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DE1620024C3 - 3'-Pyridylmethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat - Google Patents

3'-Pyridylmethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat

Info

Publication number
DE1620024C3
DE1620024C3 DE1620024A DE1620024A DE1620024C3 DE 1620024 C3 DE1620024 C3 DE 1620024C3 DE 1620024 A DE1620024 A DE 1620024A DE 1620024 A DE1620024 A DE 1620024A DE 1620024 C3 DE1620024 C3 DE 1620024C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chlorophenoxy
pyridylmethyl
acid
methyl propionate
acid addition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1620024A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1620024A1 (de
DE1620024B2 (de
Inventor
William Alfred Frederick Pa. Bolhofer (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE1620024A1 publication Critical patent/DE1620024A1/de
Publication of DE1620024B2 publication Critical patent/DE1620024B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1620024C3 publication Critical patent/DE1620024C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft 3'-Pyridylmethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat, dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäße Verbindung weist eine hypocholesterinämische Aktivität auf und ist daher zur Behandlung von Artherosklerosis geeignet.
Die blutcholesterinsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde an männlichen weißen Ratten mit einem Gewicht von 165 g erprobt. Zehn Ratten erhielten eine Versuchsdiät aus Kasein und Sucrose. Eine Kontrollgruppe von 10 Ratten erhielt nur diese Diät. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden der Diät-Nahrung durch Vermischen in einem Mörser beigegeben. Nach 9 Tagen wurden 2-ml-Blutproben durch Herzpunktion unter einer leichten Barbiturat-Anästhesie entnommen und zu 0,2 ml einer 0,4 n-Natriumcitrat-Lösung gegeben. Das durch Zentrifugieren erhaltene Plasma wurde auf das Gesamtcholesterin nach der Methode von A b e 11 und Mitarbeitern (vgl. J. B. C, 195, S. 357 [1952]) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Milligramm Cholesterin pro 100 ml Plasma ausgedrückt. Die Erniedrigung des Blutcholesterins der geprüften Verbindung wird mit der Erniedrigung des Blutcholesterins von 4-Chlorphenoxyisobuttersäure verglichen.
Dosis % im
Futter		 Cholesterin
(% Abnahme)		 Gewichtszunahme
(mg)
CH3
ei —<\~\- ο — ( ο,ι 37 51
( 0,2 37 48
: — COOCH2 -Λ
:h3 n 0,2 29 15
CH3 0,1 31 46
Cl ~\/— O — C — COOH
(
-irr
Die akute orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung im Vergleich zu 4-Chlorphenoxyisobuttersäure wurde wie folgt bestimmt:
Zehn weibliche weiße Mäuse mit einem Gewicht von bis 22 g und einem Alter von etwa 7 Wochen wurden mit der in der folgenden Tabelle angegebenen Dosis der zu prüfenden Verbindungen behandelt. 2 Stunden vor der Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen erhielten die Mäuse keine Nahrung mehr. Wasser stand den Versuchstieren nach Belieben zur Verfügung.
Die zu prüfenden Verbindungen wurden in l%iger wäßriger Methylcellulose mittels einer Magensonde den Versuchstieren zugeführt. Die Versuchstiere wurden am Tag der Verabreichung mehrmals kontrolliert und dann anschließend täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen.
Die LD50-Werte basieren auf der Zahl der im Zeitraum von 14 Tagen aufgetretenen Todesfälle. Die Berechnung der LD50-Werte erfolgte nach der Methode von Carrol S. W e i 1 (vgl. Biometrics, 8, S. 249 [1952]).
Akute orale Toxizität
Verbindung Tierart Träger Dosis Anzahl der
Versuchstiere		 Anzahl der
toten Tiere		 LD50
% Konz. (mg/kg) (mg/kg)
4-Chlorphenoxyisobutter- Maus Methylcellulose 3% 500 10 .Ό
säure 600 10 0
720 10 1 834
864 10 6
1040 10 10
3'-Pyridylmethyl- Maus Methylcellulose 5% 900 10 0
2-(4-chlorphenoxy)- 1080 10 0
2-methylpropionat 1300 10 0 1680
1560 10 4
1870 10 7
2240 10 10
Die Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung erheblich weniger toxisch ist als die Vergleichsverbindung.
3' - Pyridylmethyl - 2 - (4 - chlorphenoxy) - methylpropionat kann dadurch hergestellt werden, indem man 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchIorid in an sich bekannter Weise mit 3-Hydroxymethylpyridin umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Pyridin wird als solches bevorzugt. Es ist zweckmäßig bei ι ο niedrigen Temperaturen zu arbeiten, indem man beispielsweise die Reaktion in einem Eisbad durchführt.
Die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindung erhält man in an sich bekannter Weise durch Behandeln der freien Base mit einer entsprechenden Säure, wie z. B. mit Chlorwasserstoffsäure das Hydrochlorid. Weitere geeignete Säuren sind beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Zitronensäure und Weinsäure.
Beispiel
3'-Pyridylmethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methyl-
propionathydrochlorid
Stufe A
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid
Eine Lösung von 21,5 g (0,1 Mol) 4-Chlorphenoxyisobuttersäure und 24 ml Thionylchlorid in 200 ml Benzol wird 1 1I2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Benzol wird durch Konzentrieren im Vakuum einer Wasserstrahlpumpe entfernt; 50 ml Benzol werden zum Rückstand zugefügt, und die Lösung wird wieder konzentriert. Der so erhaltene Rückstand besteht aus 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid.
Stufe B
3'-Pyridylmethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat
18,6 g (0,08 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid werden auf 0° C abgekühlt und zu einer Lösung von 8,7 g (0,08 Mol) 3-Hydroxymethylpyridin in 10 ml Pyridin in einem Eisbad zugefügt. Die erhaltene Suspension wird in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Die so gebildete Festsubstanz, die vollständig wasserlöslich ist, wird abfiltriert und verworfen und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um Pyridin abzustreifen. Der ölige Rückstand wird dann in Äther aufgenommen und die Äthcrlösung mit 3%iger Natronlauge und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird im Vakuum eingedampft, wobei man 3'-Pyridylmethyl - 2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionat als nichtflüchtigen Rückstand erhält.
Stufe C
3'-Pyridylmethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat-hydrochlorid
Das in Stufe B erhaltene 3'-PyridylmethyI-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat wird in Äther gelöst, und trockener Chlorwasserstoff wird durch die Lösung geleitet, was 15 g 3'-Pyridylmethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionathydrochlorid vom F. 110 bis 118° C ergibt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 10 g des reinen Produktes vom F. 115,5 bis 118,5°C.
Analyse C16H16ClNO3 ■ HCl:
Berechnet ... C 56,15, H 5,01, N 4,09%;
gefunden .... C 56,30, H 5,12, N 4,00%.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 3' - Pyridylmethyl - 2 - (4 - chlorphenoxy)-2-methylpropionat sowie dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid in an sich bekannter Weise mit 3-Hydroxymethylpyridin umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägersubstanzen.
15
DE1620024A 1965-07-30 1966-07-28 3'-Pyridylmethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat Expired DE1620024C3 (de)

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US476191A US3369025A (en) 1965-07-30 1965-07-30 3-pyridylmethyl phenoxy (phenylthio and anilino) alkanoates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1620024A1 DE1620024A1 (de) 1970-03-19
DE1620024B2 DE1620024B2 (de) 1973-12-06
DE1620024C3 true DE1620024C3 (de) 1974-07-25

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US (1) US3369025A (de)
BR (1) BR6681562D0 (de)
CH (1) CH476730A (de)
DE (1) DE1620024C3 (de)
FR (2) FR5814M (de)
GB (1) GB1093995A (de)
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