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DE2265234C2 - Zwischenprodukt für Antibiotika der Cephalosporinreihe, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung - Google Patents

Zwischenprodukt für Antibiotika der Cephalosporinreihe, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung

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Publication number
DE2265234C2
DE2265234C2 DE2265234A DE2265234A DE2265234C2 DE 2265234 C2 DE2265234 C2 DE 2265234C2 DE 2265234 A DE2265234 A DE 2265234A DE 2265234 A DE2265234 A DE 2265234A DE 2265234 C2 DE2265234 C2 DE 2265234C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
syn
group
thienyl
cephalosporin
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2265234A
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English (en)
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DE2265234A1 (de
Inventor
Janice Harrow Middlesex Bradshaw
Martin Christopher Liverpool Cook
Gordon Ian Chalfont St. Peter Buckinghamshire Gregory
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Laboratories Ltd
Original Assignee
Glaxo Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Glaxo Laboratories Ltd filed Critical Glaxo Laboratories Ltd
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Application granted granted Critical
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Description

R-C CO-NH-
OR*
NHj
in der RJ die vorstehend angegebene Bedeutung und die anti-Konfiguration folgendermaßen
besitzt, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel R · C · CO · NH-
R1-C COOH
Il
OH
45
SO
zur Einführung des Restes R2 O-alkyliert oder O-aryliert.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Cephalosporinverbinoungen mit der Gruppe
R1-C-CONH-
60
OR2
in 7-Stellung. in der R1 und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
R1O
Die Konfigurationen wurden aufgrund der Arbeit von Ahmad und Spencer (Can. J. Chem. 1961, 39, 1340) zugeordnet
Die aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten herstellbaren Verbindungen einschließlich deren nichttoxischen Derivaten sind durch ihre hohe antibakterielle Aktivität gegen einen Bereich gram-positiver und gram-negativer Organismen charakterisiert, gekuppelt mit besonders hoher Stabilität gegenober /f-Lactamasen, die durch verschiedene gram-negative Organismen gebildet werden.
Die Stabilität gegenüber 0-Lactamasen kann bestimmt werden, indem man mit Cephaloridin vergleicht, dem man einen beliebigen Wert von 1, bezogen auf den besonderen Organismus, zuordnet.
Die Eigenschaften der aus den erfindungsgemäücn Zwischenprodukten hergestellten Cephalosporinverbindungen bewirken, daB sie bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren verursacht werden, nützlich sind.
Die erfindungsgemäßen Zwichenprodukte sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
COOH
l—C
Die Säure (I) kann ebenfalls hergestellt werden, indem man eine O-Alkylierungs- oder O-Arylierungsreaktion an einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1· C COOH
!I
OR2
und deren reaktionsfähige Derivate und Salze, in der
10
15
R1 einen 5gliedrigen hetero-aromatischen Ring, der mindestens ein S-, N- oder O-Atom enthält, bedeutet und
R2 eine Ci _4-Alkylgruppe, eine C2_5-Alkenylgruppe, die Propinyl: oder Propargylgruppe, eine C3_6-Cyciuaikyigruppe, eine Phenylgnippe oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, Brom, Nitro, Amino, Carboxy oder Benzoyl,
darstellt.
20
25
Ri kann beispielsweise Thienyl(2), Thienyl(3), Furyl, wie Furyl(2), Pyridyl, wie Pyridyl(3), Pyrrolyl, N-substituiertes Pyrrolyl, beispielsweise N-Methylpyrrolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, O*adiazolyl, Isoxazolyl(3) oder -(4), substituiertes Isoxazolyl (3) oder -A), beispielsweise 3-AryI-5-methylisoxazolyl(4), r/obei die Arylgruppe beispielsweise eine Phenyl- oder Halog inphenylgruppe ist, sein.
R2 kann beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, selc-Butyl-, tert-Butylgruppe oder eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl- oder Dimethylallyigruppe sein; ferner beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden durch Umsetzung einer Glyoxylsäure der allgemeinen Formel
45
R' · CO · COOH
in der R1 die vorstehend angegebene Definition besitzt, oder eines Esters davon mit R2O · NHj, wobei R2 die vorstehend angegebene Definition besitzt, erhalten.
Die entstehende Säure oder der entstehende Ester können dann in die syn- und anti-Isomeren getrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder Destillation, und anschließend kann man gegebenenfalls, wenn erforderlich, den Ester hydrolysieren.
Insbesondere im Fall von 2-Alkoxyiminoarylessigsäureestern, wobei R1 eine Arylgruppe (carbocyclische oder heterocyclische), und R2 eine Alkylgmppe bedeuten, eo kann die Trennung der syn- und anti-Isomeren durch selektive Hydrolyse der Ester erfolgen, da das weniger sterisch gehinderte anti-Isomere dazu neigt, schneller zu verseifen, weshalb es als freie Säure entfernt werden kann. Der gereinigte syn-Ester bleibt zurück. Das abgetrennte syn-lsomere kann dann zur Weiterverarbeitung in das entsprechende Acylierungsmittel überführt werden.
OH
durchführt, d.h. an einer 2-Hydroxyiminosäure oder, mehr bevorzugt, an einem Ester einer solchen 2-Hydroxyiminosäure. Diese Umsetzung kann mit einem organischen Halogenid, Sulfat oder Sulfonat, beispielsweise einer Verbindung der Formel R2X, durchgeführt werden, wobei R2 die vorstehend angegebene Definition besitzt und X ein Halogen, Sulfat oder Sulfonat, z. B. ein Tosylat, bedeutet Alternativ kann die 2-Hydroxyiminosäure oder ein Ester davon mit einem Diazoalkan, beispielsweise Diazomethan, einem Alkylfluorsulfonat, beispielsweise Methylfluorsulfonat, oder einem Alkyloxoniumtetrafluorborat, beispielsweise einem Trialkyloxoniumtetrafluorborat wie Trimethyloxoniumtetrafluorborat, umgesetzt werden, wobei man die gewünschte Alkoxyiminosäure (I) oder einen Ester davon erhält, oder mit einem Diphenyljodoniumbromid, wobei die entsprechend Phenoxyiminosäure (I) gebildet wird. Es kann erforderlich sein, bei diesen Umsetzungen mit einer Diazoverbindung, einem Fluor -sulfonat oder einem Tetrafluorborat Hilfsmittel, beispielsweise eine Lewis-Säure wie BF3, zuzufügen.
Wird die Säure (I) zur Weiterverarbeitung in das entsprechende Acylierungsmittel überführt, so soll bemerkt werden, daß es wünschenswert ist, daß in R1 oder R2 vorhandene Aminogruppen möglichst geschützt sein sollten, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Ein ähnlicher Schutz von Aminogruppen ist ebenfalls wünschenswert, wenn man anschließend das Acylierungsmittel mit einer 7-Amino- oder 7-Carbonylaminocephalosphorinverbindung umsetzt
Die syn- und anti-Isomeren können beispielsweise durch ihre ultravioletten Spektren, durch Dünnschichtoder Papierchromatographie oder durch ihre NMR-Spektren unterschieden werden. Diese Faktoren können verwendet werden, wenn man die Umsetzungen verfolgen will.
Die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Säuren zu den 7/>-AcyIamido-ceph-3-em-4-carbonsäuren mit einer («-veräthtrten Oxyimino) icylamidogruppc in 7-Stellung und deren nützliche Eigenschaften sind in der DE-OS 22 23 375 beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel I
2-Methoxyimino-thienyl(2)-essigsäuren (syn- und anti-Isomere)
Eine Lösung aus Methoxyamin-hydrochlorid (5,85 g) in 60 ml trockenem Methanol wurde mit einer Lösung aus Natriummethylat in Methanol (aus 24 g Natrium und 5OmI trockenem Methanol) gegenüber Phenol· phthalein neutralisiert. Das ausgefallene Natriumchlorid wurde abfiltriert, und das Filtrat zu einer Lösung aus Thienyl(2)-glyoxylsäure (10 g) in 60 ml trockenem Methanol gegeben. Die entstehende Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, gekühlt und eingedampft, wobei man ein öl erhielt. Nach Zugabe von Äther (100 ml) wurde das Gemisch filtriert und das
Filtrat zu einem Ci (i3,06 g) eingedampft
Das öl (12£ g wurde in Äther (50 ml) gelöst und dazu solange eine Ätherlösung von Diazomethan gegeben, bis die permantente gelbe Farbe blieb. Das überschüssige Diazomethan wurde zerstört indem man die Lösung 1 Stunde in Sonnenlicht stehenließ. Das Eindampfen dieser ? ösung lieferte 13,? g Öl.
Das öl (10,33 g) wurde durch präparative Schichtchromatographie (Kieselgel PF254+Me) gereinigt wobei man dreimal mit 75%igem Petroläther (Kp. 60 bis 8O0C) in Benzol eluierte, und wobei man a) MethyI-2-methoxyimino-2-thienyl(2)-acetat (syn-Isomeres) (3,44 g, 27%), /W (EtOH) 290 nm (ε 11 250), λΜ 271 nm (ε 5400), vmlI (CHBr3) 1738 und 1230 cm-' (CO2Me). r- Werte (CDCl3) umfassen 6.06 (s, CU2CH3), 5,78 (s, OCH3); und b) MethyI-2-methoxyimino-2-thienyl(2)-acetat (anti-Isomeres) (Ul g, 94%), Xn13x (EtOH) 221 und 288 nm (ε 5020 und 11000), Vn^ (CHBr3) 1732 und 1212cm-' (CO2Me), tr(CDCI3)-Werte umfassen 6,06 (s, CO2Me), 6,00 (s, OCH3) und weitere Fraktionen erhielt die isomere Mischungen waren.
2 η Natriumhydroxid (8,27 ml) wurde zu einer Lösung von Mcthyl-2-methoxyimino-2-thienyl(2} acetat (syn-Isomeres) (3,28 g) in Methanol (50 ml) gegeben und die Lösung bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde zur Abtrennung des Methanols eingedampft und dann mit Äthylacetat gewaschen. Der pH-Wert der Lösung wurde unter Äthylacetat (50 ml) mit 2 η Chlorwasserstoffsäure auf 2 geändert Die Schichten wurden abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert Die organischen Extrakte wurden vereinigt getrocknet und eingedampft wobei man einen farblosen Feststoff (2,58 g) erhielt Dieser wurde aus Cyclohexan kristallisiert wobei man die Titelverbindung (syn-Isomeres) (2,23 g, 73%) erhielt F. 105,5"C, Am„ (EtOH) 289 nm (ε 10 100), λΜ 262 und 271 nm (ε 7750 und 8150), r(CDO3)-Werte umfassen 0,32 (OH) und 532 (OCH3).
Eine ähnliche Hydrolyse des anti-Methylesters lieferte 2 Methoxyimino-thienyl(2)-essigsäure (anti-Isomeres) (0,85 g) Xn^x (EtOH) 286-287 nm (e 10 200), Ir(CDCl3)-Werte umfassen Ul (OH) und 5,73 (OCH3).
Beispiel 2
sj'n-tert-Butoxyiminothienyl(2)-essigsäure
Eine Lösung aus Thienyl(2)-glyoxylsäure (6,2 g) und Natriumbicarbonat (3,36 g) in Wasser (100 m!) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von tert-Butoxyamin-hydrochlorid \5,65g) und Natriumbicarbonat (3,78 g) in Wasser(100 ml) bei 0 bis 5°C gegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 2 η Chlorwasscrstojfsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man einen Feststoff (9,75 g) erhielt Umkristallisation aus Petroläther (Kp. 60 bis 8O0C) lieferte die Titelverbindung (4,0 g, 44%); F. 106 bis 1070C, λ™, (EtOH) 290 nm (ε 11 600), T(CDCI3-Werte umfassen 2,46, 2,66, 2,98 (d Dubletts.Thienyl- Protonen). 8,60 [C(CH3)ij.
Beispiele 3bis8
2-Alkoxyiminoarylessigsäuren
Allgemeine Verfahren
Ein Gemisch der substituierten Glyoxylsäure und ein Überschuß (10 bis 15%) Alkoxyamin-hydrochlorid wurden in Wasser oder wäßrigem Äthanol suspendiert gerührt und der pH-Wert des Gemisches zwischen 4 und 5 (Verfahren B) mit Natriumhydroxid-Lösung (n bis 1On) eingestellt Durch weitere Zugabe von Natriumhydroxid-Lösung und Äthanol je nach Bedarf wurde bei einem pH-Wert von 4 bis 5 während der Umsetzung eine klare Lösung aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur gehalten, bis die gesamte Ketosäure verbraucht war (es kann erforderlich sein, einen weiteren Teil der stärker flüchtigen Alkoxyamine zuzufügen). Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch Ansäuern eines aliquoten Teils, Extraktion mit Äthylacetat und Dünnschichtchromatographie des Extrakts auf Silicar.si-Platten (entwickelt mit einen» Gemisch aus Chloroform · Methanol: Essigsäure, 18:2:1) verfolgt Die Alkoxyiminoessigsäuren waren weniger polar als die Ketosäuren, die als Ausgangsmaterial verwendet wurden. Die Reaktionszeiten betrugen 2 Stunden bis 2 Tage. Umsetzungen, die bei pH-Werten von 7 bis 8 durchgeführt wurden, wurden als Verfahren A bezeichnet Nach Beendigung der Umsetzung wurde der pH-Wert des Gemisches zwischen 7 und 8 eingestellt und das Äthanol (wenn vorhanden) durch Verdampfen entfernt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert der Extrakt verworfen und die wäßrige Phase mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von <2 angesäuert Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert der Extrakt getrocknet und eingedampft wobei man ein Rohprodukt erhielt das nach einem der folgenden Verfahren gereinigt wurde.
(a) Kristallisation und Umkristallisation (wenn erforderlich) aus einem Lösungsmittel;
(b) das Rohprodukt gelöst in Äther, wurde mit einem geringen Überschuß einer Lösung aus Diazomethan in Äther behandelt Das überschüssige Reagens wurde mit Essigsäure zerstört und die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und eingedampft, wobei man die rohen Methylester erhielt. Die Erster wurden durch präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie an Silicagel getrennt und dann auf bekannte Weise mit Alkali hydrolysiert, wobei man die reine syn-Säure erhielt
(c) Das Gemisch der Ester wurde wie in (b) hergestellt, und die Isomeren durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel getrennt und entsprechend hydrolysiert.
Diese Verfahren wurden zur Herstellung der in Tabelle I angegebenen Zwischenprodukte (syn-Isomere) verwendet
Tabelle I
R1 COjH
OR2
Bei- R
spie-Ie
Ver- Rei- F. °C
fah- niren gung
ι-Werte (Lösungsmitlei)
R1
nm (RlOII)
Ausheule,
% (vor d. Reinigung)
CH,
B (a) 108—109°
2,61-2,91 5,92
(CDCI,)
289
10 700 91
4 H H C2H5 B (a) 89.5—91.5°
2,29; 2,76; 5.79(CH2) 289,5 12500 87
2,86 8.72(CH3)
(DMSOd6;
CH2CH2Br B (b) 92,6°
2,23; 2.71; 5,54-6,28 289 12200 77
2,83
CH3
B (a) 85—87°
2,10; 3,18; 6,06
3,33
275
21500 81
C(CH1), B (a) 110,5—111,5° 2,12; 3.24; 3.70
275.5 16040 95
-C2H5 B (a) 91—92°
2,10; 3.19; 5,79; 8,25 274,5 15800 92
3,33
40
43
50
Beispiel 9
(a) Methyl-2-(l -äthoxy)-äthoxyimino-2-thieny!(2)-acetat(syn-lsomeres)
Zu einem gerührten Gemisch aus Methyl-2-hydroxyimino-2-thienyl(2)-acetat-syn-Isomerem (3,98 g) und Athylvinyläther(2.5 ml) in Athylacetat (25 ml) fügte man Phosphoroxichlorid (2 Tropfen). Nach 20 Minuten bei 5O0C wurde das Athylacetat mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein öl erhielt, das 2-(l-Äthoxy)-äthoxyimino-2-thienyl(2)-acetat (syn-Isomeres) ergab. (5,7 g, 100%), Xmlx (EtOH) 289 ηm (ε 11 700), r(CDCI3; 6υ MHz) 2,61 (Multiple«, Thienyl H5), 2,82 bis 2,97, (Multiplett, Thienyl H3 und H4), 4,64 (Quartett, J5-Hz;
— O —CH-CH3
6,06 (Singlett, -COOCH3), 6,24 (Quartett, J 7 Hz, eo OCH2), 846 (Dublett, J 5 Hz, CH-CH3), 8,79 (Triplett, J 7 Hz, O ■ CH2CH3).
(b)2-(l-Äthoxy)-äthoxyimino-2-thienyl(2)-essigsäurenatriumsalz (syn-lsomeres)
65
ϊ η Natriumhydroxid {! Äqu.) und ausreichend Methanol um ein homogenes System zu bilden, wurde zu Methyl-2-({-äthoxy)-äthoxyimino-2-thienyl(2)acetat
55 (syn-lsomeres) (5,7 g) gegeben. Nach 4 Stunden bei 50°C wurde das Methanol verdampft und der Rückstand mit Benzol/Methanol azeotrop destilliert, wobei man einen farblosen Feststoff, 2-(1-Äthoxy)-äthoxyimino-2-thienyl(2)-essigsäure-natri.umsalz-syn-lsomeres, erhielt. (4,6 g, 78,5%, Amjr (pH 6 Puffer 287,5 nm (ε 10 650), r(D2O)-Werte umfassen 2,42 (Multipiett; Thienyl H5), 2,68 bis 2.84 (Multiplett; Thienyl H3 und H4), 4,63 (Quartett, J 5 Hz;
— CH-
CH3
6,21 (Quartett, J 7 Hz; -CH2-CH3), 8,57 (Dublett, J 5Hz;
— CH-CH3
8,82 (Triplett, J 7 Hz, -CH2-CH3).
Beispiel 10
(a)(2-terL-Butoxycarboxamido)-äthoxyiminothienyl(2)-essigsäure (syn-lsomeres)
N-Cärbo-terL-büioxy-2-brornäihylamin (i,12g) wurde zu einer Lösung des Natriumsalzes von Methyl-synhydroxyimino-thienyl(2)-acetat (1,035 g) in Benzol: Di-
230 266/49
methylformamid (2 : I V/V, 30 ml) gegeben und das Gemisch 16 Stunden gerührt. Äthylacetat (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch verschiedene Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man Methyl-syn-(2-tert.-butoxycar- ; boxamidoäthoxy)-imino-thienyl(2)-acetat (1.21 g. 75%) erhielt, T-(CDCIj)- Werte umfassen 2.62, 2,86, 299 (Thienyl-Prolonen), 5,10 (NH), 6.06 (s, CHj), 8,58 (s,
Der Rohester (1,1 g) in Methanol (20 ml) wurde mit 2 η Natriumhydroxidlösung (3,4 ml) behandelt und 16 Stunden aufbewahrt. Das Methanol wurde abdestilliert und der wäßrige Rückstand nach dem Waschen mit Äther auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, (Wasser, gesättigte Salzlösung), getrocknet und zur Trockene eingedampft. Umkristallisation des Rückstands aus Cyclohexan lieferte die Titelverbindung pil mg, 90%), F. 112,8 bis 114,4" C. A„m (EtOH) 290,5 nm (ε ii ööö), r(DrviSO-de)-Werte umfassen 2,iv, 2,6 bis 2,9 (Thienyl-Pmtonen), 3,14 (NH). 8,52 (s, C(CHU
Das für die vorstehend beschriebene Herstellung verwendete Alkylierungsmittel wurde folgendermaßen hergestellt.
(b)N-Carbo-tert.-butoxy-2-bromäthylamin
Ein Gemisch aus tert.-Putylazidoformiat (15,81 g) und Triäthylamin (30 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension vor 2-Bromäthylaminhydrobro- jo mid (20,5 g) in Methylenchlorid (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde auf ein geringes Volumen konzentriert und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherschicht wurde getrocknet und dann j5 unter vermindertem Druck destilliert, wobei die Fraktion, die bei 92 bis 94°C/0,9 mm siedete, gesammelt wurde. Sie war N-Carbo-tert.-butoxy-2-bromäthylamin (1,756 g).
40
Beispiel 11
n-Butoxyimino-thienyl(2)-essigsäure
(syn-lsomeres)
1-Brombutan (0,6 ml) wurde zu einer Lösung von Methyl-synhydroxyimino-thienyl(2)-acetatnatriumsalz (hergestellt durch Behandlung von Methyl-syn-hydroxyimino-thienyl(2)-acetat mit I Äqu. Natriummethylat) (1,0 g) in Benzol: Dimethylformamid (2:1, 15 ml) gegeben und das Gemisch 17 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert mit Wasser gewaschen und getrocknet und eingedampft wobei man syn-Methylester (0,88 g) als schwach-gelbes öl erhielt
2 η Natriumhydroxid (4,0 ml) wurde zu einer Lösung des syn-Methylesters (035 g) in Methanol (10 ml) gegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur 18 Stunden aufbewahrt Das Methanol wurde durch Verdampfen entfernt der wäßrige Rückstand mit Wasser verdünnt mit Äther gewaschen und auf einen pH-Wert von 2,0 mit 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wobei man die Titelverbindung (0,74 g, 81%) als schwach-gelbes öl erhielt T(DMSOd6)-Werte umfassen 230 2,7 bis 3,0 (Thieny!(2)-Protonen), 5,84 (OCH2), 9,10 (CH3).
Beispiel 12
2-Methoxymethoxyimino-thienyl(2)-essigsäure
(syn-lsomeres)
Eine Lösung von Natriummethylat in Methanol (ungefähr 0,2 m) wurde zu Methyl-2-hydroxyimino-2-thienyl(2)-acetat (syn-lsomeres) (0,5 g) gegeben und die gebildete Lösung eingedampft, wobei man ein gelbes öl erhielt, das mit Petroläther (Kp. 40 bis 6O0C) azeotrop destilliert wurde, wobei man das Natriumsalz von Methyl-2-hydroxyimino-2-thienyl(2)-acetat (syn-Isomeres) (0,49 g, 88%) erhielt. Zu einer gerührten Lösung des Natriumsalzes (0,49 g) in Benzol/DMF (5 ml, 2:1) fügte man Chlordimethyläther (0,22 ml). Nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegeben und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes öl, Methyl-2-methoxymethoxyiminothienyi(2)-acetat (syn-isomeres) (ö,ö2 g, iöü%) erhieit, λ™, (EtOH) 288 nm (e 10300), vml, (CHBr1) 1730 (COOCHj), 1660cm-' (-C = N-), r(CDCI,-Werte umfassen 2,61 bis 2,83 (Multiplen, Thienyl(2)-), 4,83 (Single», CH2), 6,06 (COjCH3) 6,56 (Singlett, CH2OCH3).
Eine Lösung aus Natriumhydroxid (4 ml, 2n) und Methanol wurde zu dem Methylester (0,4 g) gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch in Wasser gegeben und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde unter Verwendung von 2 η Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde getrocknet und eingedampft, wobei man ein farbloses öl erhielt, das mit Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) azeotrop destilliert wurde, wobei man einen farblosen Feststoff, syn-2-Methoxymethoxyimino-thienyl(2)-essigsäure (0.21 g, 55%) erhielt, F. 61,2OC, Am„ (EtOH) 286 ηm (e 10400), vm„ (Nujol) 1732, 2600 cm-' (CO2H), Ir(DMSOd6)-Werte umfassen 2,26 (Multiple»; Thienyl H5), 2,7 bis 2,9 (Multiple«, Thienyl H3 und H4) 4,88 (Singlett, O - CH2 -). 6,6 (Singlett, OCH3).
Beispiel 13
2-Alkoxyiminoarytacetylchloride
syn-2-MethyoxyiminophenyIacetylchIorid
Phosphorpentachlorid (5,21 g) wurde in Teilen zu einer gerührten Suspension von syn-2-Methoxyiminophenylessigsäure (4,51 g) in trockenem Benzol (20 ml gegeben. Thienylchlorid (03 ml) wurde zu der Lösung zugefügt, die unter Rückfluß 30 Minuten erwärmt wurde. Benzol wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand destilliert wobei man ein Gemisch aus syn- und anti-Säurechloriden (ca. 1 :1) als farbloses öl (3,08 g, 62%) erhielt, Kp. 74° C (0,01mm). Eine Wiederholung dieser Umsetzung (mit 5,04 mMol) bei Zimmertemperatur ergab ein Gemisch der isomeren Säurechloride.
Die Säurechloride wurden getrennt und durch präparative Plattenchromatographie gereinigt wobei man dreimal mit Petroläther (Kp. 60 bis 8O0C) eluierte und die Titelverbindung als farbloses öi (1,43 g 24%) erhielt
In einem weiteren Versuch wurde ein Gemisch der syn- und anti-2-Methoxyiminophenylessigsäuren (10 g, ca. 1:1) in ein Gemisch der Säurechloride wie vorstehend überführt und an Silicagel (120 g, Hopkins and Williams MFC) unter Verwendung von Petroläther (Kp. 60 bis 80° C) Chromatographie«, wobei man das
syn-2-MethoxyiminophenYlacetylchlond erhielt (4,32 g, 39%).
Allgemeines Verfahren, um 2-Alkoxyiminoaryl-
essigsäure in das Saurcchlurid ohne
Isomerisation zu überführen
Fiine Lösung der reinen syn- oder 2-Alkoxyiminoarylessigsaure (I Äqu.) in Methanol (ca. 2 bis 4 rnl/niMol) wurde mit Natriumi,:ethylat (I Äqu.) in Methanol bei 0 bis 25°C behandelt und das Gemisch eingedampft, wobei man das Natriumsalz erhielt, das dutch azeotrope Destillation mit einigen Anteilen Benzol und/oder Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde.
Das wasserfreie Natriumsalz (I Äqu.) wird in trockenem Benzol (ca. 5 ml/mMol), das einige Tropfen trockenes Dimethylformamid enthält, suspendiert und mit frischdestilliertem Oxalylchlorid (I bis 2,5 Äqu.) behandelt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1
rühr
ann 7iir
Äht
i-pnniiner
syn-2-Methoxyimino-thienyl(2)-essigsäure, syn-2-Äthoxyimino-thienyl(2)-essigsäure, syn-2-n-Butoxyimino-thienyl(2)- essigsaure, syn 2-tert.-Butoxyimino-thienyl(2)-essigsäure, syn-2-(2-Bromäthoxy)-imino-thienyl(2)-
essigsäure,
syn-2-Methoxyimino-furyl(2)-essigsäure, syn-2-tert.-Butoxyimino-furyl(2)-essigsäure, syn-2-Äthoxyimino-furyl(2)-essigsäure, syn-2-(l-Äthoxy)-äthoxyimino-thienyl(2)-
essigsäure.
Beispiel 14
(a)2-Propinyloxyimino-thienyl(2)-essigsäure (syn-Isomeres)
Hydroxyimino-thienyl(2)-essigsäure (syn-Isomeres) (1,71 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in öl) (0,96 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben. Als die Wasserstoffentwicklung aufhörte, wurde dem Gemisch zunächst DimethyNulfoxid (25 ml) und anschließend Propargylbromid.(lJ2g) zugesetzt. Das Gemisch wurde nun 16 Stunden gerührt, dann in Wasser gegossen (300 ml) und nach Einstellung des pH-Wertes auf 7 mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und dreimal mit Äther extrahiert Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben einen braunen festen Stoff (1,73 g). Durch Umkristallisation dieses festen Stoffs aus Cyclohexan erhielt man die Titelverbindung (1,04 g), F. 59,70C, Xn^x (ÄtOH) 289 μπι (ε 10 800).
(b)2-Propinyloxyimino-thienyl(2)-acetyicniorid (syn-Isomeres)
Eine Lösung des Produkts von Stufe (a) (0,84 g) in Methanol wurde mit 1.12 η Natriummethoxid in Methanol (3,6 ml) neutralisiert Die Lösung wurde zur Trock-ne eingedampft und das verbleibende Natriumsalz nach
eingedampft. Die entstehenden Säurechloride wurden nicht charakterisiert, sondern in Aceton oder Methy lenchlorid gelöst und unmittelbar verwendet, um den entsprechenden Cephalosporinkern bzw. die entsprechende Cephalosporinverbindung zu acylieren.
Die folgenden Säuren wurden auf diese Weise in ihre Säurechloride überführt:
Trocknen über Phospho'pentoxid in Benzol (25 ml) und NN-Dimethylformamid (2 Tropfen) suspendiert. Die Suspension wurde mit Oxalylchlorid (0,62 ml) behandelt und eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und ergab das Säurechlorid.
Beispiel 15
(a)2-Allyloxyimino-thicnyl(2)-cssigsäurc
(syn-Isomeres)
Analog dem Verfahren von Beispiel 14 (a) wurde Hydroxyimino-thienyl(2)-essigsäure (1,7 1 g) (syn-Isomeres) mit Allylbromid (1,33 g) umgesetzt und ergab die Titelverbindung (1.8 g) 75% .vn-lsomeres. 251Vb anti-Isomeres (DMSO db)syn-lsotm-res 2.24, 2,7 -.3,0 (Thionyl), 5,30 (CH;). 3,98 (CH = ). 4.68. 4.72 (-CH;); anti-Isomeres 2,10(Thienyl), 5,14(CH2)
(b)2-Allyloxyimino-thienyl(2)-acetylchlorid
(syn-Isomeres)
Analog dom Verfahren von Beispiel 14 (b) wurde Allyloxyimino-'hienyl(2)-essigsäure (syn-Isomeres) (0,84 g) mit Oxalylchlorid (0.52 ml) umgesetzt und ergab dieTitelverbindung.
Beispiel 16
2-(l,l-Dimethylphenacyloxyimino)-2-furyl(2)-essigsäure (syn-Isomeres)
Eine Lösung von 2(Hydroxyimino)-2-furyl(2)-essigsäure (syn-Isomeres) (2,75 g) in Dimethylsulfoxid (DMSO, 15 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Kalium-tert-butylat (4,48 g) in Dimethylsulfoxid (20 ml) gegeben una das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Λ-Bromisobutyrophenon (4.09 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde zu der Suspension zugesetzt und das Rühren eine Stunde fortgesetzt. Die klare Lösung wurde in wäßrige Schwefelsäure (2 n. 250 ml) gegeben und mit Äthylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in wäßrigem Natriumbicari'onat (100 ml) aufgenommen und die Lösung mit Äther (2 · 50 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 η wäßriger Schwefelsäure angesäuert und mit Dichlormethan (2 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (NaJSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert und ergab die Titelverbindung (23 g), F. 111 bis ll4°C,vmlt (CHBr3) 1759 (-CO2H) und 1681 cm-· (-COPh).
Beispiel 17
2-{3-Carboxyphenoxyimino)-2-furyl(2)-essigsäure
Eine Losung von Diphenyldiazomethan (50 mMol) in Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) wurde portionsweise zu
eo einer kräftig gerührten Lösung von 33'-Dicarboxydiphenyljodoniumchlorid (10,1 g) in trockenem DMSO (100 ml) derart gegeben, daß die Temperatur nicht über 25C C stieg. Nach fünfstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die obere Petrolatherschicht verworfen und die untere Schicht mit Petroläther (Kp. 40 bis 60° C), (2 ■ 5C ml) gewaschen. Die DMSO-Schicht wurde über Nacht über Molekularsieben stehen gelassen, dann zu einem Gemisch, das aus 2-Hydroxyimino-2-furyl(2)-es-
sigspure (syn-lsomeres) (3.9 g) und Kalium-tert-butylat (5.6 g) in DMSO (100 ml) hergestellt worden wa'. gegeben. Das Gemisch klärte sich fast sofort und nach 15 Minuten langem Rühren wurde in 2 η wäUrige Schwefelsäure (1 1) gegossen und mit Äthylacetat (2 · 125 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO-O und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, filtriert und das Filtrat mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung (2 · 50 ml) gewaschen. Die wäßrigen Extrakte wurden vereinigt, mit 2 η wäßriger Schwefelsäure angesäuert und das Gemisch mit Dichlormethan (2 ■ 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO.t) und im Vakuum eingeengt und
ergaben 5,6 g Rohmaterial. Dieses wurde in Äther (25 ml) gelöst, zur Abtrennung von etwas unlöslichem Material filtriert und das Filtrat rasch zu gerührtem Petrolh'.hcr (Kp. 40 bis 60"C) ('0OmI) gegeben. Die hiiiip'.sachliche Flüssigkeit wurde sofort von dem abgesetzten Öl dekantiert. Die Einengung dieser Flüssigkeit im Vakuum von 2-(3-Diphenylmethoxycarbonylphenoxyimino)-2-furyl(2)-esr.igsäure (syn-lsomeres) (2,85 g) als orangefarbenen Schaum vm,x (CHBn) 3600-2200 (-OH), 1755 (-CO2H) und 1718cm-· (-CO2R), r(DMSO-d6) 1,98. 2,92 und 3.25 (Furylprotonen). 2,10 (t. 2'-H) und 2.3-2,8 (Phenylprotonen. Diese kann dann in die Titelverbindung durch Reaktion mit Trifluoressigsäure/Anisol überführt werden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Verbindung der allgemeinen Formel
    R1 COOH
    OR2
    und deren reaktionsfähige Derivate und Salze, in der
    R1 einen 5gliedrigen hetero-aromatischen Ring, der mindestens ein S-, N- oder O-Atom enthält, bedeutet und
    R2 eine C 4-Alkylgruppe, eine C2-s-Alkenylgruppe. du Propinyl- oder Propargylgruppe. eine C3_6-Cycloälkylgruppe, eine Phenylgruppe oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, Brom, Nitro, Amino, Carboxy oder Benzoyl, darstellt
    Z Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Glyoxylsäure der allgemeinen Formel
    R' · CO ■ COOH
    in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder einen Ester davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    RK>
    Gegenstand der Erfindung sind die in den Patentansprüchen beschriebenen Stoffe, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung.
    Die Cephalosporinverbindungen.die in dieser Anmel-
    s dung erwähnt werden, sind unter Bezugnahme auf
    Cepham (J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84, 3400) allgemein
    bekannt. Der Ausdruck »Cephem« bedeutet das
    Cepham-Grundgerüst mit einer Doppelbindung.
    Es ist gut bekannt, daß Antibiotika der Cephalosporinreihe //J-Acylamido-ceph-B-em^-carbonsäuren und deren verschiedene nicht toxische Derivate, beispielsweise die Salze, Ester, Lactone (wenn solche gebildet werden können), die Amide, Hydrate oder die entsprechenden Sulfoxide, sind. Diese Antibiotika können verschiedene Substituenten, insbesondere in der 3-StelIung, z. B. nicht-substituierte Methyl- und Methylgruppen, die durch eine Vielzahl von Substituenten substituiert sind, enthalten. Derartige Verbindungen sind in der Literatur beschrieben.
    Die neuen erfindungsgemäßen Zwischenprodukte dienen zur Herstellung von Cephalosporinderivaten, bei denen die Acylamidognippe des Cephalosporin-Antibiotikums eine («-verätherte Oximino)-acylamidogruppe ist, wobei die Verbindungen syn-Isomere oder deren Gemische sind, wobei die syn-isomert· Form überwiegt.
    Diese Cephalosporinverbindungen werden benannt, als ob sie die syn(cis)-isomere Form, was die Konfiguration der Gruppe OR" betrifft, besitzen, bezogen auf die Carboxamidogruppe. In der vorliegenden Anmeldung wird die eis-Konfiguration strukturell folgendermaßen gezeichnet
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