DE1793592C3 - Substituierte Phenylessigsäuren und deren Salze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Description

I +

in welcher

Ri einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, ein Halügenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe,

R» Wasserstoff, einen niederen A Jkyl- oder niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35,

R ι Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 und

R₄ Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe bedeuten,

und ihre Salze mit pharmazeutisch bzw. kosmetisch verwendbaren anorganischen und organischen Basen.

2.2-(2,6-Dichloranilino)-pheny !essigsäure.

3. Natriumsalz der 2-(2,b-Dichloranilino)-phenylessigsäure.

4.2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylessigsäurc.

5.2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylessigsäure.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I oder deren Salzen mit pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Basen als Wirkstoff.

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Phenylessigsäuren, ihre Salze und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den vorstehenden Ansprüchen.

Vorstehend genannte Verbindungen sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun festgestellt wurde, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit pharmazeutisch bzw. kosmetisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral, rektal oder, besonders in Form wäßriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit läßt sich im Tierversuch beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba ödem der Ratte nachweisen.

Außerdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290-300 mu zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z. B. in Sonnenschiitzcremen, geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden, über315 ιτιμ durchlassen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind Ri bis Ri unabhängig voneinander als niedere Alkylreste, beispielsweise Methyl- oder Äthylreste. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek. Butyl- oder tert-Butylreste bedeuten. Niedere Alkoxyreste als Ri bis R< sind z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder isobutoxyreste; die Substituenten R₁ bis R₄ als Halogenatome bedeuten Chlor-, Fluor- oder Bromatome.

Zur Herstellung einer Säure der allgemeinen Formel 1 und ihrer Salze mit pharmazeutisch bzw. kosmetisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

R,

(II)

R,

in welcher Ri bis R₄ die oben angegebene Bedeutung

.10 haben, mit einem Alkalimctallhydroxyd, Alkalimetallcarbonat oder Erdalkalimctallhydroxyd in der Wärme um und setzt gewünschtenfalls aus dem erhaltenen Alkali- oder Erdalkalisalz die Säure frei. Diese kann gewünschtenfalls in ein anderes Salz mit einer organischen oder anorganischen Hase umgewandelt werden.

Als Lösungsmittel eignen sich besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Äthanol, Methanol oder n-Butanol, ferner können auch Äthylenglykol oder Dimethylformamid verwendet werden. Die Hydrolyse wird z. B. bei oder wenig unterhalb der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mittels mindestens eines Äquivalents eines Alkalimetallhydroxyds oder -carbonats oder Erdalkalimetallhydroxydes, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vollzogen.

Nach einem zweiten Verfahren kann man die Verbindung der allgemeinen Formel I dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CU, -COOR₅

(HI)

in welcher

A Wasserstoff oder einen Acylrest, insbesonde

re einen niederen Alkanoylrest und

R', einen niederen Alkyl- oder einen Aralkylrest,

insbesondere den Benzylrest bedeutet, und

Ri bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben,

mit einem Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicar-

bonat, einem Erdalkalimetallhydroxyd oder einem basischen Ionenaustauscher in der Wärme umsetzt, oder falls A Wasserstoff und R₅ der Benzylrest ist, den Benzylrest durch Hydrogenolyse mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff abspaltet. Als Lösungsmittel 5 eignen sich für die Hydrolyse besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, n-Butanol, ferner Äthylenglykol oder Dimethylformamid. Die Hydrolyse wird z. B. bei oder wenig unterhalb des Siedepunkts des Reaktionsgemisches mittels ininde- ι ο stens eines Äquivalents einer Base vollzogen. Die Hydrogenolyse wird vorteilhafterweise bei Normaldruck und Raumtemperatur bis mäßig erhöhter Temperatur in Gegenwart von Pd-Kohle in Alkohol durchgeführt. ι s

Nach einem dritten Verfahren gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ indem man eine Verbindung der aligemeinen Formel IV,

R₄

CH,--CN

N Λ

(IV)

i-4

Ri

R,

worin Ri bis R4 und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxyd in einem wasserhaltigen Lösungsmittel in der Wärme umsetzt. Als Lösungsmittel eignen sich besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Äthanol, Methanol oder n-Butanol, ferner Äthylenglykol oder Dimethylformamid. Die Hydrolyse wird z. B. bei oder wenig unterhalb der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mittels mindestens zwei Äquivalenten eines Alkalimztallhydroxyds, insbesondere von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vollzogen.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, die als l-Aryl-2-indolinone, 1-Aryl-oxindoIe oder Lactame der 2-Arylamino-phenylessigsäuren bezeichnet werden können, sind ihrerseits neue Verbindungen. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il erfolgt z. B. analog der des bekannten 1-Phenyl-2-indolinons aus den entsprechend unsymmetrisch substituierten Diphenylaminen durch Chloracetylierung zu substituierten 2-Chlor-N-phenyl-acetaniliden und Erhitzen der letzteren mit Aluminiumchlorid auf Temperaturen um 160° oder durch Erhitzen mit Aluminiumchlorid in geeigneten Lösungsmitteln wie Tetrachloräthan oder Nitrobenzol bei 100—150°. Eine Anzahl von entsprechend der Definition für Ri bis R4 substituierten Diphenylaminen ist bekannt, und weitere sind analog den bekannten herstellbar, z. B. nach der von A. W. Chapman, J.Chem.Soc. 1929,569-572,beschriebenen Methode durch Erhitzen von N,O-Diaryl-iminoestern und Hydrolyse der durch Umlagerung entstandenen Ν,Ν-Diarylamide, oder nach der von R. B. M ο f f e ι et al., J. Am. Chem. Soc. 82, 1605 (1960) verwendeten Methode, ausgehend von gegebenenfalls substituierten o-Chlor- oder o-Brombenzoesäuren und substituierten Anilinen und Decarboxylierung der entstandenen o-Anilino-benzoesäuren.

Eine besonders günstige Methode zur Herstellung von entsprechend der Definition von Ri bis Ra

40

55

60 substituierten Diphenylaminen ist die Methode von G ο ld be rg, Ber. 40, 4541 (1907), wonach man ein gegebenenfalls substituiertes Acetanilid mit einem entsprechend der Definition von R4 substituierten Brombenzol umsetzt.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Hl mit einer niederen Alkylgruppe als R-, und einer Acylgruppe als A können z. B. durch Umwandlung der entsprechenden Cyanoverbindungen in Iminoäther-hydrochloridc und Zersetzen der letzteren mit Wasser erhalten werden.

Sie können aber auch ausgehend von den Säuren der allgemeinen Formel I erhalten werden, indem man diese in der bekannten Weise mit Alkylieningsmitteln, wie Diazoalkanen oder Dialkylsulfaten behandelt.

Die niederen Alkyl- und Aralkylester der allgemeinen Formel III können auch durch andere bekannte Veresterungsverfahren erhalten werden, z. B. nach dem Ν,Ν-Dimethylformamid-dineopentyl-acetalverfahren, von H. Büchi, K. Steen und A. Eschen moser in Ang. Chemie 75(1963), 1176, oder mit Thionylchlorid bei — 10° in absolutem Alkyl- oder Aralkylalkohol nach Brenner (HeIv. Chim. Acta 34 [ 1953J 1114).

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV werden z. B. durch Umsetzung von «-Halogen-N-arylo-toluidinen oder -toluididen mit Natrium- oder Kaliumcyanid erhalten. «-Chlor-o-toluidine oder Ä-Chlor-o-toluidide entstehen überraschenderweise in einer einstufigen Reaktion aus o-Arylamino-benzylalkoholen, nämiich beim Kochen der letzteren mit Acetylchlorid. Von den entsprechend der Definition für Ri bis R4 substituierten o-Arylamino-benzylalkoholen sind einzelne Vertreter bekannt und weitere z. B. durch Reduktion von N-Aryl-anthranilsäure-alkylestem mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, Natriumborhydrid in Methanol oder Natriumborhydrid und Lithiumbromid in Diäthylenglykol-dimethyläther erhältlich. Die N-Aryl-anthranilsäuren können z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden.

Die substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit pharmazeutisch bzw. kosmetisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Sie können auch äußerlich, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.

Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen, insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diethanolamin, Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidinoäthanol.

Die täglich innerlich einzunehmenden Dosen von freien Säuren der allgemeinen Formel I oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen derselben zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 50 und 1500 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 25 —300 mg einer freien Säure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben.

Doseneinheitsformen für die peroralc Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 % und 90% einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen mit geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Ais Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz, z. B. das Natriumsalz, einer substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I, in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5—5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen in wäßriger Lösung.

Der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erzielbare anwendungstechnische Fortschritt ist aus den nachfolgenden pharmakologischen Versuchsergebnissen ersichtlich.

Die geprüften Verbindungen sind numeriert, wobei die Nummer, die chemische Konstitution und das entsprechende Beispiel aus folgender Tabelle 1 hervorgehen.

Tabelle 1

\O\- CH₂-COOX

NH

Nr.	Ri	3-CH,	H	Ra	X	IWi- spicl
5	2-CI	4-CHj1O	6-CI	H	H	16
6	2-CI	3-CH,	H	H	H	IX
7	2-CH,	3-Cl	H	H	H	13
χ	2-CH,	H	6-CH,	H	H	5
9	2-CH,	6-C2H5	H	H	H	6
IO	2-C2H5	H	6-Cl	H	H	19
11	2-CI		H	Na	20

Jr.	R,	R2	R.,	R4	X	Bei spiel
I	2-CI	3-CH,	6-CI	H	Na	20
2	2-CI	H	6-Cl	H	H	4
3	2-CI	H	6-CH,	H	H	14
4	?-CI	H	6-CI	Cl	Na	20

12 Vergleichssubstanz N-(2,3-Dimclhylanilino)-anthranilsäure, beschrieben in der DT-AS 1186073

Die obigen Verbindungen wurden auf ihre antiinflammatorische und antinociceptive Wirksamkeit geprüft unter Verwendung der folgenden Versuchsanordnungen:

Antiinflammatorische Aktivität (Kaolinpfotenödem, Ratte)

Methode: HeIv. Physiol. Acta 25, Seiten 156 -159,1967

Durch subplantare Injektion von 0,05 ml einer 25%igen Kaolinsuspension wird ein lokales, entzündliches Odem ausgelöst, dessen Intensität nach 4 Stunden volumetrisch bestimmt wird. Die Prüfsubstanzen werden 60 Minuten vor der Kaolininjektion peroral verabreicht. Durch graphische Interpolation nach Miller und Tainter wird diejenige Dosis einer Prüfsubstanz ermittelt, welche im Vergleich zu einem unbehandelten Kontrollkollektiv die Pfotenschwellung um 50% reduziert. Die Prüfsubstanzen werden in 3 verschiedenen Dosen verabreicht. Die Untersuchung einer Prüfsubstanz erfolgt an wenigstens 15 Tieren.

Antinociceptive Aktivität (Phenyl-p-Benzochinon-Writhing-TestMaus)

Methode:

Proc. Soc. Exp. Biol. NY.95, Seiten 729-731,1957

Durch i. p. Injektion von 0,2 ml einer 0,025%igen Phenyl-p-Benzochinon-Lösung wird eine antinocicepti-

ve Reaktion (Writhing-Bewegungen) ausgelöst Die Zahl der Writhing-Bewegungen wird während 10 Minuten nach Injektion des Reizstoffes gezählt. Die Prüfsubstanzen werden peroral 60 Minuten vor dem Reizstoff appliziert. Durch graphische Interpolation

nach Miller und Tainter wird diejenige Dosis einer Prüfsubstanz ermittelt, welche im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe die Zahl der Writhing-Bewegungen um 50% vermindert. Die Prüfsubstanzen werden in 3 verschiedenen Dosen verabreicht Die Untersuchung einer Prüfsubstanz erfolgt an wenigstens 15 Tieren.

Die Prüfresultate gehen aus folgender Tabelle 2 hervor.

Tabelle 2

Nr. (Tabelle I) Kaolinpfolcnödcm,

der geprüften Ratte

Verbindung Dliw mg/kg p. ii.

2
3
4
5
6
7
8
9
10
II

24,0
1,3
8.0

18.0
4,0

26.0

24.0
5.5
7,0

38,0
1,2

63,0

Phenyl -p-ßen/udiinon. Writhing-Tcsi. Maus
DI:«) mg/kg p. o.

40.0
24,0
46.0
60,0
30.0
GO.O
50,0
20.0
42.0
46,0
4.3

100,0

Ergebnis

Die 11 erfindungsgemäßen Verbindungen sind in beiden Testen wesentlich wirksamer als die bekannte Verbindung Nr. 12. Besonders wirksam sind die Verbindungen Nr. 2,3,5,8,9 und 11.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie pharmazeutischer Zusammensetzungen derselben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure

A. N-Phenyl-2,6-dichlor-3-methylanilin

7 g 2-(2,6-Dichlor-3-methy!anilino)-benzoesäure [alternativ bezeichnet als N-(2,6-Dichior-m-toly!)-anthranilsäure] werden während 2 Stunden auf 280° erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 30 ml Benzol gelöst und die benzolische Lösung mit 5 ml 2 n-Natriumcarbonat und 5 ml Wasser extrahiert. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei das N-Phenyi-I.ö-dichior-S-methylanilin (alternativ bezeichnet als 2,6-Dichlor-N-phenyl-m-tcluidin) als gelbes öl erhalten wird, Kp. 115-120°/0.001Torr.

Alternativ kann das vorstehende N-Phenylanilin auch analog dem in Beispiel 4.3 A angegebenen Verfahren aus N-Acetyl-2,6-dichlor-3-methylaniltn (Smp. 1⁷9—181 ° aus Eisessig und Wasser) hergestellt werden.

B. N-Chloracetyl-N-phenyI-2,6-dichlor-

3-methylanilin

4 g N-Phenyl-2,6-dichlor-3-methylanilin werden mit 40 ml frisch destilliertem Chloracetylchlorid während einer Stunde unter Rückfluß gekocht. Die dunkle Lösung wird dann unter 11 Torr und einer Badtemperatur von 50° eingedampft Der Rückstand wird in 70 ml Äthylacetat-Äther 1 :1 gelöst Diese Lösung wird mit 10 ml 2 n-Kaliumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft Das Produkt, das auch als N-Phenyl-2^',6'-trichIor-aceto-m-toluidid bezeichnet werden kann, kristallisiert aus Cyclohexan, Smp. 117—118°.

C. 1 -(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-2-indolinon

4 g. N-Chloracetyl-N-phenyl^e-dichior-S-methylanilin und 4 g Aluminiumchlorid werden gut durchgemischt und 2 stunden auf 160° erhitzt. Die Schmelze wird

abgekühlt und auf ca. 50 g Eis gegossen, solange sie noch warm ist. Das ausgefallene Öl wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit 10 m! Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Das 1-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-2-indolinon siedet bei 128-130'/0,001 Torr. Das erhaltene Öl, welches beim Stehen kristallisiert,schmilzt bei 129-132°.

D. 2-(2.6-Dichlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure

Eine Lösung von 40 g 1 -(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-2-indolinon in 280 ml 1 η-Natronlauge und 420 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die klare Lösung wird abgekühlt und das Äthanol bei einer Badicmpcratur von 40° unter II Torr abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit 100 ml Äther extrahiert, der Äther abgetrennt und die wäßrige Lösung durch Zugabe von Eis (ca. 50 g) und äußerer Kühlung auf 5° abgekühlt. Hierauf setzt man unter Rühren 2 n-Salzsäure zu, bis der pH der Lösung ca. 6 beträgt. Die ausgefallene Säure wird in 400 ml Äther aufgenommen, die Ätherlösung abgetrennt und die wäßrige Lösung nochmals mit 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr eingeengt, ohne zu erwärmen. Aus der konzentrierten ätherischen Lösung kristallisiert nach dem Zusatz von Petroläther die 2-(2,6-DichIor-3-methylanüino)-phenylessigsäure aus. Nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther schmilzt sie bei 146 — 149°.

Beispiel 2

2-(3-Trifluormethylanilino)-phenylessigsäure
Beispiel 2.1.

Hydrolyse des Nitrils
A.2-(3-Trifluormethylanilino)-benzylalkohol

Zu einer Lösung von 3,8 g Natriumborhydrid in 160 ml wasserfreiem Diäthylenglykoldimethyläther werden 8,7 g Lithiumbromid zugesetzt. Man rührt die Mischung '/2 Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird eine Lösung von 14,8 g 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzoesäure-methylester [alternativ bezeichnet als N-(aA,«-Trifluor-m-tolyl)-anthranilsäure-methylester] in 40 ml wasserfreiem Diäthylenglykoldimethyläther tropfenweise zugesetzt. Anschließend erhitzt man 3 Stunden auf 100°, kühlt ab und gießt auf eine Mischung aus 300 g Eis und 30 ml konzentrierter Salzsäure. Nach kurzem Rühren extrahiert man das ausgeschiedene Öl mit 300 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird mit 2 n-Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft Der Rückstand wird mit einer kurzen Vigreuxkolonne fraktioniert destilliert Der 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzylalkohol [alternativ bezeichnet als o-{«AA-Trifluor-rn-toluidino)-benzylalkoho!] siedet bei 127—129°/0,001 Torr. Die Ausbeute beträgt 75% der Theorie.

Nach einer alternativen, zweiten Methode werden 937 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Äther suspendiert und unter Rühren auf 5° abgekühlt Unter Stickstoff wird bei äußerer Kühlung mit einem Eisbad eine Lösung von 36,8 g 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzoesäure-methylester in 140 ml absolutem

Äther langsam zugetropft. Anschließend wird die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf 0" abgekühlten Mischung setzt man unter Rühren tropfenweise IO ml Wasser, 10 ml I5%ige Natronlauge und nochmals 30 ml Wasser zu. Dann rührt man eine Stunde bei Raumtemperatur und filtriert ab. Das Filtrat wird unter 11 Torr bei 40" eingedampft. Der Rückstand wird mittels einer kurzen Vigreuxkolonnc fraktioniert. Dabei wird der 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzylalkohol als gelbes öl erhalten, Sdp. 130— 1 31"/ 0,001 Torr.

Für die obige Reduktion kann auch Natriumborhydrid benutzt werden.

Nach einem dritten, alternativen Verfahren wird die freie Benzoesäure mit Lithium-Aluminium-Hydrid reduziert (vgl. dazu Beispiel 4.4 A).

B. N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-

benzylchlorid

Eine Lösung von 23 g 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzylalkohol in 70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoff eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, die orangefarbene Lösung wird hierauf unter 11 Torr und einer Badtemperatur von 40° eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Äthylacetat-Äther 1 :1 gelöst. Die organische Phase wird mit 20 ml 2 n-Kaliumbicarbonatlösur.g und 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Zurück bleibt ein helles öl, das aus Äther-Petroläther kristallisiert. Das erhaltene Produkt [alternativ benannt als ac-Chlor-N-^.Ä.a-trifluor-m-tolylJ-aceto-o-toluidid] schmilzt bei 83-85°.

C. N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-

phenylacetonitril

Zu einer Suspension von 2,2 g Natriumcyanid in 20 ml Dimethylsulfoxyd wird bei 40° unter Rühren eine Lösung von 11,6 g N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-benzylchlorid in 60 ml Dimethylsulfoxyd innerhalb 10 Minuten zugegeben. Die Temperatur darf dabei 40° nicht übersteigen. Dann wird die Mischung 3 Stunden bei 40° gerührt, auf 10° abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird viermal mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden mit 200 ml 6 η-Salzsäure und anschließend mit 30 ml Wasser geschüttelt, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingeengt. Das als gelbes öl zurückbleibende Produkt [alternativ benannt als <x-Cyano-N-(a,a,«-trifluor-m-tolyl)-aceto-o-toluidid] kann direkt weiterverarbeitet werden.

D. 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenylessigsäure

9,5 g N-Acetyl-2-(3-trifluonnethylanilino)-phenylacetonitril werden in 100 ml Äthanol und 90 ml 1 η-Natronlauge gelöst Die Lösung wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab und engt unter 11 Torr bei 40° auf ca. 70 ml ein. Die wäßrige alkalische Lösung wird mit 50 ml Äther extrahiert, diese Ätherlösung wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Man schüttelt mit 50 ml Äther, wäscht den Ätherexlrakt mit Wasser, trocknet die Äthcrlösung über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr ohne zu erwärmen ein. Der Rückstand kristallisiert aus Äthcr-Petroläthcr. Nach Umkristallisieren aus Äthcr-Peiroläther schmilzt die 2-(3-Trifluormethylanilino)-phcnylessigsäure [alternativ benannt als o-(iXA,«-Trifluor-m-toluidino)-phenylessigsäurc]bci 112— 114". Die Ausbeute beträgt 35% der Theorie.

Beispiel 2.2
Hydrolyse des Äthylesters

Eine Lösung von 50 g N-Acetyl-2-(3-trifluormelhyl-S anilino)-phenylacetonitril in 550 ml absolutem Äther und 375 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß auf 0—5" abgekühlt. Während 4 Stunden wird in die Lösung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei die Temperatur 5° nicht übersteigen

ίο soll. Anschließend wird während weiteren 5 Stunden bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann läßt man die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft sie unter 11 Torr bei 40° Badtemperatur zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 140 ml Wasser, überschichtet mit 150 ml Äther und erhitzt das Ganze 2 Stunden unter Rückfluß auf dem Dampfbad. Anschließend kühlt man ab, trennt die Ätherphase ab und extrahiert die wäßrige Lösung nochmals mit 200 ml Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird mittels einer Vigreuxkolonne im Hochvakuum fraktioniert. Der N-Acetyl-2-(3-trifluormethyl)-phenylessigsäure-äthylester siedet bei 110—115°/0,001 Torr.

Eine Lösung von 16,4 g N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure-äthylester in 225 ml 95%igem Äthanol und 67 ml 2 n-Natronlai je wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann destilliert man

,?o das Äthanol unter 11 Torr bei 40° ab und extrahiert die verbleibende wäßrige Lösung mit 40 ml Äther. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase durch Zugabe von Eis auf 0—5° abgekühlt und mit 2 η-Salzsäure auf pH 6 angesäuert. Das ausgeschiedene

is öl wird in 200 ml Äther gelöst, die ätherische Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf engt man sie unter 11 Torr ein, ohne zu erwärmen. Nach Zusatz von Petroläther kristallisiert die 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenylessigsäure aus, Smp. 112-1 i4°.

Beispiel 3

2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure

^4S A. 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-

benzylchlorid

Eine Lösung von 20 g 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-benzylalkohol (hergestellt wie in Beispiel 2 A.) in 70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoffatmosphäre 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung bei ca. 40° unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Benzol aufgenommen und nochmals eingeengt. Dann nimmt man den Rückstand

mit 200 ml Äther auf und wäscht die ätherische Lösung mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel untei vermindertem Druck. Das übrigbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert, Kp. 12OVO₁OOl Torr. Das

i>o 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-benzylchlorid läßt sich aus Petroläther kristallisieren, Smp. 50—51". Die Ausbeute beträgt 32% dcrTheorie.

B. 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-_(lS phenylacetonitril

Eine Suspension von 6 g Natriumcyanid in 120 ml Dimethylsulfoxyd wird auf 40" erwärmt. Dann wird unter Rühren eine Lösung von M g 2-(2-Chlor-5-iriflii-

ormethylanilino)-benzylchlorid in 15OmI Dimethylsulfoxyd zugesetzt, wobei die Temperatur 40" nicht übersteigen soll. Man rührt die Mischung wahrend 3 Stunden bei 40" und verdünnt dann mit bOO ml Wasser. Die Lösung wird dann dreimal mit je 1000 ml Essigester extrahiert. Dann wäscht man die vereinigten Auszüge mit 100 ml 6 η-Salzsäure und 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert. Das 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylacetonitril siedet bei 122-126'VO₁Ol Torr und kann aus Petrolüther kristallisiert werden. Nach Umkristallisieren liegt der Snip, bei 58—59^C. Die Ausbeute beträgt 74% der Theorie.

C. 2-(2-Chior-5-trifiuormethylaniiino)-phenylessigsäure

Eine Lösung von 18,4 g 2-(2-Chlor-5-trifluormethyI-anilino)-phenylacetonitril in 120 ml 1 n-Natronlaugeund 120 ml Äthanol wird während 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung bei 40° unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 80 ml eingeengt und die wäßrige Lösung mit 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrig-alkalische Phase wird sodann bei 5° mit 2 η-Salzsäure angesäuert und das ausgefallene öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ohne zu erwärmen bei vermindertem Druck eingeengt. Beim Zugeben von Petroläther kristallisiert die 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure aus, Smp. 94—96°; Ausbeute 55% der Theorie.

Man ksnn die Verseifung auch mit Kaliumhydroxid in n-Butanol durchführen.

Beispiel 4
2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure

Beispiel 4.1
Hydrolyse der Niederalkylester

A.2-(2,6-Dichloranilino)-phenyIessigsäuremethylester

Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure (Smp. 156—158°) in 150 ml absolutem Äther läßt man langsam 100 ml 2%ige ätherische Diazomethanlösung zutropfen. Man läßt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt dann unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 50 ml 1 n-Kaliumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert, getrocknet über Natriumsulfat und unter 11 Torr bei 40° eingeengt Der Rückstand kristallisiert aus Äther-Petroläther. Der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-methy!ester schmilzt bei 101 — 102°.

Analog erhält man 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-äthylester, Smp. 50—52°.

B.2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäurc

Eine Lösung von 1 g 2-(2,6-DichIoraniIino)-phenylcssigsäure-methylester in 20 ml Methanol und 5 ml 2 n-Kaliumbicarbonatlösung wird 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man engt am Vakuum zur Trockne ein, verdünnt mit 70 mi Wasser und extrahiert die wäßrige Lösung mit 20 ml Äther. Die wäßrige Lösung wird mit 2 n-Salzsäurc angesäuert, das ausgeschiedene Öl mit Äther extrahiert und die Äthcrlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr kalt eingeengt. Die 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phcnylcssigsäurc kristallisiert aus Äther-Petroläther, Smp. 15b-1¹JS".

s In gleicher Weise kann man den 2-(2,b-Dichloranilino)-phenylcssigsäurc-äthylester verseifen.
Alternativ kann auch wie folgt verfahren werden:
In einem Rundkolben wird eine Lösung von 0,5 g 2 (2,6-DichloraniIino)-phenylessigsäure-methytester in

id 40 ml 75%igem Äthanol mit 12 g eines feinkörnigen stark basischen Anionenaustauschers (Styrol-Divinylbenzol-Copolymeiisat) in der OH-Form 15 Stunden bei 50° gerührt. Dann filtriert man ab. Den Rückstand suspendiert man in 20 ml Wasser und säuert bei 5" mit

is 1 n-Salzsäurean. Man setzt 30 ml Äther zu, schüttelt und trennt die Ätherlösung ab. Man wäscht die Ätherlösung mit 10 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr kalt zur Trockne ein. Aus Äther-Petroläther kristallisiert die 2-(2,6-Dichloranilino)-phenyles-

2<> sigsäure, Smp. 156—158°. Die Ausbeute beträgt 45% der Theorie.

Beispiel 4.2
2s Reduktive Spaltung des Henzylesters

A. 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-

benzylester

Eine Lösung von 2,96 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phe-

\o nylessigsäurc, 1,2g absolutem Benzylalkohol und ig Dimethylformamid-dineopentylacetal in 40 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff während 55 Stunden gerührt. Dann wird unter 12 Torr das Methylenchlorid abdestilliert. Man verdünnt mit 50 ml

is Äthylacetat, extrahiert die Lösung mit Wasser und trocknei über Natriumsulfat. Man engt die Lösung unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand Chromatographien man an 60 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 2 und 3, eluiert mit Diäthyläther/ Petroläther 7:3, enthalten den reinen 2-(2,6-Dichlorani!ino)-p/ienylessigsäure-benzy!ester. Die Ausbeute beträgt 30% der Theorie.

Der obengenannte Ester kann auch wie folgt erhalten werden:

Zu 40 ml absolutem Benzylalkohol läßt man bei - 10" unter gutem Rühren und Einleiten von Stickstoff b ml Thionylchlorid zutropfen. Nach 5 Minuten wird bei -10° eine Lösung von 2,96 g 2 (2,6-Dichloranilinoj-phenylessigsäure in 10 ml absolutem Ben-

SU zylalkohol zugetropft. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperalurund gießt auf Eis. Man extrahiert das ausgefallene Öl mit 100 ml Äther. Den Ätherauszug wäscht man mit 10 ml 2 n-Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über

S5 Natriumsulfat und dampft die Ätherlösung unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand Chromatographien man an 90 g neutralem Aluniiniumoxyd. Die Fraktionen 1 und 2, eluiert mit Äther/Petroläther 1 : I, enthalten den reinen 2-(2,6-Dichloranilino)-

(10 phenylessigsäure-benzylester.. Die Ausbeute beträgt 48% der Theorie.

B. 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessig.säure

1,2 g 2-(2,6-DichloraniIino)-phenyIessigsäurc-ben/.yl-

*'S ester werden in 50 ml Feinsprit gelöst und nach /iisatz von 0,2 g 5%iger Pd-Kohle bei Niederdruck und Raumtemperatur hydriert. Nach ΡΛ Stunden ist die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird ahlillricrt

und das Filtrat unter 11 Torr bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthcr-Pctroläther umkristallisiert, die erhaltene 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure schmilzt bei 156—158'. Die Ausbeute beträgt 67% der Theorie.

Beispiel 4.3
(Verfahren analog Beispiel 1)

A. N-Phenyl-2,6-dichloranilin

7 g 2-(2,6-Dichloranilino)-benzoesäure [alternativ bczeichet als N-(2,6-Dichlorphenyl)-anthranilsäure] werden während 2 Stunden auf 280° erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 30 ml Benzol gelöst und die benzolische Lösung mit 5 ml 2 n-Natriumcarbonat und 5 ml Wasser extrahiert. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei das N-Phenyl-2,6-dichloranilin (alternativ bezeichnet als 2,6-Dichlor-N-phenylanilin) als gelbes öl erhalten wird, Kp. 109-11 Γ/0,003 Torr. Alternativ erhält man N-Phenyl-2,6-dichloranilin auch nach folgendem Verfahren:

Zu einer Lösung aus 81 g 2,6-Dichlor-anilin in 30 ml Eisessig läßt man langsam 40 ml Acetylchlorid zutropfen. Dann erhitzt man die Lösung auf dem Wasserbad, bis die Salzsäureentwicklung beendet ist. Man kühlt ab auf Raumtemperatur und gießt die Mischung auf Eis. Man filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Eisessig um. Das N-Acetyl-2,6-dichloranilin schmilzt bei 180-18Γ. Die Ausbeute beträgt 70% der Theorie.

15 g N-Acetyl-2,6-dichlorani!in werden in 150 ml Brombenzol gelöst. Man setzt 5,5 g geglühtes Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferpulver zu. Hierauf erhitzt man die Mischung während 4 Tagen am Rückfluß, wobei das entstehende Wasser mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt wird. Dann kühlt man ab und unterzieht das Gemisch einer Wasserdampfdestillation. Den Rückstand extrahiert man mit 200 ml Äther. Man filtriert die Ätherlösung durch ein Filterhilfsmittel auf Basis Diatomeenerde und engt unter 11 Torr zur Trockne ein. Dann löst man den Rückstand in 60 ml 10%iger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung und erhitzt die Lösung während 3 Stunden am Rückfluß. Hieraul engt man die Lösung unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit 10 ml Wasser und extrahiert mit 100 ml Äther. Die Ätherlösung wird abgetrennt und mit 20 ml Wasser extrahiert. Dann trocknet man die ätherische Lösung mit Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockne ein. Den Rückstand destilliert man am Hochvakuum. Das N-Phenyl-2,6-dichloranilin siedet bei 115°/0,01 Torr als gelbes öl. Die Ausbeute beträgt 43% der Theorie.

B-N-Chloracetyl-N-phenyl-io-dichloranilin

4 g N-Phenyl-^e-dichloranilin werden mit 40 ml frisch destilliertem Chloracetylchlorid während einer Stunde unter Rückfluß gekocht. Die dunkle Lösung wird dann im Vakuum bei einer Badtemperatur von 50° eingedampft Der Rückstand wird in 70 ml Äthylacetat/Äther 1 :1 gelöst Diese Lösung wird mit 10 ml 2 n-Kaliun;bicarbonatlösung und 10 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist rohes N-Chloracetyl-N-phenyl-2,6-dichloranilin, welches nach dem Kristallisieren aus Äthanol bei 143—144° schmilzt.

C. 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-indolinon

4 g N-Chloracetyl-N-phcnyl-2,6-dichloranilin und 4 g Aluminiumchlorid werden gut durchgemischt und 2 s Stunden auf 160" erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt und auf ca. 50 g Eis gegossen, solange sie noch warm ist. Das ausgefallene Öl wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. ίο Der Rückstand wird destilliert. Das l-(2,6-Dichiorphcnyl)-2-indolinon siedet bei 124—126°/0,001 Torr. Ks kristallisiert beim Stehen, schmilzt bei 126—127° und ist aus Methanol kristallisierbar.

D. 2-(2,6-Dichloranilino)-pheny!essigsäure

Eine Lösung von 38,3 g 1-(2,6-Dichloranilino)-2-indolinon in 280 ml 1 η-Natronlauge und 470 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die klare Lösung wird abgekühlt und das Äthanol bei einer

;o Badtemperatur von 40° im Vakuum abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit 100 ml Äther extrahiert, der Äther abgetrennt und die wäßrige Lösung durch Zugabe von Eis (ca. 50 g) und äußerer Kühlung auf 5° abgekühlt. Hierauf setzt man unter Rühren 2 n-Salzsäure zu, bis der pH der Lösung ca. 6 beträgt. Die ausgefallene Säure wird in 400 ml Äther aufgenommen, die Ätherlösung abgetrennt und die wäßrige Lösung nochmals mit 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, ohne zu erwärmen. Aus der konzentrierten ätherischen Lösung kristallisiert nach dem Zusatz von Petroläther die 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure aus. Nach Umkristallisation aus Äther/Petroläther schmilzt sie bei 156—158°.

Beispiel 4.4
(Verfahren analog Beispiel 3)

A. 2-(2,6-Dichloranilino)-benzylalkohol

2-(2,6-Dichloranilino)-benzylalkohol kann analog Beispiel 2.1.A oder alternativ nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Zu 30 g Lithium-Aluminium-Hydrid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 5—15° eine Suspension von 65 g 2-(2,6-Dichloranilino)-benzoesäure in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird '/2 Stunde bei 5°, 1 Stunde bei 25° und 3 Stunden am Rückfluß gerührt und anschließend bei 0-5° mit 30 ml 15%iger Natronlauge und 90 ml Wasser vorsichtig tropfenweise versetzt. Nach Zugabe von 200 ml Tetrahydrofuran wird die organische Lösung von dem kristallinen Niederschlag abgenutscht und dieser mit Tetrahydrofuran gut gewaschen.

Die vereinigten Lösungen werden eingedampft, in Äthylacetat aufgenommen und mit 2 n-Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Eindampfen der organischen Phase ergibt 44,4 g eines dunkelbraunen Öls, das aus Äthyläther/Petroläther kristallisiert. Der

fio 2-(2,6-Dichloranilino)-benzylalkohol schmilzt bei 110-112°.

B.2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure

Analog Beispiel 3 erhält man das 2-(2,6-Dichloranilino)-benzylch1orid (gelbes öl) und daraus das 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetonitril (Smp. 71 —72°; umkristallisiert aus Diäthyläther/Petroläther), das hydrolytisch in die 2-(2.6-DichloranilinoVrjhenvlessiffsäure.

Smp. 156—158° (aus Diäthylathcr-Petroläther) umgewandelt wird.

Beispiel 5

2-(2-Melhyl-3-chloranilino)-phenylessigsäure
A.2-(2-Methyi-3-chloranilino)-benzylchIorid

Zu 30 g Lithium-Aluminium-Hydrid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 5—15° eine Suspension von bl g 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-benzoesäure in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft Das Reaktionsgemisch wird '/2 Stunde bei 5°, 1 Stunde bei 25° und 3 Stunden am Rückfluß gerührt und anschließend bei 0—5° mit 30 ml 15%iger Natronlauge und 90 ml Wasser vorsichtig tropfenweise versetzt Nach Zugabe von 200 ml Tetrahydrofuran wird die organische Lösung von dem kristallinen Niederschlag abgenutscht und dieser mit Tetrahydrofuran gut gewaschen.

Die vereinigten Lösungen werden eingedampft in Äthylacetat aufgenommen und mit 2 n-Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Eindampfen der organischen Phase ergibt ein dunkelbraunes öl, das aus Diäthyläther/Petroläther kristallisiert. Der 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-benzylalkohoI schmilzt bei 51—52°.

6,0 g davon werden in 50 ml abs. Äther gelöst und mit 100 ml 5 η-ätherischem Chlorwasserstoff vermischt. Man schüttelt die Mischung während 5 Minuten, wobei die ausgeschiedenen Kristalle in Lösung gehen. Nach einem Zusatz von weiteren 200 ml abs. Äther schüttelt man die Lösung während 15 Minuten und engt sie im Vakuum bei 40° ein. Der Rückstand wird mit wenig Äther/Petroläther (1:1) versetzt Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 30 ml Wasser sowie 200 ml Äther versetzt. Die Mischung wird geschüttelt und die Ätherlösung abgetrennt, mit 3OmI Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt. Das zurückbleibende 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-benzylchlorid wird direkt weiterverarbeitet

B.2-{2-Methyl-3-chloranilino)-phenylacetonitril

35

40

Eine Suspension von 6 g Natriumcyanid in 120 ml Dimethylsulfoxyd wird auf 40° erwärmt. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 31 g 2-(2-Methyl-3-chloranilinoj-benzylchlorid in 150 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt, wobei die Temperatur 40° nicht übersteigen soll. Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei 40° und verdünnt dann mit 600 ml Wasser. Die Lösung wird dann dreimal mit je 1000 ml Äthylacetat extrahiert. Dann wäscht man die vereinigten Auszüge mit 100 ml 6 η-Salzsäure und 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das zurückbleibende 2-(2-Methyl-3-ch!oranilino)-phenylacetonitril kann aus Äther-Petroläther kristallisiert werden und schmilzt bei 86-88°.

C.2-(2-Methyl-3-chlorcnilino)-phenylessigsäure

Eine Lösung von 18 g 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylacetonitril in 120 ml 1 η-Natronlauge und 120 ml Äthanol wird während 10 Stunden am Rückfluß erhitzt Dann wird die Reaktionslösung bei 40° unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 80 ml eingeengt und die wäßrige Lösung mit 100 ml Äther extrahiert Die wäßrig-alkalische Phase wird sodann bei 5° mit 2 η-Salzsäure angesäuert und das ausgefallene öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird abgetrennt.

mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ohne zu erwärmen bei vermindertem Druck eingeengt. Beim Zugeben von Petroläther kristallisiert die 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylessigsäure aus, Smp. 124-125°.

Beispiel 6

2-(2,6-DimethylaniIino)-phenylessigsäure
A. 2-(2,6-DimethyIanilino)-benzylchIorid

Man setzt zu einer Lösung von 5 g 2-(2,6-Dimethylanilino)-benzylalkohol in 150 ml abs. Äther tropfenweise unter Rühren 150 ml 5 η abs. ätherische Salzsäure (hergestellt durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in abs. Äther). Es scheiden sich Kristalle aus, die nach Zusatz von weiteren 300 ml abs. Äther wieder in Lösung gehen. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum bei 40° eingedampft. Der Rückstand kristallisiert, nachdem man wenig Äther zugesetzt hat. Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer Mischung aus 20 ml Wasser und 100 ml Äther versetzt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das 2-(2,6-Dimethylanilinoj-benzylchlorid bleibt als öl zurück und wird direkt weiter umgesetzt.

B.2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylacetonitril

Eine Suspension von 6 g Natriumcyanid in 120 ml Dimethylsulfoxid wird auf 40° erwärmt Dann wird unter Rühren eine Lösung von 26 g 2-{2,6-DimethylaniIino)-benzylchlorid in 150 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt, wobei die Temperatur 40° nicht übersteigen soll. Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei 40° und verdünnt dann mit 600 ml Wasser. Die Lösung wird dann dreimal mit je 1000 ml Äthylacetat extrahiert. Dann wäscht man die vereinigten Auszüge mit 100 ml 6 η-Salzsäure und 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand ist rohes 2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylacetonitril, welches nach Kristallisieren aus Äther/Petroläther bei 92-95° schmilzt.

C.2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylessigsäure

2 g 2-(2,6-DimethylaniIino)-phenylacetonitril werden mit 8 g Kaliumhydroxyd in 100 ml n-Butanol 18 Stunden unter Rückfluß gekocht Dann wird die Lösung im Vakuum bei 60° eingeengt. Den Rückstand löst man in Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser und extrahiert sie mit 0,5 n-Natriumhydrogencarbonatlösung, woraus beim Ansäuern mit Salzsäure auf pH 5—6 die 2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylessigsäure ausfällt. Sie kann aus Äther/Petroläther umkristallisiert werden und schmilzt bei 120—127° unter Zersetzung.

Beispiel 7
2-(2,6-Dichloranilino)-5-chlorphenylessigsäure

Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von N-(4-Chlorphenyl)-2,6-dichloranilin(Kp. 121°/0,01 Torr)

über N-Chloracetyl-N-J4-chlorphenyI)-2,6-dichIoranilin (Smp. 130—131°, aus Äthanol-Wasser) und 1-(2,6-Dichlorphenyl)-5-chlor-2-indolinon (Smp. 130—131°, aus Äthanol-Wasser) die 2-(2,6-Dichloranilino)-5-chlorphenylessigsäure vom Smp. 181 — 183" (aus Methanol).

Beispiel 10 Beispiel 8

2-(2,6-Dichlor-3-methylaiiilino)-5-chlorphenylessigsäure

Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von N-^-ChlorphenyO-^e-dichlor-S-methylanilin (Kp.

135—145°/0,005 Torr), über N-Chloracetyl-N-(4-chlorphenyl)-2,6-dichIor-3-methylanilin (Smp. 106—107° aus Diäthyläther/Petroiäther) und l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-chlor-2-indolinon (Smp. 152—154° aus Äthylacetat/Petroläther) die 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-5-chlorphenylessigsäure vom Smp. 152—156° (aus Diäthyläther/Petroiäther).

Beispiel 9

2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-5-methoxyphenylessigsäure

Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von N-(4-Methoxyphenyl)-2,6-dichlor-3-methyIanilin (Kp. 115-130°/0,001 Torr), über N-Chloracetyl-N-(4-methoxyphenyl)-2,6-dichlor-3-methylanilin (gelbes öl) und l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-methoxy-2-indolinon (Smp. 135-136°; aus Diäthyläthei/Petroläther) die 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-5-methoxyphenylessigsäure vom Smp. 120-122° (aus Diäthyläther/Petroiäther).

Bei Umsetzung der methoxy-substituierten Verbindungen dieses Beispiels kann die entsprechende freie Hydroxygruppe entstehen, die wieder realkyliert werden kann.

10 g N-Chloracetyl-N-^-methoxyphenyl^.e-dichlor-3-methylanilin werden mit 20 g feingepulvertem Aluminiumchlorid vermischt und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre während einer Stunde auf 280° erhitzt. Man läßt abkühlen und versetzt die erstarrte Schmelze mit viel Eis und Wasser. Es entsteht dabei ein schwarzer Niederschlag, der abfiltriert und bei 80° und 11 Torr getrocknet wird. Das durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd gereinigte l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-2-indolinon schmilzt bei 184-187°; Ausbeute 60% der Theorie.

8,1 g rohes l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-2-indolinon werden in 26,3 ml 1 n-Natronlauge gelöst. Die Lösung wird dann mit 3,7 g Dimethylsulfat versetzt und während "Λ Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 400 ml Essigester extrahiert. Man filtriert die organische Phase, wäscht sie einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr zur Trockne ein. Der Rückstand wird zur Reinigung über eine Aluminiumoxydkolonne chromatographiert. Das l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-methoxy-2-indoiinon schmilzt nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 135—136"; Ausbeute 20% der Theorie.

Die Verbindung kann wie oben zum Endprodukt weiterverarbeitet werden; Smp. 120— 122°.

2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxyphenylessigsäure

Beispiel 10.1.

(Verfahren analog Beispiel 1)

Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von N-(4-Methoxyphenyl)-2,6-dichloranilin (Smp. 75—77°; aus Chloroform) über das N-Chloracetyl-N-(4-methoxyphenyl)-2,6-dichloranilin (Smp. 127 — 128°; aus Methanol) und l-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methoxy-2-indolinon (Smp. 144—145°; aus Diäthyläther/Petroiäther) die 2-(2,6- Dichloranilino)-5-methoxy-phenylessigsäure vom Smp. 134-136° (aus Diäthyläther/Petroiäther).

Da bei der Umsetzung der methoxysubstituierten Verbindungen dieses Beispiels die entsprechende freie Hydroxygruppe entstehen kann, überführt man gegebenenfalls entstandenes l-(2,6-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2-indolinon (Smp. 204—205°; aus Methanol/Benzol) analog Beispiel 9 in die Methoxyverbindung.

Beispiel 10.2.
(Verfahren analog Beispiel 3)

Ausgehend von 2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxybenzylalkohol (Smp. 112-113°; aus Cyclohexan) erhält man über 2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxybenzylchIorid (Smp. 82-84°; aus Petroläther) und 2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxy-phenyl-acetonitril (Smp. 169—171°) die 2-(2,6-Dich!oranilino)-5-methoxy-phenyiessigsäure vom Smp. 134 — 136°.

Beispiel U
2-(2,6-Dichloranilino)-5-bromphenylessigsäure

Eine Lösung von 11,2g l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-indolinon (Beispiel 4.3 C) in 700 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 8 g Kaliumbromid und 2,08 g Brom in 160 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird kräftig durchgeschüttelt und dann 3 Stunden bei 0° stehengelassen. Der Alkohol wird dann abgedampft und der unlösliche Niederschlag von der übrigbleibenden wäßrigen Lösung abfiltriert. Dieser wird dann in Methylenchlorid aufgenommen. Man trocknet die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr zur Trockne ein. Der Rückstand besteht aus einem Gemisch, das zu 60% l-(2,6-Dichlorphenyl)-5-brom-2-indolinon enthält. Dieses wird durch wiederholte Chromatographie an einer Silicagelkolonne gereinigt und schmilzt, nach mehrfachem Umkristallisieren aus Diäthyläther oder Diäthyläther/Petroiäther, bei 188-190°.

Analog Beispiel 1 wird das erhaltene l-(2,6-Dichlorphenyl)-5-brom-2-indolinon in die 2-(2,6-Dichloranilino)-5-brom-phenylessigsäure überführt, die, nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/Petroiäther, sich bei 16Γ zersetzt.

Beispiel 12
2-(2-Methoxy-5-methylanilino)-phenylessigsäure

Analog Beispiel 2.1.A wird, ausgehend von 2-(2-Methoxy-5-methylanilino)-benzylalkohol vom Smp. 138-139° (aus Methanol) über N-Acetyl-2-(2-methoxy-5-methylanilino)-benzylchlorid vom Smp. '21 — 123° <«; (aus Petroläther) und N-Acetyl-2-(2-methoxy-5-methylanilino)-phenylacetonitril vom Smp. 108—109° (aus Cyclohexan) die 2-(2-Methoxy-5-methyl£nilino)-phenylessigsäure vom Smp. 105—107° (aus Diäthyläther)

erhalten.

Alternativ kann diese Verbindung auch analog Beispiel 22 durch Hydrolyse des N-Acetyl-2-(2-methoxy-5-methylanüiino)-phenylessigsäure-äthylesters (Kp. 180—185*70,001 Torr) erhalten werden.

Beispiel 13 2-(23-Dimethylanilino)-phenyIessigsäure

A. 2-(2,3-DimethyIanirino)-benzylchlorid .

Zu einer Lösung von 5 g 2-(23-DimethyIanilino)-benzylalkohol (hergestellt analog Beispiel 2.1.A; Kp. 136—141*70,005 Torr) in 150 ml abs. Äther setzt man tropfenweise unter Rühren 150 ml 5 η-absolute ätherische Salzsäure (hergestellt durch Einleiten von Salzsäuregas in absoluten Diäthyläther) zu. Es scheiden sich Kristalle aus, die nach Zusatz von weiteren 400 ml absolutem DiäthyJüther wieder in Lösung gehen.

Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand kristallisiert, nachdem man wenig Äther zugesetzt hat Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer Mischung aus 2OmI Wasser und 100 ml Äther versetzt Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockne eingedampft. Das 2-(2,3-Dimethylanilino)-benzylchlorid bleibt als öl zurück und wird direkt weiter umgesetzt

B.2-(23-Dimethylanilino)-phenylacetonitril

Die Verbindung wird aus vorstehendem Benzylchlot id analog Beispiel 3B erhalten; Smp. 95-96°.

G2-(2_r}-Dimethylanilino)-phenylessigsäure

2 g 2-(2,3-Dimethylanilino)-phenylacetonitril werden mit 3 g Kaliumhydroxyd in 60 ml n-Butanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht Dann wird die Lösung unter 0,1 Torr bei 60° eingeengt. Den Rückstand löst man in Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther/Petroläther. Die 2-(23-Dimethylanilino)-phenylessigsäure schmilzt bei 112-113°.

Beispiel 14 2-(2-Chlor-6-methylanilino)-phenylessigsäure

Analog Beispiel 1 wird aus N-Phenyl-2-chlor-6-methylanilin (Kp. 88°/0,005 Torr) über N-Chloracetyl-N-phenyl-2-chlor-6-methylanilin vom Smp. 110—112° (aus Diäthyläther) und l-(2-Chlor-6-methylphenyl)-2-indolinon vom Smp. 96—98° (aus Diäthyläther) die 2-(2-Chlor-6-methylanilino)-phenylessigsäure vom Smp. 140-147° (aus Diäthyläther) erhalten.

Beispiel 15

2-(2-Chloranilino)-phenylessigsäure wird analog Beispiel t erhalten, ohne daß die entsprechenden Zwischenverbindungen näher charakterisiert werden; Smp. 116-117° (aus Diäthyläther/Petroläther).

Beispiel Ib

2-(2-Chlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure wird analog Beispiel 1 ohne Isolierung der Zwischenprodukte erhalten;Smp. 129—132° (aus Diäthyläther).

Beispiel 17

2-(2,4-Dichloranilino)-phenylessigsäure wird analog Beispiel 1 ohne Isolierung der Zwischenprodukte erhalten; Smp. 154—158° (aus Diäthyläther).

Beispiel 18

2-(2,6-DichIor-4-methoxyanilino)-phenylessigsäurc wird analog Beispiel 1 ohne Isolierung der Zwischenprodukte erhalten:Smp. 160—165° (aus Diäthyläther).

Beispiel 19

2-(2,6-Diäthylanilino)-phenyIessigsäure wird analog Beispiel 3 ohne Isolierung der Zwischenprodukte erhalten; Smp. 88—90" (aus Diäthyläther/Pelroläther).

Beispiel 20

2-(2,6-Dichloranilino)-phcnylessigsäure, Natriumsalz

Eine Lösung von 186 g l-(2,6-Dichlorpheny[)-2-indolinon, dessen Herstellung in Beispiel 4.3.C beschrieben ist, gelöst in 660 ml Äthanol und 660 ml 2 n-Natronlauge, wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird die Lösung abgekühlt und 4 Stunden bei 0—5° stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Das Natriumsalz der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure schmilzt bei 283-285°.

.10 Analog erhält man:

a) Das Natriumsalz der 2-(2,6-Dichloranilino)-5-chlorphenylessigsäure, Smp. 296° (aus Wasser);

b) Das Natriumsalz der 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilinoj-pheny!essigsäure, Smp. 287—289° (aus Was-

vs ser);

c) Das Natriumsalz der 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure, Smp. 225—230° (aus Wasser).

Beispiel 21

2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Kaliumsalz

Zu einer Lösung von 8,9 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phe-4.S nylessigsäure in 50 ml Äthanol werden 20 ml 8%ige äthanolische Kaliumhydroxydlösung zugesetzt. Die Lösung wird mit Aktivkohle 10 Minuten gekocht, filtriert und unter 11 Torr eingeengt. Beim Zusatz von Äther kristallisiert das Kaliumsalz der 2-(2,6-DichIoranilino)-phenylessigsäure aus, Smp. 300—330° unter Zersetzung.

Beispiel 22 ^ Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:

A. 1000,0 g Wirkstoff, z. B. 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure oder deren Natrium- oder Kaliumsalz, werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat

fts und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewiinschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung

versehen sein können.

B. 200,0g Wirkstoff, z.B. 2(2,6 Dichloranilino)-phenylessigsäure werden mit 16 g Maisstärke und 6,0 g kolloidalem Siiiciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2,0g Stearinsäure, 6,0g Äthylcellulose und 6,0 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch ein Sieb der Maschenweite

1,2— 1,5 mm geschlagen. Hierauf wird es mit 16.0 g Maisstärke, 16,0 g Talk und 2,0 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepreßt. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2.000 g Schellack, 7,500 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff, 2,000 g hochdispersem Siiiciumdioxyd. 25,000 g Talk und 53,350 g Zucker überzogen und getrocknet Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Substituierte Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I

COOH

(I)

NH