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DE2348973A1 - Phenylpiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Phenylpiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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Publication number
DE2348973A1
DE2348973A1 DE19732348973 DE2348973A DE2348973A1 DE 2348973 A1 DE2348973 A1 DE 2348973A1 DE 19732348973 DE19732348973 DE 19732348973 DE 2348973 A DE2348973 A DE 2348973A DE 2348973 A1 DE2348973 A1 DE 2348973A1
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Germany
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radical
trifluoromethylphenyl
salts
lower alkyl
methyl
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DE19732348973
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Emile Dr Bouchara
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Description

DR. BERG DIPL.-;NG. STAPF
PATENTAN WHtTfi 8 MÜNCHEN BO. MAUERKIRCHERSTR. 45
Anwaltsakte 24 383 * 28, September 1973 Be/Sch
Emile BOUCHAEA Paris / Prankreich.
'•Phenylpiperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung"
Die Erfindung "betrifft neue 1-(m-Trifluormethylphenyl)-4-propylpiperazinderivate der allgemeinen Formel
— / N- CH2 - CH - CH3 (I),
-2-4 0 9 8 1 5 / 1 1 3 7
worin A: -
- ein Rest -CHpOR1 ist, wobei R1 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkenylrest, ein niederer Alkynylrest, ein (niederer) Phenylalkylrest, ein Acylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Carbamoylrest ist,
- ein Rest -O-OR9 ist, wobei R9 ein Wasserst off atom, ein niede-
rer Alkylrest, ein niederer Alkenylrest, ein niederer Alkynylrest oder ein (niederer) Phenylalkylrest ist,
- oder ein Rest -C-N ist, wobei R^ und RA unabhängig
Il "^s^ -ί Τ"
0 ^R4
voneinander ein Wasserst off atom, ein niederer Alkylrest, ein Cycloalkylrest sind oder zusammen und mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen Heterozyklus mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden und gegebenenfalls als zweites Heteroatom ein Sauerstoff— oder Stickstoffatom aufweisen können, wobei dieses zuletzt bezeichnete Stickstoffatom selbst einen niederen Alkylrest oder einen m-Trifluormethylphenylrest aufweisen kann,
sowie ihre Salze mit nicht toxischen Säuren und Basen.
Die Bezeichnung "niedrig", wie sie hier verwendet wird, bedeutet, daß der Rest bis zu 6 Kohlenstoff atome aufweisen kann, Als Cycloalkylrest bezeichnet man im wesentlichen Rest*mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen·
Als heterocyclische Reste, die die Reste R^ und R- bilden können, seien im besonderen Reste erwähnt, die von Piperidin, 409815/1137 -3-
Morpholin oder Piperazin. abstammen.
Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung können durch Umsetzung von 1-m—Tr if luorme thy lphenylpxperaz in mit einem Niedrigalkylmethaerylat hergestellt werden, wodurch man eine Verbindung der Formel I erhält, worin A ein Rest -C-OR ·,-, ist,
Il ^
0 wobei R*2 ein Nxedrxgalkylrest ist und gegebenenfalls durch Umbildung dieses Esters nach üblichen Verfahren in die anderen Verbindungen der Formel (I).
Die Säure der Formel (I) (A = COOH) kann in der Weise hergestellt werden, daß man den erhaltenen Ester hydrolysiert.
Die anderen Ester können durch Veresterung der Säure, gegebenenfalls in Form von Salzen hergestellt werden.
/3 Die Verbindungen der Formel (I), worin A ein Rest -C-N
Il 1VJ
0 ^R4
ist, können dadurch hergestellt werden, daß man die Säure der Formel (I) in ein entsprechendes Säurechlorid umwandelt und
dieses Säurechlorid mit einem Amin der Formel HN umsetzt. R4
Der Alkohol der Formel (I) (A = CHpOH) kann dadurch hergestellt werden, daß man den erhaltenen Ester mit Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel reduziert und das gebildete Produkt hydrolysiert.
-4-409815/1137
Die Äther dieses Alkohols können dadurch hergestellt werden, daß man den Alkohol in ein Nätriumalkoholat umwandelt und auf dieses Alkoholat ein entsprechendes Halogenderivat einwirken läßt.
Die Ester dieses Alkohols können dadurch hergestellt" werden, daß man auf diesen Alkohol ein entsprechendes Säurechlorid einwirken läßt.
Die Urethane können dadurch hergestellt werden, daß man auf den Alkohol ein entsprechendes Isocyanat einwirken läßt.
Die Verbindungen nach der Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen im besonderen analgetische und/oder entzündungshemmende und/oder anorexigene Eigenschaften auf, die sie zur Behandlung von Muskel-, Artikular- oder nervösen Schmerzen, Zahnschmerzen? Gürtelrose, Migränen, rheumatischen Affektionen, zur Komplementärbehandlung fiebriger oder infektiöser Zustände und zur Behandlung von plethorischen Zuständen und Fettsucht verschiedenen Ursprungs geeignet machen. Sie können entweder per os, trans— cutan, rektal oder lokal durch örtliche Anwendung auf der Haut oder den Schleimhäuten verabfolgt werden.
Die Produkte können in unterschiedlichen pharmazeutischen Formen dargeboten werden, wie in Form von Lösungen oder Suspensionen, die zur Injektion als Ampullen konditioniert sind, in Fläschchen zum Einnehmen, als Tabletten, umhüllte Tablet—
4 0 9 8 15/1137 ~5~
ten, Kapseln, Sirups, Suppositorien, Pomaden, usw.
Die tägliche Dosierung dieser Verbindungen bewegt sich zwischen 10 rag und 2 g bei Erwachsenen im Hinblick auf die gewünschte Aktivität und den Verabfolgungsweg. Ihre pharmazeutischen Verwendungsformen, wie injizierbare Lösungen, Tabletten, Sirups, Suppositorien und Pomaden, werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie e inzus ehränken.
Beispiel 1
3-/2T-(In-Trifluormethy!phenyl)-1-piperazinyl7 -2-methylpropionsäuremethylester
Man erhitzt auf 1000G 16 Stunden lang das Gemisch von 23 g (0,1 M) 1-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazin und 10 g (0,1 M) Methylmethacrylat in Gegenwart von 0,6 g (0,01 M) Essigsäure.
Das so erhaltene Gemisch unterwirft man der Destillation
und erhält 16 g (4-9$) farblose Flüssigkeit; Kp0 n = 176
210G
' ° = 1,5001
Analyse: C16H21F5N2O2 (Molekulargewicht = 330,35)
C H N F
errechnet #: 58,17 6,4-1 8,48 17,25
gefunden %-. 5Q,2.2 6,38 8,67 17,21
-6-4098 15/1.13 7
Beispiel 2
5_^2}:_(nl_Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7-2-methylpropionsäure
Man erhitzt am Rückfluß während 16 Stunden das Gemisch von 32 g (0,1 M) 3-/¥-(m-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7-2-methylpropionsäuremethylester, 200 ml N Kaliumcarbonat und eine zur Homogenisierung des Mediums erforderliche Menge Methanol. Nach Abkühlen neutralisiert man mit 200 ml N Salzsäure, konzentriert auf ein Viertel und extrahiert mit Methylenchlorid. Die gewaschene, getrocknete und konzentrierte organische Phase liefert nach Umkristallisieren in Petroläther (100 bis 1400C), 25 g (79#) rosa gefärbte Kristalle; Schmelzpunkt = 1270C.
Analyse: C^1-H1QF5N2O2 (Molekulargewicht = 316,32)
CHNF
errechnet %: 56,95 6,05 8,86 18,02 gefunden #: 57,12 6,12 8,92 17,70
Beispiel 3
3-/zP-(m-Trifluormethylphenyl)-1-piperaziny_l7-2-methylnatriumpropionat
Zu 40 ml N Natriumhydroxid gibt man unter Rühren in kleinen Portionen 12,66 g (0,04 M) 3-/4"-(m-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7-2-methy!propionsäure. Man setzt das Rühren 2 Stunden fort. Man gibt dann eine kleine Portion Säure zu, um die Bildung des Salzes vollständig zu beendigen, filtriert, um den Säureüberschuß zu entfernen, gibt Äthanol zu 409815/1137 _?_
und konzentriert zur Trockne. Das Additionsverfahren und das azeotrope Verdampfungsverfahren Wasser-Äthanol wiederholt man mehrmals, bis man trockene weiße Kristalle erhält, die man 24 Stunden unter Vakuum über P2O,- trocknet. Man erhält auf diese Weise 10,7 g (79 %) weiße Kristalle; Schmelz punkt = 197°G.
Analyse: C15H13F3N2NaO2 (Molekulargewicht = 338,31)
CH N F Na errechnet #: 53,25 5,36 8,28 16,85 6,80 gefunden #: 53,30 5,4-5 8,25 16,57 6,87
Beispiel 4
3-/2T- ( m-Tr if luorme thylphenyl) -1 -p iper az inyl7-2-me thylpropionsäureäthylester
Zu 10,15 g (0,03 M) trockenem 3-/£-(ni-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7^2-methylnatriumpropionat in Suspension in 20 ml DMF gibt man tropfenweise und unter Rühren 13,10 g (0,12 M) Ithylbromid verdünnt mit 30 ml DMF. Nach 8 Stunden Reaktion bei 8O0C konzentriert man zur Trockne, nimmt erneut mit Wasser auf, macht die Lösung basisch und extrahiert mit Äther. Die erhaltene organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert sie, wodurch man ein orangefarbenes öl erhält, das man mittels üblicher Verfahren reinigt. Man erhält 6,95 g (62 <$) farblose Flüssigkeit, t3 = 1360C, τξ°^°° = 1,4956
Analyse: C1P7H23F5N2O2 (Molekulargewicht = 344,37)
-8-4 09815/1137
C H N F
errechnet #: 59,29 6,75 8,14 16,55
gefunden $: 59,29 6,80 8,55 16,59
Beispiel 5
5-^/4"-( m-Trifluormethylphenyl) -1 -piperazinyl_7-2-methyl-
propionsäure-n-propylester
Man arbeitet wie in Beispiel 4 und erhält eine gelbliche Flüssigkeit KpQ ^ = 1500C, n^1 ° = 1,4928 Analyse: C18H25F5N2O2 (Molekulargewicht = 558,40)
C ,52 7 H 7 N F 90
errechnet #: 60 ,24 7 ,05 7 ,82 15, 56
gefunden %: 60 ,00 ,71 15,
Beispiel 6
5-^j4"-(m-Trifluormethylphenyl)-1~piperazinyl7-2-methylpropionsäure-n-propylester-ffumarat
Man erhitzt am Rückfluß während 2 Stunden das Gemisch von 16,25 g (0,054 M) 5-/z5:-(m-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7-2-methylpropionsäure-n-propylester mit 5,28 g (0,054 Mol) Fumarsäure in 100 ml Äthanol. Die erhaltenen Kristalle werden nach Kühlen an der Luft getrocknet, mit wasserfreiem Ithyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 12 g (42 #) weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 1400C.
Analyse: C22H29F3N2°6 (Molekulargewicht = 474,47)
409815/1137 ~9-
- 9 - 234 8973 F
C H N 12,01
errechnet #: 55,69 6,16 5,91 11,81
gefunden %: 55,81 6,23 6,00 -methyl-
Beispiel 7
3-^4"-{ m-Tr if luorme thylphenyl)-1-p ip er az inyl/-2
propionsäureisopropylester
Man arbeitet wie im Beispiel 4· und erhält eine blaßgelbe Flüssigkeit KpQ 2 = 1440C, n^ ° = 1,4-900 Analyse: C15H25F5N2O2 (Molekulargewicht = 358,40)
CHN F
errechnet %i 60,32 7,03 7,82- 15,90
gefunden %i 60,09 7,18 7,87 15,82
Beispiel 8
3-/F" ( m-0?r if luorme thy lphenyl) -1 -pip eraz inyl7-2-me thylpropionsäure-n-butylester
Man arbeitet wie im Beispiel 1, wobei man das n-Butylmethacrylat verwendet oder wie im Beispiel 4, wobei man 3-/2T-(m-Trifluormethylphenyl)-1-pip eraz inyl7-2-methylnatriumpropionat und n-Butylbromid verwendet, wodurch man eine
gelbe Flüsigkeit KpQ j = 155°C, n^1 C = 1,4920 erhält.
Analyse: C1QH2^FjN2O2 (Molekulargewicht = 372,43)
CHNF
errechnet %-. 61,27 7,31 7,52 15,30 gefunden %i 61,29 7,24 7,73 15,24
4 0 9 8 15/1137 -10-
Beispiel 9
3-^-(m-Trifluormethylphenyl)-1-piperaziny].7-2-methylpropionsäure-n-butylester-Fumarat
Man arbeitet wie im Beispiel 6 und erhält weiße Kristalle;
Schmelzpunkt = 1130C.
Analyse: C23H31F3N2O6 (Molekulargewicht = 488»49)
GHNF
errechnet %\ 56,55 6,40 5,73 11,6? gefunden %: 56,26 6,35 5,78 11,50
Beispiel 10
3-/4"-Cm-Tr if luormethylphenyl)-1-piperazinyl7-2-methylpropionsäureallylester
Man arbeitet wie im Beispiel 4 und erhält eine klar gelbe
Flüssigkeit KpQ 3 = 1440C, n^1 C = 1,5028
Analyse: C18H23F5N2O2 (Molekulargewicht = 356,38)
CHNF
errechnet #i■ 60,66 6,50 7,86 15,99 gefunden %: 60,55 6,45 7,93 15,99
Beispiel 11
3-/^-(m-Trifluormethy!phenyl)-1-piperazinyl7-2-methylpropionsäureallylester-Fumarat
Man arbeitet wie im Beispiel 6 und erhält weiße Kristalle;
Schmelzpunkt = 112°C.
-11-A O 9 8 1 5 / 1 1 3 7
Analyse: C22H27F5N2O6 (Molekulargewicht = 472,45)
C H N F ■
errechnet #: 55,92 5,76 5,93 12,06 gefunden %: 55,79 5,83 5,99 11,94
Beispiel 12
5_/2f_ ( m-Tr if luorme thylphenyl)-1-pip er az inyl7-2-methylpropionsäurepropargylester
Man arbeitet wie im Beispiel 4 und erhält eine blaßgelbe Flüssigkeit n^ w = 1,5090
Analyse: G18H21F5N2O2 (Molekulargewicht = 354,37)
CH N F
errechnet %: 61,00 5,97 .7,91 16,08 gefunden #: 60,51 5,95 8,23 16,05
Beispiel 15
3-/^--(m-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7-2-methylpropionsäurebenzylester
Man arbeitet wie im Beispiel 4 und erhält eine klar gelbe
Analyse:
it Kpn λ = 2 0O0C, H 406 ,44) F 02
2°2 , n£° G = 1,5320 ,01 6,20 N 14, 05
(Molekulargewicht = ,14 6,13 6,89 14,
errechnet *: C 6,98
gefunden *: 65,
65-
409815/1137 "12~
_'i2- 2343973
Beispiel 14
3-^- (m-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7-2-methyl-1-propanol
Zu 3,8 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in Suspension in 100 ml wasserfreiem Äther gibt man unter Rühren tropfenweise 33 g (0,1 Mol) 3-^f-(m-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7-2-methylpropionsäuremethylester in 100 ml wasserfreiem Äther.
Nach beendeter Zugabe erhitzt man 2 Stunden am Rückfluß, kühlt und hydrolysiert.Die erhaltene Ätherphase trocknet und konzentriert man, wodurch man nach Umkristallisieren in Hexan 16,3 g (54 ^) weiße Kristalle, Schmelzpunkt = 88°C,
erhält.
Analyse: C15H21F^N2O (Molekulargewicht = 302,34)
CHN F
errechnet %- 59,58 7,00 9,27 18,85 gefunden $·. 59,84 7,02 9,35 18,79
Beispiel 15
3-/4~-(m-Trifluormethy !phenyl)-1-piperaz inyl7-2-methylpropionsäureester von 3-^-(m-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7-2-methylpropyl-Difumarat
Die freie Base erhält man durch die Umsetzung von 3-/J£-(m-Trifluormethylphenyl)-i-piperazinyl/^-methylpropanoyl (erhalten durch die Umsetzung von Thionylchlorid mit der entsprechenden Säure) mit 3-^4"-(m-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7-2-methyl-1-propanol in wasserfreiem Benzol in
409815/1137 "15~
Gegenwart von Triäthylamin. Man stellt danach das Difumarat dadurch her, daß man stöchiometrische Mengen der vorausgehend erwähnten freien Base und Fumarsäure in Äthanol (wie im- Beispiel 6) erhitzt. Man erhält cremefarbene Kristalle; Schmelzpunkt = 144°C.
Analyse: C58H46F6N4O10 (Molekulargewicht = 832,78)
H ^7 N 73 13 F
5, 58 6, 01 13 ,68
5, 7, ,62
errechnet #: 54,80 gefunden #: 54,54
Beispiel 16
4-(m-Trifluormethylphenyl)-1-^cyclohexylamino-3-carbonyl-
oxy-2-methyl)-propyl7-piperazin-Chlorhydrat
Man erhitzt am Rückfluß während 16 Stunden das Gemisch von 12,08 g (0,04 Mol) 3-/^-(m-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7~2-methyl-1-propanol, 15 g (0,12 Mol) Cyclohexylisocyanat und 1,9 g (0,019 Mol) Triäthylamin in 50 mlwasserfreiem Benzol. Man konzentriert zur Trockne, nimmt erneut in mit Bicarbonat versetztem Wasser auf und extrahiert mit Äther. Die erhaltene organische Phase wäscht, trocknet und konzentriert man zur Trockne, wodurch man einflüssiges Produkt erhält, dessen Chlorhydrat man mit Salzsäureäther erhält. Nach Umkristallisieren des Gemischs in Äthanol-Äthylacetat 1:1, erhält man 11,1 g (60 %) weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 2000C.
-14-4 Q 9 8 1 5 / 1 1 3 7
2343973
Analyse: C22H55ClF5N3O2 (Molekulargewicht = 4-63,97)
CH NF Cl
errechnet %·. 56,95 7,17 9,06 12,28 7,64 gefunden %-. 57,05 7,18 9,23 12,10 7,4-9
Beispiel 17
3-Pyridinfumarsäureester des 3-^-(m-Trifluormethylphenyl -
1-piperazinyl)-2-methyl7-propylcarboxylats
Man stellt das Nicotinoylchlorid-Chlorhydrat durch langsame Zugabe von 40 ml Thionylchlorid zu 7,38 g (0,06 Mol) Nicotinsäure unter Rühren und Erhitzen auf 60 C während 16 Stunden her. Danach konzentriert man zur Trockne und entfernt die letzten Spuren von Thionylchlorid durch wiederholtes Verdampfen mit wasserfreiem Benzol. Das so erhaltene Nicotinoylchlorid-Chlorhydrat bringt man in 20 ml Benzol in Suspension, gibt unter Rühren eine Lösung von 18,12 g (0,06 Mol) 3-/zi--(m-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/r-2-methylpropanol mit 12 g (0,12 Mol) Triäthylamin in 40 ml Benzol zu. Danach erhitzt man auf 6O0C (während 16 Stunden), konzentriert, gibt Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man, trocknet und konzentriert sie, wodurch man eine Flüssigkeit erhält, die man über eine Siliciumdioxidkolonne reinigt. Das Fumarat stellt man wie in Beispiel 6 her und erhält 9 g (55 ^) weiße Kristat Ie; Schmelzpunkt = 164°C.
-15-409815/1137
234G973
Analyse: C25H28F3N3°6 (Molekulargewicht = 523,4-9)
CHNF
errechnet $: 57,35 5,39 8,02 10,89 gefunden #: 57,26 5,39 7,95 11,29
Beispiel 18
A-- ( m-Trif luor me thy !phenyl) -1 -( 3-benzyloxy-2-methylpropyl) -piperazin
Zu 2,4 g (0,05 Mol) 50#iges Natriumhydrid Dispersion in Mineralöl und Suspension in A-O ml wasserfreiem DMF gibt man tropfenweise unter Rühren 15,1 S (0,050 Mol) 3-^3—(m-Trifluormethylphenyl)-i-piperazinyl/^-methyl-i-propanol, gelöst in 50 ml DMF, zu. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während 1 Stunde auf 500C, um die Bildung des Zwischenalkoholats zu beenden und gibt dann tropfenweise 8,85 g (0,07 Mol) Benzylchlorid in Lösung in 20 ml DMF zu. Man läßt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 500C reagieren, konzentriert zur Trockne, gibt Wasser (mit neutralem p„-Wert) zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase, gewaschen, getrocknet und konzentriert, liefert 22 g dunkelgelbe Flüssigkeit, wobei man mittels Dünnschichtchromatographie das Vorliegen von zwei Produkten entsprechend dem Ausgangsprodukt feststellt. Die Chromatographie mittels Siliciumdioxidkolonne mit einem CHCl, (9 Teile) - CH^COCH, (1 Teil) - System als Eluierungsmittel ermöglicht 11 g (56 #) klar gelbe Flüssigkeit zu isolieren, n?0'^ °= 1,5300.
409815/1137 -16-
Analyse: C22H27F^N2O (Molekulargewicht = 392,46)
C H N F
errechnet fit 67,32 6,93 7,14 14,52
gefunden %: 67,36 6,99 7,21 14-, 51
Beispiel 19
4-(m-Trifluormethylphenyl)-1—(3-benzyloxy-2-methylpropyl)-
p ip eraz in-Fumarat
Man arbeitet wie im Beispiel 6 und erhält weiße Kristalle; Schmelzpunkt =120 bis 1210C.
Analyse: C26H31F3N2O5 (M [oleku larg CW J-V**! N 508 ,53) 11 F
C H 5, 11 ,21
errechnet #: 61 ,41 6, 14 5, 50 ,00
gefunden #: 61 ,42 6, 32 48
Beispiel 20
4-(m-Trifluormethylphenyl)-1-(3-äthoxy-2-methylpropyl)-pip eraz in-Fumarat
Man erhält die freie Base wie im Beispiel 18. Das Fumarat
stellt man wie im Beispiel 6 her. Weiße Kristalle; Schmelz punkt = 121°C.
Analyse: C21H2^F5N2O5 (Molekulargewicht = 446,46)
56 C H N 28 F
errechnet %-. 56 ,49 6,55 6, 34 12,76
gefunden %\ ,84 6,75 6, " 12,22
4 0 9 8 15/1137
Beispiel 21
4- ( m-Tr if luorme thylphenyl) -1 - ( 5-allyloxy-2-nie thylpr opyl) piperazin
Man arbeitet wie im Beispiel 18. Gelbe Flüssigkeit ° - 1,500
Analyse: O18H25F5N2O (Molekulargewicht = 34-2,40)
C H N F
errechnet #: 63,14 7,36 8,18 16,65
gefunden %:. 62,97 7,26 8,08 16,42
Beispiel 22
4-(m-Trifluormethylphenyl)-1-(3-propargyloxy-2-methylpropyl)· piperazin
Man arbeitet wie in Beispiel 18. Braune Flüssigkeit
n^1°G = 1,5028
Analyse: C18H25F5N2O (Molekulargewicht = 340,38)
C H N F
errechnet #: 63,51 6,81 8,23 16,75
gefunden #: 63,14 6,81 8,-17 16,50
Beispiel 23
N-Is opr opyl-3-^- ( m-tr if luorme thylphenyl) -1 -pip er az inyl7-
2-methylpropionamid
Man gibt tropfenweise 100 ml Thionylchlorid unter Rühren und bei Umgebungstemperatur zu 20,8 g (0,066 Mol) 3-^-(m-
Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7-2-methy!propionsäure 4098 15/1137 --18-
und läßt das Gemisch sich bei Raumtemperatur während 16 Stunden umsetzen. Man konzentriert danach zur Trockne und entfernt die letzten Spuren von Thionylchlorid durch aufeinander folgende Verdampfungen mit wasserfreiem Benzol. Das erhaltene Säurechlorid bringt man in 100 ml wasserfreiem Benzol in Suspension und gibt tropfenweise 8,5 g (0,14- Mol) Isopropylamin zu. Man erhitzt 16 Stunden unter gutem Rühren am Rückfluß. Nach beendeter Reaktion nimmt man mit Wasser auf, macht das Gemisch mit Natriumbicarbonat basisch und extrahiert mit Äther. Die erhaltene organische Phase wäscht man mit Wasser zur Neutralität, trocknet und konzentriert, wodurch man ein braunes Produkt erhält, das man mittels Chromatographie über eine Siliciumdxoxxdkolonne reinigt.
Man erhält schließlich 6 g (26 %) hellbraune Kristalle; Schmelzpunkt = 1010C Analyse: G18H26F5N5O (Molekulargewicht = 357,4-1)
CHN F
errechnet $z 80,4-9 7,33 11,76 15,94-gefunden %i 80,21 7,34- 11,67 15,79
Beispiel 24-
N #3-/^-(ni-Trifluormethylphenyl) -i-piperazinylT-^-methyl-
propanoylj -cyclohexylamin
Man arbeitet wie in Beispiel 23♦ Cremefarbene Kristalle; Schmelzpunkt = 14-8°C.
409815/1137 ~19~
Analyse: C21H50F5N5O (Molekulargewicht = 397,47)
CH N F
errechnet #: 63,45 7,61 10,57 14,34 gefunden %·. 63,4-3 7,68 10,66 14,47
Beispiel 25
N 7 3-^T-(m-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7-2-methyl-
propanoyl *-piperidin-Fumarat
Die freie Base erhält man wie in Beispiel 23· Das Fumarat stellt man wie im Beispiel 6 her. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 137°C.
Analyse: C24H52F5N5O5 (Molekulargewicht = 499,51)·
CH NF
errechnet %: 57,70 6,46 8,41 11,41 gefunden %- 57,56 6,48 8,26 11,09
Beispiel 26
N > 3-/%-(m-Trifluormethylphenyl)-1-pip eraz inyl7-2-methyl-
propanoyl i -morpholin-Difumarat
Die freie Base erhält man wie im Beispiel 23- Das Difumarat stellt man wie im Beispiel 6 her. Hellgelbe Kristalle; Schmelzpunkt = 133°C.
Analyse: C27H34F3N3°10 (Μο1θ1πι1&Γ6θν:ί-οη* = 617,56)
C H NF
errechnet %-. 52,50 5,55 6,80 9,23
gefunden %-. 52,10 5,40 6,78 9,37
409815/1137 -20-
" 20 " 2343973
Beispiel 27
-]_ i 3-^/Zf-(m-Trifluormethylph.enyl)-1-piperazinyl7-2-methyl-
propanoyl < -4-methylpiperazin-Difumarat
Man arbeitet wie im Beispiel 23. Das Produkt isoliert man als Difumarat. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 1900C. Analyse: C28H57F5N4Og (Molekulargewicht = 630,61)
CHNF
errechnet %: 53,33 5,91 8,89 9,04 gefunden %: 52,86 5,85 8,91 8,85
Beispiel 28
1 -> 3-/Jt-(m-Trifluormetbylphenyl) -1 -piperazinyl7-2-methylpropanoyl ? -4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin-Fumarat
Man arbeitet wie im Beispiel 23 und isoliert das Produkt als Fumarat. Weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 136°C. Analyse: C50H5^P6N4Oc (Molekulargewicht = 644,61)
C 89 5 H 8 N F ,68
errechnet 55, 82 5 ,32 8 ,69 17 ,83
gefunden 55, A3 ,98 17
Es folgen nunmehr die Ergebnisse pharmakologischer Unter suchungen der Verbindungen der Erfindung.
1 - Bestimmung der akuten Toxizität:
Die akute Toxizität wurde bei Mäusen nach oraler Verabfolgung einer Einheitsdosis der unter Versuch stehenden
4098 15/1137
Produkte bestimmt. Die mittlere lethale Dosis (DL^q) wurde nach dem Verfahren von BEHRENS und KARBER nach 48 Stunden Beobachtung bestimmt.
2 - Untersuchung der anorexigenen Aktivität
Die anorexigene Aktivität wurde bei ausgewachsenen männlichen Ratten unter den folgenden Bedingungen bestimmt: die Tiere, die in einzelnen Käfigen untergebracht wurden wurden daran gewöhnt, ihre Gesamtnahrung während sieben aufeinander folgenden Stunden aufzunehmen. Der Verbrauch der Nahrung wurde durch Wiegen nach 1,3,5 und 7 Stunden bestimmt. Trinkwasser wurde "ad libitum" zur Verfügung gestellt.
Die Verbindungen wurden in Lösung oder in Suspension in einer Lösung von Methylcellulose 1/100 eine Stunde vor der Fütterung verabfolgt. Ein Los Kontrolltiere erhielt keine Methylcelluloselosung.
Die anorexigene Wirksamkeit wird ausgedrückt als Prozentsatz Inhibierung Nahrungsmittelverbrauch, bezogen auf die Tage ohne Behandlung.
3 - Untersuchung der entzündungshemmenden Wirksamkeit Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde mittels Untersuchung des bei Ratten durch Carragenin provozierten Entzündungsoedems nach dem von WINTER u.a. (Proc. Soc. Exp. Bio* 111, 544, 1962) beschriebenen Verfahren untersucht.
4 0 9 8 15/1137 _Po
Den zur Untersuchung vorgesehenen Tieren verabfolgt man oral zum Zeitpunkt Null das Mittel in Suspension in einer Lösung von Methylcellulose. Der Entzündungsablauf wird eine Stunde später durch unter-aponeurotische Plantarinjektion des Reizmittels ausgelöst.
Die Bildung des Oedems wird mittels Quecksilberplethysmograph während den nachfolgenden vier Stunden gemessen. Die entzündungshemmende Wirksamkeit wird als Prozentsatz des Schutzes gegenüber Kontrolltieren ausgedrückt.
4 - Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit Die analgetische Wirksamkeit wurde durch den Inhibierungstest des peritonalen Schmerzes,der durch Essigsäure provoziert wird, bestimmt. Diese Untersuchung entspricht dem Verfahren,das von KOSTER u.a. (Fed. Proc. 18, 412, 1959) beschrieben ist.
Diese Untersuchung besteht darin, daß man bei Mäusen durch intraperitonale Injektion von Essigsäure ein schmerzhaftes Syndrom verursacht, das sich in Schmerzkrümmungen und -Streckungen äußert.
Die zur Untersuchung vorgesehenen Produkte werden 30 Minuten vor der Injektion des Reizmittels oral verabfolgt. Die Krümmungen und Streckungen werden während 15 Minuten gezählt und die analgetische Wirksamkeit wird als Prozentsatz des Schutzes in Bezug auf Kontrolltiere ausgedrückt, die ausschließ-409815/1137 2?
lieh das Reizmittel erhalten.
Die gesamten Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen angegeben.
409815/1137
-24-
to co i CJl
CO -J
verbin
dung η.
Bei
spiel		 ι · DL50
mg/kg
oral		 Dosis■
rag/kg ora]		 Anorexigene Wirksamkeit 1 nacn 5
2n		 7 I
Enzündungs-
hemmende Wirk
samkeit		 % Schutz Analgetische Wirksam
keit		 $ Schutz
Nr. 2 728- 50
20		 % InhibierenR - S4
- SS		 3
Stund«		 -> 79
- 44		 - 62
« 26		 Dosis
mg/kg
oral		 35. Dosis
mg/kg
oral
3 880 50 - 89 - 82
«•70		 - 93 - 82 73 30 9 : 66
/ 72S ' 50 : - 67 - 91 - 52 - 42 88 : 25,5 11 : 44 ·
. 5 880 50 : - 71 ·-. 65 - 32 - 24 73 : 55 9 t 62
6 1200 ICO
50		 : -100
: - 9i		 - 32 - 96
- 86		 : - 95
: - 77		 8S ί 45 22 : 64
7 1200 ICO
50		 -100
: - 93		 ~ 95
- 90		 - 69
- 20		 - 49
: - 10		 120· : 33 30 ! 64
8 7?.8 50 -100 « 87
« 67		 - 53 - 42 120 : 39 60 52
9 2400 100
50		 : -100
-100		 « 69 -100
- 65		 -100
« 42		 73 ; 49 ■ 9 50
10 4370 100 *"· 85 -100
- 85		 » 60 ~ 5? 240 : 26 7,5 71
11 1200 100
50		 : -100
-100		 - 73 - 97
- 92		 : <- 9S
- 64		 290 ί 54 18 64
12 1470 100 - 88 - 98
«100		 - 80 - 76 120 : 57 30 83
35
,440 20 - 97 ~ 82 - 27 : - 6 178 : 25 89
20		 52
- 61 44 22
K) CO
OD CD
CO
σ co co
Cn
Verbiß.-'
dung η.
Bei
spiel
Nr.		 DL50
mg/kg
oral		 Dosis
ng/kg oral		 Anorexigene Wirksamkeit 1 + 7 nacVi 5
den		 7 Entzündungs
hemmende Wirksam
keit		 % Schutz Analgetische Wirksam
keit		 % Schutz
13 3200 100 % Inhibierun - 89 - 94 3
Stun		 (-83 - 57 : Dosis
mg/kg
oral		 •36 Dosis
mg/kg
oral		 ■ 62
14 **880 50 ~ 80 - 80' - 88 - 44 - 31 : 320 15 40 43
15 2400 IOD -100 - 81 - 62 « 75 "■> Gl i 88 52 11 62
15 1200 100 -100 - 39 - 86 - 89 : .- 78 : .240 39 120 53
17 2400 100 ,~ 97 ϊ - 5?, *> 63 5-27 : 120 45 30 63
18 " 3200 2CO
100		 ' -100
- 43		 : « 91 - 97
- 6		 : - SS ;
: + 11 ■		 320 59
41		 5 91
19 14S0 100 : - 79 -100
: « 12:		 - 22 - 15 · 320
160		 31 08
20 440 20 - 34 + 1 : 4- 10 : 146 17 20 35
21 880 50 + S - 55 : ·· 40 44 46 44 58
no 1200 100 ~ 91 .- 58 « 34 •88 52 22 51
23 1200 100 - 78 <~ 25 : - 6 120 27 15 72
24 3200 100 ~ 44 - 4 + 14 120 0 15 60
« 14 320 160
VO
OJ
OO CD
CO
-F-σ CD'
Verbin
dung η.
Bei
spiel		 DL50
mg/kg
oral		 Dosis
mg/kg oraH		 Anorexigene Wirksamkeit'1" 1 nach
3 5
Stunden		 - 8 7 Entzündungs
hemmende Wirk
samkeit		 % Schutz Analgetische Wirksamkeit % Schutz
Nr. 728 50 % Inhibierung + 11 - 10 - 3 : + 17 Dosis
mg/kg
oral		 32 Dosis
mg/kg
oral		 54
25 S30 50 : « 18 - 11 ■ -· 10 + 12 : 73 0 36,5 72
26 1200 100 - 30 - 33 -f. 2 - 6 SS 7 44 74
35
27 3200 50 - 29 - Il + 8 120 23 • 30
15		 55
28 100 50*
PO
CO
Die unterschiedliche Wirksamkeit der Verbindungen nach der Erfindung wurde im Hinblick auf Bezugsprodukte untersucht. Zur Bestimmung der anorexigenen Wirksamkeit wurde als Bezugsprodukt Fenproporexchlorhydrat (DL 50 oral: 65 mg/kg) verwendet, was unter den vorliegenden Arbeitsbedingungen einer Dosis von 10 mg/kg oral die nachfolgenden Inhibierungsprozentsätze an Nahrungsverbrauch liefert: nach 1 Stunde 92 - nach J Stunden: 48 - nach 5 Stunden: 29 - nach 7 Stunden : 9· Zur Bestimmung der entzündungshemmenden Aktivität wurde als Bezugsprodukt Indometacin (DL 50 oral: 50 mg/kg) verwendet, das unter den vorliegenden Arbeitsbedingungen bei einer Dosis von 5 nig/kg einen 30#igen Schutz ermöglicht. Hinsichtlich der analgetischen Wirksamkeit wurde als Bezugsprodukt Acetylsalicylsäure verwendet (DL 50 oral: 1500 mg/ kg), die unter den vorliegenden Bedingungen einer Dosis von 100 mg/kg einen 60#igen Schutz ermöglicht.
Es ergibt sich von selbst, daß sich die Erfindung auf pharmazeutische Zubereitungen erstreckt, die wenigstens eine der therapeutisch wirksamen, im Rahmen der allgemeinen Formel (i) fallenden Verbindungen enthalten, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere andere Wirkstoffe zugegeben werden können.
-Patentansprüche-
. -28-
A 0 9 8 1 5 / 1 1 3 7

Claims (8)

Pat-entansprucne:
1. 1-(m-Trifluormetiiylphenyl)-4-propylpiperazinderivate. der allgemeinen Formel
_ N N - CH2 - CH - CH3 (I),
worin A:
- ein Rest -CHpOE1 ist, wobei R1 ein Wasserstoffatom, ein Niedrigalkylrest, ein Niedrigalkenylrest, ein Niedrigalkynyl rest, ein (Niedrig)-Phenylalkylrest, ein Acylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Carbamoylrest ist,
- ein -C-OR5-ReSt ist, wobei R9 ein Wasserstoffatom, ein
c.
Niedrigalkylrest, ein Niedrigalkenylrest, ein Niedrigalkynylrest oder ein (Niedrig)-Phenylalkylrest ist
- oder ein Rest -C-N ist, wobei die Reste R, und R, un-
0 R4
abhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Niedrigalkylrest, ein Cycloalkylrest sind oder zusammen und mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen Heterozyklus mit 5 bis 7 Gliedern bilden und gegebenenfalls als zweites Heteroatom ein Sauerstoff» oder Stickstoffatom aufweisen, wobei dieses letztere Stickstoffatom selbst einen Niedrigalkylrest oder einen m-Trifluormethylphenylrest aufweisen kann, und ihre Salze mit nicht toxischen Säuren und Basen.
409815/1137 29
2. 3-^-(m-Trifluormethylplienyl)-1-piperazinyl7-2-metliyl propionsäure und ihre Salze.
3. 3-/5-(m-0}rifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7-2-methyl propionsäure-n-propylester und seine Salze.
4·. 3-^f-(m-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl_7-2-methyl propionsäure-n-butylester und seine Salze.
5. J>-/W- ( m-Trifluormethylphenyl) -1 -p ip eraz inyl7-2-methylpropionsäureallylester und seine Salze.
6. 3-Pyri<lin-3-^C/i--m-tr if luorme thylphenyl-1 -pip er az inyl) 2-methyl7-pi'opylcarbo:xylat und seine Salze.
7. 4-(m-Trifluormethylphenyl)-1-(3-t>eiizyloxy-2-metliylpropyl)-piperazin und seine Salze.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, daß man "1-m-Trifluormethylphenylpiperazin mit einem Niedrigalkylmethacrylat reagieren läßt, wodurch man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin A ein Rest -C-OR1ο ist,
TI <=-
worin R^ ein Niedrigalkylrest ist und gegebenenfalls diesen Ester nach üblichen Verfahren mit anderen Verbindungen der
Formel (I) überführt.
409815/1137 -30-
9· Medikament mit insbesondere analgetischer, entzündungshemmender und anorexigener Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet , daß als Hauptwirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.
409815/1137
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