DE1543714A1

DE1543714A1 - Verfahren zur Herstellung von aminoalkyl-substituierten Phthalanen und Isochromanen

Info

Publication number: DE1543714A1
Application number: DE19661543714
Authority: DE
Inventors: Norgaard Dipl-Ing Jette; Lassen Dipl-Ing Niels; Huld Dipl-Ing Torben; Petersen Dipl-Ing Povl Viggo
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: Kefalas AS
Priority date: 1965-03-18
Filing date: 1966-03-09
Publication date: 1970-01-02
Also published as: BE677903A; DK134415B; US3467675A; SE326194B; DK134415C; MY7300009A; BR6677982D0; FI48730C; DE1522449B2; DE1522449A1; FR5873M; DE1522449C3; MY7300010A; DE1543715B2; DE1543715C3; NO123675B; DE1543715A1; US3578452A; NL6603603A; BE678035A

Description

DR. R. POSCHENRIEDER DR. E BOETTNER

Patentanwalt·

MÜNCHENS

Lucile-Graha-Strefl·

T«Wo· 44*35

XEFAMS A/S, Ottiliavej 7, Kopenhagen-Valby (Dänemark)

Verfahren but Heretellung von aatinoalkyl-BUbatituierten Phthalanen und Iaoohromanen

Die -vorliegende Erflndung betrifft ein Verfahren sur Herstellung von neuen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

worin A eine der Gruppen o2

R¹

hed«atefe, Jeden dor Symbola ;r

ir

?i r

a O ^fH 8 1 / H W

— Alkylen · «_v ,

BAD

gruppe darstellt ait der MaSgabe, daß Ir und R* nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und wobei R* und Ir zuaamaen unter Einbeziehung des Stiekstoffatoms auoh den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5"* oder 6-glledrigen Ring darstellen können_t ferner R^ Wasserstoff, eine Cyolohexylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, e;lne niedermolekulare Alkylgruppa, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine Trihalogenmethylgruppe sub stituiert 1st, "Alfeylen" eine garade oder verzweigte Alltylenkstte alt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 3 Kohlenstoffatoae in der Xette das Ring-Kohlenstoff atom direkt mit dem Stickstoffatom verbinden, und sohließllcii X Waeaerstoff, Halogen, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine Trihalogenmethy!gruppe bezeichnet, und sie betrifft auoh die Säure-Addltionsealse dieser Verbindungen mit pharaakologloch verträglichen Säuren.

Die Verbindungen der Formel I und die Additionssalze derselben mit Säuren sind gut brauchbare therapeutische Mittel und weisen wertvolle pharmaoodynaaischo Eigenschaften auf* Bei Tisrversraielien haben die Verbindungen slas auegssproohsn pofesnsisreBde Wirkung auf a ixnä Noradreiialiu nM mioli sitie ilucayj'üfc· j^siyk

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BAD ORIGINAL

Ant i-Res erpin -Wirkung gezeigt, Sie besitzen darüber hinaus eine verhältnismäßig sohwaohe sedative und antiohalinergisohe Wirkung. Diese Wirkungen in Verbindung ölt einer verhältnismäßig geringen Toxizität verleiher den Verbindungen der Formel I und ebenso ihren Ad&itionssalisen mit Säuren einen aussergewöhnliofc hohen Gebrauchswert auf dem Gebiet der Peychotherapic itnd machen sie besonders geeignet aur Behandlung von endogenen Depressionen.

Die Verbindungen der Porael I und die nioht-toxiechen Additionssalze derselbe» mit Säuren können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, beispielsweise in Form von .-Tabletten* Kapseln* Pulvern $ Sirupen oder In ^ ekt lonslS sung en«

GeoSfi dem erfind-ongsgeaäßen Verfahren wird ©ine Verbindung der folgenden Pormel *

Alleylen , ^H\ * ^XI

worin A, R¹, R²,.R , "Aliylea" uad X die oben angegebene Bedeutung haben und jedes der Sysibole R^ und R* eise niedermolekulare AlkylgrupP^e darstellt oder beide jrasaa-

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BAD

men unter Einbeziehung des Stickstoffstome den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen heterooyoliaohen Rjbnges dafc3teilen, Kit eine» Dehydratisierungsmittel umgesetsrfc_Tttn& des entstehende Produkt wird entweder ale freies Amin.oaer in Form eines niolit-toxisohen Additionasalzea mit einer Säure in "bekannter Weise isoliert unä in dem lall, in dem beide Symbole R^ und R* eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten, wird gewünscht enf alle die Verbindung der Formel I mit einem Chlorameieensäureeeter der Formel CEUGOOR umgeeetzt, worin R eine niedermolekölare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, die entstandene Verbindung der

wird hydrolysiert und die' Verbindung der Formel I₉ In welcher R^ eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt und R* Wasserstoff ist, wird entweder als freies AmIn oder in Torrn eines Additionseal«es desselben mit einer pharmakologiech verträglichen. Säure isoliert·

Die Dehydratisierung gemäß der erfinderischen Arbeitsweise kann alt Hilfe von Mitteln erfolgen, wie sie Übli cherweise für Dehydratationsprozesse rerwendet werden»

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ORDINAL

ζ. B. konzentrierte Salzsäure, gegebenenfalls Im Gein la oh mit Eieseaig, eine Phosphorsäure, ein Halogen« wasserstoff, wie Chlorwasserstoff, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benaol, Toluol oder dergleichen. Es let vorteilhaft, schwache bis mäßig starke saure Dehydratisierungsmittel zu verwenden und sehr starke Dehydratisierungeiaittel, wie konzentrierte Schwefelsäure, zu vermeiden, da anderenfalls die Dehydratisierung der Verbindungen der Formel II zu unerwünschten Derivaten fuhren kann, wie in der britischen Patentschrift 939 856 des näheren beschrieben 1st.

Die Temperatur der Dehydratisierungereaktion wird vorzugsweise «wischen etwa 80° C und etwa 200° C gehalten. Es können jedoch sowohl niedrigere als auch höhere Temperaturen verwendet werden, wobei niedrigere Temperaturen bis herunter zu etwa Zimmertemperatur natürlich die Reaktionsdauer verlängern und höhere Temperaturen eine erhöhte Menge an unerwünschten Nebenprodukten liefern.

Die Behandlung nit des Chlorameisensäureester (s. Bp Chlorameiaeneäureäthylester) wird vorzugsweise In einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder dergleichen, bei einer Temperatur zwischen etwa Zimmertemperatur und etwa 100° C durchgeführt, wobei man am vorteilhaftesten »wischen etwa 40 und 50° 0 arbeitet·

'BAD

1 *
■t * W ..«

Die Säure-Additionssalze der neuen Verbindungen der IBormel I sind vorzugsweise Salze von pharmakologisoh verträglichen, nioht-toxisohen Säuren, wie Minerala&uren, z.B· Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure , Schwefelsäure und dergleichen, ferner von organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure und andere mehr·

In der .vorstehend angeführten Formel I und an allen übrigen Stellen der Erfindungsbeschreibung sollen die Ausdrucke niedermolekulares Alkyl und niedermolekulares Alkoxy Alkyl- oder Alkoxyreste bezeichnen, die bis eu 8 Kohlenstoffatome einschließlich, und vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoff atome enthalten, wobei diese Reste eine geradketfcige oder verzweigtkettige Struktur aufweinen können und z. B. die Methyl-, Äthyl-, Fropyl-, Iaopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl«, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Methoxy-, Xthosy-, Propoxy-, Butoacy-, Amyloxy-, Eexoxy-, Heptoxy- oder dergleichen Gruppen darstellen können»

Als charakteristische Beispiele von Resten, in denen die Symbole Hr und R* zusammen mit dem Stickstoffatom in Formel 1 den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5- oder 6-glledrigen Ring darstellen seien angeführt der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thia-

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BAD ORIGINAL

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morphoJJn- oder Alkylpiperazinreivfc mit aiederaolelcalarer Alkylgrupps, a, Bo uer II'-Mebhylplperaainreot„ ferner der Piperazinrest selbet und y/eiter Reste,, die C-gebundenc, nie&eriaolelEulare Alkylsubatituenten, a»B_B

oder cehr

C-Me-bhyloubstituenten, in einer Menge von 1 bis ^solcher Snhßtituenten eiithalte», wie Tetyamethylpyrrolittin und q

Die Ausgangs-Dihyüroxyverbindungan der Formel II >.ön» neu, sofern beide Syfflbole R und R" niedermolekulare /.Ikylgruppen öaretellec« zwecka^ßig in der ^?eise her™ geatellt >,verc5en, daß-man eine Verbindung der folgenden Formel

> , III

A xaa& X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Magnesitunhalogenid der allgemeinen !formel

E⁵,Mg₉EaI,

worin R^ die oben angegebene Bedeutung hat, mit der Maßgabe_t daß ea nicht Waseeretoff sein kann, umsetzt und das Reaktionegemisoh mit einer sauren Lösung hydrolysiert t man dann die entstandene Verbindung der allgemeinen Pormel

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BAD

15437H

IV

R-

isoliert und diese Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formal

"H . Alkylen , Mg.HaX , 7

worin "Aligrlen" Aer oben gegebenen Definition enteprioht und R^ und R* Al&ylgruppeu darstellen oder zusaraaen unter ^inbezielrong des Stickst off atome einen gesättigten 5- oder 6-gl:Ledrig3P Hi2?g bedeuten, in einen inerten Medium, ζ. B. in BiäthylUther oder Tetrahydrofuran, zur tJjaeetzung br:ai,3t ^r:inä die entstandene Dihydroxyrerbindung der Formel II isolierte

Hat Ir die Bedeui-ang einee Wasserstoff atoms, so können dl« Auegangsverbindung en der Formel II zweokBäfiig daduroli hergestellt werden, daS man eine Verbindung der Formel III mit der Grignard-Verbindung der Forael V uasetst, die entstandene Verbindung der allgemeinen jael

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BAU

■ ■■■■..■■■: ~ g ~ ,,-■;■■. .

isoliert, dieses Carbinol mit Lithivjmaluminiumhydriä reduziert und die Dihydroxyverbindung der Formel II isoliert.

Als Außgongs-Bihydroxyverbindiiiigen der Formel II wählt man vorzugsweise solche Verbindungen, in denen X ?Tas-

1 2

Beratoff ist, R und R- vorzugsweise Methylgruppen oder ^wa sserat off atome darstellen, R-* und Jr "'asserstoff oder Methylgruppen bezeichnen und R^ eine Phenylgruppe istj dies nicht nur vom-Standpunkt der --pha-rmakologischen Be-■deutung und der Zugönglichkeit dieser Ausgangsmaterialieß aus, sondern auoli wegen der Leichtigkeit der Verfahrensweise und der Glattheit des Reaktioneablaufee.

J n2 \

Bedeuten -A- den Rest «~>c-~ und eines der Symbole R¹ und R* ein rasBeretoffaton, so k?jnnsn die Ausgangs-D!hydroxyverbindungen der Formel II in aweckmäßiger "'eioe auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel

"X lusd H^ die
!sit .aisej· Vusrftindiisig"'ΊβΓ Ifermal

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ίο -

Aliylea .

umsefcsfc, worin ''Alucyleii" dio oben angegebene Bedeutung hat und Br und R niedermolekulare Al3cylgruppai darst el~ lau oder beide ausamiien unfeor Einbeziehung des Stickstoff-αΐοηε einen ^eaättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring bedeu- •ϊβΊΐ, χ\τΛ man die so gebildete Verbindung der allgemeinen Forael

rait siner Grignard-Verbindung der Formel R ,Mg.Hai
umstxbzt und die sntstandene Verbindung der allgemeinen

r' pn

CH₂

nit LiAlH₄ ums st ζ s _: iua au der

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^ßAD ORIGINAL

e folgenden Beispiele sollen c.ie Erfindung ,. &le aber i.n keiner Teiss- beschränken.

Beispiel 1

1 ~( 3 ~J) iae^hylasainopropy 1) -1 -phenyl «3,3 -dimethylphthalen

■und eeia H^fdrochlorid

20 g 4~Diisi3thylcmiiio--1*phenyl--1«_</~2«-(2-hydroxy-2-'propyl)-plie?iylj?"but3no3.~(t)« daa gemäß den Angaben der britischen P&tGutschrift 939 856 her^eefcellt V7orden ist_r\rardeB In 200 ml koiüsectrierter SalKsätire gelbat wa<k 15 Mi» nut ob iant er Rückfluß gekocht, E:.s Lösung wurde auf feiB 2;erlclt!inerte3 Eis gegcasesi und Curßh Zusats ¥on wäßrigem Astsoniak.-alkalisch gestellte Beb eirtetaaden© Seaiscli -war-d* ait Ätlier esrbrahiert? _f die 'ätheyleehc Bias© über acrfreieia Κ£ΐΙ±αΏ062Φοίη«>ΐ .getiOöl^wls· filtFiejpa 13St dee Paaj-fbad eingedampft „ De? Rliekstasd mi5?ö© im 50 A?ev.on gelöst uud mit einer Lömmg von trüofceneiss Oilor waeeeretoff Ie Xtheap "bis aum p^ 5 Beutralißiert # Beiia AljMtölea iarist allleiert en 18 g dse Hydroclilöridß dee 1 - {3 -Dimethylaffiinopropyi) -1 -plieByl-3 * 3 -Älmetüylpfethalas aus.- Sie .woxdeiä* .ebgesaugt und getroc-knei;« Der Schmelzpunkt lag bei 172 bis ⁰

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BAD ORIGINAL

« 12 -

-gel spiel _Mi 2

stay lamirsopropy I)-I -p-tolyl-3, j-aimsthylplit,lialf:;. und sein HydroChlorid

üurde Be.'.rplcl 1 durchgeführt- unter Verwendung von 21 g 4-Dimethyl 3Siir.o--1 -p-tclyl·«·' -_//~'2-(2-iiydrPxy~2-propyl) Ph cav :.J7~Uvi on öl» i,i) {schmelzpunkt Ü2 bis 83° G) anstelle

-i -phenyl-1 ~^f*2-( 2-'nyäro3cy~2-propyl) l-ii), so vrorde daa Hydroohlorid dee 1 »f 3 -Diriethylaadnopropy 1) ~i -p ~t olyl-3 > 3 -di^ethylphthalana in Form einer vre-isaen kristallinen Subetanz vom Schmelzpunkt 180 bis 181,5° O erhalten. BIe Ausfceute betrug 17 g,

Beispiel!

"ί -fi-Dimethylainiiiop.tOp^lJ-i -p-fluörpheiiyl-3 »3-diaethyl-' phthalen υη<5. sein Hydrochlorid

KJ-lirtf3 3Ean Beispiel 1 durah urrter Verwendung von 21 g

c.*1 «p-f lxiorphenyl-1 -^f* 2·-(2·4

_-7

stellR von ^-i

2-propyl)-ph6iiyl_Ä7-l3Ui;anol-{i)_f ao wurde dee Hydroohlorid aee 1~(3~Dimethylaminpropyl)-i«-p-2Pluor^ieay!l-3 _f3-dimethy!phthalane in Pom einer weieeen krietallinen Subetsaa (sohaelzpunkt 150 l>le 152° C) erhalten« BId Aus beute betrug 19 δ»

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propyl)~phenyl_-7«but£mol-(i5 (Soiuselapunlrt 90° O) β»-

Beispiel 4
1 -(3-DimethylaminoprGpyl)-1 Ha~tiufl dimethylphthalan und sein Bydroehlorid

25 g 4-BifflethylaBino-i -m-trifluor^thylphe (H-Iiyd3!Oxy~2-p.ropyl)-pheayi_><<7-bv.taTiol-(i) (Scheele-Punkt 125 "bis 127° Cf) wurden allsiählich unter RUJiren ia 100 ml konzentrierte Sohwefelsä-are gegeben. Die Temperatur wurde unter 10° C gehalten, und wenn allen gelöst war, wurde das lleaktionErgeEiisch auf fein zerkleinertes Eis gegossen und - wie in I3Biepiel 1 angegeben » aufgearbeitet. Bs wurde i-(3-BiaöthylaiBinopropyl)-i-ffitriflaoraethylphenyl-3»3--d3JaöthylpS2thalan in Porm seinea Hydrochloride isoliert, las bei 163 bis 164° 0 schailzt» Die Auebeute betrug 22 g.

Beiepiel 5

1 -(3-ϋ1ϊΒβ*Λ3Γΐ8ΐΒΐηορΓορ7ΐ)-Ί ~phenyl-3,3-di»eifhyl-6-ohlorphthalan und sein ^droohlorid

6-Cb.lor-3,3-diaiethylphtbalid «urd· aus ö-Hitro-l^-dimethylphtiielid dureli Reduktion »ittele staimoohlorid in konaentrierter SaIasäure, Abkühlen der ontataMenen Lesung, DlaEOtleren -und Behandeln »it einer LSaiuig' von CJuproohlorid Is Salsssäure hergestellt. Baa entetandene ß-ehler-3 ₈3-4iaethyiphthalia wurde durch Estrafeiarea »it Xtfeer, Trocknen der ätherische« I»8su%_f*Abdampf®»

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des Äthers und Umkristallisieren des Rückstandes aua Petrolätii'ir als v:sis3e kristalline Substanz vom Sohaelsspunltt ö2 I)Is 6-1° C isoliert.

Zu eint?r LÖs"ung von Phenylmagnesiurabromid, die aus 79 g (Oj, 5 Mol) Brombenzol und 15 g Magnesiumspänen in 500 ml Xther hergestellt worden war, wurde unter Rühren ur.d rüokfließendeat Erhitzen eine Löoiing von 78 g (ü_f4 Mol) 6~Cklor-3f3-^imethylphthalid in 300 ml trockenen Äther gegeben. Nachdem der Zusatz beendet war, wurde das Rea}rtior:sgeiaiBch 15 Minuten lang unter Rliokfluß gekocht, wonach das Heaktlonagemisch auf fein zerkleinertes EIo gegossen wurde. Das Magneelumhydroxyd, das sich abschied, wurde durch Zusatz von verdünnter Schwefelsäure in Lösung gebracht und dae öl in Äther aufgenommen« Sie ätherische Löaung wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Petroläther unkristsllisiert. Des so erhaltene o-Bensoyl-p-ohlorphenyl-dimethyloarbinol war eine weisee kristalline SUbstan» τοα Sohmelxpunkt 138 bis 140° ö.

15 g Magneaiumepane ■-, 25 al trookenee tetrahydro for en, 0,1 al Xthylbrüffiid und ein Jodkrlatall "wurden in einen 500 jal-Dreümlslcolbeii gefüllt _ψ der Mit eine» einen Tropftrichiier u?id.

war» Haohdem die U«ßetsußg in 5sKg-^«kossBeii war, wurde -

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- _ BAD ORIGINAL

15437 TA

-.1.5-

LMsung/von 61 g (0,5 Mol) friech destilliertem . 3~l>imethylaia:inopiOpylehlorid iM 300 ml Tetrahydro for afc innerhalb 30 Minuten tropfenweise sugegöben, worauf daß Realctionsgesaiech nooh J Stunden unter Rückfluß gekocht wurde« Ee wurde dan» eine Lösung von 55 g o-Benssoyl-pchlorphenyl-dimethylcarbinol in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren innerhalb 5 Minuten zugegeben« Bas Reaktionsgemiecfr wurde dann 2 Stunden auf eiiiem Dampfbad unter RtlokfluS uaä. RUhren erliitßt. Kach dem Abkllhlen wurde das Reaktionagealech in BiswßBeer gegoopen unä mit Essigsäure sauer gestellt» Ea wurde dann "1 Liter Äther zugegeben und dao Gemisch in eine« Scheidetrieliter durehgeschUttelt. Die näßrige Phase wurde abgezogen und die ätherische Phase einoal alt verdünnter. wäßriger Ssaigaäurelösung gew&eoheiu Die vereinigten sauren wäfirigen Phasen wurden alt wäßrige» Aasioniak al-Iralisoh gestellt und das 0l_} das alcth abschied, mit Äther extrahiert· Die ätherische Lösung wurde Über wasserfreien Kaliumcarbonat getrocknet, Bit Aktivkohle behandelt und d«r Äther abgedampft. Der RUeketend wurde in heiseeia Petrolather gelöst. Fach de« Abkühlen ward« das entstan-4 ene 4 -Disaethylaaino -1 -pheny 1-1 -^*2-( S-hydroa^-S-pr S-ohlorphenyl^-butanol-li) in form einer weissen kristallinen SnbBtanB VOB Schmelepunkt 3LlO₉S bla 112° 0 isoliert. Die Auebeate betrag 48 g*

BO988171642 ■ _BAD

■ ' - 16 -

Buroh Ersatz dee in Beispiel 1 verwendeten 4~Diaethyl~ amino-t -phenyl-1 ~^"2-( 2-hy&roxy-"2~propyl) «phenylj?- traifeanol<-(1) Äxiroh 22 g 4-DäB©thylaffiino-1-phenyl-t«- £"2 -( 2~hydrcxy-2-pyopyl) -5~«lilo2?plienylJ7-tmtanol-( 1} wurde das Hydroohlorid dee 1-(3-Dloiethylaalnopropyl)-' 1-phenyl~3,3-dlmethyl-*6~olilorphthalan0 in Form einer weissen kriertalllnen Subetans erhalten, die jninäohet bei 180° C eiirtert und schließlich bei 196 biß 19β° C sohsillst.

^Beispiel 6

1 -(3-Dimethylaainopropyl) -1 -phenyl-3 ,S-dlaethylHS-eethoacyphthalan und sein Hydrocslilorid

Wurde Beispiel 1 dTiroiagefUhrt unter Verwendlang von 21 £ 4-Dimethylamino-1 -phenyl-1 ·°·^""2-( 2-*yclroxy-2ⁱ-propyl) -5-aethoxyphenylj^-bxitaaöl-ii) enetelle von 4HDiaethyleaiino-1 -phenyl»i -^-(S-iaydroxy-grpropyl) -phenylJ^-butanol-C 1), so wurde dae Hydrochlorid des 1-(3*-Dimethyl8Älnopropyl)-1-plienyl~3,3-diiaethyl-6-ffiethoacyphthalan8 in lore einer weisaen kristallinen Subetans erhalten.

Beiepiel 7

1. -( 3 -Dimethylaminopropy 1) -1 -p-4olyi-3 ₁ 3 -*di«et hyl-6-o4ilorphthaian tuad sein l^ydrochlorid

Wurde Beispiel 1 durchgeführt tinter Terwendnng von 22 g

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(2~hydroxy~2~propyl)~

^ anstelle von 4-finethyl-

niaino-1-phenyl-1~^f"2 -{•2-hydroxy-2«*prop.yl) ~phenyl^- butanol-(i), so erhielt man das Hyrlroßhlorid des 1-(3--I>imethylarainüpropyl)-1-p-tolyl«>;5,3«diiaefchyl«6-ohlcrphthalans.

Beispiel .8

1 - (3-DiSf hyl-aminopropyl) -1 -phenyl- 3,3-dime thyl phthalan

und sein Hy.lrochlorid

Wurde Beispiel 1 durchgeführt unter Verwendung von 21 g 4-Diäthy1amino-1-phenyl-1-/~2-(2-hydroxy-2~propy1)-phenyl^T-butanol-O) anstelle von 4-Diiaethylaraino-1-phenyl-1-^2-(2-hydroxy-2-propyl)-phenyl_7"-"butanol-( 1), so wurde daa Hydrochlorid des 1-(3-Diäthylaninopropyl)-1-phenyl-3f3-diraethy1phthalane als weissea Pulver erhalten.

Beispiel 9

1 - ν 3-Di-ii~butylainiriOpropyl )·-1 -phenyl—3»3-dime thylphthalan

und sein Hydrochlorid

Wurde Beispiel 1 durchgeführt unter Verwendung von 23 g 4-Di-n-butylaraino-1-phenyl'-1-/~2- (2-hydroxy-2~propyl)-phenyl^-but;anol-(1) anstelle von 4-Dime thy I amino»»'!»· phenyl 1 -£~2- (2-hydroxy-2-propy 1}■- phenylJT- butanol- (1), a ο wurd e das Hydrochlorid des 1--(3-Di-n-butylaninopropyl)-1~plienyl-

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3,3-dinet.ii"LihtJ:ialana in Forn einer wfjis-.-jen kristallin'-n Substans erhalten.

1-!. ^-Κ'-Ρΐρϋ ridinylpropj- l)-1-phenyl~3; 3-diraethylphfchalaa

und sein Hydrochlorid

Wurde Beispiel 1 durchgeführt "unter Verwendung von 22 g 4-N-P.i peridiny 1-1 -phenyl- 1-£"2-(2-hy droxy«?-propyl) -^-ii) anstelle von 4-Diciethylainino-i-

propyl)~phenyl_7**^batanol"(¹)» ³⁰ "^urde das Hydrochlorid des 1-(3~Ii-'Piperidinylpropyl)-1-phenyl-3i3-diaaethylph.thal3na erhplfcen.

Beispiel 11

-(N¹ -Met.hyl-N-pJ perazino)-prcpylJ7'-1-phenyl-3;3-dinstiiylphthalan und sein Hydrochlorid

Wurde Beispiel 1 durchgeführt unter Verwendung von 23 g

2"propyl)-phenyl__7*-butanol-(1) anetells von 4~Dimethyl ■ amino-1-phenyl-1-£"2-(2«hydroxy-2-propy1)-phenyl_7«butarol-(1), so wurde das Hydrochlorid des 1-£~3-(H^t-Hethyl"N-piperazine)-propylj⁷'-1 ~pheny:>.-»3»3-dimetliylphthalans erhalten.

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BAD ORIGINAL

Ί5437U

Beispiel 12

ny l)«proj>ylJ7'-1-phenyl~3i^-dimethylphthalan und sein Hydroehlorid

Wurde Beispiel 1 durchgeführt unter Verviendung von 23 g 4- (4-Morphcliriyl) -1 »phenyl-* -£"2- ( 2-hydroxy-2~propyl j phenyl^-bu.tanol-Ci) anstelle von 4-Uimethylamino-i-phenyl· 1»£^2-'( 2-'iytiroxy»2-propyl5-phenyl_<i>7'~but^nol-(1), so wurde das Hydrochlorid des 1~^3-(4~Morpholinyl)-propylJ/^r~ 1-phcnyl-3-'d:i:.iethy3.phthalans erhalten.

Beispiel 13

1 - {3~Din*i3thv.lainlnopropyl)-1 '-phenyIphthalan und sein ·

Hydrochlorid

10 g 4~Diniethylamino-1- phenyl"· 1- (2-hydroxy-methylphenyl) butanol-(, 1) (Schmelzpunkt 106 bis 107° C) wurden in 50 ml 60 55:".ger PliOijphorsäure gelöst_t und die,Lösung wurde 3 St'inden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgeraiach wurde auf fein zerkleinertes Eis gegossen und die entstandene Lösung mi£ väßrigern Ammoniak alkalisch gestellt» Die wei-•?re Aufarcortung des entstandenen Gemisches wurde, wie in ^r--;liipiel I t-eschrieben, durchgeführt. Es wurden 7 g aes ii^droc-h'-orids des 1~(3-Diißethylaniinopropyl5-1~phenylphthalans in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 176 bis 177° G erhalten.

909881/164 2 bad original ·

Beispiel 14

?-(3~Methy3.arainopropyl;--1-phenyl-^,3-dirae chylphthal an

und sein Hydrochloric!

7,u einer Lösung von 31 g (0,1 Mol) 1-(3"Dimethylamino~ propyl)-¹'phenyl-3»3"öiinethylphthalan in 250 ml trockenen Benzol wurden tropfenweise und unter Rühren 33 g (G_r3 Hol) Chlorameisensäureftthylester zugesetzt. Sie Tem-" peratur stieg auf etwa 35° C und, nachdem der Zusatz beendet war, wurde das Gemisch 1 1/2 Stunden unter Rühren auf 40° G erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktion«- gemisch mit verdünnter Salzsäure gewaschen und auf einem !Dampfbad eingedampft, und zwar zum Schluß unter vermindertem Druck. Ia wurde 1-^"3-(N-0arbäthoxy-iaethylamino)-'propyl-1"Phenvljr~J,3-diraethylphthalan in Form eines gelben Öles erhalten.

Das so erhaltene gelbe öl wufde 20 Stunden mit einem Gemisch aus 16 ml Wasser, 18 g Kaliumhydroxyd und 125· ml Diäthylenglykol-monomethyläther unter Rückfluß gekocht. Hach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherieohe Phase wurde danach zweimal mit verdünnter Essigsäure extrahiert und der saure Extrakt mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestelltt worauf das öl, das sich abschied, mit K extrahiert wurde. Die ätherische Phase wurde über

909881/1642 bad origwai

15437H

Kali urne« rbo-nat getrocknet, filtri.3-*t auf einem Bampfbad eingedampft« Der ilück at and wurde in ICO ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff Iu Ither big aua p_iT 5 neutralisiert» Die wei3aen Kristalle, die sich ι. bs chi ed en, bestanden aus dem Hydriohlorict des 1.-(3«Höthj^plaittinopropyl)~1~p}ienyl-3_}5-^;ii~ nethylphthalane und schmolzen bei 190 bis 191° O_n Me Ausbeute betrug 16 g*

1 -"{^-Keth/laiainQpropylJ-t-n-trif luorme ^hylphenyl-?»3-dimethy-.E-hthal-an und aain Hydrogensulfat

■Wurde 3eiapiel 14· äurchgeftlhrt unter Verwendung der äqui-Talenten Menge des !-(^-^iiaethylaminapropylj-i-in-trifiuor-=· methyiplienyl»3i3-dir^!ethylpnthalaris anstelle von 1-(3~Bimetliylaminopropyl)-1-phenyl-** * 3-dimethylphthalan mit der Abif«ifchun3»- daß die Aoetonlösung mit einer Lösung von konzentrierter Schwefelsäure in A'ther bis sum pg 2 neutralisjert würde, ao wurde das Hydrogensulfat dee 1-('3^öMethyI--aminopropyl5-1-m-trifliioriaetliylp:ienyl-='3_iv3-diraethylphtlialans in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 158 bis 160° C erhalten»

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Beispiel 16

1 - (3-Dimethy laminoprapyl) -1 <* (2- thi eny 1) -3,3~dimethyl-

phthalan '

Wurde Beispiel 1 durchgeführt unter Verwendung der äquivalenten Menge des 4-(Dladthylainino-1-C2-thl*nyl)-T-2r^e2-< (2~hydroxy- 2-propyl)-phenyl_eJ^r~butanola-{ 1) (Sctuaelspunkt 93 bie 96° C) anstelle von ^Dimethylamino-t-piienyl-i-.

^72"(2-hydroxy-2-propyl)-phenylJ7~^touJvianol-i¹)» ⁸⁰ wurde 1-( 3- DiraethylaminoprQpyl)-1-( 2-thienyl)-3»3-dimethylphthalan i:i Forn eines Öle» erhalten.

Beispiel 17

1 -(3-Diaie unylaninopropyl) -1-£"2- (5-biOJithienyl )_7-3»3-

dimethylphthalan

Wurde Beispiel 1 durchgeführt unter V^x'wendung der äq,uivalen«8n Menge des 4-Dinethylamino"1-£~2-(5~bronthienyl)_7· 1-£"2-(2"hy«lroxy-2-propyl)-phenyl_<i_7-butanola-( 1} anstelle von 4-Dimathylamino-1 -phenyl-1 "£"2-(2-hydroxy-2-propyl)-phenyl^-butanol-Ci), so wurde 1-(3~Dimethylaminopropyl}-1-^~2-(5-bromthienyl)__7-3,3-diaethylphthalan erhalten.

Beispiel 18

1-(3*Dimethylaminopropyl)-1-phenyli80chroaan und sein

Hydrochlorid

Wurde Beispiel 13· durchgeführt unter Verwendung der äqui-

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SAD ORIGINAL

15437U

valenteri Menge dee 4-l)imethyl«aino-1-phenyl^ !-^"fe*^ 2- ^; hydi'oxyäthyl)-phenyl_7-butanole-(1) (Schmelzpunkt 116 bis 118° C) anstelle von 4-Dimethylamino-t-phenyl-1-

(2-hydroxymethyl~phenyl)-butanol--(1)_t eo wurde dae Hydro- / chloriö des 1~(3~Dimethylaroinopropyl)-1-phenylieochromans erhalten» dessen Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 176 bis 180° C lag und das eine weinse kristalline Substanz deroteilte.

Beispiel 19

1-(3"Dimethylaminopropyl)-1-phenyl"3~inethylphthale.H und

aein Oxalat

Wurde Beispiel 13 durchgeführt unter Verwendung der valenten Menge des 4-Dimethylaraino-1-phenyl-1-£~2-*(1-hydroxyathylj^j-phenylljutanols-ii) (Schmelzpunkt 111° C) anstelle von 4-2imethylamino-1«phenyl~1-(2-hydroxynethylphenyl)-butanol-(i) und verwendete man hierbei eine Lösung Ton Oxalsäure in Aceton anstelle einer Lösung von trockenen Chlorwasserstoff in Äther, eo wurde das Oxalat dee 1-(3-Diaethylajalnopropyl)-1-phenyl'-3-aethylphthalans als eine weisse kristalline Subetanz vom Schmelzpunkt 115 bis 116° C erhalten. „. ' .

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Beispiel 20

l-(3-Dia?etl7ylaiainopropyl)-1-phenyl-3-äthylphthRlan und

sein tfydrochlorid

Vurüe Beispiel 15 durchgeführt unter Verwendung der äquivalenten Mer-ge des 4-Mmethylnmino-1-phenyl-1-^"~2-(1-hydroxypropyl J^-phenylbutanole-ii) (Schmelzpunkt 114 bis 116° C) anstelle von 4-BimethyIamino-1-phenyl-1-(2-hydroxymethylphenyl)-butanol-(1), so wurde das Hydro-Chlorid dea 1-(3»Dimethylaminopropyl)-1-phenyl-3-äthylphthalane in Form weiseer Kristalle vom Schmelzpunkt bis 163^C C erhalten.

Beispiel 21

1-(3-Methylarainopropyl)-1-phenyli80chroraan und sein

. Hydrochlorid

Wurde Beispiel 14 durchgeführ.t unter Verwendung der äquivalenten Menge des 1-(3-Diraethylaniinopropyl)-1-phenyliaochromana anstelle von 1-(3-Dimethylfuninopropyl)-1-phenyl-3_f3-dimethylphthalan, so wurde das Hydrochlorid des 1-(3-Kethylpj3inopropyl)-1-phenyli8Ochromane in Porm einer weiesen kristallinen Substanz vom Schmelzpunkt 199 bis 201° 0 erhalten.

SO 6'· HV Mt 2 ^BAD.ORIGINAL

.- 25—

Beispiel 22

1-(3-iilniethyläfflinopropyl)-3»3-iIiiaethylphthnilan und s.eii;

saures Oxalat

Die Ausganga-Dihydrojcy verbindung, das 4-Diraethylnnino-1-/~"2~ (2«hydroxy—2-propyl) -phenylJP-butanol-i 1 >, _r wurdt in folgender /eise hergestellts .

Zu einer Lösung von 3-Mraethylarainopropy!magnesiumchlorid, die aus 13 β Magnesiumapänen und 67 g 3-Dimethylarainopropylchlorid irt 250 ml trockenem Tetrahydrofuran hergestellt, worden war, wurde tropfenweise eine Lösung von SO g 3,7-Dimethylphthalid in 2QÖ ml trockenem Te brahydjOi'tirnin angegeben. Nachdem die lebhafte Reaktion abgeklungen war, wurde daa Reaktionsgemiscn 10 Minuten auf den Dampfbad erhitzt, wonach das Gemisch in 1 Liter Eiswasser gegossen wurde. Das entstandene Gemisch wurde durch. Zusatz von verdünnter Salzsäure sauer gestellt, die wäörige Phase abgetrennt und mit. Äther gewaschen, und danach mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt. Die Base, die sich abschied, wurde mit Xther extrahiert» die ätherische Phase über wasserfreien Kaliumcarbonat getrocknet und der Xther abgedampft. Es wurden 86'g 1~(3-Diraethylaminopropyl)«3_t3-dimethylphthalan-1-ol als gelbes Öl erhalten.

35 g 1-(3-j)iaethylnminopropyl)-3_t3-dimethylphthalan-1-ol wurden tropfenweise und unter Rühren und Rückfluß zu einer

tOifttÜ.t/1tf2

• BAD ORIGINAL

".U8ptnfii.au von 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Aiher gegeben. Nachdem der Zusatz beendet war, wurde das Reaktionsgemiech 30 Hinuten unter Rückfluß erhitzt. Darauf wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlen Wasser zugegeben, bis die Hydroxyde des Aluminiums und Lithiums, die durch. 'Ixe Hydrolyse gebildet worden waren, eine zähe Masse auf den Kolbenboden bildeten. Die ätherische Phfiae wurde abgetrennt and. der Niederschlag mit Äther gewaschen, die vereinigten Ätherphasen wurden eingedampft,und der Rückstand *urde in 200 nl Petrol^ither gelöst. Beim Abkühlen schieden sich 34 g 4-Dimetliylänino-1-£""2--(2-hyäroxy~ 2-propyl)~phenyl_-7'-batanol~(1) in Fora wei33er Kristalle vom Schmelzpunkt 73 bis 75° C ab.

Die3e Base wurde in einem Gemisch aus 200 ml Eisessig und 50 nl konzentrierter Salzsäure gelöst und 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Eierauf wurde das Reaktionsgemisch auf fein zerkleinertes Eis gegossen und mit Natriurahydroxyd alkalisch gestellt. Die Base, die sich abgeschieden hatte, wurde mit Äther extrahiert, die ätherische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und der Äther verdampft, wonach der Rückstand in 150 ml Äthanol gelöst wurde. Die Lösung wurde dann mit einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol bis zum p_H 5 neutralisiert, und es wurde ein gleiches Volumen Äther zugegeben. Nach einigem

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BAD ORIGINAL

« 27 -

Stehen und Abkühlen wurden 27 β des sauren Oxalate dee 1-(3-DImethylpminopropyi)-1,1-diiBethylphthftlane in Form einer weissen kristallinen Substanz vom Schmelzpunkt 116 Mb 118° C erhalten.

Beispiel 2?

1-(3-Eimethylaminopropyl)-1-cyclohexyl·^ »3-diiaethylphthalan und sein saures Oxalat

Wurde Beispiel 1 durchgeführt unter Verwendung von 21 g 4-Dime thylaraino-1-cyclohexyl-1-^**2-(· 2-hydroxy-2-propy] )-phenylJMmtanol-O) ansteile von 4-Dimethylamino-1-ph-3nyl-1-^2-(2-hydroxy-2-propyl)-phenyl_7*~butanol-(1) und verwendete man zum Neutralisieren bis zum p_H 5 eine Lösung von. Oxalsäure in Aceton anstelle einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aceton, so_r wurde das saure Oxalat des 1-(3-Dinethylaminopropyl)-1-cyclohexyl-3*3-dimethylphthalana in Form einer weissen kristallinen Substanz vom Schmelzpunkt 100 bis 115° C erhalten.

Beiepiel 24 ·

"i-(3--3)imethylaminopropyl)-1-p-ehXopphenyl-3t3-dimetl!yl-• . . phthalan

Wurde Beispiel 1 durohgefUhrt. unter Verwendung Von 22 g

-1 -p~ohlorphenyl-1 ~

Ci} anstelle

BAD ORIGINAL

- 28 \-£~2~{2-hydroxy-2-propyl)-phenyij^-butanol-( 1) und de-

3tilli(2rte man die Base, anstatt rait einer Säure zu neutralieieren, so wurde 1-(3-MmethylaÄinopropyl)-1-p-chlorphenyl-3|3-rliniethylphthalan in, Form eines farblosen öiee vom Siedepunkt 173 bis 175° C bei einen Druck von 1 mm Hg-SUuIe erhalten.

Beispiel 25

1-(3-Mrcethylaminopropyl)-1-phenyl~3»3-diäthylphthalan

un* sein Hydro Chlorid

Wurde Beispiel i durchgeführt unter Verwendung von 21 f, 4-Dime thy la:?.ino-1 -pheny 1-1 -^"~2- (3-?iydroxy- 3-pentyl) -pheny \J-butanol-(1/ anstelle von.4-Diiiethylamino-1-phenyl-1-_<{~2-(^-hydroxy-i-propyD-phanylJT-butanol-ii), so wurde dae · Hydrochlorid des 1-(3-Dinethylarainopropyl}-1«phenyl-3s!'-diäthylphth&lans in Form weisser Krietnlle vom Schmelzpunkt 151 bib 153° C erhalten.

Beispiel 26

1-(3-Kethylaninopropyl)-1-phenylphthalan, 1-(3-Hethylaminopropyl)-1-phenyl-3_l3-diäthylphthalan, 1-(3-HethyIaminopropyl)-1-phenyl-3-methylphthalan, 1 - (3-Methy I'.fiminopropyl) -1 -p-f l.uorpaeny 1-3,3-dimethylphthalan, 1~(3-Hetliylfuainopropyl)-1-p~chlorphenyl«-3,3-diinethylph+hnlan> 1-{3-Äthylaminopropyl)"t~phenyi-3«3-dimethylphthalan und

S0S8817ie4 2 BAD original

■■-,■-■ - 29 -

1-(3'Heth;'laoinopropylj»3_f3-diBethylphthalan und die Additionssalse derselben ait Säuren

Wurde Beispiel 14 durchgeführt unter Verwendung von äq.ui~ valentan Mengen dea 1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-phenylphthalarts, 1-(3'Dimethylaminopropyl)-1-phenyl-3,3-diäthyiphthal ans, 1 - ( 3-Dimethyla.minopropy 1) -1 -phenyl-3-methylphthalans, 1~(3-Dimethylaminopropyl)-1-p-fluorpheny 1-3,3-dime thy !phthalans, 1-(3-ü^|imethyliuainopro.pyl)-1 -p-chlorphenyl-313-dimethylphtholaiis, 1 - (3-Diäthylarainopropyl)-1"phenyl-3,3-dimothylphthalans und dea 1-(3'D1-raeⁱ'ihj"iKminopropyl)-3»3-dimetliylphthp.l(4nsa«ste?.l6 von l~(3-Iiim(ithylam.inopropyl)-1-phenyl-3»i5-'dimethylphthalar , eo wurden erhalten das 1-(3-Methylainin.opropyl)-1-phenylphth&lan-hydroChlorid (Schmelzpunkt 1X6 bis 118^Ck C),-das 1-(3-Hetl^laminopropyl)-1--phenyl-3_i3--ciiathylphthalanoxalat (Schmelzpunkt 188 bis 190° C), das 1-(3-Methylaminopropyl)-1-phenyl-3-methylphthalan-oxalai; (Schmelzpunkt 151° C), das l-<3-Methylaminopropyl)-1-p-fluorphenyl-3,3-dimethylphtlialan-nydrochlorid (Schmelzpunkt 205 bie 206° 0} das t-(3-Methylaminopropyl)-1-p-chlorphenyl-3,3~dimethyiphthalan"hydroclilorid (Schmelzpunkt 178 bia 179*> C), das 1-(3-Xthylaminopropyl)-1-phenyl-3,3-·

dimethylphthalan (Siedepunkt Kp^ 160 bis 165° C) und das 1 -{ 3-Methy ).a«inopropyl) -3 » 3-dimethylphthalan-oxälat (Schmölzpunkt 170 bis 172° C).

Beispiel 27

1-(3-Dimethylamino--i8Obutyl)-1-ph3iij'l-3_f3-dimetiiylpbthalaii

und sein Hydrochlorid

Wurde Beispiel 1 .durchgeführt unter Verwendung von 21 g 4-Dime thy !amino-3-iaethyl-1 -pheny 1-1 -£~2- {2-hydroxy-2-propylJ-phenylJ^butanoX-O) anstelle von 4-Dimethylamino-1*phenyl-1~^2-(2~hydroxy-2~propyl)-phenyl_/^r-butanol-( 1), so wurde das Hydrochloric des 1-(3-Diiaethylaniino-isobutyl)-Ί-pheny1-3ι3-dimethylphthalans in 7orm einer Geissen kristallinen Substans vom Schmelzpunkt 177 bis 179° C erhalten.

Die Verbindungen der Formel I und die nicht toxischen Säure-Additionssalze derselben können an Tiere und Menschen sowohl oral als auch parenteral verabfolgt und beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern odej Sirupen oder in Form der Üblichen sterilen Injektionslösungen verwendet werden· Die £rgebnlesa, die bei der Verabreichung an Menschen ersielt wurden, sind ausaerordentlich zufriedenstellend.

Am beaten werden die Verbindungen der Formel I oral '; in Doaierungseinhe.iten, wie Tabletten oder Kapseln, ver- ■ ordnet, wobei jede Dosie-rungseinheit- ein nicht toxisches Säure-Additionssalz einer der genannten Verbindungen in

154371Λ

-. '31 -

einer ^enge von etwa 0,1 bis etwa 50 mg, am besten jedoch von etwa 0,5 bis 2b mg, als freie Base berechnet, enthält, und die gesamte Tagesdoeie für gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 300 mg beträgt. Die genaue Dosierung im Einzelfall x-nd ebenso die Tagesdosie muß unter Beachtung der geltenden medizinischen Richtlinien unter ärztlicher Anweisung ermittelt werden.

Bei der Herstellung--von Tabletten wird der Wirkstoff in den meisten Fällen mit den üblichen Tabletten-Begleitstoffen, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, TeIk₁ Magnesium* stearat, Gelatine, Milchzucker, Guniaien und dergleichen vermischt. Sin brauchbarer Ansatz für eine Tablette, die 10 mg 1-(3-Methylaminopropyl)-1-phenyl-3,3''dimethyiphthalan (Kurzbeczei<:hnung Lu 3-010) in Form des Hydrochlorides enthält, besteht z.B. aus:

Lu 3-010, (Hydrö'chldrid) 11,2 mg Kartoffelstärke ' 2f6 " Milchzucker 18 "

Gelatine 5 "

Talk 6 "

Magnesi.umstearat 0,4 »

803881/16*2

Es kann jeder beliebige andere Tftblettlerungs-Btgleltetoff verwendet werden, vorausgesetzt, da0 er nit-dea Wirkstoff verträglich ist und weiter· Kompositionen und Dosierungsformen können denjenigen entsprechen, die derzeitig für Thymoleptiea, wie Imiprämine, AaI-triptyline oder Nortriptyline, in Gebrauch Bind. Auch . Kombinationen von Verbindungen der Formel I und ihrer nicht toxischen Salze mit Säuren mit anderen Wirkstoffen, besondere anderen thymoleptischen oder neUroleptiachen und dergleichen Mitteln, fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung· \

Wie oben bereits erwähnt wurde, soll in den Fällen, Ig, denen die Verbindungen der Formel I in Form eines Additionsgaiz^·} mit einer Säure isoliert werden, die Säure vorzugsweise so gewählt werden,/daß sie ein Anion aufweist, welches - zumindest in den gebräuchlichen therapeutischen ο Dosierungen - nicht tozisoh und pharmakologieeh vertrag-

lieh ist. Beispiele von Salzen, die zu dieser bevorzugt

■·.*'■ in Frage kommenden StoYfgruppe gehören, sind die Hydro-

* chloride, Hydrobromid,«, Sulfate, Aoetate, Phosphate, nitrate, Hethnnsulfonate, Äthansulfonate, Laotate, Citrate, Tartrate bsw. Bitartrate und Maleate der Amine der Formel I. Auch andere Säuren sind brauchbar und können gewUheohtenfalls verwendet werden. Beispioleweltfe können

• . 90Ö-881/164! bad original

Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bie-methylensalicylsäure, Propionsäure, Muconsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure» Zimt' säure, Citraconsäure, Stearinsäure, Palnitinsäure, Itaconsäure, Glykoleäure, Benzolsulfonsäure. und Amidosulfonsäure als salzbildende Säuren zur Gewinnung der Säure-Additionesaljee verwendet werden. Soll eine erfindungsgemÜ3e Verbindung in Form der freien Base isoliert werden, so kann dies in an sich Üblicher Weise erfolgen, z»B. durch Lösen des isolierten oder nicht-isolierten Salzes in Wasser, Behandeln der Lösung mit einem geeigneten alkalischen Material, Extrahieren der in Freiheit gesetzten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen der freigemachten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen des Extraktes und Eindampfen zur Trockne oder fraktionierte Destillation zwecks Isolierung des freien basischen Amins.

SelbstTerständlieh ist die Erfindung nicht auf die genauen Einzelheiten der Verfahrensweise oder die Verbindungen bsw. Stoffmischungen beschränkt, wie sie hier erläutert und beschrieben sind) denn dem Fachmann sind offensichtliche Modifikationen und Äquivalente ohne weiteres gegeben«

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Claims

15437U

- 34 -Patentansprüche

1, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel -^

worin A eine d«r Gruppen
> · »2 ei «2

A ^Rw^R ff

— , —>oC-CH₂~ oder — CH— CH-

i.1 2 bedeutet und Jedee der Symbole κ . und R Waseeretoff oder eine niedermolekulare All^lgruppe bezeichnet_% jedes der Symbole R und R Waeseretciff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt mit der Maßgabe, daß IV und R nioht beide gleichzeitig Wasserstoff bind und H^ und R zusamaen unter Einbeziehung des Stickstoffatome auch den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 3- oder 6-gliedrigen Ring bedeuten können, R-* Wasserstoff, eine Cyolohexylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe darstellt,' die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, ein« niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare.Alkoxy» gruppe oder eine Trihalogenmethylgruppe substituiert

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BAD ORIGINAL

ist, "Alkylen" eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, wobei 3 KOiilenstoffatome in der Kette das Ring-Kohlenstoff atom direkt mit dem Stickstoffatom verbinden, und X schließlich Waoserstoff, Halogen, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine Trihalogenmethylgruppe ißt, und von deren Säure-Additionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren,-dadurch gekonnzeichnet,-dafl man eine Verbindung der folgenden Formel

OH ,

JSSL ^- Alkylen .

worin A, R , R , R , "Alkylen" und X die oben angegebene Bedeutung haben und jedes der Symbole Rvund R* eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet oder beide zusammen unter Einbeziehung des Stickstoffatome den. Rest eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes bezeichnen, mit einem Dehydratiaierungsmittel umsetzt und die entstandene Verbindung'der Formel I entweder als freies Amin oder als Additloneenlz mit einer pharmalcologiech verträglichen Säure in an eich

üblich'er Weiee isoliert, und in den Fällen, in denen

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15437U

~ 36 -

. jedes der. Symbole R^ und R eine niedermolekular· Alkylgruppe bedeutet, die Verbindung der Poreel I gewünschtenfallβ mit einem Chloraraeisensäureester der Formel

Cl.COOR⁶ ,

worin R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine " Jjenzylgruppe bezeichnet, umsetzt, die entstandene Verbindung der Formel .

Alkylen ^

COOK⁶

hydrolysiert und die Verbindung der Formel I, in welcher nunmehr fi' eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt und B Wasserstoff bedeutet» entweder als freies Amin oder in Form eines Süure-Additlonssalses mit einer pharmakologisoh rertrlgliohen Säure isoliert.

2« Verfahren gemäß Anepruoh 1, dadurch gekennseichnet$ daß solche Komponenten der oben angegebenen Toratla miteinander uogesetst werden« in denen A dis Orufpt

309··1/1β42

BAD ORIGINAL

CH-. -CH,
-.-sei .«. , R-³ und R jeweila Wasserstoff oder

eine Methylgruppe, R- eine Fhenylgruppe und "Alkylen" die Gruppe "-CH₀.CH.,.GHo-" und X Wasserstoff bedeuten.

h 4 C

3. Verfahren geraäl3 jedsm der Anspruchs i oder 2,dadurch gekennzeichnst, daß als Dehydratioierungemittel konzentrierte Salzsäure, gegebenenfalla im Geraisch mit ^% f Eioeaeig, eine Phosphorsäure, ein Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff, in aineai inerten ,organlachen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol oder Toluol, verwendet wird'.

A. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 1, 2 oder "5, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung bei einer Temperatur zwischen 80 und 200° C durahgeführt wird.

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