DE2223648A1 - Benzodiazepin-Derivate - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

worin B Carbonyl oder Methylen, R Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder t-Alkylcarbonylamino, R, Wasserstoff, nieder Alkyl, nieder Alkenyl, nieder AJ.kinyl, Cyeloalkyl-nieder-alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, Mono-nieder-alkylamino- . nieder-alkyl oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl,

r.bP/2.5.72 209847/1245

Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1-nieder- r

Alkyl-pyrasolyl, Iinidazolyl oder 1-nieder Alkyl- ; imidazolyl, R- und R. Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung und R₁- Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, wobei

(i) falls B Carbonyl bedeutet, R, und R. zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten und

(ii) . falls B Methylen bedeutet, R Halogen, Nitro, Amino oder t-Alkylcarbonylamino bedeutet und

(iii) falls Β' Carbonyl, R-, Wasserstoff und R₂ Thiazolyl bedeuten, R Amino oder t-Alkylcarbonylamino bedeutet und

(iiii) falls R₅ Hydroxy bedeutet, B Carbonyl

und R₁ nieder Alkyl bedeuten, und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl und dgl. Der Ausdruck "nieder Alkenyl" uwfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2-7 Kohlenstoffatomen,worin mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff bindung ungesättigt ist, wie Allyl, Butenyl und dgl. Der Ausdruck "nieder Alkinyl" bezieht eich auf Gruppen wie Propargyl und dgl. Der Ausdruck "Cycloalkyl-nieder-alkyl" bezieht sich auf Gruppen wie Cyclopropylmethyl, Cyclobutyläthyl und dgl. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf die vier Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod.

Beispiele von t-Alkylcarbony!aminogruppen -umfassen t-Butylcarbonylamino und 1-Adamantylcarbonylamino. ,

In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Rg 2-Thiazol-209847/1245

OfIiGlNAL INSPECTED

yl, 5-Isothiazolyl, l-Methyl-5-pyrazolyl oder l-Methyl-2-imidazolyl.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I sind solche, worin B. Halogen und B Carbonyl bedeuten.

Eine weitere Klasse von bevorzugten. Verbindungen der Formel I sind solche, worin R« 2-Thiazolyl bedeutet.

Die bevorzugtesten Verbindungen der Formel I sind: 7-Chlor-l-methy1-5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-

benzodiazepin-2-on und

7-Jod-l-methyl-5-(2-thiazolyl)-1,3-d ihydro-2H-l,4-benzo«

diazepin-2-on.

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man

a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

la

worin R^ Wasserstoff, nieder Alkyl, nieder Alkenyl, nieder Alkinyl oder Cycloalkyl?nieder-alkyl bedeutet und R und Rp obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

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R¹

N-CO-CH₂-NH₂

II

vrorin H, R' und R„ obige Bedeutung haben, cyclisiert, oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

Ib

worin R", nieder Alkyl, nieder Alkenyl, nieder Alkinyl, Cycloalkyl-nieder-alkyl, Hydroxy-niederalkyl, Amino-nieder-alkyl, Mono-nieder-alkylarainonieder-alliyl oder Di-nieder-alkylamino-niederalkj^rl bedeutet und .R und R₀ obige Bedeutung haben, ο ine Verbindung der Formel Ia, worin R' V/acscrotoff bedeutet und R und R₂ obige Bedeutung haben, jedoch mit Ausschluss der Einschränkung (iii),in 1-Stellung substituiert, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

222364'

nieder Alkyl

Ic

worin R und Ro obige Bedeutung haben,

eine Verbindung der Formel Ia, worin R¹-, Wasserstoff bedeutet und R und R« obige Bedeutung haben,jedoch mit Ausschluss der Einschränkung (iii),in Gegenwart von Luft in 1-Stellung alkyliert, oder

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

Id

worin R, und R« obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

Halogen

C=O

worin R₂ obige Bedeutung hat,

III

209847/1241

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H|TT -J-T₇-

jüo iv

worin R, obige Bedeutung hat, umsetzt, oder

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

N CH₂

Ie

worin E₁ und Rp obige Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel Id reduziert, oder

f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

If Halogen-

worin R, und R₂ obige Bedeutung haben,

das Diazoniumsalz einer Verbindung der Formel Ie einer Sandmeyertyp-Reaktion unterwirft, oder

g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

OWGJNAL INSPECTED

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ο ·) 1) -Ti ο α

N CH

t-Alkyl-CO~HN

Ig

worin R₁ und R₂ obige Bedeutung haben,

eine Verbindung der Formel Ie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

t-Alkyl-σΓ V

^χσι

umsetzt, oder

h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

Ih

worin R, R", und Rp obige Bedeutung haben,
eine Verbindung der Formeln Id, Ie, If oder Ig,worin
Wasserstoff bedeuteten 1-Stellung substituiert, oder

i) ztir Herstellung einer Verbindung ö.er Formel

Ii

2 0 i B 4 7 / 1 I 4 i

worin it, R-, mid Xl₀ -ucxge ^easutung haben, eine Verbindung der Formeln Id, Ie, If oder Ig hydriert, und

j) erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.

Wie aus dem obigen hervorgeht, werden die Verbindungen der Formeln Ia bis -Ii von der Formel I umfasst.

Verbindungen der Formel I_; worin B Carbonyl und R₁ Wasoerstoff, nieder Alkyl, nieder Alkenyl, nieder Alkinyl oder Cyeloalkyl-nieder-alkyl bedeuten,d.h. Verbindungen der Formel Ia, können durch Cyclisation einer Verbindung der Formel II hergestellt •■erden. Verbindungen der Formel II wiederum können durch Umen einer Verbindung der allgemeinen Formel

CO-CH₂-X

VI 0

worin R, R¹, und R₂ obige Bedeutung haben und X eine Abgangsgrupps bedeutet wie beispielsweise Halogen (Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Brom), eine Alkylsulfonyloxygruppe, wie Mesyloxy oder eine Arylsulfony3oxygruppe, wie 'losyloxy,
dt Ammoniak hergestellt werden.

Die offene Aminoverbindting der Formel II wird vorzugsweise nicht isoliert,sondern unter den verwendeten Reaktionsbedinguiigen in situ zu der erwünschten Verbindung der Formel Ia ryciisiyrt«. Andererseits kaiin jedoch die offene Aminoverbindung

&u. der err':?*:m» Die

Cyclisation zu einer Verbindung der Formel Ia wird zweckmäsaig dadurch erreicht, indem man eine Verbindung der Formel II, . welche vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel dispergiert ist, leicht erwärmt.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit Ammoniak wird bei einer Temperatur von'ungefähr -35 bis 100°,· vorzugsweise -35 bis 35° durchgeführt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol und dgl., Aether, wie Aethy1-äther, Tetrahydrofuran, Aethylenglykol, Dimethylather und dgl., Ester, wie Aethylacetat und dgl., chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und dgl. und Pyridin, wobei Pyridin das bevorzugte Lösungsmittel darstellt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffsäuresalzes, wie Pyridinhydrochlorid oder in Methanol-^Esaigsäure als Reaktionsmedium durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel Ib können dadurch hergestellt werden, indem man den erwünschten 1-Substituenten in bekannter Weise in die entsprechende Verbindung der Formel Ia worin R¹., Wasserstoff bedeutet, einführt. So können beispielsweise Verbindungen der Formel Ib,- worin R¹L nieder Alkyl, nieder Alkenyl, nieder Alkinyl oder Cycloalkyl-nieder-alkyl bedeutet, hergestellt werden, indem man das 1-unsubstituierte· l,4-Benzodiazepin-2-on der Formel Ia zuerst mit einer starken anorganischen Base, wie einem Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, Kalium-t-butoxyd und dgl. in das entsprechende lf-Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel Ia überführt. Das 1-Alkalimetailsalz wird danach nach Standardmethodon alkjrliort, alkenyliert oder alklnyliert, wobei man die erwünschte lr-substituierte Verbindung der Formel Ib erhält..

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Piir cLia Alleylierung des oben diskutierten 1-AlkalimetailsElses geeignete Alkylierungsmittel sind nieder Alkylhalogenide, z.B. Methyljodid, Aethylbromid und dgl. oder nieder Alkylsulfate wie Methylsulfat. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Temperatur und Druck sind nicht kritisch » sodass aus Zweckmässigkeitsgründen die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt wird.

Verbindungen der Formel Ib, worin H".. Amino-niederalkyl, Mono-nieder-alkylamino-nieder-alkyl oder Di-niederalkylamino-nieder-alkyl bedeutet, können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln des oben*beschriebenen 1-Alkalimetailsalzes mit einem Amin der Formel

Halo- (GH₉)

N^ ^{7 R}6

worin Rg und Rj Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeuten und η eine Zahl von 2-7 ist, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,

Verbindungen der Formel Ib worin R"_n eine Hydroxynieder-alkylgruppe darstellt, können beispielsweise durch Umsetzen dea 1-Älkalimetallsalzes mit einem Ealo-nieder-alkanol hergestellt werden.

Wird die oben diskutierte l-Alkyli^rungsreaktion in Gegenwart von Luft durchgeführt, dann wird neben dem 1-nieder-Alkyl-l,4-benzodiazepin-2-on der Formel Ib auch das entsprechende l-nieder-Alkyl-3-hydroxyderivat der Formal Io erhalten.

209847/1245 spinal inspestso

Die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit elasr Verbindung der Formel IY kann entweder direkt zum 1,4-Bensodiazepin.der Formel Id führen oder über ein offenes Zwischenprodukt der Formel

NCH₂CH₂NH₂

VII

oder der Formel

■Halogen

VIII

worin IL und verlaufen.

obige Bedeutung haben,

Die Wahl des Reak'tionsmediums für die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV bestimmt gewöhnlich,welches der beiden oben diskutierten offenen Zwischenprodukte gebildet wird. Das offene Zwischenprodukt der Formel VII oder VIII wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern unter den verwendeten Reaktionsbedingungen in situ direkt zur Verbindung der Formel Id cyclisiert. Andererseits kann die offene Verbindung der Formel VII oder VIII isoliert und danach cyclisiert werden. Die Cyclisation zu einer Verbindung der Formel Id wird vorzugsweise durch leichtes Erwärmen des offenen Zwischenproduktess^slehss vorzugsweise in einem inerten orgaiiischea I?bVcmgBfflitÄ.£l i-isöe^giert ±si₅

]:0 3 8 4 7 / : 2% I

erreicht.

Für den vorliegenden Zweck geeignete Verbindungen der Formel IY sind beispielsweise Aethylendiamin, N-Methyläthylendiamin und dgl. Die Verbindungen der Formel IV können iia Ueberscliuss angewandt werden, wobei sie dann als Reaktionsmedium dienen. Auf. der anderen Seite kann die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel III und IV auch in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dgl. und Pyridin. In einer bevorzugten Ausführungsfonn wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel Ie können durch Reduktion der entsprechenden 7-Nitroverbindung der Formel Id erhalten werden. Diese Reduktion kann nach Standardmethoden für die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe durchgeführt werden. So kann beispielsweise die Mtroverbindung der Formel Id unter Verwendung von konventionellen Reduktionssystemen reduziert werden, wie Metall/Protonendonator, z.B. Eisen/Salzsäure, Zinn/Salzsäure und dgl. oder einem Wasserstoff/Katalysatorsystem, wie Wasserstoff/Platin, Wasserstoff/Raney-Mckel und dgl. Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Methanol.. Aethanol und dgl., oder eines Aethers,wie Tetrahydrofuran durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel If können aus den entsprechenden 7-Aminoverbindungen der Formel Ie durch eine Sand-Biej"erlyp-ReakLioii urhalten werden. Dazu wird suerst das Diasoniumsals einer Verbindung dor Formel Ie gebildet.

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Die Aminogruppe einer Verbindung der Formel Ie kann ; nach, konventionellen Methoden diazotiert werden, z.B. durch" Behandlung mit einer Kombination von Reagenzien, welche in situ salpetrige· Säure bilden, wie z.B. Natriumnitrit in einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Das Diazoniumsalz der Verbindung der Formel Ie wird dann mit einem Kupfersalz umgesetzt, wie Kupferchlorid, Kupferiodid oder mit Kaliumiodid, um die entsprechende 7-Haloverbindung zu erhalten.

Die Diazotierung einer Verbindung der,Formel Ie erfolgt nach Standardmethoden. Beispielsweise wird das Amin in einer wässrigen Lösung einer Mineralsäure gelöst und die Mischung auf eine Temperatur zwischen 0 und -10° abgekühlt. Eine wässrige Lösung von Natriumnitrit wird dann langsam zugegeben, wobei sich das Diazoniumsalz bildet. Um Zersetzung zu vermeiden wird das Salz dann sofort mit dem Halogenid umgesetzt um den Austausch und die Bildung der Halogenverbindung zu bewirken.

Die Verbindungen der Formel Ig können nach Standardmethoden hergestellt werden, z.B, durch Umsetzen der entsprechenden 7-Aminoverbindung der Formel Ie mit dem Säurechlorid der t-Alky!verbindung. So kann z.B. die 7-Aminoverbindung mit l-Adamantan-carbonsäurechlorid umgesetzt werden, wobei man das entsprechende 7-(l-Adamantyl-carbonylamino)-l,4~ benzodiazepin erhält. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform durchgeführt.

Die !-substituierten 1,4-Benzodiazepine der Formel Ih können durch Alkylierung der ontsprechenden Verbindungen der Formeln Id, Ie, If oder Ig,worin R-, Wasserstoff bedeutet,' hergestellt werden. Diese Alkylierung3reaktion kann nach der oben für die Alkylierung eines lH-l,4-Benzodiazepin-2-ons der Formel

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Ia, worin R¹ ^ Viasserstoff "bedeutet, beschriebenen Methode durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formeln Id, Ie, If oder Ig können nach konventionellen Methoden zu den entsprechenden Tetra- · hydroverbindungen der Formel

Ii

worin R, R₁ und R« obige Bedeutung haben, hydriert werden.

Die Verbindungen der Formel Ii können unter Verwendung von konventionellen Hydrierungssystemen wie Eisen/Salzsäure, Zink/Essigsäure, Wasserstoff/Edelmetallkatalysator, wie Platinoxyd hergestellt werden. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel Ii, worin R Nitro bedeutet, müssen Reduktionssysteme, welche die Nitrogruppe nicht reduzieren, verwendet werden, wie ein Alkalimetallhydrid z.B. Natriumborhydrid oder Eisen/Salzsäure unter kontrollierten Reaktionsbedingungen· Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Alkohole, z.B. Methanol, Aethanol und dgl. durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel II können nach verschiedenen präparativen Methoden hergestellt werden. Gemäss einer Methode wird eine Verbindung der Formel

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CHO

IX

worin R obige Bedeutung hat,
mit einer organometallischen Verbindung der Formel

worin R₂ obige Bedeutung hat und A Lithium, MgBr, MgGl oder MgI bedeutet,
umgesetzt,um eine Verbindung der Formel

XI

HOH

worin R und R₂ obige Bedeutung haben zu erhalten.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer organometallischen Verbindung der Formel X wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel umfassen Aether, wie Aethylather, Tetrahydrofuran, Aethylenglykol, Dimethylather und dgl. und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dgl., wobei Tetrahydrofuran und Aether die bevorzugten Lösungsmittel darstellen.

Die Via hl der bei der Herstellung einer Verbindung dor Formel XI angewendeten Reaktionsbedingungen wird primär von der Natur der Verbindung der Formel X abhängen. Ganz speziell

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bei dar Auswahl der Reakticnatemperatur die Stabilität der Verbindung der Formel X in Betracht gezogen werden. So sind beispielsweise Temperaturen, falls die Verbindung der Formel X ein Organometallderivat eines Thiazole oder Isothiazöls darstellt, im Bereich von etwa -80 bis etwa -40° geeignet. Stellt die Verbindung der Formel X ein Organometallderivat eines Pyrazole oder 1-nieder Alkyl-5-pyrazols dar, so sind Temperaturen im Bereich von etwa -80° bis etwa Raumtemperatur geeignet. Falls die Verbindung der Formel X ein Organometallderivat eines Imidazols oder 1-nieder Alkyl-2-imidazols darstellt, so sind Temperaturen im Bereich von etwa -80° bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches geeignet. Temperaturen zwischen etwa -80 und etwa -40° sind ¹ZUT Herstellung aller Verbindungen der Formel XI bevorzugt. Ganz besonders be^or^io-t ^i ^cI Ή« Fraktion in einem Trockeneis/Acetonbad durchgeführt.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IX und Formel X wird vorzugsweise unter Ausschluss von Sauerstoff und Feuchtigkeit durchgeführt. So wird die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon durchgeführt. Zweckmä3sig arbeitet man bei Atmosphärendruck.

Die Verbindung der Formel XI wird dann zu einer Verbindung der Formel

XII

worin P. und R₂ obige Bedeutung haben, 209847/1245

oxydiert.

Die Oxydation einer Verbindung der Formel XI zu einer Verbindung der Formel XII wird nach konventionellen Methoden für die Oxydation eines sekundären Alkohols zum entsprechenden Keton durchgeführt. So verwendet man beispielsweise für die Oxydation Permanganat, d,h. KMnO., oder vorzugsweise Chromsäure. Wird Chromsäure als'Oxydationsmittel verwendet, so kann diese in jeder geeigneten Form eingesetzt werden, z.B. als wässriges Cr₂O₇ , als CrO, in Bisessig oder als CrO- in Pyridin. -

Die Verbindung der Formel XII wird dann zur entsprechenden Aminoverbindung der Formel

XIII

worin R und Rg obige Bedeutung haben, reduziert.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel XII wird zweckmässig nach Standardmethoden für die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe durchgeführt. So kann beispielsweise! eine Nitroverbindung der Formel XII mit einem konventionellen Reduktionssystem reduziert werden, wie einem Metall/Protpnendonator-system, z.B. Eisen/Salzsäure, Zinn/Salzsäure und dgl. oder einem Wasserstoff/Katalysatorsystem, z.B.; Wasserstoff/Platin ,Wasserstoff /Palladium auf Kohle und dgl. ;

Diese Reduktion wird zweckmässig in Gegenwart eines ^? inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Für diesen

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OSiSiNAL

Zweck geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie j Methanol, Aethanol und dgl., Aether, wie Tetrahydrofuran und dgl. und Essigsäure. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt.

Gemäss einer anderen Ausführungsform können Aminoketone der Formel XIII hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel · '

XIV

worin R obige Bedeutung hat und R_Q Nitro, Amino, oder eine geschützte Aminogruppe darstellt,
mit einer organometallischen Verbindung der Formel X umsetzt.

Für diesen Zweck geeignete Schutzgruppen umfassen Acetyl, nieder'Alkylsulfonyl, wie Mesyl und Arylsulfonyl· wie Tosyl.

*Die Reaktion zwischen einem Nitril der Formel XIV und einer organometallischen Verbindung der Formel X verläuft über ein Iminzwischenprodukt der Formel

XV

worin R, R„ und R_Q obige Bedeutung haben,

209 847/ m$ original

Die Iminverbindung der Formel XV" wird vorzugsweise jaicir«; isoliert, sondern in situ unter den verwendeten Reaktionebedingungen in das gewünschte Aminoketon .übergeführt. Andererseits kann das Zwischenprodukt der Formel XV isoliert und danach nach an sich bekannten Hydrolyseverfahren in die entsprechende Ketoverbindung der Formel XIII· übergeführt werden.

Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung einer Verbindung der Formel XBT mit einer Verbindung der Formel X sind ähnlich wie die oben für die Umsetzung eines Aldehyds der Formel IX mit einer organometallischen Verbindung der Formel X diskutierten Reaktionsbedingungen. Die Verbindung der Formel X wird jedoch vorzugsweise im Ueberschuss angewendet. Bei Verwendung eines Kltrils der Formel XIV als Ausgangsmaterial wird die Reaktion vorzugsweise bei einer möglichst hohen Temperatur durchgeführt, wobei die obere Grenze dieser Temperatur von der Stabilität der Verbindung der Formel X abhängt.

Bedeutet R_ß in der Verbindung der Formel XIV eine Amino·= gruppe, so wird das Aminoketon der Formel XIII direkt erhalten» Ist der Substituent R₈ eine Nitrogruppe, so liefert diese Reaktion das Nitroketon der Formel XII, welches anschliessend nach der oben beschriebenen Methode zum Aminoketon reduziert werden kann. Ist der Ru-Substituent eine geschützte Aminogruppe, so kann diese Schutzgruppe nach der Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel XIV und einer Verbindung der Formel XII nach bekannten Methoden abgespalten werden. Eine Methode zur Abspaltung der Schutzgruppe besteht darin, dass man die geschützte Aminoverbindung in Gegenwart einer Säure erhitzt.

Danach wird das Aminoketon der Formel XIII mit einer Verbindung dor Formel

HaIo-CO-CH₂-X XVI

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worin X obige Bedeutung hat,

umgesetzt, wobei man da« erwünschte Ausgangsmaterial der Formel VI erhält.

Für den vorliegenden Zweck geeignete Verbindungen der Formel XVI tunfassen beispielsweise Bromacetylbromid, Tosyloxyacetylbroinid und Mesyloxyaeetylbromid.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel XVI wird vorztigoweise in einem Temperaturbereich von unterhalb Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Diese Reaktion wird aweckmUssig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und einer Base, wie Natriumcarbonat durchgeführt, Für den vorliegenden Zweck geeignete Lösungsmittel umfassen Aether, wie Aethyläther, Butyläther, Tetrahydrofuran und dgl. und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II,worin R', eine nieder Alkyl, nieder Alkenyl-oder nieder Alkinylgruppe darstellt ,können durch Einführen des erwünschten N-Substituenten in das Aminoketonswischenprodukt der Formel XIII hergestellt werden. Diese Reaktion erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XIII mit To sylciilorid unter Bildung der 2-Tosylamidoverbindung. Diese Verbindung wird danach nach Standardmethoden alkyliert, alkenyliert und alkinyliert. Durch Abspalten der Tosylgruppe erhält man die erwünschte N-substituierte Verbindung. Eine Methode zur Abspaltung der Tosylgruppe besteht darin, dass man die N-subst.itiiierte Verbindung in Segenwart einer Säure erhitzt,

Verbindungen der Formel 11, worin R', Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet, können auch durch Einführen dieser Gruppe in das; Aminoketonawlschenprodukt der Formel XIII erhalten werden. Dieβ kann btdepieloweise dadurch erreicht werden, dass man

2 0 9 δ 4 7 / 1 ;H S

das Aminoketon der Formel XlII zuerst mit dem erwünschten Cycloalkanearbonsäurechlorid, z.B. Cyclopropancarbonsäurechlorid , umsetzt, wobei man die entsprechende Cyeloalkylcarboxylamino-■verbindung erhält. Reduktion dieser Verbindung mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und anschliessender Hydrolyse mit Wasser liefert den entsprechenden Cycloalkyl-nieder-alkylaminoalkohol, welcher dann zum erwünschten Cycloalkyl-niederalkylaminoketon mit beispielsweise einem Ueberschuss an Mangandioxyd oxydiert werden kann.

Verbindungen der Formel III können nach'ähnlichen, oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel VI beschriebenen Verfahren hergestellt werden. So wird im ersten Schritt ein Aldehyd der Formel .

Halogen.

XVII

CHO

mit einer organometallischen Verbindung der Formel X unter Bildung des entsprechenden Alkohols der Formel

,Halogen

XVIII

CHOH

R₂

worin Rp obige Bedeutung hat,
umgesetzt.

Diese Umnctzung wird unter den oben für die Reaktion zwisc; ■<). Verbindungen der Formeln IX und X diskutierten Reaktionabeöingungen durchgeführt;.

2 0 0 8 !> 7 / 1 2 A 5

Die Verbindung der Formel XYIII wird danach zu einer Verbindung dor Formel III oxydiert. Diese Oxydation wird unter den oben für die Oxydation einer Verbindung der Formel XI zu einem Keton der Formel XII beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I bilden pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze mit'anorganischen und organischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie öhlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure,mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dgl. und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Camphersulfonsäure, Aethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dgl.

Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze eignen sich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. So können diese Verbindungen und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze als Medikamente verwendet werden. Beispielsweise können sie in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie oder ihre Salze in 'Mischung mit einem üblichen, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial,das für enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthalten,wie beispielsweise Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline oder dgl. Sie können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthul "len Hilf a a buffe, wie IConsorYieriüjg.a-, ßtftfoili^ierungs—, Jjotr-- oder Emulgiermittel, Salae zur Veränderung des οsnotischen Druckes odor Puffer. Sie köimou aach noch andere therapeutinch wertvolle Stoffe enthalten.

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Verbindungen, der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare Säuroadtfitionesalze können in Dosen verabreicht- vierden, die den. individuellen Erfordernissen angepasst sind und_ den therapeutischen Notwendigkeiten der Situation entsprechen. Zweckmässige pharmazeutische Dosierungen liegen im Bereich von ungefähr 2 mg bis ungefähr 200 mg pro Tag.

Die nützliche antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen kann an Warmblütlern mit Hilfe des Aniline trazoltests gezeigt werden. Dieser Test wird entsprechend der Methode von Everett und Richard (J.P.E.T., 81:402, 1944) durchgeführt. Die ED₁... ist die berechnete Dosis,bei welcher bei 50% der getesteten Mäuse nach subcutaner Verabreichung von 125 mg/kg Pentylentetrazol Krampfanfälle verhindert werden. In diesem Test zeigen beispielsweise 7-Chlor-l-methyl-5-(lmethyl-5-pyrazolyl)-1,3-dihydro-2H~l,4~benzodiazepin-2~on (Verbindung A) und 7-Chlor-l-methyl~5-(2-thiazolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung B) eine ED_₀ von 12,2^ 3 mg/kg bzw. 1,8- 0,37 mg/kg. Dies zeigt, dass diese Verbindungen eine antikonvulsive Aktivität besitzen.

Die sedative und muskelrelaxierende Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen lässt sich im Mäusekampftest zeigen. Bei diesem Test wird ein Paar Mäuse iinter ein I-Liter-Becherglas verbracht, dessen Boden mit einem Gitter versehen ist, das eine elektrische Stimulierung der Hisse der Versuchstiere ermöglicht. Es werden mindestens 5 Kampfepisoden in einem Zeitraum von 2 Minuten hervorgerufen. Die Mäusepaare werden markiert und 1 Stunde vor der zweiten Stimulierung mit der Prüfsubstanz vorbehandelt. Die Dosierung wird bis zu einer Maximaldosis von 10 mg/kg gewählt, wobei die einzelnen. Dc-acxi logarithmisch aufeinander abgestimmt werden.

die "einzelne

Als 100$ Blockiarungsdosis wird diejenige Dosis bezeichnet, bei welcher 3 Tiere von 3 Paaren vom Kämpfen abgehalten werden. Die Messungen werden dann bei einer Dosierung durchgeführt,

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bei welcher eine lOO^ige Unterdrückung des Kärapfens beobachtet wird und die Ergebnisse werden als diejenige Dosis in mg/kg ausgedrückt, die den Kampfwillen der Tiere 1 Stunde lang unterdrückt. In diesem Test weisen Verbindung A eine PD™ von 50 mg/kg und Verbindung B eine PD™ von 10 mg/kg auf.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

Zu 500 ml flüssigem Ammoniak,gekühlt in einem Trockeneis/Acetonbad,werden unter Rühren tropfenweise 60,2 g (0,169 Mol) 2-(2-Bromacetamido)-5~chlorphenyl-l-methyl-5-pyrazolylketon in 400 ml Methylenchlorid innert 1 Stunde zugetropft. Das Bad wird entfernt und die Suspension über Nacht gerührt um das Ammoniak abzudampfen. Die filtrierte Reaktionslösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Pyridin, welches 40 β Pyridinhydrochlorid enthält,gelöst. Die orange Lösung (pH 5-6) wird bei 60° während 6 Stunden gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rote OeI wird zwischen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Chloroform ( 5 χ 500 ml) verteilt. Die organische Lösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, (Na₂SO.) mit Tierkohle behandelt und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft.- Die Suspension wird mit Hexan verdünnt, abgekühlt und filtriert, wobei man 7-Chlor-5-(l-methyl-5-pyrazolyl) l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhält. Umkristalliaation auo Chloroform/ Hexan liefert farblose Prismen, Schmelzpunkt 196-197°.

Aus Aethylacetat/retroläther kristallisiert 7-Cnlor-5-(l-methyl-5-pyrazolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4"benzodiazepin-2-on als farblose Prismen, vom Schmelzpunkt 216-218°, welche durch nochmalige Umkristallisation aus Chloroform/Hexan wieder in die

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tiefer schmelzende Modifikation übergeführt werden können.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

400 ml einer 1,6 M (0,64 Mol) n-Butyllithiumlb'sung werden innert 1 Stunde "bei -5° unter Argon zu einer, gerührten Lösung von 52,5 g (0,65 Mol) 1-Methylpyrazol in 1 Liter trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren bei 0-5° und 2-stündigem Rühren bei 27° wird die braune Lösung auf -66° abgekühlt. Eine Lösung von 80 g (0,43 Mol) 5-Chlor-2-nitro~benzaldehyd in 400 ml Tetrahydrofuran wird bei -65° -2° innert 30 Minuten zugetropft. Die Suspension wird bei -55° während 2 Stunden gerührt und anschliessend in 1,5 Liter einer lO^igen Ammoniumchlo'ridlösung gegossen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure angesäuert (pH 2),10 Minuten gerührt und danach mit 50^iger Natriumhydroxidlösung neutralisiert (pH 7-8). Das Produkt wird dann mit 1 Liter und 2 χ 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und auf ein kleines Volumen eingeengt. Die ausgefallenen gelbbraunen Kristalle werden abfiltriert, mit Aether gewaschen und aus Aethylacetat/Petroläther umkristallisiert, wobei man a-(l~Methyl-5-pyrazolyl)-5-chlor-2-nitrobenzyl-alkohol erhält, Schmelzpunkt 192-194°.

Eine Lösung von 81 g (0,30 Mol) a-(l-Methyl-5-pyrazolyl)· 5-ch}.or-2-nitrobenzyl~alkohol in 500 ml Essigsäure wird auf 90° erhitzt und dann portionsweise mit 60 g (0,60 Mol) Chromtrioxyd üo versetzt· dass die Temperatur auf 95° gehalten werden kann (20 Minuten). Nach 1-stündigem Rühren bei 95° wird die grüne Reaktionslösung gekühlt und in eine gerührte Mischung von 3. kg E.1.3 und 100 ml 50/Siger Natrrnjnhydroxydlösung gegosnen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid (500 ml, 2 χ 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^),ein-

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gedampft und durch 1 kg neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität I) mit Benaol/Aethylacetat (12:1) filtriert. Umkristallisation, der homogenen Fraktionen aus Chloroform/Petrolather liefert 5-Chlor-2-nitrophenyl~l-methyl~5~pyrazolylketon,als farblose Prismen, Schmelzpunkt 149-151°.

Eine Suspension von 63»3 g (0,238 Mol) 5-Chlor-2-nitro~ phenyl-l-methyl-5-pyrazolylketoii in 1,1 liter Methanol und 130 ml Salzsäure wird auf 55° erhitzt, gerührt und portionsweise innert 1 Stunde bei 55-60° mit Eisenpulver (53 g, 0,95 Grammatom) versetzt. Nach 30~minütigem Rühren bei 55° wird die Suspension durch Celit filtriert,welches mit 200 ml Methanol nachgewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 3OO ml eingedampft, mit 2 Liter Wasser verdünnt und mit Aether (4 x 500 ml) extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit V/asser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Ha₂SO.) und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Das Rohprodukt (Schmelzpunkt 108-113°) wird abfiltriert und aus einer Mischung von Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert,

<
wobei man 2-Amino-5-chlorphenyl-l-methyl-5-pyrazolyl-

keton als gelbe Nadeln erhält, Schmelzpunkt 115-117°·

Zu einer Mischung von 43»5 g (0,187 Mol) 2-Amino-5-chlorphenyl-l-methyl-5-pyrazolylketon in >00 ml Methylenehlorld, 1,8 Liter Aethylaeetat und 1,2 Liter einer 10>»igen Natriumbicarbonatlösung werden 75 g (0,375 Mol) Bromacetylbromid bei -5 bis 0° innert 1,2 Stunden zugetropft. Die Mischung wird danach während 30 Minuten bei 0° weitergerührt. D.ie organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft-, abgekühlt und filtriert, wobei man 2-(2-Bromacetamido)-5-chlor-phenyl-l-methyl-5-pyrazolylketon als gelbliche Nadeln erhält, Schmelzpunkt 127-130°.

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Beispiel 2

Eine Lösung von 17,9 g (0,065 Mol) 7-Chlor-5-(l-methyl-5-pyrazolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin~2-on in 600 ml 1,2-Dimethoxyäthan, 50 ml Dimethylformamid -und. 5 g 2-Methoxyäthanol wird.unter Argon auf -5° gekühlt, gerührt und portionsweise mit 3,3 g (0,078 Mol) 57#iger Natriumhydriddispersion in OeI versetzt. Die gelbe lösung wird während 4 Stunden bei 0° gerührt. Eine Lösung von 12 g (0,084 Mol) Methyljodid in 75 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird innert 15 Minuten bei 0^D tropfenweise zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 20° wird die Suspension mit 50 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck auf 100 ml eingedampft. Nach Zugabe von 1,2 Liter Wasser wird das Produkt mit Chloroform (500 ml, 2 χ 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Chloroform/Hexan, liefert 7-Chlor-l-methyl-5-(l-methyl-5-pyrazolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 144-1470.

Beispiel 3

Eine Lösung von 6,1 g (0,025 Mol) 5-(2-Thiazolyl)-l,3-dihydro~2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 1,9 g 2~Methoxyäthanol in ?0 ml Dimethylformamid und 200 ml 1-2-Dimethoxyäthan wird nit 1,15 g (0,0275 Mol) 57$iger Natriumhydriddispersion in OeI bei -5° versetzt. Die erhaltene gelbe Lösung wird während 2 Stunden bei 0° gerührt. Eine Lösung von 3,92 g (0,0275 Mol) Methyljodid in 70 ml trockenem AethylenglykoldimeLhyläther wird tropfenweise zugegeben \ind das Reaktionsgemische während 50 Minuten bei 0° und während 20 Stunden bsi 10° gerührt. DiG Reaktionranicchung wird unter vermindertem Druck eingedampft und zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an 75 g Silicagel mit

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Benzol als Eluierungsiiiittel gereinigt und danach aus Methylenchlorid /Aether umkristallisiert, wobei man l~Methyl-5-(2-thiazolyl)-l,3-dihydrO-2H-l,4-benzodiazepin--2-on alü fai-blose Prismen erhält, Schmelzpunkt 185-188°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine gerührte Lösung von 41 g (0,25 Mol) 2-Bromthiazol in 700 ml Aether wird unter Argon auf -70° gekühlt und tropfenweise innert 45 Minuten mit einer Lösung von 156 ml einer 1,6 M n-Butyllithiumlösung in Hexan versetzt, wobei die Temperatur bei -70° gehalten wird. Danach wird die gelbe Lösung während 30 Minuten bei -70° weitergerührt und danach mit einer Lösung von 30,2 g (0,20 Mol) 2-Nitrobenzaldehyd in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise so versetzt, dass die Temperatur -65 bis -70° nicht übersteigt. Die braune Suspension wird danach während 1 1/2 Stunden bei -70° und während 15 Minuten bei -55° gerührt. Das kalte Reaktionsgemisch wird danach unter heftigem Rühren zu einer Lösung von 50 g Ammoniumchlorid in 500 ml Eiswasser gegossen. Das Reaktionsgemisch wird danach mit 1,5 Liter Methylenchlorid verdünnt, mit 3 N Salzsäure angesäuert, während 5 Minuten gerührt und danach mit 5O$iger Natriumhydroxydlösung neutralisiert (pH 7-8). Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.), auf ein Volumen von 300 ml eingeengt und abgekühlt. Das als farblocc Nadeln ausgefallene a~(c~Nitrophcnyl)-2-thiazolylmethanol wird abfiltriert, Schmelzpunkt 129-131°·

Eine Losung von 37,4 g (0,158 KuI) a-Co-Nitrophenyl)-?- thiazolylmethanol in 200 ml Essigsäure vrird auf 70° erwärmt und portionsweise mit 31,5 g (0,3-15 Mol) Chromtrioxid versetzt, wobei die Temperatur bei 100° gehalten wird. Die grüne Lösung wird danach während 15 Minuten bei 100° weitergerU.hrt,auf 0° gekühlt und in 1 Liter Eiswasser gegossen. Das Produkt wird

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mit Methylenchlorid (3 x 300 ml) extrahiert und danach mit "2 N Natriijunhydroxydlösimg, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und zur Trockene eingedampft. Umkristallisation des kristallinen Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether liefert o-Nitrophenyl-2~thiazolylketon als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 125,5-127,5°."

Eine Lösung von 19,6 g (0,084 Mol) o-Nitrophenyl-2-thiazolylketon in 80 ml Aethanol und 320 ml Tetrahydrofuran wird über 1 g lO^igem Palladium auf Kohle "bsi Raumtemperatur und Atniosphärendruck hydriert bis mittels Dünnschichtchromatographie nur noch 1 Produkt nachgewiesen werden kann (36 Stunden). Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet und zur" Trockene eingedampft. Kristallisation aus Benzol/Hexan liefert o-Aminophenyl-2-thiazolylketon als orange Nadeln, Schmelzpunkt 80-83°.

Eine Lösung von 5,4 ml (0,060 Mol) Bromacetylbromid in 100 ml Aether wird tropfenweise bei -3° zu einer gerührten Lösung von 6,12 g (0,030 Mol) o-Aminophenyl-2~thiazolylketon in 400 ml Methylenchlorid/Aether (1:10) und 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung getropft. Danach wird die Mischung während 1 1/2 Stunden bei 0° gerührt und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (NapSO.) und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Hexan liefert 2-Bromacetamidophenyl-2-thia4olylketon als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 91-93°.

Zu einer gerührten Mischung von 100 ml flüssigem Ammoniak und 50 ml Methylenchlorid werden 13,0 g (0,04 Mol) 2-Bromacetainidophenyl-2-thiazoly!keton in Portionen bei ~70° ztigegeben. Das Bad wird entfernt und das Ammoniak über Nacht abgedampft. Das Mcthylenchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt · und der Rückstand in 150 ml Pyridin, welches 15 g Pyridinhydrochlorid enthält, gelöst. Nach 5-stündigem Rühren bei

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wird die gelbe Suspension tinter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser imcl Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (NapSO,) und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Aether gewaschen und aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert, wobei man 5-(2-Thiazolyl)-l,3-dihydro-2H--l,4--benzodiazepin-2~on als farblose. Blättchen erhält, Schmelzpunkt 248-249°.

Beispiel 4

Eine Lösung von 5,4 g (0,020 Mol) 2-Chlor-5~nitrophenyl-2-thiazolylketon und 7,4 g N-Mcthyläthylcndiamin in 600 ml Toluol wird in einer Dean Stark-A.ppara.tur während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 150 ml Aethylacetat verdünnt, mit 1 N Natriumhydroxydlösung, V/asser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an 175 g Silicagel mit Benzol/Aethylacetat (10:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die homogenen (Dünnschichtchromatographie) Fraktionen werden vereinigt und der Rückstand aus Chloroform/Petroläther kristallisiert, wobei man 1-Methyl-7-nitro~5-(2-thiazoly 1) -2,3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin als gelbe Prismen erhält, Schmelzpunkt 190-192°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer lösung von 2-Thiazolyllithiuiu [unter Argon aus 73,8 g (0,45 Mol) 2-Bromthiazol und 282 ml einer 1,6 M (0,45 Mol) n-Butyllithiumlösung, hergestellt] in 1,1 Liter Aether wird innert 30 Minuten tropfenweise eine Lösung von FT f ~ (Pi "XA T(T^₁T ^ Q Πν,Ί ~-v. ,CT ν,-? +»nVnni»r.1 Λ n 1-1 Tr ^ ! ^ ΆΓ\Γ\ ml JniliQi. Jj f \> f~> \\J j J\.J 1-1.OJLj c—WXIXwx "j—nx IX u uviiiuuj-uv/uj v> .LiI „/<_.<_.' »^..1. "w ul»»* und 100 ml Tetrahydrofuran sugogeben. Nach beendeter Zugabe wird die gelbbraune Suspension während 2 Stunden bei -70° gerührt und danach wie im zweiten Absatz des Beispiels 3 auf-

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gearbeitet, wobei man a-(2-Ihiazolyl)-2-chlor-5-nitrobenzylalkohol als gelbbraune Prismen erhält _i Schmelzpunkt 152—156° .·

Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol/Chloroform/Petroläther liefert eine analytische Probe als weisse Prismen, Schmelzpunkt 155-157°.

Eine Lösung von 47 g (0,173 Mol) a-(2~Thiazolyl)-2-chlor-5-nitrobenzy!alkohol in 250 ml Essigsäure wird auf 60° erhitzt und dann portionsweise mit 34,4 g (0,344 Mol) Chromtrioxid so versetzt, dass die Temperatur auf 9-0-100° gehalten werden kann. Nach 1-stündigem Rühren der grünen Reaktionslösung bei 100° wird diese abgekühlt und in 1 Liter Eiswasser gegossen. Das Produkt wird mit 3 x 500 ml Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Das abfiltrierte Rohprodukt wird mit Aether gewaschen und aus Methanol umkristallisiert·, wobei man 2-Chlor-5-nitrophenyl-2~thiazolylketon als farblose Blättchen erhält, Schmelzpunkt 145-147°.

Beispiel 5

Eine Lösung von "29,5 g (0,11 Mol) 2-Chlor-5-nitrophenyl-2-thiazolylketon und 33 g (0,55 Mol) Acthylcndisunin in 500 ml Toluol wird während 2 Stunden in einer Dean Stark-Apparatur zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen worden 300 ml Aether zugegeben und die Suspension während 10 Minuten gerührt. Der Festkörper wird abfiltriert, mit Aethor gewaschen und in 250 ml Pyridin gelöst. Die bernsteinfarbene Lösung wird während 3 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, danach gekühlt

IT¹K*/3 ή V\ "Z. C ΊΓ.-Ϊ 4-r"i-v» T<7r* rtr-i /"»τ» rrf* r+f> r** ηΛρ T^f\ f« Λπμγι*π-Ρ·ιΊ T rivift Y.*-? ·κ»/3

abfiltriert, mit V/asser gewaschen, getrocknet und aus Tetrahydrofuran/ Aether umkristallisiert, wobei man 7-Nitro-5-(2-thiazolyl)-2,3-dihydro-HI-l,4-benzodiazopin als gelbe Nadeln

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erhält, Schmelzpunkt 229-230°.(Zers.).

Beispiel 6

Eine Lösung von 12,3 g (0,045 Mol) 7-Nitro-5-(2-thiazolyl)-2,3"-dih3'Tlrb-lH-l, 4-benzodiazepin in 500 ml 1,2-Diraethoxyäthan, 40 ml Dimethylformamid und 3,4 g 2-Methoxyäthanol wird bei -5° unter Argon gerührt und portionsweise mit 2,1 g (0,050 Mol) Natriumhydrid (57%ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei 0° wird eine Lösung von 7,8 g (0,055 Mol) Methyljodid in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan tropfenweise zugegeben. Danach wird die dunkle Lösung während 1 Stunde bei 0° und über Nacht bei 20° gerührt, mit 50 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid (4 τ 350 ml) verteilt. Die vereinigte Methylencbloridextrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na_?S0.) und auf ein kleines Volumen eingeengt. Diese Lösung wird auf eine 250 g Silicagelsäule (gestopft mit Benzol) gegeben. Eluieren mit Benzol/Aethylacetat (9:1) liefert 1-Methyl-7-nitro-5-(2-thiazoly1)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 190-192° (Chlorcform/Petroläther).

Beispiel 7

Eine Lösung von 15,9 g (0,060 Mol) 2-Chlor-5-nitro~ phenyl-l-methyl-5-pyrazolylketon und 17,75 g (0,24 Mol) N-Methyläthylendiamin in 600 ml Toluol wird während 6 Stunden in einer Dean Stark-Apparatur zum Rückfluss erhitzt. Die obenliegende Lösung wird von einem gelben OeI abdekantiert (verworfen) und zur Trockene eingedampft. Eine Lösung des festen Rückstandes in Aetliylacctat wird über 100 q Silicagel filtriert (mit Aethylacetat ala Eluierungsinittei) · Eindampfen des Eluateo und Umkristallisation aus Ae tiiy la ce tat/Hexan liefert

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l-Methy1-5-(1-methyl —-5-pyraaolyl)-7-nitro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 155-157°.

Das"Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Entsprechend dem Verfahren in Absatz 3» Beispiel 1 wird aus 0,6 Mol 5-(l-Methylpyrazolyl)ltihium und 74»2 g (0,4 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd a-(l-Methyl-5-pyrazolyl)-2-chlor-5-nitrobenzylalkohol erhalten. Umkristallisation aus Aceton/Petroläther liefert Prismen vom Schmelzpunkt 208-210°.

Entsprechend dem Verfahren in Absatz 4, Beispiel 1 liefert Oxydation von a-(l~Methyl~5-pyrazolyl)-2-chlor~5~ nitrobenzylalkohol (32,1 g) mit Chromtrioxyd nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Methanol 2-Chlor-5-nitro~ phenyl-l-methyl-5-pyrazolylketon als farblose Blättchen, Schmelzpunkt 129-131°.

Beispiel 8

Eine Lösung von 30,6 g (0,115 Mol) 2-Chlor-5-nitrophenyll-methyl-5-pyrazolylketon und 34,4 g (0,575 Mol) Aethylendiamin in 500 ml Toluol wird während 6 Stunden in einer Dean Stark-Apparatur zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit 200 ml Aether verdünnt. Das Ausgefallene wird abfiltriert, mit Aether/Tctrahydrofuran gewaschen und in 60p ml l'yridin gelöst. Nach 20-stündigem Erhitzen zum Rückfluss wird die orangefarbene Lösung unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 100 ml eingeengt. Durch Zugabe von 300 ml Aether wird das Rohprodukt (Schmelzpunkt 194-199°) ausgefällt .Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aethylacetat (Tierkohle) liefert 7·-Nitro -5~(l"mothyl--5--pyrazolyl)-2,3-dihydro~m~l,4-benzodiazepin al3 gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 199-201°.

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Beispiel 9

Zu einer lösung von 2,7 g (0,01 Mol) 7-Nitro~5-time thy 1-5-pyrazolyl) -2, 3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin in 30 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff 0,46 g (0,011 Mol) einer 57#igen Natriumhydriddispersion in· OeI zugegeben. Die erhaltene rote Lösung -wird während 1-1/2 Stunden bei 40° gerührt, auf 0° gekühlt und mit einer Lösung von 1,56 g (0,011 Mol) 'Methyljodid in 1!? ml Tetrahydrofuran innert 20 Minuten versetzt. Nach 2 Stunden bei 20° wird die dunkle Lösung in Eiswasser gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und diese Extrakte mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des festen Rückstandes aus Chloroform/Hexan und Umkristallisation aus Aether liefert 1-Methyl-5-(l-methyl-5-pyrazolyl) -7-nitro-2, 3-dihydro-lH-l,4-bensäO-diazepin, Schmelzpunkt 154-156°»

Beispiel 10

Eine Lösung von 42,2 g (0,118 Mol) 2-(2-Bromacetamido)-

5-chlorphenyl-l-methyl-2-imidazolylketon in 1 Liter Methylenchlorid wird innert 2 Stunden zu 400 ml flüssigem Ammoniak (Trockeneis/Acetonbad) tropfenweise zugesetzt. Nach ^L-stündigem Rühren bei -70° wird das Bad entfernt und das Ammoniak über Nacht abgedampft. Die Suspension wird mit 500 ml Methylen-Chlorid verdünnt, mit 1 Liter Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und eingeengt. Zum festen Rückstand werden 700 ml Pyridin, welche 60 g Pyridinhydrochlorid enthalten, zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 12 Stunden und bei 50° während 18 Stunden gerührt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 1,2 Liter V/asser und Methylenchlorid (3 χ 400 ml) verteilt. Die organische Lösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und ein-

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geengt. Kristallisation des.festen Rückstandes aus Aceton/Petroläther liefert 7-ChIOr-S-(l-methyl-2-imidazolyl)-=l,3-dihydro-2H-l,4-:t>ehzodiazepin-2-on als farblose Prismen, Schmelzpunkt 243-245° (Zers.).

Das.Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

36,Og (0,44 Mol) 1-Methylimidazol werden in einer trockenen Stickstoffatmosphäre zu 200 ml (0,44 Mol) einer 2,2 N Aethylmagnesiumbromidlösung (Tetrahydrofuran) bei Rückflusstemperatur zugegeben. Danach wird bei einer OeI-badtemperatur von 110° weitergerührt bis die Gasbildung aufgehört hat (9 Stunden). Die schwarze Lösung wird mit 250 ml Tetrahydrofuran verdünnt und auf -60° abgekühlt. Eine Lösung von 46,4 g (0,25 Mol) umkristallisiertem 5-Chlor-2-nitrobenzaldehyd in 70 ml Tetrahydrofuran wird bei -50° innert 15 Minuten tropfenweise zugegeben.

Die kalte braune Suspension wird in 400 ml 3 N- Salzsäure und Eis gegossen. Die gelbe Suspension wird mit Aether gewaschen (3 x 300 ml). Die wässrige Lösung wird gerührt und mit 50^iger Natriumhydroxydlösung bis zum pH 8 behandelt. Das Ausgefallene wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird während 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert, wobei man a-(l-Methyl-2-imidazolyl)-5-ehlor-2-nitrobenzylalkohol als gelbliches Pulver vorn Schmelzpunkt 224-228° erhält. Umkristallisation aus Pyridin liefert weisse Prismen, Schmelzpunkt 226-228° (Zers.).

Zu einer Lösung von 39,7 g (0,148 Mol) a-(l-Methyl-2-im:iäazolyl)-5-chlor-2-nitroben3y !alkohol in 250 ml Essigsäure wird 1/4 von 29,6 g (0,296 Mol) Ohromtrioxyd bei 70° zugegeben. Die Temperatur- steigt dabei auf 95°. Das restliche Chromtrioxyd wird portionsweise innerhalb 10 Minuten zugegeben ,

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- :5b -

und die grüne Lösimg danach während 15 Minuten bei 100° gerührt. Nach Abkühlen auf 20° wird das Reaktionsgemisch auf 1 kg Eis gegossen. Die Essigsäure wird mit 50?£iger Natrixraihydroyyd— lösung neutralisiert und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert (800 ml, 2 χ 300 ml). Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na^SO.) mit Aktivkohle behandelt und auf einem Dampfbad bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt, Fach dem Abkühlen werden die Kristalle abfilLriert, mit Aethunol und Aether gewaschen und getrocknet, wobei man 5-0hlor-2-nitrophenyl-l-iaethyl-2-imidazolylketon als farblose Prismen erhält, Schmelzpunkt 175-177°.

Zu einer Lösung von 16,8 g (0,063 Mol) 5-öhlor-2-nitrophenyl-l-methyl-2-imidazolylketon in 150 ml Methanol und 25 ml konzentrierter Salzsäure werden portionsweise 14,1 g (0,253 Grammatom) Eisenpulver innerhalb 1 Stunde zugegeben, wobei dio Temperatur auf 60-65° gehalten wird. Die braune Suspension wird während 2 Stunden bei 60° gerührt, heiss durch Celit filtriert und das Celit mit heissem Methanol gewaschen. Nach Abkühlen werden die vereinigten Filtrate mit 1,5 Liter V/asser verdünnt und mit Aether (5 x 300 ml) extrahiert. Die ver~ ' einigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na_?S0-) und auf ein kleines Volumen eingeengt. Die gelben Kristalle (Schmelzpunkt 84-39°) werden abfiltriert und über das HydroChlorid gereinigt (Schmelzpunkt 244-246° aus Aethanol/Aether mit ätherischer Salzsäure). Eine wässrige Lösung des Salzes wird mit 2 N Natriumhydroxydlösung behandelt (bis pH 9) und die Base mit Aether (3 x 200 ml) extrahiert. Die gewaschene (Kochsalzlösung) und getrocknete (Na^SO.) ätherische Lösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt und verdünnt. Die gelben Prismen werden abf.iltriert, mit kaltem Aether und Pentan gewaschen und getrocknet, wobei man 2-Amiiio-5-chlorphenyl-l-methyl-2-ini.ida~.olylketün erhält, Schmelzpunkt 88-91°.

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_ 37 —

Eine Lösung von IO g (0,0425 Mol) 2-Amino-5-ehlorphenyll-meth3rl-2~imidaz.olyke.ton in 50 ml Methylenchlorid _t 150 ml " Aether und 650 ml Aethylacetat wird zu einer Lösung von 20 g Natriumbicarbonat in 300 ml Wasser gegeben. Zu der gerührten Mischung werden bei 0° innerhalb 1 Stunde 17,2 "g (0,085 Mol) Bromacetylbromid zugetropft.. Nach 30-minütigem Rühren bei 0° werden 300 ml Methylenchlorid zugegeben»um einige Kristalle aufzulösen. Die organischePhase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung güviuachon, getrocknet (NapSO.) und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt, wobei man 2-(2-I3romacetaTaido)· 5-chlorphenyl-l"methyl-2-imidazolylketon als gelbliche Nadeln erhält, Schmelzpunkt 152-156°.

Beispiel 11

Eine Lösung von 13,7 g (0,050 Mol) 7~Chlor-5--(l-niethyl-2~imidazolyl)-l,3~dihydro~2H-l,4~benzodiazepin-2--on in 150 ml Isopropanol und 325 ml Tetrahydrofuran wird in einer trockenen Argonatmosphäre auf -5° gekühlt und mit 6,15 g (0,055 Mol) Kalium-t-butoxyd behandelt. Nach 2-stündigem Rühren der gelben Lösung bei 0° werden 6,93 g (0,055 Mol) Dimethylsulfat tropfenweise zugegeben ,wobei die Temperatur auf 0 bis 5° gehalten wird. Die Mischung wird während 2 Stunden bei 0 bis 5° und während 14 Stunden bei 20° gerührt. Eine Lösung von 12 ml konzentriertem Ammoniiimhydrosyd in 50 ml Waoner wird zugegeben und die Mischung während 10 Minuten gerührt und danach unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Festkörper wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Chloroform/Hexan (Aktivkohle) umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-l-metliyl-5-(l-methyl-2-imidazolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-bensodiazopin»2-on als farblose Priemen erhält, Schmelz-

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-3B-

Beispiel 12

Eine Suspension von 65 g (0,245 Mol) 2--Chlor-5-nitrophenyl-l-methyl-2-iinidazolylketon in 300 ml Pyridin und 81 ml (1,2 Mol) Aethylendiamin wird in einer trockenen Stickstoffatmosphäre während 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 200 ml Methanol zugegeben und die orange- . farbene Suspension bei 20° über Facht gerührt. Der ausgefallene niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol und Aether gewaschen und getrocknet,, wobei man 7-Nitro-5-~(l~)iic:thyl~-2 isrL--dazolyl)~2,3-dihydro-UI-l,4-benzodiazepin erhält, Schmelzpunkt 278-280° (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt worden:

Zu 750 ml (l»57 Mol) einer 2,1 N AethyLmagnesiumbromidlb'ßung (Tetrahydrofuran) wird in einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei Rückflusstemperatür (Badtemperatur 115°) eine Lösung von 115 g (1>4 Mol) frisch destiliertem 1-Metbylimidazol in 120 ml Tetrahydrofuran innerhalb 45 Minuten zugetropft. Die schwarze lösung bei Rückflusstemperatur solange gerührt bis die Aethanentwicklung aufgehört hat ( 8 Stunden). Danach wird daß Reaktionsgemisch mit 200 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt und auf -20° gekühlt. Eine Lösung von 148 g (0,80 Mol) 2-Chlor-5-nitrobcnzaldohyd in 400 ml Tetrahydrofuran^vvrird innerhalb 1 Stunde zugetropft, wobei die Temperatur auf -12 - 2° gehalten wird. Nach weiterem 2-stüridigßm Rühren bei -10° wird die kalte bräunliche Suspension in 3 Liter Eiswasser gegossen. Die erhaltene rosafarbene Suspension wird mit 6N Salzsäure angesäuert und dann zweimal mit 1 Liter Aether gewaschen. Zur gerührten und gekühlten wäosrigen Lösung \rir<\ 50/ylge Natriumbydroxydlonung bin zur vollütäiidigen Ausfällung dos Produktοs zugotropft (pH \,9). Der weisse Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit 2 χ 500 inl Wasser, 500 ml Aethanol und 200 ml Aether gewaschen und getrocknet »

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wobei man a-(l-Methyl-2~imidazolyl)-2-chlor-5~nitrobenzylalkohol als gelbbraxtnec Pulver, vom Schmelzpunkt 231-234° (Zers.). erhält. Umkristallisation aus Methanol liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 244-246° (Zers.).

Eine gerührte lösung von 95 g (0,355 Mol) a-(l-Methyl-2~imidazolyl)-2-chlor-5-nitrobenzylalkohoi in 500 ml Essigsäure wird auf 70° erwärmt und dann mit 17,75 g (0,1775 Mol) Chromtrioxid portionsweise versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 100° an« 53,25 g Chromtrioxyd wird dann innerhalb 10 Minuten so zugegeben, dass die Temperatur auf 100° ge-, halten wird. Nach beendeter Zugabe wird die grüne Lösung während 15 Minuten bei 100° gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktioncgemisch in 3 Liter Eiswasser gegossen. Danach wird 1 Liter 50$iger Natriumhydroxydlösung unter Kühlen langsam zugegeben. Das rohe Keton wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol/Methylenchlorid liefert 2-Chlor-5-nitrophenyl-l-methyl-2-imidazolylketon als farblose Blättchen.

Beispiel 13

Zu 44,5 g (0,164 Mol) 7-Nitro-5-(l-methyl-2-imidazolyl)-2,3-dihydro-lH~l,4-benzodiazepin in 100 ml trockenem Dimethylformamid und 200 ml trockenem Tetrahydrofuran werden S g (0,19 Mol) Natriumhydrid (57%ige Dispersion, in OeI) auf einmal zugegeben. Die dunkelrote Lösung wird während 1 Stunde bei 20° gerührt. Nach Kühlen auf 0° werden 11,8 ml (0,19 Mol) Methyljodid in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das dunkle Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei 20° gerührt und danach in kalte 2 N Natriuracarbonatlösung gegOöutiii und mi ι- 4 χ 300 ml Methylönoiilorid extrahiert» Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gcwaocben, getrocknet (Ka₀SO.) und unter vermindertem Druck eingeengt. KriBtallisation des festen Rückstandes aus _v

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Methanol/Aetlier/Toluol und Umkristallisation aus Methanol/Aether liefert l~Msthyl-5~(l-J2iethyl™2-imidazolyl)-7-nitro-2,3-dihydrolH-l,4-benzodiazepin als orange Prismen, SohmelzpunJrt 175-178°_s

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 22,3 g (0,080 Mol) 7-Chlor-5-(2-thiazolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 600 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan, 80 ml trockenem Dimethylformamid und 3,1 g 2-Müthox.yäthanol werden portionsweise 5»05 g (0,12 Mol) einer 577<?igen Natriumhydriddispersion in OeI bei 0° und unter Argonatmosphäre zugegeben. Die Lösung wird während 2 Stunden bei 0° gerührt und dann mit einer Lösung von 17,05 g (0,12 Mol) Methyljodid in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan innerhalb 45 Minuten versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0° und 12-stündigem Rühren bei 20° wird die Suspension mit 100 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 200 ml eingeengt. Nach Zugabe von 1 Liter Wasser wird das Produkt mit Methylenchlorid (l Liter, 2 χ 500 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit V/asser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und zur Trockene eingedampft. Waschen des Rückstandes mit Aother und Umkristallisation aus Methylenchlorid/Methanol liefert 7--ChIo r~l-me thy 1--5-(2-thiazolyl)-1,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als farblose Prismen, Schmelzpunkt 204-206°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

A) In der in Beispiel 3» Absatz 2 beschriebenen Weise kann aus 0,375 Mol 2-Thiazolyllithium und 0,3 Mol 5-Chlor-2-nitrobenzaldehyd ein Rohprodukt vom Schmelzpunkt 135-13Q⁰ erhalten werdou. TJmkris t0.llit3u.lion aua einar Miaehuii& von Methanol/Methylenchlorid/Hexan liefert a-(5-Chlor~2-nitrophenyl)-2-thiazolylmethanol als farblose Blättchen, Schmelzpunkt 137-139°.

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Zu einer Lösung von 30,5 g (0,113 Mol) a-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-2-thiazoiy!methanol in 140 ml Essigsäure (vor-' gewärmt auf 60°) werden in Portionen 22,5 g (0,225 Mol) Chroiatrioxyd zugegeben, wobei die Temperatur auf 100° gehalten wird. Nach 20-minütigem Rühren bei 100-105° wird die grüne lösung gekühlt und in 1 Liter Biswasser gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid (500 ml, 2 χ 200 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Filtration des Rohproduktes (Schmelzpunkt 130-133°) und Umkristallisation aus Aethanol liefert 5-Chlor~-.2~nitrophenyl~ 2-thiazolylketon als farblose Blättchen, Schmelzpunkt 131-133°.'

Zu einer gerührten und auf einem Dampfbad erwärmten Lösung von 24*0 g (0,90 Mol) 5-Chlor~2-nitrophenyl-~2-thiazolylketon in 600 ml Essigsäure werden portionsweise 24 g (0,428 Grammatom) Eisenpulver innerhalb 10 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wird während 3 Stunden auf einem Dampfbad gerührt, unter vermindertem Druck auf 1/3 dos ursprünglichen Volumens eingeengt und in 2 Liter Biswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird mit V/asser gewaschen, trocken gesaugt und in Aether gelöst. Die ätherische Lösimg wird getrocknet (Na₂SO.) und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Abkühlen und Filtration liefert 2-Amino-5~chlorphenyl-2-thiazoly!keton als orange Nadeln, Schmelzpunkt 165-167°.

B) 2-Amino-5-chlorphenyl~2-thiazoly!keton kann auch wie folgt hergestellt werden:

Zu 0,09 Mol 2-Thiazoly!lithium in 220 ml trockenem Aether wird bei -70° eine Lösung von 4,6 g (0,03 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzonitril in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran innerhalb 15 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wird bei -70° während 1 Stunde weitergerührt, dann innerhalb j5 Stunden langsam auf -10° erwärmt und in V/asser gegossen. Die Reaktionsmischung

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wird mit 3 N Salzsäure angesäuert, während 15 Minuten heftig gerührt und dann mit 2 N IJatriunihydroxydlösung neutralisiert. (pH 7). Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalslösung gewaschen, getrocknet (Na^SO^.) und zur Trockene eingeengt. Der dunkle Rückstand wird über Silicagel mittels Benzol chromatographiert. Aus den homogenen (DünnschichtChromatographie) Fraktionen wird 2-Amino-5-chlorphenyl~2-thiazolylkston erhalten, Schmelzpunkt 165-167°.

C) Zu einer gerührten und auf -3° gekühlten Lösung von 22,4 g (0,0936 Mol) 2-Amino-5-ehlca^DlKinyl-2-tlj.iazolylketon in einer Mischung von 1400 ml Aethylacetat/Methylen-Chlorid (1:6) und einer 10/Sigen Natriumbicar"bonatlösung wird tropfenweise eine Lösung von 16,5 ml Bromacetylbromid in 300 ml Aether zügetropft (1,5 Stunden). Nach 1-stündigcm Rühren bei 0° wird Aethylaeetat zugesetzt,um das kristalline Produkt au lösen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Die gelben Nadeln werden abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet, wobei man 2-(2-Bromacetamido)-5-chlorphenyl-2-thiazoly!keton erhält, Schmelzpunkt 140-142°.

Zu 600 ml flüssigem Ammoniak in einem Trockeneis/ Acetonbad werden innerhalb 2 Stunden 46 g (0,1275 Mol) 2-(2-Bromacetamido)-5~chlorphenyl~2-thiazolylketon in einem Liter Methylenchlorid zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei -70° wird das Bad entfernt und das Ammoniak über Nacht abgedampfl. Die Suspension wird in 1 Liter Eiswctsser gegossen und mit Methylenchlorid verdünnt,um das organische Material aufzulösen. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und auf ein

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kleines Volumen eingeengt. Der ausgefallene Niederschlag (zur Hauptsache offenes Amin, Dürmscliichtchz-oiüalügraphie) wird mit Aether gewaschen und in 1500 ml Pyridin,welche 30 g Pyridinhydrochloi-id enthalten, gelöst. Die erhaltene Lösimg wird bei 20° über Nacht gerührt, mit 150 ml Toluol verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit V/asser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na^SO.)»auf ca. 200 ml eingeengt und abgekühlt. Die farblosen Nadeln werden abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet, wobei man 7~Chlor-5~(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als farblose Nadeln erhält, Schmelzpunkt 253-256°. "ümkristallisation aus Aethylacetat/Petroläther liefert farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 259-260°.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 25,5 g (O₅30 Mol) Isothiazol in 450 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und in einer Argonatmosphäre 187 ml einer 1,6 M n-Butyllithiumlösung (Hexan) innerhalb 45 Minuten bei -70° zugetropft. Die bräunliche Suspension wird während 1 Stunde bei -70° weitergerührt. Dann werden 37,1 g (0,20 Mol) 5-Chlor-2-nitrobenzaldehyd in 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten tropfenweise bei -65 bis -70° zugegeben. Nach 2 1/2 Stunden bei -65° wird die kalte Suspension in eine Lösung von 90 g Ammoniumchlorid in 1,5 Liter Wasser gegossen. Die gerührte Mischung wird mit 3 N Salzsäure angesäuert, während 10 Minuten gerührt und mit 2 N Natriumhydroxyd (pH 7-8) neutralisiert und mit Methylenchlorid (3 σ 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rotbraunen OeI eingeengt,welches beim Kahlen über Nacht teilweise kristallisiert. Die Mischung wird in Hexan/Aether (1:1)

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auf ge schlämmt. Filtration liefert a-(5-Isotkiazolyl)-5~ehlor-2~niirobcns3''la?ukohol als gelbbraune Priemen vom Schmelzpunkt 111-114°« Durch Umkrista.llisa.tion aus Methylenohlorid/ Aether/Hexan wird eine reino Probe als gelbbraune Prismen erhalten, Schmelzpunkt 115-116°.

Eine Lösung von 10,2 g (0,0376 Mol) a-(5-Isothiazolyl)-5-chlor-~2-nitrobenzylalkohol in 175 ml Essigsäure wird auf 50° erwärmt und portionsweise mit 7,5 g (0,075 Mol) Ghromtrioxyd so versetzt, dass die Temperatur auf 90° gehalten werden kann. Die grüne Lösung wird während 30 Minuten bei 90° gerührt, gekühlt und in eine gerührte Mischung von 500 g Eis und 50 ml 50?öiger K"atriumh.ydruzydlösung gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid (3 x 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit V/asser und KochsalzIosung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Pi*odukt kristallisiert beim Abkühlen. Umkrig tallisation aus Methylenchlorid/Aether/llexan liefert 5-Chlor--2-nitrophenyl~5~ißothiazoly!keton als farbloce Kadeln, Schmelzpunkt 111-113°.

Beispiel 16

7-Chlor-5-(2-thiazolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo~ diazepin-2-on (1,35 g) wird wie in Beispiel 14, Absatz 1 beschrieben, methyliert mit der Ausnahme, dass die Reaktion in Gegenwart von Luft anstelle einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird. Das Rohprodukt (braunes OeI) wird aus Aether/Benzol kristallisiert und aus Tetrahydrofuran/Hexan umkristallisiert, wobei man 7-0hlor-3-^ydroxy-l-methyl-5-(2-thiazolyl)-l,3-dihj'-dro-2H-l,4-bensodiaaepin-2'-on als weiase Blättchen erhält, Suhmelapunkt 224-226°.

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• Beispiel 17

Eine Lösung von 16,1 g (0,060 Mol) 2-0hlor-5-nitrophenyl-5-isothiazolylketon und 18 g (0,JO Mol) Aethylendiamin in 250 ml Toluol wird während *3 Stunden in einer Dean Stark-Apparatur zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Aether gewaschen. Das Rohprodukt wird in Aethylacetat gelöst und durch neutrales Aluminiunioxyd filtriert. Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid/Methanol/ Hexan liefert 7-Nitro-5-(5-isothiazolyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-be.nzodiazepin als gelbe Blättchen, Schmelzpunkt 198-200°. ·

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

In analoger Weise wie in Beispiel 1»Absatz 3 beschrieben wird das Rohprodukt, welches aus 1,175 Mol 5-Isothiaaolyllithium und 148 g (0,80 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd erhalten wird an 1 kg Silicagel chromatographiert. Eluieren mit Benzol* dem nach und nach bis zu 15$ Aethylacetat zugesetzt wird,und Umkristallisation aus Ohloroform/Petroläther liefert α-(5-Isothiazolyl)-2-ch.lor-5~nitrobenzylalkoh.ol als farblose Prismen, Schmelzpunkt 101-103°.

Oxydation von 24,5 g (0,0905 Mol) α-(5-Isοthiazolyl)- · 2-chlor-5-nitrobenzylakohol in der in Beispiel 1»Absatz 4 beschriebenen V/eise und Reinigung des Rohproduktes durch Filtration durch neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität I) mit Benzol/Aethylacetat (10:1) als Eluierungsmittel und anschliesöender Umkristallisation aus Aebher/Hexan liefert 2-Chlor-5-uitrophenyl-5-isothiazolylketon als fabrloae BlLlliehen, Schmelzpunkt 79-31°.

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Beispiel 18

Eine Lösung von 28,0 g (0,104 Mol) 2»Chlor-5-nitrophenyl-5-isothaizolylketon und 15,4 g (0,208 Mol) N-Metbyläthylendiamin in 1200 ml Benzol wird während 7 Stunden in einer Dean Stark-Apparatur zum Rückfluss erhitzt. Räch Abkühlen wird die orange Lösung von einem klebrigen OeI abdekantiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenehlorid verteilt. Die organische Phase wird mit V/assei· und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO.), eingeengt und mit Aethylacetat über 500 g Silicagel filtriert. Kristallisation aus Aethyl- ■ acetat und Umkristallisation aus Chloroform/Hexan liefert 1-Methyl-7_rnitro-5-(5-isothiazolyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 175-175°·

Beispiel 19

Methylierung von 825 mg 7~Nitro-5-(5-isothiazolyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin in der in Beispiel 6 beschriebenen Weise liefert l-Methyl-7~nitro-5-(5~isothiazolyl)-2,3-dihydro-m~l,4-benzodiazepin, Schmelzpunkt 174-175° (aus Chloroform/Hexan).

Beispiel 20 ^v

Zu einer Suspension von 1,84 g (5 lnMol) 7-Jo£-5-(2-thiazolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 25 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Isopropanol werden bei 0° und unter Rühren 0,615 g (5,5 mMol) Kallum-t-butoxyd portionsweise zugesetzt. Die erhaltene gelbe Lösung wird während 1 Stunde bei 0° gerührt und danach mit 0.695 g (5,5 «»Mol) gotroo.knet.em (KpCO,) Dimethylsulfat in 3 ml Tetrahydrofuran innert 15 Minuten versetzt und bei 20° über Nacht gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 0,5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd in

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5 ml Wasser wird das Reaktionsgemische unter vermindertem Druck (Badtcmperatur 20°) auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Dann werden 50 ml Wasser zugesetzt und das Produkt mit 2 x· 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit V/asser und KochsaD-zlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Umkristallisation des weissen kristallinen Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether liefert 7-Jod-l~methyl-5~(2-thiazolyl)-l,3-dihydro-2E-l,4-benzodia2;epin-2~on als farblose Prismen, Schmelzpunkt 200-201°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 15,7 g (0,077 Mol) o-Aminophenyl~2-thiazolylketon in 100 ml Tetrahydrofuran, 150 ml Methanol und 75 ml Chloroform wird unter heftigem Rühren auf -10° gekühlt und mit einer Lösung von 25,0 g (0,154 Mol) JodmonoChlorid in 40 ml Chloroform innerhalb 30 Minuten versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die braune Lösung während 30 Minuten bei -10° gerührt und dann sofort in eine gerührte Mischung von 200 g Eis, 200 ml Wasser und 150 ml Chloroform gegossen. Eine wässrige Lösung von 10 g Natriumsulfit wird portionsweise zugegeben, wobei sich die Farbe von orange über dunkelbraun zu gelborange verfärbt (Kaliumjodidstärketest negativ). Die Chloroformphase wird abgetrennt und mit 100 ml 1 N Natriumhydroxyd, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von ca. 200 ml eingeengt. Unter Rühren wird ungefähr die gleiche Menge Hexan zugegeben und die Suspension gekühlt und filtriert, wobei man 2-Amino-5-jodphenyl-2-thiazolylketon als gelbe Prismen erhält, Schmelzpunkt 139-141,5°.

Zu einer Lösung von 2?,3 g (0,0676 Mol) 2-Amino-5-0οdphenyl-2-thiazo]jlitetori in 300 ml Methylenchlorid, 300 ml gesättigter NatriuEibicarbonatlösung und 50 ml einer 2 N Natrium-

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carbonatlösung wird unter Rühren tropfenweise bei 0° eine Lösung von 8,8 ml (0,10 Mol) Bromacotylbromid in 10 ml !"!ethylen-Chlorid zugetropft. Wach beendeter Zugabe wird die gelbe Lösung während 1 1/2 Stunden bei 0° gerührt und mit 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (HgSO.), auf ein Volumen von ca, 100 ml eingeengt und abgekühlt. Filtration liefert 2- (2-Bromaeetamido)-5-Jodph.enyi-2-thiazoly !keton als gelbe Nadeln, Sciimel^piuikt 152-154°.

Zu 50 ml flüssigem Ammoniak in einem Trockeneis/ Acetonbad wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 6,76 g (15 mMol) 2-(2-Broimcetam.Ldo)-5-JodpLeijyl-2-thiazolylketon in 50 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach 6-stündigem Erhitzen zum Rückfluss wird das Ammoniak über Nacht abgedampft. Dog Methylenchlorid und das zurückbleibende Ammoniak werden unter vermindertem Druck (Badtemperatur 20°) abgedampft und der Rückstand in 120 ml Methanol und 1 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird unter Rühren währ.end 2 1/2 Stunden zürn Rüokflusu erhitzt. Die erhaltene Suspension wird gekühlt und in Eiswasser gegossen. Nach Neutralisation mit Bic.'-irbonatlösung werden die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristalli sation des Rohproduktes aus Mt-Ihylenehlorid/Methanol liefert 7-Jod-5-(2-thiaaolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~on als farblose Prismen, Schnelnpunkt 269-271° (Zers.).

Bei sriiel 21
Zu einer gerührten Lösung von 9,0 g (0,03'!6 Mol) 1-MethyI

J"\ J-ffly i-lij J-C-Ji¹UH C-HiIVJJ-Ji J /— ι —]1.l h \—c. , ^-(ιχϋ}υ .ι. u—.m—λ , >; -ι\¹IiCU-diasepin in 60 ml 6 N GalzsMin'e wird bei 10° eine Lösung von 23,7 g (0,105 Mol) Zinnchlorid-diliycU-at in 115 ml 4,5 K Salzsäure zugegeben« Beim weiteren Ruhren während .15 Minuten bei

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BAD ORIGINAL

und 2 l/2 Stunden bei 20° bildet ,sich ein Niederschlag ,der danach wieder in Lösung geht. Die rotbraune Suspension wird In eine Mischimg von 250 ml 50^igera Hatriumhydroxyd und 500 g Eis gegossen. Das Produkt wird mit 3 x 350 ml Methylenchlorid extrahiert. Me Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene ein gedampft. Das rote OeI wird in einer Mischung von Methylenchlorid, Aether und Hexan kristallisiert. Umkristallisation aus Methanol/Aether liefert 7-Am.ino~l-methyl-5~(.l-methyl-2--imidazo!yl)-2_; 3~dih.ydro-.lH-l,4-benzodia,zepin als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 170-172°. ■ '

Eine Lösung von 0,65 g Natriumnitrat in 10 ml Wasser wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,2 g (8,6 mMol) 7-Ainino~l-methy 1-5- (1-meih.y l-2-:üiiidazol:v 1) -2,3-dihydro-HI-l, 4-benzoeiiasopin in 10 ml 6 N Salzsäure bei 0° zugegeben. Nach 10-minütigejji Rühren wird die erhaltene rote Lösung in eine kalte Lösung von 4 g Kupferchlorid in 40 ml 3 N Salzsäure gegossen» Unter Stickstoffentwicklung wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei 20° und während 30' Minuten auf einem Dampfbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 75 ml Aramoniumhydroxyd und 100 g Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser und Kochwalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt ,aus "welchem 7-ChIOr-I-* methyl-5-(1-methyl-2-imidazolyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin kristallisiert, Schmelzpunkt 152-156°. Umkristallisation aus Aethylacetat/Hexan liefert gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 157-159°.

Beispiel 23
Zu einer Lösung von 2,08 g (10 mMol) l-Methyl-7-nitro-5-

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(2-thiaKolyl)~2,3-dihydro-lH-l_i4-benzoflxae.epin in 250 ml Methanol und 4,5 ml konzentrierter SaizR-Mure weltfern innerhalb 1 Süuncle bei 50° 2,24 g (0,04 Grammatom) Eisenpulver zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Suspension während 10 Minuten bei 50° gerührt, danach abgskiihlt und filtriert.· Das Piltrat wird rait Wasser verdünnt, mit konzentriertem Ammoniumhydröxyd alkalisch gestellt xvr.d alt Kethylernen]orid extrahiert (3 x 150 ml), Die vereinigten organischen Phasen werden mit W'uüßei¹ und Kochsalzlösung gev/asehen, über Magnesiui· sulfat getrocknet und au eines roten Οεΐ eingeengt. Das Produkt wird über das Maleatsalz (Sohmelspunkt 170-172°, aus Aethanol) gereinigt. Das tunkristallisierte Salz (Schmelzpunkt 177-178° aus l'iethanol/Aether) wird in kalter 1 S ITatri'uialrydroxydlösung suspendiert xmH nit Methylench-lorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser land Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Κ&ρ30_/) und sur Trockene eingedampft. Usikri st alii sation des kristallinen Rückstandes aus Methylenchlorid/Aetlier liefert l-Methyl-7--nitro-5~(2-thiasolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benaodiaaepin als flockige orange Nadeln, Sclmelzpunkt 103-105°.

Beispiel 24

1,0 g (3,5 mliol) 1-I-lethy 1-7-OLtTO^-(2-thiazplyl)-2,3-diix7dro--Ui-l,4-benzodia2epin wird bei 22° und Atmosphärendruck über ungefähr 0,1 g Raneynickel in 60 ml Methanol und 60 ml Tetrahydrofuran hydriert (3 Stunden). Der Katalysator wird abfiltriert und das orange Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Umkristallisation des kristallinen Rückstandes aus einer Mischung von Bensol und Petroläther liefert 7-Amino-l-raethyl-5-(2-thiazolyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazopin, Schmelzpunkt 164-166°.

209847/1245

Beispiel 25

Zu einer Lösung von 0,39 g (1,5 mMol) 7-Arairio-l-methyl-5--(2-thiasolyl)-2,3-dihydro-liI-l,4-benzodiazepin in 25 ml Chloroform wird "tropfenweise eine Lösimg von 0,65 g (3>3 mMol) l-Adamantancarbonsäurechlorid in 10 ml Chloroform zugegeben. Die dunkelrote Suspension "wird während 5 Stunden bei 22° gerührt und danach in eine Mischung von 50 g Eis und 20 ml 2 ΪΪ iiatriuinliydr oxy die sung gegossen. Die organische Phase wird mit ¥at3fcjer und Kouhsalzlösuug gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und eingedampft. KristalDisation des Rückstandes aus Aethanol liefert 7-(l-Adaiaantancarboxamido)"l-methyl-5-(2-tliiazolyl)-2,3-di]iydro-]lIi-l,4--bGrizodia£iepin, Schmelzpunkt 262-263°.

Beispiel 26

Eine Lösung von 0,19 g (2,75 mMol) Natriumnitrat in

5 ml Wasser wird au einer Lösung von 0,645 g (2,5 mMol) 7-Aminol-methy 1--5-(2-thiazolyl)-2,3-dihydro-lE-l, 4-benzodiazepin in

6 ml 3 N Salzsäure bei 0° zugetropft. ITacn 10-minütigein. Rühren wird die Diazoniumsalzlösung in eine kalte Lösung von 0,2 g Kupferchlorid in 40 ml 3 N Salzsäure gegossen. Die braune Suspension wird während.15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach während 10 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Die Keaktionsüiiscliung wird in 50 ml Ammoniumliydrozya, 100 g Eis und 100 ml Methylenchlorid gegossen. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengte Der Rückstand wird unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (Verhältnis 10:1 bis 6:1) als Eluierungsmittel an 30 g Silicagel ohroinatographiert. Umkx'jxt'cillisation der vereinigten hviiio^iien. Fraktionen aus OhlG"0-füi-iii/ilozan liefert 7-Chlor-l-uiethyl-5-(2-thiazolyl)-2,3-dS hydro-lH-l,4-benzodi8.Kepin als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 13^-140°.

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»AD ORIGINAL

Pro Kapsel	mg
10	mg
165	ΐΓ:(ζ
30

Beispiel 27
Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:

' 7-Chlor-l-methyl-5-(2-thiazolyl) l,3-dihydro-2H-l,4-bön3odiazepin-2-on

Milchzucker

Maisstärke

Talk

Gesamtgewicht 210 mg

7-öhlor-l-methyl-5-(2-thiazolyl)-l,3-dihydro~2H-l,A-benzodiaaepin-2-on, der Milchzucker und die Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt* Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchgemischt« Die er~ haltene Mischung wird in Hartgelatinekapaeln auf einer Kapselfüllmaschine abgefüllt.

Beispiel 28

Man stellt einer parenterale Gebrauchsform entsprechend der folgenden Zusammensetzung her:

Pro !ii 1

7-0hlor-l-methy1-5-(2-thiazolyl)~1,3-diiiydro-2iI-l,4~benaodiazepin-2-on Benzylalkohol
Propylenglykol
Aethylalkohül wasserfrei

Dinatriumedetat (Dinatriurasals der Aethylendii-üointetraessigsäure)

Natriuraacetat-trüiydrat
Eisessig .

Natriumhydroxyd 10?iige Lösung q.s.

um den pH-Wert auf 5 einzustellen

Wasser für Injektionazwecko q.v. 1,0 ml

209847/1245

Jt	J.	ml
ο,	03 5	sil
ο,	5	JMl
ο,	1	rag
ο,	1	rag
ι,	■f	mg
0,	6

7-CM or-l-methyl-5-(2-thiazolyl)-1,3~dihydro-2H-l,4-a^epin-P-nn wire! /,u einer Mischung von Propylßnglykol- und Benzylalkohol zugegeben und unter Rühren auf 40° erwärmt. Danach wird die Lösung auf 30° oder darunter gekühlt und der Aethylalkohol und eine Lösung von Dinatriuraedetat, Natriumacetat und Eisessig in ungefähr 500 ml Wasser für Injektionszwecke zugegeben. Danach wird der pH-Wert mit lO^iger Natriumhydroxydlösung eingestellt und soviel Wasser für Injektionsaviecke zugegeben bis day Bndvolumen erreicht ist. Die Losung wird durch einen Kerzenfilter filtriert, in sterile 2 ml Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und verschlossen. Die Ampullen werden während 30 Minuten bei 0,7 Atm. autoklaviert.

Beispiel 29 *

Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:

Pro Tablette

7--0hlor~l-methyl~5- (2-thiazolyl )- 1,3-dihydro-2H-l,4~benzodia3epin-2~on	Gesamtgewicht	100 mg
Milchzucker	202 mg
Maisstärke	80 mg
vorhydrolysierte Maisstärke	20 mg
Kalziumstearat	8 mg
410 mg

7-Chlor-l-methyl-5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, der Milchzucker, die Maisstärke und die vorhydrolyaierte Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischling wii-d zu einer leichten Paste mit Wasser granuliert und die feuchte Masse durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Danach wird über Nacht bei 45° getrocknet. Die getrockneten Granulate werden durch eine Zerkleinerungoraaachine geleitet und in die Mischvorrichtung zurückgebracht. Daß Falaiumstoarat wird zugesetzt.und gut durchmischt. Di© erb' Uene Mischung wird zu Tabletten von 410 mg

2 O S $ 4 7/12 4 5 original inspected

.illicit

verprcsst.

Beispi el Jm)

Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:

Pro Tablette

7-Chior--l-iüethyl-5- (2-thiazolyl )-

1,3-dihydro-2H~l,4~benzodiazepin-2-on Dika.1 7,3umphosphat-dihydrab ungeraahlen

Maisstärke Magne siiiraa tearat

Gesamtgewicht 225 mg

7-0hlor-l-methyl-5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benaod.iaaepin-2-on und die Maisstärke irerden miteinander ver-Kis?.¹.?.^ und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Diese KI;-:^;;uiug wird darm mit Dicalciumphosphat xuid der Ilälfte des

tearats vermischt und durch eine Zerkleinerungsgeleitet. Die zerkleinerte V/are wird nochmals durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und das restliche Magnesiumstearat zugegeben. Die Mischung wird gut vermischt und au Tabletten verpresst.

Beispiel 31

25	mg
175	mg
24	mg
1	mg

Man stellt Kapse.In folgender Zusammensetzung hör:

Pro Kapsel

7-Chlor-l-methyl-5-(2-thiazolyl)-l_f3-dihydro-2H-l,4-'benzodiazepin-2-on 50 mg

Milchzucker 125 mg

Maisstärke 30 mg

Talk 5 mg

Gesamtgewicht 210 rag

209847/ 1.2*5

7-Chlor-l-methy 1-5- (2-thiazolyl) -1,3-cLihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on wird in einer geeigneten Mischvorrichtung mit dem Milclisucicer und der Haisstärke vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchgemischt. Die erhaltene Mischung wird in. Hartgelatinekapseln auf einer Kapse!füllmaschine abgefüllt.

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Claims (35)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

   worin B Carbonyl oder Methylen, R Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder t-Alkylcarbony!amino, IL Wasserstoff, nieder Alkyl, nieder Alkenyl, nieder Alkinyl, Cycloalkyl-nieder-alkyi, Hydroxy-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, Mono-nieder-alkylaminonieder-alkyl oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyl, R₂ Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1-nieder-Alkyl-pyrazolyl, Imidaaolyl oder 1-nieder Alley 1-imidaaolyl, R^ ixrid R. Wasserstoff oder zusammen eine ausät2liche C-N-Bindung und R_r V/asserstoff oder Hydroxy bedeuten, wobei
   (i) falls B Carbonyl bedeutet, R„ und R. zu-

   sammßn eine kwsat?;IiobR 0-W-Bindung bedeuten und (ii) falls B Methylen bedeutet, R Halogen,

   Nitro, Amino oder t-Alkylcarbonylamino

   bedeutet und
   (iii) falls B Carbonyl, R, Wasserstoff und Rp

   Thiazolyl bedeuten, R Amino oder t-Alkyl-

   carbonylamino bedeutet und (iiii) falle! R_c Hydroxy bedeutet, B Carbonyl

   und IL nieder Allryl bedeuten, und pharmazeutisch anwendbare ÖLiurendditionsöalze, dadurch ge-

   209847/ 1245

   - 9T-

   gekennzeichnet,, dass man

   a) zur Herstellimg einer Verbindung der Formel

   Ia

   worin R¹-, Viasserstoff, nieder Alkyl, nieder Alkenyl, nieder Alkinyl oder Cycloalkyl-nieder-alkyl bedeutet und R und Rp obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R¹

   N-CO-CH₂-WH₂

   II

   worin R, R', und Rp obige Bedeutung haben, cyolisiert, oder

   b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   Ib

   worin R"·, rueder Alkyl, nieder Alkenyl, nieder Alkinyl, Cycloalkyl-nioder-alkyl, Hydroxy-niederalkyl, Amino-nieder-alkyl, Mono-nieder-alkj'lamino nieder-alkyl oder Di-nieder-alkylamino-nieder-

   209847/124B original

   alkyl bedeutet und R und Rp obige Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel Ia, worin R' Wasserstoff bedeutet und R und R^ obige Bedeutung haben, jedoch mit Ausschluss der Einschränkung (iii),in 1-Stellung substituiert, oc

   c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   nieder Alkyl

   Ie

   worin R und Rp obige Bedeutung haben,

   eine·Verbindung der Formel Ia, worin R¹, Wasserstoff bedeutet und R und R₂ obige Bedeutung haben,jedoch mit Ausschluss der Einschränkung (iii),in Gegenwart von Luft in 1-Stellung alkyliert, oder

   d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   Id

   worin R₁ und Rp obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Halogen

   III

   2Q9847/ 1 245

   ORIGINAL INSPECTED

   -worin R₂ obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R₁MIGH₂CH₂GH₂

   worin R-, obige Bedeutung hat, umsetzt, oder

   e) zur Herstellung.einer Verbindung der Formel

   Ie

   worin R-, und Rp obige Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel Id reduziert, oder

   f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   Halogen-

   worin R-, und R„ obige Bedeutung haben,

   das Diazoniumsalz einer Verbindung der Formel Ie einer Sandmeyertyp-Reaktion unterwirft, oder

   g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   t-Aücyl-CC-HK

   209847/12*5

   worin R^ und R_? obige Bedeutung haben,

   eine Verbindung der Formel Ie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   t-Alkyl-C^ V

   umsetzt, oder ,

   h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   Ih

   worin R, R", und R_? obige Bedeutung haben, eine Verbindung der Formeln Id, Ie, If oder Ig,worin R, Wasserstoff bedeuteten l-Stellung substituiert, oder

   i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   Ii

   worin R, R-, und Rp-obige Bedeutung haben, eine.Verbindung der Formeln Id, Ie, If oder Ig hydriert, und

   j) erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein pharmazeutisch anwendbares Simreadditionssalz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisation einer Verbindung der Formel II durch ■ leichtes Erwärmen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels erfolgt.

   209847/12 4 5
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet _} dass die Verbindung der Formel II aus einer Ver- ■ bindung der allgemeinen Formel

   CO-CH₂-X

   worin R R'.. und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X eine Abgangsgruppe bedeutet,
   durch Umsetzen mit Ammoniak hergestellt wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenprodukt der Formel II nicht isoliert,sondern unter den vervrendeten Reaktionsbedingungen in situ cyclisiert wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel Ia, worin R', Wasserstoff bedeutet, zuerst In das entsprechend 1-Alkalimetallsalz übergeführt wird und danach mit einem Alkylierungsmittel behandelt wird'.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet,

   dass die 1-führt wird.

   Substitution in einer InartgasatraoSphäre durchge-
7. 7· Verfahren naoh Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass.das Inertgas Stiokstoff oder Argon let.

   208847/1245

   INSPECTED
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV entweder'in einem Ueberschuss einer Verbindung der Formel IV, welche dann als Reaktionsmedium dient oder in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe oder Pyridin bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion einer Verbindimg der Formel Id in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Hilfe von Eisen/Salzsäure, Zinn/Salzsäure oder Wasserstoff in Gegenwart eines Kataljrsators erfolgt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Diazoniumsalz einer Verbindung der Formel Ie mit einem Kupfersalz oder mit Kaliumiodid behandelt wird.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel Ie und V in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formeln Id, Ie, If ader Ig, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, zuerst in das entsprechende 1-Alkalimetallsalz übergeführt wird und danach mit einem Alkylierungs-' mittel behandelt wird.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion einer Verbindung der Formel Ih mittels Eisen/Salzsäure, Zink/Essigaäure, einem Alkalimetallbydrirt oder Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators erfolgt.

    209647/12A5
14. 14. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Foruiel Ik* worin R¹ Nitro "bedeutet, mit Hi3ie von Natriumborhydrid oder Eisen/Salzsäure unter kontrollierten Reaktionsbedingungen erfolgt.
15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass B Carbonyl bedeutet.
16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 8-I4, dadurch gekennzeichnet, dass B Methylen bedeutet..
17. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass Rp 2-Thiasolyl, 5-Isothiazolyl, 1-Methyl-5-pyrazolyl oder l-Methyl-2-imidazolyl bedeutet.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass Rp 2-Thiazolyl bedeutet.
19. 19. Verfahren nach, einem der Ansprüche 1- 18, dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen bedeutet.
20. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass R-. nieder Alkyl bedeutet.
21. 21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

    dass B fia-r'honyl; R Chlor, R-, Methyl_; R^ l-T4ethyl~5-pyra£Olyl R.₇ und R. zusammen eine zusätzliche C-li-Bindung und Rj- Wasser stoff bedeuten.
22. 22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B Carbonyl, R Chlor, R-. Methyl, Rp 2-Thiazolyl, R^. und R zusanisen eine zusätzliche C-ü-J3indung uncS. Ii₁- Wasserstoff bedeuten .

    209847/1245
23. 23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 'dass B Carbonyl, R Jod, R₁ Methyl, R₀ 2-Thiazolyl, R, und R. zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung und R₁- Wasserstoff bedeuten.
24. 24· Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antikonvulsiven, muskelrelaxierenden und sedativen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/od Exzipientien vermischt.

    209847/1245
25. 25. Pharmazeutische Präparate mit antikonvulsiven, muskelrelaxierenden xmd sedativen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und ein Trägermaterial enthalten. '

    209847/1245
26. 26» Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

    worin B Carbonyl oder Methylen, R Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder t-Alkylcarbonylamino, R, Wasserstoff, nieder Alkyl, nieder Alkenyl, nieder Alkinyl, Cycloälkyl-nieder-alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, • Amino-nieder-alkyl, Mono-nieder-alkylaminonieder-alkyl oder Di-nieder-alkylamino-nieder~alkyl, ! R₀ Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1-nieder-Alkyl-pyrazolyl, Imidazolyl oder 1-nieder Alkylimidazolyl, R, und R. Wasserstoff oder zusammen

    • eine zusätzliche C-N-Bindung und R,- Wasserstoff ' oder Hydroxy bedeuten, wobei

    (i) , falls B Carbonyl bedeutet, R, und R. zu-

    ♦ · sammen eine zusätzliche Q-K-Bindung bedeuten und (ii) falls B Methylen bedeutet, R Halogen,

    Nitro, Amino oder t-Alkylcarbonylamino - bedeutet und
    (iii) falls B Carbonyl, R₁ Wasserstoff und R₂

    Thiazolyl bedeuten, R Am.ino oder t-Alkylcarbonylamino bedeutet und (iiii) falls R₅ Hydroxy bedeutet, B Carbonyl

    und R-, nieder Alkyl bedeuten, und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.
27. 27 . Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass B Carbonyl bedeutet.

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28. 28. Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch²⁶ , dadurch gekennzeichnet, dass B Methylen bedeutet.
29. 29. Benzodiazepinderivate gemäss einem der Ansprüche 26-28, dadurch gekennzeichnet, dass R« 2-Thiazolyl, 5-Isothiazolyl, l-Methyl-5-pyrazolyl oder l-Methyl-2-imidazolyl Dedeutet.
30. 30. Benzodiazepinderivate gemäas Anspruch 29 , dadurch gekennzeichnet, dass R₂ 2-Thiazolyl "bedeutet.
31. 31. Benzodiazepinderivate gemäss einem .der Ansprüche 26-30, dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen "bedeutet.
32. 32. Benzodiazepinderivate gemäss einem der Ansprüche 26-31, dadurch gekennzeichnet, dass R-, nieder Alkyl bedeutet.
33. 33. 7-Chlor-l-methyl-5-(l-methyl-5-pyrazolyl)-l,3-dihydro-kii-l, 4-benzodiazepin-2-on.
34. 34. T-Chlor-l-methyl-S- (2-thiasolyl) -1,3-dihydro-2H 1,4-benzodiazepin-2-on.
35. 35. 7-Jod-l-methyl-5- (2-thiazo3.yl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

    V 209847/1245

    OftlÖINAL INSPECTED