DE2225149A1 - Neue Oxofurylesterdenvate von Penicillin und Cephalosporin - Google Patents
Neue Oxofurylesterdenvate von Penicillin und CephalosporinInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Patentanwalt
2 Hamburg 70 · Postfach 10914 Fernruf: 6529707
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tokio/Japan
Neue Oxofurylesterderiväte von Penicillin und
Cephalosporin
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Oxofurylesterderiväte
von 6-(a-Aminophenylacetamido)penicillansäure,
7-(α-Aminophenylacetamido)cephalosporansäure oder
7-(o-Aminophenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure
mit der allgemeinen Formel
worin A
U W-CHCONH-A ■ l2
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1 2
darstellt j worin R und R gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-
darstellt j worin R und R gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-
1 2
gruppe bedeutet und R und R zusammen eine 1,3-Butadienylengruppe
bilden können, Br stellt ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe dar und die Zeichen
bedeuten eine einfache oder eine doppelte Bindung, sowie ihre Säureadditionssalze.
Wenn die Verbindungen dieser Erfindung oral verabreicht werden, werden sie leicht im Intestinaltrakt
absorbiert und sie zeigen antibakterielle Aktivität durch Aufspaltung der Esterbindungen im Körper.
Auch 6-(a-Aminophenylacetamido)penicillansäure (nachfolgend
wird die Säure "Ampicillin" genannt) ist als ein halbsynthetisches Penicillin bekannt, das oral
verabreicht werden kann. Das Ausmaß der Absorption bei oraler Verabreichung ist noch nicht ausreichend
befriedigend und so ist es wünschenswert, die Menge an Ampicillin zu erhöhen, die bei oraler Verabreichung
ab3orbiert wird. Als Ampicillinderivate erfüllen den
vorstehenden V/unsch die Acyloxymethylester von Ampicillin,
insbesondere ist hierfür der Pivaloyloxymethylester von Ampicillin (nachfolgend wird der Ester
"Pivampicillin" genannt) entwickelt worden (vergl. belgische Patentschrift 721 525 und Jour.Med.Chem., 13,
209851/1182
— 3 —
607 - 612 (I97O)).
607 - 612 (I97O)).
Ebenso sind die Acyloxymethylester von 7™(α-Aminophenylacetamido)cephalosporansäure
(nachfolgend wird die Säure "Cephaloglycin" genannt) und 7-(ot-Aminophenylacetamidoidesacetoxycephalosporansäure
(nachfolgend wird die Säure "Cephalexin" genannt) als leicht absorbierbare Derivate der Säuren entwickelt worden
(vergl. deutsche Offenlegungsschriften 1 904 585
und 1 951 012).
Es ist schon festgestellt worden, daß jeder der vorstehend erwähnten Acyloxymethylester im Intestinaltrakt
absorbiert und enzymatisch in Formaldehyd und die Säure aufgespalten wird und antibakterielle Aktivität wie
Ampicillin, Cephaloglycin oder Cephalexin zeigt. So erscheint das Problem zur Erhöhung der Absorption
von Ampicillin, Cephaloglycin oder Cephalexin bei der oralen Verabreichung zumindest durch die Entdeckung
der Acyloxj/methylester von denselben gelöst zu sein.
Jedoch sind diese Acyloxymethylester noch nicht praktisch als Medikamente wegen ihrer hepatotoxischen-Eigenschaften
verwendet worden. Die unvorteilhaften ■Eigenschaften derselben wurden bei der toxikologischen
Untersuchung festgestellt (vergl. Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1970, Seiten 442 - 454,
insbesondere Seite 453)· Es. ist jedoch keine Angabe über die Ursache der Hepatotoxizität in der vorstehenden
Literatur angegeben, jedoch ist es bekannt, daß Formaldehyd hohe toxische Eigenschaften (etwa 50fach)
im Vorgleich mit jenen von anderen Aldehyden mit größeren Molekulargewichten als jenen des Formaldehyds
(vergl. Chemical Abstracts, 45., 4824 h (1951) und 55, 8653 d (1961) aufweist. Auch die ungünstigen Wirkungen
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von Formaldehyd auf die Leber sind in der Literatur bekannt (vergl. Biochem. Pharmacol., jL6, 1533 - 1537
(1967); Chemical Abstracts, 69, 58O92X(1968); sowie
Biochem. «Tour., jm, 665 - 678 (1969))«Unter Berücksichtigung
dieser Tatsachen haben die Erfinder aufgefunden, daß die Ursache der Hepatotoxizität auf dem aus dem
Acyloxymethylester im Körper freigesetzten Formaldehyd basiert. Ferner haben die Erfinder aus den Ergebnissen
von Untersuchungen der leicht absorbierbaren Derivate von Cephaloglycin oder Cephalexin, die kein Formaldehyd im
Körper freisetzen, gefunden, daß die neuen Oxofurylesterverbindungen mit der schon genannten allgemeinen
Formel V leicht in dem Intestinaltrakt absorbiert werden, wenn sie oral verabreicht wurden und in Ampicillin,
Cephaloglycin oder Cephalexin durch enzymatische Aufspaltung iher Esterbindungen im Blut überführt werden
und antibakterielle Aktivität aufweisen.
Es konnte aus dem Stand der Technik nicht entommen werden oder gefolgert werden, daß die Oxofurylester bei der
oralen Verabreichung gut absorbierbar im Intestinaltrakt sein könnten und eine hohe Konzentration von ihnen im
Blut auftreten würde unter Berücksichtigung ihrer stark abweichenden Strukturen von jenen der bekannten Acyloxymethylester
.
Es ergibt sich aus der chemischen Struktur der Verbindungen, daß die Oxofurylester dieser Erfindung kein
Formaldehyd oder ähnliche Aldehyde im Körper freisetzen, welches einen der Fortschritte dieser Erfindung beinhaltet.
Weiterhin sind die Verbindungen dieser Erfindung gegen frLaktamase stabil, welches einen weiteren Fortschritt
dieser Erfindung bedeutet.
So ist das Problem zum Erhalten der Derivate von
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Penicillin und Cephalosporin, die keine Toxizität besitzen und gutes Absorptionsvermögen in dem Intestinaltrakt
bei der oralen Verabreichung aufweisen, durch die vorliegende Erfindung gelöst worden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können in verschiedener Weise hergestellt werden. Jedoch wird es bevorzugt,
als Ausgangsmaterial für die Herstellung der neuen Oxofurylesterverbindungen ein Alkalimetallsalz
von natürlichem Penicillin, wie Benzylpenicillin. Phenoxypenicillin, Y-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure
oder Cephalosporin C mit dem Oxofurylhalid mit der Formel(I)
,2
(D
umzusetzen, worin X ein Halogenatom darstellt. R und R besitzen die bereits genannte Bedeutung.
Zusätzlich können die Verbindungen der Formel I nach den folgenden Arbeitsweisen hergestellt werden. Beispielsweise
wird Y-Chloro-y-butyrolacton
ei ^ ö
durch die Umsetzung von Suecinylchlorid und Tri-n-butylzinnhydrid
(Bu,SnH) und anschließender Destillation hergestellt (Jour. Org. Chem., _25, 284-285 (I960)),'
2-Bromo-5-oxo-2,5-dihydrofuran
oA
Br υ 0
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wird durch Umsetzung von 2-Acetoxyfuran und Brom hergestellt
(Chemical Abstracts3 4_7, 7481 h (1953) und
Acta Chem. Scand., _6S 565 - 568 (1952) und l-Bromo-3-oxoisobenzofuran
wird durch Umsetzung von Phthalid und Brom (Org.Syn.,
Coll., Band III, 737 - 738 (1955)) hergestellt. Weiterhin
wird 2-Bromo-3-äthyl-4-methyl-5-oxo-·2,5-dihydrofuran
CTT riTT
durch Umsetzung von 3-Ä'thyl-2-hydroxy-4-methyl~5-oxo-2,5-dihydrofuran
(Chemical Abstracts, 6j5, 11352 h (1965)
und Bull.soc.chim. France, I965 (8), 2212-2249) mit
Phosphortribromid hergestellt. Die vorstehende Verbindung, die als Substituenten die Alkylgruppen in ihren
3- und ^-Stellungen besitzt, ist eine neue Verbindung und deshalb ist deren Herstellung praktisch in dem Beispiel
dieser Erfindung verdeutlicht.
Nachfolgend sollen die allgemeinen Verfahren zum Herstellen der neuen Verbindungen dieser Erfindung beschrieben
werden.
(a) Der Oxofurylester von Ampicillin oder Cephaloglycin mit der Formel
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-CONH
NH,
oder beziehungsweise'
(V)
-CH-CONH NHo
H0-OCOCH, Rl 2 R23
COO.
1 ο
worin R und R die schon genannte Bedeutung,besitzen^ können in der Weise hergestellt werden, die in der Beschreibung der deutschen Offenlegungsschrift 2 029 195 angegeben ist unter Verwendung der Oxofurylesterverbindung der Formel IIS welche unter Penicillin bzw. Cephalosporin angegeben ist, als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
worin R und R die schon genannte Bedeutung,besitzen^ können in der Weise hergestellt werden, die in der Beschreibung der deutschen Offenlegungsschrift 2 029 195 angegeben ist unter Verwendung der Oxofurylesterverbindung der Formel IIS welche unter Penicillin bzw. Cephalosporin angegeben ist, als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Dies bedeutet, daß die Esterverbindung von Penicillin oder Cephalosporin mit einem Phosphorhalid -in einem
inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amines umgesetzt wird.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel in der vorstehend genannten Umsetzung sind Toluol, Chloroform,
Dichloromethan, Dichloroäthan, Trichloroäthylen und dergleichen. Als tertiäre Amine können beispielsweise
Pyridin, N5N-Dimethylanilins Triäthylamin und dergleichen
verwendet werden, jedoch ist die Verwendung aromatischer Amine, wie N,N-Dimethylanilin, besonders bevorzugt.
Als Phosphorhalid seien Phosphorpentachloriid, Phosphorpentabromid und dergleichen genannt, jedoch
wird die Verwendung von Phosphorpentachlorid besonders
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bevorzugt,
Beispielsweise wird die Umsetzung unter Kühlen ausgeführt,
vorzugsweise bei Temperaturen von 0 C bis - 30 C, wenn
Phosphorpentachlorid verwendet wird. Die Menge an tertiärem Amin beträgt vorzugsweise 3-5 Mole pro Mol Phosphorpentachlorid.
Es wird auch bevorzugt, das Phosphorhalid in einer leicht überschüssigen Menge, bezogen auf das
Ausgangsmaterial, einzusetzen.
Dann wird die in der vorstehend erläuterten Reaktion erhaltene Iminohalidverbindung ohne Isolierung des
Reaktionsproduktes mit einem niederen Alkohol umgesetzt, um eine Iminoätherverbindung herzustellen. Als
niederer Alkohol kann ein niederer aliphatischer Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol und dergleichen, verwendet
werden. Es wird bevorzugt, eine leicht überschüssige Menge des niederen Alkohols, bezogen auf das
Ausgangsmaterial, zu verwenden und auch die Umsetzung bei nahezu der gleichen Temperatur wie bei der Bildung
der Iminohalidverbindung durchzuführen.
Danach wird das vorstehend hergestellte Produkt mit Phenylglycin oder einem seiner reaktiven Derivate
umgesetzt. Ein bevorzugtes reaktives Derivat von Phenylglycin ist das Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid, aber
andere Säurehalide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride
und dergleichen können ebenfalls in dieser Erfindung Verwendung finden.
Im Falle der Verwendung von Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid
wird es bevorzugt, zu einer Lösung, die den Iminoäther enthält, das Hydrochlorid in einer äquimolaren
oder leicht überschüssigen Menge, bezogen auf die Iminoätherverbindung, zuzugeben und die Umsetzung bei
einer Temperatur nahezu gleich wie jene bei der vor-
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herigen Reaktionsstufe, zu benutzen. Ebenso wird es bevorzugt, um die Reaktion vollständing durchzuführen,
ein tertiäres Amin, wie Pyridin, N,N-Dimethylanilin und dergleichen, zu dem Reaktionsansatz hinzuzufügen.
Schließlich wird die durch die vorstehende Reaktion erhaltene- Additionsverbindung mit Wasser oder Alkohol
behandelt. Die Wasserbehandlung kann zusammen mit der Isolierung des herzustellenden Produktes verbunden werden.
Dies bedeutet, daß Wasser oder eine gesättigte wässrige Natriümchloridlösung zu dem aus der vorhergehenden
Reaktionsstufe erhaltenen Reäktionsprodukt
hinzugefügt wird und dann die gebildete wässrige Schicht von der organischen Lösungsmittelschicht abgetrennt
wird. Die so abgetrennte organische Lösungsmittelschicht wird entwässert und unter vermindertem Druck
eingeengt und der dadurch gebildete ölige Rückstand wird in Wasser aufgelöst. Die Lösung wird dann mit
einem niederen Alkylester der Essigsäure, Methylisobutylketon und dergleichen gewaschen. Dann wird die
Lösung einem Aussalzungsprozeß unterworfen und die dadurch gebildete ölige oder kristalline Abscheidung"
wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Dichloroäthan und dergleichen, extrahiert
. Dann wird der Extrakt einer Aufarbeitungsbehandlung unterworfen, wie z.B. Konzentration und Umkristallisation
nach an sich bekannten Verfahren; das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung mit der
Formel V1 oder V" wird in kristalliner Form erhalten. Auch kann durch Behandlung des vorstehend erhaltenen
Extraktes mit einer wässrigen Lösung eines schwach basischen Materials wie Natriumbicarbonat, Konzentration
des Extraktes und/oder Umkristallisation nach bekannten Vorfahren das gewünschte Material mit der
Formel V oder V" isoliert werden.
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Das isolierte gewünschte Material kann., falls erforderlich,
in ein Salz einer anderen Säure überführt werden.
(b) Die Oxofurylesterverbindung der Formel II von natürlichem Penicillin wird mit Perbenzoesäure oder Perameisensäure
gemäß dem Verfahren, welches in der Beschreibund der USA-Patentschrift 3 275 626 und dergleichen
angegeben ist, umgesetzt, um eine S-Oxyd-Verbindung der
schon gezeigten Formel II zu bilden. Dann wird durch Erhitzen der S-Oxydverbindung in Gegenwart einer anorganischen
oder organischen Säure, wie Phosphorsäure, Schwefelsäure, Phenyldihydrogenphosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure
und dergleichen und einer schwachen Base, wie Pyridin, Chinolin, Benzimidazol, der Ring der Verbindung
vergrößert und so der 7-Acylaminodesacetoxycephalosporansäureester
mit der Formel II" erhalten.
Durch Anwendung des gleichen Verfahrens, wie bei der schon erläuterten Methode (a), wird unter Verwendung
des Esters II" als Ausgangsmaterial der Oxofurylester von Cephalexin mit der Formel
1 2
worin R und R die schon genannte Bedeutung hat, erhalten.
worin R und R die schon genannte Bedeutung hat, erhalten.
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(c) Die Verbindung V der vorliegenden Erfindung kann weiter durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure
oder 7~Aminodesacetoxycepiialosporansäure
und dem Oxofurylhalid mit der Formel I, wie schon
vorstehend beschrieben, erhalten werden, um deren Ester zu bilden und durch Acylierung des Esters mit einem
reaktiven Derivat des Phenylglycins, wie Phenylglyeylchlorid-Hydrochlorid
nach üblichen Methoden.
Ein Beispiel für die Herstellungsstufen der Verbindungen
dieser Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden.
(I)
y^^O-^j- -r s T-|
(III)
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ROH (R: eine niedere Alky!gruppe
PXr
Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid
Wasser oder Alkohol
/- CHCONH
ROH (R: eine niedere Alkylgruppe)
NHL
(V)
Phenylglycyl-,.chlorid-Hydrochlorid
Wasser odisr ^Alkohol
COO^
1 ?
In den vorstehenden Formeln besitzt R und R die schon
genannte Bedeutung und X bedeutet ein Halogenatom.
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Beispiele für die niedere Alky!gruppe, die durch die.
1 2
Substituenten R und R in den Verbindungen dieser Erfindungen dargestellt werden, schließen eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Isopropy!gruppe, eine n-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe und dergleichen ein.
Substituenten R und R in den Verbindungen dieser Erfindungen dargestellt werden, schließen eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Isopropy!gruppe, eine n-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe und dergleichen ein.
1 2
Wenn R und R zusammen eine 1,3-Butadienylengruppe bilden,
bildet der Esterteil als ein Ganzes l-0xo-l,3-dihydro-isobenzofuran-3~ylester.
Die Verbindungen V dieser Erfindung schließen praktisch ein die Oxofurylester von 6-(a-Aminophenylacetamido)-penicillansäure
(Ampicillin), 7- (ct-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure
(Cephaloglycin) und 7-(a-Aminophenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure
(Cephalexin). Beispielsweise werden diese verdeutlicht durch die folgenden Ester:
5-Oxo~tetrahydro-2-fury!ester
1-Oxo-l,3-dihydro-isobenzofuran-3-ylester ,
. 5-0x0-2,5-dihydro-2~furyles,ter, 3,4-Dimethy1-5-oxo-2,5-dihydro·-2-furylester,
3-Äthyl-4-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-2-furylester, 3-Methyl-4-propyl-5-oxo-tetrahydro-2-furylester,
3-n-Butyl-4-äthyl-5-oxo-tetrahydro-2-furylester,
3,1*-Diäthyl-5-oxo-tetrahydro-2-furylester,
3-Äthyl-1l-propyl-5-oxo-2,5-dihydro-2-furylester,
3-Methyl-4-tert.-butyl-5-oxo-2,5-dihydro-2-furylester,
Die vorstehenden Verbindungen können auch als Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, erhalten werden.
Nun werden die ausgeeeichneten Eigenschaften der Verbindungen
dieser Erfindung aufgezeigt. Die Untersuchungen zur Peststellung der Konzentration der Verbindungen im
Blut nach oraler Verabreichung und die dabei erhaltenen
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Ergebnisse sind in den folgenden Untersuchungsergebnissen zusammen mit den Ergebnissen der Teste, die zum Vergleich
mit Ampicillin und Pivampicillin durchgeführt wurden, wiedergegeben.
Untersuchung a)
Jede der Verbindungen, nämlich Ampicillin-Trihydrat,
Pivampicillin-Hydrochlorid-Monohydrat und das Hydrochlorid der hergestellten Verbindung dieser Erfindung, wurde
Ratten (männlich jede Gruppe bestehend aus 5 Ratten) in einer Menge von 20 mg/kg als Ampicillin oral verabreicht.
Nach 0,5 Stunden wurde eine Blutprobe entnommen und die Konzentration an Ampicillin wurde im Blutplasma
bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I dargestellt.
Verabreichte Verbindung
Ampicillin-Trihydrat (bekanntes Produkt)
Pivampicillin-Hydrochlorid-Monohydrat
(bekanntes Produkt)
Ampicillin-5-oxo-tetrahydro-2~ furylester-Hydrochlorid
(Produkt gemäß Beispiel 1)
Ampicillin-l-oxo-1,3-isobenzofuran-3-ylester-Hydrochlorid
(Produkt gemäß Beispiel 2)
Konzentration an Ampicillin im Blutplasma (γ/ml)
1,00
3,80 4,60 5,58
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Untersuchung b)
Jede der Verbindungen, nämlich Pivampicillin-Hydrochlorid-Monohydrat"
und das Hydrochlorid der hergestellten Verbindung; dieser Erfindung wurden oral an kleine Spürhunde
(männlich, jede Gruppe bestehend aus 6 männlichen Hunden) in einer Menge von 20 mg/kg als Ampicillin verabreicht.
Nach 0,5 Stunden wurde eine.Blutprobe abgenommen und die Konzentration an Ampicillin in dem Blutplasma gemessen.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II wiedergegeben.
Verabreichte Verbindung
Pivampicillin-Hydrochlorid-Monohydrat
(bekanntes Produkt)
2,5-dihydro-2-furylester~
Hydrochlorid.(Produkt gemäß Beispiel 6)
Ampicillin^-äthyl-lt-methyl-S-oxo-2,5-dihydro-2-furylester-Hydrochlorid
(Produkt gemäß Beispiel 7)
Konzentration an Ampicillin im Blutplasma (γ/ml)
2;29 (1,0Q)+
4,08 (1,78)
M** (1,94)
Die Werte in den Klammern stellen Verhältnisse dar.
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a) 6,17 g Benzylpenicillin-kalium und 0,4 g wasserfreies
Kaliumbicarbonat -wird in 30 ml Dimethylformamid suspendiert. Dann wird 2,0 g S-Chloro-y-butyrolacton zu der
Suspension unter Rühren bei !Raumtemperatur im Verlaufe von 30 Minuten hinzugefügt und das Gemisch wird weitere
5 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser dispergiert,
welches mit Äthylacetat überschichtet worden ist. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt,mit 5^iger
wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Wasser nachgewaschen. Dann wird sie über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Äthylacetatlösung werden 5 g
gelblich weißes öliges Benzylpenicillin-5-oxo-tetrahydro-2-furylester
erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:
vNH: 3350 cm"1 (-NH-), vCO: 1800-1770 cm"1 Breite (Lacton, ß-Lactain, Ester)
vC = 0 : 1665 cm"1 (Amid)
vC = 0 : 1665 cm"1 (Amid)
b) Es werden 4,9 g Benzylpenicillin-5-oxo-tetrahydro-2~furylester
in 49 ml Dichloroäthan aufgelöst. Dann wird 4,81 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zu der Lösung hinzugefügt
und das Gemisch wurde auf -25°C abgekühlt. Dann wurde 2,69 g Phosphorpentachlorid zu der Lösung hinzugegeben
und das Gemisch wurde 1 Stunde und 40 Minuten bei -25 - 5°C durchgerührt. Danach wurde durch tropfenweise Zugabe
von 47 ml Methanol zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben und Durchrühren
des Gemisches für weitere 3 Stunden eine Lösung, die die Iminoäth,erverbindung, die gebildet wurde, enthielt,
erhalten. Nach Zugabe zu der Lösung von 8,02 ml
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NjN-Dimethylanilin"1' 2,82g DM-a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid,
in kleinen Anteilen zu dem Gemisch unter Rühren im Verlaufe von einer Stunde bei -25°C
- 5°C hinzugefügt . Danach wurde das Gemisch für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur}wie vorstehend angegeben,
weitergerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht bei -25°C.stehen.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde 23 ml Wasser hinzugefügt und nach Durchrühren der Mischung während 30 Minuten bei
O0C wurde als Filterhilfsmittel Perlit (Hersteller
Toko Perlite K.K.) zu dem Gemisch hinzugefügt und das Gemisch wurde filtriert. DasFiltrat wurde stehen gelassen,
um eine wässrige Schicht und eine organische Schicht zu bilden. Das Produkt in der organischen Schicht wurde
zweimal mit je 10 ml Wasser extrahiert und die Extrakte wurden mit der wässrigen Schicht kombiniert.
Die so erhaltene wässrige Lösung wurde mit Dichloroäthan
gewaschen. Das pH der Lösung wurde auf 7 unter Zugabe von Natriumbicarbonat eingestellt. Dann wurde das Produkt
in der Lösung mit Dichloroäthan extrahiert. Der Dichloroäthanextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur eingeengt.
Bei der Zugabe von 5 ml Äthylacetat zu dem so erhaltenen
öligen Rückstand wurde dieser kristallin. Nach weiterer Zugabe von 20 ml Äther zu dem Gemisch und Abkühlen des
Gemisches wurdendie Kristalle durch Filtration abgetrennt. E3 wurde 2,7 g der weißen nadeiförmigen Kristalle
aus Ampicillin-5-pxo-tetrahydro-2-furylester mit einem
Schmelzpunkt von l8l-l82°C (unter Zersetzung) erhalten.
Nach Auflösen von 2,1 g Ampicillin-5-oxo-tetrahydro-2-furylester,
der wie vorstehend erläutert hergestellt wurde
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■- Io -
worden war, in Methylenchlorid, wurde die erhaltene Lösung
auf O0C abgekühlt und etwa 1,5 ml Isopropylalkohol. der
mit Chlorwasserstoff gesättigt war, wurden tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugefügt, um das pH der
Lösuno· auf 3 einzustellen.
Dann wurde unter weiterem Rühren des Gemisches für 10 Minuten und unter Zugabe von 30 ml Äther zu dem Gemisch
Kristalle ausgefällt. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde 2,2 g weißes pulvriges
kristallines Ampicillin-5~oxo-tetrahydro-2-furylester-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 144-146°C
(unter Zersetzung) erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:
vNH+ : 3200 cm"1, VNH2 + : 2700 - 2600 cm"1,
vC = 0: l800 - 176O cnrl Breite (g-Lactam,
Lacton, Ester),vC = 0 : I685 cm"1 (Amid).
Elementaranalyse als
| C(Jf) | H (*) | N(SO | Cl(Ji) | |
| berechnet | 51,12 | 5,15 | 8,94 | 7,54 |
| gefunden | 50,87 | 5,62 | 8,40 | 7,29 |
| Beispiel 2 : |
a) 11,2 g Benzylpenicillin-kalium wurde in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Dann wurde 1,5 g Natriunibicarbonat
und 6,4 g l-Bromo-3~oxo-l,3-dihydro-isobenzofuran zu
der Suspension hinzugefügt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde in 100 ml Eiswasser dispergiert und das Produkt wurde 3 Mal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die
Äthy.lacetat extrakte wurden zusammen kombiniert und das
Gemisch wurde mit 5£iger wässriger Natriumbicarbonat-
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lösung gewaschen und dann mit Wasser nachgewaschen. Die
Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck bei niedriger
Temperatur eingeengt. Durch Umkristallisation des so erhaltenen Rückstandes aus einem Gemisch aus Äthylacetat
und Äther wurden 13,3 g der weißen Kristalle aus Benzylpenicillin-
l-oxo-ls3~dihydro-isobenzofuran-3-ylester
mit einem Schmelzpunkt von 178 - l80°C erhalten. Die Ausbeute für dieses Produkt betrug 95,1 %.
Element ar analyse als Cp1, ELpOgNp S:
C {%) H(f3) N(SS) . S(Ji)
berechnet 61,79 4,75 6,00 6a87
gefunden 61,52 4,93 5,88 6,50
b) Es wurde 4,7 g Benzylpenicillin-l-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-3-ylester,
der wie vorstehend angegeben erhalten wurde, in 50 ml Dichloromethan aufgelöst.
4,12 ml Ν,Ν-Dimethylanilin wurde zu der Lösung hinzugegeben
und das Reaktionsgemisch wurde auf -25°C abgekühlt .
Dann wurde 2,3 g Phosphorpentachlorid zu dem GEÄisch
hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei -25°C - 50C durchgerührt. Durch tropfenweise Zugabe
von 40 ml Methanol zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben und Durchrühren
des Gemisches für weitere 2,5 Stunden wurde eine Lösung erhalten, die den gebildeten Iminoäther enthielt. Nach
Zugabe von 6,86 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zu der Lösung wurrie 2,5 g D(-)-a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid in
kleinen Portionen im Verlaufe von einer Stunde hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch 2 Stunden bei der gleichen
Temperatur durchgerührt und dann wurde das Reaktions-
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gemisch noch 16 Stunden bei einer Temperatur zwischen -200C bis -25°C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch
wurde mit 50 ml kalter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung vermischt und nach genügendem Durchrühren
bei einer Temperatur unterhalb O0C. wurde das Gemisch stehengelassen, um eine wässrige Schicht und
eine Dichloromethanschicht zu bilden. Die beiden Schichten wurden dann voneinander getrennt. Die Dichloromethanschicht
wurde mit kalter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde sie unter vermindertem
Druck bei niederer Temperatur eingeengt, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurdemit
etwa 50 ml Äther gewaschen und nach Abtrennung des unlöslichen festen Anteils durch Filtration wurden
die festen Anteile in 50 ml Wasser aufgelöst. Die wässrige
Lösung wurde mit 30 ml Äthylacetat gewaschen und mit Natriumchlorid gesättigt. Das hierdurch gebildete
ölige Material wurde 2 Mal mit je 30 ml Dichloromethan
extrahiert. Die erhaltenen Dichloromethanextrakte wurden zusammen kombiniert und mit gesättigter wässriger
Natriumchloridl.ösung zwei Mal gewaschen. Dann wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt.
Bei der Zugabe von Äther zu dem erhaltenen Rückstand und Reiben des Gemisches wurdoi Kristalle abgeschieden.
Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Äther gewaschen und getrocknet.
Es wurde 3,7 g weißes Pulver aus Ampicillin-1-oxo-l,3-dihydro-isobenzofuran-3-ylester-Hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 15*» - 157°C (unter Zersetzung)
erhalten. Die Ausbeute für das Produkt betrug 71 %.
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Elementaranalyse als C2ijH2ljCvN,SCl:
| C (JS) | H | (ίί) | N(JS) | Cl(Si) | |
| berechnet | 55,65 | 4 | ,67 | 8,11 | 6,84 |
| gefunden | 55,27 | 4 | ,95 | 7,81 | 6,35 |
| Beispiel 3· |
a) 8,63 g 6-Aminopenicillansäure wurde in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. 8,3 ml Tri-äthylamin wurde zu der
Suspension unter Rühren bei Temperaturen unterhalb von 100C hinzugefügt. Zu der so gebildeten Lösung wurde
tropfenweise 9,6 g 5-Chloro-Y-butyrolacton bei 100C
unter Rühren hinzugegeben und danach wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Zu dem
Reaktionsgemisch wurde 100 ml Äthylacetat hinzugegeben und das gebildete Triäthylamin-HydroChlorid wurde abfiltriert.
Das Piltrat wurde zwei Mal mit je 30 ml gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit 50 ml 5/Siger wässriger Natriumb ic arbonat lösung gewaschen
und dann mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung nachgewaschen. Das Waschen wurde in der angegebenen
Weise nacheinander durchgeführt. Anschließend wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und bei
niederer Temperatur abdestilliert. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen und unter
vermindertem Druck getrocknet. Es wurde 9,2 g viskoser 6-Aminopenicillansäure-5-oxo-tetrahydro-2-furylester in
einer Ausbeute von 76,7 % erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:
vNH2 : 3350 cm"1 und vC = 0 : l800 - 1760 cm""1
Breite (ß-Lactam, Lacton und Ester).
b) 3,0 g ö-Aminopenicillansäure-S-oxo-tetrahydro^-furylester
wurde in 30 ml Dichloromethan aufgelöst. Dann
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wurde 2,5 g D(-)-ot-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid
und 20 ml Dichloromethan, welches 1,4 ml Triäthylamin enthielt, wechselseitig zu der Lösung hinzugefügt, um
die Lösung in einem schwach sauren Zustand zu halten (so daß ein pH-Testpapier, welches mit Wasser befeuchtet
war, etwa ein pH von etwa 3 zeigte, wenn das Reaktionsgemisch in Kontakt mit dem Testpapier gebracht wurde).
Dcirtach wurde das Gemisch weitere 2 Stunden bei der
Gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, durchgerührt. Es wurde 30 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch unter
Rühren hinzugefügt und als Filterhilfsmittel- Perlit (Hersteller Toko Perlite K.K.) hinzugefügt. Dann wurde
der Perlit abfiltriert und die so erhaltene wässrige Phase wurde von dem Piltrat'entfernt. Die erhaltene organische
Schicht wurde zwei Mal mit je 10 ml Wasser extrahiert und dann wurden die wässrigen Extrakte kombiniert
mit der abgetrennten wässrigen oben genannten wässrigen Schicht. Nach Waschen der so erhaltenen wässrigen Lösung
mit Dichloroäthan wurde das pH der Lösung auf 7 durch Zugabe von Natriumbicarbonat eingestellt. Dann wurde das
Produkt mit Dichloroäthan extrahiert. Der Dichloroäthanextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eineengt. Zu dem so erhaltenen
öligen Rückstand wurde 5 ml Äthylacetat hinzugefügt.
Hierdurch wurden Kristalle gebildet. Nach Zugabe von 20 ml Fther zu dem Gemisch und Kühlen des Reaktionsgemisches
wurden die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Es wurden 2,3 g weiße nadelförmige Kristalle aus Ampicillin-5-oxo-tetrahydro-2-furylester
mit einem Schmelzpunkt von l8l - 182°C (unter Zersetzung) erhalten. Die Ausbeute
des Produktes betrug 53,1%.
c) 2,2 g Ampicillin-S-oxo-tetrahydro-^-furylester, wie
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vorstehend angegeben hergestellt, wurde in Methylenchlorid
aufgelöst. Die Lösung wurde auf O0C abgekühlt .und
dann wurde mit Chlorwasserstoff gesättigter Isopropylalkohol tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugegeben,
um das pH der Lösung auf 3 einzustellen. Nach Durchrühren des Gemisches für 10 Minuten bei der gleichen
Temperatur wie vorstehend angegeben, wurde 30 ml Äther
zu der Mischung hinzugefügt, wodurch Kristalle abge- -schieden wurden. Durch Abtrennen der Kristalle durch
Filtration wurde 2,3 g weißes pulvriges kristallines Ampicillin-5-oxo-tetrahydro-2-furylester-Hydrochlorid
not einem Schmelzpunkt von 144 - 146°C (unter Zersetzung)
erhalten. Die Ausbeute betrug 96,4 %.
Infrarotabsorptionsspektrum:
+ ; 3200 cm"1, VNH2 + : 2700 - 2600 cm"1
vC = 0 : 1800 - 1760 cm"1 Breite (ß-Laetam, Lacton
und Ester),vC = 0 : I685 cm (Amid)
Elementaranalyse als C2OH23N3°6S'HC1
C ($) H-(Ji) N (35) Cl(Si)
berechnet 51512 5,15 8,94 7,54
gefunden 51,01 5,62 8,82 7,34
a) 8,63 g 6-Aminopenicillansäure wurde 50 ml Dimethylformamid
suspendiert. 8,3 ml Triäthylamin wurde zu der Suspension hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Tempera
turen unterhalb 10°C durchgerührt, um eine Lösung zu bilden. Zu der Lösung wurde 12,-8 g l-Bromo-3-^oxo-l,3-·
dihydro-isobenzofuran hinzugegeben und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Zu dem
Rea.ktionsn;emisch wurde 100 ml Äthylacetat hinzugegeben
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und dann wurde das ausgefallene Triäthylamin-Hydrobromid
al·filtriert. Das Piltrat wurde zwei Mal jeweils mit
30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen* mit 50 ml. 5#-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und dann mit 50 m.l gesättigter wässriger Natriumchloridlösung nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur
abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Äthermenrre gewaschen. Es wurde 11,5 K viskoses
6-Aminopenicillanääure-l-oxo-l, 3-dihydro--isobenzofuran-3-ylester
in einer Ausbeute von 82,7? erhalten.
Tnfrarotabsorptionsspektrum:
vNH2 : 3350 cm"1,
Breite (ß-Lactam)
Breite (ß-Lactam)
vNH2 : 3350 cm"1, vC = 0 : I8OO - 176O cnf1
b) Die vorstehend erhaltene 6-Aminoperacillansäure-l-oxol,3-dihydro-isobenzofuran-3-ylester,
der vorstehend hergestellt wurde, wurde in 35 ml Dichloromethan aufgelöst.
Dann wurde 2,5 g D(-)-a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid
und 20 ml Dichloromethanlösung, welches 1,1I ml Triäthylamin enthielt, wechselweise zu der Lösung unter
Rühren und Kühlen auf Temperaturen zwischen -5°C feie 400C hinzugefügt, um das Reaktionsgemisch in einem
schwach sauren Zustand zu halten (es wurde ein pH von etwa 3 angestrebt, wenn das Reaktionsgemisch mit pH-Testpapier,
welches mit Wasser befeuchtet war, geprüft wurde),
Danach wurde das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, durchgerührt
und schließlich mit 30 ml kalter und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung versetzt und durchgerührt.
Das Gemisch wurde stehengelassen, um eine wässrige Schicht und eine Dichloromethanschicht zu bilden. Die
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Dichloromethanschicht wurde abgetrennt, mit kalter und
gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck bei niederer Temperatur1 eingeengt, wodurch ein Öliger Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand
wurde mit etwa 50 ml Äther gewaschen und nach Abtrennung der unlöslichen festen Anteile durch Filtration
wurden die festen Anteile in 50 ml Wasser aufgelöst.
Die Lösung wurde mit 30 ml Sthylacetat gewaschen, mit gesättigtem Natriumchlorid gesättigt und dann wurde
das dadurch gebildete ölige Produkt zwei Mal mit je 30 ml Dichloromethan extrahiert. Die Dichloromethanextrakte
wurden kombiniert und das Gemisch wurde zwei Mal jeweils mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen.
Es wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt.
Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Äther unter Rühren hinzugefügt, wodurch Kristalle abgeschieden wurden.
Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Sie wurden mit einer kleinen Menge Äther gewaschen und
getrocknet. Es wurde 3,1 ε weißes pulvriges Ampicillinl-oxo-l,3-dihydro-isobenzofuran-3-ylester-Hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 154 - 1570C (unter Zersetzung)
in einer Ausbeute von 52 % erhalten.
Elementaranalyso als C2l}H2l.OgN,SCl:
berechnet:
gefunden:
gefunden:
a) 37,2 g Benzylpenicillin-kalium und 5 g Kaliumbicarbonat
wurden in 200 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert. Dann
| C | CO | H | 4 | (%) | N | 8 | (%) | Cl(S) |
| 55 | ,65 | 4 | ,67 | 7 | ,11 | 6,84 | ||
| 55 | ,39 | ,91 | ,77 | 6,70 |
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wurde 16,3 g 2-Bromo-5-oxo-2,5-dihydrofuran tropfenweise
zu der Suspension unter Rühren bei Raumtemperatur im Vorlaufe von 30 Minuten hinzugefügt und dann wurde das
Gemisch noch 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt.
Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in etwa einem Liter Eiswasser dispergiert und die dadurch
gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit V/asser gewaschen. Die Kristalle wurden in 300 ml
Diehloromethan aufgelöst und nach Waschen der Lösung mit 5^-iger wässriger Natriumchloridlösung wurde Aktivkohle
zu der Lösung hinzugefügt und filtriert.
Das Filtrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene feste Rückstand wurde mit Äther gewaschen und
dann mit Petroläther naohgewaschen und getrocknet. Es wurde 35 g leicht gelbes pulvriges Benzylpenicillin-5-oxo-2.5-dihydro-2-furylester
in einer Ausbeute von 84 % erhalten.
/*j-0 = + 158° (C = 1, CHCl,)
Das Produkt besteht aus. einem Gemisch von 2 Diastereomeren
und sie konnten durch das folgende Verfahren voneinander getrennt werden.
Dies bedeutet, daß durch Umkristallxsation des Produktes aus Xthylacetat 15*4 g weiße Kristalle aus Benzylpenicillin-5-oxo-2,5-dihydro"2-furylester
mit einem Schmelzpunkt von 166 - 168°C erhalten wurden.
ία] p° = + 118° (C = I, CHCl )
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Infrarotabsorptionsspektrum:
vNH : 3320 cm"1, vC = 0 : l800 - I765 cm"1 "
Breite (Lacton,β-Lactarn und Ester),
vC = 0 : I68O em"1 (Amid)
Kernmagnetisehes Resonanzabsorptionsspektrum:(CDCl,):
δ : 1,49 (6H), 3365 (2H), 4,40(1H), 5;63(2H), 6,07(1K),
6,37 (IH), 7,05 (IH), 7,31KSH), 7,39(1H).
Dann wurde die Mutterlauge aus der vorstehenden Umkristallisation
unter vermindertem Druck eingeengt und der dadurch erhaltene ölige Rückstand wurde gereinigt, indem
dieser einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen wurde unter Verwendung eines 1:1 Gemisches aus Äthylacetat
und Benzol als Entwicklungslösung. Es wurde 11 g . gelblich-weißes Pulver aus Benzylpenicillin~5-oxo-2,5-dihydro-2-farylester
mit einem Schmelzpunkt von 85 - 900C erhalten.
[«3d° = + 185° (C = 1, CHCl3)
Infrarotabsorptionsspektrum: Es stimmt mit jenem der vorstehenden Verbindung überein, die besitzt:
^0 = + 118° (C = 1, CHCl3):
Kernmagnetisches Resonanzabsorptionsspektrum (CDCl.,):
Kernmagnetisches Resonanzabsorptionsspektrum (CDCl.,):
δ : 1,49(6H)9 3965(2H), 4,43(1H), 5,59(2H)} 6,11(1H),
6,49(1H), 6,99(1H), 7,35(5H)3 7,39(1H).
b) In 80 ml Dichloromethan wurde 8332 g Benzylpenicillin-5-0x0-2,5-dihydro-2-furylester
mit^dj ^ = + 118°, aufgelöst.
Dann wurde 8,25 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zu der 1
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Lösung hinzugefügt und das Gemisch wurde auf -25 C abgekühlt.
Dann wurdo. 4,6 g Phosphorpentachlorid dazugegeben
und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 .Stunden bei -25 C - 5°C durchgerührt. Danach wurde 50 ml Methanol tropfenweise
zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur wie vorstehend hinzugegeben und das Gemisch wurde weiter 3
Stunden durchgerührt. Hierdurch wurde eine Lösung gebildet, die die gebildete Iminoätherverbindung enthielt.
Zu der Lösung wurde 13,8 ml Ν,Ν-Dimethylanilin und dann
5,05 g D(-)-a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid in kleinen Anteilen zu dem Gemisch' unter Rühren bei -25°C - 5 C
im Verlaufe von einer Stunde hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt
und über Nacht bei einer Temperatur zwischen -200C bis -25°C stehengelassen.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit 80 ml Dichloromethanlösung
verdünnt. 50 ml kalte und gesättigte wässi'ipe Natriumchloridlösung wurde zu der Lösung hinzugegeben
und nach ausreichendem Durchschütteln wurde das Gemisch filtriert. Das Piltrat wurde stehengelassen, um
sich in eine wässrige Schicht und in eine Dichloromethanschicht zu trennen. Dann wurde die Dichloromethanschicht
abgetrennt. Die Dichloromethanschicht wurde zwei Mal mit je 20 ml kalter und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
Der dadurch erhaltene ölige Rückstand wurde mit Äther gewaschen und die unlöslichen festen Anteile wurden in
100 ml Wasser aufgelöst. Die wässrige Schicht wurde drei Mal je mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und mit Natriumchlorid
unter Rühren gesättigt, wodurch Niederschläge gebildet wurden.
Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration
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abgetrennt und in Dichloromethan aufgelöst, welches Methanol enthielt. Dann wurde die Lösung über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt, wodurch
Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus einem Gemisch aud Dichloromethan und Isopropylalkohol umkristallisiert.
Es wurde 6,25 g Ampicillin-5-oxo~2,5-dihydro-2-furylester-Hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 192 - 193°C (unter Zersetzung) erhalten. Die Kristalle
waren weißen feinen Prismen ähnlich. Die Ausbeute für das Produkt betrug 67$.
[^D0 = + 175° ( C = ls H20)
Elementaranalyse als C30H21N3OgS.HCl:
C(T?) H (%) N (%) S (%) Cl(#)
berechnet 51,34 4374 8,94 7,58 6.85
gefunden 50,58 4,93 836l 7,^5 6,75
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr):
ν NH3 + : 3200 cm"1, VNH2 + : 2700 - 2600 cm"1,
v C = 0 : 1685 cm"1 (Amid)
ν C = 0 : I78O - 176O cm Breite (g-Lactarnj Lacton
und Ester)
Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (CDCl,-CD^OD):
δ : 1,49(6H), 4,41(1H), 5,22(1H), 5,52(2H), 6,42(1H), 7,08(1H), 7,50(5H), 7,55(1H)
!»arch Ausführung des gleichen Verfahrens wie vorstehend,
jedoch unter Verwendung von Benzylpenicillin-5-oxo-2,5-dihydro-2-f-urylester
mit [O] 2° = 185° (C = 1, CHCl3),
wurde weißes pulvriges Ampicillin-5-oxo-2,5-dihydro-2-furylester-Hydrochlorid mit[Jo]p0 = 184° (C = 1, H3O)
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2225H9
in einer Ausbeute von 5β% erhalten. Der Schmelzpunkt des
Produktes lag bei 154 - l60°C (unter Zersetzung).
Das InfrarotabsorptionsSpektrum, das nukleare magnetische
Resonanzabsorptionsspektrum und die Resultate von DünnschichtChromatographieanalysen des Produktes stimmten
mit jenen der Verbindung [φ 2° = + 175° (C = I, H3O)
überein.
a) Ein Gemisch aus 636 g 2~Hydroxy-3,4-dimethyl-5-oxo-"
2,5-dihydrofuran und 10 ml Thionylchlorid wurde zwei
Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Durch Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurde
7,5 g leicht gelblich weißes öliges 2-Chloro-3,4-dimethy1-5-oxo-2,5-dihydrofuran
erhalten.
b) 19 g Benzylpenicillin-kalium und 3 g Kaliumbicarbonat
wurden in 100. ml Dimethylsulfoxyd suspendiert. Dann
wurde 7,5 g des vorstehend erhaltenen 2~Chloro~3,ildimethyl-5-oxo-2^-dihydrofurans
tropfenweise . zu der Suspension im Verlaufe von 30 Minuten hinzugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt
.
Das Reaktionsgemisch wurde in etwa 500 ml Eiswasaer dispergiert und die so gebildeten Kristalle wurden durch
Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden dann in 100 ml Dichloromethan aufgelöst
und die Lösung wurde 3 Mal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die Dichloromethanschicht wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus einem Gemisch aus Benzol und Äther wurde
17,7 g weißer kristalliner Benzylpenicillin-3,4-dimethyl-
209851 /1182
5"Oxo~255~^ihydro-?--furylester mit einem Schmelzpunkt
von 115 - 12O0C in einer Ausbeute von 78% erhalten.
Infrarotabsorptionsspektamm (KBr): vNH + : 3350 cm"1 Breite, vC = 0 : 1790 - 1750 cm"1
(Lacton. ß-Lactam und Ester),vC = 0 : 1675 cm
(Amid)
Kernrnap.net is ehe s Resonanzabsorptionsspektrum (CDCl^):
« : 1,52(6H), 1,90(3H), 1,98(3H), 3,64(2H)5 4,42(1H)1
5,58(2H), 6909(lH), 6,75(1H)3 7,33(5H)
c) 4,44g Benzylpenicillin-3,4-dimethyl-5-o'xo-2il5-clihydro-2~furylester,hergestellt
gemäß der vorstehend genannten Stufe b),wurde in 50 ml Dichloromethan aufgelöst. Dann
wurde 4,12 ml N,N-Dimethylanilin zu der Lösung hinzugegeben und das Gemisch wurde auf -25 C abgekühlt.
Dann wurde 2,3 g Phosphorpentachlorid zu dem Gemisch hinzugefügt
und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei
-25°C - 5°C durchgerührt. Danach wurde 4o ml Methanol, tropfenweise zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur
wie vorstehend angegeben, hinzugefügt und das Gemisch wurde weitere 2,5 Stunden durchgerührt. Hierdurch wurde eine
Lösung erhalten, die die gebildete Iminoätherverbindung
enthielt.
Die Lösung wurde gemischt mit 6,86 ml N^M-Dimethylanilin
und dann wurde 2,5 g D(-)-a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid
in kleinen Anteilen zu dem Gemisch unter Rühren bei ~25°C - 5°C im Verlaufe von einer Stunde hinzugefügt.
Nach Rühren des Gemisches für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, ließ man das
Gemisch 16 Stunden bei Temperaturen zwischen -200C bis
BAD ORfGiNAL
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- 25°C stehen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml kalter
und gesättigter wässriger NatriumchloriülSsunp- vermischt
und nach genügendem Durchschütteln bei einer Temperatur unterhalb O0C, wurde das Gemisch stehengelassen, um eine
wässrige und eine Dichlcromethanschicht zu bilden.
Die Dichloromethanschicht wurde abgetrennt, mit kalter und gesättigter wääsriger Natriumchloridlösung gewaschen und
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt,
wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen und das
unlösliche klebrige Material wurde durch Dekantieren abgetrennt und in 50 ml Wasser aufgelöst. Die wässrige Lösung
wurde 3 Mal jeweils mit 30 ml Äthylacetat durchgeschüttelt und mit Natriumchlorid gesättigt. Das dadurch abgeschiedene
ölige Material wurde 2 Mal mit jeweils 30 ml Dichloromethan
extrahiert. Die Dichloromethanextrakte wurden vereinigt. Das Gemisch wurde mit gesättigter, wässriger
Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde unter vermindertem Druck bei
niederer Temperatur so lange eingeengt, bis nur noth ein
Drittel des Ausgangsvolumens vorlag. Dann wurde Isopropanol hinzugefügt bis die Lösung trübe wurde und die Lösung
wurde weiter eingeengt, bis Kristalle ausgeschieden wurden. Das Gemisch ließ man über Nachbbei etwa 1J0C
stehen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Isopropanol gewaschen
und dann mit Äther nachgewaschen. Es wurde getrocknet. Es wurde 4,6 g weißes pulvriges Ampicillin-3,1<-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-2-furylester-Hydrochlorid
erhalten.
Durch Umkristallisation des Produktes aus Dichloromethan
und Isopropanol, wie im vorstehenden Fall, wurden 3,2 g
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der weißen pulvrigen Kristalle erhalten. Der Schmelzpunkt und die Ausbeute des Produktes lagen bei 150 - 157°C
(unter Zersetzung) und die Ausbeute betrug 10%,
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr):
VNH3 + : 3180 cm"1, vNH2 + : 2700 - 2600 cm"1,
VC = 0 : 1770 cm Breite (ß-Lactam, Lacton
und Ester), \>C = 0 : 1680 cm"1 (Amid)
Kernmagnetisches Resonanzabsorptionsspektrum (CDCl, + CD3OD):
δ : 1,48 (6H), 1,92 (3H), 2,05(3H), 4S47(1H),
5,18(1H), 5,53(2H) , 6,8O(1H), 7,53(5H)
a) Zu 12,6 g 3-Äthyl-2-hydroxy-4-methyl-5-oxo-2s5-dihydrofuran
wurde 8,13 g Phosphortribromid unter Rühren und Kühlung auf Temperaturen unterhalb 0 C hinzugegeben.
Das Gemisch wurde 1 Stunde bei O0C durchgerührt und weitere 30 Minuten bei Räumtemperatur durchgerührt. Durch
Destillation des Reaktionsgeinisehes unter vermindertem
Druck wurde 12,1 g farbloses flüssiges 2-Bromo-3-äthyl-4-methyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran
mit einem Siedepunkt von 105 - 106°C/3miT!Hg in einer Ausbeute von 67& erhalten.
b) Nach Suspendierung von 30 g Benzylpenicillin-kalium
und 5 g Kaliumbicarbonat in 60 ml Dimethylsulfoxyd wurde
zu der Lösung 10,6 g des in der vorstehenden Stufe a) errialtenen 2-Bromo-3-äthyl-1l~methyl-5-oxo-2s5--dihydrofuran
in 20 ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise au der
Suspension unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann noch 5 Stunden bei Raumtemperatur
weitergerührt und das Reaktionsgemisch wurde in 5OO ml Eiswasser dispergiert, wobei sich Kristalle bildeten.
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Die Kristalle wurden3 Mal rait je 100 ml Äthylacetat extrahiert
und die Extrakte wurden vereinigt. Die Extrakte wurden mit 5#-iger wässriger Hatriumchloridlösung gewaschen
und zu dem Extrakt wurde Aktivkohle hinzugegeben und es wurde filtriert. Das Piltrat wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der kristalline Rückstand wurde mit η-Hexan vermischt und nach Abtrennen des Produktes durch Füfiration wurde
das Produkt getrocknet. Es wurde 34,7 g weißer kristalliner Benzylpenicillin-3-äthyl-4-methyl-5-oxo-2,5~dihydro-2-furylester
mit einem Schmelzpunkt von 45 - 500C
in einer Ausbeute von 9H% erhalten.
Tnfrarotabsorptionsspektrum (KBr): vNH : 3310 cm"1, vC = 0 ; 1790 - 1750 cm"1
Breite (Lacton, ^Lactam und Ester), vC = 0 : 1660 cm"1 (Amid)
Kernmagnetisches Resonanzabsorptionsspektrum (CDCl,):
δ : 1,14 (3H), 1,52 (6H), 1,92(3H), 2,45(2H), 3,66(2H) 4,43 (IH), 5,61(2H), 6.,30(1H), 6,88(1H), 7,36(5H).
c) Nach Auflösen von 9,2 g Benzylpenicillin-3-äthy}.-
4-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-2-furylester in 50 ml Dichloromethan. wurde 8,25 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zu der Lösung
hinzugefügt und das Gemisch wurde auf -25°C abgekühlt.
Zu dem Gemisch wurde weiter 4,6 g Phosphorpentachlorid hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weiter für
2 Stunden bei -25°C - 5°C durchgerührt. Dann wurde 40 ml Methanol tropfenweise zu der Lösung bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, hinzugegeben und das
Gemisch wurde weiter für 3 Stunden durchgerührt, wodurch
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eine Lösung erhalten wurde, die die dadurch gebildete Irninoätherverbindunß enthielt. Zu der Lösung; wurde 13»8
ml NjN-Dirnethylanilin hinzugefügt und dann wurde 5,0 g
D(-)-a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid in kleinen Anteilen im Verlaufe von einer Stunde zu dem Gemisch
unter Rühren bei -25°C - 5°C hinzugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden bei der gleichen
Temperatur3wie vorstehend angegeben, durchgerührt und
dann wurde über Nacht bei Temperaturen zwischen -20 C bis -25°C stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml kalter 15^-iger
wässriger Natriumchloridlösung vermischt» Es wurde ausreichend durchgeschüttelt und das Gemisch wurde stehengelassen,
um eine wässrige Schicht und eine Dichloromethanschicht zu bilden. Die Dichloromethanschicht wurde abgetrennt
und jeweils zwa. Mal mit 20 ml kalter und gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde
unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde mit Äther gewaschen und die unlöslichen
festen Anteile wurden abgetrennt und in 80 ml Wasser aufgelöst.
Die erhaltene wässrige Lösung wurde 3 Mal jeweils mit 40 ml Äthylacetat gewaschen und dann mit Natriumchlorid unter
Rühren und Kühlen gesättigt, wodurch ein öliges Material gebildet wurde. Das ölige Material wurde 2 Mal mit je 40 ml
Dichloromethan extrahiert und die Dichloromethanextrakte wurden vereinigt. Nach Zugabe von Aktivkohle zu der Lösung
und anschließender Filtration, wurde das Filtrat mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Filtrat eingeengt unter vermindertem Druck bis das
Endvolumen etwa ein Drittel des Ausgangsvolumens betrug.
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Dann wurde Isopropanol hinzugegeben, bis die Lösung leicht trüb Wurde und das Gemisch wurde unter vermindertem Drruck
bei niederer Temperatur eingeengt, bis Kristalle ausgefällt wurden. Die Kristalle enthaltende Lösung wurde über Nacht
bei etwa 40C stehengelassen und die gebildeten Kristalle
wurden durch Filtration abgetrennt. Sie wurden mit einer kleinen Menge aus Isopropanol und dann Petroläther gewaschen
und getrocknet. Es wurde 6,6 g weißes pulvriges Ampicillin-3"äthyl-4--methyl-5-oxo-2,5-dihydro-2-furylester-Hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von I50-I5I C
(unter Zersetzung) erhalten. Die Ausbeute des Produktes betrug 64$.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): vNH,+ : 3180 cm"1, VNH2 + : 2700 - 2600 cm"1,
vC = 0 : I79O - 1750 cm"1 Breite (ß-Lactam,
Lacton und Ester), vC = 0 : I68O cm (Amid)
Kernmagnetisches Resonanzabsorptionsspektrum (CDCl, + CD3OD)
6: 1,16(3H), 1,47(6H), 1,9K3H), 2,46(2H), 4,42(1H),
5,27(1H), 5,49(2H), 6,87(1H), 7,49(5H).
a) Nach Auflösen von 9,3 g Benzylpenicillin-l-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-3-ylester
in 30 ml Chloroform wurde 35 ml einer Chloroformlösung, die 2,82 g Perbenzoesäure
enthielt, tropfenweise zu der Lösung bei Temperaturen unterhalb 10°c hinzugefügt und danach wurde das
Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3^iger wässeriger Nätriumbicarbonatlösung
gewaschen und dann mit Wasser nachgewaschen. Es wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat
und dann wurde das Chloroform aus der Lösung
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unter vermindertem Druck abdestilliert.
Wenn Äther zu dem Rückstand hinzugefügt wurdes wurden
Kristalle abgeschieden. Durch Abtrennen der Kristalle durch Filtration wurden 9,2 g weiße pulvrige Kristalle aus
Benzylpenicillin-sulfoxyd-l-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-3-ylester
mit einem Schmelzpunkt von 103 - 108°C (unter Zersetzung) in einer Ausbeute von 97% erhalten.
b) Zu 50 ml Dioxan wurde 9,6 g des Benzylpenicillin-sulfoxyd-l-oxo~l,3~dihydro-isobenzofuran-3-ylcsters
s welcher in der vorstehenden Stufe a) erhalten wurde, hinzugefügt.
Dann wurde 0,114 ml Pyridin und 244 mg Phenyldihydrogenphosphat hinzugegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden
in einem ölbad auf 105°C erhitzt. Nach Kühlung des Reaktionsgemisches
wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Chloroform zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand
wurde in Chloroform aufgelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Dann wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikqgelsäulenchromatographie
unterworfen. Das Produkt wurde isoliert durch Verwendung eines Gemisches aus Chloroform
und Äthylacetat (3:1. im Volumenverhältnis) als Eluiermittel. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter
vermindertem Druck. Äther wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und das dadurch gebildete Pulver wurde durch Filtration
abgetrennt. Es wurde 5,6 g weißer, pulvriger, kristalliner T-Phenylacetamidodesacetoxy-cephalosporansäure-l-oxo-l,3-dihydro~isobenzofuran~3-ylester
in einer Ausbeute von 6l£ erhalten.
35»8° (c = 1» Chloroform)
Elementaranalyse als
N(S)
berechent: 6,03
berechent: 6,03
gefunden: 5,92
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c) Nach Suspendieren von 4S6 g 7-Phenylacet-amidodespcetoxycephalosporansäure-l-oxo-l,
3"-dihydro-isobenzO"
furan-3-ylester, der gemäß der vorstehenden Stufe b)
hergestellt wurde, in 50 ml Dichloromethan, wurde U,12ml
Dimethylanilin zu der Suspension hinzugefügt. Dann wurde 2,3 ε Phosphorpentachlorid bei -20°C hinzugegeben und das
Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Temperaturen zwischen -5°C bis -100C durchgerührt. Zu dem braunen
transparenten Reaktionsgemisch wurde tropfenweise 40 ml
wasserfreies Methanol bei -20 C hinzugegeben und danach wurde das Gemisch für eine Stunde bei -10°C durchgerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden weiterhin 6,86 ml Dimethylanilin und 2,5 g D(-)-a-Phenylglycylchlorid~
Hydrochlorid hinzugefügt und dann wurde das Gemisch 30
Minuten bei -100C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumehloridlösung vermischt und 10 Minuten bei 0°C durchgerührt. Das Gemisch
wurde stehengelassen, um eine wässrige Schicht und eine organische Lösungsmittelschicht zu bilden. Die organische
Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt, zwei Mal mit gesättigter wässriger Natriumehloridlösung gewaschen,
und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst
und die wässrige Lösung wurde zwei Mal mit Äthylacetat gewaschen. Natriumchlorid wurde zu der Lösung hinzugefügt
und das dadurch gebildete ölige Material wurde miii Dichloromethan extrahiert. Nach Trocknen des Extraktes
über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und dann wurde
Äther zu dem so erhaltenen Rückstand hinzugefügt. Durch Abtrennung des dadurch gebildeten Pulvers durch Filtration
wurde 2,9 g weißes pulvriges 7-(a-Aminophenylacetamido
Jdesacetoxycephalosporansäure-l-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-3-ylester-Hydrochlorid
in einer Ausbeute von 57? erhalten.
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2225H9
= + 21,8 (C = 1, Methanol)
Element ar analyse als
berechnet 8,14
gefunden 7,95
gefunden 7,95
d) Nach Suspendierung von 3 g 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure-l-oxo~ls3-dihydro-isobenzo~
furan-3-ylester in 45 ml Dichloromethan wurde 2S58 ε
Dimethylanilin zu der Suspension hinzugefügt. Dann wurde I349 g Phosphorpentachlorxd bei -200C dazugegeben und das
Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Temperaturen zwischen -10°C bis -200C durchgerührt. Zu dem Reaktinseemisch
wurde 20 ml Methanol bei der vorstehend genannten Temperatur hinzugegeben und dann wurde das Gemisch für
eine Stunde und 30 Minuten durchgerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde 4,3 g Dimethylanilin und
1,6 g D(-)-a-Phenylglycylchlorid-HydroJchlorid hinzugegeben
und dann wurde das Gemisch 2 Stunden bei -15 C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten
wässrigen Lösung aus Natriumchlorid vermischt und die organische Schicht wurde ausreichend gewaschen. Die organische
Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt und Äther wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, wodurch
weiße Niederschläge gebildet wurden. Die so erhaltenen Niederschläge wurden in Wasser aufgelöst und die Lösung
wurde mit Äthylacetat genügend ausgewaschen. Dann wurde Natriumchlorid zu der Lösung hinzugegeben, um einen
weißen Niederschlag zu bilden.
Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und
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aus. einem Gemisch aus Methanol und Wasser (1 : 3 im
Volumenverhältnis) umkristallisiert. Es wurden hierdurch 2 g weiße Kristalle aus 7-(a-Aminopheny!acetamido)desacetoxycephalosporansäure-l-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-3-ylester-Hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 200 - 2010C (unter Zersetzung) in einer Ausbeute von
60% erhalten.
Γ "Id8 = + 25>8° (c = a» Methanol)
Elementaranalyse als CollHooN,0/-Cl.Ho0
| N {%) | Cl (%) | |
| berechnet: | 7,87 | 6,64 |
| gefunden: | 7,98 | 7,06 |
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Claims (10)
- 2225H9PatentansprücheOxofurylesterderivate der 6-(a-Aminophenylacetamido)-penicillansäure, 7-(a-Arainophenylacetamido)cephalosporansäure oder 7-(a-Aminophenylaöetamido)desacetcxycephalosporansäure mit der allgemeinen Formelworin A folgende Bedeutung hat-N-COO1 2 >0
worin R und R gleich oder verschieden sind, jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe be-1 2
deutet und R und R zusammen eine 1,3-Butadienylengruppe bilden können, R ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe bedeutet und das Zeichen rrrr eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet und ihre Säureadditionssalze . - 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin A in der allgemeinen Formel im Anspruch 1209851/11822225U91 2
ist und worin R und R gleich oder verschieden sein könnenj jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere1 2 Alkylgruppe bedeutet, und R und R zusammen eine 1,3-Butadienylengruppe bilden können und die Zeichen ΤΓΓΓΓ eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten. - 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin A in der allgemeinen Formel in Anspruch 1ist und worin R und R , gleich oder verschieden sein können, jedee ein Wasserstoffatom oder eine niedere1 2 Alkylgruppe darstellt und R und R zusammen eine 1,3-Butadienylengruppe bilden können und die Zeichen eine Einfachbindung oder eine Doppelbindungbedeuten. \
- 4. 6- (a-Amincphenylacetamido)penicillansäure-5-*oxotetrahydro-2-furylester-Hydrochlorid.
- 5. 6-(a-AminophenylacetamidoJpenicillansäure-l-oxo-isobenzofuran-3-ylester-Hydrochlorid.
- 6. 6-(a-Aminophenylacetamido)penicillansäure-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yle8ter-I^drochlorid.209851/11822225U9-■ 43 -
- 7. 6- (a-Aminophenylacetamido)penicillansäure-3si'~ dimethyl-S-oxo-^jS-dihydrofuran^-ylester-Hydrochlorid.
- 8. 6-(α-Aminophenylacetamido)penicillansäure-3-äthyl-4-methyl-5-oxo"2,5-dihydrofuran-2-ylester-Hydrochlorid.
- 9. 7"(a-Aminophenylacetamidoidesacetoxycephalosporansäure-1-oxo· isobenzofuran-3-ylester-Hydrochlorid.
- 10. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 9 genannten Verbindungen als oral verabreichbeire Wirkstoffe, die nach der oralen Verabreichung im Blut oder Gewebe antibakterielle Aktivität aufweisen, zur Herstellung von Arzneimittel für Mensch und Tier.209 8 51/1182
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|
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Family
ID=27520689
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DE2225149A Expired DE2225149C2 (de) | 1971-06-05 | 1972-05-24 | Oxofurylesterderivate der 6-(ą-Aminophenylacetamido)penicillansäure, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
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| NO (1) | NO137999C (de) |
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