DE1795736C3 - Rifamycin-SV-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Rifamycin-SV-Derivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
C22H36O5
-CO
(D
15
CH = NOR
in der R Wasserstoff, die Methyl- oder die 2-Morpholinoäthylgruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 3-Formylrifamycin-SV der Formel Il
C22H311O5 CO
C22H311O5 CO
NH
CH = O
nach an sich bekannten Methoden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H2NOR (III)
umsetzt, in der R die oben angegebene Bedeutung hat.
3. Therapeutische Zubereitung, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch
1 und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind
Derivate der allgemeinen Formel I
Derivate der allgemeinen Formel I
Rifamycin-SV- 30 dung der allgemeinen Formel III
H1NOR
C22H36O5
CO
(D
CH = NOR
in der R Wasserstoff, die Methyl- oder die 2-Morpholino-äthylgruppe
darstellt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Antibiotika, das darin besteht,
daß man 3-Formylrifamycin-SV der Formel II
C22H36O5 CO
NH
CH = O
(II)
nach an sich bekannten Methoden mit einer Verbinumsetzt, in der R die oben angegebene Bedeutung hat.
In der deutschen Patentschrift 10 89 513 ist die
Herstellung des Antibiotikums Rifamycin durch Züchtung von Streptomyces mediterranei ATCC 13 685
beschrieben. In diesem Patent ist auch angegeben, daß Rifamycin aus einem Gemisch antibiotisch wirksamer
Substanzen besteht. Eine dieser Substanzen, Rifa-
mycin-B mit der Summenformel C39H49NO14, stellt
eine zweibasische Säure (pH l'/2 = 2,8; pH 2'/2 = 6,7)
dar, wobei eine der Säuregruppen eine Carboxylgruppe ist. Eine der besonderen Eigenschaften dieses Antibiotikums
besteht darin, daß seine Wirksamkeit
zunimmt, wenn es in Wasser gelöst wird, d. h., es wandelt sich in eine andere Substanz mit höherer antibakterieller
Wirksamkeit um. Das aktivere, als Rifamycin-S bezeichnete Produkt hat die Summenformel
C37H45NO12. Es kann durch milde Reduktion in ein
weiteres Antibiotikum der Rifamycinklasse, das Rifamycin-SV (C37H47NO12), umgewandelt werden. Das
Verfahren zur Herstellung von Rifamycin-SV besteht in der Oxydation von Rifamycin-B zu Rifamycin-O,
der Hydrolyse von Rifamycin-0 unter Abspaltung
von Glykolsäure zu Rifamycin-S und der Reduktion von Rifamycin-S zu Rifamycin-SV. Sowohl Rifamycin-S
als auch Rifamycin-SV weisen keine Carboxylgruppe auf. Sie wird während der Aktivierungsstufe
in Form von Glykolsäure abgespalten.
Die Struktur der Rifamycine ist in Experientia. Bd. 20 (1964), S. 336,veröffentlicht.
Die neuen Derivate des Rifamycins-SV zeichnen sich durch eine ausgeprägte antibakterielle Wirkung in
vitro aus, wie aus der nachfolgenden Tabelle 1 hervor-
geht, in der die kleinsten Hemmkonzentrationen gegenüber pathogenen Mikroorganismen in ;Vccm angegeben
sind. R hat dabei die oben angegebene Bedeutung.
Verbin
dung
Nr.
M. aureus
S.
pyog.
S.
face.
B.
subt.
Pro- Eicoli Kleb,
teus pneu
Pseudom. H37R
aereata
—H
-CH3
-CH3
0,02 0,01 0,0005 0,01
0,1 0,1
0,005 0,01
-CH2CH2-N O 0,005 0,02 0,05
0,2
10 5
2 5
2 5
10 5
20
10
10
10
10
10
20
5
0,05
0,05
0,5
Die ausgezeichnete antibiotische Wirksamkeit der in vitro untersuchten Verbindungen wurde durch In-vivo-Versuche
an mit Staphylococcus aureus infkierten Mäusen bestätigt, wobei diese Versuche gemäß dem von
Arioli et ai. in Arzneimittel-Forschung Bd. 17, 1967, S. 523, beschriebenen Verfahren durchgeführt wurden.
Diese Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Rifamycin-SV überlegen sind und nur
geringe Toxizität besitzen.
| Verbindung XI1. |
R = | Λ O y |
ED50, oral | ED50, s. c. | LD50, i.p. | LD50, oral |
| (mg/kg) | (mg/kg) | (mg/kg) | (mg;kg) | |||
| 1 | H | 5,66 | 2,46 | 365 | — | |
| 2 | CH3 | 0,53 | 0,87 | 152 | · — | |
| 3 | CH2-CH2-N^ | 4 | 4 | 378 | — | |
| Rifamycin-SV | 260 | 17,7 | 625 | 2120 | ||
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch antituberkulöse Wirkung, wie bei Versuchen, die gemäß
dem von P a 11 a η g a et al. in Arzneimittel-Forschung,
Bd. 17, 1967, S. 529, beschriebenen Verfahren durchgeführt wurden, festgestellt wurde.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
45 Beispiel
3-Formylrifamycin-SV-oxim
Ein Gemisch aus 7,3 g 3-Formylrifamycin-SV,
200 ecm Tetrahydrofuran, 27 ecm Pyridin und 0,75 g Hydroxylaminhydrochlorid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wird es in etwa 21 Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat
extrahiert. Der organische Extrakt wird auf etwa 50 ecm eingeengt und gekühlt. Die ausgefallenen
orangefarbenen Kristalle werden gesammelt und getrocknet.
Ausbeute 5,7g (76%); F. = 190 bis 1930C. Das
UV- und das sichtbare Spektrum zeigen Maxima bei 323ΐημ(Ε!* = 273,9) und 468 πΐμ (E1,* = 179,4).
In gleicher Weise wurde das O-Methyloxim erhalten;
Fp. = 240bis250°C(Zers.);AmnJt = 325(EJl = 298);
470(Ej* = 198); ferner das O-[2-Morpholinoäthyl]-oxim; Fp. = 157 bis 162° C (Zers.); ληαχ = 325
(EJ* = 253,2); 465 bis 470 (EJ *m = 164,3).
Claims (1)
1795
ft
736
Patentansprüche:
1. Rifamycin-SV-Derivate der allgemeinen
1. Rifamycin-SV-Derivate der allgemeinen
Formel I
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB30327/64A GB1109631A (en) | 1964-07-31 | 1964-07-31 | Derivatives of rifamycin sv |
| GB3032764 | 1964-07-31 | ||
| DE1795567A DE1795567C3 (de) | 1964-07-31 | 1965-07-28 | Rifamycin-SV-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR63914A FR5518M (de) | 1964-07-31 | 1966-06-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1795736A1 DE1795736A1 (de) | 1974-05-30 |
| DE1795736B2 DE1795736B2 (de) | 1976-04-01 |
| DE1795736C3 true DE1795736C3 (de) | 1976-11-25 |
Family
ID=
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