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DE1948144C3 - 1 -(I -Keto-tetrahydronaphthyl-5-oxy) ^-hydroxy-S-alkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung auf deren Basis - Google Patents

1 -(I -Keto-tetrahydronaphthyl-5-oxy) ^-hydroxy-S-alkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung auf deren Basis

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DE1948144C3
DE1948144C3 DE1948144A DE1948144A DE1948144C3 DE 1948144 C3 DE1948144 C3 DE 1948144C3 DE 1948144 A DE1948144 A DE 1948144A DE 1948144 A DE1948144 A DE 1948144A DE 1948144 C3 DE1948144 C3 DE 1948144C3
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keto
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Description

in der R einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. 5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropyloxy]-tetralon.
3. 5-[3-(Isopropylamino-2-hydroxy)-propyloxy]-tetralon.
4. Verfahren zur Hersieiiung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise das Tetralonol der Formel
(H)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
25
JO
X-CH2-CHOH-CH2X (III)
X-CH2-CH — CH2 (IV)
40
in der X ein Halogenatom bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
oder VI
OCH2-CH — CH2 (VI) \ /
55
umsetzt und anschließend die erhaltenen Reaktionsprodukte mit einem Amin der allgemeinen Formel
R-NH2,
in der R die vorstehend angebene Bedeutung be- mi sitzt, umsetzt.
5. Phi.rma/.eutische Zusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch I neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine j3-adrenerge Blockierungswirkung auf und sind deshalb wertvoll in Fällen von Angina pectoris, Herzarrhythmien und verwandten cardiovasculären Erkrankungen.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Säugetieren, z. B. Hunden, Katzen oder Affen, sowohl bei oraler Verabreichung als auch bei Injektion eine /?-adrenerge Blockierungswirkung besitzen. Im allgemeinen ist eine Dosis von etwa 0,1 bis etwa 1 mg/ kg Körpergewicht bei Verabreichung auf oralem Wege oder durch Injektion vorgeschrieben. Die /?-adrenerge Blockierungswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch Verabreichung verschiedener Dosen von Isoproterenol nach Behandlung des Versuchstiers mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt. Es wurde gefunden, daß die Ansprechempfmdiiehkeit der Kerzkoritraktiönskrafl und der Herzschlaggeschwindigkeit gegenüber Isoproterenol durch die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenem Ausmaß, je nach der verabreichten Dosis, blockiert wird. Als Beispiel für die 0-Blockierwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde das 5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-tetraIon-hydro- chbrid anästhesierten Hunden in einer Dosis von 6,7 μg/kg intravenös verabreicht. Dann wurde den Hunden 03 μg/kg Isoproterenol gegeben. Die Verbindung konnte 50% der Isoproterenolwirkungen auf die Herzfrequenz des Hundes unterdrücken.
Die Dosierung kann entsprechend Alter, Geschlecht. Körpergewicht und Spezies des zu behandelnden Säugetieres variiert werden.
In den Rahmen der vorliegenden Erfindung gehören auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate oder die von organischen Säuren abgeleiteten Salze, wie z. B. die Lactaie oder Salicylate.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die d- oder 1-Enantiomeren oder die racemische Mischung sowie ihre oben beschriebenen Salze.
Vergleichsdaten, aus denen sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt, sind in ]. Med. Chem. 1970, 684 und folgende veröffentlicht worden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Dosierungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind. Die zur oralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen und Suspensionen vorliegen, die nach dem Fachmann bekannlen Methoden leicht hergestellt werden können. Beispielsweise können Tabletten erzeugt werden, indem man den aktiven Bestandteil mit bekannten Hilfsstoffen, wie z. B. Calciumphosphat, Lactose, Mannit vermischt, mit z. B. Akazin oder einer Gelatinelösung granuliert und dann zu Tabletten verpreßt. Die Verbindungen können auch so formuliert werden, daß sie eine Depotwirkung im Organismus ergeben. Die zur parenteralen Verabreichung geeigneten Präparate können hergestellt werden, indem man den aktiven Bestandteil in einem parenteral verträglichen Hilfsstoff, wie z. IJ. sterilem Wasser, einer sterilen Salzlösung oder Öl. löst oder suspendiert.
Kin weiterer Gegenstand der Erfinduni» ist ein Ver-
fahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
In den Verbindungen der Formeln III und IV ist X z, B. Cl. Die Ausgangsmaterialien Il und III oder II und
IV werden entweder ohne Lösungsmittel miteinander unter Rückfluß gekocht oder bei Raumtemperatur in einer alkoholischen Lösung, die einen geringen Überschuß (1,1 Mol) einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriummethylat, enthält, zu den entsprechenden Zwischenprodukten der Formeln V und Vl umgesetzt Die so erhaltenen Zwischenprodukte
V und Vl werden dann beispielsweise durch Kochen unter Rückfluß mit dem entsprechenden Amin der all-
10 gemeinen Formel RNH2 behandelt. Zu geeigneten Lösungsmitteln für diese Umsetzungen gehören beispielsweise niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol oder Äthanol. Die gewünschten Endprodukte werden nach bekannten Methoden gewonnen.
Das Tetralonol Il wird erhalten, indem man den entsprechenden Äther, der im Handel erhältlich ist, mit Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Die Beispiele 1 und 2 betreffen die Herstellung von Vorstufen.
OH
Beispiel '
5-(2,3-Epoxypropyloxy)-l-tetralon
Q-CH2-CH
-CH,
+ Cl-CHj—CH CH2
Eine Lösung von 83 g NaOH in 36,5 ml Wasser wird mit 292 ml Äthanol verdünnt, und dann werden 28,5 g 5-Hydroxy-«:tetralon und 98 g Epichlorhydrin zugegeben. Die Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 bis 3 Tage stehengelassen. Die Lösung wird dann eingedampft und der Rückstand zwischen 18OmI W .sser und 250 ml Chloroform verteilt. Die abgetrennte wäßrige Schieb» wird mit weite-
ren 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet unii eingeengt und ergeben 41 g Rückstand. Dieser wird in 280 ml Äther gelöst, abgekühlt, und es werden 4,5 g Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wird abgedampft unter Bildung von 34 g Rück-JO stand; dieser wird bei 136 bis 144°C/0,106 mbar destilliert und ergibt 26,1 g Produkt.
Beispiel 2
3-(Tetralon-5-oxy)-1,2-epoxy-propan
3-(Tetralon-5-oxy)-l-chlor-2-hydroxy-propan
+ CI-CH2-CH CH,
13,8 g 5-HydroxytetraIon werden in 75 ml Epichlorhydrin gelöst, und die Lösung wird 44 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Epichlorhydrin wird im Vakuum durch Erhitzen auf einem Wasserbad entfernt und der Rückstand in einer Kurzweg-Mikrodestillationsapparatur destilliert. Man erhält 5 Fraktionen, Kp. 160 bis 210°C/03 mbar. Alle haben eine starke Keton-Absorption, und die beiden letzten weisen
CH
oder-/-OCH2CH-CH2CI I OH
auch eine starke Hydroxyl-Absorption auf. In früheren Versuchen wurde ermittelt, daß die niedrige Hydroxyl-
absorption parallel zum niedriger, Wert der Chloranalyse und die hohe Hydroxylabsorpilion parallel zu hohen Chlorwerten läuft; daraus wird abgeleitet, daß eine Mischung aus der Epoxy-Verbindung und Chlorhydrin erhalten worden ist. Diese Fraktionen werden vereinigt
ω und zur Umsetzung mit Aminen verwendet.
Beispiel 3
5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropyloxy]-tetralon (oder auch 5-f.(3-tert.-Butylamino)-2-hydroxypropyloxy]-
3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon)
OH
-CH-CH2CI/ oder -/1O-CH2CH CH2\ + H2NC(CH,).,
O <
O —CH2CH-CH,- NH UCH1), · HCI OH
6 ml der Mischung der Epoxy- und Chlorhydrin-Verbindungen gemäß Beispiel 2 werden in 100 ml 95%igcm Alkohol gclösl, 24 ml t-Biitylamin zugegeben und die Mischung 2 Stunden auf einem Dampfbad unier Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel abgestreift, der Rückstand mit einer gesättigten Natriumbicarbo-
5 6
natlösung und Äther verrieben, und es werden 9,2 g der nitril umkristallisiert; F. 170 bis 171'3C.
Base abfiltriert. Diese wird mit alkoholischer HCI be- Nach zwei Umkristallisationen aus Acetonitril: F. 226
handelt, und das ausgefallene NaCI wird abfiltriert. Die bis 228°C.
Lösung wird abgestreift und der Rückstand aus Aceto-
Beispiel 4
5-[2-Hydrov.y-3-(isopropylamino)-propyIoxy]-tetralon O
OCH,—CH CHJ oder -/-OCH1CH-CH^Cl \+ Isopropylamin
" T "iH )
OH
-OCH2CH-CH2NH-CH(CHj): · HCl
7 ml der Mischung aus der Epoxy- ui.J der Chlorhydrinverbindung werden in 10OmI 95%igem Alkohol gelöst. 28 ml Isopropylamin zugegeben und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgestreift und der Rückstand mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung verrieben, mit Äther, der mit Wasser gewaschen wurde, extrahiert und die Lösung getrocknet. Es wird die errechnete Menge an alkoholischer HCI zugegeben, um das Hydrochlorid zu bilden, das abfiltriert wird (4 g). Nach zwei Umkristallisationen aus Alkohol erhält man die analysenreine Probe: F. 198.5 bis 199,5"C.
Beispiel 5
5-[2-Hydroxy-3-(iscpropylamino)-propyloxy]-tetralon
O OH
OCH2-CH
CH2 + Isopropylamin + HCl
26,1 j (0,12 Mol) Epoxid (vgl. Beispiel 1) und 34,8 g (0,59 Mol) Isopropylamin in 121 ml 95%igem Äthanol werden 40 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die gesamte Lösung wird abgedampft und ergibt einen Rückstand, der aus 240 m! Cyclohexan umkristallisiert wird unter Bildung von 29.5 g Produkt: F. 77 bis 800C. Dieses wird in 135 ml Chloroform gelöst, ur;d es wird HCI-Gas ein-
O =
OCH2CH-CH2NH-CH(Ch3I2 ■ HCI
geleitet, bis die Lösung sauer ist. Dann werden 25 ml j Äther zugegeben und so lange gerührt, bis Feststoffe ausfallen. Es werden weitere 240 ml Äther zugegeben.
und das Rühren wird eine Zeit lung fortgesetzt, filtriert.
mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 33 g
Produkt: F. 195 bis I97,5°C. Nach lier Umkristallisation 4i aus 320 ml absolutem Äthanol: F. 196,5 bis 1980C.
Beispiel 6
5-[(3-tert.-Butylamino)-2-hydroxypropyloxy]-tetralon
OCH2-CH CH2 +HNC(CH,).,
O + HCI
20,1 g (0,918 Mol) Epoxid und 33 g tert.-Butylamin in 90 ml 95%igem Äthanol werden 40 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die Gesamtlösung wird abgedampfi und ergibt einen Rückstand, der aus 90 ml Cyclohexan unter Bildung von 25,8 g Produkt: F. 84 bis 86°C. kristallisiert. Dieses wird in 115 ml Chloroform gelöst und HCI-Gas eingeleitet, bis die Lösung sauer ist, dann ab-
OH
O-CH;-CH-CH2NH-C(CH,). · HCI
gekühlt und mit 17 ml Äther verdünnt. Nach dem Abtrennen der Kristalle werden weitere 2,5 ml Äther zugegeben und das Rühren eine Zeit lang fortgesetzt. Die Kristalle werden abfiltriert. mit Äther gewaschen und getroLKiiet. und man erhält 28 g Produkt: F. 223 bis 225"C. Nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhält man ein Prodiik' vom F. 223,5 bis 225.5°C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 1-(l-Keto-tetrahydronaphthyI-5-oxy)-2-hydroxy-3-aIkyIamino-propane der allgemeinen Formel
0-CH2-CHOH-CH2-NH-R (I)
IO
DE1948144A 1968-09-23 1969-09-23 1 -(I -Keto-tetrahydronaphthyl-5-oxy) ^-hydroxy-S-alkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung auf deren Basis Expired DE1948144C3 (de)

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