DE2609574A1 - Monosubstituiertes piperazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel - Google Patents
Monosubstituiertes piperazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittelInfo
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Description
PAl ENTANWÄ>_TE
TER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER
TER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER
8. März 1976
SET 2 tM/th
SYNTHELABO, 1 und Ibis, Avenue de Villars, 75007 Paris / Frankreich
Monosubstituiertes Piperazinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende
Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft ein monosubstituiertes Piperazinderivat, das heißt 1-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)
piperazin der Formel I
dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
609839/1030
Die Verbindung der Formel I und deren Salze können in der Humantherapie und in der Veterinärmedizin verwendet werden,
insbesondere als appetitzügelnde Mittel.
Man kann diese Verbindungen unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen herstellen, insbesondere mit einem gemäß
dem folgenden Reaktionsschema ablaufenden Verfahren:
NH-CO-CH..
1.Stufe
Br,
SCF,
NH-CO-OL
SCF,
2.Stufe KOH
SCF-3
NO.
3.Stufe
H2°2
H2°2
4.Stufe KF
5.Stufe Η«,
SCF.
6.Stufe „
SCF,
- -N NH
(D
Säuren
Salze der Verbindung der Formel I
609839/103Q
2 6 O 9 S 7
Die Bindung des Broms an dem 3-Trifluormethylthio-acetanilid
erfolgt vorzugsweise in einem apolaren Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff. Es bilden sich zwei Isomere, da das
Brom in der Stellung 4 oder in der Stellung 6 in Bezug auf die NH-CO-CH->-Kette gebunden werden kann. Diese beiden
Isomeren werden durch fraktionierte Kristallisation getrennt.
Die zweite Stufe der Reaktion ist eine klassische alkalische
Hydrolyse. Die Oxidation der Aminogruppe zu der Nitrogruppe (3. Stufe) erfolgt vorteilhafterweise mit Hilfe von Wasserstoffperoxid.
Anschließend substituiert man das Bromatom durch ein Fluoratom, indem man mit Kaliumfluorid bei relativ
hoher Temperatur (125°C bis 175°C) in einem Lösungsmittel, wie DimethylsuIfoxid, umsetzt (4. Stufe). Die Reduktion des
Nitroderivats zu dem Aminoderivat (5. Stufe) wird mit Hilfe eines katalytischen oder chemischen Verfahrens bewirkt,
insbesondere durch Umsetzen mit Zinn(II)-chlorid in Chlorwasserstoff
säure in der Wärme.
Die Cyclisierung zu dem Piperazinderivat erfolgt schließlich
in einem geschlossenen Behälter, wobei man als Reagenzien das erhaltene Amin, Diäthanolamin und einen
Überschuß Bromwasserstoffsäure einsetzt (6. Stufe).
Schließlich bereitet man die Salze der Verbindung der Formel I in klassischer Weise durch Umsetzen der Base mit
der gewünschten Säure, die man in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß verwendet.
Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung..
fi f) 9 8 3 (J / 1 U 3 Ü
Herstellung von1-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazin
und dessen Hydrochlorid (Code-Nummer des Hydrochlorids: SLC-298)
Stufe 1: 3-Trifluormethylthio-4-brom-acetanilid
Man beschickt einen 21-Dreihalskolben, der mit einem Kühler,
einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, mit 100 g (0,425 Mol) 3-Trifluormethylthioacetanilid
und 1 1 wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff. Mit Hilfe des Tropftrichters gibt man tropfenweise 20 ml Brom
zu der mechanisch gerührten Suspension. Man rührt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt
dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt ab und setzt Äthylacetat zu, bis sich der gebildete Niederschlag
vollständig gelöst hat. Man wäscht die Lösung anschließend mit einer verdünnten Natriumbisulfitlösung und
dann mit Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat. Man filtriert, verdampft die Lösungsmittel im Vakuum auf
dem Wasserbad, löst den pastenförmigen Rückstand in der Wärme in 1200 ml einer Wasser/Äthanol-Mischung (3/2), saugt
den gebildeten Niederschlag aus der noch warmen Lösung ab, löst den Niederschlag in der Wärme in 1100 ml der gleichen
Wasser/Äthanol-Mischung und kühlt dann unter Rühren auf 500C ab. Man saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht
sie mit Alkohol und trocknet sie an der Luft.
In dieser Weise gewinnt man 44 g (Ausbeute = 32%) 3-Trifluormethylthio-4-brom-acetanilid in Form von weißen
Kristallen, die chromatographisch rein sind und bei 136°C
schmelzen-Analyse: C9H7BrF3NOS (314)
34 | C | 2 | H | 25 | Br | 1 | 8 | F | 4 | N | |
ber. : | 34 | ,42 | 2 | ,24 | 25 | ,41 | 1 | 7 | ,14 | 4 | ,45 |
gef. : | ,30 | ,20 | ,03 | ,92 | ,43 | ||||||
609839/ 1 Q3Q
Aus den bei dieser fraktionierten Kristallisation anfallenden
Mutterlaugen isoliert man das zweite Isomere, das heißt 3-Trifluormethylthio-6-brom-acetanilid.
Der Beweis der Struktur des für die weitere Synthese eingesetzten Isomeren erfolgt nach der Durchführung der Stufe 2.
Stufe 2: 3-Trifluormethylthio-4-brom-anilin
Man beschickt einen 11-Zweihalskolben, der mit einem Kühler
und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, mit 44 g (0,14 Mol) 3-Trifluormethylthio-4-brom-acetanilid, 185 ml
Äthanol, 40 ml Wasser und 40 g (0,7 Mol) Kaliumhydroxidplätzchen. Man erhitzt diese Mischung unter Rühren während
3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, vertreibt das Äthanol auf dem Wasserbad im Vakuum und extrahiert den Rückstand mit
Äthylacetat, wonach man die organische Schicht abtrennt, sie mit Wasser wäscht und über Natriumsulfat trocknet. Man
filtriert, verdampft die Lösungsmittel des Filtrats im Vakuum auf dem Wasserbad und rektifiziert den Rückstand.
In dieser Weise gewinnt man 36 g (Ausbeute = 95%) 3-Trifluormethylthio-4-brom-anilin, das bei 13O°C/8 mmHg
überdestilliert.
Analyse: C7H5BrF3NS (272)
C H
ber.: 30,85 1,85
gef.: 30,52 1,81
Beweis der Struktur: Man wandelt das 3-Trifluormethylthio-4-brom-anilin
durch Diazotierung und Abbau zu 1-Brom-2-trifluormethylthio-benzol
um. Die IR- und NMR-Spektren zeigen, daß es sich um eine ortho-disubstituierte Benzolverbindung
handelt.
Br | 5 | N | |
29 | ,37 | 5 | ,14 |
28 | ,96 | ,25 | |
609839/ 1030
Stufe 3: 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4-brom-benzol
In einem 11-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem
Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, erhitzt man eine Lösung von 35 g (0,128 Mol) 3-Trifluormethylthio-4-brom-anilin
in 400 ml Trifluoressigsäure während 1 1/2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen und
gibt dann über den Tropftrichter tropfenweise 12O ml
30%iges Wasserstoffperoxid zu. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am
Rückfluß. Man kühlt ab, gießt den Inhalt des Kolbens in 1,5 1 eisgekühltes Wasser, läßt die Mischung über Nacht bei
Raumtemperatur stehen, extrahiert sie mit Äther, wäscht den Ätherextrakt anschließend mit Wasser und mit einer verdünnten
Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität und anschließend mit Wasser, wonach man über Natriumsulfat
trocknet. Man filtriert, vertreibt den Äther des Filtrats auf dem Wasserbad im Vakuum und chromatographiert den Rückstand
über eine Säule, die mit 1,9 Kilo Kieselgel (60) mit einer Teilchengröße von 0,040 bis 0,063 mm gefüllt ist,
unter Verwendung einer Benzol/Cyclohexan-Mischung (1/1).
Man gewinnt schließlich 23 g (Ausbeute = 6O%) 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4-brom-benzol
in Form einer kristallisierten Verbindung, die bei 118°C schmilzt.
Analyse: C7H3BrF3NO2S (302)
27 | C | 1 | H | 4 | N | 26 | Br | 18 | F | |
ber. : | 27 | ,84 | 1 | ,00 | 4 | ,64 | 25 | ,46 | 18 | ,87 |
gef. : | ,46 | ,36 | ,60 | ,45 | ,61 | |||||
Stufe 4: 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4-fluor-benzol
In einem 100ml-Kolben trocknet man durch Erhitzen auf 1400C während 2 Stunden 5,5 g (0,112 Mol) feinverteiltes
Kaliumfluorid unter Anwendung eines Vakuums von 1O mmHg.
609839/10-3 0
Dann gibt man 23 g (0,112 Mol) 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4-brom-benzol
und 36 g wasserfreies Dimethylsulfoxid zu. Man erhitzt die Mischung unter Rühren während 15 Stunden
auf 150°C. Man kühlt ab, gießt den Inhalt des Kolbens in 500 ml Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, trennt die
organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man filtriert, verdampft die
Lösungsmittel im Vakuum auf dem Wasserbad und rektifiziert den Rückstand zweimal hintereinander.
Man gewinnt schließlich 14 g (Ausbeute = 76%) 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4-fluor-benzol
in Form einer schwachgelben Flüssigkeit, die bei 140°C bis 141°C/8 mmHg überdestilliert.
Analyse: | C7H3F | 4NO2 | S | (24 | 1 | ) | H | 5 | N | F | 52 |
C | ,25 | 5 | ,80 | 31, | 07 | ||||||
ber. : | 34 | ,87 | 1 | ,33 | ,43 | 30, | |||||
gef. : | 33 | ,94 | 1 | ||||||||
Stufe 5: 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin
Man beschickt einen 500ml-Kolben, der mit einem Kühler ausgerüstet ist, mit 14 g (0,058 Mol) 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4-fluor-benzol,
3 6 ml Äthanol und einer Lösung von 65 g Zinn(II)-chlorid in 43 ml Chlorwasserstoffsäure
(d=1,19 g/cm3). Man erhitzt diese Mischung während
2 Stunden auf 100°C, verdampft dann das Äthanol, setzt ein großes Volumen Wasser zu und stellt dann mit einer Natriumhydroxidlösung
alkalisch. Man extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet sie über
Natriumsulfat und filtriert, wonach man den Äther aus dem Filtrat verdampft. Man verreibt den kristallinen Rückstand
mit einer minimalen Menge Äther und saugt die abgetrennten Kristalle ab.
60983 9/1030
In dieser Weise gewinnt man 7 g (Ausbeute = 60%) 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin,das
bei 12O°C schmilzt.
Analyse: C7H5F4NS (211)
39 | C | 1 | 2 | H | 6 | N | 35 | F | |
ber. : | 39 | ,8 | 1 | 2 | ,38 | 6 | ,63 | 33 | ,98 |
gef. : | ,4 | ,38 | ,48 | ,07 | |||||
Stufe 6: 1-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazin
und dessen Hydrochlorid
Man beschickt ein verschließbares Rohr mit 7 g (0,033 Mol) 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin und 10,5 g (0,1 Mol)
Diäthanolamin. Man homogenisiert die Mischung durch Erhitzen und sättigt sie dann mit gasförmiger Bromwasserstoff
säure. Man verschließt das Rohr und erhitzt es während 15 Stunden auf 200°C. Zu dem gefärbten und teerartigen
Inhalt des Rohres gibt man verdünntes Natriumhydroxid und dann Äthylacetat zu. Man filtriert das unlösliche kohlenstoffhaltige
Material ab, das man gut mit Äthylacetat wäscht. Man dekantiert die organische Schicht des Filtrats ab,
wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel des Filtrats und
chromatographiert den stark gefärbten öligen Rückstand
über eine Säule, die mit 400 g Kieselgel (60) mit einer Teilchengröße von 0,040 bis 0,063 mm gefüllt ist, unter
Verwendung einer Mischung aus 1O Teilen Äthanol, 10 Teilen Aceton und 1 Teil Triäthylamin. Man verdampft die Lösungsmittel
und rektifiziert im Vakuum.
Man gewinnt schließlich 2,1 g (Ausbeute = 23%) 1-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazin.
Diese Verbindung siedet bei 14O°C/O,5 mmHg.
Man bildet das Hydrochlorid durch Einleiten eines Stroms von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in eine Lösung der
B 0 9 8 3 9 / 1 0 3 ü
2609R74
Base in Benzol. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 192°C.
Analyse: C11H13ClF4N2S (316,5)
C HN Cl F
(*)ber.: 40,73 4,29 8,63 10,94 23,43 % gef.: 40,54 4,11 8,47 11,34 22,39 %
(*) Theoretisch berechneter Wert unter Berücksichtigung eines Wassergehalts von 2,4%, der nach der Methode
von Karl Fischer bestimmt wurde.
Die anderen Salze der Base bereitet man in üblicher Weise durch Umsetzen mit geeigneten Säuren, die man in stöchiometrischer
Menge oder im Überschuß verwendet.
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde pharmakologischen
Untersuchungen unterzogen, die ihre starke appetitzügelnde Wirkung zeigen. In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse
zusammengestellt, die sich beim Vergleich der ausgewählten Verbindungen mit der Vergleichssubstanz Fenfluramin
(N-Äthyl- oC-methyl-m-(trifluormethyl)-phenäthylamin)
und der erfindungsgemäßen Verbindung 1 -(4-Fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin
(Code-Nummer SLC-OO1) ergeben. Die angewandten Untersuchungsmethoden sind die folgenden:
Akute Toxizität:
Diese Untersuchung erfolgte an Mäusen des Stammes CD1 mit einem mittleren Gewicht von 20 g. Die Dosis letalis
50% (DLj--) wurde graphisch bestimmt.
Appetitzügelnde Wirkung:
Diese Eigenschaft wurde dadurch ermittelt, daß man unter scharf standardisierten Bedingungen die Futtermengen bestimmt,
die von weiblichen Ratten (Stamm SJ Janvier) mit
609839/1030
einem Gewicht von 180 bis 200 g aufgenommen wurden, die dazu
trainiert sind, ihre tägliche Nahrungsaufnahme während einer Zeitdauer von lediglich 6 Stunden zu befriedigen.
Die Untersuchung erfolgte durch Verabreichung jeder Verbindung auf oralem Wege in unterschiedlichen Dosierungen an
Gruppen von jeweils 8 Tieren pro Dosis 1 Stunde vor der Ausgabe des Futters, wobei die aktiven Dosierungen 50%
(DAj- , das heißt die Dosis, die dazu geeignet ist, die
Nahrungsaufnahme um 50% zu vermindern), auf graphischem Wege ermittelt wurden.
Verbindung | akute DL50 |
Toxizität (mg/kg) |
appetitzügelnde Wirkung DA1-^ (mg/kg), orale Verabreichung |
2.Serie |
SLC - 298 (Hydrochlorid) |
i.v. | p.o. | 1 .Serie | 1,8 |
dl-Fenfluramin (Hydrochlorid) |
60 | 150 | 1,5 | — |
SLC-O01 (Hydrobromid) |
42 | 195 | 5 | 2,2 |
59 | 150 |
Die DA,- -Werte (das heißt die Werte der Dosis, die eine
Verminderung der Nahrungsaufnahme um 50% im Vergleich zu den Kontrolltieren verursacht) wurden 1 Stunde und 6 Stunden
nach der Verabreichung der untersuchten Produkte unter Anwendung der gleichen Methode ermittelt, wozu männliche Ratten
des Stammes "Charles River" eingesetzt wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben.
609839/ 1 030
2609R74
Produkte | appetitzügelnde Wirkung DA50 (mg/kg) p.o. |
SLC-298 (Hydrochlorid) SLC-001 (Hydrobromid) dl-Fenfluramin (Hydrochlorid) |
1 Std 6 Std |
1,9 2,7 + ** 2 >6 ( - 37%) 1,4 4 |
**^6 : Bei der maximal untersuchten Dosis liegt die Wirkung
zwischen 20 und 50%.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung
nach Ablauf von 6 Stunden wirksamer ist als die Vergleichssubstanz . Sie besitzt somit eine anhaltendere Wirkung und
eine längere Wirkungsdauer.
Andererseits wurde auf klassichem Wege die Wirkung auf das Bewegungsverhalten von Mäusen des Stammes CD1 untersucht,
wobei gefunden wurde, daß die erfindungsgemäße Verbindung SLC-298 die Motilität bei geringer Dosis (bis 5 mg/kg) nur
schwach erhöht und die motorische Aktivität bei stärkeren Dosierungen (20 mg/kg) vermindert.
Aus den obigen pharmakologischen Untersuchungen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung SLC-298 als
appetitzügelndes Mittel wirksamer ist als die Vergleichssubstanz , wobei sie eine mäßige Toxizität aufweist, einen
erhöhten therapeutischen Index besitzt und nur geringe stimulierende Wirkungen entfaltet.
609839/1030
Aufgrund dieser Eigenschaften besitzen die erfindungsgemäße
Verbindung und deren pharmazeutisch verträgliche Salze ein großes therapeutisches Interesse, insbesondere zur Behandlung
von verschiedenen Formen der Fettsucht.
Die erfindungsgemäße Verbindung und deren Salze werden auf
unterschiedlichen üblichen Wegen verabreicht, insbesondere auf oralem Wege, wozu man irgendwelche geeigneten pharmazeutischen
Formen einsetzen kann, wie Tabletten, Dragees, Pastillen, Gelkügelchen, Kapseln oder trinkbare Lösungen
oder Suspensionen, wozu man beliebige geeignete Bindemittel, Trägermaterialien und Hilfsstoffe verwenden kann. Diese
pharmazeutischen Zubereitungen können auch andere Arzneimittelwirkstoffe
enthalten, mit denen die Verbindung der Formel I und deren Salze pharmazeutisch und therapeutisch
verträglich sind.
Bei oraler Verabreichung kann die Einzeldosis der Verbindung I insbesondere zwischen 1 und 50 mg variieren,
wobei die tägliche Dosierung zwischen 4 und 200 mg liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner als Zwischenprodukte
zur Herstellung von anderen Substanzen eingesetzt werden.
B 0 9 8 3 9 / 1 f) 3 0
Claims (8)
- 2609R74Patentansprüche,1. 1-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazinder Formel I
- 2. Additionssalze der Verbindung nach Anspruch 1 mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
- 3. 1-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazinhydrochlorid.
- 4. Arzneimittel für die Humantherapie und die Veterinärtherapie, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 als Wirkstoff und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen besteht.
- 5. Arzneimittel für die Humantherapie und die Veterinärtherapie, dadurch gekennzeichnet, daß sie unter den Wirkstoffen mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.
- 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bromatom in die 4-Stellung von 3-Trifluormethylthioacetanilid einführt, die erhaltene Verbindung zur 3-Trifluormethylthio-4-brom-anilin hydrolysiert, das Anilin zu 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4~brom-benzol oxidiert, die erhaltene Verbindung in 1-Nitro-3-trifluormethylthio-609839/10 304-fluor-benzol überführt, das Nitroderivat zu 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin reduziert und schließlich durch Umsetzen von 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin mit Diäthanolamin und Cyclisieren in Gegenwart von Bromwasserstoff säure die Verbindung der allgemeinen Formel I bildet.
- 7. Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung nach Anspruch 1 mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Benzol umsetzt.
- 8. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis als Zwischenprodukte für Synthesezwecke.609839/1030
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