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DE1935751A1 - Neue Chinuclidinolderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten - Google Patents

Neue Chinuclidinolderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten

Info

Publication number
DE1935751A1
DE1935751A1 DE19691935751 DE1935751A DE1935751A1 DE 1935751 A1 DE1935751 A1 DE 1935751A1 DE 19691935751 DE19691935751 DE 19691935751 DE 1935751 A DE1935751 A DE 1935751A DE 1935751 A1 DE1935751 A1 DE 1935751A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
effect
solution
acid
compounds
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19691935751
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Gueremy
Robert Labey
Roger Thevenott
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RECH S ET D APPLIC SCIENT SORG
Original Assignee
RECH S ET D APPLIC SCIENT SORG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RECH S ET D APPLIC SCIENT SORG filed Critical RECH S ET D APPLIC SCIENT SORG
Publication of DE1935751A1 publication Critical patent/DE1935751A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01B—MEASURING LENGTH, THICKNESS OR SIMILAR LINEAR DIMENSIONS; MEASURING ANGLES; MEASURING AREAS; MEASURING IRREGULARITIES OF SURFACES OR CONTOURS
    • G01B13/00—Measuring arrangements characterised by the use of fluids

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  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DR. ELISABETH JUNG1 DR. ,VOLKER VOSSIUS-, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY
PATENTANWÄLTE 1 Q 'i R 7 R
8 MÜNCHEN 23 · S I EG ESSTRASSE 26 . TELEFON 34 50 67 ■ TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN
TELEX 5 29 686
Ή Juli 1969
ca ic
±ü:\-..-'i%:Si. τλ'ϊν&Λο,· Terfahreii ηώ ihrar Herstelltisig
Die jÄ'iT.'-jirjai: feetrlfft neue Ghimiölinlöolderivate und ihre Sals© v:ail qn&viä^n .ÄaiivPlUuieaise öer allgemeinen formel I
•■ir
r I \
009809/1770
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 50175 · BANKKONTO: DEUTSCHE BANK A. G. MÖNCHEN, LEOPOLDSTR. 71, KTO. NR. 60/35794
BAD ORKatNAL
in der R ein vraa.serstoffatomf eine Hydroxylgruppe oder einen Alkylrest stit 1 Ms 4 (^Atomen* 1L· einen Phenyl- oder Thienylreet und Hp einen Cyclohexyl-~ r Cyelöpea-tyl- oder einen Thienylrest "bedsutatj, oder« xvenn H ein Wasserst off atom "bedeutet, die Reste E5 E^ imd Hg zusaEBsn ait dem Kohlenstoff atom,- an daa sie gehwa&en sind, einem "Rest d.©r allgemeinen Formel II " . :
. . . CH Z
/-χ ■ αϊ) . :
bildes.. In der "X ein Sai^erstsfi*-» oder ein Scliwefelatom oder eine
Die Erf ladling, 1:;β·ίΓ:Ιχ ft .ferner ein Verfaiiren Kür Herstellung der ■ ?erl3iaäungen äer. allgemeinen Formel I5 das dadiircli gekennseieimis t 1st» daß ©an (a) aur Herstellimg der YerbintUmgeng in denen R sin Wasserstoff atom oder einen Alljylrest \bed®iitets ein Oar"bonsäurel?.a= logenid dsr ■ allgemeinen Formel III . . - .
(in).
in der Rf E^ und H„ die vorstehende'Bedsiatimg haften und X ein Halogenatom,, vorzugsweise ein Chloratom ist2 oder (ft) .zur-. Herstellung, der ¥erMndiingens in dsnen E. eine Hydroxylgruppe bedeutet? einen Carbonsäureester der allgemeinen/!Formel IV
009809/1770 l
■..■■".-,.. BAD ''ORIGINAL': '
^CCOOR' (IV)
^L
in der R' die Methyl*- oder Äthylgruppe bedeutet, mit 3-Ghinuclidinol zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Base durch Umsetzung mit einer Säure oder einem Alkylierungemittel in das Salz oder quartäre Ammoniums al ζ überführt«
Zur Herstellung der Verbindungens in denen R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylreat bedeutet, arbeitet man vorzugsweise in-einem inerten lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei erhöhter Temperatur oder Rückflußkochen und gegebenenfalls in Gegenwart eines Halogenwasssrstoffalczeptors,, wie einem Alkalimetallsalz des 3-Chinuclidinols, seBc dem Watriumsalz0
Zur Herstellung der Verbindungen, in denen R eine Hydroxylgruppe bedeutet, arbeitet man im allgemeinen in Gegenwart eines Alkalialköholats eines niederen aliphatischen Alkohols, wie Hatriummethylat oder ~äthylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Hep·» tan oder Toluol, das die Abtrennung des entstandenen Alkohole R1OH durch azeotrop^ Destillation ermöglichte .
Die Verbindungen der Erfindung können physikalisch, beispieledurch iSestillation, Eristallisation oder Chromatographie^
009809/1770
ßAD
■-■" - . - - ■ I
oder chemisch, beispielsweise durch überführung in das Salz und Wiedergewinnung der Base durch Behandlung der Salze in alkalischem Medium, gereinigt werden.
Zur Herstellung der Salze werden, die Verbindungen der allgemeinen FormelI entweder mit einer organischen oder anorganischen Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines ■Alkohols, Äthers, Ketone oder chlorierten Kohlenwasserstoffs, umgesetzte Die quärtären Ammoniumsalze v/erden durch Umsetzung mit einem allcylierend wirkenden organischen oder anorganischen Ester, gegebenenfalls in Gegenwart eines. Lösungsmittels,, bei Raum tempera tür oder unter leichtem Erhitzen, erhalten,,
■ - f
Beispiele für geeignete Mineralsäuren-"sind' Salz-, Bromwasserstoff·=, Methansulf on·= t Schwefel·» und Phosphorsäure, Beispiele für geeignete organische Sauren eind Essig-, Propion-? Bernstein^ Malein-, Purnar-, Wein-, Gitronen-,. Osra-l«? Benzoe-, Anthranil-= öder Salicylsäure, und deren substituierte Derivate,,
Beispiele für geeignete Alkylieruhgsmittel sind'Methyl-, Propyl-, Butyl», Allyl- oder Benzylehlorid, «bromld,." »jodid., -sulfat oder -benzoleulfonat, und deren substituierte-Derivate."
Die Beispiele erläutern die Erfindung0
009809/17 70
SAD ORiQtMAL
- „ 5 w
Beispiel 1
Herstellung von 2~eyclohes:yl-2-hydroxy=2='phenyläthanoylo^-3= chinuclidin
Eine Suspension aus 0,54 S ÜTatrlummethylat in 160 ml wasserfreiem Heptan wird mit 13*2 g ei-Cyclohesyl<=oi=hydroxy·= ei =· phenylessigsäureinethylester'und 11,6 g Chinüelidinol~3 versetzto Das Gemisch v/ird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, und das entstandene Methanol wird mittels eines Dean^Stark-Abscheiders azeotrop abdestilliert0 80 ml Heptan werden im Wasserbad bei 500C unter vermindertem Druck abgedampft, und die erhaltene Suspension wird mit 200 ml Äthylacetat" versetzte Die unlöslichen Produkte werden abfiltriert und zweimal mit insgesamt 100 ml Äthylacetat gewaschen,, Die organischen lösungen werden vereinigt und dreimal mit insgesamt 150 ml einer wässrigen, eiskalten 1 η Salzsäiirelösung extrahiert. Die sauren Lösungen werden vereinigt und im Eiswasserbad durch Behandlung mit 90 ml einer wäßrigen, gesättigten Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wird viermal mit insgesamt 400 ml Äther extrahiert» Die Ätherlösungen werden vereinigt und viermal mit insgesamt 400 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasser-
009809/177Ö
freiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (H»9 g) wird siebenmal aus siedendem Acetonitril umkristallisiert«, Man erhält 1,4 g (Cyclohexyl-2-°hydroxy-2-phenyl-2-äthanoyloxy)-^chinuclidin in Form eines reinen DiastereoisomerB vom Smp, H3°C. Die Filtrate aus den Umkristallisatlonen werden vereinigt, eingedampft f und der Rückstand wird aus einer geringen Menge siedendem Acetonitril umkristallisierto Man erhält 5»8 g Produkt in Form eines Gemisches aus awei Diastereoisomeren vom Smp» 98 bis 1000C.
Das Chinuclidinol-3 läßt sich durch katalytische Reduktion des Chinuclidinon-5 nach C0 A. Grob und Hitarbo, Helv« CMku Acta, 40 (1957), S* 217O8 herstellen.
Der «f-Cyolohexyl=. «< -hydrojcy- <rt~phenylessig8äuremethylester läßt sich durch Veresterung der entsprechenden Säure nach A9B0H. .' Funcke und Mitarb,, Arznelm.-Forsch«, ^10 (1960), S0 767, herstellen»
Beispiel 2
Herstellung von 2«Cyclopentyl-2»hydro3:y='2°phenyläthanoylozy-3-chinuclidin f~
0-CO-C^
OH
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SAD
Eine Suspension von 0,47 g Natriummethylat in 150 ml waeaerfreiem Heptan wird mit 11,0 g Λ-Cyclopentyl-<*-hydroxy- <Ä-phenylessigeäuremethylester und 10,5 g Chinuclidinol-3 versetzte Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und das entstandene Methanol mittels eines Dean-Stark-Abscheiders durch azeotrope Destillation mit Heptan entfernte 100 ml Heptan werden im Wasserbad bei 500C unter vermindertem Druck abgedampft» Die erhaltene Suspension wird mit 200 ml Äthylacetat versetzt. Die unlöslichen Produkte werden abfiltriert und mit 100 ml Äthyl-* acetat gewaschen. Die organischen Lösungen werden vereinigt und dreimal mit insgesamt 300 ml einer wäßrigen, eiskalten lösung von 1 η Methansulfonsäure extrahierte Die sauren Lösungen werden vereinigt und im Eiswasserbad durch Behandlung mit 150 ml einer wäßrigen, gesättigten Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht« Das sich abscheidende Öl wird dreimal mit insgesamt 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt und fünfmal mit insgesamt 1250 ml destilliertem Waeeer neutral gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ein-
man gedampft. Man erhäl't 12,5 g eines Öls, wovon/10 g in 20 ml Isopropanol löst und mit 8 ml einer 3t8 η Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther behandelt. Nach zweistündigem Kühlen auf 30C werden die erhaltenen Kristalle zentrifugiert und unter Rückfluß in 85 ml Isopropanol gelöst« Die wärme Lösung wird filtriert und über Hacht auf 30C abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden sentrifugiert* zweimal mit insgesamt 30 ml eiskaltem Isopropanol gevrasohen und unter vermindertem Druck (1 Torr) bei
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8AD
getrocknet. Man erhält 7J g Hydrochlorid in Form eines Gemisches aus 2 Diastereoisomeren vom Smpo 244 bis 246 C.
Der «-Cyclop en tyl-c£ -hydroxy- ct-phenylessigeäuremethylester läßt sich durch Veresterung der entsprechenden Säure mit Diazomethan herstellen«
Beispiel 5
Herstellung von 2~CycloheEyl=>2-hydroxy=2-phenyläthEnoyloxy«»3'=' chinuclidin-brommethylat
Eine Lösung aus 10,4 g 2-Cyclohe3Eyl~2-hydroxy-»2-phenyläthanoyloxy-3-chinuclidin in 50 ml wasserfreiem Methanol wird mit 45 ml einer 2 molaren Lösung von Methylbroraid in Methanol versetzt« Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter vermindertem Druck im Wasserbad bei 500C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Acetonitril gelöst und tropfenweise und unter Rühren mit 100 ml wasserfreiem Äther versetzt; die erhaltenen Kristalle werden zentrifugiert, zweimal mit insgesamt 50 ml wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (1 Torr) bei 400C getrocknet. Man erhält 8,15 g Produkt in Form eines Diastereoieomerengenisches vom Smp. T60°C.
009 80 9/ 177 0
Herstellung 70η 2"Cyclop©3ityl-2-hjdroxy=>2«phenyläthanoyloxy-3
fcliyla t
7 ρ 5 g 2«Cyclopentyl-2«phenyl->2«=-}iydro3tyä1;lianoylo3t3r-3==>chiniaelidi2i werden in 35 ial einer 2 molaren Lösung von Methylbromid in Methanol gelöat. Die Lösung wird 2 Stunden "bei liaOmteBiper&tur stehengelasaeiii, anschließend unter vermindertem Druck im Wasserbad "bei 5O0C zur Trockene eingedampft and der Rückstand in 20 ial aiedan- üem Isopropanol gelöste Die Lösimg ^ird über lacht auf 30G abkühlen gelassen-, und die erhaltenen Kristalle werden s giert 9 mit 5 ial eiakaltsia Isopropanol und hierauf zweimal mit Insgesamt 40 ml wass^rfreisra Äther gewaschen tind anechließend unter Trermindörtera Druck (1 forr) bei 40°C getrocknet. Man erhält 8jg g Bromraethylat in Form eines Diaatereoisoinerengemieches Smp0 150 Ms 0
von
Herstelliing/2~Ph©nyl~2~{29 «
chinuolidin
OH
lach ds-m -Vorfalirea von Beispiel 1 werden au© 2,5 g Chinueliäinol= 3 und 5 g ^«Phenyl-^^^hydiOscy^^^CS-thieaylJ-easigeäuröaietbyl-
00980 97 177Ö
SAD ORIGINAL
eater 3 g der öligen Base hergeateilt. Hach Umkrlstalliaatlon aus 30 nil aie&eiidoin Acetonitril und Trocltnen unter vermindertem Druck (1 Torr) bei 400C erhält man 2,2 g Produkt in Porm eines reinen DlastsrsoiBomeisn vom Smp0 0
Der als Ausgangsmaterial vsrwsndete ^-phenyl-$ «»hydroxy-G^-* (2~thienyl)-eösigsäxirsiae-thyleater wird hergestellt durch Kondensation von Thisnyl^S-magnesiumbroiala mit Phenylglyüxyloäure·?- methylester nach dem Verfahren ύοώ. B. J, Mart ell mud Mitarb,, J. Pharnu Sei, g.2 (1963) Hr3 4, Seite 331.
Herstellung yon 2-{2 '•Shienyl )~2~eyclop9ntyl~2~hydro:xyäthanüylo3cy-
3-cMnuolAdin j——τ
λ Ι
OH --^
Eine Suspension ane'0-,85 g Chimaeliöinol-3 in 25 eil wasserfreiem Toluol wird iait O9S g latrimaäthylat «ad 2?β β el·= (2 -Shienyl)«^«= eyelopentyl-^ »hydroxyeBsigsänreäthylestör versetzt. Das G-eraisch wird 2 1/2 Stunden gelinds erhitzt und das gebildete Äthanol mit Toluol ale as5©otrop siedendes Gemisch abdestilliert5 Bei einer Innßnteinperatur von 1100C erhält iaan 15 ral Destillat; es werden 15 ml waossrfreiös Solmol angegeben i«id die Destillation v;lrd langeam fortgsführto Man hört mit dem Erhitzen auf, sobald man '
009 8 0 9/177 0 wanwl
-- 11 -
weitere 15 ml Destillat erhalten hat. Die ale Rückstand verbleibende Lösung wird im Eiswasserbad gekühlt und tropfenweise mit 15 ml destilliertem Y/asser und hierauf 15 ml Äther versetzt» Die wäßrige Phaoe wird dekantiert und zweimal mit insgesamt 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, zweimal mit insgeeamt 20 ml destilliertem Wasser gewaschen und hierauf dreimal mit insgesamt 4-5 ml einer wäßrigen, eiskalten 1 η Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt und im Eiswasserbad gekühlt, hierauf durch Zugabe von 12 ml einer wäßrigen gesättigten Kaliumearhonatlösung alkalisch.gemacht. Das sich abscheidende öl wird dreimal mit insgesamt 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und zweimal mit insgeeamt 20 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet .und unter vermindertem Druck im Wasserbad bei.40 C eingedampft. Das als Rückstand verbleibende öl (2 g) wird in 2,5 al Äther gelöst und die erhaltene Lösung mit 8 ml Diisopropyläther versetzt. Fach sweistündigem Abkühlen auf 30C werden die erhaltenen Kristalle sentrifugiert, mit 5 ml kaltem Diisopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 1,3 g Produkt in Form eines Diastereoisomerengemisches vom Smpe 1300C. Hach zweimaligem Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man das reine Diastereoieomer vom Smp. 1350C
Dejr als Ausgangßsaterial verwendete o( = (2-!Ehienyl)-=-^-cyclopeii-* tyl-c^«-hYdro^eesigsä\ireäthyleBter läßt sich durch Kondensation
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SAD ORiSIWAL
von Gyclopeqtylraagneeiumbromid mit (2-Thienyl)-glyoiylBäureäthyleater analog dem vorstehend zitierten Verfahren von B«J· Kartell und Hitarb, herstellen»
Beispiel 7
Herateilung von 2,2-Di-(2l-thienyl)-2-hydroxyäthanoyloxy-3-' ohinuciidin
Nach dem Verfahren von Beispiel 6 erhält man aus 3,2 g (2-thienyl)-c<-iiydroxyesBigsäiireäthylester und 1 g Chinuclidinol-3 1,3 g der rohen, kristallinen Base. Nach Umkristallisation aua 13 «1 siedendem Acetonitril und Trocknen unter vermindertem Brack bei Bauntemperatur erhält man 1 g Produkt in Fora eines reinen Diastereoieomerm vom Smp. 1530C.
Ber als Auegangsmaterial verwendete o4 4-£i-(2-thienyl)-4-hydroxyessigsäureäthylester läßt eich durch Kondensation von 2-Thienylmagnesiumjodid nit (2-Thienyl)~glyoxyleäureäthyleater nach dem Verfahren von P. Leonard und Hitarb., J. Am. Cherae Soc«, 22 (1951), Hr. 5, S. 2216, herstellen.
Beispiel 8 Herstellung von 2-Methyl-2i2-di-(2l-thienyl)-2,2-äthaiioyloaQf-3-
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chinuclidin-bromme thy la t
Eine Lösung aus 1,7 g ^ ^-Di-(2-thienyl)-propionsäure in 20 ml wasserfreiem Chloroform wird im Eiswasserbad mit 1,3 ml Thionylchlorid versetzt. Die lösung wird 90 Minuten unter Rückfluß.gekocht und hierauf unter vermindertem Druck im Wasserbad bei 400C eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem Benzol aufgenommen und das Benzol unter denselben Bedingungen eingedampft0 Das als Rückstand verbleibende öl (1»84 g) wird in 10 ml wasserfreiem Benzol gelost und die erhaltene Lösung trqfenweise zu el» ner im Eiswasserbad gekühlten Suspension aus 1,07 g des Hatriumsalzes von Chinuclidinol-3 in 15 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf im Eiswasserbad gekühlt. Nach Zugabe von 25 ml Äther wird die Lösung dreimal mit jeweils 50 ml 1 η Salzsäure extra» hiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 20 ml Äther gewaschen und im Eiswasserbad durch Zugabe von 6 ml 10 η Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende
Ol wird dreimal mit insgesamt 90 ml Äthylacetat extrahiert» Die organischen Extrakte werden vereinigt und dreiaal mit insgesamt 30 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck int Wasserbad bei 40 bis 5O0C eingedampft. Man erhält 1,5 g einer öligen Base.
ÖÖ9809/177Ö
1,3 S der Base werden In dae Brommethylat überführt, indem man 2,6 ml Ieopropanol und 15 ml einer lösung von Methylbromid in Aceton zugibt, die 2 Hol Methylbromid pro liter Lösung enthält. Die erhaltene Lösung wird auf 3°C abgekühlt, und die erhaltenen Kristalle werden zentrifugiert, mit 5 ml Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Plan erhält 1,3 g Produkt vom Smp. 1520C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete ITatriumsalz von Chinuolidinol-3 läßt sich herstellen, indem man die berechnete Menge natrium mit Chinuclidinol-3 in Benzol 22 Stunden unter Rückfluß kocht und anschließend das Benzol abdampft·
Die verwendete ^, ^-Di-(2-thienyl)-propionsäure wird hergestellt durch Umsetzung von Brenztraubensäure mit Thiophen nach dem Verfahren vom M. Sy und Mitarb., Bull. Soc, Chinu Prance, 1967, Hr. 7, S. 2609.
Beispiel 9
Herstellung von 2-Cyclohexyl«2-pheny3&thaaoyloxy-3-chinuclidin
O-CO-CK
5 g ^-Cyclohexyl-<*-phenylessigsäure werden bei Raumtemperatur mit 25 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 2-stündigem Kochen unter Rückfluß wird die Lösung unter vermindertem Druck im Wasserbad
008809/177Θ
bei 30 bis 35°C eingedampft· Der Rückstand wird In 30 «1 wasser·» freien Bensol gelBet und die Lösung unter denselben Bedindungen eingedampft. Bas erhaltene 8&ureohlorid (5»4 g) wird in 20 al wasserfreiem Bensol gelßst und tropfenweise su einer Suspension τοπ 3i4 g des Hatriurosalses von Chinuolidinol-3 in 50 ml wasserfreiem Bensol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf gemäß.Beispiel β behandelt. Man erhält 5,3 g eines öle, wovon 4(4 g in 20 ml siedendem Ithylaeetat gelöst werden. Die warne Lösung wird su einer warmen Lösung von 1,56 g Maleinsäure in 15 öl Xthylacetat gegeben. lach 4-stündigem Kühlen bei 3°C werden die erhaltenen Kristalle sen-, trlfugiertt mit 5 ml kaltem Äthylacetat gewaschen und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 3»5 g saures Maleinat in Form eines Diastereoisomerengemisches vom Smp. 1050C.
Beispiel 10 Hereteilung von 2-Phenyl-2-(2l-thienyl)-äthanoyloxy-3-chinuclidin
^ S^
1't 05 g <-(2-Thienyl)- <* -phenylessigsäure werden in 5 ml Thionylchlorid gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und hierauf unter vermindertem Druck im Wasserbad bei 450C eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml wasserfreiem Bensol gelöst» und die Lösung wird unter den vorstehenden Bedingungen ein-
009809/17 70
gedampft» Das als Ruckstand erhaltene rohe Säurechlorid wird In 5 ml wasserfreiem Benzol gelöst und tropfenweise zu einer Suspension aus 0P7 g des ffatriumsalzes von ChInuelidInol-3 in 10 ml Benzol gegeben, und das Gemisch 2 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht» Nach Behandlung gemäß Beispiel 8 erhält man 1 g einer öligen Base, wovon 0,6 g in 6 ml siedendem Aceton gelöst werden0 Die warme Lösung wird zu einer siedenden Lösung aus 0,16 g wasserfreier Oxalsäure in 1g7 ml Aceton gegeben. Fach 2-stündigem Kühlen bei 30C v/erden die erhaltenen Kristalle zentrifugiert, mit 2 ml Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,7 g des sauren Oxalate In Form eines Diastereoisomerengemisches vom,Smp. 140°C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete <&»(2-Thienyl)-<£-phenylessigsaure wird nach dem Verfahren der USA-Patentschrift /
hergestellt durch Reduktion von <-(2-Thißäyl)~phenylglykolsäure mit Zinn-(II)-Chlorid.
Beispiel 11
Herstellung von Xenthen-g-carbonsäure-chlnuclidinol-(3)-ester
Eine Suspension von 25 g Xanthen-9-=carbonBäure In 90 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 20 ml frisch destilliertem Thionyl-
009809/Ί770.
ohJLorid verse-tat» Bas Gemisch wird 2 1/2 Stunüen imter Hüekfluß gekocht» üasiBiih werden tlbereefaüaeigar !Tetrachlorkohlenstoff und übüX'iJChüBijiga-3 l'Monylohlöriü im Wasserbad bei 4O0C imter iniadörtein Druck abdsstilliert, Ber Rückstand lüdrd In 300 ml if üQvfvol^m Bansol gcliist und aas Bsnsol untsr clensaltaa B gsii j.bde3!;I.llie:rio Ώβζ1 Rückstand wird mit 19 31 g Ch.lnuolidinol=»3 und 800 ml. ^asserfraiem Bensol versetst mid € Stiiadsn wsitar Hüekilnö gekocht«
Bach dom Abkühlen auf lö'^G ";?irrl die ©r!ialis©a© Siaspemsioa im xvaaoeif'iad naelislnandsr iait 800 ml deetilliertam ¥asse?9 '?0 al 10 η Ha iiroiilaiigs und 35 g Kaliumearbona'fc I>ahasiüv3lto woTbsi öi© Xii'ieiifeöFiperatire "0G nicht übersteigen darf. Die wässrig© liöstiüg wlvd di'ka'itiör-t raid vlerniai alt Inegtsasit 2 Litsi? Beiisol @^tra« hi'-e';, Di3 Sansoll^eimgan iferäen vereinigt mad dreimal mit ins« gsaamt. 125O ml einär«? wäßrigen 1 a MetliansiilfoBsaiix-'alosimg ©jebrah.i«.?t. Dio saisren lösungen werden Y@T&inigt ηηύ im "Eiswasserbad mit 1*30 al 10 η Hatronlaug© alkaliacli gemachts iiobei die Innenteraperatiir 100C nicht übersteigen darf«, Bas sieh absoliel" dende öl v;ird dreimal mit insgesamt 900 ml Benzol extrahiert*, Die BsnsollSatmgen werden ■ vereinigt und aweiraa.1 mit insgesamt 400 ail destilltertöia Wasser neutral gewasöhen9 über wasaerfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft«, Der Rückstand {23j>8 g) wird in 72 ial isopropanöl gelöst und im Biswasssrbad rait 2397 g aiaer 398 η Lösimg von GhlorwaaseEstoff in v/aaserfrsiem Ithsr jeraetsJc0 lach 2-stiJncligem Abkühlen auf '5 5U v;ea?äen
009809/177Ö
BAD OfttGlNÄL
. ■ . ; ~ ie ■ * . ■ ■
die orhalbsnon Kristalle ssenfcriiUgierb, zweimal mit einem Gemisch ans 20 ml Ioopropanol und 10 mi maoerfreiem Äther gö» waschen und unter Yerniindortom Druck (1 Torr) "bet 600C gstrook« net» Man erhält 23*1 g des Hjdrochlorldo vom Smp„ 224 Mb 2260O
Die als l\A8gaiigaKiata?ial verwsatlata Iaathsii-9-carboiiöäure er-hälfe man durexi Bahiiüdlung deo iJAtriiiiddai'Xvafeo von Kanbhen mit Kohleniiioaiyd (8, iikagl und Hl barC)03 J3 Kia3M, Sogo Jap,, TJt (1954), Sc SOB3
Heratellnng üsa B^osiK'-s ^hjiat« l?,u PriKiolcts vnn Beispiel 11,
alt Tiarüiiimtaii1 iJateoiilaiiga erhält man
103a g frei® Baaa
9»7 g dieser Bass vestlen in 50 ml waaoerxralaEi ilceboii gslßst-, Die erhaltene Lösiing wird mit 30 al. einer. 2 molaren- Hethylbromidlosung in Isopropanol versetzt» Nach 2 1/2-stündigem Kühlen "bei 30C werden die erhaltenen Kristalle .aentrifuglert* mit 20 ml einea Gemiochea aus 3 'feilen Isopropanol und 5 Teilen Aceton und hierauf mit 20 ml Aceton gewaschen irnd bei 500G unter vermindertem Druök (1 Torr) getrocknet«, Man erhält 11S3 g Produkt vom 3mp. 222 bio 0
0098 0 9/1770 6AD
Beispiel 13
Hereteilung von 9t10-Dihydroanthracen~9~carboneäure-chinuclidinol-(3)-ester
Eine Suspension aus 4418 g gfO-Dihydroanthracen^-carboneäure in 160 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 36P5 ml friech destilliertem Thionylchlorid versetzt und 5 Stunden unter Rttckflufl gekocht. Danach v/erden überschüssiger Tetrachlorkohlenstoff und überschüssiges Thionylchlorid im Wasserbad bei 500C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst und das Benzol unter den voratehenden Bedingungen abdestilliert. Der Rückstand wird mit 500 ml wasserfreiem Benzol und 25 f 4 g Chinuclidinol-3 versetzt. Die Suspension wird 5 Stunden unter RückfluQ gekocht» danach abkühlen gelassen und mit 300 ml einer wäßrigen 2 η Methaneulfonsäurelösung und 300 ml destilliertem Wasser versetzt« Die saure Lösung wird dekantiert und die organische lösung zweimal mit insgesamt 300 ml einer wäßrigen 2 η Methansulfonsäurelösung versetzte Die sauren Lösungen werden vereinigt, und im Wasserbad durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH 10 eingestellt. Die erhaltene Fällung wird viermal mit insgesamt 800 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt und fünfmal mit insgesamt 2
009809/1770
BM) ORIGINAL
Liter Wasser neutral gewaschen, fiber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (57,2 g) wird in 80 ml siedendem Acetonitril in Gegenwart von 0,6 g Tierkohle gelöst. Hach Filtration und 3-stündigem Abkühlen des Filtrate auf 30C werden die erhaltenen Kristalle zentrifugiert, dreimal mit insgesamt 60 ml eiskaltem Acetonitril gewaschen und bei Baumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 49»7 g Produkt vom Smp„ 114 bis 115°C
Die verfahrensgemäß eingesetzte 9» IQ-Dihydroanthracen-9-carbonsäure erhält man durch Behandlung des Lithiümderivats von 9,10-Dihydroanthracen mit Kohlendloxyd nach R.A0 Heacock und Mitarb., Ann. Appl. Biol., 46 (1958), S. 552.
Beispiel 14 Herstellung des Brommethylats des Produkts von Beispiel 13
15 g des Produkts von Beispiel 13 werden in 70 ml einer 2 molaren lösung von Methylbromid in Isopropanol gelöst. ISs werden tropfenweise unter Rühren 90 ml wasserfreier Äther zugegeben. Hach 3-etfindigem Kühlen bei 30C werden die erhaltenen Kristalle eentrifugiert, mit 20 ml eines Gemisches aus 7 Teilen Methanol und 9 Teilen wasserfreiem Äther und hierauf mit 30 ml wasserfreiem Äther gewaschen und bei 700C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 16,0 g Produkt vom Smpo 1900C.
0 0 9 8 0 9/1770
- 21 -
Beispiel 15
Herstellung des Brombutylats des Produkts von Beispiel 11
12g der nach Beispiel 11 hergestellten Base werden in 30 ml n-Butylbromid gelöst« Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden hei Saumtemperatur stehengelassen und hierauf unter vermindertem Druck im Wasserbad bei 6O0C eingedampft. Bor Kickstand wird in 25 ml Isopropanol gelöst. Die lösung wird über Hacht auf 3ö0 gekühlt, und die erhaltenen Kristalle werden zentrifugiert» mit 10 ml eiskaltem Isopropanol und hierauf zweimal mit insgesamt 100 ml wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (1 Torr) bei 500C getrocknet. Man erhält 9,3 S Produkt vom Srnp» 158 bis 1600C.
Beispiel 16
Herstellung des Bromäthylats des Produkts von Beispiel 11
12 g der nach Beispiel 11 hergestellten Base werden in 30 ml
■* •t
Äthylbromid gelöst. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitszutritt stehengelassen und hierauf unter vermindertem Druck im Wasserbad bei 600C eingedampft« Der Rückstand wird in 25 ml eiskalte« Isopropanol ge* 18stf hierauf in 30 ml wasserfreiem Äther aufgenommen und unter vermindertem Druck (1 Torr) bei 400C getrocknet· Wsn erhält 11,8 g Produkt vom Smpö 104 bis 1050C.
00080 97 17 70
1 *
22 -
17
Herateilung von Thio3canthen-9-car*oneäure-chinuclidinol-(5) eeter
Eine Suspension von 7,2 g Thioxanthene9-carbonsäure in 75 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 5,5 nü· Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekochte Die erhaltene Suspension wird unter vermindertem Druck im Wasserbad bei 4O°C zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 50 ml Benzol gelöst und das Benzol unter denselben Bedingungen abgedampft«, Man erhält 7,5 g des rohen Säurechlorids, das mit 170 ml wasserfreiem Benzol und an« schließend portionsweise mit 4*5 g des Hatriumsalzee von ChinuclL-
dinol-3 versetzt wirdo Bas Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf gemäß Beispiel 8 behandelte (Bei .der Extraktion mit Säure erhält man ein unlösliches kristallines Produkt, das abfiltriert wird.) Man erhält 5 g eines Öls, das in 25 ml siedendem Cyclohexaa gelöst wird, Bach zweistündigem Kühlen bei 30C werden die erhaltenen Kristalle zentrifugiert, mit 7 ml Cyclohexan bei 100C gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet« Man erhält 3 g Produkt vom Smp. 1180C0
Bie als Ausgangsmaterial verwendete Thioxanthen-9-carbonsäur·
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erhält nan durch Behandlung dee Llthlusderlvate von Thioxanthen mit Kohlendioxyd nach dem in Beispiel 15 zitierten Verfahren von R.A. Heacock und Hitarb.,
Beispiel 18 Herstellung des Brommethylats des Produkts von Beispiel 17
Eine Lösung von 1,2 g Thioxanthen-9-carboneäure*>ohinuolidinol·- (3)-ester in 2,4 nl Ieopropanol wird alt 17 ml einer 2 molaren Lösung von Methjlbromid in Aceton versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und hierauf auf 30C abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden zentrifugiert, mit 5 ml Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 1,5 g Produkt vom Smp«, 256°C.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere als Cholinolytica.
Zwar besitzen sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen diese Eigenschaften, jedoch wurden die Ergebnisse der pharniakodynamisehen Untersuchungen in zwei Gruppen entsprechend den Bedeutungen der allgemeinen Formel unterteilt. .
0 0 9 8 0 9/1770
~ 24 -ρ
A. Verbindungen der allgemeinen Formel I. in denen R eine Hydroxylgruppe bedeutet
Die pharmakologiechen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden mit 2,2-Diphenyl-2-hydroxyäthanoyloxy--3-chinuclidin (Im folgenden mit A bezeichnet) und dessen quartärem Ammoniumsals, dem Clldiniumbromld (im folgenden mit B bezeichnet), verglichen.
Akute Toxizität
Die akute Toxirität wurde nach dem Verfahren von Deiohaazm und LeBlanc (Deichmann, W0 und LeBlanc, T0Jo, J. Ind. Hyg. ToxicoL, 2J5 (1943)· S. 415-417, bestimmt. Die Annäherungswerte für die letale Dosis sind in nachstehender Tabelle I in ag/kg angegeben·
Maus, Tabelle I Hatte, 8.c.
Verbindung ieV. Haus, b.c.
Beisp.Nr, 20 265
A 67 100 >940
1 67 620
1 67 230 520
2 6,7 230 1170
B 13 620 780
3 16 280 620
4 420
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in-vltro-Sest
Der in-vitro-Test wurde nach dem Verfahren von Magnus durchgeführte Die Aktivitäten wurden gegenüber den folgenden Agonisten gemessen:
Acetylcholin, am Duodenum der Hatte Bariumchlorid, am Duodenum der Hatte Histamin, am Ileum des Meerschweinchens Nicotin, am Ileum des Meerschweinchens Serotonin, am Colon der Ratte0
Die Konzentrationen, die zur 50#igen Verminderung der durch die Agonisten hervorgerufenen Kontraktionen notwendig waren, sind in nachstehender Tabelle II angegeben«
Tabelle II
Verbin
dung
Bsp„Hr.		 Acetyl
cholin		 Barium
chlorid		 Histamin Hicotin Serotonin
A 5x1 CT9 8x1 (T7 5x1Ο"7 2x10""e
1 6x1CT9 7x10"*6 7x1O*7 ftrtO-8 3x1O"5
1 8x1 (T8 8x10"*6 7x10"7 8x10"8 3xtO-6
2 9x1 CT9 9x10"7 2x10~7 5x1O"7
B 3xTO~9 7x1Cf9 5x10"6 8x10*°8 inaktiv
3 2x1(T9 3x1O·"5 3x10""6 2x10"7 Inaktiv
4 5x10"9 >1x10ä5 5x1O-6 5x1O~6 >1x10"*5
009SÖ9/177Ö
It *
- 26 -
Wirkung auf das Verhalten
. Die Wirkung auf das Verhalten wurde mittels eines Dews-Aotimeters das mit gekreuzten» aleJrtro-roa^natisclien Strahleabüadaln arbeitet·
Die zu untersuchende Verbindung wird den Mäusen enbcutan eine . halbe Stunde bevor sie in das Aetimeter verbracht werden verabreicht und die Aktivität der Versuchstiere 15 Minuten lang ge-
logarithaiseh/ messen· Jede Verbindung wird in 6 verschiedenen ,/ans teigenden
Dosen untersucht, und jede Dosis wird je 6 Tieren verabreicht* Die Wirkung wurde wie folgt bewertets
++ Starke Steigerung der Aktivität
+ Steigerung der Aktivität
+ keine eignif kante Wirkung
- Abnahme der Aktivität — Starke Abnahme der Aktivität
Die Srgebnisse sind in nachstehender Tabelle III angegeben.
00980971770
Tabelle III
• rat
f I ·
Verbindung
Be p. Hr. 		DOBiB9 »g/kg, B.O. Wirkung
A O1I^bIe-IO ♦+
1 30 •Μ-
1 0,03 Ue 30 ++
2 100 ++
B 0,03 bis 30
100
3 0,03 bl» 10 +
4 +
3 ble 30
100 +
1 blB 30
100
3 ble 30
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Anticholinerge Wirkung
Die periphere antlcholinerge. nrus&arinartige Wirkung wird an der Eatte anhand der Inhibierung der durch Acetyl-ß-methylcholin hervorgerufenen Ohroiaodacryorrhoe gemessen. (Pen Tieren wird ein Farbstoff verabreicht, der mit in die TrSnenflttselgkeit Übergeht. Dadurch kann der Tränenfluß leichter beobachtet werden»)
Die Ergebnisse werden wie folgt bewertett
* Geringe Wirkung + starke Wirkung ++ «ehr starke Wirkung +++ sehr starket lang andauernde Wirkung (z.B„ Atropin)
Die sentrale antlcholinerge Wirkung wird an der Haue an Band der Inhibierung der durch Oxotremorin hervorgerufenen Analgesie gesessen· Die Wirkung wird durch die EDc0 e^gegebent d«n° die Do~ sis, die bei subcutaner Verabreichung die analgesierende Wirkung von 15 Minuten später injiziertem Oxotremorin bei 50 JC der behandelten Tieren unterdrückt.
Die Antinicotinwirkung wird an der Haue an Hand der Inhibierung der durch die Verabreichung des nicotine hervorgerufenen Zuckungen geneseen· Die sni untersuchenden Verbindungen werden subcutan verabreicht und gelten als aktiv gegenüber nicotin, wenn sie die durch das Nicotin hervorgerufenen Zuckungen bei 50 + der Versuche tiere unterdrückenβ
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Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle IV angegeben·
Tabelle IV
Verbindung
Bsp«Nr·		 periphere anti-
cholinerge Wir
kung		 Wirkungs
grad		 zentrale anti-
cholinerge Wir
kung		 0,045 Antinicotinwirkung 0,5
A mg/kg +++ rag 0,037 /*& 2
1 0,1 +++ 0,027 0,02
1 0,3 +++ 0,015 6
2 0,1 +++ 12 2,5
B 0,03 ++ 4,5 10
3 1 +++ 17 1
4 1 +++
1
Wirkung auf das vegetative Nervensystem
Diese Wirkung wurde an mit Natriumpentobarbital anästhesierten männlichen Hunden gemessen« Beide Vagusnerven der Tiere wurden durchschnitten und der Blutdruck in der Arteria carotia ward« mittels eines Ludwig-Manometers (d»h0 einem Queokeilbermanoaeters mit Volumenverachiebung) oder einer Statham-Bruekkamraer
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- 30 (DehnungemeBstreifen-Prinzip ohne Volumenverschiebung) gemessen·
Die Wirkung der Produkte wird anhand der Adrenalin- und Noradrenalin-Blutdrucksteigerung, der Acetylcholin-Blutdrucksenkung und der durch Reizung des pheripheren Vagus endes hervorgerufenen Blutdrucksenkung gemessen· In der Tabelle V ist die eigentliche Wirkung des intravenös verabreichten Produkts in mm Hg angegeben, wobei das Zeichen + eine Blutdrucksteigerung und das Zeichen eine Blutdrucksenkung kennzeichnet. Die Veränderung der Wirkung von Acetylcholin bzw, der Vagusreizung auf den Blutdruck sind in i> des Basiswertes angegeben· Die Inhibierung der Darmperistaltik wird wie folgt bewertet:
+++ keine Peristaltik
++ stark verringerte Peristaltik (um mehr als 50 36) + verringerte Peristaltik (um weniger als 50 #).
Diese Wirkung wurde nur für die quartär en Ammoniumsalze der Verbindungen der Erfindung ermittelt.
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Tabelle V
Verbindung Doeie Verände- Verände- Veränderung Verringe-Bep.Hr· i.v. rung dee Blut» rung der der Vague- rung der mg Aß drucke ,«■ Hg Acetyl oho-Blutdruck- Darmperi-
lin-Blut- Senkung, 1> etaltik
dnokaen-
kung. +
0,01 0 - 100 - 80 ♦
0,03 0 - 100 - 80 +++
B 0,1 0 - 100 - 100 ♦++
0,3 0 - 100 - 100 ++
1 - 40 - 100 - 100
0,01 0 - 50 - 100 ++
0,03 0 - too - 100 ++4 '
3 0,1 - 10 - 100 - 100 +++
0,3 - 20 - 100 - 100 +++
1 - 55 - 100 -- 100 +++
0,01 0 - 100 - 100 ++
4 0,1 0 - 100 - 100
Die ganglienblockende Wirkung wurde am Ganglion cervicalβ eraniale der Kefee gemessen. Durch prae- und poetganglionäre elektrische. Reizung wurde die Rickhaut zur Kontraktion gebracht« Vollständige unterdrückung der Kontraktion nach praeganglionärer Reisung (« Ganglienblock) wurde ait 100 bewertet.
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Tabelle VI
Verbindung
Bspο Hr. 		Doeie I
Wirkung
A 0
1 0
, 1 0
2 O
B 0
3 2,56
5,12		 4
12
4 0,08
2,56		 4
41
Wirkung auf die DarmpaasaRe
Die V/irlcung auf die Darmpassage bei der Maus wurde nach dem Verfahren von Janssen ft Jageneau gemessen; vgl«, Janseen, P0AoJo und Jageneau, A6H0, J. Phanno. Pharmacola 2 (1967), Nr. 6, S0 381 bis 400. Hierbei wurden nur die quartären Ammoniumsalze der Verbindungen untersucht. Die Ergebnisse sind anhand der ED50 angegeben, d.h. der Dosis, die die Darmpaasage bei 50 # der Versuchstiere inhibiert.
Tabelle VII i0, mg/kg,
p.o,
58
12
20
Verbindung
Bsp,Hr.		 EDc0, mg/kg ED5
B
4		 4
0,2
Of 3
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B0 Verbindungen« die einen Rest der allgemeinen Formel II enthalten
Die pharmakologieehen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden mit dem Brominethylat des Xanthsn=»9<~carbon8äure-ß,ß-diäthylai3ino~ äthanolesters bsw, Banthin (im folgenden mit C bezeichnet) und mit dem Chlorhydrat der entsprechenden Base (im folgenden mit D bezeichnet) durchgeführte
Akute i Iloxi si tat
Die akute Soxizität wurde nach dem Verfahren von Delehmann & LeBlanc, Delc3imann9 V/o & LeBlanc, a?0J0, J, Indo Hjg, Toxicol^ 25 (1943)» S. 415-417» ermittelt» Die Annäherungev/erte für die letale Dosis sind nachstehsnd in Tabelle VIII in mg/kg angegeben,
Tabelle VIII
Verbindung Maus,i.vt
Maus,3oc,
Rattej s.c<
11 46 HO 520
12 6,7 590 395
C 8 395 320
13 12 120 420
H 3,7 230 520
D 16 940 >1400
15 2,2 80 350
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SÄDQfilGINAL
in-vitrp-TpBt
Der in-vitro~Test wurde nach dem Verfahren von Magnus durchgeführt. Die Aktivitäten wurden gegenüber den folgenden Agonisten gemeseen:
Acetyleholin, am Duodenum der Eatte Barimchloridj am Duodenum der Ratte Histamin, am Ilsum dss Meerschweinchens Hicotin, am Ileuxn des Meerschweinchens Serotonin, am Colon der Ratte
Die Konzentrationsn,, die sur 50$igen Verminderung der durch die Agonieten hervorgerufenen Kontraktionen notw&näig waren.9 sind in nachstehender Tabelle IX angegeben.
Tabelle IX
Verbin
dung		 Aeetyl-
cholin		 Barium
chlorid		 Histamin Hicotin Serotonin
11
12
C		 7x10~9
7x1O-1Oj		 6x10~6
1x10"4		 6x10""9 1x10""8
5x1Ο"9
8x10"*9 		6x10~7
6x10""6
7x1Ο"6
13 1x1O"9 6x10~7 7x1Ο"8 7x10""9 5x10~7
U 7x10~9 4x1O'5 2x10"7 2x1O-8 4x10=6
D
15		 8x10~9
1x10"8 		5x10~6
2x1O"6 		4x10"*7
7x10"*7 		1χ10"7 6x1Ο"7
BAD OBiGJWAt
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Wirkung auf das Verhalten Die Wirkung auf das Verhalten wurde mittels eines Dewe-ActimeteiR
gemessen, das mit gekreuzten« alektro-magnetlsohen StrahlenbUndeln
arbeitet. Die zu
untersuchende Verbindung wird den Mäusen subcutan eine halbe
Stunde bevor sie in das Actimeter verbracht werden verabreicht
und die Aktivität der Vereuchstiere wurde 15 Minuten lang ge-
logari thai seh/ messen. Jede Verbindung wird in 6 verschiedenen,/ansteigenden
Dosen untersucht, und jede Dosis wird je 6 Tiereil verabreicht. Die Wirkung wurde wie folgt bewertet:
++ Starke Steigerung der Aktivität
+ Steigerung der Aktivität
+ keine signifikante Wirkung
- Abnahme der Aktivität — starke Abnahme der Aktivität.
Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle I angegeben. Tabelle X
Verbindung Dosis, mg/kg, SoC. Wirkung
11 - O1I bis OxJ +
1 bis 10
12 10 bis 100
100 bis 300 —
Ρ15 22.
100
13 QA2„bige 10
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Ta belle X (Ports« 3 36 - J2 Wirkung
V erblndung Dos: LS, Kg/leg,·. C.
H 10 bis 30 +
D 10 30
bis
15 bis
Anticholinerge Wirkung
Die periphere anticholinerge muacarinartige Wirkung wird an der Ratte anhand der Inhibierung der durch Acetyl-S-methylcholin hervorgerufenen Chromodacryorrhoe gemessen· Die Ergebnisse werden wie folgt bewertet: '
+ Geringe Wirkung
+ starke Wirkung
++ sehr starke Wirkung
' +♦+ sehr starke, lang tndauernde Wirkung (z.B. Atropin)
Die zentrale anticholinerge Wirkung wird an der Maus anhand der Inhibierung der durch Oxotremorin hervorgerufenen AnaigesIe gemessen. Die Wirkung wird durch die BD50 angegeben, d„h· die Dosis, die bei subcutaner Verabreichung die analgesierende Wirkung von 15 Hinuten später injiziertem Oxotremorin bei 50 $ der behandelten Tieren unterdrückt.
Die Antinicotinwirkung wird an der Maus anhand der Inhibierung der durch die Verabreichung des Nicotine hervorgerufenen Zuckun-
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gen gemessene Die zu untersuchenden Verbindungen werden subeutan Tperabreicht und gelten als aktiv gegenüber Nicotin, wenn eie die durch das Nicotin hervorgerufenen Zuckungen bei 50 fi der Versuchstiere unterdrücken.
Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle Xl angegebene
Tabelle XI ■ Antinicotin-
wirkung		 1*7 4,5
zentrale anticho-
linerge Wirkung		 mg/kg # 120 170
Verbin-
dung		 periphere anticho-
linerge Wirkung		 & 400 160
mg/kg Wirkungs
grad		 2,5 12
11. 10 +++ wenig aktiv 120
12 3 +++ 5 5,2
C 3 +++ inaktiv wenig aktiv
13 10 +++
14 10 +++
D keine Wirkung
15 . 10 +++
Wirkung auf das vegetative Nervensystem
Diese Wirkung wurde an mit Natriumpentobarbital anästhesierten männlichen Hunden gemessen„ Beide Vagusnerven der Tiere wurden durchschnitten und der Blutdruck wurde in der Arteria carotis mittels eines Ludwig-Manometers oder einer Statham-Druekkaramer gemessen.
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Die Wirkung der Produkte wird anhand der Adrenalin- und Noradrenalin-Blutdrucksteigerung, der Acetyloholin-Blutdruckeenkung und der durch Reizung des peripheren Vagueendes hervorgerufenen
Blutdrucksenkung gemessen. In der Tabelle XII ist die eigentliche Wirkung des intravenös verabreichten Produkts in mm Hg angegeben, wobei das Zeichen + eine Blutdrucksteigerung und das
Zeichen - eine Blutdrucksenkung kennzeichnet. Die Veränderung
der Wirkung von Acetylcholin bzw0 der Vagusreizung auf den Blutdruck sind in # des Baaiswertes angegeben. Die Inhibierung der
Darmperistaltik wird wie folgt bewertet:
+++ Keine Peristaltik
++ stark verringerte Peristaltik (um mehr als 50 #)
+ veringerte Peristaltik (um weniger als 50 $>)
Diese Wirkung wurde nur für die quartären Ammoniumsalze der Verbindungen der Erfindung ermittelt.
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- 39 -Tabelle XII
Verbin- Dosis, Verfinde- Veränderung Veränderung Verringerung
dung i.v. run« dee der Acetyl- der Vague- der Daraperi·
ag/kg Blutdrucks cholin-Blut- Blutdruck- ataltik bud Hg druoksenkung Senkung, i$
0,1 0 - 60 - 100 12 0,3 - 10 - 80 - 100 ++*■ 1 - 20 - 100 - 100
0,1 0 - 90 - 100
C 0,3 - 20 - 100 - 100 +♦+
1 - 20 - 100 - 100 +++
0,1-20 - 20 0 +
15 0,3 - 20 - 100 - 50 +♦+
1 - 50 - 100 - 80 ♦♦♦
Wirkung auf die Darapaaaajce
Sie Wirkung auf die Dampaeeage bei der Haue wurde nach des Yerfahren τοη Janeβen & Jageneau geneseen; Tgl. Janesen, F.A.J. und Jageneau, A.H,, J. Phani. Pharmacol. 9(1957), Vr. 6, S. 381 -400. Hierbei wurden nur die quartären Ammoniumealse der !erbindungen untersucht. Die Ergebnisee sind anhand der KD50 angegeben, d.h. der Doeie, die die Darapaeaage bei 50 $ der Versuchstiere inhibiert.
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Tabelle XIII
Verbindung ED50, mg/kg,
12
C
15 		13
12
aktiv bei
toxischer Dosis
Aue den Untersuchungen - sowohl in vitro fepasmolytische Wirkung auf isolierte Organe) als auoh in vivo (zentrale und periphere anticholinerge Wirkung (Dacryorrhoe)) - ergibt sich, daß die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung 0,5 bis 50mal so groß 1st wie die einer gewichtsglelohen Dosis von Atroplneulfatο
In der Therapie können die neuen Verbindungen bei den gleichen Indikationen wie atroplnartig wirkende Spaeraolytica und zentrale Antichollnergica, und zwar in Doeenbereiohen für die orale Gabe von 0,5 bis 250 ag/Tag und für die parenterale Gabe von 0,25 bis 5 Bg/Tag, in jeder beliebigen, pharmazeutisch herstellbaren Form angewendet werden.
Für den medizinalen Gebrauch werden die neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form der Pharmakologiech verträglichen Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze
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verwendet.
Die neuen Verbindungen können in Form der Basen» Salze oder quartären Ammoniumsalze therapeutisch entweder allein oder zusammen mit Zusätzen (Begleitstoffen), wie Verdünnungsmitteln, einhüllenden Mitteln, Konservierungsmitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Lösungsvermittlera, Farbstoffen oder Duftetoffen, verwendet werden, die Pharmakologiech verträglich sind und sich für die Anwendungsart eignen0
Zur oralen Verabreichung können die neuen Verbindungen in Form von Tabletten, Dragees, Pulvern, Granulaten oder Gelen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen oder Sirups verwendet werdeno
Zur rektalen Verabreichung können Suppositorien verwendet werden und zur äußerlichen Anwendung Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Salben.
Nachstehend ist als Beispiel die Zusammensetzung einer Tablette angegeben, die als Wirkstoff eine Verbindung der Erfindung enthält. : .
2-C7clohexyl-2-hydro3cy-2-phenyl-
äthanoyloxy-3-chinuclidin 10 mg
Lactose 60 mg
Kaiestärke 17 mg
Stearinsäure 8 mg
Talcum 5 mg Tablette zu 100 mg
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Claims (3)

  1. - 42 ■ Patentansprüche
    Chinuelidinolderivate der allgemeinen Formel I
    in der R ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe oder einen Aikylreat mit 1 bis 4 C-Atomen» B1 einen Phenyl- oder Thienylreat und R2 einen Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder einen Thienylreet bedeutet, oder, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Reste R, R«. und R« zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der allgemeinen Formel II
    GH X (II)
    bilden, in der X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder eine
    ■* -
    Methylengruppe bedeutet, und ihre Salze und quartären Ammoniumsalze. ■ .,
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet 9 daß man (a) zur Herstellung der Verbindungen, in denen R ein Wasserstoff atom oder einen Alkylreat bedeutet, ein Carbonsäurehalogenid der allge- -
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    «einen Formel III
    ^C COX (III)
    R2 R
    in der R1 R1 und Rg die vorstehende Bedeutung haben und Z ein Halogenatom iet, oder (b) zur Herstellung der Verbindungen» in denen R eine Hydroxylgruppe bedeutet, einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel IV .
    H1
    C COOR· (IV)
    OH
    in der Rf die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, mit 3-Chinuclidinol zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die naoh (a) oder (b) erhaltene Base durch Umsetzung mit einer Säure oder einem AlKylierungsmittel in dae Salz oder quartäre Anmoniumsalz Überführt 0
  3. 3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneipräparaten·
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