DE1815141C3 - Dihydrochinazolin-Rifamycine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Dihydrochinazolin-Rifamycine und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
15 Die neuen Dihydrochinazolin-Rifamycine gernaß der
Erfindung werden durch die allgemeine Formel
Me Me
HO
Me
MeO \JMe
MeO \JMe
—R
(I)
Me O
worin Me die Methylgruppe bedeutet, R eine niedere Alkylgruppe darstellt, R' eine Nieder-Alkylgruppe
oder Wasserstoff darstellt und X Wasserstoff oder die Acetylgruppe ist, ausgenommen
die Verbindung, worin R die Äthylgruppe, R' die Methylgruppe und X die Acetylgruppe bedeutet.
2. Dihydrochinazolin-Rifamycin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die Propylgruppe,
R' die Äthylgruppe und X die Acetylgruppe bedeutet.
3. Dihydrochinazolin-Rifamycin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die Äthylgruppe,
R' die Methylgruppe und X Wasserstoff bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung der Dihydrochinazolin-Rifamycine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Mannich-Base von Rifamycin S mit der allgemeinen Formel:
dargestellt, worin Me die Methylgruppe bedeutet, R eine niedere AlkyJgruppe darstellt, R' eine Nieder-Alkylgruppe
oder Wasserstoff darstellt und X Wasserstoff oder die Acetylgruppe bedeutet, ausgenommen die
Verbindung worin R die Äthylgruppe, R' die Methyl gruppe und X die Acetylgruppe bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Dihydrochinazolin-Rifamycine besteht in der
Behandlung einer Mannich-Base von Rifamycin S mit der allgemeinen Formel
Me Me
HO
35
Me Me
HO
40
45
(II)
CH9R'
Me O
worin Me, R, R' und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem gegebenenfalls chlorierten,
niedrigen Alkan oder Alken als wasserfreiem Lösungsmittel unter einer Sticksloffatmosphäre und
bei einer Temperatur, die 500C nicht übersteigt, mit
einer niederen Alkancarbonsäurc umsetzt.
Die Erfindung betrifft neue Dihydrochinazolin-Rif amycine sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
worin Me, R, R' und X die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einer niederen Alkancarbonsäure
in einem wasserfreien Lösungsmittel, das aus einem gegebenenfalls chlorierten, niederen Alkan oder Alken
bestehen kann, und in einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur nicht über 500C, wobei für die
Umsetzung in Abhängigkeit von der Temperatur wenige Stunden bis 24 bis 30 Stunden erforderlich sind.
Im Verlauf der Behandlung wird die als Ausgangsmaterial
benutzte Mannich-Base von Rifamycin S, die in dem Medium gelöst ist, allmählich in das Dihydrochinazolin-Rifamycin
gemäß der Erfindung umgewandelt, das ausfällt und aufgefangen werden kann. Falls die·
erfindungsgeinäße Verbindung nicht ausfällt, kann sie auf verschiedene Weise isoliert werden, z. B. durch
sen von Rifamycin S sind bekannte Substanzen, die üblicherweise aus den Mannich-Basen von Rifamycin -SV, aber auch aus dem Rifamycin S selbst, hergestellt
werden. Alle genannten Mannich-Basen und die mit
diesen verbundenen Reaktionen sind vc-n Maggietal,
in Journal of Medicinal Chemistry, 8, 790 (1965), beschrieben worden; die Umsetzung besteht in einer
Oxidation mit verschiedenen Arten von Oxidationsmitteln, ζ. Β. Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators,
Mangandioxid, Wasserstoffperoxid, Natriumpersulfat, salpetrige Säure, Cerchlorid, Chinone, Peroxide oder
Persalze.
Die Dihydrochinazolin-Rifamycine sind neue Substanzen
mit starker antibakterieller Wirkung gegen Pathogene gram-positive und gram-negative Mikroorganismen,
wie Staphyloccus aureus. Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Proteus vulgaris,
Escherichia coli, sowie gegen Mycobakterien, insbesondere
Mycobacteriuni tuberculosis H 37 R.
Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindung an mit Staphyloccus aureus infizierten Mäusen
ergab die folgenden, die Überlegenheit dieser Verbindungen zeigenden Werte:
| Verbindung | ED30 | ED50 | Toxizitäl | bei Mäusen, |
| des | oral | subkutan | mgAg | |
| (mg/kg) | (mg/kg) | LD50 i. p. | LD50 oral | |
| Beispiels 1 | 1,5 | 0,8 | 760 | 1120 |
| Beispiels 2 | 1,2 | 0,75 | 900 | >1000 |
| Beispiels 3 | ~2 | 1 | -900 | 2200 |
| Tetracyclin | 9,3 | 2,6 | 250 | 1950 |
| Rifamycin B | 21,0 | 2,58 | 429 | |
| Ν,Ν-diäthyl- | ||||
| amid |
15 Die Mischung wurde dann filtriert; das Filtrat wurde im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, wurde in 325 ml einer 7,5%igen Essigsäurelösung in
wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff 15 Stunden bei 22 bis 24°C
gerührt. Dabei bildete sich langsam ein Niederschlag, der aufgefangen und im Vakuum bei 35 bis 400C
getrocknet wurde.
Das Produkt wies einen Schmelzpunkt zwischen 174 und 191°C (Zers.) auf und zeigte folgende Absorptionsmaxima
im Ultraviolettspektrum:
λπαχ 225 π\μ 275 ηΐμ 310 ηΐμ 355 πΐμ 572 ηΐμ
(pH 7,38)
>■■ 41000 21870 17 270 17 510 12 830
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Rifamycin der Formel I mit R=C3H7, R' = C2H5,
X = Acetyl.
Eine Lösung von 10 g 3-Dipropylaminomethyl-Rifamycin
SV in 200 ml Chloroform wurde mit Sauerstoff unter einem Druck von 1,2 bis 1,4 Atmosphären in
Gegenwart von 2,5 g 10°/oigem Palladium-auf-Aktivkohle
bei 100C unter Rühren in einer Stunde oxidiert.
der
Beispiel
Formel I
Formel I
mit
= C2H5, R' = CH3,
Rifamycin
X = H.
X = H.
Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben, als Ausgangsmaterial wurde 25-Desacetyl-3-diäthylaminomethyl-Rifamycin
SV verwendet. Das Produkt wies einen Schmelzpunkt zwischen 186 und 1930C
(Zers.) auf und besaß folgende Absorptionsmaximal im Ultraviolettspektrum:
Amax 227 ΐημ 273 ηΐμ 306 ηΐμ 355 πΐμ 565 ηΐμ
(pH 7,38)
*■■■ 39490 19 600 16 730 17 110 12 840
40
Beispiel 3
Rifamycin der Formel I mit
Rifamycin der Formel I mit
CH3
R = -C-CH3
R = -C-CH3
CH3
R' = H, X »Acetyl.
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 3-(N-Methyl-N-tert.-butyl-aminomethyl)-rifamycin
SV hergestellt: F.= 188 bis 193°C(Zers.).
kmax 310 ιτιμ 355 mμ 575 ιημ
(pH 6,24)
ε 15 900 16 400 11 100
ε 15 900 16 400 11 100
Claims (1)
1. Dihydrochinazolin-Rifamycine der allgemeinen Formel
Me Me
HO
(I)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2408067 | 1967-12-19 | ||
| IT2408067 | 1967-12-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1815141A1 DE1815141A1 (de) | 1971-06-16 |
| DE1815141B2 DE1815141B2 (de) | 1977-01-20 |
| DE1815141C3 true DE1815141C3 (de) | 1977-09-15 |
Family
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