DE2454632A1 - Neue 5(6)-substituierte benzimidazol- 2-carbamate und ihre herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DipL-lng. P. VVIRTH · Dr. V. S CH MIE D ■ K OVVARZi K Dipl.-lng. G. DANNEN3ERG · Dr. P. WEINHOLD - Dr. D. GUDEL

281534 6 FRANKFURT AM MAIN

TELEFON (06HJ

287014 CR- ESCHFNHEIMER STRASSE 36

SK/SK

Case: PA-694

Syntex (U.S,A) Inc.

3401 Hillvieuj Avenue

Palo Alto, Ca. 94304 / USA

Neue 5(6)-substituierte Benzinidazol-2-carbamate und

ihre Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen, insbesondere auf neue anthelmintisch aktive Benzimidazol-2-c'arbamatderivate, in welchen der Benzolring in der 5(6)-Stellung substituiert ist. .

Anthelmintisch aktive BenzimidazoI-2-carbamatderivate mit unsubstituiertsn Alkoxy- oder Alkylthiosubstituenten in der 5(6)-Stellung sind bekannt (vgl. z.B. die US-Patentschriften 3 480 642, 3 574 845 und 3 682 952). Diese Verbindungen haben fungizide Wirksamkeit, luie aus den US-Patentschriften 2 933 502, 2 933 504 und 3 010 968 hervorgeht. · ■

Die erfindungsgemäßen neuen, im Benzolring substituierten Benzimidazol-2-carbamatderivate. können durch die folgende Formel daroestcällt werden: . '

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(D

in welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohienstoffatomen steht; M bedeutet 0 oder, S; und R ist eine Alkylgruppe

mit 1-6 Kohlenstoffatomen die mit einem oder mehreren Halogenist

oder Cyanresten substituiert/ wobei der R M-Substituent in der 5(6)-Stellung steht.

Der Wasserstoff auf den' Stickstoffatom in der 1-Stellung kann durch Substituenten ersetzt ssin, die die anthelmintischen und/ oder antifungalen Eigenschaften der Grundverbindung nicht nachteilig beeinflussen, einschließlich l\!~Alkylcarbamoyl, N ,N-Dialkylcarbamoyl, IM-Alkoxycarbonylcarbamoyl, Cyan, Trichlormethylthio, Alkylthio, Phenylthio, Nitrophenylthio, Alkylsulfinyl, Phenyl- sulfinylf Acyl, Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Alkoxycarbonylalkylcarbonyl, Alkyl, Alkenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxy und die üblichen Ester und Äther derselben usuj.

Die in der vorliegenden Anmeldung verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf gerade und verziueigkettige Alkylgruppen entweder mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen oder 1-6 Kohlenstoffatomen und umfaßt somit primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen. Typische niedrige Alkylgruppen umfassen z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isoprop/1, n-3utyl, Isobutyl, tert.- Butyl, n-Amyl, n-Hexyl usu. Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf 3od-> Brom-, Chlor- und Fluorgruppen.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren gebildeten, nicht-toxischen Salze besitzen ein breites Wirksamkeitsspektrum gegen Parasiten bei Mensch und Tier einschließlich sowohl der reifen als auch unreifen parasitischen Formen, wie sie z.B. durch die genera Trichostronglylus, Haemcnchus, Ostertagia, Cooperia, Nematodirus und Strong.lyoides dargestellt werden, insbesondere gegen Nematospiroides dubius, Hymenolepis PJana, Syphacia obveiata und/oder Aspiculuris tetraptera. Es iuurde gefunden, daß diese Verbindungen insbesondere eine hohe Wirksamkeit gegen verschiedene Wurminfektionen im Verdauungstrakt von wichtigen Nutztieren zeigen, die mit einer niedrigen systemischen Toxizität beim Gasttier gekoppelt ist. ·

Die.erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als antifungale Mittel, insbesondere als systemische Fungizide zur Bekämpfung von Pilzerkrankungen bei Nutzpflanzen, geeignet.

Neben den angegebenen anthelmintischen ^.und antifungalen Eigenschaften sind bestimmte erfindungsgemäße' Verbindungen auch wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen mit anthelmintischer Wirksamkeit. So können z.B. die 5(6)-substituierten Alkylthioverbindungen hergestellt und dann als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der entsprechenden 5(6)-substituierten Alkylsulfonylverbindungen verwendet werden.

Wo die Verbindungen einen basischen Teil hat, bezieht sich die hier verwendete Bezeichnung "nicht-toxische Salze" auf solche pharmazeutisch annehmbaren. Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die die antifungalen oder anthelmintischen Eigenschaften

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der Grundverbindung nicht beeinträchtigen, wie z.B. die in der Technik üblicherweise verwendeten Salze. Solche nicht-toxischen Salze umfassen z.B. Salze anorganischer Säure, wie Schwefel-, Sulfon-, Sulfamin-, Salpeter-, Phosphor-, Salzsäure usw., und Salze organischer Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Milch-, Palmitin-, Wein-, Berstfcin-. Malein-, Benzoesäure usw. Wo die Verbindung einen sauren Teil hat, umfassen die nicht-toxischen Salzs Kationensalze, ujie z.B. die Salze von Natrium, Kalium, Ammonium usw.

Die zu verabreichende Menge der Verbindung hängt von der tatsächlich verwendeten Verbindung und vom Gewicht des zu behandelnden Tieres ab. Gewöhnlich liegt jedoch die tägliche Dosis zwischen etwa 5-100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres. Der aktive Bestandteil ist so beschaffen, daß er dem Tier durch Mischen mit dem Futter, z.B. mit einer Futtermischung oder durch Formulieren mit einem nicht-toxischen Träger zur Bildung anthelmintischer Präparate verabreicht werden kann. Der Träger kann ein oral einnehmbarer Behälter für den aktiven Bestandteil, wie z.B. eine Gelatinekapsel, oder ein Streckmittel der üblicherweise in Medikamenten dieser Art verwendeten Art sein, einschließlich Maisstärke, Terra alba, Lactose, Sucrose, Calciumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Agar, Pectin usw. Geeignete flüssige Träger sind z.B. Erdnußöl, Sesamöi und Wasser.

In Fällen, wo das Arzneimittel nicht mit dem Futter gemischt wird, können viele verschiedene pharmazeutische Formen verwendet werden. So kann bei Verwendung eines festen Trägers die Verbindung in Tabletten- oder Kapselform verabreicht werden. Wird ein flüssiger Träger verwendet, dann kann das Arzneimittel in Form einer weichen Gelatinekapsel oder als flüssige Suspension vorliegen.

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Geiüöhnlich können die erfindungsgernäßen Verbindungen aus Benzol-' ausgangsveroindungen mit Mitro- und Amino- oder Acylaminosubstituenten (z.B. Acetamido) in benachbarten Stellungen des Benzolkernes (z.B. der 1- und 2-Stellung) und dem gewünschten Teil R

(oder einem Rest, der zur Bildung des gewünschten Teils R umgesetzt uterden kann) in der 4- oder 5-Stellung des Benzolkernes (d.h. der Stellung, die die 5- oder 6-Stellung der herzustellenden Benzimidazolverbindung sein wird) hergestellt werden. Die Nitrogruppe wird zu einer Aminogruppe reduziert, um ein Benzcalderivat mit Aminogruppen in der 1- und 2-Stellung zu liefern. Dann luird die Diaminoverbindung mit einem 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioharnstoff umgesetzt und liefert das entsprechende 5(6)-substituierte Benzimidazol~2-carbamatderivat.

Der funktionelle Teil in der 4(5)-Stell'ung des Benzolausgangsmaterials kann z.B. die Thiocyanatogruppe sein, die mit einem' entsprechend substituierten Halogenalkan zur Bildung der entsprechenden 4(5)-substituierten Alkylthioverbindung umgesetzt werden kann. Wie oben erwähnt, wird die Witrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert, und die Diaminoverbindung,wird mit einem 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioharnstoff zur Bildung des entsprechenden 5(6)-substituierten Alkylthio-2-carbalkoxyaminobenzimidazols umgesetzt. Der funktionelle Rest in der 4- und 5-Stellung kann auch Bin Halogenatom (z.B. Chlor) sein, das mit einem substituierten Alkylmercaptan zur Bildung der entsprechend substituierten Alkylverbindung umgesetzt werden kann. Die 5(6)-substituierten Azoxyverbindungen werden hergestellt durch Umsetzung eines entsprechenden Benzolsusgangsmaterials mit einem Chlorsubstituehten in der 4(5)-Stellung mit einer aktivierten substituierten Alkoxyvarbin- -

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dung (z.B.-2,2,2,—Trifluoräthancl inii Natriuivihydrid) zur Bildung des entsprechenden 4(b>)-substituierten Alkoxyderivates, oder durch Umsetzung eines 4(5)-Hydroxyausgangsmaterials mit einem Halogen-(substitui erten-alkyl)-e3ter. Die Herstellung des restlichen Benzimidazol-2-carbamates folgt den obigen Stufen.

Eine zur Herstellung der erfindungsgemäßen, 5(6)-substituieiten Alkylthiouerbindungen besonders geeignete Reaktionsfalge ist wie folgt:

. NH,

(A)

(5)

(C)

(3)

C-NCOOR

(E)

(P)

(D)

uiobei R die obige Bedeutung hat.

Eine geeignete Reaktionsfolge für die 5(o)-substituierten Alkoxyverbindungen ist u/ie folgt:

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NH.

(6)

(2)

(H)

\ ^H · 3
^NC-NCOOR«—R

NH,

(J)

Geeignete Ausgangsrnaterialien umfassen z.B. 2-Amino-4-chlor-1 -nitrobenzol, 2-Acetarnido-4-chlor-1-nitro benzol, 1-Acetamido-2-ηitro-4-hydroxybenzol, 1-Amino-2-nitro-4-hydroxybenzol, 1-Aminc-2-ni tr o-4-thiocyanatobenzol und ") -Ac et am ido- 2 -p.it ro- 4-th iocy an at o-

benzol.

Bei Verwendung von 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol (Verbindung A) als Ausgangsmaterial kann die Umwandlung der Thiocyanatogruppe in eine substituierte Alkylthiogruppe gemäß der obigen Stufe 1 erfolgen, indem man zuerst die Thiocyanatouerbindung unter Stickstoff mit Natriumborhydrid etwa 0,5-3 Stunden, gewöhnlich etwa eine Stunde, bei einer Temperatur nicht über 3O⁰C, geiuöhnlich bei Zimmertemperatur, behandelt und dann ein entsprechend

und
substituiertes Halogenalkan zufügt,/die Reaktionsmischung etwa 1-6 Stunden auf etuja 30-120⁰C., gewöhnlich etwa 1OO°C-, erhitzt. Geeignete Halogenalkane umfassen z.B. 1,1,1-Trifluor-2-bromäthan, 1-3od-2,2,3,3-tetraflüorpropan und 1-3od-2,2,3,3,3-pentafluorprop^n.

Wann 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol (d.h. die Verbindung G) oder 2-Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzol als Ausgangsmsterial uermendet

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kann dieses gemäß der obigen Reaktion 6 in die entsprechende 4-4-substituierte Alkoxyverbindung umgewandelt werden, indem man es mit einem entsprechend substituierten Alkanol, wie 2,2,2-Trif luo;*äthanol, .in einem inerten Lösungsmittel, tuie Dimethylformamid, in Anwesenheit ßiner geeigneten anorganischen Base, u/ie Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder i\^!atriumhydrid, umsetzt. Geu/öhnlich erfolgt diese Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 20-150 C, d.h. bis etwa zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, f-ür etwa 1-24 Stunden unter Verwendung eines leichten Überschusses (1,5-2 Mol) des Alkanolreaktionsteilnehmers.

Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe gemäß der obigen Stufe 2 kann auf verschiedene Weise erfolgen. So kann z.B. die Nitrogruppe katalytisch durch Verwendung von Wasserstoff über einem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator Teduziert werden. Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, ab einer Temperatur von etwa 0°C«, geu/öhnlich etwa bei Zimmertemperatur, für etwa 0,5-2 Stunden; andere geeignete inerte Lösungsmittel umfassen Äthylacetat, Essigsäure und Äthanol.

Ein anderes geeignetes Reduktionsverfahren besteht in der Behandlung der nitrohaltigen Verbindung mit Eisenpulver und einem Ferrosalz, wie Ferrosulfat oder Ferrochlorid, in wässrigem Methanol 'bei Rückfluß unter neutralen Bedingungen für etwa 1-6 Stunden, Andere geeignete Reaktionsmedien umfassen Essigsäure oder konz. Salzsäure, und andere geeignete Metalle sind z.B. Zink. Es ist zweckmäüig, das Eisenpulver in getrennten Anteilen (im Gegensatz

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zur Gesamtmasse auf einmal) zuzufügen und Reaktionsieilnehmer und Reaktionsbedin gangen sorgfältig zu überwachen um sicherzustellen, daß die Reaktion wie gewünscht verläuft.

Die Reduktion kann auch durch Verwendung von Natriumdithionat (Natriumhydros.ulfi-t) in basischem wässrigem Methanol bei Rückfluß für 0,25-6 Stunden durchgeführt werden.

Ein weiteres Reduktionsverfahren besteht in der Behandlung der nitrogruppenhaltigen Verbindung mit Stannochlorid in konz. Salzsäure bei einer Temperatur zwischen etwa -20 C. bis etwa 100⁰C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur, für etwa 0,5-6 Stunden. Es sollte ein Überschuß, gewöhnlich etwa 5 Gew.-Teile pro Gewichtseinheit der Ausgangsverbindung, an" Stannochlorid verwendet werden.

Die Diaminoverbindunge, wie z.B. die obigen Verbindungen C und 3, werden gemäß der Reaktionsstufe 3 in die entsprechenden Benzimidazol-2-carbamatverbindungen umgewandelt, indem man die Diaminoverbindung mit einem 1,S-Bis-CalkoxycarbonylJ-S-alkylisothioharnetoff, wie 1 ,3-Bis-.(methoxy.carbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis-(äthoxycarbOnyl)-S-methylisothioharnstoff, in einem , . wässrigen alkoholischen Medium, wie wässriges Methanol oder wässriges Äthanol, von etwa Zimmertemperatur bis zur Rückflußtempsratur des Reaktionsmediums etwa 0,5-6 Stunden umsetzt. Das Reaktionsmedium wird vorzugsweise auf einem pH-Wert von etwa 4-6 z.B. tnit einer ausreichenden Menge, wie 1-2 Hol, Essigsäure, angesäuert, Ea werden etwa 1-2 KoI, gewöhnlich etwa 1,1 Mol, des Isothioharnstoff reaktionsteilnehrners pro Mol der Diaminoverbindung verwendet.

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Die obige Reaktionsstufe 4 kann uiie die oben beschriebene StufG 1 durchgeführt werden, wobei die Reaktion jedoch vorzugsweise in Dimethylformid unter Verwendung von 2-Acetamido~4-chlor-1-nitrobenzol (d.h. -Verbindung E) als Ausgangsmaterial erfolgt«

Dia umwandlung der, Acylaminogruppe, z.B. einer Acatamidogruppe, in eine Aminogruppe gemäß der obigen Stufe 5 kann erfolgen, indem man die acylaminogruppenhaltige Verbindung mit einer starken Säure, wie Salzsäure, oder einer starken Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat- oder Natriumcarbonat, in wässrigem Methanol bei etwa 20.-100⁰C. für etwa.0,25-24 Stunden behandelt. Die Wahl der starken Säure oder starken Base hängt vom Substituentan in der 4- oder 5-Stellung des Benzolkernes ab-. Gewöhnlich wird für die meisten genannten Substituenten eine starke Base verwendet; das notwendige Material für einen besonderen Substituenten oder eine Verbindung kann jedoch durch Routineversuche bestimmt werden oder ergibt sich aus der Natur und chemischen Beständigkeit der besonderen, in Frage kommenden Verbindung.

Umwandlung der substituierten Alkylthiogruppe in die entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder die Umwandlung der Sulfinyl- in eine Sulfonylgruppe (d.h. die Verwendung der erfindungsgemäßan Verbindungen als Ziuischenprodukte bei der Herstellung anderer anthalmintisch aktiver Verbindungen) erfolgt zweckmäßig durch Behandlung mit einer Persäure, wie Peressig-, Perbenzoe-, Metachlorperbsnzoe- oder Perphthalsäure, in einem inerten Lösungsmittel für die zu behandelnde Verbindung. Geeignete Lösungsrnittelmateriaiien umfassen z.B. Methylenchlorid oder Chloroform. Wenn dia zu behandelnde Verbindung nichi im besonderen Reaktionsmedium

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löslich ist, das man zu vertuenden wünscht, sollte ein Kolösungsmittel, uie Essigsäure oder Methanol, in ausreichender Menge zum Lösen der behandelten Verbindung verwendet ujerden. Gewöhnlich erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -3D C. bis etwa Zimmertemperatur für etwa 0,5-6 Stunden. Soll die substituierte Alkylthiogruppe in die entsprechende SuIfinylgruppe umgewandelt werden, dann werden molare Mengen verwendet,und die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht um sicherzustellen, daß die Reaktion nicht weiter als gewünscht verläuft. Soll die substituierte Alkylthiogruppe in die entsprechende SuI-fonylgruppe umgewandelt werden, oder will man die SuIfinylgruppe in die SuIfonylgruppe umwandeln, dann wird ein Überschuß des persäurematerials, z.B. 2 Mol Persäure pro tiol zu behandelnder Verbindung, verwendet, und die Reaktionsbedingungen brauchen nicht . so sorgfältig überwacht zu werden. Wahlweise können diese Umwandlungen auch durch Behandlung mit Perjodat in wässrigem Methanol oder wässrigem Acetonitril bei einer Temperatür zwischen etwa -20⁰C. bis etwa 50°C. für etuia 0,5-12 Stunden durchgeführt werden.

In jeder oben und im folgenden beschriebenen Verfahrensstufe werden, falls nicht anders angegeben, die entsprechenden Zwischenprodukte vorzugsweise von der Reaktionsmischung.abgetrennt und vor ihrer Verwendung als Ausgangsmaterial in der nächsten Verfahrensstufe gereinigt. Diese Abtrennung und Reinigung kann nach jedem geeigneten Verfahren erfolgen. Typische Abtrennungsverfahren umfassen z.B. die Filtration, Extraktion, Verdampfung, und typische Reinigungsverfahren sind u.a. Kristallisation sowie üünnschicht- und Kolonntnchromatographie. Der Fachmann kann durch Routine-

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versuche die optimalen Abtrennungs- und Isolierungsverfahren fü\r jede gegebene Stufe feststellen.

Besondere, unter die Erfindung fallende Verbindungen können durch Wahl des entsprechenden Ausgangsmaterials, z.B. aus den oben genannten Materialien, und anschließende Wahl der besonderen Rsaktionsstufe(n) gemäß den obigen Ausführungen zur Erzielung der geu/ünschten Verbindung hergestellt uierden. Soweit die Herstellung besonderer erfindungsgemäSer Verbindungen hier nicht im einzelnen beschrieben ist, ist sie für den Fachmann im Hinblick auf die vorliegende Beschreibung offensichtlich.

Erfindungsgemäße Verbindungen gemäß der obigen Strukturformel sind

5(6)-(2,2,2-Trifluoräthylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol

5(6) ·—(2,2,3,3-Tetrafluorpropylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazoi

5(6)-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropylthio)-2-carbomethoxyamino-

benzimidazol

5(6)-Cyanmethylthio-2-carbometh oxyaminobenzimidazol 5(6)-(2-Cyanäthylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-Thiocyanatomethylthio-2-carbomet hoxyaminobenzimidazol 5(6)-(2,2,2-Trifluoräthoxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(2,2,2-Trichloräthylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(2,2,2-Trichloräthoxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(2,2,2-Tribromäthylthio)-2-carbomethoxyaininobenzimidazol 5(6)-Trifluormethylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6;-Trichlormethylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-Tribrommethylthio-2-carbomethoxyaminobenziiTiidazol

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5(6)-(2,2, 2-Tr.ibromäthoxy )-2-carbomethoxyaminobenzi!Tiidazol 5(6)-(2,2-Dif luoräthylthio)-2-carbomethoxyaniinobenzimidazal' 5(6)-(2,2-Difluoräthoxy)~2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(3-Chlorpropylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(3-Chlorpropoxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(3-Broinpropylthio)-2-carbomethoxyEmiinobsnzimidazol 5(6)-(4-Chlorbutylthio)-2-carbomethoxyaminobenzirnidazQl 5(6)-(4-Chlorbutoxy)-2-carbamethoxyaminobenzimidazol und 5(6)-(2,2-Dichloräthylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol sowie die entsprechenden 2-Carbäthoxyamino-^ 2-Carbopropoxyamino~ und 2-Carbobutoxyaminoanalogen derselben.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. - ·
Versuch

175 g S-Methylisothiouroniumsulfat in 1 1 Wasser wurden auf OC. abgekühlt. Dann wurden 162,5 g Methylchlorformiat und anschließend eine Lösung aus 250 g Kaliumhydroxid in 750 ecm Wasser bei 0-5 C. zugefügt. Das Rohprodukt wurde in Benzol extrahiert, das Benzol getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhielt man ί,3^Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff. ·

-Durch Verwendung von Äthylchlorformiat, Propylchlorformiat Butylchlorfbrmiat anstelle des Methylchlorformiates erhielt man den 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-(pronoxycarbonyl)-S-methy!^isothioharnstoff bzw. den 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstaff.

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4,4 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 10 ecm. Dimethylformamid wurdenunter Stickstoff mit 0_;85 g 'Matriumborhyrjrid in 10 ecm Dimethylformamid bei höchstens 30 C. behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15-2O⁰C. gerührt, dann mit 5 g 1 ₁1,1-Trifluor-2-bromäthan bei 20-25 C. behandelt; dann u/urde sie 3 Stunden auf 10O⁰C. erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die Mischung uiurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Lösung erhielt man 2-i\litro-4-(2,2,2-trifluoräthylthio)-aniiin.

4,1 g 2-Nitro-4-(2,2,2-trifluoräthylthio)-anilin in 60 ecm Methanol und 12 ecm Wasser ujurden mit 1,25 g Ferrosulfat und 3,3 g Eisenpulver bei Rückfluß behandelt. Nach 2 Stunden wurden 1,25 g Ferrosulfat und 3,3 g Eisenpulver zugefügt, und es wurde weitere 3 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde in 600 ecm heißes Tetrahydrofuran gegossen und filtriert. Aus dem Filtrat erhielt man durch Eindampfen 1,2-Diamino-4-(2,2,2-trifluoräthylthio)-benzol.

3,4 g 1 ^-Diamino^- (2,2,2-trif luoräthylthio)-benzol in 17 ccn; Äthanol, 17 ecm Wasser und 1 ecm Essigsäure wurden mit 3,5 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff bei Rückfluß für 4 Stunden behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiert; so erhielt man 5(6)-(2,2,2-Trifluoräthylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F. 248-249°C. u.Zers.).

1,2 g 5(6)-(2,2,2-Trifluoräthylthio)-2-carbomethoxyaminobfsnzimidazol in 4βΟ ecm Chloroform, 120 ecm Methanol und 2 ecm Essigsäure wurden mit 0,75 g 85-^iger m-Chlorperbenzossäure bei 0 C.

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behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunden gerührt und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man 5(6)-(2,2,2-Trif luoräthylsulf inyl)=-2-carbomethoxyaminobenzimIdezol.

B e j s 'p-'i e 1 2

5 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ecm Dimethylformamid wurden unter Stickstoff mit 0,97 g Natriumborhydrid, in 20 ecm Dimethylformamid bei höchstens 3O⁰C. erhitzt, Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15-2O⁰C. gerührt und dann mit 6 g 1-3od-2,2,3,3-tetrafluorpropan behandelt. Anschließend uiurde sie 4 Stunden auf 100°C. erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Nach Extrahieren der Mischung mit Chloroform und Abdampfen des Chloroformserhielt man ein rotes Öl. Chromatographie auf Kieselsäuregel lieferte 2-!\!itro-4- (2,2,3., 3-tetraf luorpropylthio)-anilin.

4 g 2-Nitro-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropylthio)-anilin wurden mit 24 g Stannochlorid-in 25 ecm konz. Salzsäure behandelt. Die Mischung wurde 0,5 Stunden gerührt, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die 'Chloroformlösung wurde filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man 1,2-Diamino-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropylthio)-benzol.

3,5 g 1,2-Diamino-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropylthio)-benzol in ecm Äthanol, 20 ecm Wasser und 0,8 ecm Essigsäure wurden mit 4,5 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff 4 Stunden bei Rückfluß behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und das Produkt aus Methanol umkristallisiert; so erhielt man

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5(6)^(2,2, 3. 3-TetrafIuorpropylthio)-2-carbqrnethoxyaminobenzimi-(F, 232~233^gC, y,Zers.).

1,0 g 5(6)-(2,2, 3» 3~Tetrafluorpr qpy lth io)- 2-carbomp thoxyamino- ^eniimidazpl,. in 10 ecm Essigsäure gelöst, wurde bei 20^qC, mit 0,8 g JOtr^iger Peressigsäupe in Essigsäurelösung behandelt. Die Lösung wurde 0,5 Stunden gerührt und mit 150 ecm Wasser verdünnt. Naeh Filtrieren und Umkristallisation des Feststoffes aus Methanol erhielt n.an 5(6)^(2 ,2, 3, 3-Tetraf luorpropylsulf inyl)~2~carbomethoxyamirgbenzimidazoI,

Be i s ρ i el 3

5 g 1-Amino^2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ecm Dimethylform.-amid ujurden unter Stickstoff mit 0,97 g Natriumborhydrid in 20 ecm Dimethylformamid bei höchstens 30 C, erhitzt. Die Mischung u/urde 1 Stunde bei 15-20 C. gerührt, dann mit 6 g 1 -3od-2,2,3,3,3-pentafluorpropan behandelt, dann 4 Stunden auf 100 C. erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Nach Extrahieren der Mischung mit Chloroform und Abdampfen desselben erhielt man ein rotes Öl, das nach Chromatographie auf Kieselsäuregel 2-Nitro-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylthio)-anilin lieferte.

4,5 g 2~!\litro-4~(2,2,3,3,3-pentafluorpropylthio)-anilin in 100 ecm Methanol und 10 ecm Essigsäure tuurden mit 8,0 g Eisenpulver behandelt und die Mischung 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Tetrahydrofuran behandelt, die Mischung filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. So erhielt man 1,2-Diamino~4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylthio)-benzol.

509831/0865 BAD ORiGINAL

4,1 g 1,2~Diamino-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylthio)-benzoi in 30 ecm Äthanol, 30 ecm Wasser und 1,0 ecm Essigsäure wurden mit 5,0 g "1 ,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylipothioharnstoff 4 Stunden bei Rückfluß behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und das Produkt aus Methanol umkristallisiert. So erhielt man 5(6)-(2,2,3,3,3-P.entafluorprogjylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F. 235-237°C. u.Zers.).

1,0 g 5(6)-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazoi,· in "10 ecm Essigsäure gelöst, wurde bei 20 C. mit 0,8 g 30-^oiger Peressigsäure in Essigsäurelösung behandelt. Die Lösung wurde 0,5 Stunden gerührt und mit 150 ecm Wasser verdünnt. Nach Filtrieren der Mischung und Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol erhielt man 5(6)-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropylsulfinyl)-2-carbomethoxyafTiinobenzimidazol.

Beispiel 4

2,4 g 100-/oiges Natriumhydrid wurden in einer Mischung aus 20 g 2,2,2-Trifluoräthanol und 100 ecm Dimethylformamid gelöst. Es wurden 12 g^-Nitro-.S-chloranilin zugefügt, und die Mischung wurde 3 Stunden bei 140-150⁰C. gehalten. Die abgekühlte Lösung wurde in Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser erhielt man 2-i\iitro-5-(2,2,2-trifluoräthoxy)-anilin. .

Eine Mischung aus 7 g 2-i\litro-5-(2,2,2-trifluoräthoxy)-anilin, 24 g Natriumcarbonat, 35 g Natriumhydrosulfit in 150 ecm Methanol und 150 ecm Wasser wurde 10 Minuten zum Rückfluß.erhitzt. Das Methanol wurde abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung_<des

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Chloroform blieb kirstallines 1,2-Diamino-(2,2,2-trifluoräthoxy)~ benzol zurück.

Eine Mischung aus 1 g 1,2-Diamino-4-(2,2,2-trifluoräthoxy)-benzGl, 1,1 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 0,4 ecm Essigsäure in 20 ecm Äthanol uno 20 ecm Wasser wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das 5(6)-(2,2,2-Trifluoräthoxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F. 239-241°C. u.Zers.) abfiltriert. Die Umkristallisation kann aus wässriger Essigsäure erfolgen.

Beispiel 5

5 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 15 ecm Dimethylformamid wurden unter Stickstoff mit 0.97 g Natriumborhydrid in 10 ecm Dimethylformamid bei höchstens 30 C. behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15-2O⁰C. gerührt, dann bei 20-25°C. mit 4,5 g 3-Brompropionitril behandelt, anschließend 3 Stunden auf 100⁰C. erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und dia Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Lösung erhielt man 1-Amino-2-nitro-4-(2-cyanäthylthio)-benzol.

2,3 g 1-Amino-2-nitro-4-(2-cyanäthylthio)-benzol in 30 ecm Methanol und 6 ecm Wasser wurden mit 2,5 g Ferrosulfat und 3,3 g Eisenpulver bei Rückfluß behandelt. Mach 2 Stunden wurden 1,25 g Ferrosulfat und 3,3 g Eisenpulver zugefügt, und es wurde weitere 4 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde in 600 ecm heißes Tetrahydrofuran gegossen und filtriert- Nach Eindampfen des Filtrates erhielt πιε.Γι 1 ,2-Diamino-4-(2-cyanäthylthio)-benzol.

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• -■■.■- 19 -

1,9 g der obigen Diamincv/erbindung in 10 ecm Äthanol, 10 ecm Wasser und 1 ecm Essigsäure wurden mit 2,1 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff 4 Stunden bei Rückfluß behandelt. Die Mischung ujurda abgekühlt, filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiert; so erhielt man 5(6)-(2-Cy.anäthylthio)-2-carbo methoxyam inobenzimidazol' (F. 237-238 C» u.Zers.). - *

1,2 g 5(6)-(2-Cyanäthylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazoi "in 400 ecm Chloroform, 100 ecm Methanol und 2 ecm Essigsäure wurden mit 0,85 g 85-^iger m-Chlorperbenzoesäure bei 0⁰C. behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser extr.ahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man 5(6)-(2-Cyanäthylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.

B e i sp je 1 6

4,4 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 10 ecm Dimethylformamid wurden unter Stickstoff mit 0,85 g Natriumborhydrid in' 10 ecm Dimethylformamid bei höchstens 30⁰C. behandelt. .Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15-20⁰C. gerührt, mit 5 g "ChloxacetD-nitril bei 20-25⁰C. behandelt, dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und in Wasser gegossen. Nach Filtrieren und Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 1-Amino-2-nitro-4-cyanmethylthiobGnzöl.

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4.1 g i-Amino-Z-nitro-ä-cyanmethylthiobenzol in 60 ecm Methanol und 12 ecm Wasser wurden mit 1?25 g Ferrosulfet und 3,3 g Eisenpulver bei Rückfluß behandelt. Nach 2 Stunden wurden 1,25 g Ferrosulfat und 3,3 g Eisenpulver zugefügt, worauf weitere 4,Stunden erhitzt uiurrie. Die Mischung wurde in 600 ecm heißes Tetrahydrofuran gegossen und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates erhielt man 1,2-Diamino~4-cyanmethylthiobenzol.

3,4 g 1^-Diamino-G-cyanmethylthiobenzol in 17 ecm Äthanol, 17 ecm Wasser und 1 ecm Essigsäure wurden mit 3,5 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff 4 Stunden bei Rückfluß behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiert. So erhielt man 5(6)-Cyanmethylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F. 232,5-233,5 C. u.Zers. ). .

1.2 g 5(6)-Cyanmethylthio-2-carbomethaxyaminobenzimidazol in 480 ecm Chloroform, 120 ecm Methanol und 2 ecm Essigsäure wurden mit 0,75 g 85-/oiger m-Chlorperbenzoesäure bei 0⁰C. behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man 5(6)-Cyanmethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.

Beispiel 1_

6 g 2-i\!itro-4-thiocyanatoanilin in 30 ecm Dimethylformamid wurden unte::· Stickstoff mit 1,2 g i'Jatriumborhydrid bei 20-30⁰C. behandelt. Nach 1,5 Stunden wurden 15 ecm Aceton zugefügt, worauf sich

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nach 2 Stunden die Zugabe von 1O g 3-Chlorpropylbromid anschloß. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 20-35⁰C. belassen und dann mit Wasser, verdünnt. Das ölige Produkt u/urda in Chloroform extrahiert und durch eine Kieselsäurekolonne geleitet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 2-!\!itro-4-(-3-chlorpropylthio)-anilin isoliert.

6 g des obigen 2-Nitro-4-(3-chlorpropylthio)-anilins wurden in 120 ecm Methanol und 120 ecm Wasser mit 30 g Natriumhydrosulfifc (Na₉S₉O.) auf einem Wasserdampfbad etwa 5 Minuten behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen des getrockneten Extraktes erhielt man 1,2-Diamino-4-(3-chlorpropylthio)-ben:iol.

4 g des obigen 1 ,2-Diarnino-4-(3-chlorpropylthio)-behzols und 4,2 g 1 ^-Bis-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoffes wurden in einer Mischung aus 40 ecm Äthanol, 40 ecm Wasser und 1,5 ecm Essigsäure 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und das filtrierte Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiert. So erhielt man 5(6)-(3-Chlorpropyl* thio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F. 201,5-202,5⁰C.).

Beispiel 8

Das Verfahrrn von Beispiel 7 wurde unter l/eriuendung von 1,1,2-Tri-..chloräthan anstelle des 3-Chlorpropylbromids wiederholt, wodurch man u.a. 5(6)-(2,2-Dichloräthylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F. 201⁰C. u.Zers.) erhielt. '

Beispiel 9___

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde unter Verwendung von 4-Chlorbutylbromid anstelle des 3-Chlorpropylbromids wiederholt,, wodurch man u.a. 5(6)-(4-Chlarbutylthio)-2-carbometh0xyaminobsrzimidazol

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Beispiel 1J2

5,85 g 1-AmiriO-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 2D ecm Dimethylformamid wurden unter Stickstoff bei höchstens 3D C. mit 1,14 g Matriumbcrhydrid behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunden bei 15-20 C. gerührt und dann mit 5 ecm 1,3-Dibrompropan bei 20-25 C. behandelt. Nach u/eiteren 3 Stunden wurde Wasser zugefügt und das Rohprodukt mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Chloroformlösung wurde durch eine Kieselsäuregelkolonne geleitet, um polares Material zu entfernen. Aus dem Eluat erhielt man i-Amino-2-nitro-· 4-(3-brompropylthio)-benzol.

4,8 g i-Amino^-nitro^- (3-brompropylthio)-benzol in 14 ecm konz. Salzsäure iuurde mit einer Lösung aus 24 g Stannochlorid in 14 ecm konz. Salzsäure bei 20-3D⁰C. behandelt. Nach etwa 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf etum -20 C. abgekühlt, die verbrauchte Lösung zur Erzielung eines Gums dekantiert, der in 60 ecm Wasser gelöst und mit Kaliumacetat auf einen pH-Wert won 3-4 behandelt wurde. Es wurden 60 ecm Äthanol und 10,0 g 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff zugefügt und die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt und das 5(6)-(3-Brompropylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol durch Filtrieren isoliert. Dia Umkristallisation kann aus Methanol-Chloroform erfolgen (F. 185 u.Zers.).

Beispiel IJ

Eine Mischung aus 4,1 g i-Acetamido^-nitro-A-hydroxybenzol, 4 g 1-Brom-3-chlorpropan und 3,1 3 Kaliumcarbonat in 100 ecm Aceton wurde 16 Stunden unter Rückfluß behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das i-Acetamido^-nitro^- (3-chlorpropoxy )-

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- 23 benzol abfiltrisrt.

4 g des obigen Produktes wurden bei 20-25°C. mit 50 ecm Methanol, die 10 ecm 5N-wässriges Natriumhydroxid enthielten, behandelt.. Nach 1 Stunde wurden 10 ecm Wasser und dann 20 g Natriumhydrosulfit zugefügt. Die Mischung wurde etwa 5 Minuten sriuärmt, dann unter Vakuum abgestrippt und mit Wasser verdünnt; so erhielt man -A-(3-chlorprcipoxy)-benzol.

3,5 g d.es obigen Produktes ujurden mit 3,3 g 1 ,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff und 1,5 ecm Essigsäure in 30 ecm Äthanol und 30 ecm Wasser auf einem Wasserdampbad 4 Stunden behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und aus Methanol umkristallisiert; so erhielt man 5(6)-(3-Chlorpropoxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F. 2-22-224 C. u.Zers.).

Beispiel 12

Das Verfahren von Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei anstelle von i-Brom-3-chlorpropan 1-ßrom-4-chlorbutan verwendet wurde; so erhielt man u.a. 5(6)-(4-Chlorbutoxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F. 209-210⁰C.).

Beispiel 13 bis 17 ' - .■

Vier junge männliche Swiss-Webster Mäuse (16-30 g) wurden künstlich mit 200 Larven der Spezies Nematospiroides dubius (Spulwurm) und Hymenolepis nana (Bandwurm) infiziert und natürlich mit 15-40 Larven von Syphacia obvelata und Aspiculuris tetraptera (Fadan- ' würmer) infiziert. Das Arzneimittel wurde in einem handelsüblichen Ratten/Häuse-Futter bei den angegebenen Dosen von Tag 1 bis Tag 18 verabreicht, wobei die Infektion am Tag 0 eingeführt wurde. Die Tiere wurden am Tag 18 geschlachtet, und die im gesamten

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Dünndarm, Cäcurn und Dickdarm verbleibenden Parasiten wurden gezählt und sortiert. Die durchschnittliche. Anzahl der in jeder behandelten Gruppe x/erbleibenden Parasiten wurde mit den bei den Kontrolltieren verbleibenden durchschnittlichen Anzahl verglichen, Dieser Vergleich ist als prozentuale Verringerung gegenüber den Parasiten der Kontrollgruppe ausgedrückt. Die Daten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle eufgeführt:

	Tabelle	1	Dosis	fa Verringeruna	Hn	So	At
Beisp		ppm	Nd	0 0	100 100	100 100
Beisp		125 62	92 33	0 0	100 82	38 0
	. 5(6)-R M-2-Carbomethoxyaminobenzimidazole	125 62	100 87	0 G	100 100	100 100
13	. R1Fi-	125 62	9Θ 77	27 0	100 100	100 67
14		62 31	79 0	0 0	100 100	VO CD ON CD
15	3-Chlorpropylthio	125 62	100 71
16	2,2,3,3-Tetraflucr- propylthio
17	2,2-Dichloräthylthio
3-Chlorpropoxy
2,2,2-Trifluoräthylthio

Nd = Nematospiroides dubius

Hn = Hymenolepis Nana

So = Syphacia obvelata

At = Aspiculuris tetraptera

Gemäß dem in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren kann jede so hergestellte 1,2-Diaminoverbindung mit 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisotiiioharnstoff zur Bildung der entsprechenden 5(6)-substituierten Alkylthic-Coxy^-Z-carbalkoxyaminobenzimidazole, in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht, einschließlich 5(6)-(3-Chlor-

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pro pylthio)-2~carbäth oxy amine ban z imidazo]., 5(6)-(3-Chlorpropyl~ thio)-2-carbapropoxyaninobenzirnidazol und 5(6)- (3-Chlorpropylthio)-2-carbobutoxyaminob9nzImidazol umgesetzt iusrden.

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Claims (10)

Patentanspruchs 9 4 5 46 32

1.- Verbindungen der Formel 1*3 .

\_2 ^H

\(f _ _N COOR

(D

in welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit .1-4 Kohlenstoff-

atomen steht; M für O oder S steht, und R eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die mit einem oder mehreren Halogen- oder Cyanresten substituiert ist, uiobei der R -M-Substituent in der 5(6)-Stellung steht.

2.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹M- für R¹S- steht.

3.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹M- für R¹O- steht.

4.- Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 5(6)-(2,2,2-Trifluoräthylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(2,2,3,3-Tetrafluorpropylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol

5(6)-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol

5(6)-Cyanmethylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(2-Cyanäthylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(2,2,2-Trifluoräthoxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(3-Chlorpropylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimicar.ol 5(6)-(3-Chlorpropoxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol

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5(6)-(3-Brompropylthic)-2-carbomBthoxyaminobenzimidazol 5(6)-(4-Chlorbutylthio)-2-carbomsthoxyaminobenzimidazol 5(6)-(A-Chlorbutoxy)-2-carbomBthoxyaminobenzimidazol und 5(6)-(2,2-Dichloräthylthio)-2-carbomBthoxyaminobenzimidazol.

5.- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5(6)-(3-Chlorpropylthio)^2-carbomethoxyaminobenzimidazol.

6.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasserstoffatom auf dem Stickstoffatom in der 1-Stellung durch einen Substituenten ersetzt ist, der die anthelmintischen und/oder antifungalen Eigenschaften der Verbindungen nach beeinträchtigt«

7.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II:

(ID

in welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff- "

ι atomen steht; M für 0 oder S steht; und R eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und mit einem oder mehreren Halogen- oder Cyanresten substituiert ist, wobei der R M-Substituent in der 5(6)-Stellung steht.und R für Wasserstoff oder einen Substituenten steht, der die anthelmintischen und/oder antifungalen Eigenschaften der Verbindungen nach beeinträchtigt, dadurch gekennzeichnet, daß man '

(O ein 1,2-diamino-4(5)-R M-substituiertes Benzol mit einem 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkyl.i.sothioharnstoff zur Bildung einer Verbindung dar Formel II umsetzt und wahlweise

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(2) den N -Wasserstoff dieser Verbindung der Formel I durch einen Substituenten ersetzt, der die enthelmintischen und/oder antifungalen Eigenschaften der Verbindung nicht beeinträchtigt.

8.- Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man 5(ß)-(2,2,2-Trifluoräthylthio)-?-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(2,2,3,3-Tetrafluorpropylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol

5(6)-(2,2,3,3,3-PentafluorpropyIthio)-^-carbomethoxyaminobenzimidazol

5(6)-Cyanmethylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(2-Cyanäthylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(2,2,2-Trifluoräthoxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(3-Chlorpropylthio)-2-carbomethoxyamifiobenzimidazol 5(6)-(3-Chlorpropoxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(3-Brompropylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(4-Chlorbutylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(4-Chlorbutoxy)-2-carbomathoxyaminbbenzimidazol oder 5(6)-(2,2-Dichloräthylthio)-2-carbometh oxyaminobenzimidazol herstellt.

9.- Präparat zur Bekämpfung von Helminten bei Mensch und Tier, bestehend aus einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Streckmittel und einer anthelmintisch luirksamen Menge einer Verbindung der Formel:

COOR

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in welcher R für eir.e niedrige AlkyJgruppe mit 1-4 KchlenstcFfatomen steht; M für 0 oder S steht, und R eine Alky!gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und mit einem odar mehreren Halogen

1 oder Cyanresten substituiert ist, wobei der R M-Substituent in

der 5(6)-Stellung steht. . '

10.- Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die anthelmintische \/erbindung

5(6)-(2,2-2-Trif luoräthylthio)-2-carbomethoxyaminoben2imidazol 5(6)-(2,2,3,3-Tetrafluorpropylthio)-2-carbomethoxyaminabenzimi-

5(6)--(2,2, 3,3,3-Pentaf luorprOpylthia)-2-carbomethaxyamiQobenzirnidazol

5(6)-Cyanmethylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(2-Cyanäthylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(o)-(2,2,2-Trif.luoräthoxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(3-Chlorpropylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(3-Chlorproppxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(3-Brompropylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-(4-Chlorbutylthio)-2-carbomethoxyaniinobenzimidazol 5(6)-(4-Chlorbutoxy)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol oder 5(6)-(2,2-Dichloräthylthio)-2-earbomethoxya[ninobenzitnidazol

11»- Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 5(6)-(3-Chlorpropylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ist.

Der Patentanwalt:

10 983 1/0865