DE2705446C2

DE2705446C2 -

Info

Publication number: DE2705446C2
Application number: DE2705446A
Authority: DE
Inventors: Andre Dr. Gagny Fr Allais; Francois Rosny-Sous-Bois Fr Clemence; Roger Pavillons-Sous-Bois Fr Deraedt; Odile Le Paris Fr Martret
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1976-02-11
Filing date: 1977-02-09
Publication date: 1989-10-12
Also published as: ZA77787B; CH620437A5; IL51413A; DK150512B; DK150512C; LU76742A1; FR2340735A1; DE2705446A1; NL7701398A; BE851306A; SE441528B; US4107310A; IE44879L; IL51413A0; SE7700804L; DK56077A; CA1089464A; GB1572482A; JPS623152B2; AU2221877A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate der 3-Chinolin carbonsäure der Formel I

worin

R₁ ein Wasserstoffatom,
einen 8-Trifluormethylrest, oder
einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoff atomen in der 6-Position bedeutet,
R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R₃ einen heterocyclischen Rest darstellt, ausgewählt unter Thiazolyl-, 4,5-Dihydrothiazolyl- und Imidazolyl-Resten, und
R₄ ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

unter der Voraussetzung, daß, wenn R₁ in 8-Stellung einen Trifluormethylrest darstellt, wobei R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ keinen Thiazolylrest darstellt sowie die Additionssalze mit Säuren der Verbindungen der Formel I, bei denen R₃ einen Imidazolyl- oder 4,5-Dihydrothiazolylrest bedeutet.

Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich, wenn R₁ oder R₄ einen verzweigten Alkylrest bedeutet, vorzugs weise um den Isopropyl- oder Isobutylrest.

Unter den Additionssalzen mit Säuren kann man diejenigen nen nen, die mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit Sulfonsäu ren, wie die Methansulfonsäure oder die p-Toluolsulfonsäure, gebildet werden.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I, wie sie vorstehend definiert sind, bei denen R₁ einen Trifluormethylrest in 8-Stellung bedeutet, und insbesondere diejenigen, bei denen R₁ einen ver zweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in 6-Stellung, beispielsweise einen Isopropylrest, bedeutet, diejenigen, bei denen R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, diejenigen, bei denen R₃ einen Thiazolylrest bedeutet, diejenigen, bei denen R₃ einen 4,5-Dihydrothiazolylrest bedeutet sowie deren Additionssalze mit Säuren, ebenso wie diejenigen, bei denen R₃ einen Imid azolylrest bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der For mel I, wir sie vorstehend definiert sind, bei denen R₃ einen Thiazolylrest bedeutet, und insbesondere diejenigen, bei denen R₁ einen Trifluormethylrest in 8-Stellung bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom darstellt und R₃ einen 2-Thiazolylrest be deutet.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesonde re diejenigen mit den nachfolgenden Bezeichnungen nennen:

4-Hydroxy-N-[4,5-dihydro-2-thiazolyl]-8-trifluormethyl-3- chinolincarboxamid,
4-Hydroxy-N-(1H-imidazol-2-yl)-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxamid sowie dessen Additionssalze mit Säuren und insbe sondere dessen Hydrochlorid,
4-Hydroxy-6-(1-methylethyl)-N-(2-thiazolyl)-3-chinolincarb oxamid,
4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxamid,
4-Hydroxy-N-(2-thiazolyl)-3-chinolincarboxamid,
2-Ethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxamid,
4-Hydroxy-2-[(1-methyl)-ethyl]-N-(2-thiazolyl)-8-trifluorme thyl-3-chinolincarboxamid,
4-Hydroxy-2-propyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxamid,
2-Butyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxamid,
4-Hydroxy-2-[(2-methyl)-propyl]-N-(2-thiazolyl)-8-trifluorme thyl-3-chinolincarboxamid,
2,4-Dihydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarb oxamid,
4-Hydroxy-2-phenylmethyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3- chinolincarboxamid und
4-Hydroxy-2-phenyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxamid.

Gleichfalls kann man das 4-Hydroxy-N-(2-thiazolyl)-6-trifluor methyl-3-chinolincarboxamid, das 4-Hydroxy-N-(2-thiazolyl)- 8-methoxy-3-chinolincarboxamid und das 4-Hydroxy-N-(2-thiazolyl)- 6-chlor-3-chinolincarboxamid nennen.

Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine bemer kenswerte analgetische Aktivität, die deren Verwendung in der Therapie rechtfertigen.

Die erfindungsgemäßen analgetisch wirksamen Verbindungen haben den unerwarteten Vorteil, daß sie praktisch frei von anti inflammatorischer Aktivität sind. Hierfür vermochte der Stand der Technik keinen Hinweis zu geben; die US-PS 37 49 731 be trifft Verbindungen, bei denen das Grundgerüst aus einem 2-Oxo-indolylrest besteht und aus J. Med. Chem., 15 (1972) 848/849 und 16 (1973) 493 bis 496, sind Verbindungen mit einem 1,1-Dioxidbenzothiazolylrest bekannt. Diese Strukturen vermochten keine Anregung für die vorliegende Erfindung zu geben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gegenüber dem bekannten Produkt Piroxicam ein unterschiedliches Wirkungs profil. Dies ist in dem Versuchsbericht weiter unten dargelegt.

So können die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, wenn R₃ einen Imidazolyl- oder 4,5-Dihydrothiazolyl-Rest bedeutet, als Medikamente bei der Behandlung von Muskel-, Gelenk- oder Nervenschmerzen, von Zahnschmerzen und Migränen verwendet werden.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf pharmazeutische Zusammen setzungen, die als Wirkstoff zumindest eine der genannten Ver bindungen der Formel IA oder I oder zumindest eines der genann ten pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem, parenteralem oder lokalem Weg bei der topischen An wendung auf der Haut und den Schleimhäuten verwendet werden.

Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise einfache oder dragierte Ta bletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Salben, Crèmes, Gele und Aerosol-Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann in Excipienten eingebracht sein, die üblicherweise in derarti gen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermit tel und Konservierungsmittel.

Die Dosierung variiert insbesondere in Abhängigkeit von der Verabreichungsart, der zu behandelnden Erkrankung und dem Patienten.

Beispielsweise kann sie beim Erwachsenen zwischen 20 mg und 2 g Wirkstoff je Tag bei der oralen Verabreichung variieren.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstel lung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeich net ist, daß man eine Säure der Formel II

worin R₁ und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung beibe halten, oder ein funktionelles Derivat dieser Säure der Ein wirkung eines Derivats der Formel III

unterzieht, worin R₂ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeu tung beibehalten, und so die Verbindung der Formel I erhält.

Gemäß den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das funktionelle Derivat der Säure der Formel II durch das Säurechlorid oder durch einen Ester, wie den Ethyl ester, dargestellt sein, wird die Umsetzung der Säure der Formel II oder des Chlorids dieser Säuren mit dem Produkt der Formel III in einem Pyridin-Medium durchgeführt.

Die Umsetzung der Säure der Formel II mit dem Produkt der Formel III kann auch vorteilhafterweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in einem Dimethylformamid-Medium durchgeführt werden.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstel lung der Additionssalze mit Säuren der Verbindungen der For mel I, bei denen R₃ einen Imidazolyl- oder 4,5-Dihy drothiazolyl-Rest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine geeignete Verbindung der Formel I der Einwirkung einer Säure zur Überführung in das Salz unterzieht.

Die Säuren der Formel II, wie sie vorstehend defi niert sind, sowie deren funktionelle Derivate sind im allge meinen bekannt und können beispielsweise gemäß dem in der FR-PS 7731 M angegebenen Verfahren hergestellt werden.

In Analogie zu dem in J. Med. Chem. 1973, 16 (8), 875-9 beschrie benen Verfahren können die Säuren der Formel II′,

worin R₁ die angegebene Bedeutung besitzt und R′₄ einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die den Säuren der Formel II ent sprechen, worin R₄ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, so fern sie nicht bekannt sind, nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Anilin derivat der Formel IV

worin R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Acyl chlorid der Formel V

Cl-CO-R′₄ (V)

worin R′₄ die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, um ein Derivat der Formel VI

zu erhalten, worin R₁ und R′₄ die angegebene Bedeutung be sitzen, welches Derivat man mit Phosphorpentachlorid umsetzt, um ein Produkt der Formel VII

zu erhalten, worin R₁ und R′₄ die angegebene Bedeutung besit zen, welches Produkt der Formel VII man mit Ethoxymagnesium ethylmalonat umsetzt, um ein Produkt der Formel VIII

zu erhalten, worin R₁ und R′₄ die angegebene Bedeutung besit zen, durch Erwärmen cyclisiert, um den Ethylester der Formel IX

zu erhalten, worin R₁ und R′₄ die angegebene Bedeutung besit zen, anschließend diesen letzteren verseift, um eine Säure der Formel II′ zu erhalten, worin R₁ und R′₄ die angegebene Bedeutung besitzen.

Beispiele für eine derartige Herstellung sind nachstehend im experimentellen Teil angegeben.

Die Säuren der Formel II, worin R₄ einen Hydroxyrest bedeutet, können, sofern sie nicht bekannt sind, hergestellt werden durch Umsetzung von R₁-2-Aminobenzoesäuremethylester mit Malethyl chlorid, anschließende Cyclisierung des erhaltenen Produkts zur Bildung eines Ethylesters der Säure der Formel II, worin R₄ einen Hydroxyrest bedeutet, den man gegebenenfalls versei fen kann.

Ein Beispiel für eine derartige Herstellung ist nachfolgend im experimentellen Teil angegeben.

Im folgenden werden neue Produkte genannt, deren Herstellung im experimentellen Teil beschrieben ist, nämlich:

4-Hydroxy-6-(1-methylethyl)-3-chinolincarbonsäure sowie deren Chlorid,
2-Methyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure so wie deren Chlorid,
4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure-chlorid,
2-Ethyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure und deren Ethylester,
4-Hydroxy-2-(1-methylethyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarbon säure und deren Ethylester,
4-Hydroxy-2-propyl-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure und deren Ethylester,
2-Butyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure und deren Ethylester,
4-Hydroxy-2-[2-methyl)-propyl]-8-trifluormethyl-3-chinolin carbonsäure und deren Ethylester,
Ethyl-2,4-dihydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxylat,
4-Hydroxy-2-phenyl-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure und deren Ethylester sowie
4-Hydroxy-2-phenylmethyl-8-trifluormethyl-3-chinolincarbon säure und deren Ethylester.

Die Erfindung betrifft ebenfalls diese Produkte als neue in dustrielle Produkte.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie ein zuschränken.

Beispiel 1 4-Hydroxy-N-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3- chinolincarboxamid

Unter Rühren und unter einem Inertgasstrom bringt man 6,3 g 4-Hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäurechlorid in 90 cm³ Pyridin ein. Man bringt darauf 2,35 g 2-Imino-2,3,4,5- tetrahydrothiazol in Lösung in 15 cm³ Pyridin ein. Man beläßt das Reaktionsgemisch unter Rühren während 18 Stunden. Man ver dampft das Pyridin und erhält 11,5 g eines Rückstands, den man mit 40 cm³ einer 10%igen Kaliumcarbonatlösung behandelt. Man extrahiert mit Ethylacetat und vereinigt die organischen Phasen.

Man chromatographiert das erhaltene Produkt, indem man mit einem Benzol/Ethanol-Gemisch (9/1) eluiert, und bringt den erhaltenen Rückstand zur Trockne. Man kristallisiert diesen letzteren aus Ethanol um und erhält 1,93 g 4-Hydroxy-N-(4,5- dihydro-2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid vom F=267 bis 268°C.

Beispiel 2 4-Hydroxy-N-(1H-imidazol-2-yl)-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxamid-hydrochlorid Stufe A 4-Hydroxy-N-(1H-imidazol-2-yl)-8-trifluormethyl-3- chinolincarboxamid

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet und von 11,57 g 4-Hydroxy- 8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäurechlorid und 5,52 g 2-Ami noimidazolsulfat ausgeht, erhält man 3,9 g 4-Hydroxy-N-(1H- imidazol-2-yl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid vom F= 211°C.

Stufe B Überführen in das Hydrochlorid

Man fügt 10 cm³ n-Salzsäure zu 3,2 g des in Stufe A hergestell ten Produkts in Suspension in 250 cm³ Wasser. Man bringt die so erhaltene Suspension auf 40 bis 50°C und filtriert unlösli ches Material ab. Man konzentriert das wäßrige Filtrat auf 30 cm³ ein. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet den erhaltenen Niederschlag. Man erhält so das Dihydrat des 4-Hy droxy-N-(1H-imidazol-2-yl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarbox amid-hydrochlorids.

Analyse: C₁₄H₉F₃N₄O₂ · HCl · 2 H₂O
Berechnet: C 42,60, H 3,57, F 14,44, N 14,19, Cl 8,98%,
Gefunden: C 42,9, H 3,4, F 15,0, N 14,1, 14,3, Cl 9,2%.

Beispiel 3 4-Hydroxy-6-(1-methylethyl)-N-(2-thiazolyl)-3-chinolincarb oxamid

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet und von 10,74 g 4-Hy droxy-6-(1-methylethyl)-3-chinolincarbonsäurechlorid und 3,9 g 2-Aminothiazol ausgeht, erhält man 1,28 g 4-Hydroxy- 6-(1-methylethyl)-N-(2-thiazolyl)-3-chinolincarboxamid vom F = oberhalb 340°C.

Analyse: C₁₆H₁₅N₃O₂S= 313,381
Berechnet: C 61,32, H 4,82, N 13,41, S 10,23%
Gefunden: C 61,3, H 4,7, N 13,1, S 10,1%

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-6-(1-methyl ethyl)-3-chinolincarbonsäurechlorid wird auf die folgende Weise erhalten:

Stufe A Ethyl-[4-(1-methylethyl)-phenylaminomethylen]-propan dioat

Man vermischt unter Rühren und unter einem Inertgasstrom 33,80 g 4-Isopropylanilin und 54,06 g Ethylethoxymethylen malonat. Man bringt das Gemisch auf 130 bis 135°C, um Ethanol abzudestillieren. Durch Abkühlen erhält man 76,3 g Ethyl-4- (1-methylethyl)-phenylaminomethylenpropandioat vom F=35°C, das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe B Ethyl-4-hydroxy-6-(1-methylethyl)-3-chinolincarboxylat

Man vermischt unter Rühren und unter einem Inertgasstrom 90 g des in Stufe A hergestellten Produkts mit 90 g Phenylether. Man erwärmt das erhaltene Gemisch auf 260 bis 270°C, um Ethanol abzudestillieren. Man kühlt das verbliebene Gemisch ab und fügt 30 cm³ Aceton zu. Man erhält so einen Niederschlag, den man absaugt, mit Aceton und Ether anteigt und trocknet. Man erhält so 34,5 g Ethyl-4-hydroxy-6-(1-methylethyl)-3-chino lincarboxylat, das bei ca. 269 bis 270°C sublimiert und das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe C 4-Hydroxy-6-(1-methylethyl)-3-chinolincarbonsäure

Man bringt unter Rühren und unter einem Inertgasstrom 34,5 g des Produkts von Stufe B in 150 cm³ Wasser ein. Man fügt zu der so erhaltenen Suspension eine Lösung, die 15 g Natron plätzchen in Lösung in 150 cm³ Wasser enthält. Man bringt die so erhaltene Suspension zum Rückfluß. Man erhält eine wäßrige Lösung, die man mit Ether wäscht und mit konzentrierter Salz säure auf pH=1 ansäuert. Man erhält einen Niederschlag, den man absaugt, mit Wasser wäscht und trocknet. Man erhält so 29,6 g eines Produkts, das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet. Nach der Umkristallisation dieses Produkts erhält man 22,87 g 4-Hydroxy-6-(1-methylethyl)-3-chinolincar bonsäure. F=298°C.

Stufe D 4-Hydroxy-6-(1-methylethyl)-3-chinolincarbonsäure chlorid

Unter Rühren bringt man 10 g des in Stufe C hergestellten Rohprodukts in 300 cm³ wasserfreies Benzol ein. Man fügt zu der so erhaltenen Suspension 3,8 cm³ Thionylchlorid und bringt sie während ca. 2½ Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen erhält man einen Niederschlag, den man absaugt und mit wenig wasserfreiem Benzol anteigt. Man erhält so 10,74 g 4-Hydroxy- 6-(1-methylethyl)-3-chinolincarbonsäurechlorid vom F=252°C, das man als solches für die Herstellung der Verbindung des Beispiels 3 verwendet.

Beispiel 4 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxamid

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet und von 4-Hydroxy-2-methyl- 8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäurechlorid und 2-Aminothi azol ausgeht, erhält man 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)- 8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid vom F=267°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-2-methyl-8-tri fluormethyl-3-chinolincarbonsäurechlorid wird auf die folgende Weise erhalten:

Stufe A Ethyl-[1-(2-trifluormethylphenylamino)-ethyliden]- propandioat

Man vermischt 48,4 g Acetylmalonsäurediethylester und 38,7 g Trifluormethylanilin. Man erwärmt das Reaktionsgemisch wäh rend einer Stunde auf 100°C, kühlt es anschließend ab und be läßt es während 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man nimmt die erhaltene Lösung in Ether auf, wäscht sie mit Wasser auf pH=6, trocknet sie, behandelt sie mit Aktivkohle und bringt sie zur Trockne. Man erhält ein Öl, das man auf Siliciumdioxyd chroma tographiert: Eluierungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (9/1). Man isoliert das Produkt vom R_f=0,12 und erhält so 42,7 g Ethyl-[1-(2-trifluormethyl)-phenylaminoethyliden]-pro pandioat, das man als solches bei der folgenden Stufe verwen det.

Analyse: C₁₆H₁₈O₄F₃N = 345,308
Berechnet: C 55,65, H 5,25, N 4,05, F 16,5%
Gefunden: C 55,7, H 5,5, N 3,5, F 14,6%

Stufe B Ethyl-4-hydroxy-2-methyl-8-trifluormethyl-3-chinolin caroxylat

Man bringt 5 g Ethyl-[1-(2-trifluormethylphenylamino)-ethyli den]-propandioat in 10 cm³ Phenyläther ein. Man bringt die so erhaltene Suspension auf 240°C. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen. Man dampft den Phenylether ab, nimmt die erhalte nen Kristalle in 20 cm³ Isopropylether auf. Man erhält nach Filtration 2,9 g Ethyl-4-hydroxy-2-methyl-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxylat vom F=165°C.

Stufe C 4-Hydroxy-2-methyl-8-trifluormethyl-3-chinolin carbonsäure

Man bringt 19,4 g des in Stufe B hergestellten Produkts in 162 cm³ einer n-Natronlaugelösung in Suspension. Man bringt die so erhaltene Suspension während 5 Stunden zum Rückfluß, wäscht sie mit Ether und säuert sie auf pH=1 mit n-Salz säure an. Man erhält einen Niederschlag, den man filtriert, mit Wasser wäscht und trocknet. Man erhält so 16,6 g 4-Hy droxy-2-methyl-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure vom F=260°C.

Stufe D 4-Hydroxy-2-methyl-8-trifluormethyl-3-chinolin carbonsäurechlorid

Indem man wie in Stufe D des Beispiels 3 arbeitet, erhält man das 4-Hydroxy-2-methyl-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure chlorid, das man als solches für die Herstellung des Produkts von Beispiel 4 verwendet.

Beispiel 5 4-Hydroxy-N-(2-thiazolyl)-3-chinolincarboxamid

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet und von 9 g 4-Hydroxy- 3-chinolincarbonsäurechlorid und 4,35 g 2-Aminothiazol aus geht, erhält man 4,3 g 4-Hydroxy-N-(2-thiazolyl)-3-chinolin carboxamid. F=349 bis 350°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-3-chinolin carbonsäurechlorid wird auf die folgende Weise erhalten:

Man bringt 8,2 g 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure in 160 cm³ Benzol ein. Man fügt zu der erhaltenen Suspension 3,8 cm³ Thionylchlorid. Man bringt die erhaltene Suspension während einer Stunde zum Rückfluß.

Nach dem Abkühlen erhält man einen Niederschlag, den man ab saugt, mit wenig wasserfreiem Benzol anteigt und trocknet. Man erhält so 9 g 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäurechlorid vom F=oberhalb 260°C, das man als solches zur Herstellung des Produkts von Beispiel 5 verwendet.

Beispiel 6 2-Ethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chino lincarboxamid

Unter Rühren und Inertgas bringt man 11 g 2-Ethyl-4-hydroxy- 8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure, 3,85 g Amino-2-thi azol und 7,94 g Dicyclohexylcarbodiimid in 110 cm³ Dimethyl formamid ein.

Man beläßt das Reaktionsgemisch unter Rühren während 72 Stun den, filtriert ab, dampft das Dimethylformamid des Filtrats ab und nimmt den Rückstand in 100 cm³ einer 5%igen Natrium bicarbonatlösung auf. Man filtriert, wäscht mit Wasser bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 6 und erhält 11,9 g eines Rohprodukts. Man reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chro matographie und eluiert mit einem Methylenchlorid/Ethylacetat- Gemisch (9/1). Man sammelt die Fraktion mit dem R_f von ca. 0,18, bringt zur Trockne und erhält 7,6 g Produkt, das man aus Es sigsäure umkristallisiert.

Schließlich erhält man 6,5 g 2-Ethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)- 8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid in Form von farblosen Kristallen (F=240°C).

Analyse: C₁₆H₁₂N₃O₂S F₃ = 367,348
Berechnet: C 52,30, H 3,30, N 11,44, S 8,72, F 15,51%
Gefunden: C 52,6, H 3,5, N 11,4, S 9,0, F 15,3%

Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-Ethyl-4-hydroxy-8-tri fluormethyl-3-chinolincarbonsäure wird auf die folgende Wei se erhalten:

Stufe A N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-propanamid

Man bringt in 480 cm³ Aceton 48,3 g o-Trifluormethylanilin und 36,42 g Triethylamin ein. Man fügt während 30 Minuten und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 20 und 30°C 33,3 g Propionylchlorid hinzu. Man beläßt 12 Stunden in Kontakt, filtriert, sammelt das Filtrat, verdampft das Aceton und nimmt den erhaltenen Rückstand in 500 cm³ Ethylacetat auf. Man wäscht mit einer 10%igen Kaliumcarbonatlösung und an schließend mit Wasser bis zur Erzielung eines pH-Werts von 6, mit n-Salzsäure und danach erneut mit Wasser bis zur Erzie lung eines pH-Werts von 6. Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, dampft ein und erhält 65 g Rohpro dukt, das man durch Waschen mit eisgekühlter Essenz G (Petrol ether-Fraktion vom Kp. 40 bis 70°C) reinigt. Man erhält 43 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-propanamid (F=86°C).

Stufe B N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-propanimidoylchlorid

Man bringt 19 g Phosphorpentachlorid in 25 cm³ Toluol in Sus pension und fügt während ca. 15 Minuten 18 g N-[2-(Trifluor methyl)-phenyl]-propanamid in Lösung in 150 cm³ Toluol zu.

Gegen Ende der Gasentwicklung bringt man während 1½ Stunden zum Rückfluß und dampft anschließend das Toluol im Vakuum ab. Man erhält 19 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-propanimidoyl chlorid (gelbes Öl), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe C Ethyl-2-{1-[2-(trifluormethyl)-phenylamino]-prop-1- yliden}-propandioat a) Ethoxymagnesiumethylmalonat

Man bringt 3,64 g Magnesium in 3,4 cm³ absolutes Ethanol und 0,34 cm³ Tetrachlorkohlenstoff ein, beläßt einige Mi nuten in Kontakt und fügt während ca. 20 Minuten 88,5 cm³ wasserfreien Ether zu. Man fügt dann während ca. 15 Minu ten 24 g Ethylmalonat in 13,6 cm³ absolutem Ethanol und 17 cm³ wasserfreiem Ether zu. Der Rückfluß dauert natur gemäß während einer Stunde an. Man dampft dann den Ether ab, wobei man ihn nach und nach mit 40 cm³ trockenem To luol ersetzt. Wenn der Ether abgedampft ist, fügt man 20 cm³ Toluol zu und destilliert das Azeotrop Toluol- Ethanol (Siedepunkt 76 bis 77°C bei 68% Ethanol) ab. Wenn das reine Toluol destilliert, setzt man den Rückflußkühler wieder auf, läßt auf Raumtemperatur zurückkehren und er hält Ethoxymagnesiumethylmalonat (Org. Synt. IV, 708), das man direkt verwendet.

b) Kondensation

In das vorstehend erhaltene Ethoxymagnesiumethylmalonat gießt man während ca. 30 Minuten bei Raumtemperatur 35,35 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-propanimidoylchlorid (erhal ten in Stufe B) in Lösung in 30 cm³ trockenem Toluol ein.

Man beläßt während 30 Minuten bei Raumtemperatur und gießt über eine Mischung aus 150 cm³ 2n-Salzsäure und 150 cm³ Eis. Man extrahiert mit Ether, wäscht mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser bis zur Erzielung eines pH-Werts von 6. Man trocknet über Ma gnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft ein. Man erhält 53 g Ethyl-2-{1-[2-(trifluormethyl)-phenylamino]- prop-1-yliden}-propandioat (gelbes Öl), das man als solches in der folgenden Stufe verwendet.

Stufe D Ethyl-2-ethyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxylat

Man bringt 53 g Ethyl-2-{-[2-trifluormethyl)-phenylamino]- prop-1-yliden}-propandioat in 50 cm³ Phenylether in Suspen sion und erwärmt während 30 Minuten in einem Bad von 240°C.

Das Ethanol destilliert ab. Man dampft den Phenylether ab und nimmt den Rückstand in 100 cm³ Isopropylether auf. Nach Filtrieren und Waschen mit zweimal 10 cm³ Isopropylether er hält man 19 g Ethyl-2-ethyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chi nolincarboxylat (F=129°C), das man als solches bei der fol genden Stufe verwendet.

Stufe E 2-Ethyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarbon säure

Man bringt 5 g Ethyl-2-ethyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chi nolincarboxylat in 25 cm³ Natronlauge von 36°B´ und 50 cm³ Ethanol in Lösung.

Man bringt während 3½ Stunden zum Rückfluß, läßt abkühlen und dampft das Ethanol ab. Man fügt 100 cm³ Eiswasser zu, wäscht mit Methylenchlorid und säuert anschließend langsam durch Zugabe von 2n-Salzsäure an, wobei man die Temperatur unterhalb 15°C hält. Man filtriert Unlöslichkeiten ab und wäscht mit Wasser bis zur Erzielung eines pH-Werts von 6 und erhält 4,4 g 2-Ethyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolin carbonsäure (F=174°C), die man als solche zur Herstellung des Produkts von Beispiel 6 verwendet.

Beispiel 7 4-Hydroxy-2-[(1-methyl)-ethyl]-N-(2-thiazolyl)-8-trifluor methyl-3-chinolincarboxamid

Man bringt unter Rühren und unter Inertgas 6,3 g 4-Hydroxy- 2-(1-methyl)-ethyl-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure, 2,1 g Amino-2-thiazol und 4,74 g Dicyclohexylcarbodiimid in 130 cm³ Dimethylformamid ein.

Man beläßt das Reaktionsgemisch während 72 Stunden unter Rüh ren, filtriert, dampft das Dimethylformamid des Filtrats ab und nimmt den Rückstand in 50 cm³ einer 5%igen Natriumbi carbonatlösung auf. Man filtriert, wäscht mit Wasser bis zur Erzielung eines pH-Werts von 6 und erhält 8 g eines Rohpro dukts. Man reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromato graphie und eluiert mit einem Methylenchlorid/Ethylacetat- Gemisch (9/1). Man sammelt die Fraktion vom R_f=ca. 0,25, bringt zur Trockne und erhält 6 g Produkt, das man aus Aceton umkristallisiert. Man erhält schließlich 4,2 g 4-Hydroxy-2- [(1-methyl)-ethyl]-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxamid in Form farbloser Kristalle (F=213°C).

Analyse: C₁₇H₁₄O₂N₃S F₃ = 381,368
Berechnet: C 53,53, H 3,70, N 11,02, S 8,40, F 14,94%
Gefunden: C 53,6, H 3,7, N 10,9, S 8,6, F 15,1%

Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-2-(1-methyl)- ethyl-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure wurde auf fol gende Weise erhalten:

Stufe A N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-2-methylpropanamid

Man bringt in 470 cm³ Aceton 46,7 g o-Trifluormethylanilin und 32,6 g Triethylamin ein. Man bringt während 15 Minuten unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von ca. 15°C 34,5 g Isobutyrylchlorid ein. Man beläßt noch 30 Minuten bei 15°C und läßt dann auf Raumtemperatur zurückkehren. Man läßt 12 Stunden in Kontakt, filtriert, sammelt das Filtrat, dampft das Aceton ab und nimmt den erhaltenen Rückstand in 700 cm³ Ethylacetat auf. Man wäscht mit einer 10%igen Kaliumcarbonat lösung, anschließend mit Wasser bis zur Erzielung eines pH- Werts von 6, mit n-Salzsäure und anschließend erneut mit Wasser bis zur Erzielung eines pH-Werts von 6. Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, dampft ein und erhält 68 g Rohprodukt, das man durch Waschen mit Hexan reinigt. Man erhält 60 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-2-me thylpropanamid (F=114°C), das man als solches in der fol genden Stufe verwendet.

Stufe B N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-2-methylpropanimidoyl chlorid

Man bringt 11,45 g Phosphorpentachlorid in 25 cm³ Toluol in Lösung und fügt während ca. 15 Minuten 11,56 g N-[2-(Tri fluor-methyl)-phenyl]-2-methylpropanamid in Lösung in 200 cm³ Toluol zu.

Am Ende der Gasentwicklung bringt man während 1½ Stunden zum Rückfluß und dampft dann das Toluol im Vakuum ab.

Man erhält 12,4 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-2-methylpro panimidoylchlorid (gelbes Öl), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe C Ethyl-2-{1-[2-(trifluormethyl)-phenylamino]-2-me thylprop-1-yliden}-propandioat a) Ethoxymagnesiumäthylmalonat

Indem man wie in Stufe C a) des Beispiels 6 arbeitet, wo bei man jedoch von 1,34 g Magnesium und 8,8 g Ethylmalonat ausgeht, stellt man Ethoxymagnesiumethylmalonat her.

b) Kondensation

Zum vorstehend erhaltenen Ethoxymagnesiumethylmalonat fügt man während ca. 30 Minuten bei Raumtemperatur 12,4 g N-[2- (Trifluormethyl)-phenyl]-2-methylpropanimidoylchlorid (er halten in Stufe B) in Lösung in 10 cm³ trockenem Toluol zu.

Man beläßt 45 Minuten bei Raumtemperatur und gießt auf ein Gemisch von 50 cm³ 2n-Salzsäure und 50 g Eis. Man extra hiert mit Ether, wäscht mit einer 5%igen Natriumbicarbonat lösung und anschließend mit Wasser bis zur Erzielung eines pH-Werts von 6.

Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft ein. Man erhält 18 g Ethyl-2-{1-[2-(trifluorme thyl)-phenylamino]-2-methylprop-1-yliden}-propandioat (gelbes Öl), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe D Ethyl-4-hydroxy-2-(1-methyl)-ethyl-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxylat

Man bringt 16 g Ethyl-2-{1-[2-(trifluormethyl)-phenylamino]- 2-methylprop-1-yliden}-propandioat in 16 cm³ Phenylether in Lösung und erwärmt während 15 Minuten in einem Bad von 240°C. Das Ethanol destilliert ab. Man dampft den Phenylether ab und erhält ein braunes Öl, das man ohne weitere Reinigung bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe E 4-Hydroxy-2-(1-methyl)-ethyl-8-trifluormethyl-3- chinolincarbonsäure

Man bringt 14 g Ethyl-4-hydroxy-2-[1-methyl]-ethyl-8-trifluorme thyl-3-chinolincarboxylat in 73 cm³ Natronlauge von 36°B´ und 150 cm³ Ethanol in Lösung.

Man bringt 6 Stunden zum Rückfluß, läßt abkühlen und dampft das Ethanol ab.

Man fügt 150 cm³ Eiswasser zu, wäscht mit Methylenchlorid und säuert anschließend langsam durch Zugabe von 2n-Salz säure an, wobei man die Temperatur unterhalt 15°C hält. Man filtriert Unlöslichkeiten ab, wäscht mit Wasser bis zur Er zielung eines pH-Werts von 6 und erhält 6,9 g 4-Hydroxy-2- [1-methyl]-ethyl-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure (F=204°C), die man als solche zur Herstellung des Produkts des Beispiels 7 verwendet.

Beispiel 8 4-Hydroxy-2-propyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolin- carboxamid

Indem man wie in Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 6,3 g 4-Hydroxy-2-propyl-8-trifluormethyl-3-chinolincarbon säure und 2,1 g Amino-2-thiazol in Gegenwart von Dicyclohe xylcarbodiimid in Dimethylformamid ausgeht, erhält man 2,5 g 4-Hydroxy-2-propyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxamid in Form farbloser Kristalle (F=222°C nach Umkri stallisation aus Essigsäure).

Analyse: C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S = 381,36
Berechnet: C 53,53, H 3,70, N 11,02, S 8,40, F 14,94%,
Gefunden: C 53,6, H 3,7, N 11,0, S 8,5, F 14,9%.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-Propyl-4-hydroxy-8-tri fluormethyl-3-chinolincarbonsäure wird auf die folgende Weise erhalten:

Stufe A N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-butanamid

Indem man wie in Stufe A des Beispiels 6 arbeitet, jedoch von 32,2 g o-Trifluormethylanilin und 23,44 g Butyrylchlorid ausgeht, erhält man 24,4 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-bu tanamid (F=76°C), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe B N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-butanimidoylchlorid

Indem man wie in Stufe B des Beispiels 6 arbeitet, wobei man jedoch von 23,1 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-butanamid und 22,9 g Phosphorpentachlorid ausgeht, erhält man 24,8 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-butanimidoylchlorid (Öl), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe C Ethyl-2-{1-[2-(trifluormethyl)-phenylamino]-but-1- yliden}-propandioat

Indem man wie in Stufe C von Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 24,8 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-butanimidoyl chlorid und Ethoxymagnesiumethylmalonat ausgeht, erhält man 37 g Ethyl-2-{1-[2-(trifluormethyl)-phenylamino]-but-1- yliden}-propandioat (Öl), das man als solches bei der fol genden Stufe verwendet.

Stufe D Ethyl-4-hydroxy-2-propyl-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxylat

Indem man wie in Stufe D des Beispiels 6 arbeitet, wobei man jedoch von 37 g Ethyl-2-{1-[2-(trifluormethyl)-phenylamino]- but-1-yliden}-propandioat ausgeht, erhält man 15,6 g Ethyl- 4-hydroxy-2-propyl-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxylat (F=98°C nach Umkristallisation aus Hexan), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe E 4-Hydroxy-2-propyl-8-trifluormethyl-3-chinolin carbonsäure

Indem man wie in Stufe E des Beispiels 6 arbeitet, wobei man jedoch von 13,5 g Ethyl-4-hydroxy-2-propyl-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxylat ausgeht, erhält man 12,3 g 4-Hydroxy-2- propyl-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure (F=148°C nach Umkristallisation aus Isopropanol), die man als solche bei der Herstellung des Produkts von Beispiel 8 verwendet.

Beispiel 9 2-Butyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxamid

Indem man wie in Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 6,8 g 2-Butyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarbon säure und 2,17 g Amino-2-thiazol in Gegenwart von Dicyclo hexylcarbodiimid in Dimethylformamid ausgeht, erhält man ein Rohprodukt, das man in einer wäßrigen n-Natriumhydroxydlösung löst und durch Zugabe von Salzsäure erneut ausfällt. Man er hält schließlich 4,15 g 2-Butyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8- trifluormethyl-3-chinolincarboxamid in Form farbloser Kristal le (F=181°C nach Umkristallisation aus Isopropanol).

Analyse: C₁₈H₁₆F₃N₃O₂S = 395,407
Berechnet: C 54,68, H 4,08, F 14,41, N 10,62, S 8,11%,
Gefunden: C 54,8, H 4,1, F 14,5, N 10,4, S 8,3%.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-Butyl-4-hydroxy-8-tri fluormethyl-3-chinolincarbonsäure wird auf folgende Weise er halten:

Stufe A N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-pentanamid

Indem man wie in Stufe A des Beispiels 6 arbeitet, wobei man jedoch von 32,22 g o-Trifluormethylanilin und 26,52 g Valeryl chlorid ausgeht, erhält man 20,63 g N-[2-(Trifluormethyl)- phenyl]-pentanamid (F=63°C), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe B N-[2-Trifluormethyl)-phenyl]-pentanimidoylchlorid

Indem man wie in Stufe B des Beispiels 6 arbeitet, wobei man jedoch von 20 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-pentanamid und 19 g Phosphorpentachlorid ausgeht, erhält man 22,05 g N-[2- (Trifluormethyl)-phenyl]-pentanimidoylchlorid (Öl), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe C Ethyl-2-{1-[2-(trifluormethyl)-phenylamino]-pent-1- yliden}-propandioat

Indem man wie in Stufe C des Beispiels 6 arbeitet, wobei man jedoch von 22,05 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-pentanimido ylchlorid und Ethoxymagnesiumethylmalonat, hergestellt ausge hend von 14,62 g Ethylmalonat, ausgeht, erhält man 31,68 g Ethyl-2-{1-[2-(trifluormethyl)-phenylamino]-pent-1-yliden}- propandioat (Öl), das man als solches in der folgenden Stufe verwendet.

Stufe D Ethyl-2-butyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxylat

Indem man wie in Stufe D des Beispiels 6 arbeitet, wobei man jedoch von 30,7 g Ethyl-2-{1-[2-(trifluormethyl)-phenylamino]- pent-1-yliden}-propandioat ausgeht, erhält man 10 g Ethyl-2- butyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxylat (F=68 bis 89°C), das man als solches bei der folgenden Stufe verwen det.

Stufe E 2-Butyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarbon säure

Indem man wie in Stufe E des Beispiels 6 arbeitet, wobei man jedoch von 9,9 g Ethyl-2-butyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3- chinolincarboxylat ausgeht, erhält man 7,42 g 2-Butyl-4-hy droxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure (F=140 bis 141°C nach Umkristallisation aus Isopropanol), die man als solche bei der Herstellung des Produkts von Beispiel 9 ver wendet.

Beispiel 10 4-Hydroxy-2-[(2-methyl)-propyl]-N-(2-thiazolyl)-8-trifluor methyl-3-chinolincarboxamid

Indem man wie in Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 10,02 g 4-Hydroxy-2-[(2-methyl)-propyl]-8-trifluormethyl-3- chinolincarbonsäure und 3,2 g Amino-2-thiazol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid ausgeht, erhält man 4,03 g 4-Hydroxy-2-[(2-methyl)-propyl]-N-(2-thiazolyl)- 8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid in Form farbloser Kri stalle (F=170 bis 171°C nach Umkristallisation aus Isopro panol).

Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-2-[(2-methyl)- propyl]-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure wird auf die folgende Weise erhalten:

Stufe A N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-3-methylbutanamid

Indem man wie in Stufe A des Beispiels 6 arbeitet, wobei man jedoch von 40,28 g o-Trifluormethylanilin und 33,16 g Iso valerylchlorid ausgeht, erhält man 45,85 g N-[2-(Trifluor methyl)-phenyl]-3-methylbutanamid (F=99 bis 100°C), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe B N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-3-methylbutanimidoyl chlorid

Indem man wie in Stufe B des Beispiels 6 arbeitet, wobei man jedoch von 45 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-3-methylbutan amid und 42,02 g Phosphorpentachlorid ausgeht, erhält man 47,95 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-3-methylbutanimidoyl chlorid (Öl), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe C Ethyl-2-{1-[2-(Trifluormethyl)-phenylamino]-3-methyl- but-1-yliden}-propandioat

Indem man wie in Stufe C von Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 47, 95 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-3-methyl butanimidoylchlorid und Ethoxymagnesiumethylmalonat, herge stellt ausgehend von 31,89 g Ethylmalonat, ausgeht, erhält man 72,45 g Ethyl-2-{1-[2-(trifluormethyl)-phenylamino]-3- methyl-but-1-yliden}-propandioat (Öl), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe D Ethyl-4-hydroxy-2-[(2-methyl)-propyl]-8-trifluorme thyl-3-chinolincarboxylat

Indem man wie in Stufe D des Beispiels 6 arbeitet, wobei man jedoch von 72,45 g Ethyl-2-{1-[2-(trifluormethyl)-phenylami no]-3-methylbut-1-yliden}-propandioat ausgeht, erhält man 44,7 g Ethyl-4-hydroxy-2-[(2-methyl)-propyl]-8-trifluorme thyl-3-chinolincarboxylat (F=100°C), das man als solches in der folgenden Stufe verwendet.

Stufe E 4-Hydroxy-2-[(2-methyl)-propyl]-8-trifluormethyl- 3-chinolincarbonsäure

Indem man wie in Stufe E von Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 20,14 g Ethyl-4-hydroxy-2-[(2-methyl)-propyl]-8- trifluormethyl-3-chinolincarboxylat ausgeht, erhält man 17,15 g 4-Hydroxy-2-[(2-methyl)-propyl]-8-trifluormethyl- 3-chinolincarbonsäure (F=200°C), die man als solche bei der Herstellung des Produkts von Beispiel 10 verwendet.

Beispiel 11 2,4-Dihydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxamid

Man bringt während 2 Stunden ein Gemisch von 6,02 g Ethyl- 2,4-dihydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxylat in 200 cm³ Xylol und 2 g Amino-2-thiazol in Gegenwart von 20 g Siliporit NK20 zum Rückfluß.

Nach Umkristallisation aus Essigsäure erhält man 5,54 g 2,4- Dihydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarbox amid in Form farbloser Kristalle (F=260°C).

Analyse: C₁₄H₈F₃N₃O₃S = 355,297
Berechnet: C 47,33, H 2,27, N 11,83, F 16,04, S 9,02%,
Gefunden: C 47,3, H 2,2, N 11,8, F 16,2, S 9,2%.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Ethyl-2,4-dihydroxy-8- trifluormethyl-3-chinolincarboxylat wird auf die folgende Weise erhalten:

Stufe A Methyl-2-amino-3-(trifluormethyl)-benzoat

Man bringt 24,62 g 2-Amino-3-(trifluormethyl)-benzoesäure in 200 cm³ wasserfreies Methanol ein. Man läßt gasförmigen Chlorwasserstoff während eines 22stündigen Rückflusses einsprudeln. Man dampft ab, nimmt in Ether auf, wäscht mit Wasser, anschließend mit Hilfe einer 10%igen Kaliumcarbonat lösung und dann erneut mit Wasser bis zur Erzielung der Neu tralität. Man dampft die etherische Fraktion ein und erhält 20,64 g Methyl-2-amino-3-(trifluormethyl)-benzoat in Form eines Öls (Siedepunkt/0,3 mm Hg=56 bis 58°C), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe B Methyl-2-(3-ethoxy-3-oxo-propanoylamino)-3-trifluor methylbenzoat

Man bringt 24,4 g Methyl-2-amino-3-(trifluormethyl)-benzoat und 18,36 g Malethylchlorid in 66 cm³ wasserfreies Benzol ein. Man bringt 1 Stunde zum Rückfluß, wäscht mit Wasser, dann mit Hilfe einer 10%igen Kaliumcarbonatlösung und schließlich er neut mit Wasser bis zur Neutralität.

Man dampft ein und erhält 35,75 g Methyl-2-(3-ethoxy-3-oxo propanoylamino)-3-trifluormethylbenzoat (F=87°C), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe C Ethyl-2,4-dihydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxylat

Man bringt 35,66 g Methyl-2-(3-ethoxy-3-oxo-propanoylamino)- 3-trifluormethylbenzoat in 800 cm³ wasserfreien Ether in Ge genwart von Natriumäthylat, hergestellt ausgehend von 2,69 g Natrium und 54 cm³ Ethanol, ein. Man saugt das erhaltene Pro dukt ab, löst erneut in Wasser und bringt durch Zugabe von 20%iger Salzsäure auf pH 1.

Man erhält 30,56 g Ethyl-2,4-dihydroxy-8-trifluormethyl-3- chinolincarboxylat (F=190°C), das man als solches bei der Herstellung des Produkts von Beispiel 11 verwendet.

Beispiel 12 4-Hydroxy-2-phenyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxamid

Indem man wie in Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 8,9 g 4-Hydroxy-2-phenyl-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäu re und 2,70 g Amino-2-thiazol in Gegenwart von 6,12 g Dicy clohexylcarbodiimid in 60 cm³ Dimethylformamid ausgeht, er hält man ein Rohprodukt, das man in einer wäßrigen n-Natrium hydroxydlösung löst und durch Zugabe von Salzsäure wieder ausfällt.

Man erhält schließlich 4,42 g 4-Hydroxy-2-phenyl-N-(2-thiazo lyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid in Form farbloser Kristalle (F=238°C nach Umkristallisation aus Essigsäure).

Analyse: C₂₀H₁₂F₃N₃O₂S = 415,397
Berechnet: C 57,83, H 2,91, F 13,72, N 10,11, S 7,72%,
Gefunden: C 58,0, H 2,8, F 13,8, N 10,0, S 8,0%.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-2-phenyl-8-tri fluormethyl-3-chinolincarbonsäure wird auf die folgende Weise erhalten:

Stufe A N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-benzamid

Indem man wie in Stufe A von Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 40,28 g o-Trifluormethylanilin und 35,14 g Benzoyl chlorid in Gegenwart von 25,3 g Triethylamin in einem Medium von 400 cm³ Aceton ausgeht, erhält man 41,5 g N-[2-(Trifluor methyl)-phenyl]-benzamid (F=146°C), das man als solches in der folgenden Stufe verwendet.

Stufe B N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-benzolcarboximidoyl chlorid

Indem man wie in Stufe B von Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 26,52 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-benzamid und 22,9 g Phosphorpentachlorid in Suspension in 160 cm³ trockenem Toluol ausgeht, erhält man 28,8 g N-[2-(Trifluormethyl)-phe nyl]-benzolcarboximidoylchlorid (Öl), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe C Ethyl-2-{phenyl-[2-(trifluormethyl)-phenylamino]- methylen}-propandioat

Indem man wie in Stufe C von Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 28,6 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-benzolcarbox imidoylchlorid und Ethoxymagnesiumethylmalonat (hergestellt ausgehend von 2,68 g Magnesium und 17,6 g Ethylmalonat) aus geht, erhält man 32,6 g Ethyl-2-{phenyl-[2-(trifluormethyl)- phenylamino]-methylen}-propandioat (F=84°C), das man als solches in der folgenden Stufe verwendet.

Stufe D Ethyl-4-hydroxy-2-phenyl-8-trifluormethyl-3-chinolin carboxylat

Indem man wie in Stufe D von Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 31,56 g Ethyl-2-{phenyl-[2-(trifluormethyl)-phenyl amino]-methylen}-propandioat in 32 cm³ Phenylether ausgeht, erhält man 23,56 g Ethyl-4-hydroxy-2-phenyl-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxylat (F=114°C), das man als solches in der folgenden Stufe verwendet.

Stufe E 4-Hydroxy-2-phenyl-8-trifluormethyl-3-chinolin carbonsäure

Indem man wie in Stufe E von Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 12,64 g Ethyl-4-hydroxy-2-phenyl-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxylat, 35 cm³ Natronlauge von 36°B´ und 70 cm³ Ethanol von 95° ausgeht und 5½ Stunden zum Rückfluß bringt, erhält man 9,06 g 4-Hydroxy-2-phenyl-8-trifluormethyl-3-chino lincarbonsäure (F=204°C), die man als solche bei der Herstel lung des Produkts von Beispiel 12 verwendet.

Beispiel 13 4-Hydroxy-2-phenylmethyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxamid

Indem man wie in Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 8,6 g 4-Hydroxy-2-phenylmethyl-8-trifluormethyl-3-chinolin carbonsäure und 2,47 g Amino-2-thiazol in Gegenwart von 5,59 g Dicyclohexylcarbodiimid in 125 cm³ Dimethylformamid ausgeht, erhält man ein Rohprodukt, das man in einer wäßrigen n-Natriumhydroxydlösung auflöst und durch Zugabe von Salzsäu re wieder ausfällt.

Schließlich erhält man 2,76 g 4-Hydroxy-2-phenylmethyl-N- (2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid in Form leicht ockerfarbener Kristalle (F=256°C).

Analyse: C₂₁H₁₄F₃N₃O₂S
Berechnet: C 58,74, H 3,28, F 13,27, N 9,78, S 7,46%,
Gefunden: C 58,6, H 3,2, F 13,4, N 9,7, S 7,6%.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-2-phenylmethyl- 8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure wird auf die folgende Weise erhalten:

Stufe A N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-benzolacetamid

Indem man wie in Stufe A des Beispiels 6 arbeitet, wobei man jedoch von 40,28 g o-Trifluormethylanilin und 42,5 g Phenyl acetylchlorid in Anwesenheit von 27,83 g Triethylamin ausgeht und in einem Medium von 400 cm³ Benzol arbeitet, erhält man 29,85 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-benzoacetamid (F=104°C nach Umkristallisation aus Hexan), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe B N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-benzoläthanimidoyl chlorid

Indem man wie in Stufe B von Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 27,92 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-benzolacet amid und 22,9 g Phosphorpentachlorid in Suspension in 170 cm³ trockenem Toluol ausgeht, erhält man 30,4 g N-[2-(Trifluorme thyl)-phenyl]-benzolethanimidoylchlorid, das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe C Ethyl-2-{2-phenyl-1-[2-(trifluormethyl)-phenylamino]- äthyl-1-yliden}-propandioat

Indem man wie in Stufe C von Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 30,4 g N-[2-(Trifluormethyl)-phenyl]-benzolethan imidoylchlorid und Ethoxymagnesiumethylmalonat (hergestellt ausgehend von 2,68 g Magnesium und 17,6 g Ethylmalonat) aus geht, erhält man 44,56 g Ethyl-2-{2-phenyl-1-[2-(trifluorme thyl)-phenylamino]-ethyl-1-yliden}-propandioat, das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe D Ethyl-4-hydroxy-2-phenylmethyl-8-trifluormethyl-3- chinolincarboxylat

Indem man wie in Stufe D von Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 44,5 g Ethyl-2-{2-phenyl-1-[2-(trifluormethyl)- phenylamino]-ethyl-1-yliden}-propandioat in 45 cm³ Phenylether ausgeht, erhält man nach Chromatographie 12,7 g Ethyl-4-hy droxy-2-phenylmethyl-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxylat (F=99°C nach Umkristallisation aus Ethanol), das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.

Stufe E 4-Hydroxy-2-phenylmethyl-8-trifluormethyl-3-chinolin carbonsäure

Indem man wie in Stufe E von Beispiel 6 arbeitet, wobei man jedoch von 9,4 g Ethyl-4-hydroxy-2-phenylmethyl-8-trifluor methyl-3-chinolincarboxylat, 25,2 cm³ Natronlauge von 36°B´ und 51 cm³ Ethanol von 95° ausgeht und 6 Stunden zum Rück fluß bringt, erhält man 7,3 g 4-Hydroxy-2-phenylmethyl-8- trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure (F=252°C), die man als solche bei der Herstellung des Produkts von Beispiel 13 verwendet.

Beispiel 14 Pharmazeutische Zusammensetzung

Man stellt eine Zusammensetzung entsprechend der folgenden Formulierung her:

4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarbox-amid\|50 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von	350 mg
(Komponenten des Excipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat)

Beispiel 15

Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her:

2-Ethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxa-mid\|50 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von	350 mg
(Komponenten des Excipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat)

Beispiel 16

Man stellt Tabletten her entsprechend der folgenden Formulierung:

4-Hydroxy-2-[(1-methyl)ethyl]-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chi-nolincarboxamid\|50 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von	350 mg
(Komponenten des Excipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat)

Beispiel 17

Man stellt Tabletten her mit der folgenden Formulierung:

4-Hydroxy-2-phenyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarbox-amid\|50 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von	350 mg
(Komponenten des Excipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat)

Pharmakologische Untersuchung der Produkte der Beispiele 1 (Produkt A), 2 (Produkt B), 3 (Produkt C), 4 (Produkt D), 6 (Produkt E), 7 (Produkt F) und 8 (Produkt G) Untersuchung der analgetischen Aktivität

Der verwendete Test beruht auf dem von R. Koster et coll. (Fed. Proc., 1959, 18, 412) angegebenen Sachverhalt, gemäß dem die intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei der Maus wiederholte Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die wäh rend mehr als 6 Stunden anhalten können. Die Analgetika un terbinden oder schwächen dieses Syndrom ab, das somit als Ausdruck eines diffusen abdominalen Schmerzes betrachtet werden kann.

Man verwendet eine 1%ige Essigsäurelösung in Wasser. Die Dosis, die das Syndrom auslöst, beträgt unter diesen Bedin gungen 0,01 cm³/g entsprechend 100 mg/kg Essigsäure.

Die zu untersuchenden Produkte werden auf buccalem Weg ½ Stunden vor der Essigsäure-Injektion verabreicht, wobei die Mäuse seit dem Tag vor der Untersuchung nüchtern gehal ten worden sind.

Die Streckbewegungen werden für jede Maus während einer Beob achtungsdauer von 15 Minuten, beginnend unmittelbar nach der Essigsäure-Injektion, beobachtet und gezählt.

Die Ergebnisse, ausgedrückt durch die DA₅₀, d. h. die Dosis, die eine 50%ige Verminderung der Anzahl der Streckbewegun gen in Bezug auf die Vergleichstiere erzielen läßt, sind die folgenden:

Produkt
DA₅₀ - mg/kg
A
15
B	18
C	25
D	4
E	3
F	5
G	15

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Pro dukte, und insbesondere das Produkt von Beispiel 6, eine bedeutende analgetische Aktivität besitzen.

Im folgenden sind Vergleichsversuche hinsichtlich der anal getischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten Piroxicam angeführt, woraus ersichtlich ist, daß die bekannte Verbindung auch eine sehr starke antiinflam matorische Aktivität besitzt, wohingegen die erfindungsgemäßen Verbindungen reine Analgetika sind und praktisch keine anti inflammatorische Wirkung besitzen.

Die antiinflammatorische Aktivität wurde durch den Test am eingepflanzten Ödem, hervorgerufen durch Carraghenin an der Ratte, bestimmt.

Man verabreicht männlichen Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 150 g 0,05 cm³ einer sterilen 1%igen Carraghenin-Suspen sion in das Schienbein-Fußwurzelgelenk einer Hinterpfote.

Gleichzeitig verabreicht man das zu untersuchende Produkt in einer 0,25%igen Carboxymethylcellulose-Suspension und 0,02%igen Tween-Suspension auf oralem Wege.

Das Volumen der Pfote wird vor der Verabreichung, dann zwei Stunden, vier Stunden, sechs Stunden, acht Stunden und vierundzwanzig Stunden danach gemessen. Die Intensität der Entzündung ist vier bis sechs Stunden nach der Carraghenin- Injektion maximal. Die Differenz des Volumens der Pfoten der behandelten Tiere und der Kontrolltiere zeigt die anti inflammatorische Wirkung des Medikaments an. Man bestimmt die DA₅₀, d. h. diejenige Dosis, welche eine Verminderung des Ödems um 50% ermöglicht.

Die erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden: DA₅₀ mg/kg

Produkt des Beispiels 4
<50
Produkt des Beispiels 6	<200
Produkt des Beispiels 9	<20
Produkt des Beispiels 11	<20
Produkt des Beispiels 12	<20
Produkt des Beispiels 13	<20

Unter den gleichen Bedingungen zeigt das Piroxicam eine DA₅₀ von 13 mg/kg.

Demnach hat Piroxicam eine starke antiinflammatorische Aktivität, die bei den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht gefunden wird.

Claims

1. Derivate der 3-Chinolincarbonsäure der Formel I worin
R₁ ein Wasserstoffatom,
einen 8-Trifluormethylrest, oder
einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoff atomen in der 6-Position bedeutet,
R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R₃ einen heterocyclischen Rest darstellt, ausgewählt unter Thiazolyl-, 4,5-Dihydrothiazolyl- und Imidazolyl-Resten, und
R₄ ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
unter der Voraussetzung, daß, wenn R₁ in 8-Stellung einen Trifluormethylrest darstellt, wobei R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ keinen Thiazolylrest darstellt, sowie die Additionssalze mit Säuren der Verbindungen der Formel I, bei denen R₃ einen Imidazolyl- oder 4,5-Dihydrothiazolylrest bedeutet.

2. 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxamid.

3. 2-Ethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxamid.

4. 4-Hydroxy-2-[(1-methyl)-ethyl]-N-(2-thiazolyl)- 8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid.

5. 4-Hydroxy-2-phenyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl- 3-chinolincarboxamid.

6. 4-Hydroxy-2-phenylmethyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluor methyl-3-chinolincarboxamid.

7. 4-Hydroxy-N-(2-thiazolyl)-6-chlor-3-chinolincarboxamid.

8. Verfahren zur Herstellung der Derivate der 3-Chinolin carbonsäure der Formel I gemäß der in Anspruch 1 gegebenen Definition, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich be kannter Weise eine Säure der Formel II worin R₁ und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ein funktionelles Derivat dieser Säure der Einwirkung eines Derivats der Formel III worin R₂ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, aussetzt und die Verbindung der Formel I erhält,
und daß man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I, bei denen R₃ einen Imidazolyl- oder 4,5-Dihydro thiazolylrest bedeutet, der Einwirkung einer Säure aussetzt, um hieraus das Additionssalz zu bilden.

9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekenn zeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte gemäß Anspruch 1 oder, wenn R₃ einen Imidazolyl- oder 4,5-Di hydrothiazolylrest bedeutet, zumindest eines ihrer pharma zeutisch annehmbaren Salze enthalten.