DE2163625A1 - Benzodiazepin-Derivate - Google Patents

Description

2 1. Dez. 1971

Dr. Ing. A. von der Werft Dr. Franz Lederer

PATENTANWXLTf

RAN 4008/180 k

F. Hoffmann-La Roche & Co. AktiengeseUschaft, Basel/Schweiz

Benzodiazepin-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzodiazepinderiva.te der allgemeinen Formel

worin B Methylen oder Carbonyl, R-,, Rp» R-z und R. Wasserstoff oder nieder Alkyl, R,- Wasserstoff oder Halogen und R^ \ind R„ Wasserstoff oder zu-

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sammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6, vorzugsweise 1-4 ,Kohlenstoffatomen wie Methyl, Aethy1, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Halogene Chlor, Brom, Jod und Fluor, wenn nicht anders angegeben.

Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R^- Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, ganz besonders bevorzugt Fluor, bedeutet. Wenn Rj- von Wasserstoff verschieden ist, so sitzt es vorzugsweise in 2'-Stellung. R. bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Die bevorzugte niedere Alkylgruppe ist die Methylgruppe. Wie aus vorherigem hervorgeht, sind in Verbindungen der Formel I R,, R_? und R_ vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, R. vorzugsweise Wasser- stoff und Rf. vorzugsweise Wasserstoff oder Fluor und falls L'Tuor,be3ondera bevorzugt in 2-3tellung. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff, R₂ Methyl, R, Wasserstoff oder Methyl, R. Wasserstoff und Rp- Fluor bedeuten. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, worin B Carbonyl bedeutet. .

Gemäss der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze so hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,-worin- R₁ Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

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II

worin B, R_?f R-, R., R₁-, R,- und R„ obige Bedeutung haben,
reduziert, oder dass man

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R nieder. Alkyl bedeutet und worin R„ Wasserstoff darstellt, falls B Carbonyl bedeutet, eine Verbindung der Formel II, worin aber R_ Wasserstoff bedeutet falls B Carbonyl darstellt, mit einer nieder Alkyllithiumverbindung umsetzt, oder dass man

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B Carbonyl und Rg und R₇ zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel

"NH

III

worin R-, R~, R , R und R- obige Bedeutung haben, 209829/ 1171

cyclisiert, oder dass man

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, nieder Alkyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ia

Rr

worin B, R-,, Rp, R., R₁-, Rg und R₇ obige Bedeutung haben,

in 1-Stellung alkyliert, oder dass man

e) zur Herstellung .von Verbindungen der Formel I, worin R,- und R₇ zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ib

worin B, R,, R„, R,., R, und R,- obige Bedeutung haben, oxydiert, oder dass man

f) zur Herstellung von Verbindungen der .Formel Ib eine Verbindung der allgemeinen Formel -

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worin B, R₁, R-, R~, R. und Rj- obige Bedeutung haben, reduziert, oder dass man

g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B Methylen und
der allgemeinen Formel

und R„ Wasserstoff bedeuten, eine Verbindung

R,, R. und R₁- obige Bedeutung haben,

worin R₁, R
reduziert und

n) dass man erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überfuhrt.

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Eine Verbindung der Formel I, worin JR₁ Wasserstoff ■", bedeutet, kann so hergestellt werden,, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem milden Reduktionsmittel, wie einem Metallborhydrid behandelt.. Für diesen Zweck geeignete Metallborhydride sind vorzugsweise Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid und dgl. Srdalkalimetallborhydride, wie Magnesiumborhydrid können ebenfalls verwendet werden. Bei Verwendung eines milden Reduktionsmittels wie eines Metallborhydrids wird die Carbonylgruppe in 7-3tellung reduziert ,ohne dass andere,im Molekül

»vorhandene reduzierbare Gruppen unter diesen Reaktionsbedingungen reduziert werden.

Die Reduktion mit einem Metallborhydrid wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete inerte organische Lösungsmittel sind niedere Alkanole wie Methanol, Aethanol, Propanol und dgl., Aether, wie Tetrahydrofuran und dgl. ,Dirnethylsulfoxyd, Dimethylformamid und/oder jedes andere geeignete inerte organische Lösungsmittel. Die Reduktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und etwa 80? durchgeführt. Besonders bevorzugt wird dieser Reaktionsschritt bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 25°, ganz besonders bevorzugt bei etwa Raumtemperatur,durchgeführt.

Verbindungen der Formel I, worin R.,, R^ und R₇ Wasser-■ atoff bedeuten, können auch direkt aus Verbindungen der Formel II, worin R^ und R₇ zusammen eine zusätzliche Doppelbindung bedeuten, durch katalytische Reduktion, vorzugsweise unter Verwendung von Platin als Katalysator ,erhalten werden. Bei diesem Reaktionsschritt wird die Rp-CO-Gruppierung und die 4,5-Doppelbindung in der Verbindung der Formel II zu einer R*GH Gruppierung und zum Radikal 'CH-NH reduziert. Zweckmässig

OH Wasserstoff

werden ungefähr zwei Moläquivalente / für diesen Reduktionsschritt verwendet.

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Zweckmässig wird diese Reduktion in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol und dgl., Aether, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran und ähnliche Lösungsmittel. Die Temperatur ist nicht kritisch für eine erfolgreiche Durchführung dieses Reduktionsschrittes . So kann die Reduktion bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel II, worin R, Wasserstoff ist falls B Carbonyl bedeutet, können mit einer nieder Alkyllithiumverbindung (R, Li) behandelt werden, wobei man eine Verbindung der Formel I, worin R, nieder Alkyl bedeutet, erhält. Die am meisten bevorzugte nieder Alkyllithiumverbindung ist Methyllithium. Es können jedoch auch andere nieder Alky!lithiumverbindungen, wie Aethyllithium, Propyllithium, Butyllithiura, Penty!lithium und dgl. verwendet werden«,

In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Umsetzung mit einer nieder Alkyllithiumverbindung in G-egenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Bei Verwendung solcher Lösungsmittel kann'.diese Reaktion . in einfacher Weise durchgeführt werden und die Verwendung aussergewöhnlicher Bedingungen und dgl. kann vermieden werden. Für diesen Reaktionsschritt geeignete inerte Lösungsmittel sind Benzol, Teträaydrofuran, Dioxan und dgl. oder jedes andere geeignete inerte Lösungsmittel. Zweckmässig wird die Reaktion bei Temperaturen weit unterhalb der Raumtemperatur durchgführt. Ein be-'vorzugter Temperaturbereich liegt zwischen etwa -100 bis 0°, ganz besonders bevorzugt zwischen -80 und -50°.

Eine Verbindung der Formel III, kann entweder in roher oder etwas gereinigter Form spontan zu einer Verbindung

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der Formel I cycliaiert werden, indem man eine Verbindung der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol und dgl. ■ löst und die erhaltene Lösung stehen lässt. Die Cyclisation kann durch.Erhitzen beschleunigt werden.

Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff ist, a.h. Verbindungen der Formel Ia können durch an sich bekannte Verfahrensmassnahmen in entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R, niederes Alkyl ist, umgewandelt werden. Z.B. kann man eine Verbindung der Formel Ia zuerst mit Hilfe eines Alkalialkoxyds z.B. Natriummethoxyd, Kaliumtert.-butoxyd und dgl. oder eines Alkalihydrids, z.B. Natriumhydrid und dgl. in das 1-Natriumderivat überführen und dieses erhaltene Derivat sodann mit einem Alkylierungsmittel, wie einem nieder Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid oder Aethyljodid, einem Di-nieder-alkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat und dgl. umsetzen, wobei man das entsprechende N-nieder Alkylderivat erhält.

Verbindungen der Formel Ib können zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R_fi und R₇ zusammen eine zusätzliche O-N-Bindung bedeuten, d.h. Verbindungen der Formel Ic, oxydiert werden. Die Oxydation einer Verbindung der Formel Ib kann mit jedem geeigneten Oxydationssystem durchgeführt werden. Hierzu geeignet ist jedes Oxydationssystem^das eine selektive Einführung der 4,5-Doppelbindung bewirkt»

Ein bevorzugtes Oxydationsmittel für diesen Verfahrensaspekt ist Diäthylazodicarboxylat. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart von einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff , z.B. Benzol, Toluol und dgl., einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Aethern, z.B. Dioran, Tetrahydrofuran

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und dgl. und bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Verbindungen der Formel Ic können mit jedem üblichen .Reduktionsverfahren in die entsprechenden Verbindungen der Formel Ib übergeführt werden. So kann diese Reduktion einer Verbindung der Formel Ic katalytisch durch Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatalysators durchgeführt werden, wobei man eine Verbindung der Formel Ib erhält. Die Reduktion kann auch unter Verwendung von Raney-Nickel durchgeführt werden. Zweckmässig wird die Reduktion in G-egenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol und dgl., Aether wie Biäthyläther und Tetrahydrofuran und ähnliche Lösungsmittel. Die Temperatur ist nicht kritisch zu einer erfolgreichen Durchführung dieses Reduktionsschrittes . Jo kann die Reduktion bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel Id können in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin B Methylen und Rg und R„ Wasserstoff bedeuten, übergeführt werden. Dazu wird eine Verbindung der Formel Id mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines Aethers, 25.B. Tetra hydrofuran und dgl. und unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt. In diesem Zusammenhang sollte darauf hingewiesen werden, dass die Umsetzung einer Verbindung der Formel Id mit Lithiumaluminiumhydrid eine Mischung der entsprechenden äthylenisehen Tetrahydro- und Dihydroverbindungen liefert, d.h. eine Mischung von Verbindungen der Formel I, worin B Methylen und Rg und R₇ je Wasserstoff bzw. zusammen eine zu-

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aätzliche C-ET-Bindung bedeuten. Es wurde festgestellt, dass die Anwendung von Hitze oder die Anwesenheit eines Substituenten in 1-Stellung die Bildung der entsprechenden äthylenischen Tetrahydroverbindung begünstigt.

Verbindungen der Formel II können durch eine Vielzahl präparativer Verfahren hergestellt werden.

Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin B Carbonyl und.R^ Wasserstoff oder Halogen in 2'-Stellung bedeuten, ist in dem folgenden Formelschema * dargestellt. In diesem Fbrmelschema haben die Substituenten R₂, R_, R. und R₅ die oben angegebene Bedeutung, R_Q und R_n bedeuten einen durch Hydrolyse entfernbaren Rest und X steht für eine Gruppe, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, z.B. eine Azido- oder eine Phthalimidogruppe oder statt dessen eine Abgangsgruppe, z.B. Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppen, z.B. Mesyloxy, Benzolsulfonyloxy und Tosyloxy.

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IV

CH₂CN

VI

VIII

VII

IX

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ORIGINAL. INSPECTED

Ha

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Verbindungen der Formel TV können wie bei Gii3vold et al., J. Pharm. Sei, £2, 784 (1968) beschrieben, hergestellt werden.

In der ersten Verfahrensstufe des Formeischemas wird eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel VI umgesetzt. Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Repräsentative Vertreter solcher Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. niedere Alkenole, wie Aethanol und Methanol, Dirnethylsulfoxyd und Dimethylformamid. Bevorzugt sind niedere Alkenole, besonders Methanol. Es ist wesentlich, dass in dieser Reaktion eine Base vorhanden ist, wobei jede geeignete Base verwendet werden kann. Mit Vorteil verwendet man jedoch Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd. Für diese erste Verfahrensstufe verwendet man bevorzugt Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und ungefähr 100°, besonders bevorzugt zwischen etwa Raumtemperatur und ungefähr 60°. Das entstandene Produkt der Formel VI braucht vor der Umwandlung in eine Verbindung der Formel VII nicht notwendigerweise isoliert zu werden; eine solche Isolierung wird jedoch bevorzugt.

Die zweite Verfahrensstufe des Formelschemas betrifft die Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel VII durch katalytische Hydrierung. Für diesen Zweck geeignete Katalysatoren sind Palladium auf Kohle, Platin, Nickel und Kobalt, wobei Palladium auf Kohle besonders bevorzugt ist. Diese !analytische Hydrierung wird in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, niedere Alkanole, wie Methylalkohol, Aethylalkohol und dgl. Bei der Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel VII beendet man die Reaktion bevorzugt dann, wenn die theoretische

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Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, da mit grösseren Mengen Wasserstoff Nebenreaktlönen auftreten können, welche die Ausbeuten verschlechtern.

Eine Verbindung der Formel VII kann durch eine Vielzahl präparativer Verfahren in die entsprechende Verbindung der Formel X übergeführt werden.

, So kann z.B. eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel HaIo-COCHT, worin R. die oben

angegebene Bedeutung hat und Y Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfgnyloxy bedeutet, oder mit einem Anhydrid der Formel (HaI₀-CH-OQ)₉O oder der Formel (nieder Alkylsulfonyl- ?4

CH-CO)₂O oder der Formel (Arylsulfonyl-CH-CO^O umgesetzt werden. Beispiele solcher Anhydride sind Chloressigsäureanhydrid, Mesyloxyessigsäureanhydrid, Tosyloxyessigsäureanhydrid und Benzolsulfonylessigsäureanhydrid.

Geeignete Halogen-nieder-alkanoylhalogenide d.h. Verbindungen der obigen Formel, worin Y Halogen bedeutet, sind Ohloracetylchlorid, Bromacetylchlorid, Brompropionylchlorid und dgl. Daraus ergibt sich, dass die Halogenfunktion ,der oben genannten Halogen-nieder-alkanoylhalogenide oder der oben erwähnten Anhydride bevorzugt Chlor oder Brom sind. Bevorzugt wird dieser Reaktionsschritt in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer anorganischen oder organischen Base, durchgeführt. So können Basen mit einem Hydroxy lion wie Alkalihydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, verwendet werden. Andere mögliche Basen sind Natriumcarbonat, Träthylamin, 3?yridin und dgl.

?4 Vertreter für Verbindungen der Formel Y-CH-CO-Halogen,

worin Y nieder Alkylsulf onyloxy oder Arylsulf onyloxy bedeutet,

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aind Mesyloxyacetylch-lorid und Tosyloxyacetylchlorid.

Dieser Verfahrensaspekt, nämlich die Herstellung einer Verbindung der Formel VIII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Aether, Methylenchlorid und dgl. durchgeführt. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, jedoch werden Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 20°, bevorzugt.

Bei der Durchführung dieses Reaktionsschrittes sollte

0—R man bedenken, dass die Gruppe „-,/"" 8 mit Feuchtigkeit

oder Alkoholen unter sauren Bedingungen zur Umwandlung in eine niedere Alkanoylgruppe neigt. Deshalb sollten Wasser und Säuren in diesem Reaktionsschritt vermieden werden.

Nach der Synthese einer Verbindung der Formel VIII," worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, wird gesagte Verbindung mit Ammoniak behandelt und die entstandene Verbindung der Formel IX zum entsprechenden l,4-Benzodiazepin-2-on der Formel X cyclisiert.

Die Verbindung der Formel IX braucht vor der Cyclisierung zu einer Verbindung der Formel X nicht isoliert zu werden. Auch braucht die Reaktion nicht unterbrochen zu werden, bevor eine Verbindung der Formel X erhalten wird.

So kann man beispielsweise ein Halogenacylamido-, ein Tosyloxyacylamido- oder ein Mesyloxyacylamido-derivat der Formel VIII zu einer Lösung von Ammoniak in einem niederen Alkanol, wie äthanolischem Ammoniak oder methanolischem Ammoniak, geben und erhält nach mehreren Stunden, z.B. über Nacht", die entsprechende l,4-Benzodiazepin-2-on-verbindung

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der Formel X, (z.B. wird ein 7-(2-Rp-l,3-dioxolan-2-yl)benzodiazepin-2-on erhalten, falls R_Q und Rq zusammen eine Aethylengruppe bedeuten). '

In einem anderen Verfahrensaspekt arbeitet man nicht mit methanolischem Ammoniak, sondern löst eine "Verbindung der Formel VIII worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Aethern, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Aethylather, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und dgl. und behandelt die erhaltene Lösung mit flüssigem Ammoniak, wobei man eine Verbindung der Formel IX erhält. Die so erhaltene, rohe oder etwas gereinigte Verbindung der Formel IX kann zu einem . inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol und dgl. zugesetzt werden, wobei durch Stehenlassen der erhaltenen Lösung und/oder Erhitzen Cyclisation zu der entsprechenden Verbindung der Formel X eintritt.

In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel VIII, worin X ein anderes Halogenatom als Jod oder Brom oder nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, in die entsprechenden Verbindungen der Formel VIII, worin X Jod bedeutet, übergeführt werden. Dies ist besonders zweckmässig, wenn X ein anderes Halogenatom als Jod oder Brom bedeutet. Dies wird zweckmässig so erreicht, indem man eine Verbindung der Formel VIII, worin X ein anderes Halogenatom als Jod oder Brom oder nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, mit einem Alkalijodid in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Obwohl man für diesen Zweck vorzugsweise Natriumjodid verwendet, ist es klar, dass sich auch andere für den Fachmann übliche Jodierungsmittel anwenden lassen. Die so erhaltene Jodverbindung wird dann vorzugsweise mit Ammoniak in der oben beschriebenen Weise zu einer Verbindung der Formel X umgesetzt.

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In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel VIII, worin X eine Phthalamidgruppe bedeutet, dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der "Formel. VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

_XIII

worin R. die obige Bedeutung besitzt und X¹ Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, in Gegenwart eines alkalischen Halogensäure-Bindemittels umsetzt. Die Kondensation wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, Pyridin und dgl. durchgeführt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

Eine Verbindung der Formel VIII, worin X eine Phthalimidgruppe bedeutet, kann auch so erhalten werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel VIII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, vorzugsweise mit einem Alkalimetallsalz von Phthalimid (Kaliumphthalimid) umsetzt.

Eine.so erhaltene Verbindung der Formel VIII, worin X eine Phthalimidgruppe bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel IX durch Behandlung mit Hydrazinhydrat um#ewandelt werden. Dieses Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durda geführt. Bevorzugt arbeitet man in Gegenwart von einem oder mehr Mol Aequivalenten Hydrazinhydrat. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für

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eine erfolgreiche Durchführung, dieses Verfahrensaspektes, man arbeitet· jecoch bevorzugt ,bei erhöhten Temperaturen. Um gute Ausbeuten zu erhalten, führt man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel,, wie einem niederen Alkanol, z.B. Aethanol, durch. Eine so erhaltene "Verbindung der Formel IX kann direkt, d.h. ohne Isolierung oder Unterbrechung der Reaktion, in die entsprechende Verbindung der Formel X Übergeführt werden. '

In einem weiteren Verfahrensaspekt wird eine Verbindung der Formel VIII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder

|t Arylsulfonyloxy bedeutet, mit einem Azidgruppen liefernden Reagens behandelt. Beispiele solcher Azidgruppen liefernden Reagenzien sind Alkaliazide, wie Natriumazid, Kaliumazid, Lithiumazid, Erdalkaliazide, wie Kalziumazid, Ammoniumazid und dgl. Vorzugsweise wird Natriumazid verwendet. In diesem Verfahrenaschritt wird eine Verbindung der Formel VIII in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol, einem Aether, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl. gelöst. Diese Lösung wird dann leicht erwärmt, wobei man die Azidverbindung erhält. Die so erhaltene Verbindung wird dann durch katalytisch^ Hydrierung in Gegenwart eines gebräuchlichen Katalysators, wie Raney-Nickel, eines Edel-

W metallkatalysators, wie Palladium, Platin und dgl. selektiv reduziert, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel IX erhält. Die katalytische Hydrierung wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittel, wie Aether, z.B. Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die so erhaltene Verbindung der Formel IX wird vorzugsweise ohne Isolde rung aus dem Reaktionsgemisch, in welchem sie hergestellt wurde, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Aethanol, Methanol und dgl. gelöst und anschliessend wie oben beschrieben zu der entsprechenden Verbindung der Formel X cyclisiert.

In einem weiteren Verfahrensaspekt kann das Azid der 209829/1171

Verbindung der Formel VIII direkt aus einer Verbindung der Formel VII so hergestellt werden, indem man diese Verbindung mit einer Verbindung der· Formel lÜLCHCOGl (z.B. Azidoacetylchlorid)

- K-

bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa 50° in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Chloroform umsetzt.

Verbindungen der Formel VIII oder X können in die ent-. .sprechenden in 1-Stellung nieder alkylierten Verbindungen durch geeignete Verfahren übergeführt werden. So können z.B. Verbindungen der Formel VIII oder X mit einem Alkalihydrid z.B. Natriumhydrid, oder Kalium-tert.-butoxyd und dgl. zum entsprechenden 1-Alkalimetallsalz umgesetzt werden. Dieses Alkalimetallsalz kann dann mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Methylhalogenid, z.B. Methyljodid, Aethyljodid, Propyljodid und dgl. oder einem Di-nieder-alkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat in das entsprechende N-nieder Alkylderivat umgewandelt werden. Eine so N-nieder-alkylierte Verbindung der Formel VIII kann nach der für die entsprechenden unsubstituierten Verbindungen angegebenen Methode in die entsprechende Verbindung der Formel XI übergeführt werden.

Verbindungen der Formel XI können mit Hilfe eines geeigenten Reduktionssystems katalytisch zu den entsprechenden Tetrahydroderivaten der Formel XII reduziert werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart von Platin, Raney-Nickel und dgl. Diese Reaktion wird in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Alkanol, z.B. Aethanol, Methanol und dgl. oder einem Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und dgl. durchgeführt.

Verbindungen der Formeln XI und XII können leicht mit den üblichen Hydrolysierverfahren bei einem pH unter 7 in die entsprechenden Verbindungen der Formel II übergeführt werden. Wie oben erwähnt, bedeuten R_Q und Rq eine durch

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übliche Hydrolysierverfahren leichtentfernbare G-ruppe. Bevorzugt bedeuten R~ und R_Q einzeln nieder Alkyl oder zusammen eine -CHpCHp- oder eine -0H₂-C!H₂-C!H₂-Gruppierung. Für die Durchführung der Reaktion ist die Art der Gruppen, für die R₈ und Rq stehen, nicht kritisch, solange sie leicht durch Hydrolyse entfernt werden können. Rq und Rq stellen zusammen eine Schutzgruppe dar, so dass Verbindungen der Formel II in hohen Ausbeuten hergestellt werden können. Besonders bevorzugt für die vorliegende Erfindung sind die Verbindungen,in denen R_R und Rq zusammen -GHp-CHp- bedeuten, d.h. der 1,3-Dioxolan— 2-yl-Rest.

Verbindungen der Formeln XI oder XII können in einem wässrigen Medium wie wässrigen niederen Alkancarbonsäuren oder wässrigen niederen Alkanolen gelöst werden, z.B. wässrigem Methanol, wässrigem Aethanol und dgl. Durch Erhitzen der so erhaltenen Reaktionsmischungen auf Temperaturen zwischen 40 und 100° kann die Umwandlung von Verbindungen der Formeln XI oder XII in die entsprechenden Verbindungen der Formel II in zweckmässiger Weise durchgeführt werden.

In dem am meisten bevorzugten Verfahrensaspekt wird die Hydrolyse der Verbindungen der Formeln XI und XII zu den entsprechenden Verbindungen der Formel II durch einfaches Lösen in wässriger Mineralsäure durchgeführt. Inerte organische Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, niedere Alkenole wie Methanol, Dimethylsulfoxyd, Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan können zugefügt werden, um die Löslichkeit zu erhöhen. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für die erfolgreiche Durchführung dieser Reaktion, man arbeitet jedoch bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen etwa -10 bis 100°, vorzugsweise 10 und 30°, ganz besonders bevorzugt jedoch bei etwa Raumtemperatur. Wie schon oben erwähnt, wird die Hydrolyse bevorzugt in einer wässrigen Lösung einer Säure durchgeführt, vorzugsweise in einer 3N "bis 12N Säure. Das saure Mittel

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kann durch irgend eine geeignete Methode eingesetzt werden, wie Zusatz zum Reaktionsmedium mit der Verbindung der Formel XI oder XII. ItLr diesen Zweck geeignete saure Mittel sind Mineralsäuren, wie z.B. Salpetersäure, Salzsäure, wässrige Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl. oder organische Säuren wie Sulfonsäuren, z.B. Toluolsulfonsäure oder Methansulfonaäure, Trihalogenessigsäuren z.B. Trifluoressigsäure und andere starke Carbonsäuren, wie Oxalsäure. Die Art der verwendeten Säure ist nicht kritisch und kann vom Fachmann leicht ausgewählt werden.

In einer weiteren AusfUhrungsform können Verbindungen der Formel II, worin Rg und R₇ zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. In diesem Reaktionsschema haben die Substituenten Rp, R,, R., R₁- und X die oben angegebene Bedeutung und P bedeutet irgendein geeignetes das Stickstoffatom schützendes System, welches durch Hydrolyseverfahren wieder entfernt werden kann.

R₂-CH₂

COCl

7.TT

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::vni

XIX

XVII

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XX

ι J 14

S—B CH NH,

Hc XXI

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21636?5

In der ersten Stufe dieser Verfahrensvariante wird ein p-niederes Alkylanilin oder ein N-niederes Alky!derivat davon mit einem Benzoylhalogenid oder einem Halobenzoylhalogenid in Gegenwart eines Katalysators, wie Zinkchlorid, in eine Verbindung der Formel XVI übergeführt.

düngen Bevorzugte Benzoylverbin/ sind Benzoylchlorid,

ö-Ohlorbenzoylchlorid, o-Fluorbenzoylchlorid und dgl. Die Reaktion des Benzyolhalogenides mit dem niederen Alkylanilin in Gegenwart von Zinkchlorid wird zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Es ist "besonders bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur über etwa 130° vorzunehmen. Die Reaktion soll in wasserfreiem Medium durchgeführt werden. Man kann sie deshalb in Abwesenheit irgend eines Lösungsmittels - abgesehen von den Reaktanden selbst- oder alternativ dazu in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol oder dgl., durchführen. Zweckmässigerweise verwendet man Benzoylhalogenid selbst als Reaktionsmedium.

In der zweiten Stufe wird die so erhaltene Verbindung der Formel XVT in die entsprechende Verbindung der Formel XVII umgewandelt, welche eine geeignete Stickstoffschutzgruppe am Anilinstickstoff aufweist. Diese Gruppe schützt das Stickstoffatom der 2-Aminofunktion solange von der Teilnahme an weiteren Reaktionen, bis dies erwünscht ist. Stickstoffschutzgruppen sind bekannt; Beispiele dafür sind niedere Alkanoylgruppen, welche man mittels Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid und dgl. einführt. In der Literatur sind jedoch eine Vielzahl von Stickstoffschutzgruppen beschrieben, welche für den Fachmann ohne weiteres auf den vorliegenden Fall angewendet werden können. Es ist zweckmässig, die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Aether, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid "und dgl., durchzuführen. Temperatur und Druck sind nicht

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kritisch, für die Durchführung dieser Reaktionsstufe. Man kann deshalb die Reaktion bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchführen; es ist jedoch von Vorteil Rückflussbedingung anzuwenden.

In der dritten Stufe wird eine Verbindung der Formel XVII, worin Rp nieder Alkyl bedeutet, oxidiert. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Oxidation unter Verwendung einer gepufferten Lösung von Kaliumpermanganat als Oxidationsmittel durchgeführt. Es ist selbstverständlich, dass andere Oxidationsmittel eingesetzt werden können, welche die niedere Alkylgruppe in 5-Stellung in eine niedere Alkanoylgruppe umwandeln. Oxidation mit Kaliumpermanganat erhält man nach Behandlung mit einer verdünnten wässrigen Lösung (0,1-5%) von Kaliumpermanganat. Es ist. zweckmässig, dass für jedes Mol der zu oxidierenden Verbindung etwa 1-4 Mole Permanganat im Reaktionsgemisch vorhanden sind. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 80°, vorteilhafterweise zwischen etwa 50° und etwa 70°, durchgeführt. Da diese Reaktionsstufe mit einem Ueberschuss von Wasser durchgeführt wird, das von der verdünnten wässrigen Lösung des Permangants stammt, kann dieser Ueberschuss als Reaktionsmedium: dienen. Man kann jedoch andere geeignete Lösungsmittel als Reaktionsmedium einsetzen.. Obwohl vorstehend angegeben ist, dass man mit Vorteil Kaliumpermanganat einsetzt, ist es selbstverständlich, dass andere Permanganate, wie Lithium-, Natrium-, Calzium- und Magnesiumpermanganat, in ähnlicher Weise Verwendung finden können.

In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel XVII unter Verwendung von Cerisalzen zu Verbindungen der Formel XVIII oxidiert werden.

Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel XVII zu einem geeigneten inerten Reaktionsmedium zugesetzt und dazu ein Ceri-

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salz zugefügt. Als geeignetes inertes Reaktionsmedium kann man inerte organische Lösungsmittel, wie gesättigte Fettsäuren mit 1-7 Kohlenstoffen, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder dgl., oder verdünnte wässrige Mineralsäuren, wie verdünnte Salpetersäure, verwenden. Es sollte klar sein, dass die einzige Forderung, die an das inerte organische Lösungsmittel gestellt wird, darin besteht, dass die darin gebildeten Ceriionen stabil sind, sowie dass sowohl das Cerisalz als auch das Ausgangsmaterial der Formel XVII darin löslich sind. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass eine Unzahl von Lösungsmittel für diesen Zweck geeignet ist.

Beispiele für Cerisalze, die in diesem Verfahrensapekt eingesetzt werden können sind Ceriammoniumnitrat, Cerinitrat, Cerisulfat und andere geeignete Cerisalze.

Obwohl die Temperatur kein kritischer Faktor bei der Durchführung dieses Verfahrensaspektes ist, so ist es jedoch bevorzugt, die "Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa und etwa 50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchzuführen. Aus dem Vorstehenden geht hervor, dass die Art der Durchführung der Reaktion keine vordringliche Bedeutung hatj sie wird daher weitgehend von Zweckmässigkeitserwägungen abhängen.

In diesem Zusammenhang sollte beachtet werden , dass 5>-Forrayl-derivate der Formel XVIII nur gemäss der Cerisalz-Methode hergestellt werden können.

In der vierten 3tufe wird eine erhaltene Verbindung der Formel XVIII Hydrolysebedingungen unterworfen, um die 2-Aminogruppe freizusetzen. Standardhydrolysemittel können verwendet werden, z.B. wassermischbare Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Aethanol und dgl., in Gegenwart einer oäure, wie Salzsäure, oder einer Base, wie Alkalihydroxyd, vor-

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zugsweise Natriumhydroxyd.

Eine Verbindung der Formel XIX kann nach der für die Ueberführung einer Verbindung der Formel VII in eine Verbindung der Formel X angegebenen Methode durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel

Halogen—CO—CH-Y

^R4

worin R und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in die entsprechende Verbindung der Formel lic, worin B Carbonyl bedeutet, übergeführt werden.

In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel XX , worin B Carbonyl und X eine Carbobenzoxyaminogruppe bedeuten durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX mit einem Carbobenzoxyglycylierungsmittel, wie Carbobenzoxyglycin, Garbobenzoxyglycinanhydrid und Carbobenzoxyglycy!halogenid, erhalten werden. Die Garbobenzoxyglycylierungkann bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Carbobenzoxyglycylierung durch Kondensation von Carbobenzoxyglycin mit einer Verbindung der Formel XIX in Gegenwart von Ν,Ν'-disubstituiertem Carbodiimid vorgenommen. Die Reaktion kann z.B. bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und etwa 50⁰C, vorzugsweise bei einer leicht über Raumtemperatur liegenden Temperatur ^vorgenommen werden. Es ist von Vorteil, dass ein Lösungsmittel bei der Reaktion zugegen ist; zu den Lösungsmitteln, welche für diesen Zweck Verwendung finden können, gehören organische Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril und dgl., und auch Wasser und Mischungen davon.

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Die so erhaltene Verbindung der Formel XX, worin X Carbobenzoxyamino ist (z.B. ein 2-Carbobenzoxyglycylaπ^ino-5-acetylbenzophenon) kann durch Behandeln mit einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure in eine Verbindung der Formel XXI umgewandelt werden. Diese Behandlung bewirkt die Spaltung einer der Amidbindungen der Carbobenzoxyglycylaminokette, sodass man eine Verbindung der Formel XXI erhält. Vorzugsweise verwendet man bei dieser Reaktion Bromwasserstoffsäure als Halogenwasserstoffsäure. Andere Halogenwasserstoff-.säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, können ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion kann sowohl im wässrigen als auch im wasserfreien Milieu durchgeführt werden. Sie kann bei Raumtemperatur oder Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur vorgenommen werden. Die erhaltene Verbindung der Formel XXI kann in die entsprechende Verbindung der Formel II in der vorstehend angegebenen Weise umgewandelt werden.

Gemäss einer anderen Ausführungsform dieses Verfahrensaspektes wird ein 2-Carbobenzoxyglycylamino-benzophenon mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Bromwasserstoffsäure, in Gegenwart von Essigsäure behandelt und das rohe Reaktionsprodukt mit Alkali auf einen pH-Wert von mindestens 7, d.h. mindestens bis zur Neutralität, gebracht. Auf diese Weise kann man eine Verbindung der Formel XX, worin X Carbobenzoxyamino ist, direkt in eine Verbindung der Formel II umwandeln, ohne dass man das Zwischenprodukt der Formel XXI isoliert. Zum Alkalischstellen können entweder starke oder schwache Basen benützt werden, z.B. Ammoniak, Natriumcarbonat, Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dgl.

Verbindungen der Formel XXI, worin B Methylen ist, können durch Behandeln eines Benzophenons der Formel XIX mit einem Aethylendihalogenid und anschliessender Behandlung mit Ammoniak in Analogie zu dem beschriebenen Verfahren zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen der Formel IX gewonnen werden.

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Ausserdem können Benzophenone der Formel XIX mit einem Phthalimidoäthylhalogenid umgesetzt werden, worauf das gebildete 2-(Phthalimidoäthylamino)benzophenon mit Hydrazinhydrat behandelt eine Verbindung der Formel XXI liefert, worin B Methylen ist.

Eine weitere Methode besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel XIX mit einem Benzamidoäthylhalogenid behandelt und das gebildete 2-(Benzamidoäthylamino)benzophenon mit Salzsäure in eine Verbindung der Formel XXI überführt, worin B Methylen ist.

Aus dem Vorstehenden ergibt sich deutlich, dass auch eine Verbindung der Formel XXI, worin B Methylen ist, vor der Cyclisation zu einer Verbindung der Formel lic nicht isoliert werden muss in Analogie zu dem, was ausführlich hinsichtlich Verbindungen der Formel IX gesagt wurde.

In einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der Formel II, worin R,- und R„ zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formöl ° .

worin B, R,, R. und R₅ obige Bedeutung haben, mit salpetriger Säure unter Bildung eines Diazoniumsalzes

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umsetzt und das erhaltene Diazoniumsalz in die gewünschte "Verbindung der Formel II überführt.

Die Bildung des Diaz'oniumsalzes einer Verbindung der Formel XXII wird dadurch bewirkt, dass man zuerst eine Lösung der Verbindung der Formel XXII in einer verdünnter Mineralsäure, wie wässriger Schwefelsäure, wässriger Salzsäure und dgl. herstellt und diese sodann mit salpetriger Säure behandelt. Normalerweise wird die salpetrige Säure in der Form zugegeben, dass man eine wässrige Lösung eines Alkalinitrites, vorzugsweise Natriumnitrit, zusetzt. Um eine zu energische Reaktion zu vermeiden, wird die Behandlung mit salpetriger Säure, vorzugsweise bei oder unter Raumtemperatur durchgeführt. Ea sind demnach Temperaturen zwischen -5 und 25⁰C bevorzugt.

Das so erhaltene Diazoniumsalz wird sodann mit einem eine niedere Alkanoylgruppe abgebenden Mittel behandelt, vorzugsweise nachdem man das Reaktionsgemisch durch einen Puffer, wie Natriuraacetat, Natriumcarbonat und dgl., gepuffert hat, damit das Reaktionsgemisch weniger sauer ist. Jede Verbindung, die geeignet ist, mit dem Diazoniumsalz unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel II zu reagieren, ist im Sinne der vorliegenden Erfindung für diese Reaktion geeignet. Repräsentanten derartiger Verbindungen sind Formaldehydsemicarbazon, niederes Alkylaldehydsemlcarbazon, wie Aeetaldehydsemicarbazon, Propionaldehydsemicarbazon und dgl., Oxime und Derivate davon der Formel R₁₀CH=NOR₁₁, worin R_1L) und R-, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, wie Formaldoxim, Propionaldoxim, der Methyläther des letzteren und dgl. Acetaldehydsemicarbazon ist Jedoch für den vorliegenden Zweck bevorzugt.

Die Reaktion des die niedere Alkanoylgruppe abgebenden

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Mittels mit dem Diazoniumsalz wird vorzugsweise in Gegenwart von fein verteiltem Kupfer oder einem Cuprisalz, z.B. GuSO., durchgeführt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CII-Il,

XXIII

worin X -OR₁₁ oder -KHCONH₂ bedeutet und B, R„, R., R₁. und R₁₁ obige Bedeutung haben,

als Zwischenprodukt erhält.

Das erhaltene Zwischenprodukt kann durch irgend ein geeignetes Reagens zur Entfernung der Gruppe X und zur Freisetzung der entsprechenden Verbindung der Formel II hydrolysiert werden. Dies kann üblicherweise durch Behandeln des Zwischenproduktes mit verdünnter Säure, wie wässriger Salzsäure, wässriger Schwefelsäure, wässriger Salpetersäure und dgl., durchgeführt werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel XXII durch Diazotieren in das Diazoniumsalz übergeführt, das erhaltene Diazoniumsalz mit Acetaldehydsemicarbazon, voraugsweise in Gegenwart von Cuprisulfat, behandelt, und das erhaltene Produkt mit verdünnter Säure hydrolysiert.

Verbindungen der Formel lic, worin B Methylen bedeutet, 209 82.97 1 171

können in die entsprechenden Ketale übergeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit Aethylenglycol in Gegenwart eines .Säurekatalysators. .Anschliessende Reduktion und Hydrolyse des so erhaltenen Ketals liefert die entsprechenden Verbindungen der Formel H₁ worin B Methylen und Rg und R₇ je Wasserstoff bedeuten.

Nach der zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI angegebenen Methode kann auch eine Verbindung der Formel III hergestellt werden. Dazu wird eine Verbindung der Formel

IVa

worin Rp obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

CH₂CN

XXIV

worin Rc obige Bedeutung hat, unter Bildung einer Verbindung der Formel

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XXV

worin R₂ und R₁- obige Bedeutung haben,
umgesetzt.

Eine Verbindung der Formel XXV kann nach der für
die Ueberführung einer Verbindung der Formel XI oder XII in eine entsprechende Verbindung der Formel II angegebenen Methode leicht in die entsprechende Verbindung der Formel

XXVI

worin R« und übergeführt werden.

obige Bedeutung haben,

Verbindungen der Formel XXVI können durch Behandeln mit einem Alkalimetallborhydrid in eine entsprechende Verbindung der Formel

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XXVII

worin Rp und R^ obige Bedeutung haben,

oder durch Behandeln mit R₁ Li,worin R₁ obige Bedeutung hatpin die entsprechende Verbindung der Formel

OH

XXVIII

worin R, , R_? und R₁- obige Bedeutung haben,

übergeführt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXVI mit einem Alkalimetallborhydrid oder R₁ Li wird in der oben für die Ueberführung einer Verbindung der Formel II in die entsprechende Verbindung der Formel I angegebenen Weise durchgeführt.

Eine Verbindung der Formel XXVII oder XXVIII kann in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel

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XXIX

worin R-,, Rp und R,- obige Bedeutung haben,

übergeführt werden,und zwar in der oben für die Ueberführung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel VII angegebenen Weise.

fiine Verbindung der Formel XXIX kann mit einer Verbindung der Formel

Y'-CH-CO-Halogen (wobei Halogen vorzugsweise Chlor

oder Brom bedeutet) oder einem entsprechenden Anhydrid der Formel

(Y'-OH-CO)₂O

worin Y¹ Halogen oder jede andere geeignete Abgangsgruppe wie eine, nieder Alkylsulfonyloxygruppe, z.B. Mesyloxy oder eine Phenylsulfonyloxy gruppe, z.B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und dgl. bedeutet,
unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel

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HÖR. ι η 14 H-C-CH-Y'

XXX

worin Y¹, R.., R„_f R. und R_ obige Bedeutung haben, umgesetzt werden.

Geeignete Halogen-nieder-alkanpylhalogenide oder entsprechende Anhydride sind Chloraeetylchlorid, Bromacetylbromid, Bromacetylchlorid, Broinpropionylchlorid, Chloressigsäureanhydrid, Chlorisopropionsäureanhydrid und dgl. Daraus ergibt sich, dass,falls Y¹ Halogen bedeutet, es vorzugsweise Chlor oder Brom ist.

Repräsentative Vertreter von Verbindungen der Formel

Y'—CH — CO—Halogen

oder entsprechende Anhydride, worin Y¹ nieder Alkylsulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy bedeutet, sind Mesyloxyacetylchlorid, Tosyloxyacetylchlorid, Mesyloxyessigsäure-anhydrid, Tosyloxyessigsäure-anhydrid und Phenylsulfonylessigsäure-anhydrid

Um die bestmögliche Ausbeute am erwünschten Produkt zu erhalten,sollte nicht mehr als ein Moläquivalent oder nur ein ganz kleiner Ueberschuss an Acylierungsmittel verwendet werden. Im Hinblick auf die grössere Reaktivität der Aminogruppe kann-eine selektive Acylierung leicht in bekannter Weise durchgeführt werden.

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Zweckmässig wird dieser VerfahreneschritT· ;in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie'Benzol, Aether, Methylenchlorid und dgl. durchgeführt. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für eine erfolgreiche Durchführung dieses ReaktionsschritT-es·. Bevorzugt arbeitet man Jedoch "bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Eine Verbindung der Formel XXX kann N-alkyliert werden, und zwar nach der oben für die N-Alkylierung einer Verbindung der Formel X angegebenen Methode.

Eine Verbindung der Formel XXX oder ein entsprechendes N-nieder Alkylderivat kann mit Ammoniak behandelt werden und die dabei erhaltene Verbindung der Formel

i¹.

	0
3	Il
N-	-C

R,

.CH NH,

C=-= 0

III

worin R-. , R

R. und

-. , R„, R~* R. und R^ obige Bedeutung haben, zur entsprechenden Verbindung der Formel I cyclisiert werden. Die erhaltene Verbindung der Formel III kann ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch,in welchem sie hergestellt wurde,oder ohne Unterbrechung der Reaktion in die entsprechende Verbindung der Formel I übergeführt werden.

Verbindungen der Formel I sind antikonvulsiv, muskel relaxierend und sedativ wirksam. Solche Verbindungen können

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in pharmazeutische Präparate unter Benützung geeigneter pharmazeutischer Trägerstoffe übergeführt werden und können enteral oder parenteral entsprechend den Erfordernissen der pharmakologischen Situation angewendet werden. Die neuen Verbindungen der Formel I können in pharmazeutische Gebrauchs-^ formen einverleibt werden, welche etwa 0,5 bis 200 mg Aktivsubstanz enthalten, wobei die Dosierung der zu behandelnden Spezies und den individuellen Erfordernissen angepasst wird. Parenterale Formulierungen werden üblicherweise weniger Aktivsubstanz als Präparate zur oralen Verabreichung enthalten. Die neuen Verbindungen gemäss dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterialien in vielen Dosierungsformen eingesetzt werden. Vorzugsweise verabreicht man täglich vier Tabletten zu 50 mg Wirkstoff.

Die Verbindungen der Formel I können auch in Form der Säureadditionssalze eingesetzt werden. Verbindungen der Formel I bilden pharmazeutisch anwendbare Säureadditions-3alze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure _r Zitronensäure, Weinsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure und dgl.

Z.B. kann man feste Präparate von Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalzen für die orale Verabreichung wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Emulsionen, Suspensionen und dgl. einsetzen. Feste Präparate können einen anorganischen Trägerstoff,wie Talk, oder einen organischen Trägerstoff wie Milchzucker oder Stärke,enthalten. Zusätze wie Magnesiumstearat ( ein Gleitmittel) können ebenfalls eingesetzt werden. Flüssige Präparate wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können die üblichen Verdünnungsmittel wie Wasser, ein Suspensionsmittel wie Polyoxyäthylen- #lycole _r pflanzliche OeIe und dgl. enthalten. Sie können auch

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zusätzliche andere Bestandteile enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel,'Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Äusserdem können sie andere therapeutisch wertvolle Substanzen in Kombination enthalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰G angegeben*

Beispiel 1

Eine Lösung von 3,0 (10,8 mMol) Y-Acetyl-l^-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 570 mg (15,0 mMol) Natriumbqrhydrid in 100 ml Aethanol wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Danach wird die Lösung in eine Mischung von 400 ml Wasser und 800 ml Methylenchlorid gegossen und für 15 Minuten gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert l,3-Dihydro-7-(l-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzo- diazepin-2-on in Porm eines schwach gelben festen Produkts, Schmelzpunkt 214-216°.

Das Ausgangsmaterial kann gemäss Methode A) oder B) hergestellt werden:

A) Zu einer Lösung von 330 g (2,0 Mol) p-Nitroacetophenon in 2,5 Liter Benzol werden 160,0 g (2,5 Mol) Aethylenglycol und 5,0 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die klare Lösung wird während 3 Stunden mit einer Dean-Stark-Palle zum Ruckfluss erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Nach dem Abkühlen wird die trübe Benzollösung von einer kleinen alkoholischen Schicht abdekantiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann auf etwa 1 Liter

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21S3S25

eingeengt und auf 4 liter Hexan gegossen. Die farblosen Flocken von 2-Methyl-2~(4—nitrophenyl)—1,3—dioxolan werden abgetrennt und mit Hexan gewaschen, Schmelzpunkt 71—73°. Durch Umkrist alii sation axis Methylenchlorid/Hexan erhalt man analytisches Material als farblose Flocken vom Schmelzpunkt 73-74°.

Zu einer Lösung von 100 g (2,5'MoI) ■Natriumhydroxyd in 500 ml Methanol werden 58,6 g (0,50 Mol) IPhenylacetonitril und sodann 104 g (0,50 Mol) 2-Methyl~2-(4-nitrophenyl)-l,3-dioxolan bei Raumtemperatur zugegeben, wobei die Temperatur in der ersten halben Stunde auf ungefähr 55° ansteigt. Nach 16-stündigem starkem Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Rückstand mit Wasser und anschliessend mit kleinen Portionen kaltem Methanol gewaschen, wobei man 5-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-phenyl-2,l-benzisoxazol als leicht gelbes Pulver erhält, Schmelzpunkt 137-138°.

Eine Lösung von 2,81 g (10 mMol) 5-(2-methyl-l,3-dio.xolan-2-yl)-3-phenyl-2,l-benzisoxazol in 35 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 200 mg Palladium auf Kohle bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur während 2 Stunden hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird aus Benzol/Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-5-(2-methyl-l,3-dioxolan-2—yl)benzophenon als leicht gelbe Nadeln erhält, Schmelzpunkt 97-99°. Das Rohprodukt wird weiter durch Chromatographie an 50 g Aluminiumoxyd (Neutral, Woelm Aktivität I) gereinigt. Durch Eluieren mit 20$igem Diathy1-äther/Methylenchlorid und Kristallisation aus Methylenchlorid/ Hexan erhält man 2-Amino-5-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)benzophenon als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 112-114°.

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Eine Mischung von 14,2 g (50 mMol) 2-Amino-5-(2-methy1-l,3-dioxolan-2-yl)benzophenon und 10,4 g (50 mMol) Chloressigsäureanhydrid in 150 ml Benzol wird über Nacht bei 5° stehen gelassen. Die Benzollösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol liefert 2^l-Benzoyl-2-chlor-4'-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 131-133°.

In analoger Weise erhält man aus 2-Amino-5-(2-methy1-1,3-dioxolan-2-yl)benzophenon und Mesyloxyacetylchlorid 2'-Benzoyl-2-mesyloxy-4'-(2-methy 1-1,3-clioxolan-2-yl)acetanilid und aus 2-Amino-5-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)benzophenon und Tosyloxyacetylchlorid 2^l-Benzoyl-2-tosyloxy-4^l-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid.

Eine Mischung von 2,0 g (5,6 mMol) 2'-Benzoyl-2-chlor-4^t-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)acetanilid und 1,68 g (11,2. mMol) Natriumiodid in 100 ml Aceton wird während einer halben Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen anorganischen.Salze abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei man 2'-Benzoy1-2-jod-4'-(2-methy1-1,3-dioxolan-2-yl)-acetanilid als farblose Prismen erhält, Schmelzpunkt 117-119°. Die Kristalle werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und die so erhaltene Lösung zu 400 ml flüssigem Ammoniak in einem 1000-ml Dreihalskolben, bestückt mit.Rührwerk und einem Trockeneiskühler, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 Stunden unter Rückfluss gerührt, anschliessend wird der überschüssige Ammoniak über Nacht abgedampft und die anorganischen Salze abfiltriert. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft und das zurückbleibende OeI in 200 ml Aethanol gelöst und die so erhaltene Lösung während

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2 stunden zum Rückfluaa erhitzt.. Beim Abkühlen kriatallisiert 1, 3-Dihydro-7- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on als farblose Prismen aus, Schmelzpunkt 250-252°.

Eine Lösung von 161 mg (0,50 mMol) l,3-Dihydro-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 1,5 ml 6N Salzsäure wird während 3 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird die Löaung mit 10 ml Wasser verdünnt und mit wässriger Kaliumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt. Extraktion mit Methylenchlorid und Kristallisation aus Aether liefert 7-^Acetyl-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on als farblose Prismen, Schmelzpunkt 192-193°.

In analoger Weise kann man aus l,3-Dihydro-7-(2-äthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1,3-Miiydro-5-phenyl-7-p:ropionyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on (leicht gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 172-174»5° aus Aether), aus 1,3-Dihydro-7-(2-propyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 7-Butyry1-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und aus 1,5-Dihydro-7-(2-buty1-1,3-d ioxolan-2-y1)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 1,3-Dihydro-7-pentanoyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 111-112,5° aus Aether/Pentan als leicht gelbe Priamen)' herstellen. .

B) Zu einer auf 140° gehaltenen Lösung von 41,7 g (0,36 Mol) Zinkchlorid in 175 ml (1,52 Mol) Benzotrichlorid setzt man portionsweise (aus einem Becherglas) unter Rühren 29,1 g (0,24 Mol) p-Aethylanilin zu. Die Reaktionsmischung wird 1 ,jtunde bei 210-220° zum Rückfluss er.hitzt. Die Temperatur wiru sodann auf 140° erniedrigt und das überschüssige Benzoylchlorid durch Destillation bei Wasseratrahlpumpendruck entfernt. Ohne Abkühlen zu lassen wird die Reaktionsmischung

SAO ORIGINAL

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sorgfältig bei 140° mit 100 ml 6 N Salzsäure versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung und Erhitzt 20 Stunden bei 140-160° zum Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird sodann gekühlt, mit 300 ml Methylenchlorid und anschliessend mit etwa 300 ml Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird gerührt, bis eine vollständige Lösung erhalten wird. Die wässrige Schicht wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden gründlich mit 3 N Salzsäure, gefolgt von 3 N Natronlauge und sodann mit v/asser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen des Methylenchlorids erhält man ein dunkles, gummiartiges Produkt von 2-Amino-5-äthylbenzophenon das durch eine Kolonne von 500 g Aluminiumoxyd (Aktivität I) chromatographiert wird. Durch Eluieren mit lO^igem Aether in Benzol erhält man 2-Amino-5-äthylbenzophenon als Gummi (ein einziger Fleck im Dünnschichtehromatogramm) und sodann durch Kristallisieren aus Petroläther schwach gelb gefärbte Blättchen vom Schmelzpunkt 54-56°.

Zu einer Lösung von 90,0 g (0,4 Mol) 2-Amino-5-äthylbenzophenon in 400 ml Benzol setzt man 84 ml (91,0 g, 0,8 Mol) Üf5sigsäureanhydrid zu und erhitzt die Reaktionsmischung 45 Minuten zum Rückfluss. Unter Kühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einem halbfesten Produkt eingeengt. Durch wiederholtes Lösen in Aethylacetat gefolgt von Eindampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkelbraun gefärbtes festes Produkt. "Nach einmaligem Umkristallisieren aus Aethanol erhält man schwach braun gefärbtes amorphes 2-Acetamido-5-äthylbenzophenon vom Schmelzpunkt 109-110,5°. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Aethanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 112-113,5°.

Einen 3-Liter Dreihalskolben beschickt man mit 5,0 g (125 mMol) Magnesiumoxyd , 170 ml (250 mMol) konzentrierte Salpetersäure und 2 Liter Wasser. Zu dieser Lösung setzt man

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13,3 g (50 mMol) 2-Acetamido-5-äthylbenzophenon und 19,5 g (125 mMol) Kaliumpermanganat zu. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden unter Rühren auf 60° -2° erhitzt. Die Reaktionsmischung wird sodann in Eis abgekühlt und das Mangandioxyd durch Reduktion mit einem ochwefeldioxydgasstrom gelöst. Das zurückbleibende schwach gelb gefärbte, feste Produkt wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aethanol erhält man 2-Acetamido-5-acetylbenzophenon.in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 115-116°.

Zu einer Lösung von 5,6 g (20 mMol) 2-Acetamido-5-acetylbenzophenon in 100 ml Aethanol setzt man 100 ml (0,2 Mol) 2 N Natronlauge zu und erhitzt die Reaktionsmischung 3 Stunden zum Rückfluss. Nach dem Kühlen scheiden sich schwach gelb gefärbte Kristalle von 5-Acetyl-2-aminobenzophenon aus. Die Kristalle werden abgetrennt und mit Aethanol gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 5--Acetyl^ 2-aminobenzophenon in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 153-154,5°.

Zu einer Lösung von 7,2 g (30 mMol) 2-Amino-5-acetylbenzophenon in 100 ml Benzol setzt man 12,06 g (60 mMol) Bromacetylbromid zu und erhitzt die Reaktionsmischung 3 Stunden zum Rückfluss. Nach- dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit eiskaltem Alkali und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein gelb gefärbtes festes Produkt erhält. Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält ,man amorphes gelb gefärbtes 5-Acetyl-2-(2-bromacetamido)-benzophenon vom Schmelzpunkt 118-120°. Durch Umkristallisieren eines Teiles des Produktes erhält man rot gefärbte hexagonale Prismen.

In ähnlicher Weise kann man durch Umsetzung von 2-Amino-209829/1171

5-acetylbenzophenon mit Mesyloxyacetylchlorid 5-Acetyl-2-(2-mesyloxyacetamido)benzophenon erhalten.

In ähnlicher Weise kann man durch Umsetzung von 2-Amino-5-acetylbenzophenon mit Tosyloxyacetylchlorid das 5-Acetyl-2-(2-tosyloxyacetamido)benzophenon erhalten.

Zu einer Lösung von 3,0 g (8,4 mMol) 5-Acetyl-2-(2-bromacetamido)benzophenon in 120 ml Methanol setzt man auf einmal 1,08 g (16,8 mMol) Natriumazid zu. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten auf einem Dampfbad .erhitzt. Nach dem Kühlen scheidet sich 5-Acetyl-2-(2-azidoacetamido)benzophenon in Form von schwach rosa gefärbten Mikroprismen ab. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt die Verbindung bei 144-145°.

In ähnlicher Weise wird durch Behandlung von 5-Acetyl-2-(2-tosyloxyacetamido)benzophenon oder 5-Acetyl-2-(2-mesyloxyacetamido)benzophenon mit Natriumazid das 5-Acetyl-2-(2-azidoacetamido)benzophenon erhalten.

Zu einer Lösung von 2,0 g (6,2 mMol) 5-Acetyl-2-(2-azidoacetamido)benzophenon in 125 ml Tetrahydrofuran setzt man 350 mg lO^igen Palladium/Kohlekatalysator zu. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei einer Atmosphäre hydriert und liefert 5-Acetyl-2-glycylaminobenzophenon. Der Katalysator wird durch filtrieren durch Gelit entfernt und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der erhaltene -schwach gelb gefärbte Rückstand wird in 125 ml Aethanol gelöst und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Durch Abdampfen des Aethanols erhält man ein OeI. Nach Behandlung des OeIs mit Benzol/Petrolather scheidet sich ein schwach gelb gefärbtes Pulver von 7-Acetyll,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin~2-on vom Schmelzpunkt 184-186,5° ab.

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Diese Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 2,4 g (6,8 mMol) 5-Acetyl-2-(2-bromacetamido)benzophenon in 10 ml Methylenchlorid wird unter Kühlung in einem Trockeneis/Acetonbad mit 25 ml flüssigem Ammoniak bei -78° behandelt, wobei man 5-Acetyl-2-glycylaminobenzophenon erhält. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird das Trockeneisbad entfernt und der flüssige Ammoniak abdampfen gelassen. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand, der 5-Acetyl-2-glycylaminobenzophenon enthält, wird in 40 ml Aethanol gelöst und 1 Stunde zum Rückfluss erhitz. Abdampfen des Aethanols und wiederholtes Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol/Petroläther liefert 7-Acetyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form eines gelben Pulvers.

Beispiel 2

Eine Lösung von 2,96 g (10 mMol) 7-Acetyl-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydrO-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 570 mg (15,0 mMol) Natriumborhydrid in einer Mischung von 100 ml Aethanol und 100 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur wänrend 2 Stunden gerührt. Die Mischung wird dann zwischen 800 ml Wasser und 800 ml Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ?sur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert 5-(2-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-7-(l-hydroxyüthyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form eines schwach, gelben festen Produkts, Schmelzpunkt 222-224°.

Daa Auagangsmateriai kann wie folgt hergestellt werden: Ausgehend von p-Fluorbenzoylchlorid und p-Aethylanilin

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erhält man entsprechend den Angaben in Beispiel 1 Methode B) 5-Acetyl-2-amino-2'-fluorbenzophenon.

Zu einer Lösung von 30 mMol 2-Amino - 5-a ce ty 1-2 '-f luorbenzophenon in 100 ml Benzol setzt man 60 mMol Bromacetylbromid zu und erhitzt die Reaktionsmischung 3 Stunden zum Rückfluss. Nach Kühlen wird die Reaktionsmischung mit eis·»· kaltem verdünntem Alkali und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man ein gelb gefärbtes festes Produkt erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/ " Petroläther erhält man 5-Acetyl-2-(2-bromacetamido)-2'-fluorbenzophenon.

Eine Lösung von 2,4 g (6,8 mMol) 5-Acetyl-2-(2-bromiacetamido)-2'-fluorbenzophenon in 10 ml Methylenchlorid wird unter Kühlung in einem Trockeneis/Acetonbad zu 25 ml flüssigem Ammoniak bei -78° zugesetzt, wobei man 5-Acetyl-2-glyoylamino-2'-fluorbenzophenon erhält. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird das Trockeneisbad entfernt und der flüssige Ammoniak abdampfen gelassen. Die Methylenchloridphase wird mit Wu3ser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet . und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand, welcher 5-Acety 1-2-glycylamino-2'-fluorbenzophenon enthält, wird in 40 ml Aethanol gelöst und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Aethanols und wiederholtem Umkristallisieren des Rückstandes aus Aether/Petroläther erhält man 7-Acetyll,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form von leicht gelb gefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 211-213°

Diese Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:

Zu einer Lösung von 0,4 mMol 5-Acetyl-2-(2-bromacetamido)-2'-fluorbenzophenon in 120 ml Methanol setzt man auf einmal 16,8 mMol Natrlumazid zu. Die Reaktionsmischung wird

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15 Minuten auf einem Dampfbad' erhitzt. Nach dem Abkühlen und Einengen fällt 5-Acety1-2-(2-azidoacetamido)-2'-fluorbenzophenon aus, das in Analogie zu Methode B) in Beispiel 1 in 7-Acetyl-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,^benzQdiazepin-2-on übergeführt werden kann.

Beispiel 3

Eine Lösung von 53Q mg (1,7 mMol) 7-Acetyl-5-(2-fluorphenyl-1,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 100 mg (?,6 mMol) ITatriumborhydrid in 20 ml Aethanol wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen und viermal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Methylenchloridextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des zurückbleibenden OeIs aus Aether/Pentan liefert 5-(2-Fluorpheny}J-1,3-dihydro-/7-(1-hydroxy£thyl)-l-methyl-2H-l,4-benzödiazepin-2-on als leicht gelbe Prismen, Schmelzpunkt 133-135°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 2,96 g (10 mMol) 7-Acetyl-l,3-cLi<hydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Dimethylformamid werden 540 mg (11 mMol) einer 57$igen Natriumhydriddispersion in OeI zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad während 15-20 Minuten unter Stickstoff gerührt bis eine klare Lösung erhalten wird. Zu dieser .Lösung werden 1,85 g (0,013 Mol) Methyljodid gegeben und das Reaktionsgemisch während 15 Stunden bei -5 bis -10° stehen gelassen.

Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Wasser und Benzol verteilt. Die organische Phase wird über wasserfreiem

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Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des zurückbleibenden OeIs aus Methylenchlorid/ Petroläther liefert einen leicht gelben amorphen Festkörper, Schmelzpunkt 106-108,5°. Nach Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel erhält man gelbe Prismen von 7-Acetyl-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 117-119,5°.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 1,50 g (5,05 mMol) 5-(2-Fluorphenyl) -1,3-dihydro-7- (1-hydroxyäthyl) -2H-1,4-benz.odiazepin-2-oh in 30 ml Dimethylformamid werden unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre 255 mg (5,5 mMol) einer 57$igen Natriumhydriddispersion in OeI zugegeben. Nach 20-minütigem Rühren werden 850 mg (6,0 mMol) Methyljodid zugegeben und die Reaktionsmischung während 15 Stunden bei 0° stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird danach in 150 ml Biswasser gegossen und danach zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert, Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Pentan liefert 5- (2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-- (1-hydroxyäthyl) -l-methyl-2Iil,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 133-135,5°.

Beispiel 5

Eine Lösung von 2,92 g (10 mMol) l,3-Dihydro-5-phenyl-7-propionyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 570 mg (15 mMol) Natriumborhydrid in 100 ml Aethanol wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionslösung in eine Mischung von 500 ml V/asser und 500 ml Methylenchlorid gegossen und während 15 Minuten gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft,

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Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert 1,3-Dihydro-7-(l-hydroxypropyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als leicht gelbes amorphes festes Produkt, Schmelzpunkt 179-181°.

Beispiel 6

Bine Lösung von 3,2 g (10 mMol) l,3-Dihydro-7-pentanoyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 570 mg (15,0 mMol) Natriumborhydrid in 100 ml Aethanol wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 1 Liter Wasser und 800 ml Methylenchlorid gegossen und während 15 bis 20 Minuten gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des zurückbleibenden OeIs aus Aether/Pentan liefert l,3-Dihydro-7-(1-hydroxypentyl)-5~phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2^on als gelbes pilz förmiges Bündel, Schmelzpunkt 172-174°·

Beispiel 7

Eine Lösung von 1,92 g (6,5 mMol) 7-Acetyl-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-l-methyl-lH-l,4-benzodiazepin und 340 mg (9,0 mMol) Natriumborhydrid in 60 ml Aethanol wird während 2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen und mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet u,nd zur Trockene eingedampft. Kristallisation des zurückbleibenden OeIs aus Aethan/Pentan liefert 5-(2-Fluorpheny1) -2,3-dihydro-7-(1-hydroxyäthyl)-1-methyl-lH-l,4-benzodiazepin als leicht gelbe Prismen, Schmelzpunkt 125-127°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

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Eine Lösung von 105 g (0,7 Mol) N-Methyl-N«(2-aminoäthyl)-anilin in 500 ml Benzol wird innerhalb, 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 111 g (0,7 Mol) o-Fluorbenzoylchlorid in 3 Liter Benzol bei 25° zugesetzt. Das Reaktionsgemisch. wird dann während 3 Stunden unter Rückfluss gerührt, auf 15° gekühlt und mit 380 ml 2 N Natriumhydroxydlösung versetzt und bei Raumtemperatur nochmals während 30 Minuten gerührt. Die Benzolphase wird abgetrennt, über ?4agnesiuiasulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus kaltem Hexan liefert 2-Fluor-N-L2-(methylphenylamino)äthyljbenzamid, Schmelzpunkt 43-48°. I^ Umkristallisation aus Aether/Petroläther liefert farblose Prismen, Schmelzpunkt 52-54°·

Zu einer Lösung von 54,4'g (0,2 Mol) 2-Fluor-N-L2-(methylphenylamino )äthyl j benzamid in 400 ml Phosphoroxychlorid werden 42,6 g (0,3 Mol) Phosphorpentoxyd zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach werden 360 ml Phosphoroxychlorid durch Destillation bei 63-66°/22O Torr aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wird abgekühlt und mit 500 ml Methylenchlorid, 400 ml 6 N Natriumhydroxydlösung und 1 kg Eis behandelt. Nach 1-stündigem Stehenlassen wird die flüssige Phase vom ausgefallenen Pestkörper abgetrennt. Der Festkörper wird mit Natriiimbioarbqnatlösung versetzt und während 1,5 Stunden stehengelassen. Danach wird diese Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 5-(2-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-l-methyl-lH-l,4-benzodiazepin als gelbe Prismen erhält, Schmelzpunkt 105-110°. Umkristalliaation des Produktes aus Aethylacetat/Petroläther liefert weisse Prismen vom Schmelzpunkt 114-117°.

Eine Lösung von 137,5 g (0,54 Mol) 5-(2-Fluorphenyl)-209829/1171

2,3-dihydro-l--methyl-IH-l,4-l3enzodiazepiii in 3 Liter einer 1,8 M Schwefelsäure wird in einem Eisbad auf 15° abgekühlt und tropfenweise innerhalb 0,5 bis 0,7 Stunden mit einer Lösung von 195 g Ol»2 Mol) Jodmonochlorid in 500 ml Essigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemische noch während 1 Stunde unter Eiskühlung weitergerührt. Danach wird der rote ausgefallene Festkörper abgetrennt. Umkristallisation aus Aethanol liefert rote Nadeln vom Schmelzpunkt 164-165°.

Der rohe rote Festkörper wird in 1,5 Liter Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren mit 1,2 Liter einer gesättigten Natriumbisulf itlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der pH-Wert mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung auf einen Wert von 8-9 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und durch 1,5 kg Aluminiurnoxyd uftttfr Verwendung von 3 Idter Methylenchlorid filtriert. Das Fi^fcrat wird xinter vermindertem Druck zu einem dicken OeI. eingeengt,welches in 1 Liter 3iedendem Hexan gelöst wird. Die heisse Lösung wird filtriert und abgekühlt,wobei man 5^(2-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-7-;jod -1-methyl-lH-l,4-benzodiazepin erhält, Schmelzpunkt 102-105°.

Eine Mischung von 22,8 g (60 mMol) 5-(2-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-7-3Od-l-methyl-lH-l,4-benzodiazepin und 10,8 g (120 mMol) Kupfercyanid in 200 ml Dimethylformamid wird während 2 Stunden unter Stickstoff atmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Danach wird die heisse Reaktionsmischung in 1000 ml Eis und Wasser gegossen. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit 800 ml •Methylenchlorid und einer Lösung von 30,0 g (0,61 Mol) Natriumcyanid in 800 ml Wasser versetzt und während 2 Stunden gerührt (bis der ganze Festkörper aufgelöst ist). Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit 2 Portionen zu je 500 ml Wasser gewaschen, über, wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether

2 0 9 8 2 9/1171 ...

liefert 7-Cyano-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro~l-methyl-lE-l,4-benzodiazepin als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 135-137°.

Zu einer in einem Trockeneisbad geküiilten Lösung von 2,79 g (10 .mMol) 7-Cyano-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-l-methy1-lH-l,4-benzodiazepin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei -70° 25 ml (50 mMol) einer 2,0 M Methyllithiumlösung in Aether unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei -70° während 2 Stunden gerührt, danach in 1000 :nl einer 1 N Salzsäure gegossen und bei Raumtemperatur wählend 30 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch ψ mit 3 N Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9 eingestellt Die wässrige Phase wird von der Tetrahydrofuranschicht abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit zwei Portionen von 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Tetrahydrofuranphase wird mit der Methylenchloridphase vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Pentan liefert 7-Acety1-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-lme thy I-IH-1,4^-benzodiazepin als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 112-114°.

Beispiel 8

Zu einer in einem Trockeneisbad gekühlten Lösung von 2,78 g (10 mMol)-7-Acety1-5-pheny1-1,3-dihydro-2H-i,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 30 ml (45 mMol) einer 1,5 M Methyllithiumlösung in Aether bei -70° unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei -70° gerührt, danach in 1000 ml einer 1 N Salzsäure gegossen und während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemiseh mit 3 N Natriumhydroxydlosung auf einen pH-vifert von 9 eingestellt. Die wässrige Phase wird von . der Tetrahydrofuranphase abgetrennt. Die wässrige Phase wird zweimal ,mit je 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Danach

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2T63625

wird die Tetrahydrofuranphase mit den Methylenchloridextrakten vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet "und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert 1, 3-Dihydro-7- (1-hydroxy-l-methyläthyl) -5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on als leicht gelbes amorphes Pulver, Schmelzpunkt 227-229°.

Beispiel 9

Zu einer in einem Trockeneisbad gekühlten Lösung von g

1,00 g (3,4 mMol) 7-Acetyl-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4~ benzodiazepin-2-on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 10 ml (20 mMol) einer 2 N Methyllithiumlösung in Aether bei -70° unter Stickstoff zugegeben. Danach wird.das Reaktionsgemisch während 90 Minuten bei -70° gerührt, mit 150 ml einer 1 N Salzsäure verdünnt und während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit 3 N Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt (ungefähr 30 ml). Die wässrige Phase wird, von der Tetrahydrofuranphase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Tetrahydrofuranphase und die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, zweimal mit Jj je 150 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert 5-(2-i¹luorphenyl)-l,3-dihydro-7-(1-hydroxy-l-methyläthyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als leicht gelbe Prismen, Schmelzpunkt 230-232°.

Beispiel 10

Eine Lösung von 560 mg (2,0 mMol). l,3-Dihydro-7-( 1-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2H-rl,4~benzodiazepin-2-on in 75 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 200 mg Platinoxyd bei Atmosphärendruck über Nacht hydriert (15 Stunden). Danach

ÖAD ORIGINAL ν ■-'■ ' 209829/1171

wird der Katalysator abfiltriert und die Tetrahydrofuranlösung zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Pentan liefert 7-(l-Hydroxyäthyl)-5-phenyll,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als farbloses festes Produkt, Schmelzpunkt 159-161°.

Beispiel 11

Eine Mischung von 12,4 g (39 mMol) 2^f-Benzoyl-2-chlor-4'-(l-hydroxyäthyl)-acetanilid, 11,6 g (78 mMol) Natriumiodid und 500 ml Aceton wird während 30 Minuten zum Rück-

P fluss erhitzt. Nach Abkühlen werden die anorganischen Festkörper abfiltriert. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft. Den Rückstand löst man in 150 ml Tetrahydrofuran und gibt diese Lösung zu 400 ml flüssigem Ammoniak in einem Rührgefäss mit Trockeneiskühler. Danach wird das Reaktionsgemisch während 5 Stunden unter Rückfluss gerührt, der überschüssige Ammoniak über Nacht verdampft und die anorganischen Salze durch Filtration entfernt. Danach entfernt man das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck und erhält ein OeI von rohem 2'-Benzoyl-2-amino-4'-(1-hydroxyäthyl)acetanilid, welches man in 200 ml Aethanol löst und während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen und

r Einengen der Lösung kristallisiert l,3-Dihydro-7-(l-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on aus, Schmelzpunkt 214-216°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer heissen Lösung von 28,2 g (0,10 Mol) 5-(2-Methyll,3-dioxolan-2-yl)-3-phenyl-2,l-benzisoxazol in 125 ml Tetrahydrofuran werden 50 ml einer wässrigen 3 N Salzsäure zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten nahe beim Siedpunkt gehalten, danach abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Abdampfen des Methylen-

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Chlorids und Umkristallisieren aus Methanol liefert 5-Acetyl- ^-phenyl-^^l-benzisoxazol als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 108-110°.. ..

Eine Lösung von 18,8 g (78 mMol) 5-Acetyl-3-pheny1-2,1-benzisoxazol und 5,90 (156 mMol) Natriumborhydrid in einer Mischung von 1 Liter Aethanol und 400 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 18 Stunden wird das überschüssige Hydrid mit Essigsäure zersetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit NatriumbicarbonatlÖsung neutralisiert und auf ein kleineres Volumen eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methanol liefert 5-(l-Hydroxyäthyl)-3-phenyl-2,l-benzisoxazol, Schmelzpunkt 94-95°.

Eine Lösung von 600 mg (2,5 mMol) 5-(l-Hydroxyäthyl)-3-phenyl-2,1-benzisoxazol in 25 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 200 mg lO^igem Palladium auf Kohle bei Atmosphärendruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme (40 Minuten) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Kristallisation und Umkristallisation des zurückbleibenden OeIs aus Aether/Petroläther liefert 2-Amino-5-(l-hydroxyäthyl)benzophenon als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 107-109°.

Eine Mischung von 12,7 g (50 mMol) 2-Amino-5-(l-hydroxyäthyl )benzophenon, 10,4 g (50 mMol) Chloressigsäureanhydrid ,und 150 ml Benzol wird über Nacht bei 5° stehen gelassen. Die Benzollösung wird mit gesättigter NatriumbicarbonatlÖsung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol liefert 2'-Benzoyl-2-chlor-4'-(l-hydroxyäthyl)acetanilid.

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Pro Kapsel	mg
25	mg
153	mg
30
■ 2

Beispiel 12
Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:

1,3-Dihydro-7-(1-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzod±azepin-2-on Milchzucker Maisstärke Magnesiumstearat · .

Gesamtgewicht 210 mg

Der aktive Bestandteil, der Milchzucker und die Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut
durchgemischt. Die erhaltene Mischung wird in Hartgelatinekapseln auf einer Kapselfüllmaschine abgefüllt.

Beispiel 13
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:

1,3-Dihydro-7-(1-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2H'-l, 4-benzodiazepin-2-on Dicalciumphosphat, Dihydrat Maisstärke Mikrokristalline Cellulose Calciumstearat

Gesamtgewicht 230 mg

Die Ingredienzien (mit Ausnahme von Calciumstearat) werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine ge-

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Pro Tablette	mg
25	mg
150	mg
30	mg
23
2

leitet. Die Mischimg wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht und mit dem Calciumstearat versetzt. Danach wird die Mischung zu Tabletten verpresst.

Beispiel 14

Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend der folgenden Zusammensetzung her:

1,3-Dihydro-7- (1-hydroxyäthyl) -5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Benzylalkohol Propylenglycol Aethylalkohol

Dinatriumedetat (Dinatriumsalz der Aethylendiamintetraessigsäure)

Na t r iuTiac e ta t Eisessig Natriumhydroxyd

Wasser für Injektionszwecke q.s. 1,0 ml

Der aktive Bestandteil wird zu einer Mischung von Propylenglycol und Benzylalkohol zugegeben und unter Rühren gut vermischt. Danach wird die Lösung gekühlt und der Aethylalkohol und eine Lösung von Dinatriumedetat, Natriumacetat und Eisessig in einem Teil des Wassers für Injektionszwecke zugegeben. Danach wird der pH-Wert mit Natriumhydroxydlösung oder Eisessig eingestellt und soviel Wasser für Injektionszwecke zugegeben, bis das Endvolumen erreicht ist. Die Lösung wird durch einen Kerzenfilter filtriert, in sterile 2 ml Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und verschlossen.

Pro ml	mg
1	ml
0,015	ml
0,5	ml
0,1	mg
0,1	mg
1,4	mg
0,6	um den pH-Wert auf ungefähr 6 einzustellen

2 0 9 8 2 9/1171

Claims (29)

1. Patentansprüche

   Q/. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

   ι³

   N—-B

   worin B Methylen oder Carbonyl, R,, R₂, R, und R. Wasserstoff oder nieder Alkyl, R_ Wasserstoff oder Halogen und Rg und R₇ Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten,

   und pharmazeutisch anwendbarer» Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

   a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin B, R₂, R-, R₄, R₅, Rg und R„ obige Bedeutung

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   ■- 59 -

   reduziert, oder dass man

   b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, nieder Alkyl bedeutet und worin R„ Wasserstoff darstellt, falls B Carbonyl bedeutet, eine Verbindung der Formel II, worin aber IL. Wasserstoff bedeutet falls B Carbonyl darstellt, mit einer nieder Alkyllithiumverbindung umsetzt, oder dass man

   c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B Carbonyl und Rg und R₇ zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R^, Rp, R,, R. und R₁- obige Bedeutung haben, cyclisiert, oder dass man

   d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R-, nieder Alkyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   209829/1 171

   ORtGtISSAtJNSPECTED

   worin B, R-,

   , R., R₁-,

   und R„ obige Bedeutung haben,

   in l-atellung alkyliert, oder dass man

   e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rg
   und R₇ zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Ib

   worin B, R,, Rp, R-, R. und R,- obige Bedeutung haben, oxydiert, oder dass man

   f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Ic

   worin B, R,, Rp, R,, R. und R₁- obige Bedeutung haben, reduziert, oder dass man
   g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B

   209 829/1171

   ORIGINAL INSPECTED

   Methylen -und Rg -und R Wasserstoff "bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin EL, Rp, R-, R. und R^ obige Bedeutung haben, reduziert und

   h) dass man erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III oder Id, worin R-, Wasserstoff bedeutet und R₁- in 2'-Stellung ist, oder eine Verbindung der Formel Ib, worin R, Wasserstoff und B Methylen bedeuten und R^. in 2'-Stellung ist, oder eine Verbindung der Formel Ic, worin R^ Wasserstoff und B Carbonyl bedeuten und Rf- in 2'-Stellung ist, als Ausgangsmaterial verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Rg und R₇ zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten für den Fall,dass B Methylen bedeutet, mit einem milden Reduktionsmittel oder mit einer nieder Alkyllithiumverbindung umsetzt,oder eine Verbindung der Formel II, worin Rg und R₇ zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten,katalytisch hydriert, oder eine Verbindung der Formel Ia als Ausgangsmaterial verwendet, oder eine Verbindung der Formel Ib, worin R, nieder Alkyl

   INSPECTS*

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   und/oder B Carbonyl bedeuten und/oder R₁- nicht in 2'-Stellung ist, oder eine Verbindung der Formel Ic, worin R₁ nieder Alkyl und/oder B Methylen bedeuten und/oder R₁- nicht in 2' -Stellung ist, als Ausgangsmaterial verwendet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass das milde Reduktionsmittel ein Metallborhydrid ist.
5. 5. Verfahren nach Anspruch. 3, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin durchgeführt wird.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxydationsmittel Diäthylazodicarboxylat ist.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion gemäss Verfahrensschritt

   f) in Anspruch 1 eine katalytische Hydrierung ist.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Platin oder Raney-Nickel als Katalysator verwendet wird.
9. ^v 9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion gemäss Verfahrensschritt g) in Anspruoh. 1 mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt wird.
10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass R. Wasserstoff ist.
11. 11. Vorfahren nach einem der Ansprüche 1 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass B Carbonyl ist.
12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 11, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ Wasserstoff oder Fluor in 2'-Stellung

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13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 12, dadurch gekennzeichnet, dass R-, » R_? und IL Wasserstoff oder Methyl sind.
14. 14. Verfahren nach einem .der Ansprüche.1 - 13» dadurch gekennzeichnet, dass R-, Wasserstoff, Rp Methyl, R, Wasserstoff oder Methyl, R, Wasserstoff, R₁- o-Pluor und B Carbonyl bedeuten.
15. 15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Mhydro-7-(l-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2-Fluorphenyl)-l,3-dihydro~7-(l-hydroxyäthyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-7-(l-hydroxyäthyl)-lmethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Mhydro-7-(l-hydroxypropyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.
19. 19» Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Dihydro-7-(1-hydroxypentyl)-5-phenyi-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.
20. 20. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-7-(l-hydroxyäthyl)-lmethyl-lH-l,4-benzodiazepin herstellt.

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21. 21. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3—Dihydro-7-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-5-phenyl— 2H-l,4-behzodiazepin-2-on herstellt.
22. 22.· Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2-Pluorphenyl)-l,3-dihydro-7-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-2H-l,4-T3enzodiazepin-2-on herstellt.
23. 23. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(l-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-l,3»4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellt.

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24. 24. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antikonvulsiven, muskelrelaxierenden und sedativen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepinderivat der Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Exzipientien vermischt.
25. 25. Pharmazeutische Präparate mit antikonvulsiven muskelrelaxierenden und sedativen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Benzodiazepinderivat der Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und ein Trägermaterial enthalten.

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26. 26. Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

    worin B Methylen oder Carbonyl, R-, , Rp, ^ ^^ ^R/ Wasserstoff oder nieder Alkyl, R,- Wasserstoff oder Halogen und Rg und R„ Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.
27. 27. Benzodiazepinderivate der Formel I gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R-, Wasserstoff bedeutet und R-in 2'-Stellung ist.
28. 28. Benzodiazepinderivate der Formel I gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R. Wasserstoff ist.

    .
29. 29. Benzodiazepinderivate der Formel I gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass B Carbonyl ist.

    30. Benzodiazepinderivate der Formel I gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ Wasserstoff oder o-Fluor ist.

    31. Benzodiazepinderivate der Formel I gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R-, , Rp und R, Wasserstoff oder Methyl sind.

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    32. Benzodiazepinderivate der Formel I gemäss Anspruch 26, dadurch, gekennzeichnet, dass R-, Wasserstoff, R₂ Methyl, R, Wasserstoff oder Methyl, R. Wasserstoff, R,- o-Fluor und B Carbonyl bedeuten.

    33. l,3-Dihydro-7-(1-hydroxyäthyl)-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. ·

    34. 5- (2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-(1-hydroxyäthyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

    35. 5-(2-i'luorphenyI)-1,3-dihydro-7-(1-hydroxyäthyl)-lmethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

    36. 1,3-Dihydro-7~ (1-hydroxypropyl) -5-phenyl-2H-l, 4·" benzodiazepin-2-on.

    37. 1,3-Dihydro-7-(1-hydroxypenty1)-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

    38. 5-(2-Pluorphenyl)-2,3-dihydro-7-(1-hydroxyäthyl)-1-methy1-1Ή-1,4-benzodiazepin.

    39. 1,3-Dihydro-r7- (1-hydroxy-l-methyläthyl) -5-pheny 1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

    40. 5-(2-Pluorphenyl)-1,3-dihydro-7-(1-hydroxy-l-methyläthyl )-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

    41. 7-(1-Hydroxyäthy1)-5-pheny1-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

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