DE2254478A1

DE2254478A1 - Salicylsaeureamide

Info

Publication number: DE2254478A1
Application number: DE2254478A
Authority: DE
Inventors: Herbert John Havera; Wallace Glenn Strycker
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1971-11-08
Filing date: 1972-11-07
Publication date: 1973-05-17
Also published as: FR2159330A1; JPS4856645A; IL40343A0

Description

Die Erfindung betrifft neue Salicylsäureamide, die die adrenergenen ß-Rezeptoren blockieren (ß-adrenergic blocking action). -

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dargestellt werden durch die allgemeine Formel: .

Ö '³ ' ^ ^ CNRR·¹

;2

in der R und R¹ Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-, halogensubstituierte Aryl- oder alkoxysubstituierte Arylgruppen sein können und zwar gleiche oder verschiedene Gruppen, B ein

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Wasserstoffatom oder eine -OCH₂CHOHCH₂H-GrUpPe und R* ein Wasserstoffatom, eine Elektronen abziehende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Elektronen liefernde Gruppe, wie eine Alkoxy- oder Alkylgruppe und E

-NHCH(CH₃)₂, -NHC(CH₃)₃, -NHCH

"CH .-> CH_,

NHCH(Ar)₂ oder N \

ist. Bei diesen Verbindungen sind die Alkyl- und Alkoxyreste vorzugsweise niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und die Arylgruppe (Ar) ist vorzugsweise eine Phenylgruppe. Die Halogen-

2 atone an der Arylgruppe oder das Halogenatom der Gruppe E kann irgend ein geeignetes Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom sein und ist vorzugsweise ein Chioratom.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Base oder als Säureadditionssalze hergestellt werden. Es hat sich gezeigt, daß die freien Basen dieser Verbindungen häufig ölige Flüssigkeiten sind und daher sind die Säureadditionssalze die bevorzugte Form. Derartige Salze sind vorzugsweise pharmakologisch geeignete, nicht toxische wasserlösliche Säureadditionssalze von anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogensäuren, Schwefelsäure, Haieinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure und anderen ähnlichen

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Säuren. In den hier angegebenen Beispielen sind die Hydrochloride der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben» Aus der in den Beispielen angegebenen Beschreibung geht jedoch hervor, wie andere Säureadditionssalze hergestellt werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Fora der freien Basen für Arzneimittel verwendet werden_e Vorzugsweise werden die Verbindungen jedoch in Form der kristallinen Säureadditionssalze verwendet.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überraschende und deutliche blockierende Wirkung auf die adrenergen ß-Eezeptoren ausüben (ß-adrenergic blocking action). Besonders hat es sich gezeigt, daß diese Verbindungen als antihypertensive Mittel, antianginale Mittel und antiarhythmische Mittel geeignet sind.

Arzneimittel, die diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, können leicht hergestellt werden durch Vermischen der Verbindungen in entsprechenden Do sis einheit en mit Füllstoffen, Trägern, Streckmitteln und/oder Excipientien, wie sie allgemein zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden. In einer derartigen Zubereitung kann die Verbindung in Form der freien Base und vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes vorliegen. Die Arzneimittel können entweder in fester oder in flüssiger Form vorliegen und sie können als Tabletten, !pulver. Kapseln, Suspensionen und ähnliche Dosisformen, je nach den Herstellungsverfahren, zubereitet . werden. Diese Arzneimittel können z.B. oral oder parenteral nach bekannten pharmakologischen Verfahren verabreicht werden.

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Obwohl die Dosen in einem weiten Bereich varrieren können, Je nach den Eigenschaften des Patienten, ist für die orale Verabreichung eine Dosis von ungefähr 50 bis 200 mg/kg bevorzugt, während für die parenterale Verabreichung eine Dosis von ungefähr 3 bis 20 mg/kg bevorzugt ist. Diese Dosen können je nach der angewandten pharmakologischen Praxis abgeändert werden, um spezifischen Erfordernissen für einen speziellen Patienten zu entsprechen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgenden Heaktionsschema hergestellt werden, bei dem man von einem in 5-Stellung substituierten 2-Hydroxybenzamid ausgeht. Dieses Reaktionsschema kann ähnlich angewandt werden, wenn man von in 5-Stellung substituierten 3-Hydroxybenzamiden und 4-Hydroxybenzamiden ausgeht.

.-CONRR"¹·
-OCH₂CHOHCH₂R^

CONRR-¹

OCH₉CH-CH,

wobei R, R , R , R* und R die oben angegebene Bedeutung haben, M ein Alkali- oder Erdalkalimetall und X ein Halogenatom bedeutet.

Die Herstellung der Aryloxypropanderivate erfolgt im wesentlichen,nach dem in J.Phana. und Pharmacol. 5, 3.59 (1953) und CA. Bd. 70, S. 307, 1Ή824, 1969 angegebenen

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Verfahren. Das in dieser Stufe der Reaktion verwendete Lösungsmittel kann irgend ein Lösungsmittel sein, von dem man weiß, daß es mit Epihalohydrin verträglich ist und vorzugsweise ein niedriger Alkohol oder Dimethylformamid (DMB¹). Wenn das Lösungsmittel ein niederer Alkohol ist, wird in der Reaktionsfolge vorzugsweise ein Metallhydroxid, wie Natriumhydroxid, verwendet- Wenn man DMF als Lösungsmittel verwendet, verwendet man vorzugsweise ein Metallcarbonat, wie Kaliumcarbonat, .

Die gewünschten Verbindungen, werden durch Aminierung des Aryloxypropans mit den gewünschten Amingruppen unter geeigneten Bedingungen hergestellt* Vorteilhaiterweise · wird diese Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen bei einer Temperatur bis zur Ruckflußtemperatur im wesentlichen inert ist. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol, wie Äthanol, Methanol oder 2-Propanol und die Reaktions- " teilnehmer werden auf Rückflußtemperatur erhitzt, um den vollständigen Ablauf der Reaktion zu beschleunigen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele naher erläutert*

Beispiel 1

.1- (2-Propylamino)-3- (2-carboxamidophenoxy)propan-2-ol~hydrochlorid .

A. 1-(2-Carboxamidophenoxy)2,3-epoxypropan

30 g Epichlorhydrin wurden zu einer Lösung von 13,7 6 (0,.1- Mol) Salicylamid in 4,8 g WaOH, 25 cnr⁵ H₂O, 200 cm^ Äthanol bei

30-90 20/ 10 74

weniger als 20°C zugegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Baumtemperatur gerührt und eingeengt. Das Konzentrat in einem Gemisch aus Wasser und Chloroform wurde filtriert, um die Peststoffe zu entfernen und die Chloroformschicht zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde aus 2-Propanol umkristallisiert.
Ausbeute 5 g, Fp. 107 bis 108°C.

Analyse: Ber. für C₁₀H₁₁NO₅ : C 62,18; H 5,70; N 7

' Gef. : C 62,65; H 5,85; H 7,23.

B. 1-(2-Propylamino)-3-(2-carboxamidophenoxy)propan-2-olhydrochlorid

5 g (0,026 Mol) 1-(2-Carboxamidophenoxy)-2,3-epoxypropan, 25 car Isopropylamin und 100 cmr Äthanol wurden 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingeengt. Bas Konzentrat in überschüssigem Chlorwasserstoff in 2-Propanol wurde mit Äther verdünnt, der Feststoff gesammelt und aus Methanol/2-Propanol umkristallisiert.

Ausbeute 4,8 g, Fp. 185 bis 186⁰C (Zers.) Analyse; Ber. für C₁₅H₂₀N₂O₃ · HCl: C 54,05; H 7,33; N 9,70;

Gef. : C 54,33; H 7,49; N 9,88.

Beispiel 2

1-i-Propylamino-3-(4-carboxamidophenoxy)propan-2-ol-hydrochlorid

Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet, wobei die folgenden Reagentien und Mengen verwendet wurden. 4—Hydroxybenzamid (14 g, 0,1 Mol), Epichlorhydrin (30 g), NaOH (12 g), H₂O (75 cnr) und Äthanol (100 cnr). Das als Zwischenprodukt

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entstehende Öl wurde mit i-Propanol umgesetzt und das Produkt als Hydrochlorid isoliert. (GH^OH-Äther). Ausbeute 2,6 g, S¹P- 199 bis 200⁰C (Zers.).

Analyse: Ber. für C₁₃H₂₀N₂O₃- HGl: C 54,05; H 7,33; $ 9,70; Gef. : 0 53,75; H 7,51; N 9,69.

B e i s ρ i e 1 3 "

1-(2~Pröpylamino)-3-(3-carboxamidophenoxy)prOpan-2-ol-liydro chlorid

16,7 g (0,16 Mol) Epichlorhydrin wurden zu einer lösung von 8 g (0,056 Mol) 3-Hydroxybenzamid, 2,7 g NaOH, 10 cin^5/H~O und 125 cm·^ Äthanol bei weniger als 20 G zugegebene Die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Das Konzentrat in einem Gemisch aus H₂O und CHCl, wurde filtriert, um die ungelösten Feststoffe zu entfernen. Die Chloroformschicht vrurde getrocknet (MgSO^) und eingeengt. Das Konzentrat,.' 25'cnr Isopropylamin und 125 car Äthanol wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat wurde in überschüssigem HCl-Gas in 2-Propanol gelöst, mit Äther verdünnt und... der Feststoff gesammelt und.aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 6 g, Fp. 216 bis 217⁰C (Zers.).

Analyse: Ber. für C₁₅H₂₀Ii₂O₅ * HCl: C 54,05; H 7,33; H 9,70;

:. 0 54,17; H 7,57; N.9,65.

Beispiel 4 .

1- (2-Propylamino)-3- (2-N-methylcarboxamidophenoxy )propan-2-olhydrochlorid

30 g Epichlorhydrin wurden zu einer kalten Losung von 16,5 g (0,11 Mol) N-Methylsalicylamid, 6 g NaOH, 30 cm⁵ H₃O und 200 cnr Äthanol gegeben*Die Lösung wurde 18 Stunden bei'Raum-

temperatur stehengelassen und eingeengt. Das Konzentrat in Wasser wurde mit Chloroform extrahiert. Die Auszüge wurden getrocknet (MgSO/,) und eingeengt. Das Konzentrat, 30 cnr Propylamin und 150 cur Äthanol wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat in Methanol wurde mit HCl in 2-Propanol behandelt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Salz wurde aus heißem Äthylacetat-.

Methanol-Aceton auskristallisiert und aus 2-Propanol-Äthylacetat umkristallisiert.

Ausbeute 5 g, Fp. 137 bis 138⁰C (Zers.).

Analyse: Ber. für C₁₄H₂₂N₂O₅ · HCl: C 55,53; H 7,65; N 9,25;

Gef. : C 55,02; H 7,63; N 9,38.

Beispiel 5

1-(2-Propylanino)-3-(2-N,N-diäthylcarboxamidophenoxy)propan-2-olhydrochlorid

18 g Epichlorhydrin wurden, zu einer kalten Lösung von 13 g (0,67 Mol) Ν,Ν-Diäthylsalicylamid, 4 g NaOH, 25 ein⁵ HgO und 100 cnr Äthanol gegeben. Nach 3 Tage langem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das Konzentrat wurde in Wasser suspendiert und mit CHCl, extrahiert. Die Auszüge wurden getrocknet (MgSOy.) und eingeengt. Das Konzentrat, 40 cm^ Isopropylamin und

ζ ·■
150 cnr Äthanol wurden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat in Äthylacetat wurde mit HCl in 2-Propanol behandelt, eingeengt und das Salz aus Äthylacetat-Methanol auskristallisiert und aus Methanol-Äther umkristallisiert. Ausbeute 12,6 g, Fp. 147 bis 148⁰C (Zers.). Analyse: Ber. für C^H₂₀N₂O,- HCl: C 59,19; H 8,4?; N 8,18;

Gef. : C 59,48; H 8,64; N 8,11.

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3 0 2 8 2 η ,' Hi 7 u

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Beispiel 6

1 - ( 2-Pr opylamino ) - 3- ( 2-N-phenyl c arboxamidophenoxy )propan-2-ο 1-hydrochloric}.

27 g Epichlorhydrin wurden zu einer kalten Lösung von 21,3 S (0,1 Mol) Salicylanilid, 6 g WaOH, 25 cm⁵ H₀O und 150 cnr Äthanol zugegeben. Nach*18 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch eingeengt, in H₂O suspendiert undmit CHGl, extrahiert. Die Auszüge wurden über MgSO,, getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat, 30 cnr Isopropylamin und 150 cm^ Äthanol wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat wurde in HGl in 2-Propanol gelöst und eingeengt. Das Salz kristallisierte Aus Äthylacetat-Methanol und wurde aus Methanol-Äther umkristallisiert.

Ausbeute 10 g, Pp. 146 bis 148⁰C (Zers.).

Analyse: Ber. für C₁₉H₂₄N₂O₅ · HCl: C 62,54; H 6,9O/N 7,67; Gef. : C 62,87; H 7,00; N 7,81.

Beispiel 7

1 - ( 2-Propylamino ) -3- (4-N-phenylcarboxamidOphenoxy)propan-2-olhydrοchiorid

21 g Epichlorhydrin wurden zu einer kalten Lösung von 9 g (0,042 Mol) 4-Hydroxybenzanilid, 4 g NaOH, 25 Cm.⁵ H₂O und 150 cur Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Das Konzentrat in Wasser wurde mit Chloroform extrahiert und die Auszüge getrocknet (MgSO^) und eingeengt. Das feste Konzentrat wurde einmal aus Benzol-n-H.exan und wieder als Benzol umkristallisiert. Der Feststoff (5 g, 0,018 Mol) und 30 cm^'Isopropylamin in 150 cm* Äthanol wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat Ln 2-Propanol, ent-

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30 98 2.0/107 4

haltend HCl, wurde mit Äthylacetat verdünnt und das Salz aus Methanol-Äther umkristallisiert.

Ausbeute 2,5 g, Pp. 182 Ms 183°C (Zers.).

Analyse; Ber. für C₁₉H₂₄N₂O₃ -HCl : C 62,54; H 6,90; N 7,67;

Gef. : C 62,06; H 6,79; N 7,56.

Beispiel 8

1-tert.-Butylamino-3-(2-carl)oxainidophenoxy)propan-2-olhydrochlorid

JO g Epichlorhydrin wurden zu einer kalten Lösung von 13,8 6 (0,1 Mol) Salicylamid, 6 g NaOH, 30 cm⁵ H₂O und I50 cm⁵ Äthanol zugegeben und die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Das Konzentrat in Wasser wurde mit Äther extrahiert, die Auszüge getrocknet (MgSOy.) und eingeengt. Das Konzentrat, 30 cnr tert.-Butylamin und 15O cm*^ Äthanol wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat in Methanol wurde mit HCl-Gas gesättigt und mit Äther verdünnt. Ein hygroskopischer Feststoff wurde aus Metanol-Äther und wieder aus 2-Propanol-Äthylacetat umkristallisiert.
Ausbeute 2,5 g, Pp. 188 bis 189⁰C (Zers.). Analyse: Ber. für C₁₄H₂₂N₂O₃ · HCl: C 55,53; H 7,65; N 9,25;

Gef. : C 55,61; H 7,64; N 9,20.

Beispiel 9

1-tert.-Butylamino-3~(3-carboxamidophenoxy)propan-2-olhydrochlorid

30 g Epichlorhydrin wurden zu einer kalten Lösung von 14,5 g (0,105 Mol) m-Hydroxybenzamid, 6 g NaOH, 25 car Wasser

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und 15O cnr Äthanol zugegeben und die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, mit · Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert· Die Auszüge wurden getrocknet (MgSOy.) und eingeengt. Das Konzentrat, 30 cnr tert.-Butylamin und 150 cur Äthanol wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt«, Das Salz wurde aus 2-Propanoi-Methanol-Äthylacetat auskristallisiert und aus Methanol-Äther umkristallisiert.

Ausbeute 1,8 g, Jp. 236 bis 238°0'(Zers.).

Analyse: Ber. für C₁₄H₂₂H₂O₅ · HCl; C 55,535 H 7,65? H 9_S25;

Gef. : C 55,35; H 7,80; H9,11.

Beispiel 10 -

1 -t ert. -Butylamino-3- (4— carboxamidophenoxy)propan-2-olhydroChlorid

15 g Epiehlorhydrin wurden zu einer kalten Lösung von

13 S (0,1 Mol) 4-Hydroxybenzamid, 5 g HaOH, 30 Cm^ H₀O und 150 cnr Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengte Das Konzentrat in H₂O wurde mit GHGl^ extrahiert. Die Auszüge wurden

getrocknet (MgSOy.) und eingeengt. Das Konzentrat und 30 cnr tert.-Butylamin in 150 cm^ Äthanol wurden 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat wurde in HCl-Gas in'2-Propanol gelöst und mit Äthylacetat verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus 2-Pröpanol-Äthylacetat umkristallisiert. -

Ausbeute 5,2 g, Fp. 218 bis 220°C (Zers.).

Analyse: Ber. für C₁₄H₂₂H₂O₃ · HCl: C 55,53; H 7,65; H 9,25;

Gef. : C 55,76; H"7,85; H 9,04.

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1-tert.~Butylamino-3-(2-carboxamido-4-chlorphenoxy)propan-2-olhydrochlorid

• 1-(2-Carboxamido-4-chlorphenoxy)2,3-epoxypropaar 30 β Epichlorhydrin wurden zu einer Lösung von 15,5 6 (0,09 Mol) 5-Chlorsalicylamid, 4,5 g NaOH, 50 cm³ H₅O und 150 cm³ Äthanol bei ^20 C zugegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemporatur gerührt und eingeengt. Das Konzentrat in einem Gemisch aus H^O und CHCl₃ wurde filtriert, um unlösliche Feststoffe zu entfernen. Die CHClj-Schicht wurde eingeengt und das feste Konzentrat aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 6 g, Fp. ₁₁₅ bis 117⁰C.

^SäimSl Ber. für C₁₀H₁₀ClNO₃: C 52,79; H 4,43; N 6,16; ^Gef· : C 53,45; H 4,54; N 6,24.

B. 1-tert.-Butylamino-3-(2-carboxamido-4-chlorphenoxy)-propan-2-olhydrochlorid

P?y)2,3Qpoxypr ■cert.-Butylamin und 125 cm^ Äthanol wurden 5 Stunden

Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat wurde ^{ln Met}*ianol gelöst und HCl-Gas in 2-Propanol zugegeben, wobei ein Feststoff entstand. Der Feststoff wurde aus Athanol-Hethanol-Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute ⁶'⁶ 6, Fp. 225 bis 226⁰C (Zers.).

Ber. für C₁₄H₂₁ClN₂O₃ -HCl: C 49,86; H 6,58; N 8,30;

^Gef· ' : C 50,05; H 6,70; U 3,;7.

Beispiel 12

1-teft.Butylamino-3-(2-N-phenylcarboxamidophenoxy)propan-2-olhydrochlorid

20 g Epichlorhydrin wurden zu einer kalten Lösung von 26 g (0,12 Mol) Salicylanilid, 6g NaOH, 30 cm⁵ H₅O und 150 cnr Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Das Konzentrat in H₂Q wurde mit CHGl;, extrahiert. Die Auszüge wurden getrocknet (MgSO₇.) und eingeengt. Das Konzentrat, 50 cnr tert.-Butylamin und 150 cnr Äthanol wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat wurde in HGl-Gas

in 2-Propanol gelöst, mit Äthylacetat-Äther verdünnt und der Feststoff aus Methanol-Diäthyläther umkristallisierto Ausbeute 8,8 g, Sp. 187 bis 189°C (Zers.).

Analyse: Ber.für G₂₀H₂₀N₂O₃ * HGl: C 63,39; H 7,18; N 7,39; Gef. : C 63,79; H 7,24; N 7,27-

Beispiel 1j5 .

1-ter b.-Butylamino-3/~2-N-(4-methoxyphenyl)carboxamido-phenoxy_7-propan-2-ol-hydrochlorid .

Ein Gemisch aus 12,3 g (0,05 Mol) N~4-Methoxyphenylsalicylamid, 15 g K₂GO₅, 20 g Epichlorhydrin und 100 cm⁵"Dimethyl- ' formamid wurde unter Rühren 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit CHCl₅ extrahiert, die Auszüge getrocknet (MgSO^, ) und eingeengt. Das Konzentrat und 30 ciü^ terb.-Butylarain in trockenem Äthanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat in Aceton wurde mit 30 chk 2,5 η HGl in 2-Propanol behandelt. Der sich bildende Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol-Äther umkrista-llisiert_o

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U ^{) 8 2 0 / 1 D 7 /₊

SAD

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Ausbeute 8,9 g, Fp. 200 bis 201⁰C (Zers.).

Analyse: Ber. für C₂₁H₂₈N₂O^ · HCl: C 61,68; H 7,14; N 6,85;

Gef. : C 61,76; H 7,30; N 6,67.

Beispiel 14

1-tert.-Butylamino-3-(2~carboxamido-4-methoxyphenoxy)propan-2-ol-hydrochlorid

13 g Epichlorhydrin wurden zu einer Lösung von 14,5 g (0,087 Mol) 5-Methoxysalicylaiaid, 5,2 g NaOH, 50 cm^ H₂O und 100 cm^ Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Baumtemperatur gerührt und eingeengt. Das Konzentrat in einem Gemisch von H₀O und CHCl₂ wurde filtriert, um unlösliche Feststoffe zu entfernen und die CHCl^-Schicht eingeengt.

τ. y ⁷J-

Das Konzentrat, 30 cur tert.-Butylamin und 150 cnr Äthanol wurden zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat wurde in HCl-Gas in Methanol gelöst. Diese Lösung wurde eingeengt und das Konzentrat in heißem Aceton verrieben, wobei sich das Öl verfestigte. Der Feststoff wurde zweimal aus Mebhanol-Diäthyläther umkristallisiert.

Ausbeute 3 g, Fp. 207 bis 208⁰C (Zers.).

Analyse: Ber. für C_{1 r} H₂₄N₂O^ HCl: C 54,13; H 7,57; H 8,41; Gef. " : C 53,86; H 7,66; N 8,60,

Beispiel 15

1~(1-Piperidyl)-3-(2-carboxamidophenoxy)propan-2-ol-hydrochlorid

A. 1-(1-Piperidyl)-3-(2-carboxajnidophenoxy)propan-2~ol

Ein Gemisch aus 13,8 g (0,1 Mol) Salicylamid, 20 g K₂CO,,

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i (J iJ B ? 0 / I Γ) 7 . ofttö*N*^L INSPECTED j

28 g ISpichlorhydrin und 150 cm Dimethylfoimamid wurde unter Rühren 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde"mit CHCl, extrahiert, die Auszüge getrocknet (MgSO..) und eingeengt. Das Konzentrat und 8,5 g Piperidin in 150 cr&^y Äthanol wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft. Das feste Konzentrat wurde aus 2-Propanol-n-iIexan umkristallisiert.

Ausbeute 11 g, 5p. 166 bis 168⁰C.

Analyse: Ber. für ^c ₁cH₂2^N2⁰3 * HOl* ■ C-64,75; H 7,91; Έ 10,07; Gef. : C 64,16; H 7,90; N 9,52.

B. 1-(1-Piperidyl)-$-(2-carboxamidophenoxy)propan-2-ol-hydrochlorid

6 g der freien Base in Äthylacetat wurden mit HCl in 2-Propanol behandelt und das Gemisch eingeengt, bis sich das Salz zu verfestigen begann. Das Salz wurde zweimal aus 2-Propanol-Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g, ίρ· 157j8°C (Zers.) Analyse: Ber. für C₁₅H₂₂N₂O₅- HCl: C 57_S22", H 7,36; W 8,89;

Gef. : C 57,24; H 7,42; N 9,18.

Beispiel 16

1-(i-Piperidyl)-3-(2-N-phenylcarboxamidophenoxy)propan-2-olhydrοChlorid

■s '

Ein Gemisch aus 21,3 g (0,1 Mol) Salicylanilid, 20 g K₂CO-,, 28 g Epichlorhydrin und 15Q cm Dimethylformamid wurde untei· Rühren 4 Stunden auf c--ia Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde in V/asser gegossen und mit Chloroform extrahiert, Die Auszüge wurden. ^ t ' '.-cJoiet (Vr'^Qj > und einge-

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3 0-98 20/TO 7Ä

engt. Das Konzentrat und 8,5 6 Piperidin in Äthanol wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat wurde in 2-Propanol, enthaltend HCl-Gas, gelöst und mit Äthylacetat verdünnt. Das Salz wurde gesammelt und aus 2-Propanol-Äthylacetat umkristallisiert.

Ausbeute 4,2 g, Pp. 156 bis 157°C (Zers.).

Analyse: Ber. für C₂₁H₂₆N₂O, * HGl: C 64,52; H 6,96; N 6,17;

Gef. ; C 64,61; H 6,93; N 6,94.

Beispiel 1£

1-sec.-Butylamino-3-(2-N-phenylcarboxamidophenoxy)propan-2-olhydrochlorid

Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet, wobei die folgenden Reagentien und Mengen verwendet wurden. 21 g (0,1 Mol) Salicylanilid, 8 g NaOH, 29 g Epichlorhydrin, 75.cm^ Wasser und 150 cur Äthanol. Das als Zwischenprodukt entstehende öl wurde mit sec.-Butylamin umgesetzt und das Produkt als Hydrochlorid (2-Propanol-Methanol-Äther) isoliert.

Ausbeute 11,5 Si *£· 168 bis 169°C (Zers.). Analyse: Ber. für C₂₀N₃Ji₂O₃ -HCl: C 63,39; H 7,18; N7,39; Gef. : C 63,47; H 7,19; K7,20.

Beispiel IjS

1-tert. -Butylamino-3-/~"2-N- ( 3-chlorphenyl) carboxaaidophenoxy_7-propan-2-ol-hydrochlorid

Es wurde entsprechend Beispiel 15 gearbeitet, mit der Ausnahme, daß die folgenden Reagentien und Mengen verwendet wurden: 12,5 g (0,05 Mol) N-3-Chlorphenylsalicylamid, 15 g K₂CO^, 20 g Epichlorhydrin und 15O cm^ Dimethylformamid.

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ORIGINAL

254Ä7B

Das als Zwischenprodukt entstehende öl wurde mit tert.-Butylanin umgesetzt und das Produkt als Hydrochlorid isoliert (2-Propanol-Äther).
Ausbeute 5,8 g, Fp. 176 bis 177⁰C■(Zers.).

Analyse: Ber. für C₂₀H₂₅CHi₂O₃-HpI: C 58,10; H 6,34; K 6,77; Gef. : C 57,97; H 6,58; H 6,76.

Beispiel 19

1-tert. -Butylaiaino-3-/~2-Ii- ( 3' -tolyl) carboxamidophenöxy^Z-propan-2-ol-hydrochlorid .

Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet, wobei die folgenden Reagentien und Mengen verwendet wurden: 27 g (0,12 Mol) N-3-Hethylphenylsalicylamid, 30 g Epichlorhydrin, 8 g HaOH, 50 CBi^ H₂O und 100 cm^ Äthanol. Das als Zwischenprodukt entstehende Öl wurde mit tert.-Butylamin umgesetzt und das Produkt als Hydrochlorid isoliert (2-Propanol). Ausbeute 4,5g, Fp. 191 bis 192°C (Zers.).

Analyse: Ber. für ^₂Λ^2^2°3 * ^HC1: ° ⁶⁴»^ι9ί H 7,43; N 7,13; Gef. : C 64,29; H 7,68; N 7,04.

Beispiel 20 .

1-tert.-Butylamino-3-/~2-N-(4-trifluormethylphenyl)carboxamido-'phenoxy_7propan-2-ol-hydrochlorid

Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet, wobei die folgenden Hengen und Reagentien verwendet wurden: 23 g (0,08 Mol) N-4-Trifluormethylphenyl.salicylamid, 30 g Epichlorhydrin, 8 g NaOH, 50 ca^ H₃O und 100 cm·⁵ Äthanol. Das als Zwischenprodukt auftretende öl wurde mit tert.-Butylamin umgesetzt und das Produkt als Hydrochlorid isoliert (2-Propanol).

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225447a

Ausbeute 4,5 g, Pp. 209 bis 210⁰C (Zers.).

Analyse: Ber. für ^O21^H25^F3^N2°3* ^HC1: ° ^⁶'⁴⁸*» ^{H 5}>⁸⁷> ^{N 6}'²?5 Gef. : C 56,32; H 6,19; N 6,35.

Beispiel 21

1-tert. -Butylamino-3-/~2-N- (4-dimethylaminophenyl) carboxaraidophenoxy_7-propan-2-ol-dihydrochlorid

Es wurde entsprechend Beispiel 15 gearbeitet, wobei die folgenden Heagentien und Mengen verwendet wurden: 13 g (0,05 Mol) H-(4'-Dimethylaminophenyl)salicylamid, 20 g K₂CO,, 20 g Epichlorhydrin und 100 cm* Dimethylformamid. Das als Zwischenprodukt auftretende öl wurde mit tert.-Butylamin umgesetzt und das Produkt als Dihydrochlorid isoliert (2-Propanol).

Ausbeute 3,3 g, Fp. 181 bis 183⁰C (Zers.).

Analyse: Ber. für ^Ο ₂2^Η31^Ν3°3 ^{#2HC1: c} 57,64; H 7,24; N 9,16; Gef. : C 57,73; H 6,84; N 8,96.

Beispiel 22

1-tert.-Butylamino-3-/~4-chlor-2-(N-phenylcarboxamido)phenoxy_7-propan-2-ol-hydrochlorid

Es wurde entsprechend Beispiel 15 gearbeitet mit der Ausnahme, daß die folgenden Heagentien und Mengen verwendet wurden: 12 g (0,05 Mol) 5-Chlorsalicylanilid, 20 g K₂CO₅, 20 g Epichlorhydrin und 100 cur⁵ Dimethylformamid. Das als Zwischenprodukt auftretende öl wurde mit tert.-Butylamin umgesetzt und dasProdukt als Hydrochlorid isoliert (2-Propanol-Äther).
Ausbeute 4,5g, Fp. 241 bis 242⁰C (Zers.).

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Analyse: Ber. für C₂₀H₂₅Cl N₃O₃ 'HCl: C 58,10; H 6,34-; N 6,77γ Gef. : C 58,36; H 6,37; N 6,82.

Beispiel 25

1-tert .-Butylamino-2-/~"4-meth.oxy-2-(N-phenylcaiiboxamido)-pheno:xy_7-propan-2-ol-hydrochlorid

Es wurde entsprechend Beispiel 15 gearbeitet mit der Ausnahme, daß die folgenden. Beagentien und Mengen verwendet wurden: 12 g (0,05 Mol) 5-Hetkoxysalicylanilid, 20 g K₀CO₇, 20 g Epichlorhydrin und 100 cnr Dimethylformamid. Das als χZwischenprodukt auftretende öl wurde mit tert.-Butylamin umgesetzt und das Produkt als Hydrochlorid isoliert (Methanol-Äther). Ausbeute 6,0 g, Ip. 200 bis 201⁰C (Zers.). Analyse: Ber. für C₂₁H₂₈N₂O₄ '· HCl: C 61,68; H 7/IAi N 6,85;

Gef. : C 61,40; H 7,19; N 7,00.

Beispiel 24

Die blockierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die adrenergen ß-Rezeptoren wurde iia wesentlichen nach dem von Poster, E.V., in J.Pharm. und Pharmacol, 18:1-12, 1968 beschriebenen Verfahren bestimmt. Es wurde eine Eette aus Querabschnitten der Trachea eines Meerschweinchens gebildet. Die Kette wurde an einem Ende am Boden eines Bades befestigt und das andere Ende wurde an einem isotonischen Hebel befestigt. Die Kette wurde in einem Bad von Krebslösung bei 37°C 90 Minuten ohne Spannung stabilisiert und dann wurde eine Spannung von 287 mg angelegt.

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden zu dem Bad zugegeben

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225U78

und die Wirkung 15 Minuten lang beobachtet. Es wurden 0,01/Ug/cm^ Isoproterenol zu dem Bad zugegeben und die Wirkung beobachtet.

Die Aktivität der Verbindungen wurde durch ihre Fähigkeit bestimmt, die Reaktion der Trachea-Kette auf Isoproterenol zu blockieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen blockierten diese Reaktion bei Konzentrationen von 0,12 bis 8,3/Ug/cnr deutlich.

Beispiel 25

Die blockierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die adrenergen ß-Rezeptoren wurde auch nach einem Verfahren bestimmt, bei dem die Herzgeschwindigkeit von anästhesierten Katzen durch i.v.-Behandlung mit Hecamylamin (3,1 mg/kg·^) stabilisiert worden war. Die zu untersuchende Verbindung wurde i.v. an Katzen verabreicht und der Antagonismus gegenüber der durch anschließende i.v.-Verabreichung von Isoproterenol (0,31/Ug/kg) verursachten Zunahme der Geschwindigkeit wurde beobachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine deutliche blockierende Wirkung gegenüber der Reaktion auf Isoproterenol bei Dosen von 0,04 bis 0,3 mg/kg i.v.

Beispiel 26

Die antiarhythmißche Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im wesentlichen nach dem von Lawson, J.W., in J.Pharmacol. Exp. Ther. 160:22-31, 1968 beschriebenen Verfahren bestimmt. Die Aktivität der untersuchten Verbindungen wurde durch ihre Fähigkeit bestimmt, die Entwicklung von Arhythmien bei Mäusen, die Chloroform inhalierten, zu vermei-

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0RK3INAL fNSPECTEO

Die wirksame Dosis 50 gegenüber einer chloroform-induzierten Arythnie betrug 50 bis 100 mg/kg für die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung.

PATENTANSPRÜCHE:

30 9 8 20/

Claims

PATENTANSPRUCH

Salicylsäureamide der allgemeinen Formel

GNRR¹

in der R und R V/ass er stoff atome, Alkyl-, Aryl-, halogensubstituierte Aryl- oder alkoxysubstituierte Arylgruppen sein

2 können und zwar gleiche oder verschiedene Gruppen, R ein Wasserstoffatom oder eine -OCH₂CHOHCH₂R- Gruppe und ΈΓ ein Wasserstoffatom, eine Elektronen abziehende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Elektronen lie Alkoxy- oder Alkylgruppe und R eine

- NHCH (CH₃)₂, -NHC

Halogenatom oder eine Elektronen liefernde Gruppe, wie eine

.CH,

- NHCH

HpCH-2

NHCH (Ar)₂ oder

N \ - Gruppe

ist.

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