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DE1815808B2 - 1 -(Alkanoylamiitophenoxy)-3-alkylamino-2-propanole deren Herstellungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen auf deren Basis - Google Patents

1 -(Alkanoylamiitophenoxy)-3-alkylamino-2-propanole deren Herstellungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen auf deren Basis

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Publication number
DE1815808B2
DE1815808B2 DE1815808A DE1815808A DE1815808B2 DE 1815808 B2 DE1815808 B2 DE 1815808B2 DE 1815808 A DE1815808 A DE 1815808A DE 1815808 A DE1815808 A DE 1815808A DE 1815808 B2 DE1815808 B2 DE 1815808B2
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DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
solution
ethanol
epoxypropoxy
general formula
Prior art date
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DE1815808A
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English (en)
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DE1815808A1 (de
DE1815808C3 (de
Inventor
Berkeley Chelmsford Basil
Kenneth Robert Harry Brentwood Wooldridge
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
May and Baker Ltd
Original Assignee
May and Baker Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by May and Baker Ltd filed Critical May and Baker Ltd
Publication of DE1815808A1 publication Critical patent/DE1815808A1/de
Publication of DE1815808B2 publication Critical patent/DE1815808B2/de
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Publication of DE1815808C3 publication Critical patent/DE1815808C3/de
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Description

R1
C = O
R-
in der R1 einen geradkettigen oder verzwcigien Alkanoylaminorest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt und RJ einen Alkylrest mit bis zu b Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Aikyigfuppcn geradkettig oder verzweigt seiii können, oder einen Cycloalkylrest mit J bis b Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren nicht toxische Säureadditionssalzc.
2. 2'-(2-Hydroxy-3-isopropy!aminopropoxy)-5'-acelamido-acetophenon und dessen nicht toxische Säurcadditionssalze.
J. 2'-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5'-propionamido-propiophenon und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
4. 2'-(2-Hydroxy-J-isopropylaminopropoxy)-5'-butyramido-acetophenon und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein lipoxid der allgemeinen Formel
(ID
R1 OCH2CII CH,
r "X °
/ ■■>■ ,
C O
I
I
R-
mit einem Amin der allgemeinen Formel
R1NH,
in denen R1. R' und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Aminbase in ein nicht toxisches Säureaddilionssalz überführt.
b. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer Verbindung nach Anspruch I als Wirksubstanz zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger oder Überzug.
Der vorliegenden Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I existieren in siereoisomcren Formen, und die vorliegende F.rfindung umfaßt alle diese Formen und deren Gemische sowie ihre nicht toxischen Säureadditionssal-Es wurde gefunden, dall die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre nicht toxischen Säureadditionssalze wertvolle pharinakodynamisehe Eigenschaften besitzen. Sie wirken beispielsweise antagonistisch gegen die positiv inotropen und chronotropen Wirkungen von Adrenalin, Noradrenalin und gegen sympathische Stimulation am Herzmuskel, zeigen antiarrhythmische Eigenschaften und sind daher für die Behandlung von verschiedenen Herzstörungen, ein-
Hi schließlich Coronarerkrankungen, Angina pectoris und cardialer Arrhythmie, wertvoll.
Bekanntlich ist es bei der Behandlung und der Prophylaxe von Anginu pectoris und Herzarrhythmie erwünscht, die /J-Adrenoreceptor-Stelleii im Herzen
π gegen die Wirkung des sympathischen Systems oder von Catecholaminen im Blutstrom zu schützen. Bei Angina pectoris bewirkt die Blockade der p- \drenoreceptoren eine günstige Verminderung des Myocardsauerstoff-Verbrauchs, während bei der Herzarrhythmic
2i) die Blockade der /J-Adrenoreceptoren das Risiko der Verschlimmerung der Arrhythmie aufgrund der Stimulierung verminder·!. Es ist bekannt, daß es Unterschiede bezüglich der Ansprechbarkeit auf die Catecholaminc gibt zwischen 1) den /f-Adrenoreceptor-Stellen im
'Ι Herzen und 2) in den Bronchien und Blutgefäßen. Diese Receptor-Siellen werden als ß\ (Herz) und 02 (Blutgefäße und Bronchien) bezeichnet. Es ist weiterhin bekannt, daß Unterschiede zwischen den /JrAdrenoreccptor-Stellen in den Bronchien und denjenigen in den
so Blutgefäßen existieren. Die Blockade der 02-Adrcnorecepiorcn in den Bronchien ist bei der Behandlung oder Prophylaxe von Angina pectoris und Herzarrhythmic nicht erwünscht, wenn gleichzeitig Bronchialasthma und andere Formen von Bronchospasnius vorliegen. Die
r. Blockade der /ij-Adrenoreceptorcn in den Blutgefäßen ist auch unerwünscht, wird jedoch klinisch als eine viel weniger bedeutsame Nebenwirkung betrachtet als die Blockade der Rcceptoren in den Bronchien. Infolgedessen ist eine selektive blockierende Wirkung auf die
ίο Herz-ZJ-Adrenoreceptoren {ß\) erwünscht. Vor der vorliegenden Erfindung wurde für diesen Zweck das aus der britischen Patentschrift 9 94 918 bekannte Propranolol = l-lsopropy|jmino-3-(l-naphthyloxy)-2-proparso! verwendet. Es bewirkt die Blockade der 0-Adrcno-
r, rcceptor-Stellen und hat antiarrhylhmischc Eigenschaften, ist jedoch zwischen /Ji- und /Jj-Adrenorcccptoren nicht selektiv. Fs hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der bekannten Verbindung den Vorteil besitzen, eine Blockierung der
-,ο Herz/f-Adrenorcccptoren nt bewirken, welche im Vergleich zu der Blockade der Bronchial-/JAdrenoreceplorcn selektiv ist.
Diese selektive Wirkung ist von besonderem Wert bei der Behandlung von Patienten, die an den obcngenann-
r> ten Erkrankungen leiden und bei denen eine Blockierung der sympathischen /f-Reccploren in den Bronchien kontraindiziert ist, beispielsweise bei Patienten, die an Bronchialasthma und verschiedenen Formen von Bronchospasnius leiden.
M) Bevorzugte erfinclungsgemäßc Verbindungen sind die der allgemeinen Formel I, für welche R1 einen Alkylresl. insbesondere einen Isopropylrest darstellt, und ganz besonders 2'-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5'-acetamido-acetophenon, 2'-(2-Hydroxy-3-isopropyl-
hi aminopropoxy)-5'-propionamido-propiophenon und 2'-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5'butyramido-acetophenon und deren nicht toxische Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäUe Herstellung der Verbindungen, ausgehend von den Epoxiden II, erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder einem niedrigen Alkanol (z. B. Methanol oder Äthanol) bei einer Temperatur zwischen 0°Cund 100° C.
Die Epoxide der allgemeinen Formel Il können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von Epichlorhydrin mit einem Phenol der allgemeinen Formel
(III)
in der R1 und R,2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und M ein Wasserstoff- oder Alkaiimcialiuioiti bedeutet, in einem wällrigen oder inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder einem niedrigen Alkanol (/. B. Äthanol) bei einer Temperatur zwischen 0"C und IOO"C. Wenn M ein Wassersloffatom darstellt, wird die Reaktion in Anwesenheit eines basischen Kondcnsationsmiitcls (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumüthylat) durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III. für welche M ein Alkz'-mciallatom bedeutet, können nach für die Herstellung von Alkalidcrivuten von Phenolen bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, für welche M ein Wassersioifatom bedeutet, mit einer Lösung eines Alkalialkylats (/. B. Natriumäthylat) in einem niedrigen Alkanol (/.. B. Äthanol).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 111, für welche M ein Wasserstoffatom bedeutet, können beispielsweise durch Erhitzen eines Esters der allgcmeinen Formel
OCIfR-'
JJ
(IV)
R1
in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Katalysator, beispielsweise Aluminiumchlorid, bei einer Temperatur zwischen 130 und 18O0C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise 1,1,2,2-Tetrachloräthan, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind nach bekannten Methoden für die Herstellung von F.slern von p-Alkanamidophcnolen erhältlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach üblichen Methoden in Säurer.dditionssalze übergeführt werden, beispielsweise durch Einwirkung einer Säure auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther. Das gebildete Säureadditionssalz wird, erforderlichenfalls nach Einengen der Lösung, ausgefällt und durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Zum medizinischen Gebrauch werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I als solche oder in Form von nicht toxischen Säureadditionssalzen (d. h. Salzen, die Anionen enthalten, die bei den verwendeten Dosen nicht toxisch sind), wie beispielsweise Salze von anorganischen Säuren (z. B. Hydrochloride, Hydrobromidc, Phosphate, Sulfate und Nitrate) und Salze von
ι organischen Säuren (z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate. Citrate, Propionate, Succinate, Fumarate, Malcinatc, Methylen-bis-ZJ-hydroxynaphthoate, Geniisatc und D-Di-p-toIuyl-tartrate), verwendet.
in Die folgenden Beispiele I bis 7 erläutern die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel I
Ein Gemisch von 17 g 2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-acetamido-acetophenon, 100 ml Isopropylamin und 100 ml trockenem Äthanol wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Isopropylamin und Äthanol
iii wurde verdampft und der Rückstand in Chloral >rm geiösi. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert, der saure Extrakt mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde getrocknet und einge-
>■-, dampft. Der Rückstand wurde mit Pctroläiher behandelt und die erhaltene Festsubstanz aw Äthylacelat umkristallisiert. Es wuidc so 2'-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5'-acetamido-acetophenon vom F. = IJI bis 1J4DC erhalten.
«ι Das als Ausgangsi"atcrial verwendete 2'-(2.J-EpoxypropoxyJ-S'-acctamido-acelophenon wurde wie folgt hergestellt:
19,6 g 2'-Hydroxy-5'-acctamidoacetophcnon (hergestellt nach M. Julia & M. Baillarge. Bull. Soc.
π Chim. France 1952, 6J9) wurden in der minimalen Menge wasserfreiem Äthanol gelöst. Eine aus Natrium (2Jg) und Äthanol hergestellte Natriumäihylailösung wurde zugegeben, und die Fesisubstanz, die sich abschied, wurde abfiltrierl, mit we..ig wasserfreiem
4Ii Diäthylälher gewaschen und über Nacht in einem Vakuumcxsikkator getrocknet. Die Festsubstanz wurde in einen Soxhlet-Extraktionsapparat gegeben, und eine siedende Lösung von 28,J g Epichlorhydrin in Äthanol wurde verwendet, um die Festsubstanz über Nacht zu
4-, extrahieren. Zu der abgekühlten Lösung wurde Diäthyläther zugegeben, das Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert und der Extrakt eingedampft. Man erhielt so 2'-(2,J-Epoxypropoxy)-5'-acclamido-aceto-
W phenon vom F. = 105 bis 112°C.
Beispiel 2
7 g 2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-propionamidoacetophe- <-,<-, non, 40 g Isopropylamin und 200 ml Methanol wurden P/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückbleibende Öl mit In-Salzsäure und Äthylacetat behandelt. Der saure Extrakt wurde mit wäßriger bo 2 n-Natriumhydroxidlösung auf pH 11 gebracht und dann mit Chloroform extrahiert. Der getrocknete Chloroformextrakt wurde unter Abscheidung eines Öls eingeengt, das mit Diäthyläther behandelt wurde. Es wurden so 5,5 g 2'-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxyJ-S'-propionamidoacctophenon vom F. = 110 bis I I3"C erhalten.
In entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2'-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy-5'-isobutyramidoaceiophenon(F. = )02bisl04°C) aus2'-(2,3-F.poxypropoxy)-5'-isobmyramic|oacctophenon;
2'-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-S'-valeramidoacetophenonfF. = 129bis I3I°C) aus2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-valeramidoacctophcnon;
2'-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropnxy)-5'-isovaleramidoacetophenon(F. = 110 bis 111"C) in aus2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-isovaleramidoacetophcnon;
2'-(2-Hydroxy-3-isepropylaminopropoxy)-5'-hexanamido-:icctophcnon(F. = 141 bis l42nC) aus 2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-hexananiidoacelophenon;
2'-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5'-octanamidoacctophcnon(F. = 117 bis 119°C) aus2'-(2.3-Epoxypropoxy)-5'-oclanamidoacetophcnon; 2'-(2-Hydroxy-3-isopropylaininopropoxy)-5'-nonanamidoacelophenon(F. = 108 bis 1C9°C) aus rohem 2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-nonanamidoacetophcnon;
2'-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5'-decanamido-acclophcnon(F. = 113 bis 114°C) aus2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-decanamidoacctophcnon;
2'-(2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy)-5'-butyramido-acclophenon(F. = 143 bis 146°C) to aus2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-butyramidoacclophcnon (hcrgcslclll wie im Beispiel 4 beschrieben), und
2'-(3-lerl.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-
5'-bulyramidoacetophcnon(F. = 138° C) s-,
aus2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-butyramidoacelophenon(hcrgcstclll wie im Beispiel 4 beschrieben).
Das als Ausgangsmatcrial verwendete 2'-(2,3-Epoxy- 4(i propoxyJ-S'-propionamidoacelophcnon wurde wie folgt hergestellt:
g p-Propionamidophcnol (hergestellt nach Fi erz—David und Küster, HeIv. Chim. AcIa 1939, 22, 82), 4ö g Äcctyichiorid und i i Benzol wurden v, unter Rückfluß bis zur Bildung einer Lösung (1 Stunde) erhitzt. Diese Lösung wurde abgekühlt und zu Wasser zugegeben, und die ausgefallene F'estsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden so 50 g p-i'ropionamidophcnylacctal vom V. = v> bis 105"C erhalten. Ein Gemisch von 50 g p-Propionamidophcnylacctal und 100 g Aluminiumchlorid wurde 5 Stunden bei 170" C erhitzt. Zu dem abgekühlten Gemisch wurde Wasser im Überschuß zugegeben, dir feste Rückstand wurde abfiltriert und γ, aus wäßrigem Äthanol umkristallisicrt. Es wurden so g 2'-Hydroxy-5'-propionamidoacctophcnon vom F. = 116 bis 120"C erhalten. Eine Lösung von 11,5 g 2'-Hydroxy-5'-propionamidoacctopncnon in 200 ml Äthanol wurde zu einer äthanolischen Lösung von t,o Nalriumäthylal, die aus 1,27 g Natrium und 200 ml Äthanol hergestellt war. zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Benzol wurde zugegeben, und die Lösung wurde erneut unlcr vermindertem Druck zur Trockne tir> eingedampft. 100 ml Dimethylformamid und 20 ml Epichlorhydrin wurden zugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden b-ji lOOT erhitzt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öl erhallen wurde, das dann mit Wasser behandelt wurde. Hierbei wurde eine Feslsubstanz erhalten, die aus Äthylacetal umkristallisicrt wurde. Es wurden si» 7,1 g 2'-(2r3-Epoxypropoxy)-5'-propionamidoacctophenon vom F. = 120 bis 125UC erhalten.
In entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen hcrgcsicllt:
2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-isobutyramido-
acelophenon(F. = 123bis 127"C)aus 2'-Hydroxy-S'-isobulyramidoacctophcnon;
2'-(2,3- Epoxy propoxyJ-S'-valeramidoacelophenon
(F. = 137 bis 139"C)aus2'-Hydroxy-
5'-valeramidoaeelophcnon;
2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-isovalcramido-
acetophenon(F. = 95 bis IfXTC) aus 2'-Hydroxy-
5'-isovalcramidoacclophcnon;
2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-hexanamidoacctopheno!i (I". = 136 bis 137°C)aus2'-Hydroxy-
5'-hexanamidoacclophenoii,
2'-( 23-Epoxy propoxy)-5'-ciclati.imid<»iicctophcnon
(F. = l33bisl34°C)aus2'-Hydroxy-
5'-ocianamidoacclophcnon:
rohes 2'-( 2,3-Epoxy propoxy)-5'-non3namido-
acetophenon aus 2'-Hydroxy-5'-nonanamido-
acelonhenon. und
2'-(2,3-Epoxypropoxy)-5'-decanamido-acctophc-
non
(F. = 113 bis l14oC)aus2'-llydroxy-
S'-dccananiidoacciophcnon.
Das Ausgangsprodukl 2'-Hydroxy-5'-isobiHyramidoacctophcnon wurde wie folgt hergestellt:
17.5 g Isobiittcrsäureanhydrid wurden tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch von 13.7 g 2'-Hydrox\- 5'-aminoacctophcnon (hergcstclli nach M. Julia und M. Ba ill arge. Bull. Soc. Chim. France 1952, 639). g Isobuüersiiure und 25 ml Wasser, das auf einem Dampfbad erhitzt wurde, zugegeben. Das Krhit7.cn und Rühren wurden eine weitere Stunde fortgesetzt, und das Gemisch wurde abgekühlt. Nach Zugabe einer weiteren Menge Wasser (25 ml) schied sich eine F'estsubstanz ab. Diese wurde abfiltrierl. getrocknet und if't Diethylether verrieben. Die Festsubstanz wurde abfillricrt und getrocknet, wobei 14.15 g 2'-llydroxy-5'-isobulyramidoacctophcnon vom F. = 131 bis 132"C erhalten wurden.
In entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2'-Hydroxy-5'-valeramidoacclophcnon
(F. = 112 bis 115' C);
2'-Hydroxy-5'-isovalcramidoaecle>phcnon
(F. = 119 bis 120"C):
2'-Hydroxy-5'-hexanamidoacctophcnon
(F. = 120 bis 12 Γ C);
2'-Hydroxy-5'-c)Ctanamidoaeetf>phcnon
(F. = 108 bis 110"C):
2'-I lydro y-S'-nonanamidoacetophcnon
(F. = 55 bis 60"C). und
2'-Hydroxy-5'-dccanamid(»aeclophcnon
(F. 122 bis 123"C).
Beispiel 3
g 2'-(2,3-Lpoxypropoxy)-5'-propionamidopropiophcnon, 80 g Isopropylamin und 200 ml Methanol wurden I'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl zurückblieb, das aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. Man erhielt 13 g 2'(2-Hydroxy-.$-isopropylaminopropoxy)-5'-propionamidopropiophenon vom F. = 89bis92°C.
Das Ausgangsmaterial 2'-(2.3-Epoxypropoxy)-5'-propionamidopropiophenon wurde wie folgt hergestellt:
fine Lösung von 30 g 2'-Hydroxy-5'-propionamidopropiophenon (hergestellt nach R a ν a I und T h a k ο r, J. Indian Chem. Soc. 1961. 38, 421) in 200 ml Äthanol *urde zu einer äthanolischen Natriumäthylatlösung /ugegeben, die aus 3.12 g Natrium und 200 ml Äthanol hergestellt war Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Benzol wurde /ugegeben. und die Losung wurde erneut unter vermindertem Druck /ur Trockne eingedampft. 200 ml Dimethylformamid und 50 ml Lpichlorhydrin wurden /ugegeben. und die Lösung wurde 4 Stunden bei 100C erhitzt. Die Losung wurde unter vermindertem Druck /u einem <">! eingeengt, das dann mit Wasser behandelt wurde, um cmc Festsubstan/ zu ergeben, die aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. F.s wurden so 18,4 g 2(2.3 -F.poxypr:>poxv)-5'-propionamidopropiophenon vom I". 114 bis I 18" C erhalten.
Beispiel 4
!6 g rohes 2'-(2,3-F.poxypropoxy)-5'-butyramido-aceuiphenon. 20 ρ Isopropvlamin und 100 ml Äthanol wurden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückbleibende öl in In-Salzsäure gelost. Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatschichten wurden verworfen. Die saure Lösung wurde mit wäßriger . n-Na'.riumludroxidlösung auf pH 11 gebracht und dann mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Chloroformextrakte wurden unter vermindertem Druck eingeengt, und das hierbei erhaltene Öl wurde aus einem Chemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert Es wurden so 3 g 2'-(2-H>droxy-3 isopropyiaminopropoxy)-5-butyramido-acetophenon vom F. = 119 bis 123 C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete rohe 5-Butyrarmdo-2'-(2.3-epoxypropox>(-acetophenon wurde wie folgt hergestellt:
58 g p-Butvramidophenoi (hergestellt nach F i e r ζ — David und Küster loc. eh.). 25.4 g Acetylchlorid und 500 ml Benzol wurden unter Rückfluß bis zur Bildung einer Losung (12 Stunden) erhitzt. Diese Lesung wurde abgekühlt und mit Wasser behandelt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wieder mit Benzol extrahiert.
Die vereinigten Benzolextrakte wurden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Es wurden so 38 g p-Butyramidophenylacetat als nicht ganz weiße Festsubstanz vom F. = 102 bis 103"C erhalten. Ein Gemisch von 38 g p-Butyramidophenylacetat, 80 g Aluminiumchlorid und 250 ml 1,1,2.2-Tetrachloräthan wurde 3 Stunden bei 140' C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mi' Eiswasser behandelt Die Tetrachloräthanschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wäßrigem 2 η-Natriumhydroxid extrahiert. und die alkalische Lösung wurde mit konzentrierter oiif nH
Γ)ιί
wurde mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden so 15.6 g 2'-Hydroxy-5'-butyrami doacetophenon vom F. = 114 bis 117"C erhalten. Ein« Lösung von 15,6 g 2'-Hydroxy-5'-butyramidoacetophe non in 100 ml Äthanol wurde zu einer äthanolischer Natriumäthylatlösung zugegeben, die aus 1,62 g Natri um und 100 ml Äthanol hergestellt worden war. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zui Trockne eingedampft, und 100 mi Dimethyiformamic wurden zu dem festen Rückstand zugegeben. Etw:
id 10 ml Dimethylformamid wurden durch Destillatior unter vermindertem Druck entfernt. 25 ml F.pichlorhy drin wurden zugegeben, und die Lösung wurdi 4 Stunden bei 100"C erhitzt. Die Lösung wurde tinte vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öl zurück
π blieb, das mit Wasser behandelt wurde, um eini Festsubstanz zu ergeben. Die Festsubstanz wurde it Äthanol gelöst, die erhaltene Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und urter vermindertem Drucl· eingeengt. Es wurden so 16 κ rohes 2 -(2.3-F.poxvpropo
:n xy)-5'-butyramido-acetophenon vom F = 110 his lit» C erhalten.
Die rohe Verbindung kann aus Äthylacetat untei Behandlung mit Entfärbungskohle umkristallisicrt wer den. um reines 2'-(2.3-Epoxypropoxy)-5'-butyramido
ri acetophenon vom F. = 136 bis 1 38°C zu erzeugen.
Beispiel 5
3.36 g 2'-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5' butyramiüO acetophenon (hergestellt wie im Beispiel t
in angegeben) wurden in 50 ml wasserfreiem Methane gelöst und 200 ml wasserfreier Diäthyläther zugegeben Eine gesättigte Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Diäthyläther (25 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben. Es schied sich
j-> ein Öl ab. das beim weiteren Rühren kristallisierte. Die Festsubstanz wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von wasserfreiem Methanol und wasserfreiem Diäthyläther umkristallisiert. Es wurden so 2.5 g 2'-(2-Hvdroxy 3-isopropylaminopropoxy)-5'-butyramido-acetophe-
Hi non-hydrochiorid vom F. = 141 bis 143 C) erhalten.
Beispiel 6
Siedende Lösungen von 3.36 g 2'-(2-Hydroxy-3-iso propylaminopropoxyJ-S'-butyramido-acetophenon
"' (hergestellt wie im Beispiel 4 beschrieben) in 250 m Aceton und von 1.5 g D-Weinsäure in 50 ml Acetor wurden gemischt und das Gemisch über Nacht abkühler gelassen. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde abfiltriert. Es wurden so 3.7 g 2-(2-Hydroxy-3-isopro-''' pylaminopropoxyJ-S'-butyramido-acetophenon-D-tartrat vom F. = 175 bis 179°C erhalten.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 4,15 g 2'-(23-Epoxypropoxy)-5'-butyramidoacetophenon, 20 ml 1-Phenyläthylamin und 100 ml wasserfreiem Äthanol wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt Das Äthanol und der größte Teil des überschüssigen 1-Phenyläthylamins wurden im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde mehrere Male mil Fetroläther verrieben, um die letzten Spuren von 1-Phenyläthylamin zu entfernen. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit in Salzsäure extrahiert Der wäßrige Extrakt wurde mit Natriumbi-
(:5 carbonatlösung auf pH 6 bis 7 gebracht und mit Äthy'acetat geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde dann mit Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisierte langsam, und die Festsubstanz wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Siedebereich: 80 bis 1000C) umkristallisiert. Es wurden so 1,3 g % 2'-[2- Hydroxy -3-(I -phenyläthylamino)-propoxy]-5'-butyra:< idoacetophenon vom F. = 105 bis 1070C erhalten.
In einsprechender Weise wurde 2'-(3-Cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)-5'-butyramidoacetophenon vom F. = 112 bis 113°C hergestellt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eines der Benzolderivate der allgemeinen Formel I oder ein nicht toxisches Säureadditionssalz einer dieser Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren r, Träger oder I Iberzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemiißen Verbindungen nor-Ina\(*fwpjiρ rirsl γμίργ ηίίΓΡηtργ3I vpriihrpirht
Zu festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist zumindest eine der aktiven Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Stärke, Saccharose oder Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie es übliche Praxis ist. andere zusätzliche Substanzen als inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten.
Zu flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreicl ing gehören pharmazeutisch verwendbare Emul- jo sionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel, wie sie üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, wie beispielsweise Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie beispielsweise Netz- und Suspendiermittel, und Mittel zum Süßen, Aromastoffe, Parfüms und Konservierungsmittel, enthalten. Zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie beispielsweise Gelatine, die eine oder mehrere der Wirksubstanzen mit oder ohne Verdünnungsmittel oder Excipientien enthalten.
Zu erfindungsgemäßen Präparaten zur parenteralen Verabreichung gehören sterile wäßrige, wäßrig-organisehe und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, wie beispielsweise Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie beispielsweise Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die unmittelbar vor dem Gebrauch in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Der Prozentsatz an Wirkbestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, so daß eine geeignete Dosis erhalten wird. Ersichtlicherweise können mehrere Dosierungseinheiten gleichzeitig verabreicht werden. Die angewendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab. Bei einem F.rwachsenen liegen die Dosen im allgemeinen /wischen I und 10 mg/kg Körpergewicht je Tag bei oraler Verabreichung.
Die folgenden Beispiele erläutern crfindungsgcma'Uc pharmazeutische Zusammensetzungen.
Beispiel 8 20 mg
Tabletten der Rezeptur: 49,5 mg
1 (2-Hydroxy-J-isopropy i- 20 mg
aminopropoxy)-5'-propion- 20 mg
amidopropiophenon 0,5 mg
Lactose
Stärke
Dextrin
Magnesiumstearat
wurden durch inniges Mischen des Amins, der Lactose, der Stärke und des Dextrins und Sieben des Gemischs durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von etwa 0,251 mm hergestellt. Nach Zugabe des Magnesiumstearats wurde das Gemisch granuliert, und das Granulat wurde zu Tabletten verpreßt.
Beispiel 9
Eine injizierbare Lösung der folgenden Rezeptur:
2'-(2-Hydroxy-3-isopropylarpinopropoxy)-5'-propion-
amidopropiophenon-hydrochlorid
Destilliertes Wasser. Q.s.
2,5 g
100 ml
wurde hergestellt, indem das Aminhydrochlorid in destilliertem Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde filtriert und in Ampullen abgefüllt, die in einem Autoklaven sterilisiert wurden.
Beispiel 10 20 mg
Tabletten der Rezeptur: 49,5 mg
2-(2-Hydroxy-3-isopropyl- 20 mg
aminopropoxy)-5'-butyramido- 20 mg
acetophenon 0,5 mg
Lactose
Stärke
Dextrin
Magnesiumstearat
wurden durch inniges Mischen des Amins, der Lactose, der Stärke und des Dextrins und Sieben des Gemisches durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von etwa 0,251 mm hergestellt. Nach Zugabe des Magnesiumstearats wurde das Gemisch granuliert und das Granulat zu Tabletten verpreßt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. l-(Alkanoylaminophenoxy)-J-alkylamino-2-propanole der allgemeinen Formel
OCH1CHCM1NHR1
' Ί
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