DE1927337A1 - Neues Verfahren zur Herstellung Schiffscher Basen - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTI

DR. JUR. DlPL-CHEM. WALTER SEiL _nn .. ,_lftM

ALFREDHOEPPENER 28. Mai 1969

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST

«ecmsTÄs

Unsere Nr. 15 593

Chas. Pfixer ■& Co., Ine,
Nei-i York. N.Y,, V.St-.A·

Neues Verfahren zur Herstellung Schiff^rscher
Basen..

Die vorliegende'Erfindung betrifft eine neue Synthese'zur Herstellung bestimmter Schiff'scher Basen, die sich von 2-Formyl-chinoxalin-di-N-Qxyden ableiten. Die durch das Verfahren erhältlichen Verbindungen sind brauchbar als Antiseptics, der Harnwege, systemische Mittel gegen Ansteckungen, "Wachstums-förderer für Tiare und als Kittel sur "3e:;hir,pfung chronischer Atmungskrankheiten, bei Geflügel und zur Verbesserung der Futterausnutzung bei Tieren»

Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein "Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Forsiel

-¹O

GH=N-E

S098&3M67S

"-of Γ, Halogen 'Brom, Chlor "od-sr Fluor), eine

TririM.or.'-i~t--hyl-, amino-, Hydroxy-, Keroaptogruppe, eine Alkyl-„ Alkyl:»:.' Doer Alkylsulfonylgruppa, v;obei die Alkylol! np en 1 Lis k Ennlen^ of interne befit >ii, und H eine der -Gruppen -HK-CO-KH₂, -NH-CS-KH-, -KII-C(IIH)-UH₇,. -HrIH², -NK-CO-OH³, -NH-CG-if"_s

/ ν

oder -F N^CK-CHoCH ^ \-J [*■

Ij rs bellen, v/obsi R" eine Phenvl-, Benzyl-₁ .Alkyl- oder Hydroxy ■slkylgruppe, 'Lt einen Alkylr-^st mit t»is zn ^ Kohlenstoffatoinerij R- eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Halofenalkyl.^ruape mit einem Alkyirest nit bis zu U- Kohlen-r-offatomsn, R eine Alkyl£rruppe i.iit bis zn k KoVilenptoffatomen oder einen Phenylregt und R-*. if/asserstoff oder eine Alkylgru.ppe ιAt Lis zu & Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennieichr.et:, daia man ein äcetalchinoxalin-di-N-oxyd der Formel: -

in der X die obige Bedeutung besitzt^ R eine Älkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Reste R miteinander verbunden sein können, und Y Wasserstoff oder eine Gruppe -CO-OR bedeuten^mit einer mindestens äquimolaren Menge einer Aminoverbindun^· der Formel

R-NH₂

in der R die obige Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 30 und etwa 2QO⁰C während eines Zeitraums von bis zu etwa 24 Stunden in Gegenwart mindestens einer katalytischem Menge einer starken Säure umsetzt und das resultier -nde Produkt isoliert«

Ist das Acetal beispielsweise mit XthylenrSje'feälet

bo sind nie beiden RenteR" in5 ^e in-=ii-! er v-evl

Eine speziell bevor-ru^te rtu?f^;ihri'r·'λ-ΙΌγιτι der betrifft das Verfahren, bei welche^ in den verrenkten Verbindüngen X und Y jeweils Vr.n^er^tof^τ' ist_c Gems« einer bevorzugten Ausführung form des? Verfrhro^s vrirci n-F oxyd hergestellt, in&en man S-na

oxyd mit einer mindestens äquimolaren kenge Ke^hyl^arb·?-i.d in Essigsäure bei einer Tender ^ tür Vo:i etwa 100 C in "ie£-er.v.^r;;rt einer kr.talytische:i her.re kor·"einfrierter Snlzs^üre ur:set;:t. Die Kur Duror.-'iihruru,·; des erfindun-^P--_-.5r^%ä^:?t?n V^pr"·:"' hr^ns ben^tiftevi AUSJjHivrinf:terialien sind entv.^;ec^er im H^!-r:del erhältlich oder können nach Standardverff>hren der orpen: s^hen Cl""=¹-ie l^icl··¹; hergestellt i\»erö.en_e Tiie Umsetzung; erfοι ^t ir- eine:: inerten Jrsungpipit+-el. Λ1? inerte L' oi-nFsniit-fel κ¹ era en ί?οΓ,·ί'β be.-:<³3 e-^et, in denen sich nie Beak"¹":.-"-"Pteilne'^n er lösen und die weöer rrit den Aussr.ngsmaterJi'Alien --^-^r iit den ivcc-j>t°n r-¹'·; ieren_e "wei bevor-tuflrv.e Gruppen von I^Fun^SKii ⁱe.]n Finn nie F·»: 1 env-r-pper — stoffe ^T-.^rie Benzol, Toluol und XyIo]. so*·*ie >?"kohoj.ir"r.e Lc^eur _:ß~ mittel wie !'ethanol, Äthanol und deren Private, <«F, Arhylacetete Jedoch können auch andere I-örur_«;vi"!"tel, din ->ie ober- '-r,- £"ep;ebenen Eigenschaften be^it^en, -vein··endet werfen. Die H>· ktionstemperatur kann zv.'ischen 30 und etvr, 200°C liegen, uiid wird ir. Einzelfall vorn. Siedepunkt des Lösim^srnitrels abh?"n;en, da das' Arbeiten bei Rückflußtemper·--türen am r'veckraMGipsten ist. Je nach dem zu synthetisierenden Produkt kann die Reaktionszeit Twischen weni ren Kinuten und "his zu 2^ Stunden betrafen. Um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen, werden im allgemeinen längere Reaktionszeiten bevor zufct. Ein notvrenö iff er Ei— standteil des Re?ktions-;emischs ist eine stark*¹ -:.-«- ή / Zn manchen Fällen genügt eine katalytische Fenge hiervon, gelegentlich können jedoch bis zu änuimoleren Fengen eingesetzt werden» Die Zugabe der Säure dient nicht nur zur-Beschleunigung der Reaktion, sondern verbessert auch die Produktausreute. Da des obige aminoderivat in Form eines Säureadditionss'alzes, beispielsv-eise des Hydrochloride, Sulfats, Acetats oder d^l. verwendet weri.on kann, ist in diesen Fällen die Zugabe eines Säure katalys«tor:- nicht erforderlich, da dieser durch die

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on des Säureadditionssalzes geliefert wird. In der vorliegenden Pe Schreibung werden unter der Bezeichnung: "starke Säure" alle Säuren verstanden, die die Protonierung des Acetals unter Rückverv.'andlung in den freien Aldehyd erlauben.

Wie bereits erwähnt, können die 2-Acetal-cninoxal:in-di~N-oxyde auf verschiedene Arten hergestellt werden. Gemäß einem Verfahren wird das entsprechende Chinoxalinderivat zum Ghinoalindi-F-oxyd oxydiert. Eine 2-I^viethylgruppe kann sodann in an sich bekannter Weise, z.P„ mit Selendioxyd, zur Forrnylgruppe oxydiert werden.

Das Z-Äcetal-chinoxalin-di-N-oxyd kann im Benzolring durch eine beliebige Anzahl einfacher Substituenten substituiert sein, die gewöhnlich in aromatischen Ringen vorkommen, vie z.B. durch Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Alkyl-, Alkyloxy- und Alkylsuüfony!gruppen, in denen der Alkylrest 1 bis Λ Kohlenstoffatome enthält. Kan kann somit im erf innun-jp gemäß en Verfahren von einem unsubstituierten oder substituierten 2-Acetal-chinoxalin-di-lI-oxyd ausrehen. Die Aeetalgruppe wird durch die bekannte Reaktion zwischen einem Aldehyd und einem Alkohol in den entsprechenden Kengenverhältnissen gebildete Es wurde gefunden, daß sich für die erfindun^sgemäßen Zwecke beliebige DJalkylacetale eignen, bevorzugt werden jec'och Dialky!acetale, in welchen der Alkylrest " 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt. Unter die vorliegende Erfindung fällt auch die Verwendung von Ausgangsrnaterialien in Form von S-^cetal-chinoxalin-di-N-oxyden, die in 3-Stellung durch einen Alkyloxycarbcnylrest substituiert sind. Der Alkylesterrest kanr 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, !fahrend der obigen Umsetzung erfolgt Hydrolyse und Decarboxylierung, wobei das gewünschte Produkt entsteht.

Als zweiter Heekt ions teilnehmer dient ein Amin eier Formel E-NHg, Fast eile Verbindungen dieser Art, die infrage kommen, sind im Handel erhältlich. Ein großer Teil dieser Verbindungen liegt aus C-ründen der Beständigkeit in Form von Säureadditionssal?;en vor, ■

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BAD ORIGINAL

. - 5 - ■ ■ ■"■■.

Die Produkte des erfindungsgereaßen Verfahrens sind meist kristalline Substanzen, die aus dem Reaktionsgemisch ausfallen. Sie können in beliebiger Weise gesammelt und getrocknet werdsn.

Die neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind vrirksam als Desinfektionsmittel der Harnwege sowie, als systemische Desinfektionsmittel bei Kensch und Tieren, wobei sie gegen eine große Anzahl von Mikroorganismen einschließlich gram-positiver und gram-negativer Bakterien wirken. Gegen rran\- negative Infektionen sind sie sowohl in vitro wie auch in vivo v; irksam.

Ferner bewirkt die Zugabe einer geringen Menge einer oder mehrerer der obigen Schiff»sehen Basen zum Putter von Tieren, FOTvohl Wiederkäuern wie Kicht*-Hiederkäuern, so da8 die Tiere das Produkt während längerer Zeiträume in einer F«enge von etwa 1 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag erhalten, insbesondere während des Hauptteils der aktiven Wachsturnsperiode, eine Beschleunigung der Wachstumsgesch"^rindigkeit und eine verbesserte Putterausnut^img« Su den beiden Tierklassen gehören Geflügel fHühner, Enten, Truthä$%e}, Rindvieh, Schafe, Hunde, Katsen, Schweine·,- Ratten, KäUsej Fferöe, Siegen, Maulesel, Kaninchen, Nerze und dgl. Die Wirkung hinsichtlieh Wachstumsgeschwindigkeit und Putterausnutzung liegen weit i?I--er dem» was

- ■ ■ ■ . erzielt

man normalerweise mit einem kompletten Putter, ?-^o£f särrtliche Nährstoffe, Vitamine, Mineralien und andere, für wachstum und Gesundheit dieser Tiere erforderliche Paktoren enthält. Die Tiere erzielen schneller und mit weniger Futter eine marktfähige Größe.

Futtermittel mit Zusatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten sich insbesondere wertvoll bei Tieren wie Geflügel, Batten, Schweinen^ Schafen, Rindvieh und dgl* In manchen Fällen kann die Wirkung 3*s nach des Geschlecht der Tiere verschieden sein» Bio J^rodukte können selbstverständlich einer Futtermittel-, komponente zugegeben mtä&n oder gleichmäßig unter ein Mischfutter unt&rgemiSQfrt- neväen₉ Femer können sie in entsprechender

Feaae 'lter das Trinkwasser ver^reioht werden« Bemerkt sei, äa- eine Vielzahl von Futteralttelkamoonenten zur Herstellung einer auF£;e?liohen Futters vorteilhaft ist.

Beispiel 1 ■ . " ■ " -

7-Formylchinoxalin-di-N-OKi&, Carbomefch-~>xyhyflrazon

Zu einer lösung von 11,8 3; 2-Forr*¹; 1-chinoxalin-d.i-N-oxyd». dimetnylacetal (0,05 KoI), 5»0 g Methylearbazid (0,056 NoI)- und 1^-0 ml Essi^pqure wer-.ien ^,0 irl konzentrierte Salzsäure züge-, geben. Obs resultierende Gemisch wirö. auf der» Dan;pft>ad' etwa Lis 30 Minuten l^r.g erhitzt, darm bei Raumhetnperatur ca. 2k Stunden lang gerührt. Das sich abscheidende feste Katerial Viird abfiltriert und getrocknet, Viobei man ein kristallines Pro» aukfc vom Schmelzpunkt 2W-,5 - ?A5°C erhält*

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei, jedoch anstelle der Essigsäure folgende Lösungsmittel bei ihrer jeweiligen Rückfluß temperatur verwendet werden; Methanol, Äthanol, Äthylaoetat, Toluol, Xylol·

Es -rerden analoge Ergebnisse erhalten*

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wo-be.i anstelle von Salzsäure äquivalente Mengen der folgenden Säuren verwendet werden; Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Man erzielt analoge Ergebnisse*

Beispiel U-

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei anstelle

des Z-Pormyl-chinoxalin-di-N-oxyd-dimethylacetals äquivalente

Kengen der folgenden Acetale verwendet werden: a-Formylchinoxalin-di-N-Qxid-diäthylaeetal 2-Farmylchinoxalin»di~N»0xj.d-dipropy !acetal 2~Formylchinoxalir;^äi-.N*oxia-dibutylacetal , Man erhält gute Ausbeuten an 2-Forayl=chinoxal.in-di~N-oxid«

oarbomethoxyhydrazon.

BAD ORIGINAL

Beispiel 5

Das Verfahren-von Beispiel 1 wirft wiederholt, wobei anstelle des Ausgangsmaterials die in der feilenden Tabelle angegebenen Acetale verwendet werden:

Chinoxalin-di-N-oxid

Produkt

o-I-iethox y-2-For myl-chinoxci in -di -1Γ oxid-Ί irne tbyla eet.al

oxid-d imethyla ■■*..« ta 1 0x3 d-d imethyla ceta 1 oxid-dirne⁺.r>yla ce

5-i^l1ethyl-2-Forniyl-olii>ioxalin-cii-N-oxid-dirnethylacetal

7-Trif luormethyl-2-Fortnyl-chinoxr. lin-di-N-oxid-dimethylacetyl

D-Ketlioxy-2-Pormyl-eh j noxalin-di-N-oxid, Corbomethojiy· hydra ^on

6-Butyl-2-Pormyl-chinoxalin-di-N-oxid, Or^omethoxy· hj^rdra zon

6-BroF!-2-Porp]yl-chino>^lii'idi-H-oxid, Garbomethoxyhydr.^rj"on

6-Äthoxy-2-Pormyl-ohinox£idi-N-oxid, Carbomethoxy-

'i-^et hy 1-2-^or nj;^rl -chinoxa lin-di-IT-oxid, Crrbomethoxy hydrs^on

chinoxalin-di-N-oxid, Cb r "bor.net "hoxvhvdr" "on

Die oben angegebenen Pi'odukte wer den in guter Ausbeute e rhalten.

Beispiel 6 .

Das Produkt gemäß Beispiel 1 kann auch auf folgende Weise hergestellt werden: ¹Zu einer Lösung von 0,3 g 3-Äthoxycarbonyl- ^-formyl-chinoxalin-di-N-oxid-dimethylacetal (0,00089 Hol) und 5,0 ml konzentrierter Salzsäure werden 0,15 g Kethylcarbazid (0,0017 I-'ol) in 15 ml Kethanol gelöst, zugegeben. Das resultierende Gemisch wird etwa k Stunden lang bei Raumtemperatur felÖ Dann wird der sich abscheidende Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wobei man das kristalline Produkt in guter Ausbeute erhält.

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Beispiel 7

Das Verfahren von Beispiel 6 wird unter Verwendung der folgenden AusgancGPiaterialien wieder holt, wobei vergleichbare Ergebnisse erhielt uerden:

3-^'ethoxyo-ί!rbonyl-2-formyl-chinoxal5n-di-N-oκiddimethylaoetnl

3-Propoxycarnonyl-2-forniyl-chinoxalin-cii~N-oxiddimethylacetal

3-Butoxycarbonyl-2-foΓmyl-chinoxalίn-di-N-oxid«

dimethylacetal

Beispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 1 wirr? wiederholt, wobei die nachstehenden Verbindungen unter Verwendung einer äquivalenten Menge der entrprechenden Aminoverbindung R-NH₂ anstelle des Kethylcarbazidp eingesetzt werden;

-CH^N-R

-NHCOOCH(CH₃)Ch₂OH -OH

-NH-COCH₃ -NHCH₃ -NHCOOC₂H₅

₉ NHCOOC₆H₁₃

NHC₇H₇ UHCH₂CH₂OH NH-I-C₃H₉

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BAD ORIGINAL

NHCOOCH₂CH₂Oh

NHCOO(CHg)₃OH

1-/5-(ß-Hydroxyäthyl)piperazin7

CH₃

NHCONH₂
NHCSNH₂
NHC(NH)NH₂
3-(2-Oxazolidonyl)

Beispiel 9

2-Formyl-chinoxalin-dl-N-oxld-. Semicarba zon

Das Verfahren von Beispiel 1 viird w led erhol t, wobei jedoch anstelle des Methylcarbanids eine äquivalente Menge an Semi—
carbazid-Hydrochlorid verv/endet wird. V/egen der Verwendung des
Hydrochloride wird keine konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Ergebnis dieses Verfahrens ist analog dem Ergebnis von Beispiel 1.

Beispiel 10

Die Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Chinoxalin-di-N-oxlde bei der Aufzucht von Hühnern und Truthühnern wird in folgender Tabelle dargestellt. Der Zusatz; verschiedener Mengen
der erfindungsgemäßen Verbindungen sum Futter verursachte eine
wirtschaftlich spürbare Verbesserung des Wachstums und der Fut~ terausbeute»

Di© Ifepsuohstier¹® wurden in Gehegen gehalten und dort
gruppenweise- behandelt₀ Jeä&räer in der Tabelle angegebenem
¥©Ft@ enfesp^ietife elnom Mlfctolwer^jt aus 6 Werten Von j@t'j©ils einem tjöfe©! j©ci@s ß©IiQge 10 ¥ögsl enthielte Die" Versuch© wur»

den in großen Brutanlagen für 1 bis 28 Tage alte Vögel durchgeführt. Die Vergleichstiere erhielten ein Futter ohne den er- · findungsgemäßen Zusatz» In der folgenden Te belle wird die Gewicht s veränderung, Futterausnutzunc und Futterverbrauch in% abvieichend von den Werten der Vergleichs tiere wiedergegeben. In jedem Fill wird dem Verbleie hstier der Vert von 100/» zugeordnet. Eine Gewichtszunahme von +6,3;» ^o igt somit eine Gev;ichts» aunahme entsprechend 106,3#, bezogen auf 100;» für die Vergleichstiere, an.

% über oder unter Vergleich

Chinoxalin-di-N Zusatz, oxide g/907 kg	125	Gewioht	Futteraus- nutzung	Futter- Vogel verbrauch art
2-Formyl-3-methyl- carboäthoxy- hydrason	20 125 20	+4,2	+2,6	+2,0 Huhne"
2-Formyl«-3-methyl- rce t hy1hydra ζ on	20 20 10 10	+I1O +3,3 -1,2	+1,3 +ill	-2,2 « +0,5 " -2,2 "
2-Formyl-carbo- methoxyhydr-izon	+3,3 +12,2 +2,3 +11,6	+1,9 +7,1 +1,9 ■ +6,4	Truth.* -fHühner Hühner Truth,

BAD ORIGtNAL

Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren m>r Herrtellun£ von Schiff 's^nen Basen der Formel 0

CH=IJ-R

4-

in der X Wasserstoff, Halogen (Brom, Chlor, Fluor), eine Trifluormethyl-, Amino-, Hydroxy-, Iiercaptogruppe, eine Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkylsulfenylgruppe, wobei der AlkyIreft I tip k Kohlerβtoffatome enthält, und R eine der Gruppen -NH-CO-NHp, -NH-CS-NH₂, -NH-C(NH)-NH₂, -KKR², -NH-CO-OR³, -NH-CO-R²¹, -OB",

oder -N

\ li-

darstellen, liobei H ei>ien Phenyl-/ Benzyl-, Alkyl- oder Hydro3cyalkylrest mit bis zu k· Kohlenstoffatomen in der A R" einen Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylrest mit bis zu U Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, R einen AlkyIrest mit bis ru h Kohlenstoffatomen oder einen Fhenylrest und R" Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu *+ Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acetalchinoxalindi-N-oxid der Formel

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in der X die obige Bedeutung.besitzt und R einen Alkylrert mit bis zu k Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Reste R auch miteinander verbunden sein können, und Y Wasserstoff oder einen Rest -CO-OR becr.utet, - mit mindestens einer äquimolaren Menge einer Aminoverbindung der Formel R-NHp, in der R die obige Bedeutung· besitzt, in einem inerten Lösungsmittel bei eine'r'Temperatur zwischen etwa 30 und etwa 200⁰C während eines Zeitraums von bin zu ca. 2k Stunden in Gegenwart mindestens einer katalytiechen Menge einer starken Säure umsetzt und das resultier ende Produkt isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Wasserstoff bedeuten.

3« Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 2-Formyl«- chinoxalin-di-N-oxid-oprbor.iethoxyhydrHzon, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Dimethylacetal-chinoxalin-di-N-oxid mit mindestens einer äquimolaren Menge Kethylcarbazid in Essigsäure bei einer Tenroeratur von etwa 100⁰C in Gegei Menge konzentrierter Salzsäure umsetzt.

einer Tenroeratur von etwa 100⁰C in Gegenwart einer katalytischen

k. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 2-Fo'rrnylchinoxalin-di-N-oxid-semicarbazon, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Dlmethylacetal-chi^oxalin-di-N-oxid mit mindestens einer äquimolaren Menge Semicarbazid-hydrochlorid in Methanol bei einer Temperatur von etwa 50⁰C umsetzt.

Für Chas. Pfizer & Co., Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

Rechtsanwalt

§09883/1675 _ßAD original