DE69018799T2 - IGF-I zur Behandlung von Nebeneffekten der Steroidtherapie. - Google Patents
IGF-I zur Behandlung von Nebeneffekten der Steroidtherapie.Info
- Publication number
- DE69018799T2 DE69018799T2 DE69018799T DE69018799T DE69018799T2 DE 69018799 T2 DE69018799 T2 DE 69018799T2 DE 69018799 T DE69018799 T DE 69018799T DE 69018799 T DE69018799 T DE 69018799T DE 69018799 T2 DE69018799 T2 DE 69018799T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- igf
- use according
- steroid
- corticosteroid
- adverse effect
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 54
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 title claims abstract description 51
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 title claims abstract description 51
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 13
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 39
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 5
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 4
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 3
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 claims description 2
- MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 6alpha-Fluoroprednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 0.000 claims description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 claims description 2
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 claims description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 claims description 2
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000618 fluprednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 claims description 2
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 claims 1
- 102000044162 human IGF1 Human genes 0.000 claims 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- -1 physiological saline Chemical compound 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft das Gebiet der Steroidtherapie und die Umkehrung oder Verhütung der ungünstigen Wirkungen der Steroidtherapie mit dem insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-I). Die Erfindung betrifft weiterhin Zusammensetzungen aus Kombinationen von Steroiden und IGF-I mit oder ohne andere Wirkstoffe.
- Steroide werden medizinisch bei einer Vielzahl von Erkrankungen einjesetzt, wobei eine Vielzahl verschiedener Eigenschaften erforscht wird. Leider besitzt die Steroidtherapie, insbesondere die Langzeit-Steroidtherapie, eine schädliche Wirkung auf den Knorpel und die Knochen und die Wundheilung. Dies trifft insbesondere auf die klinisch als entzündungshemmende Mittel verwendeten Steroide zu (d.h. Steroide mit einer Corticosteroid-Aktivität). Diese unerwünschten Nebenwirkungen liegen auch in variierenden Ausmaßen bei anderen Steroiden bezüglich des Grads der Corticosteroid-Aktivität, den solche Steroide besitzen, vor. Zusätzlich kann eine endogene Überproduktion von Steroiden mit Corticosteroid-Aktivität ebenfalls diese schädlichen Wirkungen besitzen.
- Folglich liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Hemmung und/oder Umkehrung solcher ungünstiger Wirkungen bereitzustellen.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Zusammensetzungen, die Steroide mit Corticosteroid- Aktivität enthalten, wobei die Zusammensetzung als gesamte frei von solchen Corticosteroid-Nebenwirkungen ist oder diese in einem geringeren Ausmaß besitzt.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung liegt darin, die Verwendung von Steroiden mit Corticosteroid-Aktivität sicherer zu machen.
- Eine noch weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer ausgedehnten therapeutischen Anwendung von Steroiden mit Corticosteroid-Aktivität an Patienten, für die eine derartige Therapie kontraindiziert sein könnte.
- Überraschenderweise werden diese und andere Aufgaben der Erfindung dadurch gelöst, daß man die Patienten, die eine Steroidtherapie erhalten, wobei die Steroide eine Corticosteroid-Aktivität besitzen, oder Patienten, die an den ungünstigen Wirkungen der Corticosteroid-Aktivität, wie vorstehend aufgeführt, gelitten haben, mit dem insulinähnlichen Wachstumsfaktor I (IGF-I) behandelt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Umkehrung der unerwünschten Wirkungen von Steroiden mit Corticosteroid-Aktivität (unabhängig davon, ob exogene Steroide dem Patienten verabreicht werden oder ob eine patienteneigene Überproduktion von endogenen Steroiden, wie bei der Cushing-Krankheit, vorliegt) an Knorpel, Knochen und Wundheilung.
- IGF-I ist ein natürlich vorkommendes Protein und kann aus einer Anzahl von Quellen isoliert werden. Es wurde auch synthetisch und durch die Genrekombinationstechnik, wie aus der EP-A-123 228 hervorgeht, hergestellt. Erfindungsgemäß sind IGF-I und IGF-aktive Fragmente von IGF-I jeder beliebigen Quelle geeignet, vorausgesetzt die Immunantwort gegen sie ist annehmbar gering, aber am meisten bevorzugt ist der verwendete IGF-I chemisch identisch dem, der natürlicherweise in der Art, die damit behandelt wird, gefunden wird, oder das IGF-I-Fragment mit der IGF-I-Aktivität ist chemisch einem Fragment des natürlichen IGF-I der Art, die behandelt wird, identisch. Für die Zwecke dieser Offenbarung soll IGF-I Fragmente davon umfassen, außer spezifisch anders angegeben. Sofern Mengen an IGF-I angegeben sind, sollen Mengen an IGF-I-Fragmenten mit etwa gleichermaßen wirksamer Aktivität umf aßt werden, außer spezifisch anders angegeben.
- Während jedes Tier, das eine Steroid (mit Corticosteroid- Aktivität)-Therapie hatte oder sich einer unterzieht, von der vorliegenden Erfindung profitieren kann, betrifft sie in erster binie die Behandlung von Säugern und genauer von Menschen.
- Folglich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verringerung der ungünstigen Wirkungen der Corticosteroid-Aktivität in einem Säuger mit einer endogenen Überproduktion eines Corticosteroids oder der die Verabreichung eines Steroids mit Corticosteroid-Aktivität benötigt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem Säuger eine die ungünstige Wirkung von Corticosteroiden verringernde oder verhütende wirksame Menge an IGF-I oder eines aktiven Fragments oder Analogons davon verabreicht. Diese ungünstige Corticosteroidwirkung kann das Ergebnis einer Verabreichung, z.B. chronischer Verabreichung, von exogenen oder einer Überproduktion von endogenen Steroiden mit einer Corticosteroid-Aktivität, z.B. eines Glucocorticoids, sein.
- Während jede derartige Steroidtherapie, die zu einer negativen Beeinflussung der Knorpels, der Knochen oder der Wundheilung führt, oder alle anderen ungünstigen Wirkungen der Hemmung der Proteoglycan-Synthese von der vorliegenden Erfindung profitieren, betrifft sie günstigerweise die Verwendung bei Osteoarthritiszuständen.
- Üblicherweise liegt eine wirksame Menge an IGF-I bei parenteraler (intravenöser, subkutaner, intramuskulärer etc.) Verabreichung zwischen 1 ug/kg/Tag bis zu 270 ug/kg/Tag, bevorzugt 2 1/2 ug/kg/Tag bis zu 180 ug/kg/Tag, bevorzugter 5 ug/kg/Tag bis zu 150 ug/kg/Tag, noch bevorzugter 10 ug/kg/Tag bis zu 120 ug/kg/Tag, noch bevorzugter 20 ug/kg/Tag bis zu 100 ug/kg/Tag, noch bevorzugter 30 ug/kg/Tag bis zu 90 ug/kg/Tag. Bei kontinuierlicher Verabreichung kann eine derartige wirksame Menge in zwei oder drei Dosen, verteilt über die Zeit, beispielsweise durch i.v.-Injektion oder subkutane Injektion(en) verabreicht werden, wobei die gesamte Tagesdosis über die anteilige oder vollständige Verabreichungsspanne verteilt wird. Eine typische kontinuierliche Dosierung liegt im Bereich von 2 1/2 ug/kg/Stunde bis zu 50 ug/kg/Stunde, bevorzugt 5 ug/kg/Stunde bis zu 25 ug/kg/Stunde, obwohl weitere Bereiche von "kontinuierlichen" Verabreichungsmengen einem Fachmann offensichtlich sein können. Bei Verabreichung durch subkutane Injektion wird am bevorzugtesten 3 mal/Woche bis zu 3 mal/Tag, bevorzugt 2 mal/Woche bis zu 1 oder 2 mal täglich, verabreicht.
- IGF-I kann auch oral in einzelnen oder verteilten Tagesdosen, am bevorzugtesten in verteilten Dosen 3 mal täglich, verabreicht werden. Bei oraler Verabreichung beträgt der übliche effektive tägliche Dosierungsbereich 5 ug/kg/Tag bis zu 270 ug/kg/Tag, bevorzugter 15 ug/kg/Tag bis zu 270 ug/kg/Tag, noch bevorzugter 45 ug/kg/Tag bis zu 270 ug/kg/Tag. Der bevorzugteste orale Dosierungsbereich beträgt 15 ug/kg bis zu 90 ug/kg, verabreicht dreimal täglich.
- IGF-I kann zusammen mit einem therapeutischen Steroid mit Corticosteroid-Aktivität oder getrennt davon bei der Steroidtherapie verabreicht werden oder er kann alleine als Mittel zur Umkehrung der durch Steroide mit Corticosteroid-Aktivität, welche einem Patienten verabreicht wurden, oder endogen in einem Patient überproduziert werden, induzierten Effekte verabreicht werden. Bei Verabreichung getrennt von einem Steroid mit Corticosteroid-Aktivität, welches therapeutisch verwendet wird, kann IGF-I in jeder geeigneten Formulierung auf dem gleichen oder einem anderen Weg wie das Steroid verabreicht werden. Die getrennte Verabreichung von IGF-I und einem Steroide mit Corticosteroid-Aktivität ist bevorzugt, was eine größere maßgeschneiderte Anpassung der Dosierungen an die individuellen Bedürfnisse erlaubt. Jedoch kann bequemerweise, sofern geeignet, eine einzelne Formulierung, die sowohl ein Steroid mit Corticosteroid-Aktivität als auch IGF-I enthält, verwendet werden.
- Die spezifische Dosierung für einen speziellen Patienten muß natürlich entsprechend dem Grad des Ansprechens, dem Verabreichungweg, dem individuellen Gewicht und dem allgemeinen Zustand des zu behandelnden Patienten angepaßt werden und hängt abschließend von dem Urteil des behandelnden Arztes ab.
- Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von IGF-I zur Produktion eines pharmazeutischenen Präparats zur Verringerung oder Umkehrung der ungünstigen Wirkungen der Corticosteroid-Aktivität auf Knorpel, Knochen und Wundheilung bei einem Säuger, der der Verabreichung eines Steroids mit Corticosteroid-Aktivität bedarf oder der eine endogene Überproduktion eines Corticosteroids zeigt. Ein solches pharmazeutisches Präparat kann IGF-I und gegebenenfalls andere pharmazeutisch wirksame Inhaltsstoffe, wie Steroide mit Corticosteroid-Aktivität, beispielsweise die nachstehend aufgeführten, umfassen. Die Steroide mit Corticosteroid-Aktivität sind in einem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kombinationspräparat in den üblichen Mengen, die für die Steroidtherapie geeignet sind, vorhanden.
- Im allgemeinen umfassen die pharmazeutischen Präparate zur erfindungsgemäßen Verwendung eine wirksame Menge an IGF-I oder eines aktiven Fragments davon zusammen mit einem pharmazeutisch und, sofern parenteral, einem parenteral verträglichen Träger oder Adjuvans. Zusammensetzungen mit einem Vorrat für etwa 6 Tage enthalten typischerweise 0,1 mg bis 15 mg, bevorzugt 1 mg bis 13 mg, bevorzugter 3 mg bis 10 mg, am bevorzugtesten 5 mg bis 10 mg IGF-I. Die flüssigen Träger sind typischerweise steriles Wasser, etwa physiologische Kochsalzlösung, 0,1 M Essigsäure, 5% wäßrige Dextrose, etc., bevorzugt steriles Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder 5%ige wäßrige Dextrose.
- Die Träger und Adjuvantien können fest oder flüssig und organisch oder anorganisch sein. Der Wirkstoff und die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden bevorzugt in Form von Präparaten oder Infusionen für die parenterale (subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraartikuläre) Verabreichung verwendet. Sie können auch in oraler Form, d.h. Tabletten, Kapseln, oralen Lösungen, oralen Suspensionen, etc. vorliegen, und sofern parenteral sind solche Lösungen bevorzugt isotone wäßrige Lösungen oder Suspensionen, die vor Gebrauch hergestellt werden können, beispielsweise aus einem lyophilisierten Präparat rekonstituiert werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert werden und/oder Adjuvantien, beispielsweise Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Netzmittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung der Tonizität und/oder Puffer, enthalten. Andere Adjuvantien sind einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der Galenik offensichtlich.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden aus ihren Bestandteilen durch an sich bekannte Techniken, beispielsweise Lyophilisations-, Auflösungs-, Rekonstitutions- und Suspensionstechniken, die unter anderem einem Durchschnittsfachmann bekannt sind, hergestellt. Sie enthalten typischerweise 0,1% bis 100% Wirkstoff, insbesondere im Falle von Lösungen 1% bis 20% Wirkstoff und insbesondere im Falle eines Lyophilisats bis zu 100% Wirkstoff.
- Während die Anwendung jedes Steroids mit irgendeinem Grad an Corticosteroid-Aktivität durch die vorliegende Erfindung sicherer gemacht werden kann, sind Corticosteroide an sich die bevorzugten Zielverbindungen. Diese Klasse umfaßt ohne Beschränkung: Beclomethason, Betamethason, Cortison, Desoxycorticosteron, Dexamethason, Fludrocortison, Fluprednisolon, Hydrocortison, Meprednison, Methylprednisolon, Paramethason, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon. Besonders bevorzugt für die erfindungsgemäßen Zwecke sind die Steroide mit Corticosteroid-Aktivität, die intraartikulär bei der Behandlung von Osteoarthritis, wie ohne Begrenzung, Dexamethason, verabreicht werden.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate enthalten gegebenenfalls zusätzlich IGF-I und einem geeigneten Träger, beliebige pharmazeutisch aktive Mittel, die zusammen mit der Steroidtherapie verwendet werden und/oder andere pharmakologisch inaktive aber pharmazeutisch erwünschte Substanzen. Beispielsweise können in vielen Zusammenhängen Steroide auf einer chronischen Basis zusammen mit anderen pharmazeutisch aktiven Mitteln, wie einem Antiasthmatikum, verabreicht werden. Diese beiden werden auf verschiedenen Wegen verabreicht oder benötigen unterschiedliche Dosierungsschemata, so daß eine Kombination in einem einzelnen Kombinationsprodukt nicht möglich ist. Es liegt im Rahmen der Erfindung, Zusammensetzungen aus IGF-I (dessen aktivem Fragment oder einem aktiven Analogon eines solchen IGF-I oder solchen Fragments) in Kombination mit solchen anderen nicht-steroidalen pharmazeutisch aktiven Mitteln, die bei der Kombinationstherapie mit Steroiden verwendet werden, bereitzustellen. Daher ist IGF-I in einem Kombinationprodukt mit einem nicht-steroidalen Antiasthmatikum eine Kombination im Rahmen der Erfindung, die zusammen mit der Steroidtherapie verwendet werden würde.
- Nach vollständiger Beschreibung der Erfindung werden die nachstehenden Beispiele zur deutlicheren Beschreibung angegeben.
- Eine sterile, filtrierte 1%ige (Gew./Vol.) wäßrige Lösung aus IGF-I wird in der angegebenen Menge den jeweiligen Trockenampullen zugesetzt. Die Lösung wird dann lyophilisiert, wodurch die Trockenampullen erhalten werden, die kurz vor Gebrauch mit der angegebenen Menge an sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, 0,1 M Essigsäure oder 5%iger wäßriger Dextrose rekonstituiert werden. Jede Phiole reicht für einen 6tägigen Behandlungszyklus für den beabsichtigten Patienten. Größe der Ampulle Einfüllvolumen an IGF-I Rekonstitutionsvolumen Beispiel 4: Wirkung von Arzneimitteln auf die Proteoglycansynthese durch artikuläre Rinderchondrozyten in Gegenwart und Abwesenheit von IGF-I Arzneimittel Kein IGF-I Dexamethason nM
- Artikuläre Rinderchondrozyten wurden nach dem Verfahren von Kuettner et al. hergestellt. Nach einem 2tägigen Wachstum wurde das Medium ausgewechselt und frisches Medium, das das Arzneimittel und/oder IGF-I enthielt, wurde zugesetzt. Nach einer 3tägigen Exposition wurde das Medium gewonnen und das sulfatierte Glycosaminogylcan (S-GAG), ein Maß für die Proteoglycansynthese, wurde mit einem Farbstoff-Bindungsassay nach Farnsdale et al. bestimmt. Die Werte sind als Mittelwert ± M.S.A. aus 4 Kulturen ausgedrückt.
- Eine sterile, filtrierte 1%ige (Gew./Vol.) wäßrige Lösung aus IGF-I wird in der angegebenen Menge zusammen mit dem jeweiligen Steroid in der angegebenen Menge in Trockenampullen gegeben. Die Lösung wird dann lyophilisiert, wodurch die Trockenampullen erhalten werden, die kurz vor Gebrauch mit der angegebenen Menge an sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger wäßriger Dextrose rekonstituiert werden. Größe der Ampulle Einfüllvolumen an IGF-I Triamcinolon Rekonstitutionsvolumen Dexamethason
- Kuettner, K.E. et al., J. Cell Biol. 93:743, 1982.
- Farnsdale, C.A. et al., Connect. Tissue Res. 9:247, 1982
Claims (13)
1. Verwendung von IGF-I zur Herstellung eines
pharmazeutischen Präparats zur Verringerung oder Verhütung einer
ungünstigen Wirkung einer Corticosteroid-Aktivität auf
Knorpel, Knochen und Wundheilung bei einem Säuger.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die ungünstige
Wirkung das Ergebnis der Verabreichung eines exogenen
Steroids mit Corticosteroid-Aktivität ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die ungünstige
Wirkung das Ergebnis einer endogenen Überproduktion eines
Steroids mit Corticosteroid-Aktivität ist.
4. Verwendung nach Anspruch 2, worin die ungünstige
Wirkung das Ergebnis einer chronischen Verabreichung eines
exogenen Steroids mit Corticosteroid-Aktivität ist.
5. Verwendung nach Anspruch 2, worin das exogene
Steroid aus Beclomethason, Betamethason, Cortison,
Desoxycorticosteron, Dexamethason, Fludrocortison, Fluprednisolon,
Hydrocortison, Meprednison, Methylprednisolon,
Paramethason, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon ausgewählt
wird.
6. Verwendung nach Anspruch 1, worin das
pharmazeutische Präparat ein Steroid mit Corticosteroid-Aktivität und
IGF-I oder ein aktives Fragment oder Analogon davon in
einer
Einzelformulierung umfaßt.
7. Verwendung nach Anspruch 1, worin das
pharmazeutische Präparat ein Steroid mit Corticosteroid-Aktivität und
IGF-I in verschiedenen Formulierungen zur Verabreichung auf
dem gleichen Weg oder auf verschiedenen Wegen umfaßt.
8. Verwendung nach Anspruch 2 zur Produktion eines
pharmazeutischen Präparats zur Verringerung oder Verhütung
einer ungünstigen Wirkung eines exogenen Corticosteroids,
das zur Behandlung von Osteoarthritis verabreicht wurde.
9. Verwendung nach Anspruch 1, worin der IGF-I der
natürlichen Form des IGF-I der behandelten Art entspricht.
10. Verwendung nach Anspruch 9, worin der IGF-I
menschlichem IGF-I entspricht.
11. Verwendung nach Anspruch 1, worin der IGF-I nicht
der natürlichen Form des IGF-I der behandelten Art
entspricht.
12. Verwendung nach Anspruch 1, worin der IGF-I durch
rekombinante Techniken hergestellt worden ist.
13. Therapeutische Zusammensetzung, umfassend eine
pharmazeutisch wirksame Menge eines Steroids mit
Corticosteroid-Aktivität und eine die ungünstige Wirkung des
Corticosteroids verringernde oder verhütende wirksame Menge an
IGF-I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45521589A | 1989-12-22 | 1989-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69018799D1 DE69018799D1 (de) | 1995-05-24 |
| DE69018799T2 true DE69018799T2 (de) | 1995-09-21 |
Family
ID=23807878
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69018799T Expired - Fee Related DE69018799T2 (de) | 1989-12-22 | 1990-12-13 | IGF-I zur Behandlung von Nebeneffekten der Steroidtherapie. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0434625B1 (de) |
| JP (1) | JP2934023B2 (de) |
| KR (1) | KR100191381B1 (de) |
| AT (1) | ATE121296T1 (de) |
| AU (1) | AU641966B2 (de) |
| CA (1) | CA2032859C (de) |
| DE (1) | DE69018799T2 (de) |
| DK (1) | DK0434625T3 (de) |
| ES (1) | ES2071080T3 (de) |
| GR (1) | GR3015900T3 (de) |
| IE (1) | IE67510B1 (de) |
| IL (1) | IL96711A (de) |
| NZ (1) | NZ236614A (de) |
| ZA (1) | ZA9010332B (de) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128320A (en) * | 1990-01-18 | 1992-07-07 | Genentech, Inc. | Method of restoring normal growth, weight gain or lean body mass in patients with glucocorticoid excess by administering igf-i |
| TW267102B (de) | 1992-03-13 | 1996-01-01 | Ciba Geigy | |
| US5407913A (en) * | 1992-12-03 | 1995-04-18 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for systemic treatment of tissue injury |
| US5712249A (en) * | 1994-09-08 | 1998-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Use of insulin-like growth factors I and II for inhibition of inflammatory response |
| AU3545795A (en) * | 1994-09-08 | 1996-03-27 | Chiron Corporation | A method of improved production of insulin-like growth factor |
| AU7271996A (en) * | 1995-10-23 | 1997-05-15 | Queen's University At Kingston | Method and pharmaceutical composition for chondrostimulation with a prostaglandin (e.g. misoprostol) and tgf-beta, optionally in combination with igf-1 |
| WO1998011913A1 (en) * | 1996-09-16 | 1998-03-26 | Dalhousie University | Use of igf-i for the treatment of polycystic kidney disease and related indications |
| US6015786A (en) * | 1997-02-25 | 2000-01-18 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method for increasing sex steroid levels using IGF or IGF/IGFBP-3 |
| US6025368A (en) * | 1997-02-25 | 2000-02-15 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating the symptoms of chronic stress-related disorders using IGF |
| US6514937B1 (en) | 1997-02-25 | 2003-02-04 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating psychological and metabolic disorders using IGF or IGF/IGFBP-3 |
| WO1999051262A2 (en) | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Chiron Corporation | Use of igfi for treating articular cartilage disorders |
| IL143866A0 (en) | 1999-01-06 | 2002-04-21 | Genentech Inc | Insulin-like growth factor (igf) i mutant variants |
| EP1282437B1 (de) | 2000-05-16 | 2008-03-19 | Genentech, Inc. | Behandlung von knorpelerkrankungen |
| US8119591B2 (en) | 2005-08-01 | 2012-02-21 | Genera Istrazivanja D.O.O. | Methods and compositions for regenerating articular cartilage |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3785758T2 (de) * | 1986-11-14 | 1993-08-05 | Harvard College | Wundheilung und knochenregeneration. |
| SE8703625D0 (sv) * | 1987-09-18 | 1987-09-18 | Kabivitrum Ab | New medical use |
| US4983581A (en) * | 1988-05-20 | 1991-01-08 | Institute Of Molecular Biology, Inc. | Wound healing composition of IGF-I and TGF-β |
-
1990
- 1990-12-12 ZA ZA9010332A patent/ZA9010332B/xx unknown
- 1990-12-13 EP EP90810987A patent/EP0434625B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-13 ES ES90810987T patent/ES2071080T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-13 DE DE69018799T patent/DE69018799T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-13 DK DK90810987.9T patent/DK0434625T3/da active
- 1990-12-13 AT AT90810987T patent/ATE121296T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 IL IL9671190A patent/IL96711A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 AU AU68247/90A patent/AU641966B2/en not_active Ceased
- 1990-12-20 CA CA002032859A patent/CA2032859C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 KR KR1019900021111A patent/KR100191381B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 IE IE468490A patent/IE67510B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 JP JP2405132A patent/JP2934023B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 NZ NZ236614A patent/NZ236614A/xx unknown
-
1995
- 1995-04-20 GR GR950400745T patent/GR3015900T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE67510B1 (en) | 1996-04-03 |
| GR3015900T3 (en) | 1995-07-31 |
| JP2934023B2 (ja) | 1999-08-16 |
| CA2032859A1 (en) | 1991-06-23 |
| EP0434625A3 (en) | 1991-10-02 |
| ATE121296T1 (de) | 1995-05-15 |
| DE69018799D1 (de) | 1995-05-24 |
| JPH04210648A (ja) | 1992-07-31 |
| IE904684A1 (en) | 1991-07-17 |
| IL96711A0 (en) | 1991-09-16 |
| IL96711A (en) | 1996-01-19 |
| DK0434625T3 (da) | 1995-06-26 |
| AU6824790A (en) | 1991-06-27 |
| EP0434625A2 (de) | 1991-06-26 |
| KR100191381B1 (ko) | 1999-06-15 |
| ZA9010332B (en) | 1991-08-28 |
| ES2071080T3 (es) | 1995-06-16 |
| KR910011279A (ko) | 1991-08-07 |
| CA2032859C (en) | 2007-09-17 |
| NZ236614A (en) | 1993-10-26 |
| EP0434625B1 (de) | 1995-04-19 |
| AU641966B2 (en) | 1993-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69016768T2 (de) | Zusammensetzung und Verfahren für die Behandlung von Osteoporose bei Säugetieren. | |
| DE69507493T2 (de) | Tirilazad parentale formulierung mit einem co-lösungsmittel | |
| DE69018799T2 (de) | IGF-I zur Behandlung von Nebeneffekten der Steroidtherapie. | |
| DE60116084T2 (de) | Parenteral anzuwendende stabilisierte wässrige suspensionen | |
| DE69218406T2 (de) | Verwendung von menschlichem igf-i | |
| DE69404675T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur intranasalen verabreichung von hydroxocobalamin | |
| EP1037648B1 (de) | Verwendung von erythropoietin und eisenpräparaten zur herstellung von pharmazeutischen kombinationspräparaten zur behandlung von rheumatischen erkrankungen | |
| EP0185374A2 (de) | Flüssige Diclofenac-Zubereitungen | |
| DE69230672T2 (de) | Gonadotropin, das pharmazeutische zusammensetzungen mit sucrose stabilisator enthält | |
| DE69620393T2 (de) | PHARMAZEUTISCHE NICHTINORGANISCHE SALZLÖSUNGEN FÜR ENDONASALE VERABREICHUNG EINEs CALCITONINs | |
| DE69420872T2 (de) | Hgh enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| EP0185210A2 (de) | Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten | |
| DE69417397T2 (de) | Lösung, die igf-1 enthält | |
| DE69511448T2 (de) | Verwendung von Phosphorsäurediester-Verbindungen zur Unterdrückung von Krebsmetastasen in der Leber | |
| DE68909267T2 (de) | Medikament zur Behandlung von fibrotischer Störung und antifibrotische Verbindung. | |
| DE69525349T2 (de) | Behandlung von sclaganfall mit einer infiltration von makrophagen assoziiert | |
| DE69232516T2 (de) | Behandlung von neurologischen Zuständen durch eine Interleukin-i-inhibierende Verbindung | |
| DE2206570C3 (de) | Verwendung von (+)-Catechin | |
| DE69527145T2 (de) | Verfahren zur behandlung von blutungsstorungen | |
| DE60128399T2 (de) | Verwendung von thrombomodulinanaloga zur regenerierung von rückenmarkverletzungen | |
| EP0493662B1 (de) | Verwendung von Superoxiddismutasen für die Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Organversagen bei Risikopatienten mit Polytrauma als Unfallfolge | |
| EP0102319B1 (de) | Verwendung von Muramylpeptiden oder deren Analogen zur Prophylaxe und Therapie von Virusinfektionen | |
| DE69531166T2 (de) | Arzneistoff zur erleichterung der durch immunsuppressiva verursachten nebenwirkungen | |
| EP1478365B1 (de) | Kombination von trapidil mit 5ht2-serotoninantagonisten wie cyproheptadin oder pizotifen zur hemmung der angiogenese | |
| EP0381303A1 (de) | Verwendung von Suramin und physiologisch verträglichen Derivaten davon, gegebenenfalls in Kombination mit anti-androgenen Mitteln zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des humanen Prostatakarzinoms |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: NOVARTIS AG, BASEL, CH |
|
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN |
|
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |