DE2117358C3

DE2117358C3 - 4'-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri-) en-5,2'-(1 \3'-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel

Info

Publication number: DE2117358C3
Application number: DE2117358A
Authority: DE
Inventors: Jeannine Chatou Yvelines Eberle; Claude Fauran; Claude Meudon Gouret; Gerard Malesherbes Loiret Huguet; Guy Raynaud; Janine Neuilly Thomas
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1970-04-15
Filing date: 1971-04-08
Publication date: 1975-04-17
Also published as: CH522632A; LU62949A1; NL161449C; SE377936B; BE765516A; NL7105014A; CS180572B2; JPS5323304B1; DE2117358B2; ES390064A1; SU465788A3; CA945157A; IL36571A; IL36571A0; US3726900A; DE2117358A1; NL161449B; GB1295815A

Description

R'

(D

CH,- N<

R'

in der Z die -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-Gruppe bedeutet und R und R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe darstellen, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Epibromhydrin der Formel II

-On

H,C-

CH-CH₇Br

(Π)

mit Dibenzo^dlcycloheptadi- (oder tri-)enon der allgemeinen Formel III

(HI)

in der Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Zinntetrachlorid in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff zu 4' - Brommethyl - spiro[dibenzo[a,d]cycloheptadi-(oder tri-)en-5,2'-(r,3'-dioxolan)] der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der R und R' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene Base der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.

3. Arzneimittel mit einem Gehalt der im Anspruch 1 angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch nicht giftigen Salzen neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

20 Die Erfindung betrifft 4'-Aminomethyl-spiro[dibenzo[a,d]-cycloheptadi - (oder tri-)en-5,2'-(l',3'-dioxolan)]-Derivate der allgemeinen Formel I

35

umsetzt, dieses dann in bezolischem Medium mit in der Z die -CH₂-CH₂- oder —CH===CH-Gruppe bedeutet und R und R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethyleniminc- oder Morpholinogruppe darstellen, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wurden an Versuchstieren untersucht, und sie zeigten dabei insbesondere sedierende, antidepressive, antiarhythmische, analgetische, Antihistamin-, Antiserotonin-, entzündungshemmende, anticonvulsive, spasmolytische, bronchodilatatorische und hypotensive Wirkungen.

In Vergleichsversuchen wurden die antidepressive Wirkung und die sedativen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber zwei auf diesem Gebiet wirksamen bekannten Verbindungen geprüft.

Außerdem wurden die antiarhythmischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich zu einer der für die obigen Versuche verwendeten Vergleichsverbindungen und einem in der Medizin als Antiarhythmikum verwendeten bekannten Erzeugnis geprüft.

Für die Versuche wurden die in der folgenden Tabelle I angegebenen crnndungsgcmiißcn Verbindungen verwendet:

2	11	7 358	./	R /	CH₁-N
	Tabelle I
Y	²Y
	\|!
/ ο I	'Ν O
L

R'

Verbindung aus Tab.-Nr.
oder Beispiel

-CH=CH-

Als Vergleichsverbindungen wurden das bekannte lmipramin (5 - (3 - Dimethylaminopropyl) -10.11 - dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin) und das bekannte Amitriptylinhydrochlorid (5 - (3 - Dimethylaminopropyliden)-dibenz-[a,d](l,4)-cycloheptadicn) verwendet. Es wurden die antidepressiven und sedativen higcnschaften, die Papaverinwirkung und antiarhythmischcn Eigenschaften der betreffenden Verbindungen geprüft.

Für die antiarhythmischen Eigenschaften wurde ferner als Vergleidissubstan/. das aus »Farmacologia e Tossicologia della Disopiramid«, Minerva Mcdica.

Bd. 21 (1970), Supplement 71, S. 3689 bis 3692, bekannte Disopyramid (Diisoproylamino-4-phenyl-2-pyridyl-2-butyramid) verwendet.

I. Antidepressive Eigenschaften

Die bei der Ptosis (Augenlidlähmung), hervorgerufen bei der Ratte durch Injektion von Reserpin in einer Dovis von 5 mg/kg/i.p., nach oraler Verabrcichung verschiedener crfindungsgemäßcr Verbindungen und von Amitriptylinhydrochlorid erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 11 zusammengestellt:

Tabelle II

	DL₅₁₁	Verab	Verab	Ab
Untersuchte Verbindung	Maus mg/kg/	reichte DO AjS	reichte Dosis	nahme der
	p.o.	mg/kg/	DL,,,	Ptosis
		p.o. I		1%)
Bekannte Verbindung
AmitriptyJinhydro-
chlorid	270	50	0,19	25
Erfindungsgemäße
Verbindung Tab.-Nr.
XI I/l (Malcat)	500	75	0,!5	65
XII/3 (Maleat)	700	75	0,10	45
XI/2 (Maleat)	750	100	0,13	50

Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antidepressive Eigenschaften aufweisen, die denen des Amitriptylinhydrochlorids fiberlegen sind, da sie, angewandt in einer solchen Dosis, daß das Verhältnis der verabreichten Dosis zur DL₅₀ höchstens gleich 0,15 ist, eine Abnahme der Ptosis von wenigstens 45% zur Folge haben, während die Ptosis nur um 25% gesenkt wird als Folge der Verabreichung von Amitriptylinhydrochlorid in einer solchen Dosis, daß das Verhältnis der verabreichten Dosis zur DL₅₀ gleich 0,2 ist. Dieses Verhältnis der verabreichten Dosis zur DL₅₀ zeigt, daß die eifindungsgemäßen Verbindungen wirksamer sind als die Vergleichverbindungen und daher in einer weniger gefahrlichen Dosis verabreicht werden können.

II. Sedative Eigenschaften

Diese Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sedative Wirkung ergeben, die der von Imipramin und Amitriptylinhydrochlorid entspricht, wobei die zu verabreichende Dosis hier aber nur einen kleinen Bruchteil der letalen Dosis beträgt.

HI. Antiarhythmische Eigenschaften

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Lage die Refraktärperiode des Herzmuskels zu ver-

längern, was nach der in Pharmacological Review, Bd. 4 (1952), S. 43 bis 84, beschriebenen Methode von D a w e s an der rechten isolierten Ohrenklappe des Meerschweinchens, spontan schlagend und elektrisch angeregt, untersucht wurde.

Zu der nachfolgenden Tabelle IV sind die DE₃₅-Werte verschiedener geprüfter Verbindungen aus dem Dawes-Test zusammengestellt.

Um die sedativen Eigenschaften der zu prüfenden Verbindungen zu vergleichen, ermittelt man diejenigen Dosen einer jeden dieser Verbindungen, die der Maus verabreicht werden müssen, um eine Verminderung um die Hälfte der Motüität der unbefangenen, sich in einer mit Lichtstrahlen und photoelektrischen Zellen die Aktivität messenden Einfriedung befindlichen Maus zu bewirken.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgender. Tabelle III wiedergegeben:

Tabelle III: Sedative Eigenschaften

Untersuchte Verbindung

Bekannte Verbindungen
Imipramin
Amitriptylinhydrochlorid

Erfindungsgemäße

Verbindung aus Tab.-Nr.
Beispiel 2 (Maleat)
XI1/5

xii/i

XI1/3

Dl,,, Maus mg kg p.o.	Actimclnc Dh,,,* I mg kg po
500	100
270	50
425	70
800	75
500	65
700	65

Dh,,,
Dl.,,,

0,2
0,19

0,16
0,09
0,13
0,09

Tabelle IV

Untersuchte Verbindung

Ϊ3 Bekannte Verbindungen
Imipramin

Disopyramid
Erfindungsgemäße
Verbindung Tab.-Nr.

XI/2

Beispiel 1 (Maleat)
XI/5

DL,,, Maus mg kg po.	Dh₁, ig ml
500	unwirk
480	sam 5
750	1
1400	1,5
500	0,5

DE35

DL,,,

0,10

0,01
0,01
0,01

50

*) Db,„: Dosis, die die Motilitäl von in einen die Aktivität messenden Kiilig gescl/ten Mäusen auf (lic Hälfte reduziert.

Diese Tabelle zeigt unmittelbar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zehnmal wirksamer sind als das Disopyramid.

Aus den durchgeführten Versuchen geht hervor, daß die geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen

a) stärker ausgeprägte antidepressive Eigenschaften als Amitriptylinhydrochlorid bei geringerer Toxizität,

b) eine sedative Wirkung, die der des Amitriptylinhydrochlorids und des Imipramins überlegen ist, und

c) eine antiarhythmische Wirksamkeit aufweisen, die das Imipramin nicht besitzt und die selbst der des bekannten Antiarhythmikums Disopyramid überlegen ist.

Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Depressionen, vor allem bei gemeinsamem Auftreten mit Herzarhythmie geeigneter sind als die betreffenden bekannten Verbindungen.

Weiterhin wurden noch einige andere Wirkungen von erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht.

IV. Analgetischf. Wirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen bei oraler Verabreichung an Mäuse die Anzahl der auf eine intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon folgenden Schmerzkrümmungen bzw. -zuckungen vermindern.

Die hierbei mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle V zusammengestellt.

Tabelle	V	Dosis.	Schut?-
Verbindung aus Tab.-Nr.	mg/kg/p.o.	wirkung. 11/
oder Beispiel	50	65
XI/1 (Maleat)	25	80
XI/2 (Maleat)	150	70
Beispiel J (Maleat)	150	40
XI/3 Hydrochlorid	50	75
XI/4 (Maleat)	50	50
Beispiel 2 (Maleat)	110	50
XII/4 (Maleat)	80	50
XII/5 (Maleat)	37	50
XH/1 (Maleat)	90	50
XII/3 (Maleat)

V. Antihistaminwirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei intravenöser Verabreichung dem bronchokonstriktiven Effekt von intravenös injiziertem Histamin entgegenwirken, der durch den Test nach HKonzett und R. R ö s s 1 e r , Arch. Exp. Pathol. Parmak., Bd. 195 (1940), S. 71 bis 74, ermittelt wird. Die hierbei mit einigen Verbindungen erzielten Ergebnisse an Meerschweinchen sind in der nachstehenden Tabelle Vl aufgeführt.

Tabelle VI

Verbindung aus Tab.-Nr.
oder Beispiel

Beispiel 2 (Maleat)
XII/4 (Maleat)
XII/1 (Maleat)
XII/3 (Maleat)

FD₅₁, (Antihistaminwirkung) mg/kg./i.v.

0,8

2,5

0,35

1,7

VI. Antiserotoninwirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen bei intravenöser Verabreichung bei Meerschweinchen den bronchokonstriktiven Effekten von intravenös injiziertem Serotonin, die durch den Test nach H.Konzett und R. R ö s s 1 e r, Arch. Exp. Pathol. Parmak., Bd. 195 (1940), S. 71 bis 74, ermittelt werden, entgegenzuwirken.

Die hierbei mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen erzielten Versuchsergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle VII zu ersehen.

Tabelle VII

Verbindungen aus Tab oder Beispiel

Nr.

Beispiel 2 (Maleat) ΧΠ/4 (Maleat) XII/1 (Maleat) XII/3 (Maleat)

ED₅₀ (Antiserotomnwirkung) mg'kg/i.v.

0,40 0,25 0,35 1.40

VII. Entzündungshemmende Wirkung

Diese Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen tritt in einer Verringerung bzw. Verkleinerung der durch subcutane Injektion eines phlogogenen Mittels, wie Carraghenin, bei der Ratte hervorgerufenen lokalen Ödeme nach oraler Verabreichung in Erscheinung.

Die hierbei in einer Dosis von jeweils 150 mg/kg p.o. erzielten Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle VIII ersichtlich.

Tabelle VIII

Verbindungen aus Tab.-Nr.
oder Beispiel

XI/4 (Maleat)
Beispiel 2 (Maleat)
XII/5 (Maleat)
XII/1 (Maleat)
XII/3 (Maleat)

Verringerung
der Odembildung

40% 45% 50% 55% 45%

VIII. Anticonvulsive Wirkung

Bei präventiver oraler Verabreichung vermindern

die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Maus die durch subcutane Injektion von Nikotin, Eserin und mittels Elektroschock hervorgerufenen tonischen Convulsionen und die hierdurch ausgelöste Mortalität.

Die erzielten Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle ΓΧ zu ersehen.

Tabelle ΓΧ	Beispiel 2 (Maleat)	Verab	Schutz« irkung	Eserin	gegen
	XII/4 {Maleat)	reichte		50%
Verbindungen aus Tab.-Nr.	⁵⁰ XII/5 (Maleat)	Dosis.	Nikotin		Elektro schock
., oder Beispiel	XII/1 (Maleat)	mg kg/p.o.	100%		90%
45	XII/3	75	100%	100%
150	90%
75	100%
75	100%
75

DC. Spasmolytische Wirkung

In der nachstehenden Tabelle X ist die spasmolytische Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindun-

Ss gen mit der Wirkung von Imipramin und Amitriptylin verglichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die bekannten Verbindungen wirken der spasmogenen Wirkung von Bariumchlorid entgegen, wenn sie zum Nährmedium eines isolierten Zwölffingerdarmstucks

6s der Ratte zugesetzt werden. Die untersuchten Verbindungen zeigen auch eine atropinartige spasmolytische Wirkung. Die Ergebnisse sind in Tabelle X zusammengestellt.

tno am η το

Tabelle X

Geprüfte Verbindungen

Erfindungsgemäße Verbindungen

Tabelle XI/1 Tabelle X1/2

Beispiel 1
Tabelle Xl/3

Bekannte Verbindungen
Imipramin
Amitriptylin

— N

R'

-CH₂-CH₂-

CH₂ CH₂ — -CH₂ CH₂-

Form

Maleat

Hydrochlorid

Maus ιτιμ ki! p.n.

Aus der Tabelle X geht hervor, daß die geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen, verglichen mit den bekannten Verbindungen, eine höhere Papaverinwirkung und eine gleich gute oder höhere Atropinwirkung haben.

X. Bronchodilatatorische (bronchienerweiternde) Wirkung

Piipiivcriiiwirkiing

1,0
2,5

0,55
0,3

7· 10~⁷ 2· ΙΟ"⁷

10 -

Atropin« irkung

DHs₁, ■m ml

1,25

0,6

0,5

2,5

0,65 0,45

1.5-

3,5· ΙΟ'

2· 10"

1,5· 10" 1.5· IQ-

XlI. Hypotensive Wirkung

Intravenös injiziert können die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Meerschwein der durch intravenöse Injektion von Acetylcholin hervorgerufenen Bronchokonstriktion, bestimmt nach der Methode von K ο η ζ e 11, entgegenwirken.

Beispielsweise ergibt eine Injektion der Verbindung in Tabelle XI, Nr. 2 eine Inhibierung von 100%. Bei intravenöser Injektion rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der anästhesierten Ratte eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor.

Beispielsweise senkt die Verbindunu Nr. 2 der Tabelle XI in einer Dosis von 1 mg/kg/i.v. den

arteneilen Druck bei der anästhesierten Ratic während mehr als 40 Minuten um 50%.

Die 4' - Aminomethyl - spiro[dibenzo[a.d]cycloheptadie-(oder tn-)en-5,2'-(l',3'-dioxolan)]-Derivate und deren pharmakologisch nicht giftigen Salze der

allgemeinen Formell werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Epibromhydrin der Formel II

H₂C CH-CH₂Br

mit Dibenzo[a,d]cytoheptadHoder tri-)enon der allgemeinen Formel III

(IH)

in der Z die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen

(oder tri-)en-5,2'-(l',3'-dioxolan)] der allgemeinen Formel IV

(IV)

O O

ι ι

¹ ^L CH₂Br

umsetzt, dieses dann in benzolischem Medium mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V

HN

(V)

in der R und R' die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel 1 besitzen, umsetzt und die erhaltene Base der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.

Vorzugsweise wird die Base der allgemeinen Formel 1 in das Maleat übergeführt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

4'-Pyrrolidinomethyl-spiro[dibenzo[a,d]cycloheptadien-5,2'-(l',3'-dioxolan)] und dessen Maleat

Es werden 62 g Dibenzocycloheptadienon und 50 g Epibromhydrin in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, worauf man das Gemisch auf 5°C abkühlt und Bann langsam 11 g Zinntetrachlorid, gelöst in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff hinzugibt. Man beläßt das Gemisch dann 3 Stunden bei der gleichen Temperatur, alkalisiert hierauf das Gemisch durch Zugabe von Natronlauge und wäscht anschließend die organische Phase mehrmals mit Wasser. Dann engt man die organische Phase ein und kristallisiert hierauf den erhaltenen Rückstand aus Isopropylalkohol um. Man erhält in 80%iger Ausbeute, bezogen auf Dibenzocycloheptadienon, 4' - Brommethyl - spiro[dibenzo- " [a,d]cycloheptadien-5,2'-(l',3'-dioxolan)] vom F. 70⁰C. Das Produkt enthält weniger als 1% Dibenzocycloheptadienon.

6 g des oben erhaltenen 4'-Brommethyl-spiro-[dibenzo[a,d]cycloheptadien - 5,2' - (l',3' - dioxolane)] werden in 10 ml Benzol gelöst, worauf man 5.3 g zugibt. Man erhält das Reaktionsgemisch unter Ruhren 8 Stunden unter Rückfluß am Sieden. Dann kühlt man ab, wäscht die benzolische Lösung mit Wasser und engt sie dann unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand das 4'-Pyrrolidinomethylspiro[dibenzo[a,d]cycloheptadien - 5,2' - (1 ',3' - dioxolan)] in Form eines Öls erhält, das über eine anschließende Salzbildung gereinigt werden kann.

Das oben erhaltene 4'-Pyrrolidinomethyl-spiro[dibenzo[a.d]cycloheptr.dien-5,2'-( 1 \3'-dioxolan)] wird in 75 ml Aceton gelöst und die Lösung mit der berechneten stöchiometrischen Menge an Maleinsäure versetzt. Dabei fällt das Maleat aus. Die Verbindung wird in üblicher Weise isoliert. Man erhält das Maleat vom F. 152^f' C in einer Ausbeute von 76% der Theorie.

6S

Gewichtsanalyse in % für C	69,16.	H	-2(,H₂,	,N«	Oh^;
Berechnet ... C	69,36.	H	6,47.	N	3,10%;
gefunden ....C	6,45,	N	3,27%.

Beispiel 2

4'-Pyrrolidinomethyl-spiro[dibenzo[a,d]cycloheptatrien-5,2'-(r,3'-dioxolan)] und dessen Maleat

In einem 250 ml fassenden, mit einem Rührer, einem Kühler, einem Thermometer, einem Calciumchloridrohr und einer Zugabevorrichtung ausgestatteten Reaktionsgefäß löst man 0,1 Mol Dibenzocycloheptatrienon in 100 ml Chloroform und versetzt die Lösung mit 3,7 g Zinntetrachlorid. Dann gibt man innerhalb von 4^[/₂ Stunden bei einer Temperatur zwischen 18 und 20 C 30 ml (0,122 Mol) Epibromhydrin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird dann mittels einer Lösung von 6,65 g Natriumhydroxid in 16,6 ml Wasser hydrolysiert. Hierauf wird die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Der gebildete Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält das 4'-Brommethyl-spiro[dibenzo[a,d]cycloheptatrien-5,2'-(l',3'-dioxolan)] vom F. 138° C in einer Ausbeute von 62% der Theorie.

0,1 Mol des oben erhaltenen 4'-Brommethyl-spirordibenzo[a,d]cycloheptatrien - 5,2' - (1 '-,3' - dioxolane)] und 0,5 Mol Pyrrolidin werden in einem 500 ml fassenden, mit einem Rührer, einem Rückflußkühler und einem Thermometer ausgestatteten Reaktionsgefäß in 100 ml Benzol gelöst und das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann dampft man zur Trockene ein, behandelt den Rückstand mit 50 ml 2 η-Natronlauge und 150 ml Essigsäureäthylester. Dann wird die abgetrennte organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich eingedampft. Das beim Eindampfen erhaltene kristalline Produkt wird mit 50 ml 2 η-Salzsäure und 250 ml Essigsäureäthylester behandelt. Hierauf wird die wäßrige Phase mit 2 η-Natronlauge alkalisch gemacht und diese mit 600 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird dann getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält das 4'-Pyrrolidinomethylspiro[dibenzo[a,d]cycloheptatrien - 5,2' - (Γ.3' - dioxolan)] vom F. 104,5⁰C in einer Ausbeute von 70% der Theorie.

Gewichtsanalyse in % für C₂₂H₂₃NO₂:
Berechnet .. .C 79,25, H 6,95, N 4,20%;
gefunden ... .C 78,98, H 6,91, N 4,29%.

Das oben erhaltene 4'-Pyrrolidinomethyl-spiro-[dibenzo[a,d]cycloheptatrien - 5,2' - Π',3' - dioxolan)] wird mit der äquivalenten Menge an Maleinsäure in einem Äther-Aceton-Gemisch (6:1) versetzt, wobei pro 0,05 Mol der freien Base und 0,05 Mol Maleinsäure 350 ml des vorgenannten Äther-Aceton-Gemisches eingesetzt werden. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus absoluten: Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 4'-Pyrra lidinomethyl - spiro [dibenzo [a,d] cycloheptatrien 5,2'-U'.3'-dioxolan)]-maleat vom F. 149,5 C in einei Ausbeute von 66% der Theorie.

Gewichtsanalyse in % für C_2hH₂₇NO_b:
Berechnet .. C 69,47, H 6,05, N 3,12%:
gefunden ... C 69,37, H 6,22, N 3,29%.

Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode wei den unter Verwendung der entsprechenden Reaktion; komponenten die in den nachstehenden Tabellen X und Xl I aufgeführten Verbindungen hergestellt.

13

Tabelle XI

CH.,-N

R'

Verbin
dung
Nr.

— N

R'

-O

-N(CH₃),

—N

—N O

Salz

Maleat

HCI

-N(QH₅J₂

Maleat

Oxalat

Su minen formel

Q₇H₃₁NO₆

Q₀H₂₃NO₂ Q₄H₂₇NO₆

C₂-H₃₀ClNO₂

Q₄H₂₉NO₆

lormelgcwichl

Schmelzpunkt

465,53

309,39 425,46

399,95

467,5

427,4

128

72 130

215

124

155

Ausheule

1%)

60')

45^a) 65^b)

35"

50»

72·)

lilemcnuiranahse

berechne! l%l

69,66

77,65
67,75

72,07

66,79

67,43

6,71

7,49 6,40

7,56

6,26

6,84

3,01

4,53 3,29

3,50

3,00

3.28

ucfundcn Cu)

69,63

77,63 67,55

72,04

65,92

67,28

6,55

7,61 6,31

7,70

6,40

6.721 3,22

°) Bezogen auf Dibenzocyc'oheptadienon. ^h) Bezogen auf die freie Base.

Tabelle XlI

CH,-N

Ver
bin
dung
Nr.

R
-- N
;<'

l-orm

Summe η formel

Mole
kular
gewicht

Schmelz
punkt
I C)

104
145

Aus
beute
(%)

bcrec
C

E
hnet (
H

lement
i)
N

iranalyse
Se
C

unden (
H

>·'„)
N

1

/"■
— N
CH₃

3ase
Maleat

C₂₀H₂₁NO₂
C₂₄H₂₅NO₆

307,38
423,45

132
153,5

136
133

75")
96^b)

78,15
68,07

6,89
5,95

4,56
3,31

78,27
67,91

6,92
5,81

4,69
3,46

2

QH₇
—N
QH₇

Base

C₂₄H₂₉NO₂

363,48

*)

96
140

42«)

79,30

8,04

3,85

79,04

7,99

4,05

3

-O

Base
Maleat

Q₃H₂₅NO₂
Q₇H₂₉NO₆

347,44
463,51

70")
72^b)

79,S)
6956

7,25
6,31

4,03
3,02

79,37
70,02

7,01
6,32

4,15
3,12

4

—N O

Base
Maleat

Q₂H₂₃NO₃
C₂₆H₂₇NO₇

349,41
465,48

85^m)
94^b)

75,62
67,08

6,64
5,85

4,01
3,01

75,42
67,10

6,56
6,89

4,10
3,21

5

Base
Maleat

C₂₄H₂₇NO₂
C₂₈H₃₁NO₆

361,46
477,54

65")
97^b)

7?,74
70,42

7,53
6,54

3,88
2,93

79,48
70,23

7,53
6,43

4,00
3,06

•| Siedepunkt: 225 C bei 0.1 mm Hg. °) Bezogen auf Dibenzocycloheptatnenon ") Bezogen auf die freie Base

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Behandlung von Migräne-, Eingeweide-, Entzündungs- und anderen Schmerzen, von Vascularspasmen mit und ohne Hypertension, von Asthma und entzündlichen Erkrankungen und Erkrankungen der Atemwege sowie von Epilepsie, nervösen Störungen, Reizzuständen und Depressionen geeignet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für eine orale Verabreichung in Form von Tabletten,

Dragees oder Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 10 bis 400 mg (1- bis 5mal täglich), rektal in Form von Suppositorien mit einem Wirkstoffgehalt von 10 bis 200 mg (1- bis 2mal täglich) und parenteral in Form von Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 5 bis 100 mg (1- bis 2mal täglich), entweder in Form der freien Base oder als pharmakologisch nicht giftiges Salz, neben üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

Claims

Patentansprüche:

1.4'- Aminomethyl - spiru [dibenzo [a,d]cycloheptadi-(oder tri-)en-5,2'-'(r,3'-dioxolan)]-Deiivate der allgemeinen Formel I

einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V

HN