DE2539131C2

DE2539131C2 - 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepinesowie ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2539131C2
Application number: DE2539131A
Authority: DE
Inventors: Martin Kalamazoo Mich. Gall
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-09-12
Filing date: 1975-09-03
Publication date: 1987-01-22
Also published as: GB1477079A; GB1477080A; CH612970A5; NL7510695A; DE2539131A1; US3910946A; FR2285891B1; JPS5159895A; BE833369A; FR2285891A1; FR2296635B1; JPS6030677B2; FR2296635A1

Description

Die Erfindung betrifft 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6- phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine der allgemeinen Formel &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sub0; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R&sub3; ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung können wie folgt dargestellt werden: &udf53;vu10&udf54;H@&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz19&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz20&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz17&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Die Synthese der Verbindung V kann auch wie folgt durchgeführt werden: &udf53;vu10&udf54;H@&udf53;vz53&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz18&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz18&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;H@&udf53;vz16&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz18&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Die bei vorstehender Synthese (Schema I) verwendeten Reagentien wurden wie folgt hergestellt: &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz15&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Die Herstellung der in Schemata II und III verwendeten Reagentien geschieht wie folgt: &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz45&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;
In obigen Formeln bedeutet R&sub0; Wasserstoff oder Methyl und R&sub3; Wasserstoff oder Chlor.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (Formel V) ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I mit dem neuen Reagens XIV erhitzt unter Bildung einer Verbindung II, die Verbindung II mit Schwefelsäure zur Verbindung III umsetzt, die Verbindung III mit Hydrazin zur Verbindung IV umsetzt und die Verbindung IV mit Formaldehyd, Natriumcyanborhydrid und Essigsäure zur Verbindung V methyliert, oder die Verbindung IV in Gegenwart eines geeigneten Katalysators reduktiv methyliert unter Bildung einer Verbindung der Formel V.
Auf ähnliche Weise können die angestrebten Verbindungen auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung I mit dem Zwischenprodukt XVIII umsetzt zur Verbindung VI, die Verbindung VI mit Natriumazid zur Verbindung VII umsetzt, die Verbindung VII unter Bildung der Verbindung VIII katalytisch hydriert, diese methyliert und Bildung der Verbindung IX, worauf man die Verbindung IX auf eine Temperatur zwischen 110 und 200°C erhitzt unter Bildung der Verbindung V.
Die Verbindung VII kann auch direkt durch Umsetzung der Verbindung I mit dem Zwischenprodukt XX hergestellt werden. Auch die Verbindung IX kann direkt durch Umsetzung der Verbindung I mit dem Zwischenprodukt XXIII erhalten werden (Schema III).
Weitere Variationen dieser Reaktionsschemata sind möglich und aus den Beispielen ersichtlich. Die Beispiele illustrieren auch die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Reaktionsteilnehmer.
Die Verbindungen der Formel V und ihre pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze wirken gegen Angstzustände und als Tranquilizer bei Säugetieren.
Die tranquilisierende und sedierende Wirkung der neuen Verbindungen der Formel XXIV und ihrer pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze wurde an Mäusen wie folgt getestet:
Kamintest [Med. Exp. 4, 145 (1961)]:
Dieser Test bestimmt die Fähigkeit der Mäuse, einen vertikalen Glaszylinder innerhalb 30 Sekunden zu erklimmen und zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelingt dies 50% der Mäuse nicht.
Schalentest: Mäuse in Petrischalen (10 cm Durchmesser, Höhe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehandelt sehr schnell aus der Schale. Bleiben die Mäuse mehr als 3 Minuten in der Schale, so besteht Hinweis auf Tranquilisierung. Die ED&sub5;&sub0; entspricht der Dosis der Testverbindung, bei der 50% der Mäuse in der Schale verbleiben.
Podest-Test: Die unbehandelte Maus verläßt das Podest in weniger als einer Minute und klettert auf den Boden des Mäusekäfigs zurück. Tranquilisierte Mäuse bleiben länger als 1 Minute auf dem Podest.
Nikotin-Antagonismus: Mäuse in Sechsergruppen erhalten die Testverbindung durch Injektion. 30 Minuten später wird den Mäusen und unbehandelten Vergleichsmäusen Nikotinsalicylat in einer Menge von 2 mg/kg injiziert. Die Vergleichstiere zeigen Überstimulierung, daß heißt (1) fortlaufende Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Extensoranfällen und (3) dem Tod.

Test auf den Antagonismus gegen Angstzustände

Es ist allgemein anerkannt, daß eine Folge von psychischem Streß die Erhöhung des Corticosteroidspiegels im Plasma ist (siehe Tabelle I). Mehrere Forscher konnten zeigen, daß zahlreiche psychoaktive Verbindungen eine Wirkung auf den Corticosteroidspiegel im Plasma sowohl bei keinem Streß ausgesetzten (V. Marc und P. L. Marselli, J. Pharm. Pharmac. 21, 785 (1969), S. Makela, E. Naatanen und U. K. Rinne, Acta Endocr. 32: 1 (1959), R. W. O. Sevy, E. A. Ohler und A. Weiner, Endocrinology 61: 45 (1957), S. Makela, E. Naastanen und U. K. Rinne, Acta Endocr. 32: 1 (1959)) wie Streß ausgesetzten Tieren (R. W. O. Sevy, E. A. Ohler und A. Weiner, Endocrinology 61: 45 (1957), C. W. H. Harvard, V. F. Saldanka, R. Bird, und R. Gardner, J. Endocr. 52: 79 (1972), A. Pekkarinen und M. Haataja. "The inhibiting effect of tricyclic antidepressant drugs on the increase of the corticosteroid content by reserpin in the rat plasma", Congress on International Collegium of Neuropsychopharmacologium, Kopenhagen, Aug. 1972) ausüben. Daher wurde der Corticosteroidspiegel bei gestreßten Ratten als möglicher Testparameter für psychoaktive Arzneimittel untersucht.

Allgemeines Verfahren:

Männliche Ratten von 120 bis 140 g Körpergewicht wurden zu fünft in einen Käfig im Tierraum gesetzt und dort über Nacht gelassen. Zwischen 8,00 und 9,00 Uhr am folgenden Tag wurde den Ratten der Wirkstoff intraperitoneal injiziert und die Tiere blieben in ihren Käfigen. Nach 1 Stunde wurden die Ratten in verschiedene Käfige plaziert und in einen Raum getragen, in dem ein Radio laut spielte. 30 Minuten später erhielten die Ratten intraperitoneal eine Leerinjektion. 10 Minuten später wurden die Ratten mit Halothane anästhetisiert, dann wurde das Herz chirurgisch freigelegt und 3,5 bis 5 ml Blut wurden aus dem rechten Ventrikel in eine heparinisierte 5-ml-Spritze abgezogen unter Verwendung einer 20-Gauge-Nadel. Die Blutproben wurden bis zum Zentrifugieren (1000 g) nach 20 Minuten auf Eis gelagert. Das Plasma wurde bis zur Untersuchung (innerhalb 3 Stunden) bei 4°C aufbewahrt.

Testverfahren:

Die Corticosteroidgehalte wurden fluorimetrisch bestimmt unter Verwendung einer Abwandlung des von V. H. T. James et al, British Med. J. 2, 310 (1971) vorgeschlagenen Verfahrens. 2 ml Plasma werden extrahiert, indem man sie mit 15 ml Methylenchlorid in einem mit Glasstopfen versehenen 50-ml-Rohr auf einer mechanischen Schüttelmaschine 10 Minuten lang schüttelt. Nach der Phasentrennung wird die Plasmaschicht abgesaugt und verworfen. Blindproben (2 ml Wasser) und Standardproben (2 ml 50 µg Cortisol/100 ml Wasser) werden auf gleiche Weise behandelt. Zur Entwicklung der Fluoreszenz werden 5 ml des Methylenchloridextrakts zu 3 ml Schwefelsäure/Äthanol (7 : 3) in einem mit Glasstopfen versehenen 15-ml-Rohr zugegeben und 20 bis 30 Sekunden lang kräftig gerührt. Die Säurephase wird in eine Cuvette überführt und die Fluoreszenz wird 13 Minuten nach dem Vermischen gemessen. Die Aktivierungs- und Emissions-Wellenlängen betragen 470 nm bzw. 530 nm. Die Ergebnisse werden berechnet in &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54; Tabelle I Veränderung des Corticosteroid-Spiegels durch Streß &udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54; Tabelle II Corticosteroid-Spiegel und Streß-Dauer &udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Zwischen Injektion und Streß-Periode wurden die Gruppen der Ratten 1 Stunde lang isoliert. Tabelle III Corticosteroid-Spiegel nach Verabreichung von Diazepam an Streß ausgesetzten Ratten &udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Auch Chlordiazepoxid wirkt gegen die Zunahme des Corticosteroid-Spiegels (etwa 0,5fache Wirksamkeit von Diazepam). Chlorpromazin (Merck Index 8. Aufl. S. 250) und Imipramin (Merck Index 8. Aufl. S. 562) sind bei diesem Test praktisch unwirksam.
8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a]- [1,4]benzodiazepin gemäß vorliegender Erfindung ist bei gleicher Dosis dem Diazepam überlegen.
Zum Nachweis des technischen Fortschrittes wurden nachstehende erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber der bekannten Verbindung Adinazolam (8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6- phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin DE-OS 22 01 210) auf ihre angstlösende und antidepressive sowie auf ihre tranquilisierende und sedierende Wirkung getestet. Erfindung &udf53;vz15&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz17&udf54; &udf53;vu10&udf54;

Test auf tranquilisierende und sedierende Wirkung

Die tranquilisierende und sedierende Wirkung wurde mit Hilfe des vorstehend beschriebenen Kamin-, Schalen-, Podest- und Nikotin-Antagonismus-Tests bei Verbindung Nr. 1 bis 3 und der Vergleichsverbindung ermittelt. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle IV wiedergegeben. Wie daraus ersichtlich ist, besitzen alle getesteten Verbindungen tranquilisierende und sedierende Wirkung, wobei in einigen Tests die Verbindungen 2 und 3 der Vergleichsverbindung überlegen sind.
Die LD&sub5;&sub0; der getesteten Verbindungen betrug >100 mg/kg bzw. >80 mg/kg, d. h. es wurden bis zu 100 bzw. 80 mg/kg Wirkstoff eingesetzt, wobei noch keine 50%ige letale Wirkung beobachtet wurde. Tabelle IV &udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;

Test auf Antagonismus gegen Angstzustände

Mit Hilfe des vorstehend beschriebenen Corticosteroid-Spiegel-Tests wurde der Antagonismus gegen Angszustände bzw. die angstlösende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung Nr. 1 und der Vergleichsverbindung ermittelt. Die dabei erzielten Ergebnisse werden in Fig. 1 graphisch dargestellt. Wie daraus ersichtlich ist, senkt die erfindungsgemäße Verbindung den Corticosteroid-Spiegel bei einer Dosis von 10 mg/kg auf 8% des Spiegels des Kontrolltests, während die Vergleichsverbindung bei gleicher Dosis den Spiegel nur auf etwa 25% senkt.

Antidepressionstest

Die antidepressive Wirkung von Verbindung 1 und der Vergleichsverbindung wurde anhand ihrer Fähigkeit getestet, die Wirkung von Norepinephrin auf den Blutdruck von Ratten, denen das Rückenmark entfernt worden war, zu potenzieren. Die dabei erzielten Ergebnisse werden in Fig. 2 graphisch dargestellt. Wie daraus ersichtlich ist, besitzt die Verbindung 1 eine zwar etwas geringere Wirksamkeit als die Vergleichsverbindung, so daß man sie als ausgezeichnetes angstlösendes Mittel mit gleichzeitig guter antidepressiver Wirksamkeit bewerten kann.
Verbindungen 2 bis 4 wurden mit Hilfe der nachstehend beschriebenen Tests auf ihre antidepressive und ihre angstlösende Wirkung getestet.
Nachstehende Tests werden in Journal of Medical Chemistry (1980), Bd. 23, Nr. 4, S. 392 bis 402, auf Seite 401 beschrieben.

1. Yohimbinaggregation-Toxizitätspotenzierung

Die Testverbindung wurde i. p. an eine Gruppe von vier CF&sub1;-Mäusen 30 Minuten vor der i. p.-Verabreichung von Yohimbinhydrochlorid in einer Menge von 20 mg/kg injiziert. Jede Gruppe von Mäusen wurde in einen Plastikkäfig getan, den man in ein Zimmer mit einer Temperatur von 30°C stellte. Wenn mindestens 3 der Mäuse, die die Testverbindung verabreicht bekamen, innerhalb einer Stunde tot waren, wurde die Verbindung nochmals getestet in Dosierungsmengen, die sich um jeweils 0,3-log- Intervalle verringerten.

2. Oxotremorin-Hypothermie-Antagonismus

Die Testverbindung wurde i. p. an eine Gruppe von vier CF&sub1;- Mäusen injiziert und die Mäusegruppen in Plastikkäfige 30 Minuten lang getan. Danach wurde Oxotremorin-hydrochlorid subkutan in einer Menge von 1 mg/kg injiziert, und die Mäuse wurden in einen Kühlschrank (90°C) getan. 30 Minuten nach der Verabreichung von Oxotremorin wurde die intraperetoneale Temperatur der Testtiere und der Kontrolltiere mit einer Thermistorsonde gemessen.

3. Apomorphin-Nagepotenzierung

Eine Gruppe von vier Mäusen wurde mit der Testverbindung 1 Stunde lang durch i. p.-Injektion vorgetestet. Sie wurden dann mit Apomorphin-hydrochlorid in einer Menge von 10 mg/kg s. c. injiziert. Die Gruppe der Mäuse wurde dann in eine Plastikschachtel (15 × 28 × 13 cm) getan, die am Boden mit einem saugfähigen Papier mit einer Zellophan-Unterlage ausgestattet war. Der Grad der Beschädigung des Papiers nach 30 Minuten wurde von 0 bis 4 bewertet. Die Noten 3 und 4 zeigten an, daß die Verbindung ein Apomorphinpotentiator in diesem Test ist.

4. Hypoxischer Streß

Die Testverbindung wurde s. c. an Gruppen von vier CF&sub1;-Mäusen (26 bis 28 g) in einer Menge von 50 mg/kg injiziert. Die Mäuse wurden einzeln in fest verschlossene 125-ml-Erlenmeyerkolben getan. Die Überlebenszeit vom Verschließen bis zum letzten Atemzug wurde für jedes Tier aufgezeigt (einschließlich vier Kontrolltiere).

5. γ-Butyrolacton-Schlafpotenzierung

γ-Butyrolacton verursacht den Verlust des Aufrichtvermögens bei Mäusen in Dosen über 400 mg/kg i. p. Bei geringeren Dosen (200 mg/kg) verlieren die Mäuse nicht ihren Aufrichtreflex, außer wenn sie vorher mit subhypnotischen Dosen von CNS-Depressionsmitteln behandelt worden sind. Dies liefert eine Technik, um die Depressionswirksamkeit von potentiellen CNS-Mitteln zu studieren. Gruppen von 4 männlichen CF&sub1;-Mäusen mit einem jeweiligen Gewicht von 18 bis 22 g wurden i. p. mit der Testverbindung in 0,25 cm³ Methylcellulose injiziert. 30 Minuten später wurde Butyrolacton, das mit dem gleichen Träger präpariert worden war i. p. in einer Menge von 200 mg/kg injiziert. 10 Minuten später wurden die Mäuse auf den Verlust ihres Aufrichtvermögens getestet. Eine Verbindung gilt als wirksam, wenn mindestens 2 der 4 Mäuse ihren Aufrichtreflex verloren haben. Wirksame Verbindungen werden wieder getestet unter Verwendung von Mehrfachdosen mit einer Steigerung von 0,3- bis 0,5-log-Intervallen und die Anzahl an Mäusen, die ihr Aufrichtvermögen verloren haben, wird verwendet als eine quantale Empfindlichkeit, um den ED&sub5;&sub0;-Wert zu berechnen (Spearman und Karber, Finney, D. J., Statistical Method in Biologycal Assay, Hafner Publ. Co., N. Y. 1952, S. 524).

6. Metrazol T. E.-Schutz

Antagonismus von Pentylentetrazol (Metrazol)-induziertem tonischem Anfall: Eine Gruppe von vier Mäusen wurde mit der Testverbindung i. p. 30 Minuten lang vorbehandelt. Sie wurden dann mit einer s. c.-Injektion Metrazol in einer Menge von 85 mg/kg behandelt. 15 Minuten nach der Metrazol-Injektion wurde mit einem Satz Schlüssel über dem Käfig gerasselt. Eine Verbindung gilt dann als wirksam, wenn 2 oder mehr Tiere in der Gruppe vor einem tonischen Streckmuskelanfall geschützt werden.

7. Bicucullin T. E.-Schutz

Die Testverbindung wird i. p. in einer Menge von 50 mg/kg an eine Gruppe von vier Mäusen injiziert 30 Minuten bevor eine Bicucullinlösung i. v. in einer Menge von 1 mg/kg injiziert wird. Die Mäuse werden 5 Minuten nach der Bicucullininjektion beobachtet. Wenn mehr als 2 Tiere gegen tonische Streckmuskelkonvulsionen geschützt werden, wird die Verbindung mit sich verringernden Dosen in gewissen Zwischenräumen nochmals gestestet.
Die dabei erzielten Ergebnisse werden in nachstehender Tabelle V wiedergegeben. Wie daraus ersichtlich ist, besitzen alle erfindungsgemäßen Verbindungen überlegene angstlösende Wirkung, während antidepressive Wirkung nur teilweise vorhanden ist.
Zusammenfassend ist aus den Vergleichsversuchen ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete angstlösende Mittel sind, bei guter tranquilisierender und sedierender Wirkung, wobei einige auch gute depressive Wirkung aufweisen. Tabelle V &udf53;vz16&udf54; &udf53;vz10&udf54;
Die erfindungsgemäß vorgesehenen pharmazeutischen Formulierungen umfassen Zubereitungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, zum Beispiel Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dergleichen. Als Träger und für Überzugszwecke können geeignete Verdünnungsmittel oder Träger wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen können Wasser und Öle, zum Beispiel Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl und Erdnußöl eingesetzt werden. Süßstoffe, Farbstoffe und Geschmacksstoffe können zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Getreidemehl und dergleichen zubereitet werden.
In Futter für Hühner, Schweine oder Rindvieh werden 25 bis 2500 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze in 907 kg Futter eingemischt.
Als Tranquilizer können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Einheitsdosen von 0,2 bis 25 mg/kg und vorzugsweise 0,5 bis 10 mg/kg in oralen oder injizierbaren Präparaten der vorstehend beschriebenen Art verwendet werden, um Spannungs- und Angstzustände bei Säugetieren oder Vögeln zu erleichtern, wie diese zum Beispiel bei der Verfrachtung der Tiere auftreten. Bei größeren Säugetieren sind Dosen im unteren Bereich angezeigt. Zur Behandlung von Angstzuständen bei Säugetieren sind Dosiseinheiten mit 1 bis 30 mg/kg angezeigt. Bei großen Säugetieren von 25 kg und mehr werden Dosiseinheiten mit 2 bis 20 mg als ausreichend betrachtet.
Die Ausgangsmaterialien der Formel I, das heißt substituierte oder unsubstituierte 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-thione, sind von G. A. Archer und L. H. Sternbach (J. Org. Chem. 29, 231 (1964)) und in der US-PS 34 22 091 beschrieben worden. Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Umsetzung der bekannten substituierten oder unsubstituierten 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one mit Phosphorpentasulfid in Pyridin unter etwa ¾stündigem Erhitzen. (Archer et al., ibid.) Folgende Verbindungen der Formel I sind für die Ausgangsmaterialien repräsentativ:
7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin- 2-thion, 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Ausgangsverbindung der Formel I mit einem (3-Phthalimidoacetonyl)-amin-äthylenketal umgesetzt. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Umsetzung in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Alkanolen wie Methanol, Äthanol, 1- oder 2-Propanol, n-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen. Vorzugsweise erhitzt man das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur zwischen 40°C und Rückflußtemperatur und hält eine Stickstoffatmosphäre aufrecht. Die Reaktionszeit beträgt 6 bis 48 Stunden, wobei 12 bis 24 Stunden bei 50 bis 76°C bevorzugt werden. Das so erhaltene Produkt der Formel II, ein 5-Phenol-2-[(3- phthalimidoacetonyl)amino]-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal, wird nach Standardverfahren isoliert und aufgearbeitet, zum Beispiel durch Filtration (die Verbindung II ist im kalten Lösungsmittel nicht löslich), Chromatographieren und/oder Kristallisieren aus Lösungsmittelgemischen, zum Beispiel Methanol/Äthylacetat, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff/Methanol oder dergleichen.
Die so erhaltene Verbindung II wird mit überschüssiger konzentrierter Schwefelsäure bei 20 bis 30°C (Raumtemperatur) in Stickstoffatmosphäre 6 bis 24 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann in kaltem Wasser abgeschreckt, auf pH 8 eingestellt und das resultierende Produkt der Formel III, ein 1-Phthalimidomethyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin, wird durch Extraktion beispielsweise mit Chloroform, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder dergleichen gewonnen. Die Reinigung der Verbindung III erfolgt auf konventionelle Weise.
Die Verbindung III wird dann mit überschüssigem Hydrazin (1,5 bis 10 Mol-Äquivalente Hydrazin pro Mol-Äquivalent der Verbindung III) oder Hydrazinhydrat bei Temperaturen von 20 bis 75°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur (20 bis 30°C) in Äthanol unter Stickstoffatmosphäre umgesetzt. Im allgemeinen benötigt man 1 bis 24 Stunden Reaktionszeit. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch filtriert. Die die Aminoverbindung IV enthaltenden Mutterlaugen werden in einem organischen Lösungsmittel erneut gelöst und Isolierung und Reinigung erfolgen durch Behandlung mit Mineralsäure, im allgemeinen Salzsäure, wobei man das Hydrochlorid der Verbindung IV erhält, das weiter umkristallisiert wird unter Bildung des reinen 1-(Aminomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a]- [1,4]benzodiazepin (IV)-hydrochlorids.
Die Verbindung IV wird methyliert, indem man das freie Amin in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, löst und die Lösung in Stickstoffatmosphäre nacheinander mit Formaldehyd (37%iges wäßriges Formalin) in großem Überschuß und dann mit Natriumcyanborhydrid (NaBH&sub3;CN) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf pH 6,4 bis 6,8 eingestellt, indem man in Acetonitril gelöste Essigsäure unter fortgesetztem Rühren zutropft. Das so erhaltene Produkt der Formel V wird durch Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum in rohem Zustand erhalten. Es wird durch Chromatographieren und/oder Umkristallisieren gereinigt.
Verbindungen der Formel V können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung IV mit einem Aldehyd oder Keton mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen behandelt und die resultierende Schiff'sche Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel anschließend katalytisch reduziert.
Man kann diese Reaktionen auch abwandeln und die resultierenden Produkte dann nach obigen Verfahren in die Endverbindungen der Formel V überführen. Derartige Verfahren werden in den folgenden Beispielen illustriert. Auch die verschiedenen Reaktionsteilnehmer für diese Reaktionen sind aus den folgenden Beispielen ersichtlich. Der Zusatz (A) bedeutet "Ausgangsverbindung", (E) steht für "erfindungsgemäße Verbindung".

Beispiel 1

Phthalimidoaceton-äthylenketal (A)

Eine Lösung von 61,9 g (300 Millimol) Phthalimidoaceton und 18,9 g (300 Millimol) Äthylenglycol in 300 ml Benzol wird in Gegenwart von 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann werden eine weitere Portion aus 18,9 g (300 Millimol) Äthylenglycol und 3 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und es wird weitere 65 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird danach in Eis abgekühlt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei man 67 g (90%) Phthalimidoaceton-äthylen ketal in Form weißer Prismen vom F. 92-94°C erhält.

Beispiel 2

(3-Phthalimidoacetonyl)bromid-äthylenketal (A)

Eine Lösung von 2,47 g (10 Millimol) Phthalimidoaceton-äthylen ketal in 10 ml Diäthylenglycol wird auf einem Dampfbad erhitzt. Zu dieser heißen Lösung werden 1,6 g (10 Millimol) Brom unter Stickstoff zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 20 ml Hexan abgeschreckt. Zu diesem Gemisch werden festes Natriumcarbonat und anschließend Chloroform und Eiswasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylenacetat/Hexan kristallisiert, wobei man 2 g (55%) (3-Phthalimidoacetonyl)bromid- äthylenketal in Form weißer Prismen vom F. 139-141°C erhält. Eine Analysenprobe schmilzt bei 140 bis 141°C.
Anal. Ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;BrNO&sub4;:
C: 47,87; H: 3,71; N: 4,29; Br: 24,50.
gefunden C: 47,66; H: 3,60; N: 4,42; Br: 24,76.

Beispiel 3

(3-Phthalimidoacetonyl)azid-äthylenketal (A)

Eine Suspension von 70,0 g (210 Millimol) (3-Phthalimidoaceto nyl)bromid-äthylenketal und 33,0 g (504 Millimol) Natriumazid in 25 ml Dimethylsulfoxid wird auf einem Dampfbad unter Stickstoff 4 Tage erhitzt. Dann wird das Gemisch auf Eis gegossen und dreimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zweimal mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdunsten des Chloroforms im Vakuum erhält man ein weißes Öl, das beim Verreiben mit Hexan kristallisiert und 59 g (95%) (3-Phthalimidoacetonyl)azid- äthylenketal in Form weißer Prismen vom F. 90,5-92°C ergibt. Eine aus Äthylacetat/Hexan umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 92,5 bis 93,5°C.
Anal. Ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub4;, Mol.-gew. 288,27:
C: 54,16; H: 4,20; N: 19,44.
gefunden C: 53,95; H: 4,23; N: 19,15.

Beispiel 4

(3-Phthalimidoacetonyl)amin-äthylenketal (A)

Eine Lösung von 11,52 g (40,0 Millimol) (3-Phthalimidoacetonyl)- azid-äthylenketal in 250 ml Äthylacetat wird über 1 g 10% Palladium/Kohle bei Raumtemperatur und 3,52 kg/cm² 2½ Stunden hydriert. Dann wird das Gemisch filtriert, sorgfältig mit weiterem Äthylacetat gewaschen und im Vakuum eingeengt, wobei man 10 g (96%) 3-(Phthalimidoacetonyl)amin-äthylenketal als weißes Öl erhält. Diese Verbindung wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

Beispiel 5

7-Chlor-5-phenyl-2-[(3-phthalimidoacetonyl)- amino]-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal (A)

Eine Suspension von 1,44 g (5 Millimol) 7-Chlor-1,3-dihydro- 5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und 4,5 g (17 Millimol) (3-Phthalimidoacetonyl)amin-äthylenketal in 40 ml absoluten Äthanols wird über Nacht in Stickstoffatmosphäre auf 60°C erwärmt. Die Lösung liefert beim Abkühlen 750 mg eines weißen Feststoffs vom F. 220-229°C, der verworfen wird. Das Filtrat I wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird an einer Silikagelsäule mit 3% Methanol/97% Chloroform chromatographiert, wobei man 950 mg 7-Chlor-5-phenyl-2-[(3-phthal imidoacetonyl)amino]-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal erhält. Eine aus Aceton umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 142 bis 145°C.
Anal. Ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub3;ClN&sub4;O&sub4;:
C: 65,30; H: 4,50; N: 10,85; Cl: 6,88.
gefunden: C: 65,10; H: 4,55; N: 10,85; Cl: 6,79.

Beispiel 6

7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-[(3-phthalimido- acetonyl)amino]-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal (A)

Eine Suspension von 18 g (56 Millimol) 7-Chlor-1,3-dihydro- 5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und 28,88 g (112 Millimol) (3-Phthalimidoacetonyl)amin-äthylenketal in 800 ml absolutem Äthanol wird in Stickstoff 24 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird dann im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man 27 g (84%) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2- [(3-phthalimidoacetonyl)amino]-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal in Form einer lederfarbenen Verbindung vom Schmelzpunkt 180 bis 190°C erhält. Die aus Methanol/Äthylacetat umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 200 bis 202°C.
Anal. Ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub2;ClN&sub4;O&sub4;:
C: 61,21; H: 4,04; N: 10,20; Cl: 12,90.
gefunden C: 61,42; H: 4,11; N: 9,93; Cl: 12,57.

Beispiel 7

7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-[(3-phthalimido- 1-methylacetonyl)amino]-3H-1,4-benzodiazepin- äthylenketal (A)

Nach der Vorschrift von Beispiel 5 wird eine Suspension von 9 g (28 Millimol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H- 1,4-benzodiazepin-2-thion und 15,4 g (56,0 Millimol) 1-Phthal imido-3-amino-2-butanon-äthylenketal in 400 ml absolutem Ätha nol unter Stickstoff 24 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung und Isolierung erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 8

8-Chlor-1-(phthalimidomethyl)-6-phenyl-4H- imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin (A)

Eine Suspension von 15 g (29 Millimol) 7-Chlor-5-phenyl-2- [(3-phthalimidoacetonyl)amino]-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Dann wird in kaltem Wasser abgeschreckt, mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und viermal mit je 400 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man ein gelbes Öl erhält. Dieses wird aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert, wobei 5,6 g (42,5%) 8- Chlor-1-(phthalimidomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]- benzodiazepin vom F. 236-240°C erhalten werden. Eine aus Äthylacetat/Hexan umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 240 bis 242°C.
Anal. Ber. für C&sub2;&sub6;H&sub1;&sub7;ClN&sub4;O&sub2;:
C: 68,95; H: 3,78; N: 12,37; Cl: 7,83.
gefunden: C: 68,87; H: 4,22; N: 12,35; Cl: 7,63.

Beispiel 9

8-Chlor-1-(phthalimidomethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin (A)

Eine Suspension von 800 mg (1,5 Millimol) 7-Chlor-5-(o-chlor phenyl)-2-[(3-phthalimidoacetonyl)amino]-3H-1,4-benzodiazepin- äthylenketal in 3 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 20 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch im Eiswasser abgeschreckt, mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei ein weißes Öl zurückbleibt. Dieses wird aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert, wobei man 430 mg (61%) 8-Chlor-1-(phthalimidomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo- [1,2-a][1,4]benzodiazepin erhält. Eine aus Äthylacetat/Hexan umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 218 bis 220°C.
Anal. Ber. für C&sub2;&sub6;H&sub1;&sub6;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;, Mol.-Gew. 487,33:
C: 64,08; H: 3,31; N: 11,50; Cl: 14,35.
gefunden: C: 63,90; H: 3,35; N: 11,26; Cl: 14,06.

Beispiel 10

8-Chlor-1-(phthalimidomethyl)-2-methyl-6- (o-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin (A)

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird eine Suspension von 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-[(3-phthalimido-1-methyl-acetonyl)- amino]-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal in konzentrierter Schwefelsäure unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, worauf das Gemisch auf Eis gegossen, mit Base behandelt und das Produkt isoliert wird. Dabei erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 11

8-Chlor-1-(aminomethyl)-6-phenyl-4H-imidazo- [1,2-a][1,4]benzodiazepin-dihydrochlorid (A)

Eine Suspension von 1 g (2 Millimol) 8-Chlor-1-(phthalimido methyl)-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin und 500 mg (10 Millimol) Hydrazinhydrat in 25 ml absoluten Äthanols wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Der sich abscheidende weiße Feststoff (Nebenprodukt I) wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem weißen Öl eingeengt. Dieses Öl wird in Äthylacetat gelöst und mit methanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Die resultierende Lösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt und abgekühlt, wobei man 830 mg (95%) 8-Chlor-1-(aminomethyl)-6-phenyl-4H- imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-dihydrochlorid erhält. Eine aus Methanol/Äthylacetat umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 275 bis 280°C.
Anal. Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;ClN&sub4; · 2 HCl · ½ H&sub2;O:
C: 53,42; H: 4,48; N: 13,85; Cl: 26,27.
gefunden: C: 53,53; H: 4,34; N: 14,05; Cl: 26,17.

Beispiel 12

8-Chlor-1-(aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin (A)

Eine Suspension von 2,14 g (4,4 Millimol) 8-Chlor-1-(phthalimido methyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin und 1 g (22 Millimol) Hydrazinhydrat in 75 ml absolutem Äthanol wird unter Stickstoff 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der sich abscheidende weiße Feststoff wird abfiltriert. Die Äthanollösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 1,56 g (100%) eines gelben Öls erhält. Dieses Öl wird ohne Reinigung alkyliert (siehe Beispiel 20).

Beispiel 13

8-Chlor-1-(aminomethyl)-2-methyl-6-(o-chlor phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin (A)

Nach der Vorschrift von Beispiel 11 wird eine Suspension von 1,00 Millimol 8-Chlor-1-(phthalimido)methyl-2-methyl-6-(o- chlorphenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin mit 5,00 Millimol Hydrazinhydrat in 12 ml absolutem Äthanol bei Raumtemperatur 18 Stunden behandelt, wobei man nach Entfernung des Phthalazin-Nebenprodukts die Titelverbindung erhält.

Beispiel 14

8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H- imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin (E)

Eine Lösung von 1,42 g (4,3 Millimol) 8-Chlor-1-(aminomethyl)- 6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin in 20 ml Acetonitril wird in Stickstoffatmosphäre unter Rühren nacheinander mit 2,2 ml 37%iger wäßriger Formaldehydlösung und 550 mg Natriumcyanborhydrid (NaBH&sub3;CN) behandelt. Zu dem Gemisch wird eine Lösung von 0,2 ml Essigsäure in 2 ml Acetonitril im Verlauf von 1½ Stunden zugetropft, (die Zugabe wird fortgesetzt, bis der pH des Reaktionsgemischs zwischen 6,4 und 6,8 beträgt). Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit mit Natriumchlorid gesättigtem kaltem Wasser behandelt und dreimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Dieses Öl wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung in 2% Methanol/98% Chloroform. Dabei erhält man 700 mg (47%) 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl- 4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin. Eine aus Äthylacetat/ Hexan umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 181-182°C.
Anal. Ber. für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;ClN&sub4;:
C: 68,46; H: 5,46; N: 15,97; Cl: 10,10;
gefunden: C: 68,50; H: 5,50; N: 15,92; Cl: 10,37.

Beispiel 15

8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlor phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin, Dihydrobromid und Monohydrobromid (E)

Eine Lösung von 4,70 g (12,9 Millimol) 8-Chlor-1-(aminomethyl)- 6-(o-chlorphenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin in 60 ml trockenem Acetonitril wird unter Stickstoff nacheinander mit 6,6 ml 37%iger wäßriger Formaldehydlösung und 1,65 g Natriumcyanborhydrid behandelt. Zu diesem Gemisch wird im Verlauf von 1½ Stunden eine Lösung von 0,6 ml Essigsäure in 6 ml Acetonitril zugetropft, worauf das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird mit 90 ml Methanol und 60 ml 25%igem wäßrigem Äthylendiamin vermischt und 45 Minuten am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch mit mit Natriumchlorid gesättigtem kaltem Wasser verdünnt und viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zunächst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum eingeengt, wobei man 5,5 g (rohes) Öl enthält. Ein Teil dieses Öls wird aus Methanol/Äther als Monohydrobromid des 8-Chlor-1-[(di methylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]- benzodiazepins (Methanol-Solvat) vom F. 168-171°C kristallisiert.
Anal. Ber. für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;Cl&sub2;N&sub4; · HBr · H&sub2;O · ½ CH&sub3;OH:
C: 49,21; H: 4,63; N: 11,20; Halogen: 30,14.
gefunden: C: 48,94; H: 4,62; N: 11,16; Halogen: 29,84.
Eine zweite Verbindung, das Dibromid, das nach dem Chromatographieren der freien Base und deren Umwandlung in ein HBr- Derivat (B) erhalten wird, schmilzt bei 199 bis 201°C.
Anal. Ber. für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;Cl&sub2;N&sub4; · 1½ HBr
C: 47,41; H: 3,88; N: 11,06.
gefunden: C: 47,51; H: 3,98; N: 11,31.

Beispiel 16

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(dimethylamino)- methyl]-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzo diazepin, Monohydrobromid (E)

Nach der Vorschrift von Beispiel 14 wird eine Lösung von 1,0 Millimol 8-Chlor-1-aminomethyl-2-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H- imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin in 5,0 ml Acetonitril unter Rühren in Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 0,5 ml 57%iger wäßriger Formalinlösung und 100 mg Natriumcyanborhydrid behandelt. Zu dem Gemisch wird eine Lösung von 0,05 ml Essigsäure in 0,5 ml Acetonitril im Verlauf von 30 Minuten zugetropft (bis der pH-Wert zwischen 6,4 und 6,8 beträgt). Das Reaktionsgemisch wird dann nach der Vorschrift von Beispiel 14 aufgearbeitet. Das Produkt wird als Öl isoliert, welches aus Methanol/Äthylacetat als Monohydrobromid kristallisiert. Man erhält somit das 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methyl]- 2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-monohydrobromid, von welchem eine Analysenprobe bei 194 bis 197°C schmilzt.

Beispiel 17

(3-Bromacetonyl)amin-äthylenketal (XVII) (A)

Eine Lösung von 50 Millimol (3-Phthalimidoacetonyl)bromid- äthylenketal (siehe Beispiel 2) in absolutem Äthanol wird mit 200 Millimol Hydrazinhydrat in Stickstoffatmosphäre 20 Stunden gerührt. Der sich abscheidende weiße Feststoff wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Äthanolfiltrat und Waschlösung werden vereinigt und im Vakuum isoliert, der Rückstand wird bei 56-58°C/0,05 mm Hg destilliert, wobei man 6,2 g (3-Bromacetonyl)amin-äthylenketal als viskoses Öl vom n@X:28:D&udf54; = 1,499 erhält; NMR(CDCl&sub3;): δ 4,10 (4H, Singulet), 3,49 (2H, Singulet), 3,00 (2H, Singulet), 1,40-1,78 (2H, breites Singulet).

Beispiel 18

7-Chlor-5-phenyl-2-[(3-bromacetonyl)amino]- 3H-1,4-benzodiazepin (A)

Eine Suspension von 400 mg (1,5 Millimol) 7-Chlor-1,3-dihydro- 5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und 900 mg (4,5 Millimol) (3-Bromacetonyl)-amin-äthylenketal in 30 ml absolutem Äthanol wird 18 Stunden auf 60°C erwärmt, während ein Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch geleitet wird. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Äthanol im Vakuum entfernt, wobei man 500 mg eines gelben Öls erhält. Dieses Öl liefert beim Verreiben mit wasserfreiem Äther 200 mg (30%) eines weißen Feststoffs. Dieser Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 3% Methanol/97% Chloroform. Dabei erhält man 80 mg (12%) 7-Chlor-5-phenyl- 2-[(bromacetyl)amino]-3H-1,4-benzodiazepin. Eine aus Äthylacetat/Hexan kristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 206-290°C.
Anal. Ber. für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;BrClN&sub3;O&sub2;, Mol.-Gew. 448,73:
C: 53,53; H: 4,27; N: 9,37; Br: 17,81; Cl: 7,90.
gefunden: C: 53,23; H: 4,27; N: 9,51; Br: 17,84; Cl: 7,37.

Beispiel 19

7-Chlor-phenyl-2-[(3-azidoacetonyl)amino]- 3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal (A)

Eine Suspension von 10 Millimol 7-Chlor-5-phenyl-2-[(3-brom acetonyl)-amino]-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal und 1,56 g (24 Millimol) Natriumazid in 25 ml Dimethylsulfoxid wird in Stickstoffatmosphäre 5 Tage auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, das resultierende Produkt wird aus Äthylacetat/Skellysolve B (Hexanen) umkristallisiert, wobei man das 7-Chlor-5-phenyl-2-[(3-azidoacetonyl)amino]-3H-1,4- benzodiazepin-äthylenketal vom F. 181,5-182,5°C erhält.

Beispiel 20

7-Chlor-5-phenyl-2-[[3-(dimethylamino)acetonyl]- amino]-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal (A)

Eine Lösung von 7-Chlor-5-phenyl-2-[(3-azidoacetonyl)-amino]- 3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal in Äthylacetat wird in Gegenwart von 10% Palladium/Kohle bei Raumtemperatur und 3,52 kg/cm² Wasserstoffdruck 3 Stunden hydriert. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei man das rohe 7-Chlor-5-phenyl-2-[(3-aminoacetonyl)amino]-3H-1,4- benzodiazepin-äthylenketal erhält, das sofort anschließend in Acetonitril-Lösung mit 37%igem wäßrigem Formaldehyd und Natriumcyanborhydrid und dann mit Essigsäure behandelt wird. Dabei erhält man das 7-Chlor-5-phenyl-2-[[3-(dimethylamino)- acetonyl]amino]-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal in Form eines Öls.

Beispiel 21

8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl- 4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin (E)

Eine Suspension von 1,5 Millimol 7-Chlor-5-phenyl-2-[[3-(di- methylamino)acetonyl]amino]-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal in Diäthylenglycol wird unter Stickstoff 20 Stunden auf 110 bis 120°C erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei ein weißes Öl zurückbleibt. Dieses wird aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert, dabei erhält man das 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H- imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin vom F. 181-182°C.

Beispiel 22

(3-Azidoacetonyl)amin-äthylenketal (A)

Eine Suspension von 16 g (56 Millimol) (3-Phthalimidoacetonyl)- azid-äthylenketal (siehe Beispiel 3) und 12 g (240 g Millimol) Hydrazinhydrat in 250 ml absoluten Äthanols wird unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es scheidet sich ein weißer Niederschlag ab, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert. Das Produkt destilliert bei 60-62°/0,03-0,10 mm Hg und man erhält 4,2 g (48%) (3-Azidoacetonyl)- amin-äthylenketal in Form eines klar weißen Öls vom n@X:27:D&udf54; = 1,481.
Anal. Ber. für C&sub5;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub2;, Mol.-Gew. 158,17:
C: 37,96; H: 6,37; N: 35,43.
gefunden: C: 37,89; H: 6,30; N: 35,16.

Beispiel 23

7-Chlor-5-phenyl-2-[(3-azidoacetonyl)amino]- 3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal (A)

Eine Suspension von 0,143 g (0,5 Millimol) 7-Chlor-1,3-dihy dro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und 0,240 g (1,5 Millimol) (3-Azidoacetonyl)amin-äthylenketal in 10 ml absoluten Äthanols wird 4 Stunden auf 60°C erwärmt, während man einen Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch leitet. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in kaltem Wasser abgeschreckt und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdunsten des Chloroforms im Vakuum und Verreiben des Rückstands mit wasserfreiem Äther erhält man 180 mg (87%) 7-Chlor-5-phenyl-2-[(3-azidoacetonyl)- amino]-3H-1,4-benzodiazepin-äthylenketal vom F. 180-185°C. Eine aus Äthylacetat/Hexan umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 181,5 bis 182,5°C.
Anal. Ber. für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;ClN&sub6;O&sub2;, Mol.-Gew. 410,87:
C: 58,46; H: 4,66; N: 20,46; Cl: 8,63.
gefunden: C: 58,41; H: 4,69; N: 20,38; Cl: 9,00.
Dieses Produkt wird wie in Beispiel 25 und 26 beschrieben in das Endprodukt 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-4H-imidazo- [1,2-a][1,4]benzodiazepin überführt.
Die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel V können nach konventionellen Verfahren hergestellt und isoliert werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIV mit der betreffenden pharmakologisch zulässigen Säure. Zu diesen Säuren gehören Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Äthanol, Methanol, Äthylacetat. Die Salze können durch Kristallisieren, Ausfällung oder Abdunsten des Lösungsmittels gewonnen werden. Sie sind in gleicher Weise wie die freie Base brauchbar.

Claims

1. 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H- imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine der allgemeinen Formel &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;

worin R&sub0; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R&sub3; ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-Chlor-1-[(dimethyl amino)methyl]-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin.

3. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem inerten organischen Lösungsmittel eine Verbindung der Formel I: &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;

worin R&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phthalimidoaminoaceton-äthylenketal der Formel &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;

worin R&sub0; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, behandelt, die dabei entstehende Verbindung der Formel II: &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz16&udf54; &udf53;vu10&udf54;

worin R&sub0; und R&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt, die dabei entstehende Verbindung der Formel III: &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz16&udf54; &udf53;vu10&udf54;

worin R&sub0; und R&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in einem niederen Alkanol mit Hydrazinhydrat behandelt und die dabei entstehende Verbindung IV: &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;

worin R&sub0; und R&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit Formaldehyd und Natriumcyanborhydrid methyliert.