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DE2609210A1 - Substituierte piperazinyliminorifamycine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte piperazinyliminorifamycine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2609210A1
DE2609210A1 DE19762609210 DE2609210A DE2609210A1 DE 2609210 A1 DE2609210 A1 DE 2609210A1 DE 19762609210 DE19762609210 DE 19762609210 DE 2609210 A DE2609210 A DE 2609210A DE 2609210 A1 DE2609210 A1 DE 2609210A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
cycloalkenyl
carbon atoms
piperazinyl
membered ring
Prior art date
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Granted
Application number
DE19762609210
Other languages
English (en)
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DE2609210C2 (de
Inventor
Vittorio Arioli
Renato Cricchio
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Gruppo Lepetit SpA
Original Assignee
Lepetit SpA
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Publication date
Application filed by Lepetit SpA filed Critical Lepetit SpA
Publication of DE2609210A1 publication Critical patent/DE2609210A1/de
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

KRAUS & WElSERT
PATENTANWÄLTE
DR. WALTER KRAUS DIPLO M CH EM IKER . DR.-ING. ANN EKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE D - 8 MÜNCHEN 19 · FLÜS6ENSTRASSE 17 · TELEFON 089/177061 · TELEX O5-215145 ZEUS
TELEGRAMM KRAUSPATENT
AW/zb
Gruppo Lepetit S.p.A., Mailand / Italien
Substituierte Piperazinyliminorifamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Rifamycin-Familie. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende Strukturformel
HO
Μ« MS
N-Z
609339/1026
260921Π
worin Me eine Methylgruppe bedeutet, Z eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenylgruppe, Cycloalkyl-(C1-C2)alkylgruppe, worin der Cycloalkylmolekülteil einen 3- bis 7-gliedrigen Ring darstellt, eine Cycloalkenyl-(C,-Cp)-alkylgruppe, worin der Cycloalkenylmolekülteil einen 5-bis 7-gliedrigen Ring darstellt, bedeutet.
Die Cycloalkyl- und Cycloalkenylmolekülteile können unsubstituiert sein oder gegebenenfalls durch eine oder zwei Cj-Cp-Alkylgruppen als Substituenten am Ring substituiert sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites Spektrum antibakterieller Aktivität und eine niedrige Toxizität.
Die neuen Rifamycine werden durch Kondensation von 3-Formylrifamycin SV mit einem Aminopiperazin der Formel
hergestellt, worin Z die oben gegebene Bedeutung besitzt.
Einige Kondensationsprodukte von 3-Formylrifamycin SV mit Aminopiperazinen werden in der US-PS 3 342 810 beschrieben. Von den darin beschriebenen Verbindungen hat das Kondensationsprodukt zwischen 4-Methyl-1-aminopiperazin und 3-Formylrifamycin SV (Rifampicin) in der chemotherapeutischen Praxis große Anwendung gegen Infektionskrankheiten und insbesondere gegen Tuberkulose und Lepra gefunden.
609839/10 2
In der Literatur werden keine Kondensationsderivate von 3-Formylrifamycin SV mit 1-Aminopiperazinen mit ungesättigten aliphatischen Gruppen oder cycloaliphatischen Gruppen als Substituenten in der 4-Stellung beschrieben.
Die neuen Rifamycinprodukte besitzen ein ungewöhnlich breites Aktivitätsspektrum, das für diese Klasse von Verbindungen außergewöhnlich ist und sie zeichnen sich durch die Eigenschaft aus, daß sie bei der Behandlung mit Verabreichung sschemata eine bemerkenswerte therapeutische Wirksamkeit besitzen bei ungewöhnlich langen Zeitintervallen zwischen zwei aufeinanderfolgenden Verabreichungen an aktiver Verbindung.
Diese Eigenschaft bedeutet in der therapeutischen Praxis einen großen Vorteil, da man gute Ergebnisse erzielt, ohne daß es erforderlich ist, tägliche Verabreichungen durchzuführen'. Bei einigen Versuchen, die mit den neuen Rifamycinen an Säugetieren wie an Mäusen durchgeführt wurden, erhielt man bei ein oder zwei Verabreichungen pro Woche gleiche oder bessere Wirksamkeit als bei täglicher Verabreichung des gleichen Dosisgehaltes an Rifampicin. Die Notwendigkeit eines Schemas mit häufiger Verabreichung wie auch die tägliche Verabreichung zur Erzielung einer zuverlässigen therapeutischen Wirkung stellt für den Patienten außer dem Nachteil, daß eine große Menge an biologisch aktiven Verbindungen während des gesamten Therapiezyklus genommen werden muß, eine Unangenehmlichkeit dar, insbesondere bei einer lang dauernden ambulanten Therapie.
Die unerwarteten biologischen Eigenschaften der neuen Rifamycine wurden durch Bestimmung der Überlebenszeit nach einer täglichen Verabreichung von Rifampicin und einer einmaligen Verabreichung pro Woche der gleichen Dosis per os
60983P/1026
von 3-[4-(2-Propenyl)-1-piperazinylJ-iminomethyl-rifamycin SV (das im folgenden als "Propenylderivat" bezeichnet wird) an Mäusen, die mit Mycobacterium tuberculosis H^7R infiziert wurden, gezeigt. Die mit dem "Propenylderivat" behandelten Mäuse zeigten die gleiche Überlebenszeit, obgleich jede von ihnen tatsächlich nur eine Gesamtmenge an aktiver Substanz erzielt, die ungefähr 1/6 der Gesamtmenge an aktiver Substanz ausmachte, die die Tiere bei der Rifampicin-Behandlung erhielten. Die neuen Rifamycine besitzen außer den oben erwähnten Eigenschaften eine sehr gute antimikrobielle Aktivität und niedrige Toxizität. Beispielsweise beträgt der Wert für die minimale Hemmkonzentration des "Propenylderivats" gegenüber Mycobacterium tuberculosis H^yR^ 0,02/Ug/ml, wohingegen der von Rifampicin 0,5/Ug/ml beträgt. Der LD^Q-Wert des "Propenylderivats" in Mäusen beträgt ungefähr 1500 mg/kg per os und ungefähr 700 mg/kg i.p., wohingegen die entsprechenden Werte für Rifampicin 907 und 416 betragen.
Die überragende Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Rifamycine bei der Behandlung von mikrobiellen Infektionen wurde ebenfalls bei experimentellen Infektionen bei Mäusen durch Staphylococcus aureus gezeigt. Das "Propinj^lderivat" (d. h. 3-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV) zeigte bei Vergleichsversuchen einen ED^n-Wert von 0,20 mg/kg p.o. Die Toxizität ist sehr niedrig, da der LD50-Wert in Mäusen über 2000 mg/kg p.o. liegt.
Die neuen Verbindungen werden geeigneterweise in üblichen pharmazeutischen Formen verabreicht.
Die neuen Rifamycine werden hergestellt, indem man das 3-Formylrifamycin SV mit ungefähr 1 bis ungefähr 1,1 äqui-
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molekularen Anteilen des vorbestimmten Aminopiperazins in Anwesenheit eines organischen inerten Lösungsmittels wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Benzol, Äthylacetat behandelt. Die Temperatur der Umsetzung kann im Bereich von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches liegen. Die Umsetzung wird im allgemeinen dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Kristallisation aus den Lösungsmitteln oder durch Säulenchromatographie gereinigt,
Geeignete Lösungsmittel für die Kristallisation sind niedrige Alkanole, Äthylacetat, Hexan oder Gemische davon.
Die Synthese des Aminopiperazins erfolgte nach bekannten Verfahren, bei denen eine Alkylierung des N-Nitrosopiperazins mit einem geeigneten Mittel der Formel Z -Halo durchgeführt wird, wobei "Halo" "Chlor" oder "Brom" bedeutet und Z die gleiche Bedeutung wie zuvor gegeben besitzt. Anschließend wird die Nitrosogruppe zur Herstellung des entsprechenden Aminoderivats mit LiAIHa reduziert. Ein anderes Verfahren zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Aminopiperazinderivats besteht in der Nitrosierung eines geeigneten Piperazins der Formel
N-Z
worin Z die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, und anschließender Reduktion der Nitrosogruppe mit LiAlH^.
609839 / 1O?6
Beispiele von Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden und die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind solche der Formel I, worin die Substituenten am Piperazinstickstoff, die durch Z dargestellt werden, eine der folgenden Bedeutungen besitzen:
2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Propinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Äthyl-2-cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 4-Methyl-3-cyclohexenyl, 2-Cycloheptenyl, 3-Cycloheptenyl, Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropyläthyl, Cyclobutylmethyl, 2-Cyclobutyläthyl, Cyclopentylmethyl, (3,3-Dimethylcyclobutyl)-methyl, 2-Cyclopentyläthyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl, Cycloheptylmethyl, 2-Cycloheptyläthyl, (1-Cyclobutenyl)-methyl, 2-(2-Cyclopentenyl)-äthyl, (3-Cyclopentenyl)-methyl, (1-Cyclopentenyl)-methyl, 2-(i-Cyclopentenyl)-äthyl, (1-Cyclohexenyl)-methyl, (1-Cycloheptenyl)-methyl.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man mikrobielle Infektionen in Säuretieren bekämpfen. Dazu verabreicht man dem infizierten Säugetier ein-oder zweimal pro Woche eine therapeutisch wirksame Menge der zuvor beschriebenen Rifamycinverbindungen. Die mikrobieilen Infektionen können beispielsweise durch Mycobacterium tuberculosis-Stämme, wie durch den Stamm Mycobacterium tuberculosis , hervorgerufen sein.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
5-Γ 4-(2-Propenyl)-1-piperazinyl1-iminomethyl-rifamycin SV Zu einer Suspension von 7,27 g (0,01 m) von 3-Formylrifamycin SV in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,6 g (0,011 Mol) 1-Amino-4-(2-propenyl)-piperazin bei Zimmertemperatur. Nach 15 Minuten zeigt die DünnschichtChromatographie (CHCl^tMeOH 9:1) nur einen dunkelroten Fleck des neuen Rifamycinderivats (Rf 0,5). Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Äthylacetat gelöst und mit Puffer pH = 4,6 zur Entfernung von überschüssigem 1-Amino-4-(2-propenyl)-piperazin und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (NapSO, ) und auf ungefähr 30 ml konzentriert. Das Produkt kristallisiert aus und nach dem Abkühlen während 2 Stunden wird es gesammelt und getrocknet. Ausbeute 6,8 g (80 %). Fp. 157 - 159°C. Die spektrophotometrisehen Werte sind die folgenden:
Λ max (m Ai) C
470 13,850
333 24,300
Die Elementaranalyse steht in Übereinstimmung mit den theoretischen Werten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-4-(2-propenyl)-piperazin .wird nach dem'folgenden Verfahren hergestellt:
Zu einer gerührten Suspension von 15,6 g NaHCO, in 100 ml absolutem Äthanol gibt man 11,5 g Mononitrosopiperazin und 11 g Allylchlorid und dann wird das Gemisch bis zum Rückfluß
erwärmt. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und konzentriert. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Äthylacetat gelöst und mit einem Puffer pH 4,6 zur Entfernung von nicht-umgesetztem Mononitrosopiperazxn gewaschen. Die organische Schicht wird über NapSO^ getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand (13 g) wird in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst und zu einer gerührten Suspension von 6 g LiAlH/ in 150 ml wasserfreiem Äther gegeben und das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von 30 ml Yfasser und Rühren der Masse während einer Stunde bei Zimmertemperatur zersetzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, gut mit Äther gewaschen und die Ätherlösung wird nach dem Trocknen über Na2SO^ verdampft. Man erhält einen öligen Rückstand (10 g), der destilliert wird; Siedepunkt 55°C/0,2 mmHg.
Beispiel 2
3-f4-(2-Propinyl)-1-piperazinyll-iminomethyl-rifamycin SV Die Titelverbindung wird in einer 65 %-±gen Ausbeute nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben und unter Verwendung von 1-Amino-4-(2-propinyl)-piperazin anstelle von 1-Amino-4-(2-propenyl)-piperazin hergestellt. Die Verbindung schmilzt nach der Kristallisation aus Äthylacetat bei 170 C unter Zersetzung. Die spektrophotometrischen Werte sind die folgenden:
Tl max (m/u) £.
470 13,000
333 23,100
6 0 9 8 3 α / 1 Π 2 6
Die Elcmentaranalyse steht in Übereinstimmung mit den theoretischen Werten. Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-4-(2-propinyl)-piperazin (Siedepunkt 50 - 55°C/0,2 mmHg) wird nach dem Verfahren erhalten, wie es für 1-Amino-4-(2-propenyl)-piperazin beschrieben wurde.
Beispiel 3
3-f4-(4-Pentenyl)-1-piperazinyl1-iminornethyl-rifamycin SV Die Titelverbindung wird in 85 %-iger Ausbeute aus 3-Formylrifamycin SV und 1-Amino-4-(4-pentenyl)-piperazin erhalten; Fp. 1500C unter Zersetzung.
Die spektrophotometrisehen Werte sind die folgenden:
/I max (m/u) £
470 14,100
333 25,220
Die Elementaranalyse steht in Übereinstimmung mit den theoretischen Werten. Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-4-(4-pentenyl)-piperazin (Siedepunkt 79 - 820C/0,2 mmHg) wird nach dem Verfahren hergestellt, wie es für 1-Amino-4-(2-propenyl)-piperazin beschrieben wurde.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren werden die folgenden Rifamycinderivate hergestellt:
3-[4-(2-Butenyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV, 3-[4-(2-Methyl-2-propenyl)-1-piperazinylO-iminomethylrifamycin SV,
3-[4-(2-Pentenyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV, 3-[4-(i-Methyl-2-butenyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV,
609 83 9/1026
3-[4- (3-Methyl-2-butenyl)-1 -piperazinyl ]-iminoine thylrif amycin SV,
3-[4-(4-Pentinyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV, 3_[4-(2-Butinyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV, 3_[4_(2-Cyclopentenyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV, 3-[4-(3-Cyclohexenyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV, 3-[4-(2-Cyclopropyläthyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin
SV,
3-[4-(Cyclopentylmethyl)-I-piperazinyl]-iminomethylrifamycin
SV,
3-[4-(2-Cyclobutyläthyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin
3-[4-(Cycloheptylmethyl)-I-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV, 3_ [4_ (3-Cyclopenteny !methyl )-1 -piperazinyl ]-iminomethylrif amycin SV,
3_[4-Cyclopropylmethyl-i-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV, 3-[4-(3-Butinyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV, 3-[4-(1-Methyl-3-butinyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV.
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Claims (8)

  1. Patentansprüche
    worin Me eine Methylgruppe bedeutet, Z eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenylgruppe, eine Cycloalkyl-(C--Cp)-alkylgruppe, worin der Cycloalkylmolekülteil ein 3- bis 7-gliedriger Ring ist, eine Cycloalkenyl-(C^-C2)-alkylgruppe, worin der Cycloalkenylmolekülteil ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, bedeutet.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  3. 3. SV.
    3-[^-(2-Propenyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin
  4. 4. 3-[4-(2-Propinyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV.
    9^9/1026
  5. 5. 3-[4-(4-Pentenyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV.
  6. 6. Pharmazeutische Zubereitung zur Bekämpfung von Mikrobeninfektionen, enthaltend eine Verbindung der Formel
    ^s/- CFI=N-N N-Z
    worin Me eine Methylgruppe bedeutet, Z eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenylgruppe, eine Cycloalkyl-(C.-Cp)-älkylgruppe, worin der Cycloalkylmolekülteil ein 3- bis 7-gliedriger Ring ist, eine Cycloalkenyl-(C,-Cp)-alky!gruppe, worin der Cycloalkenylmolekülteil ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, bedeutet, sowie beigemischt einen pharmazeutischen Träger und/oder übliche Hilfsstoffe.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Rifamycinverbindung der Formel
    609839/1026
    HO
    N-Z
    Mo O
    worin Me eine Methylgruppe bedeutet, Z eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenylgruppe, eine Cycloalkyl-(C.-Cp)-alkylgruppe, worin der Cycloalkylmolekülteil ein 3- bis 7-gliedriger Ring ist, eine Cycloalkenyl-(C1-C2)-alkylgruppe, worin der Cycloalkenylmolekülteil ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Formylrifamycin SV mit ungefähr dem 1- bis ungefähr 1,1-äquimolaren Anteil eines Aminopiperazins der Formel
    N-Z
    worin Z die oben gegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines organischen inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches behandelt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Benzol und/oder Äthylacetat verwendet wird.
    609839/1026
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