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MX2010013675A - Derivados de pirazina como bloqueadores del canal de sodio epitelial. - Google Patents

Derivados de pirazina como bloqueadores del canal de sodio epitelial.

Info

Publication number
MX2010013675A
MX2010013675A MX2010013675A MX2010013675A MX2010013675A MX 2010013675 A MX2010013675 A MX 2010013675A MX 2010013675 A MX2010013675 A MX 2010013675A MX 2010013675 A MX2010013675 A MX 2010013675A MX 2010013675 A MX2010013675 A MX 2010013675A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
carbocyclic
alkyl
carbon
chloro
Prior art date
Application number
MX2010013675A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Paul Collingwood
Nicholas James Devereux
Catherine Howsham
Peter Hunt
Thomas Anthony Hunt
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2010013675A publication Critical patent/MX2010013675A/es

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I: (ver fórmula (I)) o un hidrato o un solvato del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen los significados indicados en la memoria descriptiva, es útil para el tratamiento de las enfermedades que respondan al bloqueo del canal de sodio epitelial. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y procesos para la preparación de los compuestos.

Description

DERIVADOS DE PIRAZINA COMO BLOQUEADORES DEL DE SODIO EPITELIAL Esta invención se refiere a compuestos orgánicos preparación, y a su uso como productos farmacéuticos.
En un aspecto, la invención proporciona los compue acuerdo con la fórmula I: o solvatos o hidratos de los mismos, en donde: R1 es halógeno; R2, R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independiente partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es -(alquileno de 0 a 6 átomos de carbono)-R6a, en d P se selecciona a partir de un enlace, -O-, -C(O)-, : -NHC( = N)NH- y -S(02)-, -S(02)NRa-, -NRaC(0)-,-NRaC(0)0 S(02)- y -NRaC(0)NRb-; Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbocícli a 10 átomos de carbono, y -(alquileno de 1 a 3 átomos de c carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono; Q se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbon heteroarilo, y heterociclilo, en donde los grupos carbocíclic heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente su por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la lista m es 0, 1 , 2 ó 3; R7, R8 y R10 se seleccionan cada uno independiente partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo d átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, u carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo -(alquile unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembr contiene nitrógeno que está opcionalmente sustituido por un sustituyentes seleccionados a partir de la lista Z; o R6 y R8, junto con los átomos con los que están unidos, un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene ni que está opcionalmente sustituido por uno o más sustit seleccionados a partir de la lista Z; A se selecciona a partir de un enlace, -O-, -C(O)-, -C( -C(0)0-, -OC(O)-, -NHC( = N)NH-, -S(02)-, -S(02)NRc-, -N -NRcC(0)0-, -OC(0)NRc-, -NRcS(02)-, -C(0)NRcS(02)-, -NRd-, -NRC-, -aril-, -carbociclilo de 3 a 10 átomos de ca -heteroaril-, -heterociclil-, -aril-O-, -O-aril-, -O-carbociclilo de átomos de carbono-, y -carbociclilo de 3 a 10 átomos de carb en donde los grupos arilo, carbociclilo, heteroarilo, y hete están cada uno opcionalmente sustituidos por uno sustituyentes seleccionados a partir de la lista Z; B se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, y -(alquileno d átomos de carbono)-carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbon Rz es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 y R9, junto con el átomo de carbono con el qu unidos, forman un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de car un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde cada un sistemas de anillos está opcionalmente sustituido por uno sustituyentes seleccionados a partir de la lista Z; R 1 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de car -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono; R12 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de c -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de R13 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de car -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono; R14 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de C -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono, -(CH2)z-ar¡!o, (CH2)2-heteroarilo, y heterociclilo, en donde cada uno de los sistemas de anill opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes selecc a partir de la lista Z; x es 0, 1 , 2 ó 3; z es 0, 1 , 2 ó 3; cada Z se selecciona independientemente a partir de O heteroarilo, heterociclilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, CN u OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcion sistema del anillo; a es 0, 1, 2, 3 ó 4, en donde el grupo alquile opcionalmente sustituido por OH o NH2 cuando a es 1, 2, 3 ó E es NR15R17 u OR17; cada R15 y R16 se selecciona independientemente a part alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbocíclico d átomos de carbono, y -(alquileno de 1 a 3 átomos de c carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono; cada R17 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 de carbono', un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de C -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, en don uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo d átomos de carbono; y R18 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de e contra-ion farmacéuticamente aceptable adecuado. Los ejem los contra-iones adecuados incluyen, pero no se limitan a: f cloruro,, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, hexafluoro formato, acetato, trifluoro-acetato, propionato, butirato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, benzoato, difenil-acetato, trifenil-acetato, o-hidroxi-benzo hidroxi-benzoato, 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxilato, 3-hidroxi-n 2-carboxilato, metan-sulfonato, y bencen-sulfonato.
En una modalidad de la invención, se proporci compuesto de acuerdo con la fórmula la: la o solvatos o hidratos del mismo, en donde: R6 es -(alquileno de 0 a 6 átomos de carbono)-R P se selecciona a partir de un enlace, -O-, -C(O)-, --NHC(=N)NH- y -S(02)-, -S(02)NRa-, -N RaC(0)-,-N RaC(0)0 S(02)- y -NRaC(0)NR -; Ra y R se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbocícli a 10 átomos de carbono, y -(alquileno de 1 a 3 átomos de c carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono; Q se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbon heteroarilo, y heterociclilo, en donde los grupos carbocíclic heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente su por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la lista m es 0, 1 , 2 ó 3; R7, R8 y R10 se seleccionan cada uno independiente partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo d átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, u carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo -(alquile unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 10 miemb contiene nitrógeno que está opcionalmente sustituido por un sustituyentes seleccionados a partir de la lista Z; o R6 y R8, junto con los átomos con los que están unidos, un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene ni que está opcionalmente sustituido por uno o más sustit seleccionados a partir de la lista Z; A se selecciona a partir de un enlace, -O-, -C(O)-, -C( -C(0)0-, -OC(O)-, -NHC( = N)NH-, -S(02)-, -S(02)NRc-, -N -NRcC(0)0-, -OC(0)NRc-, -NRcS(02)-, -C(0)N RcS(02)-, C(0)NRd-, -NRC-, -aril-, -carbociclilo de 3 a 10 átomos de c -heteroaril-, -heterociclil-, -aril-O-, -O-aril-, -O-carbociclilo d átomos de carbono-, y -carbociclilo de 3 a 10 átomos de carb en donde los grupos arilo, carbociclilo, heteroarilo, y hete están cada uno opcionalmente sustituidos por uno sustituyentes seleccionados a partir de la lista Z; B se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, u carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, y -(alquileno d átomos de carbono)-carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbon Rz es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 y R9, junto con el átomo de carbono con el qu unidos, forman un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de ca un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde cada un sistemas de anillos está opcionalmente sustituido por uno sustituyentes seleccionados a partir de la lista Z; R11 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de car -{alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono; R12 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de e -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de ] 1 R13 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de car -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono; R14 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de c -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono, -(CH2)2-arilo, (CH2)z-heteroarilo, y heterociclilo, en donde cada uno de los sistemas de anill opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes selecc a partir de la lista Z; x es 0, 1 , 2 ó 3; z es 0, 1 , 2 ó 3; cada 2 se selecciona independientemente a partir de O heteroarilo, heterociclilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, CN u OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcion sistema del anillo; a es 0, 1, 2, 3 ó 4, en donde el grupo alquile opcionalmente sustituido por OH o NH2 cuando a es 1, 2, 3 ó E es NR15R17 u OR17; cada R15 y R16 se selecciona independientemente a part alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbocíclico d átomos de carbono, y -(alquileno de 1 a 3 átomos de c carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono; cada R 7 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de C -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, en don uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo d átomos de carbono; y R18 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de c 6 átomos de carbono. Opcionalmente, R9 y R6 son ambos H.
En una modalidad, todavía adicional de la invención, c define en cualquier parte anteriormente, se proporci compuesto de acuerdo con la fórmula I, seleccionado a partir Estructura Quiral O Estructura Quiral Quiral Quiral O Nstructura ?? ?? 20 21 Nstructura ?? ?? ?? ?? ?? 30 Nstructura Nstructura Nstructura Estructura Definiciones Los términos empleados en la memoria descriptiva tie siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo puede estar sustituido en una o más posiciones por cualq "Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliz presente, denota un grupo alquilo de cadena recta o ramific tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Si se especifica un diferente de átomos de carbono, tal como 4 átomos de carb átomos de carbono, entonces la definición se debe enme conformidad con lo mismo.
"Alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono", como se utili presente, denota un grupo alquenilo de cadena recta o ra que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y uno o más dobles de carbono-carbono. Sí se especifica un número diferente de de carbono, tal como 4 átomos de carbono o 3 átomos de c entonces la definición se debe enmendar de conformidad mismo.
"Alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono", como se utili presente, denota un grupo alquinilo de cadena recta o ramific tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y uno o más triples enl carbono, entonces la definición se debe enmendar de conf con lo mismo.
El término "alquileno" denota un grupo de enl hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que con número relevante de átomos de carbono.
Los términos "-(alquileno de 1 a 6 átomos de carb "-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-" denotan un g enlace de hidrocarburo que tiene el número relevante de át carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de c tal como 4 átomos de carbono o 3 átomos de carbono, ent definición se debe enmendar de conformidad con lo mismo.
"Un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de c "carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono", o "carbociclilo d átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota u carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de car anillo, que está saturado o parcialmente insaturado. Este incluye tanto los grupos cicloalquilo de 3 a 10 átomos de ca cicioheptilo o ciclo-octilo, o un grupo bicíclico, tal como bicicl biciclononilo, incluyendo indanilo, y tyciclodecilo. Si se espec número diferente de átomos de carbono, tal como 6 áto carbono, entonces la definición se debe enmendar de conf con lo mismo.
"Cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono", como se u la presente, denota un sistema de anillo carbocíclico satur tiene d 3 a 10 átomos de carbono del anillo. Opcionalm sistema de anillo contiene 5 ó 6 átomos de carbono, e cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono.
"Cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono", como s en la presente, denota un grupo carbocíclico no aromático q de 5 a 10 átomos de carbono del anillo, el cual contiene un dobles enlaces de carbono-carbono. Opcionalmente, el sist anillo contiene 5 ó 6 átomos de carbono, es decir, cicloalquen a 6 átomos de carbono.
Los términos "arilo" y grupo carbocíclico aromático de con lo anterior. En ciertas modalidades, arilo es fenilo o na En las modalidades adicionales, arilo es fenilo.
Los términos "grupo heterocíclico" y "grupo heterocíclic 10 miembros" se refieren a los anillos heterocíclicos de miembros que contienen cuando menos un heteroátomo d seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, ox azufre, el cual puede estar saturado o parcialmente satur grupo incluye los sistemas de anillos heterocíclicos fusionados. Los ejemplos de estos grupos heterocíclicos i pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirroli morfolina, tetrahidro-furano, tetrahidro-tiofeno, tetrahidro-ti tetrahidro-pirano, ,4-dioxano y 1 ,4-oxatiano. De una adecuada, el grupo heterocíclico puede ser un grupo de miembros.
Los términos "grupo heteroarilo" y "grupo heteroar denotan un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miemb contiene cuando menos un heteroátomo del anillo selecci Se debe entender que cualquiera y todas las modalidad presente invención se pueden tomar en conjunto con cualqu modalidad para describir modalidades adicionales de la p invención. Adicionalmente, cualesquiera elementos de una m pretenden ser combinables con cualquiera y todos los elementos de cualquiera de las modalidades para d modalidades adicionales. Es entendido por los expertos campo que las combinaciones de sustituyeníes en donde posibles, no son un aspecto de la presente invención.
Un segundo aspecto de la presente invención propor uso de un compuesto de la fórmula (I) en cualquiera modalidades anteriormente mencionadas, para la elaboració medicamento para el tratamiento de una condición inflam alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstru las vías respiratorias, o para la hidratación de las mucosas.
Una modalidad de la presente invención proporciona el reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo req otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones, tal "comprende" o "comprendiendo", se entenderán para imp inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o grupo de enteros o pasos.
Los compuestos especialmente adecuados de la fórmul aquéllos descritos posteriormente en la presente, en los Ejem Como se menciona anteriormente, la persona experta a que los compuestos de la fórmula (I) típicamente incluirán un ion. Por consiguiente, los compuestos de la invención se considerar como sigue: [Contra-ion]* acetato, trifenil-acetato, o-hidroxi-benzoato, p-hidroxi-benz hidroxinaftalen-2-carboxilato, 3-hidroxinaftalen-2-carboxilato, sulfonato, y bencen-sulfonato.
La persona experta también apreciará que el contra-io existir en diferentes estequiometrías. Por consiguiente, componentes iónicos del compuesto pueden no existir proporción de 1:1. Por ejemplo, ciertos contra-iones puede en una forma "2"", de tal manera que la proporción del com catiónico al contra-ion puede ser de 2:1. Desde luego, son otras estequiometrías, y se considera que todas estas combin están dentro del alcance de la invención.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerd invención incluyen aquéllos en donde el solvente de crista puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-ac d6-DMSO.
Algunos compuestos de la invención contienen cuando un átomo de carbono asimétrico y, por consiguiente, exi pueden separar o resolver unas de otras mediante convencionales, o cualquier isómero dado se puede mediante métodos sintéticos convencionales o mediante estereoespecíficas o asimétricas. Debido a que los compuest invención se pretenden para utilizarse en compo farmacéuticas, será fácilmente entendido que cada proporciona de preferencia en una forma sustancialmente p ejemplo cuando menos el 60 por ciento pura, de una man adecuada cuando menos el 75 por ciento pura, y de pre cuando menos el 85 por ciento, en especial cuando menos e ciento pura (los porcentajes son sobre una base de peso po Se pueden utilizar preparaciones impuras de los compuestos preparación de las formas más puras utilizadas en las compo farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los com deben contener cuando menos el 1 por ciento, de una man adecuada cuando menos el 5 por ciento, y de preferencia d 59 por ciento de un compuesto de la invención. cloro, por ejemplo, 36CI, de flúor, por ejemplo, 18F, de yo ejemplo, 123l y 125l, de nitrógeno, por ejemplo, 13N y 15N, de por ejemplo, 150, 170 y 180, y de azufre, por ejemplo, 35S.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la fó por ejemplo aquéllos que incorporan un isótopo radioacti útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sust el tejido. Los isótopos radioactivos de tritio (3H) y carbono-son particularmente útiles para este propósito, en vista facilidad de incorporación y fáciles medios de detecc sustitución con isótopos más pesados, tales como deute puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que result mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de media in vivo o requerimientos de dosificación reducida, consiguiente, se puede preferir en algunas circunstanc sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 1 150, y 13N puede ser útil en los estudios de tomografía de em positrones (PET) para examinar la ocupación del sustrato diferentes formas tautoméricas. El tautomerismo es bien c para los expertos en este campo, y la persona experta a fácilmente cuáles grupos son capaces de tautomerizarse par las diferentes formas tautoméricas. La invención Incluye to formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I.
Síntesis En términos generales, los compuestos de acuerdo fórmula I se pueden sintetizar medíante las rutas descrita esquema 1 y en los Ejemplos .
Por ejemplo, el intermediario 1 se puede hacer reacció el Intermediario 2 en la presencia de un agente de acopl adecuado y una base orgánica en un solvente orgánic proporcionar un compuesto de la fórmula 3 como la base li reacción de este intermediario con agente alquilante adecua X, en donde X es un grupo saliente adecuado, proporci Esquema 1 Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtene forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utiliza la cristalización. Los compuestos de la fórmula (I) se recuperar a partir de las mezclas de reacción, y se purifican en un solvente ap ropiado para los reactivos y materiales em y adecuados para las transformaciones que se estén efec Será entendido por los expertos en la técnica de la síntesis q ue la f uncionalidad presente sobre la molécula debe ser con con las transformaciones propuestas . Esto algunas veces r de un j u icio para modificar el orden de los pasos si ntéticos seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro, objeto de obtener u n com puesto deseado de la invención .
Los diferentes sustituyentes sobre los intermediarios si y los productos fi nales mostrados en los siguientes esque reacción pueden estar presentes en sus formas comple elaboradas, con grupos protectores adecuados en do requie ran, como se rá entendido por un experto en este cam formas precu rsoras que posteriormente se puedan elaborar formas fi nales mediante métodos fam i l iares para u n expert mate ria. También se pueden agregar sustituyentes en di etapas a través de toda la secuencia sintética o desp muchas otras. También se pueden agregar sustituyentes em reacciones comunes, tales como alquilación, acilación, halog u oxidación. Estas manipulaciones son bien conocidas campo, y muchos trabajos de referencia resumen los procedi y métodos para estas manipulaciones. Algunos trabajos de re que dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de la orgánica para muchas manipulaciones de grupos funciona como otras transformaciones comúnmente empleadas en la de la síntesis orgánica son March's Organic Chemistry, 5a. Wiley y Chichester, Editores (2001); Comprehensive Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Functional Group Transformations, Katritzky y colabo (Editores de series), Pergamon (1995); y Comprehensive Synthesis, Trost y Fleming (Editores de series), Pergamon También se reconocerá que otra consideración important planeación de cualquier ruta sintética en este campo, es la juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wi Sons (1999).
Actividad farmacológica Teniendo consideración de su bloqueo del canal d epitelial (ENaC), los compuestos de la fórmula (I), r posteriormente en la presente de una manera alternativa c "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento condiciones que respondan al bloqueo del canal de sodio e en particular, las condiciones que se beneficien de la hidrata las mucosas.
Las enfermedades que se pueden tratar mediante el del canal de sodio epitelial incluyen las enfermedades asocia la regulación de los volúmenes de fluido a través de las me epiteliales. Por ejemplo, el volumen del líquido superficial de respiratorias es un regulador clave de la eliminación mucocili mantenimiento de Ja salud pulmonar. El bloqueo del canal d epitelial promoverá la acumulación de fluido sobre el lado pueden tratar mediante el bloqueo del canal de sodio también incluyen enfermedades diferentes de las enfer respiratorias que están asociadas con una regulación ano fluido a través del epitelio, tal vez involucrando una fi anormal de los líquidos superficiales protectores sobre su su por ejemplo, xerostomía (boca seca) o queratoconjuntivitis seco). Adicionalmente, el bloqueo del canal de sodio epiteli riñon se podría utilizar para promover la diuresis y de esta inducir un efecto hipotensivo.
El tratamiento de acuerdo con la invención pue sintomático o profiláctico.
El asma incluye tanto asma intrínseco (no alérgico) co extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupac asma inducido en seguida de infección bacteriana. También entender que el tratamiento de asma abarca el tratami sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que sintomático, por ejemplo, del ataque asmático ag broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejo reactividad de las vías respiratorias. Además puede ser evid por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, e terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el sintomático cuando se presente, por ejemplo, anti-inflamato ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio pro en asma puede ser evidente, en particular, en los susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento m es un síndrome asmático reconocido, común a un po sustancial de asmáticos y caracterizado por ataque de asi ejemplo, entre las horas de aproximadamente las 4 a las 6 decir, en un tiempo normalmente distante sustancialme cualquier terapia sintomática de asma previamente administra La enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluye br crónica o disnea asociada con la misma, así como exacerba la híper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia función del canal de iones / transporte de iones en las aisladas adecuadas o en el epitelio confluente, emplea métodos descritos en Hírsh y colaboradores, J Pharm E (2004).
Los bloqueadores del canal de sodio epitelial, incluye compuestos de la fórmula (I), también son útiles como co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras susta fármaco, tales como las sustancias de fármaco anti-inflanr broncodilatadoras, anti-histamínicas, o anti-tusivas, en parti el tratamiento de fibrosis quística o enfermedades obstru inflamatorias de las vías respiratorias, tales como mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos, un medio para reducir la dosificación requerida o los secundarios potenciales de estos fármacos.
El bloqueador del canal de sodio epitelial se puede mez la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéuti Números WO 2007/021982, WO 2006/099256, WO 2006/1275 2004/080972, WO 2005/026137, WO 2005/035514, WO 2005/ WO 2004/111014, WO 2006/101740, WO 2004/110352, 2005/120497, y en la Patente de los Estados Unidos de Norte Número US 2005/0176761, una sustancia de fármac inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, anti antibiótica, o de ADNsa, estando el bloqueador del canal d epitelial y la sustancia de fármaco en la misma o d composición farmacéutica.
Los antibióticos adecuados incluyen antibióticos de mac por ejemplo, tobramicina (TOBIMR).
Las sustancias de fármaco de ADNsa incluyen dorn (PulmozymeMR), una solución altamente purificada de ribonucleasa humana recombinante I (rhADNsa), la cual selectivamente el ADN. La dornasa-alfa se utiliza para tratar quística.
Otras combinaciones útiles de los bloqueadores del c 2H-piran-4-aminio (TAK-770); y los antagonistas de CCR-5 d en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica USP 6,166,037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19 Publicación Internacional Número WO 00/66558 (en partícul reivindicación 8), en la Publicación Internacional Núme 00/66559 (en particular en la reivindicación 9), y Publicaciones Internacionales Números WO 04/018425 04/026873.
Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen est en particular, glucocorticosteroides, tales como bud dipropionato de beclametasona, propionato de fluti ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esteroides desc las Publicaciones Internacionales Números WO 02/8816 02/12266, y WO 02/100879, en la Publicación Internacional WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), Publicaciones Internacionales Números WO 03/35668, WO 03 (Ariflcr GlaxoSmithKline) , Roflumilast (Byk Gulden), V-(Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(T 10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanab 4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los que se dan a conocer Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 9 WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/167 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/395 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/0184 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/0184 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/0184 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/04 WO 04/037805; antagonistas del receptor de adenosina A2 como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Núm 02/42298; y agonistas del adreno-receptor beta-2, tale albuterol (salbutamo!), metaproterenol, terbutalina, sal que corresponde a indacaterol y las sales farmacéuti aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma li sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Inter Número WO 04/16601, y también los compuestos de la Europea Número EP 1440966, en la Patente Japonesa Nú 05025045, en las Publicaciones Internacionales Númer 93/18007 y WO 99/64035, en la Patente de los^ Estados Un Norteamérica Número USP 2002/0055651 , y en las Public Internacionales Números WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02 WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/421 Patente Europea Número EP 424021, en las Patentes de los Unidos de Norteamérica Números USP 3,714,357 y USP 5,17 en las Publicaciones Internacionales Números WO 01/041 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03 WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285.
Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores adecuados incluyen los agonistas del adreno-receptor b antagonistas muscarínicos dobles, tales como aquéllos que s conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norte Número USP 2004/0 67167, y en las Publicaciones Interna Números WO 04/74246 y WO 04/74812.
Las sustancias de fármaco anti-histamínicas ad incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumar clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidr clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, az ebastína, epinastina, mizolastina y tefenadina, así como aqué se dan a conocer en la Patente Japonesa Número JP 200410 cual comprende administrar a un sujeto, en particular a u humano, que lo necesite, un compuesto de la fórmula (I).
En otro aspecto, la invención proporciona un compues fórmula (I), para utilizarse en la elaboración de un medicame el tratamiento de una condición que responda al bloqueo del sodio epitelial, en particular una enfermedad obstructiva de respiratorias, por ejemplo, fibrosis quística y enfermedad p obstructiva crónica (COPD).
Los agentes de la invención se pueden administ cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejempl forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo, tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respi intranasalmente, por ejemplo, en el tratamiento de rinitis tópicamente a la piel; o rectalmente. En un aspecto adici invención también proporciona una composición farmacéutica comprende un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente ju tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, g sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo, parch composiciones para inhalación pueden comprender formulaci aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones e seco. Cuando la composición comprende una formulación en de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidr alcano (HFA), tal como H FA134a o HFA227, o una mezcla mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocid técnica, tales como etanoi (hasta el 20 por ciento en peso), y/ más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbi uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cu composición comprende una formulación en polvo se preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmul un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmen con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribu tamaños de partículas deseada, y un compuesto que a proteger contra el deterioro del desempeño del producto deb por ejemplo, en una composición en aerosol o atomizable, o forma de partículas inhalables, por ejemplo, en una micronizada; (b) un medicamento inhalable que comprende un co de la fórmula (I) en una forma inhalable; (c) ' un producto farmacéutico que comprende un co de la fórmula (I) en una forma inhalable en asociación dispositivo para inhalación; y (d) un dispositivo para inhalación que contiene un co de la fórmula I en una forma inhalable.
Las dosificaciones de los compuestos de la fór empleadas en la práctica de la presente invención, desde variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administra general, las dosificaciones diarias adecuadas para la admini mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 mili mientras que para su administración oral, las dosis Cultivo celular Las células epiteliales bronquiales humanas ( (Cambrex) se cultivaron bajo condiciones de interfase de aire para proporcionar un fenotipo mucociliar bien diferenciado.
Las células epiteliales bronquiales humanas (HBE cultivaron utilizando una modificación del método descrito po colaboradores (Gray y colaboradores, 1996). Las cél sembraron en matraces de plástico T- 62, y se cultivaro medio de crecimiento de células epiteliales (BEGM; C complementado con extracto de pituitaria bovina (52 micro mililitro), hidrocortisona (0.5 microgramos/mililitro), fac crecimiento epidérmico recombinante humano (0.5 nano mililitro), epinefrina (0.5 microgramos/mililitro), transferri microgramos/mililitro), insulina (5 microgramos/mililitro), retinoico (0.1 microgramos/mililitro), tri-yodo-tironina microgramos/mililitro), gentamicina (50 microgramos/milili anfotericina B (50 nanogramos/mililitro) . El medio se cambió expusieron a una interfase de aire apical por el resto del per cultivo. En este tiempo, el medio se cambió hasta un DME :F12 que contenía el 2 por ciento por volumen/volu Ultroser G por el resto del cultivo. La anfotericina B se rem todo el medio en 3 alimentaciones antes de usarse en las Ussing. Las células se utilizaron entre los días 7 y 21 desp establecimiento de la interfase de aire apical. En todas las et cultivo, las células se mantuvieron a 37°C en C02 al 5 por cí una incubadora de aire.
Mediciones de corriente de corto circuito (ISC) Los insertos Snapwell se montaron en Cámaras de Verticales (Costar), y se bañaron con una solución de continuamente gasificada (C02 al 5 por ciento en 02; pH mantenida a 37°C que contenía (en mM): NaCI 120, NaH KH2P04 3.3, K2HP04 0.8, CaCI2 1.2, MgCI2 1.2, y glucosa osmolaridad de la solución fue de entre 280 y 300 mO kilogramo de H20 para todas las soluciones de sal fisi apropiado (H20 destilada o solución de Ringer). La conce inicial se agregó a la cámara apical como un concentrado 100 microlitros, lo cual dio como resultado una concentración concentración del volumen de la cámara Ussing de 5 mililitr siguientes adiciones de compuestos se hicieron en un volu 3.3 microlitros de la solución de suministro diluida en serie 1 terminarse el experimento de respuesta a la concentrac agregó amilorida (10 µ?) a la cámara apical, para hacer po medición de la corriente sensible a amilorida total. Se estable IC5o de control de amilorida al principio de cada experimento.
Los resultados se expresan como el porcentaje prom inhibición de la corriente de corto circuito (ISC) sensibl amilorida. Se graficaron las curvas de respuesta a la concen y se generaron los valores IC50 utilizando GraphPad Prism 3. insertos de células típicamente se ejecutaron por duplicado, se calculó sobre los datos del porcentaje promedio de inhibici Los compuestos de los Ejemplos que se encuentr Ejemplo IC50 (µ?) Ejemplo IC5o (µ?) 5 0.02 50 0.24 9 3.46 51 0.42 11 5.32 53 0.60 13 0.17 63 0.043 14 0.046 65 0.15 15 0.052 78 0.062 16 0.64 94 0.25 17 0.0075 100 0.29 18 0.037 108 0.54 19 0.020 120 0.004 Ejemplo 1C50 (µ?) Ejemplo IC50 (µ?) 29 0.025 130 5.81 30 0.14 132 .49 33 0.15 133 6.52 35 0.41 La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos EJEMPLOS Los compuestos adecuados de la presente invención i los compuestos de la fórmula la, los cuales se muestra siguiente Tabla 1. El método de preparación se posteriormente en la presente.
TABLA 1 Ejemplo Estructura Quiral Quiral Quiral Quiral O ?? ?? 70 71 72 76 ?? 80 81 83 85 memoria descriptiva solamente pueden representar una posibles formas tautoméricas, se debe entender que las mod preferidas abarcan cualquier forma tautomérica de la es dibujada.
Se entiende que la invención no está limitada modalidades estipuladas en la presente para ilustración, s abarca todas las formas de las mismas que entren en el alc la divulgación anterior.
Condiciones Generales: Los espectros de masas se ejecutan en sistemas d utilizando ionización por electroaspersión. Éstos son cualq las combinaciones de Agilent 1100 HPLC/Espectrómetro de Micromass Platform, o de Waters Acquity UPLC con Espect de Masas SQD. [M + H]+ y M+ se refieren a los pesos mol mono-isotópicos.
Los diferentes materiales de partida, intermediarios compuestos de las modalidades preferidas se pueden comerciales disponibles. Estos reactivos y materiales i lsoluteMR (disponible en Biotage), y Celite® (disponible en Al se pueden obtener fácilmente con los proveedores indicados.
Para los siguientes Ejemplos, así como a través de solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los s i significados. Si no se definen, los términos tienen sus sign generalmente aceptados.
Abreviaturas: RT temperatura ambiente DMF dimetil-formamida THF tetrahidrofurano MeOH metanol DCM dicloro-metano EtOAc acetato de etilo EtOH etanol LCMS espectroscopia de masas cromatográfica de líquidos HATU hexafluorofosfato de N-[(dimetil- 1 H-1 ,2,3-triazolo-[4,5-b]-piridin-1 metilen]-N-metil-metanaminio CDI 1 ,1 '-carbonil-di-imidazol DEAD azodicarboxilato de dietilo PS soportado por polímero 9-BBN 9-borabiciclo-[3.3.1]-nonano dppf (difenil-fosfino)-ferroceno Preparación de los Compuestos Finales Ejemplo 1 Yoduro de ((R)-1 -(r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil) ami nol-meti ll-buti l)-tr¡ metí l-amonio Paso 1 : Terbutil-éster del ácido \( R)-1 -f 1 ,3-dioxo- 1 t3-di hid isoindol-2-il-metil)-butin-carbámico A una mezcla de ftalimida (1.43 gramos, 9.72 mili terbutil-éster del ácido ((R)-1 -hidroxi-metil-butil)-ca (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetr 233.
Paso 2: Terbutíl-éster del ácido f (FO-1 -amino-metil-butil)-carbámico Una mezcla del terbutil-éster del ácido [(R)-1 -(1 ,3-dí dihidro-isoindol-2-ii-metil)-butil]-carbámico (1.2 gramos, 3. moles), y monohidrato de hidrazina (1.0 mililitros, 20.6 miíim EtOH (25 mililitros), y dicloro-metano (75 mililitros), se temperatura ambiente durante 48 horas. El sólido precipit remueve mediante filtración, y se lava con dicloro-metano. El se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto d como un sólido blanco que se utiliza sin mayor purificación. Paso 3: Terbutil-éster del ácido ((FO-1 -(r(3,5-diamino-6-clo pirazin-2-carbonil)-amino1-metil)-butil)-carbámico Una mezcla del terbutil-éster del ácido ((R)-1-amin butil)-carbámico (0.70 gramos, 3.46 milimoles), ácido 3,5-dia cloro-pirazin-2-carboxífico (0.65 gramos, 3.45 milimoles), morfolina (1.5 mililitros, 13.6 milimoles), y HATU (1.32 gram A una solución del terbutil-éster del ácido ((R)-1 diamino-6-cloro^irazin-2-carbonil)-amino]-metil}-butil)-carbárn (0.65 gramos, 1.74 milimoles) en 1,4-dioxano (15 mililitros) agrega HCI (30 mililitros de una solución 4M en 1,4-dioxa milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura a durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra al vac sólido amarillo obtenido se tritura con dietil-éter; la capa de decanta, y el producto se disuelve en metanol mínimo, y se p mediante la adición de dietil-éter. El solvente se decanta, y e resultante se seca al vacío, para proporcionar el compue título. [M + H]+ 273.
Paso 5: Yoduro de ff R)-1 -(r(315-diamino-6-cloro-piraz¡n-2-carbonin-aminol-metiD-butih-trimeti l-amonio A una mezcla del clorhidrato de ((R)-2-amino-pentil)-a ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carboxílico (0.08 gramo milimoles), y carbonato de potasio (0.20 gramos, 1.45 milim acetonitrilo (15 mililitros), se le agrega yodo-metano (0.10 m 7.36 (2H, br), 7.10 (2H, br), 3.70-3.64 (1H, m), 3.51-3.43 ( 3.02 (9H, s), 1.85-1.79 (1H, m), 1.61-1.41 (3H, m), 0.92 (3H, t Ejemplo 2 Yoduro de ((S)-1 -f r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonin-am metil)-propil)-trimetil -amonio El compuesto del título se prepara mediante un proced análogo al del Ejemplo 1, mediante el reemplazo del terbutii-é ácido ((R)-1 -amino-metil-butil)-carbámico en el Paso 3 terbutil-éster del ácido ((S)-1 -amino-metil-propil)-carbámico. Ejemplo 3 Yoduro de ((FQ-1 -(r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-am metill-propiO-trimetil -amonio El compuesto del título se prepara mediante un proced análogo al del Ejemplo 1, mediante el reemplazo del terbutil-é ácido ((R)-1 -amino-metil-butil)-carbámico en el Paso 3 terbutil-éster del ácido ((R)-1 -amino-metil-propil)-ca (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito terbutil-éster del ácido ((S)-1 -hidroxi-metil-pentil)-ca (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetr Letters 1987, 28(48), 6069-72). M+ 329.
Ejemplo 5 Trif luoro -acetato de ((S)-1 -(í(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-c aminol-metil)-but¡l)-trimetil-amonio El compuesto del título se prepara mediante un proced análogo al del Ejemplo 1, mediante el reemplazo del terbutil-é ácido ((R)-1 -hidroxi-metil-butil)-carbámico en el Paso 1 terbutil-éster del ácido ((S)-1 -hidroxi-metil-butil)-ca (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2007/0 página 232). M+ 315. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.30 7.20 (2H, br), 7.09 (2H, br), 3.73-3.62 (1H, m), 3.55-3.48 ( 3.08 (9H, s), 1.90-1.78 (1H, m), 1.65-1.47 (3H, m), 0.93 (3H, t Ejemplo 6 Yoduro de ( (S)-1 -(r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonin-am El compuesto del título se prepara mediante un proce análogo al del Ejemplo 1, mediante el reemplazo del terbutil-é ácido ((R)-1 -amino-metil-butil)-carbámico en el Paso 3 con l amino-metil-1 -N-Boc-piperidina. M+ 313.
Ejemplo 8 Yoduro de (S)-2-(r(3,5-d¡amino-6-cloro-piraz¡n-2-carbonin-ami metil)-1,1-d¡metil-piperidinio El compuesto del título se prepara mediante un proce análogo al del Ejemplo 1, mediante el reemplazo del terbutil-é ácido ((R)-1 -amino-metil-butil)-carbámico en el Paso 3 con l amino-metil-1 -N-Boc-piperidina. M+ 313.
Ejemplo 9 Yoduro de f 1 - (3,5-diamino-6-cloro-piraz¡n-2-carboniD-amino ciclopentiP-trimetil-amonio El compuesto del título se prepara mediante un proce análogo al del Ejemplo 1, mediante el reemplazo del terbutil-é ácido ((R)-1 -amino-metil-butil)-carbámico en el Paso 3 análogo al del Ejemplo 1, mediante el reemplazo del terbutil-é ácido ((R)-1 -amino-metil-butil)-carbámico en el Paso 3 con l amino-metil-1 -N-Boc-pirrolidina. IVT 299.
Ejemplo 11 Yoduro de (R^^-irO.S-diamino-S-cloro-pirazin^-carbonih-ami met¡l)-1 , 1 -di metil-pi rrol idinio El compuesto del título se prepara mediante un proced análogo al del Ejemplo 1, mediante el reemplazo del terbutil-é ácido ((R)-1 -amino-metil-butil)-carbámico en el Paso 3 con l amino-metil-1-N-Boc-pirrolidina. M+ 299. 1H RMN (400 Hz, d6) d 8.39 (1H, t), 7.60 (2H, br), 7.10 (2H, br), 3.81-3.71 ( 3.69-3.43 (4H, m), 3.11 (3H, s), 3.00 (3H, s), 2.23-2.19 ( 2.05-1.88 (3H, m).
Ejemplo 12 Yoduro de {(S)-2-f(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-ami metil-etill-trimetil -amonio El compuesto del título se prepara mediante un proced ((R)-2-amino-pentil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pi carboxílico en el Paso 4 con la ((S)-2-amino-3-fenii-propil)-a ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carboxílico (Intermediario 363. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.54-7.00 (5H, m), 3.85-3. m), 3.57 (1H, dd), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.22 (9H, s).
Ejemplo 14 Yoduro de ((S)-5-f3-(4-benciloxi-fenil)-propionH-amino1-1 -([(3, d¡amino-6-cloro-pirazin-2-carbonil¾-amino1-metil)-pentil)-trimet amonio Paso l: Terbutil-éster del ácido (fS)-5-r3-(4-benciloxi-fenih propionil-aminol- -(f(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon¡n-a metill-pentiP-carbámico A una solución del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-propiónic gramos, 0.74 milimoles), y HATU (0.29 gramos, 0.75 milimo N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se le agrega N-meti!-m (0.32 mililitros, 2.91 milimoles), seguida por el terbutil-és ácido ((S)-5-amino-1 -{[(3,5-diamino-6-cloro-p¡razin-2-ca carboxílico Una solución del terbutil-éster del ácido ((S)-5-[3-(4-b fenil)-propionil-amino]-1 -{[(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbo amino]-metil}-pentil)-carbámico (0.29 gramos, 0.45 milimoles) dioxano (3 mililitros), y HCI (5 mililitros de una solución 4M dioxano, 20 milimoles), se agita a temperatura ambiente du horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo result tritura con dietil-éter, y entonces el dietil-éter se decanta. E restante se disuelve en una cantidad mínima de metanol, e se agrega dietil-éter para provocar la precipitación. Los solve sobrenadante se decantan, y el sólido restante se lava co éter, y entonces se seca al vacío, para proporcionar el co del título como un sólido amarillo. [M + H]+ 540.
Paso 3: Yoduro de ((S)-5-í3-(4-benciloxi-fenil)-propionil-a (r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino1-metil)-pentil) trimetil-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 14, mediante el reemplazo del ácid benc¡loxi-fenil)-propiónico en el Paso 1 con el ácido (4-be fenil)-acético. M+ 568. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.31 7.97 (1H, t), 7.42-7.31 (4H, m), 7.14 (2H, d), 7.13-7.09 (1H, (4H, br), 6.90 (2H, d), 5.04 (2H, s), 3.50-3.40 (4H, m), 3.30 3.05 (9H, s), 1.49-1.32 (6H, m).
Ejemplo 16 Yoduro de 4-bencil-1 -{2-r(3,5-diamino-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon aminol-etill-1 -metil-piperidinio Paso 1 : r2-(4-bencil-piperidin-1 -il)-etíl1 amida del ácido 3,5 diamino-6-cloro-pirazin-2-carboxíMco Una solución del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pi carboxílico (0.10 gramos, 0.53 milimoles), y CDI (0.172 gram milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla de reac le agrega 2-(4-bencil-piperidinol)-1 -etanamina (0.139 gramo carbonil)-amino1-etil)-1 - metil-piperidinio Una solución de la [2-(4-bencil-piperidin-1 -il)-etil]-am ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carboxílico (39 miligram milímoles), y yoduro de metilo (0.031 mililitros, 0.50 milim acetona (2 mililitros), se calienta a reflujo durante 3 horas. de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se remueve a para proporcionar el compuesto del título como un sólido ama 403. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 8.30 (1H, t), 7.62 (2H, b 7.36 (2H, m), 7.29-7.23 (3H, m), 7.16 (2H, br), 3.73-3.47 ( 3.35-3.28 (2H, m), 3.14 (3H, s), 2.67 (2H, d), 1.92-1.81 ( 1.74-1.68 (4H, m).
Ejemplo 17 Trifluoro-acetato de a{il-(2-f(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-c aminol-etil}-bis-r3-(4-metoxi-fenil)-prop¡l1-amonio A una solución de trifluoro-acetato de (2-{bis-[3-(4-fenil)-propil]-amino}-etil)-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-2-carboxílico (Intermediario D) (0.20 gramos, 0.31 milimo del título. M+ 567. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8.32 (1H, (2H, br), 7.16 (2H, br), 7.11 (4H, d), 6.85 (4H, d), 5.95 (1H, d (1H, d), 5.57 (1H, d), 3.99 (2H, d), 3.72 (6H, s), 3.58-3.54 ( 3.30 (2H, t), 3.24-3.20 (4H, m), 2.50 (4H, t), 1.97-1.78 (4H, m) Ejemplo 18 Trifluoro-acetato de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil amino1-etil}-tris-r3-f4-metoxi-fenil)-propill-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 17, mediante el reemplazo del bro alilo con el 1 -(3-bromo-propil)-4-metoxi-benceno. M+ 675. 1 (400 MHz, CD3OD) 7.07 (6H, d), 6.83 (6H, d), 3.88 (9H, s), 3. t), 3.39 (2H, t), 3.26-3.21 (6H, m), 2.54 (6H, t), 1.80 (6H, m). Ejemplo 19 Trifluoro-acetato de (2-r(315-diamino-6-cloro-pirazin-2-carboni amino1-etil)-(2-dietil-amino-etil)-bis-r3-(4-metoxi-fenil)-propil1- El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 17, mediante el reemplazo del bro 3.73 (6H, s), 3.57 (2H, dt), 3.38 (2H, t), 3.34-3.41 (4H, m), 3. s), 2.49 (4H, t), 1.94-1.87 (4H, m).
Ejemplo 21 Trifluoro-acetato de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carboni amino1-etil)-bis-r3-(4-metoxi-fe ni l)-prop ¡II -propil -amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 17, mediante el reemplazo del bro alilo con el yoduro de propilo. M+ 569.
Ejemplo 22 Trifluoro-acetato de carbamoil-metil-(2-r(3.5-diamino-6-cloro-2-carbonil)-aminoT-etill-bis-í3-(4-metoxi-fenil)-prop¡H-amon¡o El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 17, mediante el reemplazo del bro alilo con 2-bromo-acetamida. M+ 584.
Ejemplo 23 Trifluoro-acetato de bencil-(2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino1-etil}-bis-í3-(4-metoxi-fenih'Propil1-amon¡o análogo al del Ejemplo 17, mediante el reemplazo del bro alilo con bromo-acetato de metilo. M+ 599.
Ejemplo 25 Trifluoro-acetato de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-piraz¡n-2-carbon¡l am¡no1-etil)-etil-bis-r3-(4-metoxi-fenil)-propin-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 17, mediante el reemplazo del bro alilo con yoduro de etilo. M+ 555.
Ejemplo 26 Bromuro de (4-r3-f3-cloro-4-etoxi-fen¡n-ureidol-butil)-(2-rf3.5-d¡amino-6-cloro-piraz¡n-2-carbonil)-am¡no1-et¡n-f3-(4-metox¡-fe propill-metil-amonio Paso 1 : Trifluoro-acetato de r2-((4-r3-(3-cloro-4-etoxi-fenil) ureido1-butil)-metil-amino)-etil1-amida del ácido 3,5-diamino-6-pirazin-2-carboxiÍico Una mezcla que comprende {2-[(4-amino-butil)-metil-etil}-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-car r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino1-etil)-r3-(4-met feniD-propin-metil-amonio Una mezcla que comprende trifluoro-acetato de [2-({ cloro-4-etoxi-fenil)-ureido]-butil}-metil-amino)-etil]-amida del 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carboxilico (435 miligramos, 0. moles), 1 -(3-bromo-propil)-4-metoxi-benceno (1.83 gramos, 7. moles), y carbonato de sodio (270 miligramos, 2.54 milimo acetona (8 mililitros), se calienta a reflujo durante 11 días. D de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y se co al vacío. Se agrega dicloro-metano, y el sólido precipit recolecta mediante filtración. El sólido se cristaliza a partir de para proporcionar el compuesto del título. M+ 661. 1H RM MHz, DMSO-d6) d 8.50 (1H, s), 8.29 (1H, t), 7.63 (2H, br), 7. d), 7.15 (1H, dd), 7.10 (2H, d), 6.99 (1H, d), 6.93 (2H, br), 6. d), 6.23 (1H, t), 4.01 (2H, q), 3.71 (3H, s), 3.61-3.56 (2H, m 3.29 (4H, m), 3.08 (2H, q), 3.03 (3H, s), 2.49 (2H, t), 2.00-1. m), 1.72-1.64 (2H, m), 1.42 (2H, quinteto), 1.32 (3H, t). el solvente se remueve al vacío, y el sólido resultante se rec a partir de etanol, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) d 8.37 (1H, t), 7.76 (2H, br), 7. br), 7.17 (2H, d), 6.90 (2H, d), 3.79 (3H, s), 3.67 (2H, q), 3.49 3.15 (6H, s), 2.55 (2H, t), 2.02 (2H, quinteto).
Ejemplo 28 Cloruro de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amin (2-r3-(4-¡sobutoxi-fenil)-ureido1-et¡l)-dimetil-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 27, mediante el reemplazo del 1 - ( 3 propil)-4-metoxi-benceno con 1 -(2-cloro-etil)-3-(4-isobutox urea (Intermediario I). + 493.
Ejemplo 29 Bromuro de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil¾-amin r3-(4-(3-r4-((S)-2,3-dih¡droxi-propoxi)-fenil1-propoxi)-fenil)-pro dimetil-amonio La (2-dimetil-amino-etil)-amida del ácido 3,5-diamino- 7.12 (2H, d), 7.11 (2H, br), 7.07 (2H, d), 6.95 (1H, br), 6.84 6.82 (2H, d), 4.89 (1H, d), 4.63 (1H, t), 3.94 (1H, dd), 3.89 3.81 (1H, dd), 3.77 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.42 ( 3.34 (2H, m), 3.08 (6H, s), 2.66 (2H, m), 2.47 (2H, m), 1.96 ( 1.93 (2H, m).
Ejemplo 30 Hexafluorofosfato de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon amino1-etil)-dimetil 2-f3-fenil-propionil-amino)-etill-amonio Una mezcla de bromuro de (2-amino-etil)-{2-[(3,5-dia cloro-pirazin-2-carbonil)-amino]-etil}-d¡metil-amonio (Intermed (0.50 gramos, 1.31 milimoles), ácido 3-fenil-propiónico (0.20 1.33 milimoles), N-metil-morfolina (0.60 mililitros, 5.46 milim HATU (0.50 gramos, 1.33 milimoles) en ?,?-dimetil-fo anhidra (10 mililitros), se agita bajo una atmósfera de nitr temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reac concentra al vacío, y se purifica mediante cromatografía en (alúmina básica, del 0 al 3 por ciento de metanol en dicloro- análogo al del Ejemplo 30, mediante el reemplazo del ácido propiónico con ácido (1 H-indol-3-il)-acético. M+ 459.
Ejemplo 32 Hexafluorofosfato de (2-r2-(4-benciloxi-fenil)-acetil-am¡no"l-f(3,5-diamino-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbonil)'amino1-etil)-dimetil-a El compuesto del título se prepara empleando un proce análogo al del Ejemplo 30, mediante el reemplazo del ácido propiónico con ácido (4-benciloxi-fenil)-acético. M+ 526.
Ejemplo 33 Hexafluorofosfato de {2-í3-f4-cloro-fenih"Propionil-amino1-etil) r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonin-amino1-etil}-dimetil-ai El compuesto del título se prepara empleando un proce análogo al del Ejemplo 30, medíante el reemplazo del ácido propiónico con ácido 3-(4-cloro-fenil)-propiónico. M+ 468.
Ejemplo 34 Hexafluorofosfato de (2-[3-(4-benciloxi-fenil)-propionil-amino1-(2-r(315-diamino-6-cloro-pirazin-2-carboni D-aminol-etill-dimetM El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 30, mediante el reemplazo del ácido propiónico con ácido (6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftal acético. M+ 504.
Ejemplo 36 Hexafluorofosfato de r2-(3-benzo-H ,31-dioxol-5-il-propionil-am etil1-{2-ff315-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-aminol-etil)-di amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 30, mediante el reemplazo del ácido propiónico con ácido 3-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-propiónico. M+ 4 Ejemplo 37 Hexafluorofosfato de {2-[(3,5-diam¡no-6-cloro-pirazin-2-carbon amino1-etil)-{2-r3-(4-metoxi-naftalen-1 - iD-propionil-aminol-etilj dimetil-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced Ejemplo 39 Hexafluorofosfato de (2-r2-(4-cloro-fen¡n-acetil-amino1-etil)-{2-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino1-etil)-dimetil-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 30, mediante el reemplazo del ácido propiónico con ácido (4-cloro-fenil)-acético. M+ 454.
Ejemplo 40 Hexafluorofosfato de (2-G( 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon amino1-etil)-{2-[3-f4-metox¡-fenil)-prop¡onil-amino1-etil)-dimetil amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 30, mediante el reemplazo del ácido propiónico con ácido 3-(4-metoxi-fenil)-propiónico. M+ 464.
Ejemplo 41 Hexafluorofosfato de {2-r(3,5-diamino-6-cloro-piraz¡n-2-carbon am¡no1-et¡l)-(2-í4-(4-metoxi-fen¡l)-butiril-amino1-etil)-d¡met¡l-a El compuesto del título se prepara empleando un proced Ejemplo 43 Hexafluorofosfato de (2-ff 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon amÍnol-etil)-dimetil-r2-(2-p-tolil-acetil-amino)-etil1-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 30, mediante el reemplazo del ácido propiónico con ácido p-tolil-acético. M+ 434.
Ejemplo 44 Hexafluorofosfato de í2-(4-cloro-benzoil-amino)-etil1-(2-r(3,5-d 6-cloro-piraz¡n-2-carbonih-aminol-etil)-d¡metil-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proce análogo al del Ejemplo 30, mediante el reemplazo del ácido propiónico con ácido 4-cloro-benzoico. M+ 440.
Ejemplo 45 Hexafluorofosfato de (2-benzoil-amino-etil)-(2-r(3,5-diamino-pirazin-2-carbonil)-aminol-etil)-dimetil-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proce Ejemplo 47 Hexafluorofosfato de (2-K 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon amino^etil)-(2-r3-(3 -dimetoxi-feni?-prop¡onil-aminol-etil)-d¡rn amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 30, mediante el reemplazo del ácido propiónico con ácido 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiónico. M+ 494. Ejemplo 48 Hexafluorofosfato de (2-í(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon amino1-etil)-(2-r3-(4-metan-sulfonil-fenih-propionil-amino1-etil) dimetil-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 30, mediante el reemplazo del ácido propiónico con ácido 3-(4-metan-sulfonil-fenil)-propiónico. M+ Ejemplo 49 Hexafluorofosfato de {2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon amino1-etil}-(2-{3-r3-(d¡amino-metilen-sulfamoil)-4-metoxi-fenil Una mezcla del bromuro de (3-amino-propil)-{2-[(3,5-dia cloro-pirazin-2-carbonil)-amino]-etil}-dimetil-amonio ( Intermed (1.0 gramos, 2.52 milimoles), ácido 4-benciloxi-fenil-acétÍc gramos, 2.52 milimoles), N-metil-morfolina (1.0 mililitro milimoles), ?/, ?/'-diciclohexil-carbodi-imida (0.52 gramos, 2. moles), y 1 -hidroxi-benzotriazol (0.34 gramos, 2.52 milimo N ,N-dimetil-formamida anhidra (20 mililitros), se agita b atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h mezcla de reacción se concentra al vacío, y se purifica m cromatografía en columna (alúmina básica, del 0 al 3 por ci metanol en dicloro-metano), para proporcionar el compue título como un sólido blanco. M+ 540. 1H RMN (400 MHz, DMS 8.23 (1H, t), 8.07 (1H, t), 7.52 (2H, br), 7.41-7.28 (5H, m), 7. d), 7.09 (2H, br), 6.91 (2H, d), 5.05 (2H, s), 3.58-3.3.51 ( 3.40-3.25 (6H, m), 3.11-3.03 (2H, m), 3.02 (6H, s), 1.87-1.75 ( Ejemplo 51 1 1 ] reacción se concentra al vacío, y se purifica mediante croma en columna (alúmina básica, del 0 al 4 por ciento de met dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 IvlHz, DMSO-c/6) d 8.22 (1H, t), 8.14 (1H, t), 7. br), 7.32 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.08 (2H, br), 3.57-3.51 (2H, (2H, s), 3.42-3.25 (4H, m), 3.12-3.03 (2H, m), 3.02 (6H, s), 1. (2H, m).
Ejemplo 52 Hexafluorofosfato de r3-(4-cloro-benzoil-amino)-propil1-(2-f(3, d iam i ??-6-cloro-pi razi ?-2-c rboniO-am i nol-etil l-di metil -amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 51, mediante el reemplazo del ácido ( fenil)-acético con ácido 4-cloro-benzoico. M+ 454.
Ejemplo 53 Hexafluorofosfato de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon amino1-etilj-d¡metil-(3-fenil-acetil-amino-propil)-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced Ejemplo 55 Hexafluorofosfato de (2-r(3t5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbo aminol-etil)-d¡metil-r3-(3-feníl-propionil-amino)-propil1-arnonio El compuesto del título se prepara empleando un proce análogo al del Ejemplo 51 , mediante el reemplazo del ácido ( fenil)-acético con ácido 3-fenil-propiónico. M+ 448.
Ejemplo 56 Hexafluorofosfato de (2- 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbo amino1-etil)-dimet¡l-r3-(4-metil-benzoil-amino)-propill-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proce análogo al del Ejemplo 51, mediante el reemplazo del ácido ( fenil)-acético con ácido 4-metil-benzoico. M+ 434.
Ejemplo 57 Hexafluorofosfato de (3-benzoil-amino-propil)-(2-r(3,5-diamino cloro-pirazin-2-carbonil)-aminol-etil)-dÍmetil-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proce Ejemplo 59 Hexafluorofosfato de {g-ÍO.S-diamino-e-cloro-pirazin^-carbon aminol-etil I- G3- (2-1 H-indol-3-il-acetil-amino)-propil1-dimetil-am El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 51, mediante el reemplazo del ácido ( fenil)-acético con ácido (1 H-indol-3-il)-acético. M+ 473.
Ejemplo 60 Hexafluorofosfato de {2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon aminol-etil)-(3-r2-(4-metoxi-fenin-acetil-amino1-propil)-dimetil- El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 51, mediante el reemplazo del ácido ( fenil)-acético con ácido (4-metoxi-fenil)-acético. + 464.
Ejemplo 61 Hexafluorofosfato de (3-r3-(4-cloro-fenil)-propionil-am¡no1-pr r(3,5-diam¡no-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino1-etil)-dimetil-a El compuesto del título se prepara empleando un proced Ejemplo 63 Bromuro de (4-r2-(4-benciloxi-fenil)-acetil-amino1-butil)-{2-[(3, diam i no-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino1-etil)-dimet¡l -amonio A una solución de ácido 4-benciloxi-fenil-acético gramos, 0.30 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (1.5 m i I i J i t le agregan HATU (0.12 gramos, 0.3 milimoles), N-metil-m (0.13 mililitros, 1.2 milimoles), y bromuro de (4-amino-butil)-{ diam i no-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino]-etil}-dimeti l-amonio (Intermediario N) (0.1 gramos, 0.30 milimoles). La solución se temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se rem vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía e inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetoni agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para propo el compuesto del título. M+ 535. 1H R N (400 MHz, DMSO-c^) (1H, t), 8.05 (1H, t), 7.25 (2H, br), 7.42-7.32 (5H, m), 7.17 ( 7.09 (2H, br), 6.92 (2H, d), 5.06 (2H, s), 3.61-3.53 (2H, m), 3. (4H, m), 3.32 (2H, s), 3.10-3.03 (2H, m), 3.02 (6H, s), 1.61-1. 568.
Ejemplo 65 Hexafluorofosfato de {4-r3-(4-cloro-fenil)-prop¡onil-amino1-b r(315-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino1-etil)-dimetil-a El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 63, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con ácido 3-(4-cloro-fenil)-propiónico. Ejemplo 66 Hexafluorofosfato de {2-r(3,5-diamino-6-cloro-piraz¡n-2-carbon amino1-etil)-dimetil-r4-(3-p-tolil-propionil-amino)-butin-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 63, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con ácido 3-para-tolil-propiónico. M+ 47 Ejemplo 67 Hexafluorofosfato de (4-í2-(4-cloro-fenil)-acetil-amino1-but¡l}-( diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonin-aminol-etil)-dimetil-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced Ejemplo 69 Hexafluorofosfato de (2-G( 3,5-diamíno-6-cloro-pirazin-2-carbon aminol-etil)-dimetil-r4-(3-fenil'propionil-amino -butin-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 63, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con ácido 3-fenil-propiónico. M+ 462 Ejemplo 70 Trifluoro- acetato de (2-[(3,5-diam¡no-6-cloro-pirazin-2-carboni amino1-etil)-(4-r2-(4-hidroxi-feni -acetil-amino1-butil}-dimetil-a El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 63, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con ácido (4-hidroxi-fenil)-acético. M+ 4 Ejemplo 71 Hexafluorofosfato de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-p¡razin-2-carbon amino1-etilH4-(2-1 H-indol-3-il-acetil-amino)-butil1-dimetil-amo El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 63, mediante el reemplazo del á 492.
Ejemplo 73 Hexafluorofosfato de í4-f4-cloro-benzoil-amino)-butil1-(2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino1-etill-dimetil-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 63, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con ácido 4-cloro-benzoico. M+ 468.
Ejemplo 74 Hexafluorofosfato de (2-r(315-diam¡no-6-cloro-piraz¡n-2-carbon am¡no1-et¡l)-d¡metíl-(4-fenil-acetil-amino-but¡l)-amon¡o El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 63, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con el ácido fenil-acético. M+ 448.
Ejemplo 75 Hexafluorofosfato de (2-í(315-diamino-6-cloro-piraz¡n-2-carbon aminol-etil}-d¡metil-[4-(4-metil-benzoil-amino)-but¡l1-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced Ejemplo 77 Hexafluorofosfato de (4-benzoil-amino-butil)-{2-í(3,5-diamino-pirazin-2-carbonil)-aminol-etil)-d¡metil-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 63, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con el ácido benzoico. M+ 434.
Ejemplo 78 Bromuro de (5-[2-(4-benciloxi-fen¡n-acetil-amino1-pentil)-(2-r(3 diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonin-amino1-etil}-dimetil'amonio Una solución del bromuro de (5-amino-pentil)-{2-[(3,5-d 6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino]-etil}-dimetil-amonio (Inter O) (1.0 gramos, 2.35 milimoles), ácido 4-benciloxi-fenil-acéti gramos, 2.35 milimoles), N-metil-morfolina (1.0 mililitro milimoles), DCC (0.49 gramos, 2.35 milimoles), y HOBt (0.32 2.36 milimoles) en N ,?-dimetil-formamida (20 mililitros), se temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reac concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante croma El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 78, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-propión 582.
Ejemplo 80 Hexafluorofosfato de (5-r3-(4-cloro-fenil)-propionil-amino1-pe r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino1-etil)-dimetil-a El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 78, mediante e! reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con ácido 3-(4-cloro-fenil)-propiónico. Ejemplo 81 Hexafluorofosfato de r5-(4-cloro-benzoil-amino)-pent¡H-{2-[(31 diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-am i no1-etil)-dimetil- amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 78, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con ácido 4-cloro-benzoico. M+ 482.
Ejemplo 82 El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 78, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con ácido 3-p-tolil-propiónico. + 490. Ejemplo 84 Hexafluorofosfato de (2-K 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon amino1-et¡l)-{5-r3-(4-metoxi-fenil)-propionil-amino1-pent¡l)-dim amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 78, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con ácido 3-(4-metoxi-fenil)-propióni 506.
Ejemplo 85 Hexafluorofosfato de (5-r2-(4-cloro-fen¡n-acetil-amino1-pentil)-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon¡l)-aminol-etil)-dimetil-a El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 78, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con ácido (4-cloro-fenil)-acético. M+ 49 amino1-etil)-dimetiH5-(4-met¾l-ben El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 78, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con ácido 4-metil-benzoico. M+ 462.
Ejemplo 88 Hexafluorofosfato de (2-í(3.5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon amino1-etil)-dimetil-r5-(3-fenil-propionil-amino)-pentil1-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 78, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con ácido 3-fenil-propiónico. M+ 476. Ejemplo 89 Hexafluorofosfato de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon aminol-etil}-dimetil-(5-fenil-acetil-amíno-pentil)-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 78, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con el ácido fenil-acético. + 462.
Ejemplo 90 cloro-pirazin-2-carbonil)-amino1-etil)-dimetil-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 78, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con el ácido benzoico. M+ 448.
Ejemplo 92 Hexafluorofosfato de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon amino1-etil)-(5-r2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetil-amino1-pent¡l)-dim amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 78, mediante el reemplazo del á benciloxi-fenil-acético con ácido (3,4-dimetoxi-fenil)-acético. Ejemplo 93 Hexafluorofosfato de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon amino1-etil)-{5-r3-(3,4-d¡metoxi-fenil)-pro ionil-amino1-pentin-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proce análogo al del Ejemplo 78, mediante el reemplazo del á (0.13 gramos, 0.59 milimoles), y N-metil-morfolina (0.30 m 2.73 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reac concentra al vacío, y se purifica mediante cromatografía en (alúmina básica, del 0 al 10 por ciento de metanol en metano). El sólido que se obtiene se disuelve en una C mínima de metanol y dicloro-metano, y entonces se p mediante la adición de dietil-éter. La mezcla de solven sobrenadante se decanta, y el producto se lava nuevame dietil-éter, y entonces se seca al vacío, para dar el compu título. M+ 578. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.25 (1H, t), 7. d), 7.74 (1H, t), 7.57 (2H, br), 7.67 (2H, d), 7.11 (2H, br), 3. q), 3.36 (2H, t), 3.28-3.22 (2H, m), 3.04 (6H, s), 2.95 (2H, q 1.58 (2H, m), 1.37 (2H, quinteto), 1.24-1.16 (2H, m).
Ejemplo 95 Bromuro de [5-(4-cloro-fenil-metan-sulfon¡l-amino)-pent¡l1-(2-r( diamino-6-cloro-piraz¡n-2-carbonil)-amino1-et¡l)-dimetil-amonio análogo al del Ejemplo 94, mediante el reemplazo del clorur cloro-bencen-sulfonilo con cloruro de p-tolil-metan-sulfonilo. Ejemplo 97 Bromuro de (2-r(3,5-diam¡no-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amin dimetil-r5-(toluen-4-sulfonil-amino)-pentil1-amonio El compuesto del tituló se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 94, mediante el reemplazo del clorur cloro-bencen-sulfonilo con cloruro de 4-metil-bencen-sulfo 498.
Ejemplo 98 Bromuro de f2-[(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amin dimetil-(5-fenil-metan-sulfonil-amino-pentil)-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 94, mediante el reemplazo del clorur cloro-bencen-sulfonilo con cloruro de fenil-metan-sulfonilo. M+ Ejemplo 99 Bromuro de (5-bencen-sulfonil-amino-pentilM2-r(3.5-diamino- cloro-pirazin-2-carbonil)-amino]-etil}-dimetil-amonio (Intermed (0.25 gramos, 0.60 milimoles), cloruro de 4-cloro-bencen-S (0.125 gramos, 0.59 milimoles), y N-metil-morfolina (0.3 m 2.73 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reac concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante croma (alúmina básica, del 0 al 15 por ciento de metanol en dicloro-para obtener el compuesto del título. M+ 504.
Ejemplo 101 Bromuro de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-p¡razin-2-carbonih-amin dimet¾l-í4-(toluen-4-sulfon')l-amino)-butil1-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 100, mediante el reemplazo del clorur cloro-bencen-sulfonilo con cloruro de 4-metil-bencen-sulfo 484 Ejemplo 102 Bromuro de [4-(4-cloro-fenil-metan-sulfonil-aminoÍ-butil1-(2-r(3 El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 100, mediante el reemplazo del cloru cloro-bencen-sulfonilo con cloruro de fenil-metan-sulfonilo. M + Ejemplo 104 Bromuro de {2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amin dimetil-( 4- jp-tolil-metan-sulfonil-amino-butin -amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 100, mediante el reemplazo del clorur cloro-bencen-sulfonilo con cloruro de p-tolil-metan-sulfonilo. Ejemplo 105 Bromuro de (4-bencen-sulfonil-amino-butil)-(2-r(3,5-diamino-pirazin-2-carbonil)-amino1-etil)-dimetil-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 100, mediante el reemplazo del clorur cloro-bencen-sulfonilo con cloruro de bencen-sulfonilo. M+ 47 Ejemplo 106 Trifluoro-acetato de (2-f(3,5-díam¡no-6-cloro-pirazin-2-carboní butil)-(2-r( 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino1-etil)-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 100, mediante el reemplazo del clorur cloro-bencen-sulfonilo con cloruro de 4-(2-ciano-etoxi)-sulfonilo. M+ 539.
Ejemplo 108 Bromuro de r2-(4-cloro-fenil-metan-sulfonil-amino)-etilH2-í(3, diamino-6-cloro-piraz¡n-2-carbon¡l)-amino1-etil)-dimetil-amonio Una solución de bromuro de (2-amino-etil)-{2-[(3,5-dia cloro-pi azin-2-carbonil)-amino]-etil}-dimetil-amonio (Intermed (0.3 gramos, 0.78 milimoles), cloruro de (4-cloro-fenil) sulfonilo (0.18 gramos, 0.78 milimoles), y N-metil-morfolin mililitros, 3.18 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (5 m i I i I i t agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después tiempo, el solvente se remueve al vacío, y el residuo se s cromatografía (alúmina básica, del 0 al 15 por ciento de met Ejemplo 110 Bromuro de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-p¡razin-2-carbonil)-amin d¡metil-r2-(toluen-4-sulfonil-amino)-et¡H-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 108, mediante el reemplazo del clorur cloro-fenil)-metan-sulfonilo con cloruro de 4-metil-bencen-s M+ 456.
Ejemplo 111 Bromuro de [2-(4-cloro-bencen-sulfonil-amino)-etil1-(2-r(3,5-d 6-clo ro-pi razin-2-carbon i l)-am i nol-etill-di metí l-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 108, mediante el reemplazo del clorur cloro-fenil)-metan-sulfonilo con cloruro de 4-cloro-bencen-s + 476.
Ejemplo 112 Bromuro de (2-r(3,5-diamino-6-clo ro-pi razin-2-cárbonil)-amin dimetil-(2-fen¡l-metan-sulfonil-amino-etil)-amonio análogo al del Ejemplo 108, mediante el reemplazo del clorur cloro-fenil)-metan-sulfonilo con cloruro de bencen-sulfonilo. M Ejemplo 114 Bromuro de {2 (3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon¡n-amin dimetM-(3-p-tolil-metan-sulfonil-amino-propil)-amonio Una solución del bromuro de (3-amino-propil)-{2-[(3,5-d 6-cloro-pirazin-2-carboníl)-amino]-etil}-dimetil-amonio (Inter M) (0.30 gramos, 0.756 milimoles), cloruro de p-tolil-metan-s (0.16 gramos, 0.76 milimoles), y N-metil-morfolina (0.4 mililitr milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se rem vacío, y el residuo se somete a cromatografía (alúmina básic al 15 por ciento de metanol en dicloro-metano), para proporc compuesto del título. M+ 484.
Ejemplo 115 Bromuro de [3-f 4-cloro-fen¡l-metan-sulfonil-amino)-propíH-( diamino-6-cloro-pi azin-2-carbonil)-amino1-etil)-dimetil-amonio análogo al del Ejemplo 114, reemplazando el cloruro de metan-sulfonilo con cloruro de 4-cloro-bencen-sulfonilo. M+ 49 Ejemplo 117 Bromuro de (2-r(3,5-diam¡no-6-cloro-pirazin-2-carbonil¾-amin dimetil-(3-fenil-metan-sulfonil-amino-propil) -amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 114, reemplazando el cloruro de metan-sulfonilo con cloruro de fenil-metan-sulfonilo. M+ 470. Ejemplo 118 Bromuro de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amin dimetil-r3-(toluen-4-sulfonil-amino)-propil1-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 114, reemplazando el cloruro de metan-sulfonilo con cloruro de 4-metil-bencen-sulfonilo. M+ 47 Ejemplo 119 Bromuro de (3-bencen-sulfonil-amino-propilM2-r(3,5-diamino-pirazin-2-carbonih-amínol-etil)-d¡ metí I -amonio A una mezcla de ftalimida (1.43 gramos, 9.72 mili terbutil-éster del ácido ((S)-1 -hidroxi-metil-butil)-ca (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2007/O página 232) (1.97 gramos, 9.69 milimoles), y trifenil-fosfin gramos, 9.72 milimoles) en dicloro-metano (25 mililitros) a 0° agrega por goteo DEAD (1.6 mililitros, 10.2 milimoles). La me reacción se agita a temperatura ambiente durante la no mezcla de reacción se adsorbe sobre gel de sílice, y la puri mediante cromatografía (Si02, del 0 al 15 por ciento de Et ¡sohexano), proporciona el compuesto del título como un blanco. [M + H]+ 233.
Paso 2: Terbutil-éster del ácido ((S)-1 -amino-metil-butil)-carbámíco Una mezcla del terbutil-éster del ácido [(S)-1 -(1 ,3-di dihidro-isoindol-2-il-metil)-butil]-carbámico (2.80 gramos, 8. moles), y monohidrato de hidrazina (3.0 mililitros, 60.0 milim but¡l)-carbámico {1.70 gramos, 8.40 milimoles), ácido 3,5-dia cloro-pirazin-2-carboxílico (1.59 gramos, 8.43 milimoles), morfolina (3.8 mililitros, 34.5 milimoles), y HATU (3.2 gramo milimoles) en N ,N-dimetil-formamida anhidra (50 mililitros), a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reac concentra al vacío, y el residuo resultante se purifica m cromatografía en columna (alúmina básica, MeOH:DCM) proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 333.
Paso 4: Clorhidrato de ((S)-2-amino-penti0-amida del áci d¡amino-6-cloro-pirazin-2-carboxíl¡co A una solución del terbutil-éster del ácido ((S)-1 -{[(3,5-d 6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino]-metil}-butil)-carbámico (1.3 gramos, 3.49 milimoles) en 1 ,4-dioxano (20 mililitros), se le HCI (50 mililitros de una solución 4M en 1,4-dioxano, 200 m i I i y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente dur horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y el diam¡no-6-cloro-pirazin-2-carboxílico (400 miligramos, 1.46 moles), 3-(4-metoxi-fenil)-propionaldehído (181 miligramos, milimoles), y triacetoxi-borohidruro de sodio (467 miligramos milimoles) se disuelven en dicloro-metano (150 mililitros). La de reacción se agita a reflujo durante la noche. A la me reacción se le agrega una solución de NaOH 1 M (50 milili dicloro-metano (50 mililitros). La fase orgánica se separa, y acuosa se extrae una vez con dicloro-metano. Las fases or combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgS04), se fi se concentran al vacío, para proporcionar un sólido amar purificación mediante cromatografía en columna por evap instantánea (Si02, MeOH:DCM, gradiente del 2 al 10 por c TEA al 0.1 por ciento), proporciona el compuesto del título. 421.
Paso 6: Trifluoro-acetato de ((S)-1 -(f(3,5-diamino-6-cloro-2-carbonil)-amino1-metil)-butil)-r3-(4-metoxi-fenil)-propil1-d¡me amonio lavando con metanol, y se concentra el filtrado. La puri mediante cromatografía en fase inversa (lsolute R C18, del por ciento de acetonitrilo en agua con ácido trifluoro-acétic por ciento), proporciona el compuesto del título. + 449. 1 (400 MHz, DMSO-tfe) d 8.39 (1H, t), 7.11 (2H, br), 7.01 (2H, (2H, d), 5.76 (2H, br), 3.70 (3H, s), 3.59-3.41 (2H, m), 3.37-3. m), 3.04 (3H, s), 3.01 (3H, s), 2.55-2.34 (4H, m), 1.97-1.72 ( 1.61-1.36 (3H, m), 0.91 (3H, t).
Ejemplo 121 Trifluoro-acetato de ((S)-1 -(r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-c ami nol-metil l-b útil) -í3-(4-hidroxi -fe ni l)-prop¡H-dimeti l-amonio A una solución de trifluoro-acetato de ((S)-1 -{[(3,5-dia cloro-pirazin-2-carbonil)-amino]-metil}-butil)-[3-(4-metoxi-fenil propil]-dimetil-amonio (Ejemplo 120) (313 miligramos, 0.5 moles) en dicloro-metano (100 mililitros), se le agrega BB mililitros de una solución 1 M en Heptano, 3.34 milimoles). La de reacción se agita a temperatura ambiente durante la no 2.41-2.30 (2H, m), 1.95-1.73 (3H, m), 1.64-1.35 (3H, m), 0.92 Ejemplo 122 Trifluoro-acetato de (2-f(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carboni amino1-etil)-bis-r3-f4-hidroxi-fenil)-propil1-metil-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 121, mediante el reemplazo del t acetato de ((S)-1 -{[(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-metil}-butil)-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-dimetil-amon¡o (Ejempl con el trifluoro-acetato de {2-[(3,5-diamino-6-cloro-pi carbonil)-amino]-etil}-bis-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-metil-amon (Ejemplo 20). M+ 513.
Ejemplo 123 Bromuro de l2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon¡l)-amin r3-(4-h¡droxi-fenil)-prop¡H-dimetM-amonio El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 121, mediante el reemplazo del t acetato de ((S)-1-{[(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)- una solución de trifluoro-acetato de ((S)-1 -{[(3,5-diamino-pirazin-2-carbonil)-amino]-metil}-butil)-[3-(4-hidrox¡-fenil)-prop dimetil-amonio (Ejemplo 121) (50 miligramos, 0.091 milimo EtOH (5 mililitros), y la solución se calienta a reflujo. Una está a reflujo, se agrega (S)-glicidol (6.04 microlitros, milimoles), y la reacción se calienta a reflujo durante la no agregan dos porciones adicionales de (S)-glicidol (2 microlitros, 2 x 0.091 milimoles), y la reacción se calienta a durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra al vac purificación mediante cromatografía en fase inversa (lsolute del 0 al 30 por ciento de acetonitrilo en agua con ácido t acético al 0.1 por ciento), proporciona el compuesto del tít 509. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d 8.39 (1H, t), 8.20-7.18 ( 7.24-6.98 (2H, br), 6.99 (2H, d), 6.79 (2H, d), 5.70-3.98 ( 3.93-3.89 (1H, m), 3.85-3.67 (3H, m), 3.60-3.43 (3H, m), 3. d), 3.39-3.28 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.01 (3H, s), 2.48-2.32 ( 2.00-1.71 (3H, m), 1.61-1.37 (3H, m), 0.91 (3H, t). con e! trifluoro-acetato de {2-[(3,5-diamino-6-cloro-pi carbonil)-amino]-etil}-bis-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-metil-amon (Ejemplo 122), y medíante el reemplazo del (S)-glicidol c glicidol. M+ 661.
Ejemplo 126 Trifluoro-acetato de (2-í(3.5-d¡amino-6-cloro-pirazin-2-carbon¡ aminol-etil)-f3-f4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil1-propil-dimetH-a El compuesto del título se prepara empleando un proced análogo al del Ejemplo 124, mediante el reemplazo del t acetato de ((S)-1 -{[(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-metil}-butil)-[3-(4-hidroxi-fen'il)-propil]-dimetil-amonio (Ejempl con el bromuro de {2-[(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-c amino]-et¡l}-[3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-dimetil-amonio (Ejempl y mediante el reemplazo del (S)-glicidol con (±)-glicidol. M+ 4 Ejemplo 127 Trifluoro-acetato de r3-(4-bencMoxi-feniQ-propin-(2-r(3,5-diami cloro-p¡razin-2-carbonil)-aminol-etií)-d¡metil-amonio cloro^iraz¡n-2-carbonil)-amino]-etil}-metoxi-carbonil-metil-bis-metoxi-fenil)-propil]-amonio (Ejemplo 24) (113 miligramos, 0. moles) en metanol (9 mililitros), y la solución resultante se temperatura ambiente durante 3 días. Después de este tiemp de la solución se ajusta a 1 utilizando una solución de HCI solvente luego se remueve al vacío. El residuo se lava con a mililitros), y se seca al vacío, para proporcionar el compu título como un sólido color naranja. M+ 585.
Ejemplo 129 V Trifluoro-acetato de (2-r(3,5-diamino-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbonil aminol-etill-dimetil-fenetil-amonio Una suspensión de la (2-dimetil-amino-etil)-amida de 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carboxílico (Intermediario H) (1 gramos, 0.39 milimoles), y yoduro de feníl-etilo (280 microl¡t millmoles) en acetonitrilo (4 mililitros), se calienta en el rea microondas a 150°C durante 1 hora. El solvente se remueve a para proporcionar un aceite color café, el cual se purifica m Se agrega yoduro de metilo (120 microlitros, 1.9 mili una suspensión de (2-dimetil-amino-etíl)-amida del áci diamino-6-cloro-pirazin-2-carboxíl¡co (Intermediario H) ( 10 gramos, 0.39 milimoles) en dicloro-metano (4 mililitros), y la resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. E blanco que se forma se recolecta mediante filtración, y se l dicloro-metano (5 mililitros), para proporcionar el compue título. M+ 273. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.27 (1H, t), 7. br s), 3.61 (2H, m), 3.45 (2H, t), 3.11 (9H, s).
Ejemplo 131 Bromuro de (7-carbamoil-heptilM2-í(3,5-diamino-6-cloro-piraz carbonih-aminol-etill-dimetil-amonio Una solución de la (2-dimetil-amino-etil)-amida del áci diamino-6-cloro-pirazin-2-carboxílico (Intermediario H) (10 gramos, 0.39 milimoles), y amida del ácido 8-bromo-o (Intermediario P) (130 miligramos, 0.6 milimoles) en N,N-formamida (3 mililitros), se calienta a 70°C durante 3 días. diam i no-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino1-etil)-di metí l-amonio Paso 1 : Metil-éster del ácido (4-r3-((2-f(3,5-diamino-6-clor pirazin-2-carbonM)-amino1-etil)-metil-amino -propiH-f enoxil-ac A una solución de la (2-metil-amino-etÍI)-amida del áci diamino-6-cloro-pirazin-2-carboxílico (Intermediario E) (0.97 2.7 milimoles), y el metil-éster del ácido [4-(3-bromo-propil)-acético (Intermediario Q) (2.33 gramos, 8.12 milimoles) en (30 mililitros), se le agrega carbonato de sodio (0.86 gramo milimoles), y la reacción se calienta a reflujo durante Después de este tiempo, la reacción se deja enfriar a temp ambiente, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se mediante cromatografía en fase inversa (lsolute R C18, del 0 por ciento de acetonitrilo en agua con ácido trifluoro-acétic por ciento), para proporcionar el metil-éster del ácido {4-[3-({ diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amtno]-etil}-metil-amino)-p fenoxi}-acético. [M + H]+ 451.
Paso 2: Trifluoro-acetato de (2-r(3,5-diamino-e-cloro-pirazi de metilo (0.24 mililitros, 3.98 milimoles). La reacción se ca reflujo durante 3 horas, y entonces se deja enfriar h temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, y el s lava con metanol. El metanol se remueve al vacío, y la sep mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua con ácido t acético al 0.1 por ciento), proporciona los compuestos del títul Trifluoro-acetato de {2-[(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-ca amino]-etil}-[3-(4metoxi-carbonil-metoxi-fenil)-propil]-dimetil-a (Ejemplo 133) M+ 465. 1H RMN (400 MHz, D SO-¾ d 8.30 7.95 (2H, br s), 7.10 (2H, d), 6.82 (2H, d), 4.75 (2H, s), 3.60 3.41 (2H, t), 3.34 (2H, m), 3.07 (6H, s), 2.98 (2H, m), 2.54 1.94 (2H, m).
Trifluoro-acetato de [3-(4-carboxi-metoxi-fenil)-propil]-{ díam i no-6-cloro-pirazin-2 -carbón i l)-amino]-etil}-dimeti I -a moni o (Ejemplo 134) M+ 451. H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.12 ( 6.85 (2H, d), 4.64 (2H, s), 3.74 (2H, t), 3.51 (2H, t), 3.41-3. metil-morfolina (0.53 mililitros, 4.8 milimoles) y terbutil-é ácido ((S)-1 -amino-metÍI-2-fenil-etil)-carbámico (0.3 gramos, 1 moles), y la solución amarilla resultante se agita a tem ambiente durante 18 horas. El solvente se remueve al vac residuo se diluye con agua (10 mililitros). El precipitado que s se recolecta mediante filtración, y se disuelve en dicloro-me mililitros). Se agrega ácido trifluoro-acético (1 mililitro), y la se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solv remueve al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatog fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de aceton agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para prop el compuesto del título. [M + H]+ 321 Intermediario B Terbutil-éster del ácido ((S)-5-amino-1 -(f(3,5-diamino-6-cloro-2-carbon¡h-aminoT-metil)-pentiO-carbámico: Paso 1 : Terbutil-éster del ácido f (S)-5-benciloxi-carbonil-a {[(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-amino1-metil)-pentin página 20) (750 miligramos, 2.05 milimoles). La solución re se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, y ento concentra al vacío, para proporcionar un aceite color nar aceite se disuelve en metanol (10 mililitros), y se deja re temperatura ambiente, después de cuyo tiempo, se fo precipitado color crema, el cual se recolecta mediante filtraci seca al vacío, para proporcionar el compuesto del título. [M + H Paso 2 Terbutil-éster del ácido ((S¾-5-amino-1 -ir(3,5-dia cloro-pirazin-2-carbonil)-aminol-metil)-pentil)-carbámico: Una suspensión del terbutil-éster del ácido ((S)-5-b carbonil-amino-1 -{[(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonil)-am metil}-pentil)-carbámico (0.68 gramos, 1.27 milimoles) en Et mililitros), bajo una atmósfera inerte de N2 se trata con paladi carbón activado (al 10 por ciento). La mezcla de reacción e se pone bajo una presión positiva de hidrógeno, y se temperatura ambiente. Después dé 3 horas, el cataliza remueve mediante filtración a través de Celite® (materia! d Intermediario C (2-amino-etiO-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carboxílico El metil-éster del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pi carboxílico (2.0 gramos, 9.88 milimoles) en etilen-diamina p mililitros), se calienta utilizando irradiación con microondas reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Opti 130°C durante 1 hora a 4 bar. El solvente se remueve al v agrega agua (10 mililitros) al sólido color naranja, y la suspen enfría entonces a 0°C. El sólido grisáceo se recolecta m filtración, y se seca al vacío a 50°C, para proporcionar el co del título. [M + H]+ 231.
Intermediario D Trifluoro-acetato de (2-{bÍs-r3-(4-metoxi-fenil)-propil1-amino)-e amida del ácido S.S-diamino-e-cloro-pirazin^-carboxíMco A una solución de la (2-amino-etil)-amida del áci diamino-6-cloro-pirazin-2-carboxílico (Intermediario C) (0.90 proporciona el compuesto del título. [ + H]+ 527.
Intermediario E Trifluoro-acetato de (2-metM-amino-etiD-amida del ácido 3,5-d 6-cloro-pirazin-2-carboxílico Paso 1 : Terbutil-éster del ácido (2-í(3,5-diam¡no-6-cloro-pi carbonil)-amino1-etil)-metil-carbámico: Una solución del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pi carboxílico (3.85 gramos, 20.5 milimoles) en N,N-dimetil-for (90 mililitros), se trata con 1 , V-carbonil-di-imidazol (6.64 gra milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, mezcla se le agrega el terbutil-éster del ácido N-(2-amino metil-carbámico (5.0 gramos, 28.6 milimoles), y se cont agitación a temperatura ambiente durante 72 horas. El solv remueve al vacío, y el residuo se divide entre EtOAc (100 m i I i agua (60 mililitros). La porción orgánica se separa, se seca ( y se concentra al vacío. El residuo amarillo resultante se l dietil-éter para proporcionar el compuesto del título, el cual s vacío, y el aceite amarillo resultante se disuelve en ag calentamiento. Cualquier material no disuelto se remueve m filtración, y el filtrado se concentra al vacío, para proporci compuesto del título. [M + H]+ 245.
Intermediario F Trifluoro-acetato de {2-r(4-amino-butil)-metil-amino1-etil)-am ácido 3,5 -dia mi no-6 -cloro- p i razin-2-carboxíl ico Paso 1 : Terbutil-éster del ácido í4-({2-r(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carbon¡l)-amino1-etil)-metil-amino)-butiH-carbámico: A una mezcla que comprende (2-metil-amino-etil)-am ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2-carboxilico (Intermediario gramos, 2.0 milimoles), y bromuro de 4-(Boc-amino)-buti gramos, 3.1 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (5 mililitros agrega carbonato de sodio (0.4 gramos, 4.0 milimoles). La resultante se calienta a reflujo durante 3 horas, y entonces enfriar a temperatura ambiente, se filtra, y se concentra al v milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) y ácido trif luo ro-(2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 h solvente se remueve al vacío, y el aceite resultante se disu una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La me concentra al vacío, y el residuo se disuelve en metanol, y para remover el carbonato de sodio. El filtrado se concentra a para proporcionar el compuesto del título. [M + H]+ 316 Intermediario G 1 -etoxi-2-cloro-4- i socia nato-benceno El 1 -etoxi-2-cloro-4-isocianato-benceno se prepara med adición de trietil-amina a una solución de 4-etoxi-3-cloro-feni en EtOAc a 0-5°C. Se agrega trifosgeno, y la mezcla de reac calienta lentamente a reflujo durante 2 horas. El solvente se r al vacío, y el producto crudo se filtra a través de síli proporcionar el compuesto del título.
Intermediario H (2-dimetil-amino-etin-amida del ácido 3,5-diamino-6-cloro-pi Intermediario I 1 -(2-cloro-etil)-3-(4-isobutoxi-fenil)-urea Una solución de isocianato de 2-cloro-etilo (15 gram milimoles) se agrega por goteo a una solución de 4-isobuto amina (20 gramos, 121 milimoles) en dietil-éter (100 mililitro agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido for recolecta mediante filtración, y la recristalización a partir d proporciona el compuesto del título.
Intermediario J (S)-3-f4-{3-r4-(3"bromo-propil)-fenoxi1-propil)-fenoxi -propano dio! Paso 1: (S -3-f4-(3-hidroxi-propin-fenoxi1-propano-1 ,2-diol A una solución de 3-(4-hidroxi-feni I)- 1 -propanol (15.0 99 milimoles) en acetona (300 mililitros), se le agrega S-(-) (10.0 gramos, 105 milimoles), y carbonato de potasio (20.0 145 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a reflujo 24 horas. La mezcla resultante se deja enfriar a tem anhidra (100 mililitros), se le agregan 2,2-dimetoxi-propan mililitros, 122.0 milimoles), y p-toluen-sulfonato de piridini gramos, 2.98 milimoles). La mezcla de reacción se temperatura ambiente durante 16 horas, y entonces se conc vacío. El residuo se disuelve en EtOAc, y la porción orgánica con una solución acuosa de NaHC03 al 10 por ciento, salmuera, y se seca sobre Na2S04. El solvente se remueve a y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en (Si02, EtOAc en éter de petróleo, gradiente del 0 al 30 por ci EtOAc) para obtener el compuesto del título como un aceite i [M + H]+ 267.
Paso 3: (R)-4-(4-(3-r4-(3-bromo-propíl)-fenoxi1-propil)-feno metil)-2,2-dimetil-ri,31-d¡oxolano A una mezcla del 3-[4-((R)-2,2-dimetil-[1 ,3]-dioxol metoxi)-fenil]-propan-1 -ol (6.2 gramos, 23.3 milimoles), 4-(3 propil)-fenol (preparado de acuerdo con el procedimiento des la Publicación Internacional Número WO2006/097744, pág ciento de EtOAc), proporciona el compuesto del título como u blanco.
Paso 4: (S)-3-(4-(3-f4-(3-bromo-propil)-fenoxil-propil)-feno propano-1 ,2-diol A una solución del (R)-4-(4-{3-[4-(3-bromo-propil)-propil}-fenoxi-metil)-2,2-dimetil-[1 ,3]-dioxolano (5.0 gramos milimoies) en dicloro-metano (50 mililitros), se le agrega po ácido trifluoro-acético (2.0 mililitros, 26.9 milimoies), segui agua (2.0 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temp ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vací residuo se trata con una solución acuosa de carbonato á sodio. La mezcla se extrae con EtOAc (200 mililitros, 3 veces porciones orgánicas combinadas se lavan con agua, salmu secan sobre Na2S04 y se concentran al vacío. La recristaliza residuo a partir de dietil-éter/hexano proporciona el compue título como un sólido blanco.
Intermediario K Paso 2: Bromuro de f2-amino-etil)-(2-r(315-diamino-6-cloro-pi razin-2-carboníl)-am i nol-etil) -di metí l-amonio Una mezcla del bromuro de {2-[(3,5-diamino-6-cloro-pi carbonil)-amino]-etil}-[2-( ,3-dioxo- ,3-dihidro-iso¡ndol-2-il)-eti dimetil-amonio (47 gramos, 92 mílimoles), y monohidr hidrazina (20 mililitros, 412 mílimoles) en EtOH (500 mililitr calienta a 40°C durante 4 horas. Después de enfriarse a temp ambiente, el sólido resultante se remueve mediante filtrado lava con dietil-éter. El filtrado se concentra al vacío proporcionar el producto del título. [M + H]+ 302.
Intermediario L Acido 3-r3-(diamino-metilen-sulfamoin-4-metoxi-fenil1-3-fenil-propiónico Paso l: Metil-éster del ácido 3-(4-metoxi-3-sulfo-fenil)-3-fe propiónico A una solución deL metil-éster del ácido 3-(4-metoxí-f fenil-propiónico (preparado de acuerdo con el proced mayor purificación.
Paso 2: Metil-éster del ácido 3-(3-cloro-sulfonil-4-metoxi-fenil-propiónico A una solución del metil-éster del ácido 3-(4-metoxi-fenil)-3-fenil-propiónico (850 miligramos, 2.43 milimoles) dimetil-2-imidazolidinona (25 mililitros), se le agregan POC mililitros, 6.06 milimoles), y piridina (0.33 mililitros, 4.13 mili La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente du hora. Después de este tiempo, se agrega agua (50 mililitro mezcla de reacción se extrae con dicloro-metano (50 m i I i I veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmu mililitros), entonces se secan sobre MgS04, se filtran, concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del titul un aceite.
Paso 3: Metil-éster del ácido 3-f3-(diamino-met¡len-sulfam metoxi-fenill-3-fenil-propiónico A una solución del metil-éster del ácido 3-(3-cloro-su sobre MgS04, se filtra, y se concentra al vacío. La purifica residuo mediante cromatografía en fase inversa (lsoluteMR C1 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua con ácido trifluoro-ac 0.1 por ciento), proporciona el compuesto del título.
Paso 4: Ácido 3-f3-(d¡amino-metilen-sulfamoil)-4-metox¡-fe fenil-propiónico A una solución del metil-éster del ácido 3-[3-(diamino-sulfamoil)-4-metox¡-fenil]-3-fenil-propiónico (400 miligramo milimoles) en una mezcla de metanol y agua (30 mililitros solución a 1:1), se le agrega LiOH (73 miligramos, 3.06 mili La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente du noche, se agrega HCI acuoso 1 M, para neutralizar la me reacción. El sólido resultante se recolecta mediante filtració seca al vacío, para proporcionar el compuesto del título, el utiliza sin mayor purificación.
Intermediario M Bromuro de (3-amino-propil)-(2-í(3.5-diamino-6-cloro-pirazin-2 carbonil)-amino1-etil j-di metí l-amonio El compuesto del título se prepara mediante un proced análogo a aquél para el bromuro de (2-amino-etil)-{2-[(3,5-dia cloro-pi razi n -2- carbo ni l)-amino]-etil}-di metí l-amonio (Inter K), mediante el reemplazo de la N-(4-bromo-etil)-ftalimida co (4-bromo-butil)-ftalimida. M+ 330.
Intermediario O Bromuro de (5-am¡no-pent¡l)-(2-[(3,5-diamino-6-cloro-pirazin-2 carboni I )-am i n oí -e til)- di metí l-amonio El compuesto del título se prepara mediante un proced análogo a aquél para el bromuro de (2-amino-etil)-{2-[(3,5-dia cloro-pi razi n-2-carbonil)-amin o] -etil}-di metí l-amonio (Intern K), mediante el reemplazo de la N-(4-bromo-etil)-ftalimida co (4-bromo-pentil)-ftalimida.
Intermediario P 8-bromo-octanamida El compuesto del título se prepara como se describe en 19.7 milimoles) en acetona (30 mililitros), se le agregan carbo potasio (4.08 gramos, 29.5 milimoles), y bromo-acetato de (2.8 mililitros, 29.3 milimoles), y la reacción se calienta a durante 15 horas. La mezcla de reacción se deja en temperatura ambiente, se filtra, y el solvente se remueve al v residuo se purifica mediante cromatografía (S1O2, EtOAc: iso-2:3), para proporcionar el compuesto del título. H RMN (40 CDCI3) d 7.14 (2H, d), 6.85 (2H, d), 4.64 (2H, s), 3.82 (3H, (2H, t), 2.68 (2H, t), 1.82 (2H, m).
Paso 2: etil-éster del ácido f4-(3-bromo-propil)-fenox¡1-ac A una solución del metil-éster del ácido [4-(3-hidroxi-fenoxi]-acético (2.45 gramos, 10.9 milimoles) en dicloro-met mililitros), se le agregan trifenil-fosfina soportada por políme gramos, 21.8 milimoles), y tetrabromuro de carbono (3.47 11.99 milimoles), y la mezcla de reacción resultante se temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reac filtra para remover el reactivo soportado por polímero, y ento

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I: I o solvatos o hidratos de! mismo, en donde: R1 es halógeno; R2, R3, R4 y R5 se seleccionan cad independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 áto carbono; R6 es -(alquileno de 0 a 6 átomos de carbono)-donde el enlazador de alquileno está opcionalmente sustitu -C(0)0-, -NHC( = N)NH- y -S(02)-, -S(02)NRa-, -NRaC(0) (O)O-, -NRaS(02)- y -NRaC(0)NR -; Ra y Rb se seleccionan cada uno independiente partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, y -(alquileno d átomos de carbono)-carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono Q se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbon heteroarilo, y heterociclilo, en donde los grupos carbocíclic heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sus por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la lista m es 0, 1, 2 ó 3; R7, R8 y R10 se seleccionan cada uno independient a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo d átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, u carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo -(alquile a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de 3 a 10 átomos de c contiene nitrógeno que está opcionalmente sustituido por un sustituyentes seleccionados a partir de la lista Z; o R6 y R8, junto con los átomos con los que están forman un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que c nitrógeno que está opcionalmente sustituido por uno sustituyentes seleccionados a partir de la lista Z; A se selecciona a partir de un enlace, -O-, -C(0)NRc-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NHC( = N)NH-, -S(02)-, -S( -NRcC(0)-,-NRcC(0)0-, -OC(0)NRc-, -NRcS(02)-, -C(0)NR -NRcC(0)NRd-, -NRC-, -aril-, -carbociclilo de 3 a 10 áto carbono-, -heteroaril-, -heterociclil-, -aril-O-, -O-aril-, -0-car de 3 a 10 átomos de carbono-, y -carbociclilo de 3 a 10 áto carbono-O-, en donde los grupos arilo, carbociclilo, hetero heterocic!ilo están cada uno opcionalmente sustituidos por un sustituyentes seleccionados a partir de la lista Z; B se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de car -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono; R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 y R9, junto con el átomo de carbono con el qu unidos, forman un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de car un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde cada un sistemas de anillos está opcionalmente sustituido por uno sustituyentes seleccionados a partir de la lista Z; R11 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de car -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono; R12 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de c -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de R13 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de car -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono; R14 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de c -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono, -(CH2)z-arilo, (CH2)z-heteroarilo, y heterociclilo, en donde cada uno de los sistemas de anill opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes selecci a partir de la lista Z; x es 0, 1 , 2 ó 3; z es 0, 1 , 2 ó 3; cada Z se selecciona independientemente a partir arilo, heteroarilo, heterociclilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 áto carbono opcionalmente sustituido por uno o más áto 5 a 7 miembros o heterocíclico de 4 a 7 miembros fusionado sistema del anillo; a es 0, 1, 2, 3 ó 4, en donde el grupo alquile opcionalmente sustituido por OH o NH2 cuando a es 1 , 2, 3 ó E es NR15R17 u OR17; cada R15 y R16 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbocícli a 10 átomos de carbono, y -(alquileno de 1 a 3 átomos de ca carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono; cada R17 se selecciona a partir de H, alquilo de átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 áto carbono, -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, en cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente su por OH, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y ale 1 a 3 átomos de carbono; y R18 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 o solvatos o hidratos del mismo, en donde: R6 es -(alquileno de 0 a 6 átomos de carbono)-donde el enlazador de alquileno está opcionalmente sustituí uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 3 de carbono, halógeno y OH; R6a se selecciona a partir de H, un grupo carbocí 3 a 10 átomos de carbono, NR11R12, C(0)NR13R14, arilo, hete heterociclilo, y un grupo de la fórmula P-(CH2)m-Q, en dond uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido o más sustituyentes seleccionados a partir de la lista Z; carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbon heteroarilo, y heterociclilo, en donde los grupos carbocíclico heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sus por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la lista m es 0, 1 , 2 ó 3; R7, R8 y R10 se seleccionan cada uno independient a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo d átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, u carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo -(alquile a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de 3 a 10 átomos de c arilo, heteroarilo, heterociclilo, o un grupo de la fórmula (C (CH2)b-B, en donde los grupos carbocíclico, arilo, hetero heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por un sustituyentes seleccionados a partir de la lista Z; y en do grupos alquilo y alquileno están opcionalmente sustituidos po más átomos de halógeno, grupos OH, o grupos fenilo; o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno con el qu A se selecciona a partir de un enlace, -O-, -C(0)NRc-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NHC( = N)NH-, -S(02)-, -S( -NRcC(0)-,-NRcC(0)0-, -OC(0)NRc-, -NRcS(02)-, -C(0)NR -NRcC(0)NRd-, -NR°-, -aril-, -carbociclilo de 3 a 10 áto carbono-, -heteroaril-, -heterocicli I-, -aril-O-, -O-aril-, -0-car de 3 a 10 átomos de carbono-, y -carbociclilo de 3 a 10 áto carbono-O-, en donde los grupos arilo, carbociclilo, hetero heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por un sustttuyentes seleccionados a partir de la lista Z; B se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 áto carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, C(0)ORz, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, en donde los carbocíclico, arilo, heteroarilo, y heterociclilo están ca opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes selecci a partir de la lista 2; d es 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; R6 y R9, junto con el átomo de carbono con el qu unidos, forman un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de car un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde cada un sistemas de anillos está opcionalmente sustituido por uno sustituyentes seleccionados a partir de la lista Z; R11 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de car -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono; R12 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de c -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de c -C(0)-carbocícl¡co de 3 a 10 átomos de carbono, -C(0)-(alquil 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de 3 a 10 átomos de c -C(0)-(CH2)x arilo, -C(0)-(CH2)x heteroarilo, -C(O) 14 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de c -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono, -(CH2)z-arilo, (CH2)2-heteroarilo, y heterociclilo, en donde cada uno de los sistemas de anill opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes selecci a partir de la lista Z; x es 0, 1 , 2 ó 3; z es 0, 1 , 2 ó 3; cada Z se selecciona independientemente a partir ari lo, heteroarilo, heterociclilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 áto carbono opcionalmente sustituido por uno o más áto halógeno, grupos CN u OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, CN u OH, -O-arilo, -O-bencilo, -0(CH2)aC(0)E, NR15(S (S02)NR15R16, (S02)R18, NR15C(0)R17, C(0)NR15R17, N NR16R17, NR15C(0)OR17, NR 5R17. C(0)OR15, OC(0)R15, OC( cada R15 y R16 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbocícli a 10 átomos de carbono, y -(alquileno de 1 a 3 átomos de c carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono; cada R17 se selecciona a partir de H, alquilo d átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 áto carbono, -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclic 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, e cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente SU por OH, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y ale 1 a 3 átomos de carbono; y R18 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de c -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-carbocíclico de átomos de carbono, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y NHC( = en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcion sustituido por OH, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de car Estructura Quiral Quiral Quiral ??? 171 i72 Nstructura i74 i76 Nstructura ??? Nstructura 180 181 i82 Nstructura i84 i85 i86 i87 Nstructura Estructura o 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera reivindicaciones 1 a 5, para utilizarse como un p farmacéutico. 7. Una composición farmacéutica, la cual compre compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicacione junto con uno o más excipientes farmacéuticos. 8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicaciones 1 a 5, en la elaboración de un medicamento tratamiento de una enfermedad que pueda ser tratada medi crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infe del tracto respiratorio, carcinoma pulmonar, xerosto queratoconjuntivitis sire. 11. Una combinación farmacéutica, la cual compre compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicacione con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodíl anti-histamínica, o anti-tusiva. 12. Un proceso para la preparación de los compuest fórmula (I): el cual comprende hacer reaccionar un compuest fórmula 3:
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