DE1815804A1

DE1815804A1 - Verfahren zur Herstellung einer neuen substituierten Anthranilsaeure

Info

Publication number: DE1815804A1
Application number: DE19681815804
Authority: DE
Inventors: Sallmann Dr Alfred; Pfister Dr Rudolf
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1967-12-20
Filing date: 1968-12-19
Publication date: 1969-07-24
Also published as: NL6817948A; SE366297B; IL31294A0; GB1253683A; NO125725B; BE725791A; IL31294A; FR1595381A; ES361664A1; AT284093B; DK125988B; IE32592L; IE32592B1; FR8261M; US3590039A

Description

Dr. F. ZuiYisfein - Dr. E. Assmann Dr, R. Koenigsberger

Dipl. Phys. R. Holzhauer ο-ion*

Patentanwälte 4·-^/JD"

München 2, Bräuhaussfralje 4/IU

Verfahren sur Herstellung einer neuen substituiert en

Anthranils äure

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer neuen, substituierten Anthranilsäure und ihrer Salze, diese neuen Stoffe selbst und solche enthaltende Arzneimittel, sowie deren Anwendung.

Die Ν-(α₅α,α,α',α^!,α¹-Hexafluor-3,5-xyIyI)-anthranilsäure der Formel I

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und Ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindung der Formel I und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinf laminatorisehe), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei

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günstigem therapeutischem Index. Die antiphlogistische Wirksamkeit der Verbindung der Formel I lässt sich ti'erexperimentell beispielsweise bei oraler Verabreichung am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba-Oedem der Ratte (Pfote) nachweisen; weiterhin im Wattegranulom und Wundgranulomtest. Besonders vorteilhaft gegenüber der bekannten Fluphenaminsäure erweist sich die äusserst geringe Toxizität der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung. Die freie Säure und ihre Salze¹ mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Basen können oral, rektal oder lokal, und wässrige Lösungen von Salzen auch parenteral, insbesondere intramuskulär, sowie intravenös oder subcutan zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten von Warmblutern angewendet werden.

Die N-(α,α,α,α¹,α¹,α¹-Hexafluor-3,5-xylyl)-anthranilsäure der Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine o-Halogenbenzoesäure oder ein Salz derselben mit α,α,α,α',α¹,α'-Hexafluor-3,5-xylidin kondensiert, gewünschtenfalls aus einem zunächst erhaltenen Salz die Säure der Formel I freisetzt und/oder die freie Säure oder das zunächst erhaltene Salz in ein Salz bzw. ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Vorzugsweise wird die Kondensation in der Wärme und in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators sowie eines säurebindenden Mittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchge-

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führt. Als ο-Halogenbenzoesäure wird insbesondere ο-Chlor- oder ο-Brom-benzoesäure verwendet. Als kupferhaltige Katalysatoren können beispielsweise metallisches Kupfer mit grosser Oberfläche, wie Kupferpulver oder Schwammkupfer, oder Kupferverbindungen, wie Kupfer(I)-chlorid oder -bromid, Kupfer(II)-chlorid, -bromid, -sulfat, -acetat, -carbonat oder -oxid, verwendet werden. Als säurebindende Mittel eigenen sich beispielsweise Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, weiter Kupfer(I)-carbonat oder Kupfer (II)-carbonat oder tertiäre organische Amine. Wird als Ausgangsstoff eine freie ο-Halogenbenzoesäure verwendet, so setzt man vorzugsweise mindestens zwei Aequivalente an säurebindendem Mittel ein und destilliert gegebenenfalls das bei der eintretenden SaIzbildung freigesetzte Wasser allein oder zusammen mit einem Teil des Lösungsmittels vor der Hauptreaktion ab. Mit im wesentlichen einem Aequivalent an säurebindendem Mittel kann man dagegen auskommen, wenn man ein zuvor gebildetes Salz einer ο-Halogenbenzoesäure, z.B. ein Alkalisalz., wie das Kaliumsalz, als Ausgangsstoff verwendet, da nun nur noch der bei der Kondensation freiwerdende Halogenwasserstoffe zu neutralisieren ist. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen 100 und 200°. Wird die Kondensation bei Normaldruck durchgeführt, verwendet man deshalb als Reaktionsmedium besonders solche organischen Lösungsmittel, die innerhalb oder oberhalb dieses Bereiches sieden. Als Beispiel seien η-Pentanol, Isopentanol, n-Butanol, Dimethylformamid, DimethyIsulfoxid oder Diäthylenglykoldimethyläther genannt. Die Hauptreaktion kann auch im geschlossenen Ge-

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fass durchgeführt werden und in diesem Fall auch ein niedriger siedendes Lösungsmittel, z.B. ein niederes Alkanoi, wie Aethanol, Isopropanol oder Methanol, als Reaktionsmedium Verwendung finden.

Die Ν-(α,α,α,α',α¹,α'-Hexafluor-3,5-xyIyI)-anthranilsäure der Formel I sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 2 und 15 mg/kg vorzugsweise 5-10 mg/kg Körpergewicht für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg der genannten Säure oder eines Salzes derselben mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.

In Doseneinheitsfofmen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 107=, und 907=. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sox-bit, Mannit; Stäx-ken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere Überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtfluchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen UeberzUgen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B.

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zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂S₂Oc) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert,, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.

Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B. die freie Säure in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder vorzugsweise die wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes.

Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfssto.ffen bereitete Lotions, Tink-

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türen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung einer Anzahl typischer Applikationsformen näher erläutern:

a) 1000 g N-(α,α,α,α¹,α¹,α¹-Hexafluor-3,5-xylyl)-anthranilsäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g ¹EaIk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoff gehalt, die gewllnschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) 100 g Ν-(α,α,α,α',α¹,α'-Hexafluor-3,5-xylyl)-anthranilsäure werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird ca; 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb HI-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker Überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 260 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

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c) 20,0 g N-(a,a,a,a¹,a',a¹-Hexafluor-3,5-xylyl)-anthranilsäure werden in einem Gemisch von 232 ml 1-n. Natronlauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen a 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle a 2 ml enthält 20 mg Ν-(α,α,α,α',α¹,α¹-Hexafluor-3,5-xyIyI)-anthranilsäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes.

d) 50 g N-(α,α,α,α',α¹,α¹-Hexafluor-3,5-xylyl)-anthranilsäure und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.

e) 60,0 g Polyoxyäthylenanhydrosorbit-monostearat, 30,0 g Anhydrosorbit-monostearat, 150,0 g Paraffinöl und 120 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50,0 g Ν-(α,α,α,α',α¹,α¹-Hexafluor-3,5-xylyl)-anthranilsäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 40° vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der Ν-(α,α,α,α',α¹,α¹-Hexafluor-3,5-xylyl)-anthranilsäure näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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¹ Beispiel
N-(α,α,α,α', α', α'-Hexafluor-3,5-xylyl)-anthranilsäure

Ein Gemisch aus 710 g o-Ohlorbenzoesäure und 298 g 85#-igem Kaliumhydroxid ind 2500 ml n-Pentanol wird unter Rühren auf 160° (Badtemperatur) erhitzt. Innerhalb 30 Minuten werden ca. 1000 ml n-Pentanol abdestilliert. Hierauf setzt man 1560 g α,α,α,ο¹,a^f,a'-Hexafluor-3,5-xylidin und 17 g Kupferpulver zu und kocht die Mischung 15 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man ab, giesst die Mischung in eine Lösung aus 244 g Natriumcarbonat in 2000 ml Wasser und destilliert die erhaltene Lösung mit Wasserdampf. Nachdem das überschüssige α,α,α,α',α',α'-Hexa-·' fluor-3>5-xylidin abdestilliert ist, setzt man zur wässrigen Lösung Aktivkohle zu und filtriert über Hyflo ab. Das Piltrat wird mit konz. Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und in 10 Liter heissem V/asser, auf geschlämmt. Man filtriert ab und kristallisiert das Nutschgut aus Aethanol* Die N- (α, α, cc, α', α',α¹-Hexafluor-3,5-xylyl)-anthranilsäure schmilzt bei 195-197°.

Man löst 3,5 g N-(α,α,α,α',α¹,α¹-Hexafluor-3,5-xylyl)-anthranilsäure in 10 ml 1-n. NaOH und engt die Lösung unter 11 Torr zur Trockene ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether/ Petroläther. Man erhält das Natriumsalz der. Ν-(α,α,α,α' ,α' ,α* Hexafluor-3,5-xylyl)-anthranilsäure als farblose Kristalle vom Smp. 289-293°.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung einer neuen, substituierten Anthranilsäure und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Ν-(α,α,α,α·,α¹,α'-Hexafluor-3,5-xylyl)-anthranilsäure der Formel Γ

σο - oh

und ihre Salze herstellt, indem man o~Halogenbenzoesäure oder ein Salz derselben mit α,α,α,α',α',a'-Hexafluor~3,5-X3^rlidin kondensiert, gewünsentenfalls aus einem zunächst erhaltenen Salz die Säure freisetzt und/oder die freie Säure oder das zunächst erhaltene Salz in ein Salz bzw. ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
2. IT- (α, α, α, a' , α' _f a' -Hexaf luo r-3»5-xylyl) -anthranilsäure der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen,
3. Therapeutische Präparate zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Ν~(α,α,α,α',α¹,α¹-Hexafluor- ■

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3»5-xylyl)-anthranilsäure der im Anspruch 1 angegebenen Formel I,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben mit einer anorganischen oder organischen Base, in Kombination mit einem inerten Träger und gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen.
4. Verwendung der Verbindung nachAnspruch 2 als Antiphlogisticum, Antirheumaticum und Mittel gegen Arthiritis.

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