[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE2810869A1 - 3-amino-2-hydroxypropoxy-derivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

3-amino-2-hydroxypropoxy-derivate, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number
DE2810869A1
DE2810869A1 DE19782810869 DE2810869A DE2810869A1 DE 2810869 A1 DE2810869 A1 DE 2810869A1 DE 19782810869 DE19782810869 DE 19782810869 DE 2810869 A DE2810869 A DE 2810869A DE 2810869 A1 DE2810869 A1 DE 2810869A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
formula
carbon atoms
hydroxypropoxy
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19782810869
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Dr Berthold
Trevor Glyn Dr Payne
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH375377A external-priority patent/CH628021A5/de
Priority claimed from CH375177A external-priority patent/CH633521A5/de
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE2810869A1 publication Critical patent/DE2810869A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/38—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SANDOZ-PATENT-GmbH. Case 100-4767
7850 Lörrach
3-AMINO-2-HYDROXYPROPOXY-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
809839/0780
100-4767
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I7 worin
entweder ρ die Zahl O, η die Zahl 1 oder 2 und in die Zahl 1
oder ρ die Zahl 1, η die Zahl 1 und m die Zahl O
oder 1
oder ρ die Zahl 1, η die Zahl 2 und m die Zahl O
bedeuten,
R1 für Alkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkylrest mit 8-11 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls im Phenylring durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
809839/0780
100-4767 iß
Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Trifluormethyl oder Cyano · mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert ist, wobei der Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, an das R1 gebunden ist, getrennt ist,
entweder R0 und R zusammen für geradkettiges Alkylen
mit 4-6 Kohlenstoffatomen stehen
oder R» und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen
bedeuten, wobei, falls ρ die Zahl 0 und m und η die Zahl 1 bedeuten,
Ry und R- nicht beide Wasserstoff
bedeuten, und
R. und R1. unabhängig voneinander für Wasserstoff oder
Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen.
Vorzugsweise bedeuten entweder ρ die Zahl 0 oder 1 und m und η die Zahl 1 oder ρ die Zahl 1, m die Zahl 0 und η die Zahl 2.
Alkyl und/oder Alkoxy enthalten, ausser falls hierunter anders angegeben, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere - 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen bedeutet vorzugsweise
Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. Älkylen enthält
vorzugsweise 4 oder 5, insbesondere
4 Kohlenstoffatome.
809839/0780
-ST- 100-4767
28108S9
Phenylalkyl, Phenoxyalkyl und/oder Phenylthioalkyl enthalten vorzugsv.'eise 2-4 Kohlenstoff atome im Alkylteilj falls sie mehr als 2 Kohlenstoffatome im Alkylteil enthalten, ist dieser Teil vorzugsweise verzweigt, insbesondere in α-Stellung zum Stickstoffatom, an das der Rest R. gebunden istj ist der Rest im Phenylring substituiert, so stehen die Substituenten vorzugsweise in 3- und/oder 4-Stellung^ ist der Rest im Phenylring disubstituiert, so sind diese Substituenten des Phenylringes vorzugsweise identisch.
Steht R1 für Alkyl, so enthält dieser Rest vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatome, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatome, und ist vorzugsweise verzweigt, insbesondere in cc~Stellung zum Stickstoffatom, an das der Rest R, gebunden ist.
R steht vorzugsweise für Alkyl oder Phenylalkyl, insbesondere Alkyl, R2 und R stehen vorzugs-• weise entweder für Alkyl oder zusammen für Alkylen, R. und Rj. bedeuten vorzugsweise V7asserstoff.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R„ bis R_, m, η und ρ obige Bedeutung besitzen und R für einen Rest steht, der bei der Umsetzung mit einem Amin eine 2-Amino-1-hydroxyäthylgruppe ergibt, mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
80983-9/0780
100-47 67
2810839
Die erfindungsgemässe Umsetzung ist eine Aminierung durch.ein primäres Amin. Sie kann unter Verwendung von für die Herstellung bekannter S-Amino-^-hydroxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Bedingungen erfolgen. Als Gruppe R verwendet man beispielsweise die Gruppe -CH - CR , oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser
Gruppe, beispielsweise eine Gruppe der Formel -CK-CH-Y,
OH
worin Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder für eine Gruppe R -SO3-O-, worin R Phenyl, Tolyl oder niederes Alkyl bedeutet, steht. Y steht insbesondere für Chlor. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Aether wie Dioxan durchgeführt. Gegebenenfalls verwendet man als Lösungsmittel die Verbindung der Formel III im Ueberschuss. Zweckmässig wird die Umsetzung auch in der Schmelze durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt z.B. zwischen etwa 20 und etwa 200°C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, ausser falls in der Schmelze aearbeitet wird.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Säureadditionssalzform vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel I in freier Form lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise das Bis[base] fumarat oder das Hydrogenmaleinat,' gewinnen vnd umgekehrt.
In den Verbindungen der Formel I ist das Kohlenstoffatom der Hydroxypropoxy-Seitenkette, das die Hydroxygruppe trägt, asymmetrisch substituiertj sie können daher in Form von Racematen oder optisch aktiven Ver-
809839/0780
100-4767
2810359
bindungen auftreten. Falls R und R bzw. falls R und R nicht identisch sind, können sie als Diastereoisomerengemisch auftreten. Falls ein Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Carbonylgruppe ein Wasserstoffatom trägt,kann Epimerisierung an diesem Kohlenstoffatom eintreten, insbesondere unter basischen Bedingungen. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen R„ und R- bzw. R und R- identisch sind, und die (S)-Konfiguration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom der Hydroxypropoxy-Seitenkette besteht.
Die Enantiomeren bzw. Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel I können.auf an sich bekannte V7eise erhalten v/erden, z.B. durch Aufspaltung mit optisch aktiven Säuren oder durch Durchführung der erfindungsgemässen Umsetzung ausgehend von entsprechenden, optisch aktiven Ausgangsprodukten.
Die. Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden erhalten v/erden:
Die Verbindungen der Formel II erhält man z.B. durch Aetherspaltung der entsprechenden Verbindungen der Formel IV, vorin R0 bis R1. und m, η und ρ obige Bedeutung besitzen und R Methyl oder Benzyl bedeutet und anschliiessende 0-Alkylierung der HO-Gruppe der so erhaltenen Phenole zu einer Gruppe -OCH-R .
809839/078 0 original inspected
100-4767
AO
Die Verbindungen der Formel IVa, V7orin
R obige Bedeutung besitzt,
η die Zahl 1 oder 2 bedeutet und
entweder R„ und R_ zusammen für geradkettiges Alkylen mit 4-6 Kohlenstoffatomen stehen oder R und R unabhängig voneinander Wasserstoff
oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
mit der Einschränkung, dass, falls η die Zahl 2 bedeutet, R und R nicht beide gleichzeitig
Wasserstoff bedeuten,
erhält man z.B. durch Grignard-Umsetzung der Verbindungen der Formel V, worin R und η obige Eedeutung besitzen und Z Chlor oder Brom bedeutet, mit den Verbindungen der Formel VI, worin R_ und R_ obige Bedeutung besitzen, und R,- Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, anschliessende Hydrolyse der so erhaltenen Verbindungen der Formel VII, worin R, R„, R-, R- und •n obige Bedeutung besitzen, anschliessende C0„-Abspaltung aus den so erhaltenen Reaktionsprodukten und anschliessende Cyclisierung der so erhaltenen Verbindungen der Formel VIII, worin R, R„, R- und besitzen, mit ζ.B..Polyphosphorsäure.
der Formel VIII, worin R, R„, R- und η obige Bedeutung
Falls in den Verbindungen der Formel VIII η für die Zahl 1 und R und R beide für Wasserstoff stehen, setzt man vorzugsweise Cyanoäthylen mit den Verbindungen der Formel V um und erhält nach Hydrolyse direkt die entsprechenden Verbindungen der Formel VIII.
809839/0780
1OO-4767
/M
Die Verbindungen der Formel IVaa, worin R obige Bedeutung besitzt, erhält man z.B. durch Oxidation der entsprechenden Benzosuber-5-ole mit z.B. Chromsäure oder Mangandioxid.
Die Verbindungen der Formel IVb, worin R obige Bedeutung besitzt,
zusammen
mit 4-6 Kohlenstof fatoir.en stehen,
entweder R und R_ zusammen für geradkettiges Alkylen
oder R„ und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
R. und R unabhängig voneinander für Alkyl mit 1-4
Kohlenstoffatomen stehen, und
entweder η die Zahl 1 und in die Zahl 0 oder 1 oder η die Zahl 2 und m die Zahl 0 bedeuten,
erhält man z.B. durch Alkylierung der entsprechenden, in 5-Stellung monoalkylierten Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel IVc, worin R, R , R , R ,
II I 2 3 4
η und m obige Bedeutung besitzen, erhält man z.B.
durch Wittig-Umsetzung der Verbindungen der Formel IVd, worin R, R , R , η und m obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
IX, worin R obige Bedeutung besitzt, und anschliessende
Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen der Formel X, worin R, R , R , R , η und m obige Bedeutung besitzen, mit Thalliumtrinitrat in Gegenwart eines primären, niederen Alkohols. Falls in den Verbindungen der Formel X
ORiGINAL INSPECTED
100-47 67
/Il
2810863
m für die Zahl O steht und keiner von den Resten R
II
und R für Wasserstoff steht, kann man diese Verbindungen der Formel X auch durch Ueberführung der entsprechenden Verbindungen der Formel IVd durch Grignard-Umsetzung in die entsprechenden Carbinole und anschliessende Wasserabspaltung erhalten.
Die Verbindungen der Formel IVda, worin
R obige Bedeutung besitzt,
η für die Zahl 1 oder 2 steht,
entv/eder R_ und R- zusammen für geradkettiges Alkylen
mit 4-6 Kohlenstoffatomen stehen,
oder R_ und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen bedeuten, mit der Einschränkung, dass R_ und R_
nicht beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten,
809839/0780
- VZ -■ ' 100-4767
erhält man z.B. durch Mono- bzw. umalkylierung der entsprechenden, in 6-Stellung unsubstituierten Verbindungen.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier bzw. in den Beispielen beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I, dh. die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen interessante StoffWechselwirkungen, indem sie die durch psychischen Stress induzierte Mobilisation von Glucose und Fettsäure im Blut hemmen.
Aufgrund ihrer metabolischen Wirkung können sie z.B. •bei Zuständen, die zu einer durch psychischen Stress verursachten, unerwünschten Mobilisation von Fettsäure und Glucose führen, eingesetzt v/erden.
Ausserdem besitzen sie eine Blockerwirkung auf die adrenergischen ß-Rezeptoren und können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, Verwendung finden.
809839/07S0
100-4767
2810863
Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Von den Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form sind im allgemeinen die (S)-Antipoden bezüglich des Kohlenstoffatoms der Hydroxypropoxy-Seitenkette, das die Hydroxygruppe trägt, aktiver als die entsprechenden (R)-Antipoden in den obengenannten Indikationen.
Die Verbindungen der Formel I weisen ausserden eine salidiuretische Wirkung auf. Aufgrund dieser Wirkung sind sie zur Verwendung als Salidiuretika, beispielsweise zur Behandlung von Oedema und Hypertonie, geeignet.
Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 sind pharmakologisch besonders interessant.
Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
80983 9/0780
100-4767
2810S69
■ Beispiel' 1: 1ζ!2棧ţζ2ΰέΥΐ5Εϊ22ζ2ΐ'ΰ^£2ϊ·Υ.ΒΓΟΕοχΙ") Z*°iP l 8i9-tetrahvaro-7i7-diirethvl -SH-benzocvclohegten-6-on
2,2 g rohes 1-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-7^-dimethyl-SH-benzocyclohepten-ö-on werden in 20 ml Dioxan und 10 ml tert-Butylarnin im Autoklaven während 20 Stunden bei 130° gekocht, dann eingeengt und zwischen 10%-iger wässriger Weinsäurelcsung und Aether verteilt. Der wässrige Teil wird alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert (Smp. des Hydrogenmaleinats der Titelverbindung 186-188° - aus Aethanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
a) Zu einer Suspension von 21 g Natriumhydrid in Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 4 4,0 g 5-Methoxy-1-tetralon in Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird danach mit einer Lösung von 14 2 g Methyljodid in Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält das 5-Methoxy-2,2-dimethyl-l-tetralon (Sdp. 162-17O°/12 mm).
b) Man setzt eine Lösung von Methylmagnesiurcjodid (hergestellt aus 69,7 g Methyljodid urdll,9 g Magnesium-Späne in Aether) mit einer Lösung von 66,5 g 5-Methoxy-2,2-dimethyl-l-tetralon in Aether um, versetzt die Reaktionslösung mit einer Lösung .von 62 g Ammoniumchlorid in Wasser, extrahiert das erhaltene Carbinol mit Aether und setzt es, gelöst in Eenzol, mit 0,5 g Toluol-p-sulfonsäure uir.Nach chroma-
809839/0780
~ 100-4767
/H*
2310853
togriiphischer Reinigung auf basischonAlox mit Petroläther erhält man das Methyl-1-[5,6,7,8-tetrahydro-6,ö-dimethyl-S-methylen-naphthyl]äther (rohes OeI - direkt weiterverarbeitet).
c) 125 g Thalliumtrinitrat-trihydrat in Methanol werden mit 55 g Methyl-1- [5 , 6 ,7 , 8-tetrahydro-6 , 6-diinethyl-5-methylen-naphthyl]äther in Benzol umgesetzt, das ausgefallene Thalliumnitrat wird abfiltriert und die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Das 6,7,8,9-Tetrahydro-l-methoxy-7,7-dimethyl-5H-benzocyclohepten 6-on schmilzt bei 58-59° (aus Hexan).
d) 4,0 g 6,7,8,9-Tetrahydro-l-methoxy-7,7-dimethyl-5H-benzocyclohepten-6-on wird mit 45 ml Essigsäure und 5 ml 48%-iger Bromwasserstofflösung 20 Stunden am Rückfluss gekocht, dann die Lösung eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende 6,7,8,9-Tetrahydro-7, 7-dirr.ethyl-6-oxo-5H-benzocyclohepten-1-ol schmilzt bei 152-154° (aus Toluol) .
e) Zu einer Lösung von 1,8 g 6,7,8,9-Tetrahydro-7, 7-dimethyl-ö-oxo-SH-benzocyclohepten-l-ol in 8 ml Epichlorhydrin werden 2 Tropfen Piperidin zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 100° gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in Aether aufgenommen, filtriert und eingeengt, wobei das rohe l-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyclohepten-6-on zurückbleibt.
809839/0780
100-4767
Beispiel' 2 :
Man verfährt analog zu Beispiel 1, ausgehend von 8'-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-spiro [cyclopentan-1,2'(I1H)-naphthalin]-4'(31H)-on und erhält die Titelverbindung (Smp. des Hydrogenmaleinats: 188-190° - aus Aethanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten v/erden:
a) Zu einer Lösung von 2-Methoxybenzylnagnesiumchlorid (hergestellt aus 5,3 g Magnesium und 31,2 g 2-Methoxybenzylchlorid in 400 ml Aether) wird eine Lösung von 39,9 g Cyclopentylidencyanessigsäureäthylester in 350 ml Tetrahydrofuran zugetropft und während 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Mischung wird dann irit 300 ml 15%-iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, das Produkt mit Aether extrahiert und die Aetherlösung eingeengt. Man erhält das rohe cc-Cyano-{l-(2-Methoxybenzyl) cyclopentan]-essigsäure-äthylester, das bei 140-180°/ 0,002 mm destilliert wird (roh weiterverarbeitet).
b) Zu einer Lösung von 32,4 g cc-Cyano- (l- (2-methoxybenzyl)cyclopentaneessigsäure-äthylester in 300 ml Aethylenglykol wird 33,6 g Kaliumhydroxid zugegeben und die Lösung 40 Stunden bei 180° gerührt. Die Lösung wird gekühlt, auf Eis-Wasser gegossen
809639/0780
100-4767 nt
2810859
und die neutralen Nebenprodukte mit Aether vegextrahiert. Der wässrige Teil wird mit Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Nach Einengen des Lösungsmittels bleibt die [1-(2-Methoxybenzyl)cyclopentan]essigsäure (Smp. 85-87° - aus Hexan) zurück.
c) 5,7 g [1-(2-Methoxybenzyl)cyclopentan]essigsäure wird unter Rühren bei 110° auf 30 g Polyphosphorsäure gegeben und 10 Minuten nachgerührt. Die Mischung wird gekühlt und 250 ml Wasser zugesetzt. Durch Extraktion mit Aether und Einengen des Aether-Extraktes erhält man das 8'-Methoxy-spiro[cyclopentan-1,2· ' (11H)-naphthalin]-4 ' (3 1H)-On (Smp. 62-66° - direkt v/eiterverarbeitet) .
d) Man verfährt analog zu Beispiel 1, Stufe d), ausgehend von 8'-Methoxy-spiro[cyclopentan-l,2'(11H) naphthalin]-4' (31H)-on und erhält das S'-Rydroxyspiro [cyclopentan-1,2 ' (11H)-naphthalin]-4.' (3 1H)-On (Smp. 163-165°- aus Toluol).
e) Man verfährt analog zu Beispiel 1, Stufe e), ausgehend von 4,6 g 8'-Hydroxy-spiro[cyclopentan-1,2 ' (1 1H)-naphthalin]-4 ' (3 r H)-on und erhält das 8f-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-spiro[cyclopentan-1,2'-(I1H)-naphthalin]-4'-(31H)-on (roh).
809839/078 0
100-4767
28103^9
Analog zu den Beispielen 1 und 2 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel II, v/orin R für -CKCH-Cl steht, mit entsprechenden Ver-
Ah
bindungen der Formel III, folgende Verbindungen der Formel I:
ORIGINAL,
IÜIS3S/
100-4767
Zo
0 ιη ro ο co ro ro O ro ro O CO ro O in in co O O ro ,* K O CN O co CO r% f\ λ—λ co ro ro
■Η '"cn •^f te K VD tr: K CN te K O ta te .-^ VD in K U ro CO te 28K te
CN te ro in U U ro cn U U in U U CN CN CO iH [^ U •Η Ed O U co ro U U ro
rH υ rH 1 I r-l 1 ■—ι 1 CN U U CN ,—ι I CN CN te r-l I I te
I ^^ U I U I I U I I I CJ I I MJaj I I CN CJ
σ» I U CN U O ο CO U CN ro in in U I U
• ι-Ι I in I σ\ ro in \^ O r-{ r- O i-l U O I ■Η I
α r-l ■Η rH ■Η O CN CN r-i CN CN CN rH
ε
CO		 (0 ro (0 ro cn ro tn CN
I hm JU Jn te U, roU mco U, U-I co r-l CN
CU O ro O O CJ O UU U O O O U-U—U O co r-1 H rH U-I rH
•Η CN U U •H CN I rH r-l U rH
B ■Η rH r-l I l-l I rH r-l r-l I-l ro O I rH
ιη te
ι I I I I { I I U te
U I te
in VO I te I
Γ4 I I 1 I I I I 1 I te
* I
O
CO K
I
I I
CN K
ro
_^
ro
CtJ K
CJ
U
I
t
CU ·
ω U
P 2; co
809839/0789
100-4767
z/i
0 ro ro O O ro ro O ro ro ro • VD
OO tu ro IT) CM te ro CM te te ro rH
O U te O ro CJ te rH CJ U te
CM I CJ CM I { I U CM I I CJ
I U I I U I CJ
• VQ te I ro O 1 O ro
te		 I
CU O I O ro te t—{ U
ε CM ro CM rH I CM I
ω rH
MH te m A «H
04 rH I rH te rH
rH I CM
ε «-H O O
ro ro
ID ro te te
te te U CJ
CJ I I I
t
•φ
Pi te
I
ro
te
I
CM
C*J te
ro
ro
rH te
Pi CJ
U
I
0*4 ·
to M
CQ 2 rH
-μ +j ■ ω
«J (ti •Η
ε β M CQ
U ■Η η
O ω ε
Eu rH
«Η
U ε Γ—
QJ C QJ
•Η Q)
QJ Cp id
U 0
UH U
Ό
Ö
■Η te
Il Il
(d
2310359
OJ M QJ
O U) •Η O QJ U QJ -μ W rd •Η Q
809839/07SO
OH
OCH2CHCH2NH-R
(CH ) 2. η
(CR.
.0
?CH2"Rx
(CH 2V
•R3 0Vm
100-4767
2810369
II
R1 -
III
RO
(CVn
p^ R3
IV
809839/0780
100-4767
2810969
RO
(CH2)
IVa
IVaa
RO
Il
Il
.R
IVb
RJ
(CH,
R-
II
R-IVc
IVd
III
IV da
809839/0780
100-4767
2810863
RO
(CH ) I
2 n.
R.ÖOC
«ϊ
CN
VI
'"Vn1
R^OOC-6 CN
VII
RO
VIII
^P-CH- R,
IX
809839/0780
100-4767
2810*69
809839/0780

Claims (7)

—<"- 100-4767 Patentansprüche;
1. Verbindungen der Formel I,
CCH,)'
(CR4R5). -- 2 »
.0
worin
entweder ρ die Zahl O, η die Zahl 1 oder 2 und m die Zahl 1
oder ρ die Zahl 1, η die Zahl 1 und m die Zahl O
oder 1
oder ρ die Zahl 1, η die Zahl 2 und m die Zahl 0
bedeuten,
R, für Alkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkylrest mit 8-11 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls im Phenylring durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Trifluormethyl oder Cyano mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert ist, wobei der Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoff atcme vom Stickstoffatom, an das R-, gebunden ist, getrennt ist,
809839/0780
100-4767
2 3 Ί 0 ε ο
entv/eder R0 und R_ zusammen für geradkettiges Alkylen
mit 4-6 Kohlenstoffatomen stehen • oder R und R unabhängig voneinander Wasserstoff
oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen - bedeuten, wobei, falls ρ die Zahl 0
und m und η die Zahl 1 bedeuten, R und R nicht beide Wasserstoff bedeuten, und
R. und R1. unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,
und ihre Säureadditionssalze.
2. 1-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dircethyl)-SH-benzocyclohepten-ö-on und seine Säureadditionssalze.
3. 8'-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-spiro [cyclopentan-1,2'(I1E)-naphthalin]-4'(3'H)-on und seine Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin p, n, m und R1 bis R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und ihrer Säureadditicnssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
I3C
80 9839/07 80 ' ORIGINAL INSPECTED
-JlT- 100-4767
worin R„ bis R1-, m, η und ρ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R für einen Rest steht, der bei der Umsetzung mit einem Amin eine 2-Amino-l-hydroxyäthylgruppe ergibt, mit Verbindungen der Formel III,
R1 - NH III
worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Säureadditionssalzform gewinnt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl)-SH-benzocyclohepten-ö-on herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 8'-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-spiro [cyclopentan-1,21(11H)-naphthalin]-4'(31H)-on herstellt.
7. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie
Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch ver-. träglichen Säureadditionssalze enthalten.
809839/07SO
DE19782810869 1977-03-24 1978-03-13 3-amino-2-hydroxypropoxy-derivate, ihre herstellung und verwendung Ceased DE2810869A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH375377A CH628021A5 (en) 1977-03-24 1977-03-24 Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxypropoxy derivatives
CH375177A CH633521A5 (en) 1977-03-24 1977-03-24 Process for preparing novel 3-amino-2-hydroxypropoxy derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2810869A1 true DE2810869A1 (de) 1978-09-28

Family

ID=25693765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782810869 Ceased DE2810869A1 (de) 1977-03-24 1978-03-13 3-amino-2-hydroxypropoxy-derivate, ihre herstellung und verwendung

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS53149960A (de)
AT (1) AT370720B (de)
AU (1) AU521709B2 (de)
CA (1) CA1119190A (de)
DE (1) DE2810869A1 (de)
DK (1) DK117578A (de)
ES (1) ES468132A1 (de)
FI (1) FI780820A (de)
FR (1) FR2384740A1 (de)
GB (1) GB1597886A (de)
IE (1) IE46590B1 (de)
IL (1) IL54327A (de)
IT (1) IT1104178B (de)
NL (1) NL7802975A (de)
NZ (1) NZ186758A (de)
PH (1) PH13897A (de)
PT (1) PT67807A (de)
SE (1) SE7802972L (de)
SU (1) SU959622A3 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2944159A1 (de) * 1978-11-06 1980-05-22 Nippon Steel Corp Verfahren zur herstellung einer desoxidierten stahlbramme durch kontinuierliches giessen

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2507181A1 (fr) * 1981-06-05 1982-12-10 Sanofi Sa Nouveaux ethers de phenol actifs sur le systeme cardiovasculaire, leur procede de preparation et leur utilisation dans des medicaments

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1948144A1 (de) * 1968-09-23 1970-03-26 Warner Lambert Pharmaceutical 3,4-Dihydronaphthalinonoxy-2-hydroxypropylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH621330A5 (de) * 1976-05-14 1981-01-30 Sandoz Ag

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1948144A1 (de) * 1968-09-23 1970-03-26 Warner Lambert Pharmaceutical 3,4-Dihydronaphthalinonoxy-2-hydroxypropylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2944159A1 (de) * 1978-11-06 1980-05-22 Nippon Steel Corp Verfahren zur herstellung einer desoxidierten stahlbramme durch kontinuierliches giessen
DE2944159C2 (de) * 1978-11-06 1985-08-22 Nippon Steel Corp., Tokio/Tokyo Verfahren und Vorrichtung zum Brammen-Stranggießen mit elektromagnetischer Rührung

Also Published As

Publication number Publication date
IE46590B1 (en) 1983-07-27
SU959622A3 (ru) 1982-09-15
AT370720B (de) 1983-04-25
FR2384740A1 (fr) 1978-10-20
ATA207178A (de) 1982-09-15
IE780577L (en) 1978-09-24
AU3442678A (en) 1979-09-27
IT1104178B (it) 1985-10-21
FI780820A (fi) 1978-09-25
IT7848558A0 (it) 1978-03-23
IL54327A0 (en) 1978-06-15
FR2384740B1 (de) 1980-06-20
NZ186758A (en) 1980-10-24
GB1597886A (en) 1981-09-16
NL7802975A (nl) 1978-09-26
DK117578A (da) 1978-09-25
SE7802972L (sv) 1978-09-25
JPS53149960A (en) 1978-12-27
CA1119190A (en) 1982-03-02
PH13897A (en) 1980-10-27
IL54327A (en) 1982-09-30
PT67807A (fr) 1978-04-01
ES468132A1 (es) 1979-07-01
AU521709B2 (en) 1982-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2302027C2 (de) In 5- oder 8-Stellung substituierte 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1620262A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Spiro[4,5]decanderivaten
DE2335943C3 (de) Tricyclisch substituierte Aminoalkohole und ihre nichttoxischen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen
DE2243550C3 (de) Organosilicium- und Organogermaniumverbindungen und sie enthaltende Arzneimittel
DE3402601A1 (de) Neue pharmazeutisch aktive 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)chinolinderivate, deren herstellung und verwendung
DE2252612A1 (de) Derivate von 1-oxa-3,8-diaza-spiro(4,5)-decan und verfahren zu ihrer herstellung
DE2810869A1 (de) 3-amino-2-hydroxypropoxy-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3209304A1 (de) Basische derivate von tricyclischen verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
DE2748466A1 (de) 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine
DE2412520A1 (de) Tricyclische verbindungen
DE1470055A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten
EP0004260B1 (de) Substituierte Chinolizidin- und Indolizidinmethanolderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2834372A1 (de) Perhydronaphthalinpentolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3520104A1 (de) Naphthoxazine, ihre herstellung und verwendung
DE2914166A1 (de) Arylsubstituierte furane und verfahren zu ihrer herstellung
CH622796A5 (en) Process for the preparation of novel thieno[3,2-c]pyridine derivatives
DE2148552A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE2362877A1 (de) 5,8-dihydro-5,8-methanonaphthaline mit kardiovaskulaerer wirkung
DE1620171A1 (de) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
CH633256A5 (en) 3-Amino-2-hydroxypropoxy derivatives and medicines containing them
CH628021A5 (en) Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxypropoxy derivatives
CH633521A5 (en) Process for preparing novel 3-amino-2-hydroxypropoxy derivatives
DE1249881B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenylathanolammen und deren Salzen
DE1620206C (de) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthanotetrahydronororipavine und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1668208B2 (de) Tricyclische Amine, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection