DE1767666A1 - Arzneimittel mit stabilisierender Wirkung auf den Cytometabolismus - Google Patents

Description

• Arzneimittel mit stabilisierender Wirkung auf den Cytometabolismus ei tierexperimentellen Studien hepatotoxischer Organveränderungen und'unktionsstörungen wurde beobachtet, da?> Flavonolde bestimmter Kontitution einen hemmenden Einflu# auf leberschädigende Einwirkungen haben.
• Aus diesen Beobachtungen ergab sich die Erfindungsaufgabe, zu ermitteln, ob und welche Flavonoide etwa eine ausreichend starke antihepatotoxische Wirkung aufweisen, um, im Falle der Verträglichkeit, als Arzneimittel verwendet werden zu können.
• Überraschenderweise erwiesen sich hierfür Derivate des Luteolins als geeignet, nämlich 5,7,3',4'-Hydroxy-flavonol, -flavanon und -flavanonol, gegebenenfalls mit weiterer Substitution einer oder mehrerer der 7,31 ,4'-Hydroxylgruppen.
• Als besonders gut wirksam zeigten sich das Flavonol selbst, das Quercetin, vom Flavanon das 4'-Methoxyderivat Hesperetin, ferner das Flavanonol selbst, das Taxifolin, und dessen 7- oder 41-Dihydroxychromanyl-3-methoxy-Derivat Silymarin.
• Bei den in größeren Reihen mit Ratten durchgeführten Versuchen wurde Tetrachlorkohlenstoff als Modellsubstanz mit hepatotoxischer Wirkung verwendet und der Grad der Leberschädigung durch den empfindlichen Hexobarbital-Schlafdauer-Test bestimmt. - Die Versuchstiere erhielten 4 Tage lang täglich 100 mg/kg des zu prüfenden i'lavonoids per os. Am 2. Tag erhielten die Versuchs- und die Kontroll-Tiere 0,2 ml/kg Tetrachlorkohlenstoff in 01. hrachidis 1 : 20. Am 4. Tag wurde den Versuchs-, den Kontroll- und den nicht vorbehandelten Vergleichs tieren 50 mg/kg nexobarbital intravenös injiziert und anschließend die Schlafdauer bestimmt.
• Gegenüber der Schlafdauer-Verlängerung bei den Kontrolltieren zeigten die Versuchstiere eine Verkürzung der Schlafdauer-Verlängerung, also eine Antagonisierung der Tetrachlorkohlenstoff-Wirkung um 57,7 % bei Quercetin, um 36,6 % bei Hesperetin, um 54,0 % bei Taxifolin und um 59,2 % bei Silymarin.
• Da die durch die benutzte Tetrachlorkohlenstoff-Dosis erzeugte Hepatitis morphologisch der klinischen Hepatitis entspricht und funktionell die gleichen Störungen des Leberzellstoffwechsels aufweist, ist von den erwähnten Luteolin-Derivaten nicht nur der durch die Versuchsreihen nachgewiesene Schutz des arbiturat-Abbaues in der Leber zu erwarten, sondern ganz allgemein eine günstige Einwirkung auf durch toxische Einflüsse im weitesten Sinne verursacnte Störungen der Leberfunktion.
• Die beim Abbau von Tyrosin entstehende p-Oxyphenylbrenztraubensäure wird nur in der Leber metabolisiert; bei Leberschädigung muß sie also vermehrt im harn erscheinen. Das gleiche ist der mall, wenn man Ratten p- p-Oxyphenylbrenztraubensäure verabreicht. Unbehandelte Ratten schieden innerhalb 4 Stunden 10 ;o der zugeführten henge aus, durch Metrachlorkohlenstoff geschädigte hatten 20 ;, natten, die au#erdem Silymarin erhalten hatten, normalisierten die Aussciieidung auf 8-10 @. Die Tiere veriiielten sich so, als sei die Leberschädigung mit Tetrachlorkonlenstoff gar nicht erfolgt.
• In anderen Versuchen wurden bei hatten nach uem bekannten Verfahren von EGER mit Allylalkohol Lebernekrosen erzeugt. als antitoxische substanz wurde jedem Tier der Versuchsgruppe 0,5 ml Silymarin in aethanolischer Lösung gegeben. In den Kontroll- und Versuchsgruppen wurden die Nekroseareale in der Leer planimetrisch bestimmt und statisti@ch ausgewertet. Die Zufuhr des Flavonoids verninderte signifikant eine quantitative Ausbreitung aer Nekroseareale.
• Die antihepatotoxiscne Flavonoidwirkung zeigte sich auch bei Schädi@un@en im Sinne einer toxischen hepatitis, wie sie beispielsweise durch α-Amanition erzeugt und durch die hbsterberate bzw. Überlebenszeit und durch die Gewichtsab- und -wiederzunahme, sowie durch Sorbit-Denydrogenase-Bestimmung in Plasma gemessen warden kann. @o ergab beispielsw@ise Silymarin eine deutliche Verminderung der Absterberate bw. Verlängerung der @berlebenszeit, eine lan£samere Gewichtsabnahme und rascher wiedereinsetzende Zunahme und schlieblich ine deutliche antagonisierung des Anstiegs der Konzentration der Sorbit-Denycrogenase.
• Selbst der durch langdauernde Thioacetamid-Zufuhr erzeugten zirrhotischen Leberschädigung läßt sich durch Flavonoidgaben weitgegend entgegenwirken. - Ratten nahmen mit dem Futter täglich ca.
• 40 mg Thioacetamid auf. Die Versuchsratten erhielten mit dem Futter zusätzlich ca. 25 mg bzw. 80 mg/kg Silymarin täglich für die Dauer der Thioacetamid-Zufuhr. Kriterium für die Thioacetamidwirkung bzw. deren Antagonisierung durch Silymarin waren die Gewichtsentwicklung und die mittlere Uberlebenszeit der Ratten. Es ergab sich bei den Silymarin-Tieren eine dosisabhängige Inhibierung des Körpergewichtsverlustes und eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit um durchschnittlich 20 (bei der 25 mg-Gruppe) bzw. 40 Tage (bei der 80 mg-Gruppe).
• Bei Tangdauernder Zufuhr der untersuchten Flavonoide an ungeschädigten Hatten zwecks Prüfung der Verträglichkeit und etwaiger ;ebenwirkungen dieser substanzen selbst wurden weder klinisch, noch utoptisch, noch @istologisch Symptome der Unverträglichkeit oder Nebenwirkungen beabachtet. Auch sei allen bisher in etwa 200 Fallen erfolgten tllerapeutischen Anwendungen beim Iferlschen wurden keinerlei Nebenwirkungen oder Unverträglichkeiten festgestellt.
• Genauere lichtoptisone Analysen der feingeweblichen Leberveränderungen der mit Silymarin behandelten latten erbrachten Anzeicnen einer Steigerung der Austauschvorgänge zwischen Kern und Protoplasma als Ausdruck einer allgemeinen Stoffwechselsteigerung der Lebereilen, die nach dem derzeitigen Wissensstand in erster Linie dem Aufbau leberzelleigener Enzyme dient. - Beachtenswert ist dabei die Tatsache, daß in der Umgebung der durch die genannten Noxen erzeugten schweren, unter Silymann aber quantitativ geringeren Schädigungen des Leberparenchyms lichtoptisch völlig ungeschädigte Leberzellen zu finden sind. Insbesondere finden sich keine im Sinne einer Hepatose zu deutende Zellschäden.
• In allen bisher etwa 200 Fällen von Lebererkrankungen (Hepatitis, dekompensierte Zirrhose, Settleber aller drei Stadien einscnließlich .Fettzirrhose) erfolgten therapeutischen Anwendungen zeigte sich in 80 Ggo der Fälle eine rascne Normalisierung der pathologisch veränderten Serumwerte.
• Die zur Kontrolle des therapeutischen Effektes wiederholt herangezogene Leberbiopsie zeigte im Vergleich zu einer nicht mit diesen Flavonoiden behandelten Kontrollgruppe eine um 30 96 gesteigerte Beilungsrate.
• Die tierexperimentell beobachteten und bisher klinisch geprüften Flavonoidwirkungen können nicht mit dem diffusen Begriff einer "Leberschutzwirkung bzw. Förderung der Entgiftungsleistung bzw. auch nicht'Förderung der Eiweiß- oder Enzymsynthese"erklärt werden.
• Vielmehr muß nach dem derzeitigen Stand des Wissens über die Ultrastrukturen der Zellen angenommen werden, daß die genannten Substanzen einen protektiven und stabilisierenden Effekt auf die intracellulären Biomembranen als den Orten des Cytometabolismus aufweisen.
• Die zwingende Folgerung daraus ist, daß die als antihepatotoxisch befundenen Flavonoide nicht auf diese Wirkung beschrinkt sind, sondern eine allgemein den Cytometabolismus erhaltende und fördernde Wirkung aufweisen und somit als Arzneimittel mit den Cytometabolismus stabilisierender Wirkung verwendbar sind.

Claims (3)

1. P a t e n t a n s X r ü c h e 1. Arzneimittel mit stabilisierender Wirkung auf den CytometaboliLmus, ddurc>j @ekennzeichnet, daß es ein 5,7,3',4' -Hydroxy-flavohol, -flavanon oder -fiavanonol enthalt, wobei eine oder mehrere der 7,3',4'-Hydroxylgruppen gegebenenfalls weiter substituiert sind.
2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Flavanen eine 4'-@ethoxygruppe enthält.
3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, d: das Fiavahonol eine 3'-Hethoxygruppe enthält.

   1. Arzneinittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es weiterhin eine 7- oder 4'-C C9H9O3-gruppe enthält.