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DE2609574A1 - Monosubstituiertes piperazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel - Google Patents

Monosubstituiertes piperazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel

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DE2609574A1
DE2609574A1 DE19762609574 DE2609574A DE2609574A1 DE 2609574 A1 DE2609574 A1 DE 2609574A1 DE 19762609574 DE19762609574 DE 19762609574 DE 2609574 A DE2609574 A DE 2609574A DE 2609574 A1 DE2609574 A1 DE 2609574A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trifluoromethylthio
fluoro
compound
aniline
compound according
Prior art date
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DE19762609574
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DE2609574B2 (de
DE2609574C3 (de
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Regis Dupont
Don Pierre Rene Luc Giudicelli
Henry Najer
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Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
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Publication date
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

PAl ENTANWÄ>_TE
TER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER
D-800O München 22 D-48OO Bielefeld « ^. - j- _ Triftstraße 4 Siekerwall 7 ZvUOD I k
8. März 1976
SET 2 tM/th
SYNTHELABO, 1 und Ibis, Avenue de Villars, 75007 Paris / Frankreich
Monosubstituiertes Piperazinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft ein monosubstituiertes Piperazinderivat, das heißt 1-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl) piperazin der Formel I
dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
609839/1030
Die Verbindung der Formel I und deren Salze können in der Humantherapie und in der Veterinärmedizin verwendet werden, insbesondere als appetitzügelnde Mittel.
Man kann diese Verbindungen unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen herstellen, insbesondere mit einem gemäß dem folgenden Reaktionsschema ablaufenden Verfahren:
NH-CO-CH..
1.Stufe
Br,
SCF,
NH-CO-OL
SCF,
2.Stufe KOH
SCF-3
NO.
3.Stufe
H2°2
4.Stufe KF
5.Stufe Η«,
SCF.
6.Stufe „
SCF,
- -N NH
(D
Säuren
Salze der Verbindung der Formel I
609839/103Q
2 6 O 9 S 7
Die Bindung des Broms an dem 3-Trifluormethylthio-acetanilid erfolgt vorzugsweise in einem apolaren Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff. Es bilden sich zwei Isomere, da das Brom in der Stellung 4 oder in der Stellung 6 in Bezug auf die NH-CO-CH->-Kette gebunden werden kann. Diese beiden Isomeren werden durch fraktionierte Kristallisation getrennt.
Die zweite Stufe der Reaktion ist eine klassische alkalische Hydrolyse. Die Oxidation der Aminogruppe zu der Nitrogruppe (3. Stufe) erfolgt vorteilhafterweise mit Hilfe von Wasserstoffperoxid. Anschließend substituiert man das Bromatom durch ein Fluoratom, indem man mit Kaliumfluorid bei relativ hoher Temperatur (125°C bis 175°C) in einem Lösungsmittel, wie DimethylsuIfoxid, umsetzt (4. Stufe). Die Reduktion des Nitroderivats zu dem Aminoderivat (5. Stufe) wird mit Hilfe eines katalytischen oder chemischen Verfahrens bewirkt, insbesondere durch Umsetzen mit Zinn(II)-chlorid in Chlorwasserstoff säure in der Wärme.
Die Cyclisierung zu dem Piperazinderivat erfolgt schließlich in einem geschlossenen Behälter, wobei man als Reagenzien das erhaltene Amin, Diäthanolamin und einen Überschuß Bromwasserstoffsäure einsetzt (6. Stufe).
Schließlich bereitet man die Salze der Verbindung der Formel I in klassischer Weise durch Umsetzen der Base mit der gewünschten Säure, die man in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß verwendet.
Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung..
fi f) 9 8 3 (J / 1 U 3 Ü
Beispiel
Herstellung von1-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazin und dessen Hydrochlorid (Code-Nummer des Hydrochlorids: SLC-298)
Stufe 1: 3-Trifluormethylthio-4-brom-acetanilid
Man beschickt einen 21-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, mit 100 g (0,425 Mol) 3-Trifluormethylthioacetanilid und 1 1 wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff. Mit Hilfe des Tropftrichters gibt man tropfenweise 20 ml Brom zu der mechanisch gerührten Suspension. Man rührt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt ab und setzt Äthylacetat zu, bis sich der gebildete Niederschlag vollständig gelöst hat. Man wäscht die Lösung anschließend mit einer verdünnten Natriumbisulfitlösung und dann mit Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat. Man filtriert, verdampft die Lösungsmittel im Vakuum auf dem Wasserbad, löst den pastenförmigen Rückstand in der Wärme in 1200 ml einer Wasser/Äthanol-Mischung (3/2), saugt den gebildeten Niederschlag aus der noch warmen Lösung ab, löst den Niederschlag in der Wärme in 1100 ml der gleichen Wasser/Äthanol-Mischung und kühlt dann unter Rühren auf 500C ab. Man saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Alkohol und trocknet sie an der Luft.
In dieser Weise gewinnt man 44 g (Ausbeute = 32%) 3-Trifluormethylthio-4-brom-acetanilid in Form von weißen Kristallen, die chromatographisch rein sind und bei 136°C schmelzen-Analyse: C9H7BrF3NOS (314)
34 C 2 H 25 Br 1 8 F 4 N
ber. : 34 ,42 2 ,24 25 ,41 1 7 ,14 4 ,45
gef. : ,30 ,20 ,03 ,92 ,43
609839/ 1 Q3Q
Aus den bei dieser fraktionierten Kristallisation anfallenden Mutterlaugen isoliert man das zweite Isomere, das heißt 3-Trifluormethylthio-6-brom-acetanilid.
Der Beweis der Struktur des für die weitere Synthese eingesetzten Isomeren erfolgt nach der Durchführung der Stufe 2.
Stufe 2: 3-Trifluormethylthio-4-brom-anilin
Man beschickt einen 11-Zweihalskolben, der mit einem Kühler und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, mit 44 g (0,14 Mol) 3-Trifluormethylthio-4-brom-acetanilid, 185 ml Äthanol, 40 ml Wasser und 40 g (0,7 Mol) Kaliumhydroxidplätzchen. Man erhitzt diese Mischung unter Rühren während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, vertreibt das Äthanol auf dem Wasserbad im Vakuum und extrahiert den Rückstand mit Äthylacetat, wonach man die organische Schicht abtrennt, sie mit Wasser wäscht und über Natriumsulfat trocknet. Man filtriert, verdampft die Lösungsmittel des Filtrats im Vakuum auf dem Wasserbad und rektifiziert den Rückstand.
In dieser Weise gewinnt man 36 g (Ausbeute = 95%) 3-Trifluormethylthio-4-brom-anilin, das bei 13O°C/8 mmHg überdestilliert.
Analyse: C7H5BrF3NS (272)
C H
ber.: 30,85 1,85
gef.: 30,52 1,81
Beweis der Struktur: Man wandelt das 3-Trifluormethylthio-4-brom-anilin durch Diazotierung und Abbau zu 1-Brom-2-trifluormethylthio-benzol um. Die IR- und NMR-Spektren zeigen, daß es sich um eine ortho-disubstituierte Benzolverbindung handelt.
Br 5 N
29 ,37 5 ,14
28 ,96 ,25
609839/ 1030
Stufe 3: 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4-brom-benzol
In einem 11-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, erhitzt man eine Lösung von 35 g (0,128 Mol) 3-Trifluormethylthio-4-brom-anilin in 400 ml Trifluoressigsäure während 1 1/2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen und gibt dann über den Tropftrichter tropfenweise 12O ml 30%iges Wasserstoffperoxid zu. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt ab, gießt den Inhalt des Kolbens in 1,5 1 eisgekühltes Wasser, läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, extrahiert sie mit Äther, wäscht den Ätherextrakt anschließend mit Wasser und mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität und anschließend mit Wasser, wonach man über Natriumsulfat trocknet. Man filtriert, vertreibt den Äther des Filtrats auf dem Wasserbad im Vakuum und chromatographiert den Rückstand über eine Säule, die mit 1,9 Kilo Kieselgel (60) mit einer Teilchengröße von 0,040 bis 0,063 mm gefüllt ist, unter Verwendung einer Benzol/Cyclohexan-Mischung (1/1).
Man gewinnt schließlich 23 g (Ausbeute = 6O%) 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4-brom-benzol in Form einer kristallisierten Verbindung, die bei 118°C schmilzt.
Analyse: C7H3BrF3NO2S (302)
27 C 1 H 4 N 26 Br 18 F
ber. : 27 ,84 1 ,00 4 ,64 25 ,46 18 ,87
gef. : ,46 ,36 ,60 ,45 ,61
Stufe 4: 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4-fluor-benzol
In einem 100ml-Kolben trocknet man durch Erhitzen auf 1400C während 2 Stunden 5,5 g (0,112 Mol) feinverteiltes Kaliumfluorid unter Anwendung eines Vakuums von 1O mmHg.
609839/10-3 0
Dann gibt man 23 g (0,112 Mol) 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4-brom-benzol und 36 g wasserfreies Dimethylsulfoxid zu. Man erhitzt die Mischung unter Rühren während 15 Stunden auf 150°C. Man kühlt ab, gießt den Inhalt des Kolbens in 500 ml Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man filtriert, verdampft die Lösungsmittel im Vakuum auf dem Wasserbad und rektifiziert den Rückstand zweimal hintereinander.
Man gewinnt schließlich 14 g (Ausbeute = 76%) 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4-fluor-benzol in Form einer schwachgelben Flüssigkeit, die bei 140°C bis 141°C/8 mmHg überdestilliert.
Analyse: C7H3F 4NO2 S (24 1 ) H 5 N F 52
C ,25 5 ,80 31, 07
ber. : 34 ,87 1 ,33 ,43 30,
gef. : 33 ,94 1
Stufe 5: 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin
Man beschickt einen 500ml-Kolben, der mit einem Kühler ausgerüstet ist, mit 14 g (0,058 Mol) 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4-fluor-benzol, 3 6 ml Äthanol und einer Lösung von 65 g Zinn(II)-chlorid in 43 ml Chlorwasserstoffsäure (d=1,19 g/cm3). Man erhitzt diese Mischung während 2 Stunden auf 100°C, verdampft dann das Äthanol, setzt ein großes Volumen Wasser zu und stellt dann mit einer Natriumhydroxidlösung alkalisch. Man extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und filtriert, wonach man den Äther aus dem Filtrat verdampft. Man verreibt den kristallinen Rückstand mit einer minimalen Menge Äther und saugt die abgetrennten Kristalle ab.
60983 9/1030
In dieser Weise gewinnt man 7 g (Ausbeute = 60%) 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin,das bei 12O°C schmilzt.
Analyse: C7H5F4NS (211)
39 C 1 2 H 6 N 35 F
ber. : 39 ,8 1 2 ,38 6 ,63 33 ,98
gef. : ,4 ,38 ,48 ,07
Stufe 6: 1-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazin und dessen Hydrochlorid
Man beschickt ein verschließbares Rohr mit 7 g (0,033 Mol) 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin und 10,5 g (0,1 Mol) Diäthanolamin. Man homogenisiert die Mischung durch Erhitzen und sättigt sie dann mit gasförmiger Bromwasserstoff säure. Man verschließt das Rohr und erhitzt es während 15 Stunden auf 200°C. Zu dem gefärbten und teerartigen Inhalt des Rohres gibt man verdünntes Natriumhydroxid und dann Äthylacetat zu. Man filtriert das unlösliche kohlenstoffhaltige Material ab, das man gut mit Äthylacetat wäscht. Man dekantiert die organische Schicht des Filtrats ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel des Filtrats und chromatographiert den stark gefärbten öligen Rückstand über eine Säule, die mit 400 g Kieselgel (60) mit einer Teilchengröße von 0,040 bis 0,063 mm gefüllt ist, unter Verwendung einer Mischung aus 1O Teilen Äthanol, 10 Teilen Aceton und 1 Teil Triäthylamin. Man verdampft die Lösungsmittel und rektifiziert im Vakuum.
Man gewinnt schließlich 2,1 g (Ausbeute = 23%) 1-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazin. Diese Verbindung siedet bei 14O°C/O,5 mmHg.
Man bildet das Hydrochlorid durch Einleiten eines Stroms von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in eine Lösung der
B 0 9 8 3 9 / 1 0 3 ü
2609R74
Base in Benzol. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 192°C.
Analyse: C11H13ClF4N2S (316,5)
C HN Cl F
(*)ber.: 40,73 4,29 8,63 10,94 23,43 % gef.: 40,54 4,11 8,47 11,34 22,39 %
(*) Theoretisch berechneter Wert unter Berücksichtigung eines Wassergehalts von 2,4%, der nach der Methode von Karl Fischer bestimmt wurde.
Die anderen Salze der Base bereitet man in üblicher Weise durch Umsetzen mit geeigneten Säuren, die man in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß verwendet.
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde pharmakologischen Untersuchungen unterzogen, die ihre starke appetitzügelnde Wirkung zeigen. In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengestellt, die sich beim Vergleich der ausgewählten Verbindungen mit der Vergleichssubstanz Fenfluramin (N-Äthyl- oC-methyl-m-(trifluormethyl)-phenäthylamin) und der erfindungsgemäßen Verbindung 1 -(4-Fluor-3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Code-Nummer SLC-OO1) ergeben. Die angewandten Untersuchungsmethoden sind die folgenden:
Akute Toxizität:
Diese Untersuchung erfolgte an Mäusen des Stammes CD1 mit einem mittleren Gewicht von 20 g. Die Dosis letalis 50% (DLj--) wurde graphisch bestimmt.
Appetitzügelnde Wirkung:
Diese Eigenschaft wurde dadurch ermittelt, daß man unter scharf standardisierten Bedingungen die Futtermengen bestimmt, die von weiblichen Ratten (Stamm SJ Janvier) mit
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einem Gewicht von 180 bis 200 g aufgenommen wurden, die dazu trainiert sind, ihre tägliche Nahrungsaufnahme während einer Zeitdauer von lediglich 6 Stunden zu befriedigen. Die Untersuchung erfolgte durch Verabreichung jeder Verbindung auf oralem Wege in unterschiedlichen Dosierungen an Gruppen von jeweils 8 Tieren pro Dosis 1 Stunde vor der Ausgabe des Futters, wobei die aktiven Dosierungen 50% (DAj- , das heißt die Dosis, die dazu geeignet ist, die Nahrungsaufnahme um 50% zu vermindern), auf graphischem Wege ermittelt wurden.
Tabelle I
Verbindung akute
DL50
Toxizität
(mg/kg)
appetitzügelnde Wirkung
DA1-^ (mg/kg), orale Verabreichung
2.Serie
SLC - 298
(Hydrochlorid)
i.v. p.o. 1 .Serie 1,8
dl-Fenfluramin
(Hydrochlorid)
60 150 1,5
SLC-O01
(Hydrobromid)
42 195 5 2,2
59 150
Die DA,- -Werte (das heißt die Werte der Dosis, die eine Verminderung der Nahrungsaufnahme um 50% im Vergleich zu den Kontrolltieren verursacht) wurden 1 Stunde und 6 Stunden nach der Verabreichung der untersuchten Produkte unter Anwendung der gleichen Methode ermittelt, wozu männliche Ratten des Stammes "Charles River" eingesetzt wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben.
609839/ 1 030
2609R74
Tabelle II
Produkte appetitzügelnde Wirkung
DA50 (mg/kg) p.o.
SLC-298 (Hydrochlorid)
SLC-001 (Hydrobromid)
dl-Fenfluramin
(Hydrochlorid)
1 Std 6 Std
1,9 2,7
+ **
2 >6 ( - 37%)
1,4 4
**^6 : Bei der maximal untersuchten Dosis liegt die Wirkung zwischen 20 und 50%.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung nach Ablauf von 6 Stunden wirksamer ist als die Vergleichssubstanz . Sie besitzt somit eine anhaltendere Wirkung und eine längere Wirkungsdauer.
Andererseits wurde auf klassichem Wege die Wirkung auf das Bewegungsverhalten von Mäusen des Stammes CD1 untersucht, wobei gefunden wurde, daß die erfindungsgemäße Verbindung SLC-298 die Motilität bei geringer Dosis (bis 5 mg/kg) nur schwach erhöht und die motorische Aktivität bei stärkeren Dosierungen (20 mg/kg) vermindert.
Aus den obigen pharmakologischen Untersuchungen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung SLC-298 als appetitzügelndes Mittel wirksamer ist als die Vergleichssubstanz , wobei sie eine mäßige Toxizität aufweist, einen erhöhten therapeutischen Index besitzt und nur geringe stimulierende Wirkungen entfaltet.
609839/1030
Aufgrund dieser Eigenschaften besitzen die erfindungsgemäße Verbindung und deren pharmazeutisch verträgliche Salze ein großes therapeutisches Interesse, insbesondere zur Behandlung von verschiedenen Formen der Fettsucht.
Die erfindungsgemäße Verbindung und deren Salze werden auf unterschiedlichen üblichen Wegen verabreicht, insbesondere auf oralem Wege, wozu man irgendwelche geeigneten pharmazeutischen Formen einsetzen kann, wie Tabletten, Dragees, Pastillen, Gelkügelchen, Kapseln oder trinkbare Lösungen oder Suspensionen, wozu man beliebige geeignete Bindemittel, Trägermaterialien und Hilfsstoffe verwenden kann. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können auch andere Arzneimittelwirkstoffe enthalten, mit denen die Verbindung der Formel I und deren Salze pharmazeutisch und therapeutisch verträglich sind.
Bei oraler Verabreichung kann die Einzeldosis der Verbindung I insbesondere zwischen 1 und 50 mg variieren, wobei die tägliche Dosierung zwischen 4 und 200 mg liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen Substanzen eingesetzt werden.
B 0 9 8 3 9 / 1 f) 3 0

Claims (8)

  1. 2609R74
    Patentansprüche
    ,1. 1-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazin
    der Formel I
  2. 2. Additionssalze der Verbindung nach Anspruch 1 mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  3. 3. 1-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazinhydrochlorid.
  4. 4. Arzneimittel für die Humantherapie und die Veterinärtherapie, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 als Wirkstoff und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen besteht.
  5. 5. Arzneimittel für die Humantherapie und die Veterinärtherapie, dadurch gekennzeichnet, daß sie unter den Wirkstoffen mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bromatom in die 4-Stellung von 3-Trifluormethylthioacetanilid einführt, die erhaltene Verbindung zur 3-Trifluormethylthio-4-brom-anilin hydrolysiert, das Anilin zu 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4~brom-benzol oxidiert, die erhaltene Verbindung in 1-Nitro-3-trifluormethylthio-
    609839/10 30
    4-fluor-benzol überführt, das Nitroderivat zu 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin reduziert und schließlich durch Umsetzen von 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin mit Diäthanolamin und Cyclisieren in Gegenwart von Bromwasserstoff säure die Verbindung der allgemeinen Formel I bildet.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung nach Anspruch 1 mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Benzol umsetzt.
  8. 8. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis als Zwischenprodukte für Synthesezwecke.
    609839/1030
DE2609574A 1975-03-12 1976-03-08 1 -^-Fluor-S-trifluormethylthiophenyD-piperazin, dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel Expired DE2609574C3 (de)

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