DE2701237A1

DE2701237A1 - Naphthalinon-phthalazinylhydrazone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2701237A1
Application number: DE19772701237
Authority: DE
Inventors: Glenn C Morrison; Lawrence D Wise
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1976-02-12
Filing date: 1977-01-13
Publication date: 1977-08-25
Also published as: FR2340936B1; US4061636A; GB1508118A; FR2340936A1; JPS5297985A; DK59277A; AU2157877A; CA1083151A

Description

PATENTANWÄLTE

KLAUS D. KIRSCHNER DR. WOLFGANG DOST

DIPL.-PWVSIKER DIPL.-CHEMIKER D-8OOO MÜNCHEN 2 BAVARIARINQ 38

Unser Zeichen: W 874 O

Datum: 13. Januar 1977

VAm:;I]H-LAlTBERT COMPANY

Morris Plnins, New Jersey, V.St.A.

Kar)hth'ilinon-phthalrj'jin.ylhydrazone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Die Kr-findun/T betrifft neue Naphthalinon-phthalazinylhydrazone der allgemeinen Formel I

OCH .,CHCH ,-N

²L \.

(D

7 09 83 Λ / 100?

ORlGiHW. INSPECTED

in dor R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atnr.en, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder ] sobutyl^rruppe,

K₀ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, z.B. eine Isopropyl-, lnobutyl-, sek.-tiutyl- oder tert.-Butylgruppe bedeuten, oder N, R. und R,, zusammen einen heterocyclischen Ring mit bis zu 8 C-Atomen, z.B. einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrinr, bilden,

sovi ο rl i ρ r>h η rrrnV; öl η fi r,r.h vertraglichen Srhircadditionssalze, qu'jrtärrn Ammoniumsalze und N-Oxide der vorgenannten Verbindungen.

Di ο VoT-bin^ir.^on dor -nllremeinon Formel I wirken blutdrucksenkend bei C;^:Jirc(.-rn. Bei der Prüfung der Verbindungen nach der Methode von Wicc et al, J. Med. Chen., 17 (1974) 1232 wurde gefunden, doi' rie eine lang andauernde blutdrucksenkende Wirkung bei Ratten mit künstlich erzeugtem Bluthochdruck boi oral verabreichten DoiuiM von etwa 10 bis 30 m/r/kg :-:ei..T<?n. Darüber hinaus hat sich gezeigt, daß bei den erfindungGgemä;ien Verbindungen im Vergleich zu Hydralazin, einem anerkannt blutdrucksenkenden Wirkstoff, die blutdrucksenkende Wirkung allmählicher einsetzt, so daß keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie bestimmte Tachykardiefonnen, auftreten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze, d.h. die [)!κπίι!,ίΙ<ο1 oginch verträglichen Säureadditionssalze, quartären Salze und N-Oxide, dienen zur Behandlung von leichter oder essentieller Hypertonie in der Human- oder Tiermedizin. Hierbei sind im allgemeinen Dosen von 10 bis 25 mg, 3 oder 4 mal täglich, angezeigt. Wie bei allen blutdrucksenkenden Mitteln, kann die Dosierung nach Maßgabe des individuellen Ansprechverhaltens nach den bekannten Therapiemethoden der Hypertonie geregelt werden.

Die Arzneimittel der Eriindung enthalten die Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder ihre Salze oder N-Oxide, und gegebenenfalls übliche Verdünnungsmittel und -instige Hilf3stoffe, wie Lactose oder Mannit. Für die orale Verabreichung sind z.B. Tabletten geeignet. Für die parenterale Verabreichung ist z.B. eine

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5?

auf übliche Weise hergestellte wäßrige Lösung der Säureadditionssalze geeignet.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Hydralazin der Formel II

NHNH

(II) N

mit ei nor Vorbindung der allgemeinen Formel III

0-CH₂-CHOH—CH₂—N (Hl)

^R2

in der R.. unr! R_n die vorgenannte Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die üüurciciditioncsalze, quartären Salze oder N-Oxide überführt.

Im al lfccir.cinen wird das Verfahren so durchgeführt, daß man die Ueiktantcn in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, unter Rückfluß erhitzt. Hierbei erhält man das gewünschte Reaktionijprodukt in Form eines Niederschlags; die Reinigung kann z.B. durch Umkristallisieren erfolgen.

Die Herstellung des als Ausgangsverbindung verwendeten Hydralazine der Formel II erfolgt z.B. nach dem Verfahren der US-PS 2 404 C29, v/ährend die Herstellung der Ausgangsverbindung der nllftotnoipnn Fornml III n-ich dem Verfahren der US-PS 3 641 152 und 3 649 691 erfolgen kann.

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VerbfcCijerun.T den therapeutischen Spektrums können die Verbindungen der nilgerieinen Formel I mit anderen therapeutischen Wirkctoffcn kombiniert werden. Hierzu gehören z.B. Sedativa, wie Phonobafbitnl, und Diuretika, wie Etozolin, Etozolinsäure, Chlorzid und Kydrochlorthiir^irt.

Oi'fcnr, ich ti ich kann die Aunrrangsverbindung der allgemeinen Forncl IJl in Form optischer Isomerer, d.h. mit D- oder L-Konfigur.iticm, oder nls Racemat vorliegen. Nach Maßgabe der Natur der Aur.,'¹;τΠ/--3verbindung der allgemeinen Formel III besitzen somit die hiermit hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I die der Verbindung III entsprechende optische Konfiguration.

Beispiele iiir geeignete pharmakologisch verträgliche Säureaddition nr.nlro nind die Hydrochloride, Nitrate, Sulfate und Phosphate. Dciopiele für geeignete quartäre Ammoniumsalze sind die Jodide und Bromide. Die Herstellung dieser Salze erfolgt durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden Säure oder dem Alkylar.rroniumhalogenid. Die Herstellung der N-Oxide erfolgt z.B. so, .'Ini.·. man die Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Oxidationsmittel, z.D. Wasserstoffperoxid, behandelt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

CH₉

CHaCHCHaNHC-CH₃ OH CH₉

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ORIGINAL INSPECTED

-.^mi nn7-?-h.vdroxvpropoxyj-3«4-dihydro-

1 O"')-ir:phthn~! inon-( 1-rhtpgi nsinyl )-hvdrazon

Eine Iiömsn-' aus 12,0 g L-5-£/3-( 1,1-Dimethyläthyl)-aminq7-2-hyc]ro> :yproi)ox.yp-3,4-dJhyrlrc-1 (2H)-naphthalinon und 6,60 g 1-Hydrar.inof)hMir,].n:-;in in 100 ml Äthanol wird 43 Stunden unter Rückfluß erhitzt. li;ich dorn Abkühlen des Reaktionsgemisches versetzt man mit V/.-inr-cr. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt und getrocknot. Hierbei erhält man 12,4 g (6-9,7 Prozent) eines gelben Pulvers vom Y. 156 bis 15ö°ü, nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol in Form gelber Kristalle vom F. 155 bis 156⁰C.

Analyse. ^C ₂5^H31^N5°2^: C H

ber. :	69,	25	7,	21	16,	16
gel'.:	69,	42	7,	27	16,	13

Beispiel

CH, / »HC1

CH₃CHCa₁NHCCH,

OH CH,

-3.4-di-

li.y?! ro- 1 (;^>Il)-nip}:th;3linon-(1-phthalaziny1 )-hydrazon-hydrochlorid

Eir.o I.öriT.r r.us 10,0 r D,L-5-f/3-(¹»1-Dimethyläthyl)-amino7-2-hydrox.vpropoxy^-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon-hydrochlorid und 4,35 r 1-l!ydra^inophthnlazin in 15 ml Äthanol wird 4 Stunden unter RMckfluß erhitzt. Hierbei scheidet sich langsam ein dicker rolbpr Kfrs+rtoff r>b. N-^ch Abki5hl en des Reaktionsgemisches wird der F'.-r-trtoiT isoliert. Hierbei erhält man 10,4 g (78,8 Prozent)

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einc.c reiben Pulvers vun V. ?73 bis 275°C (Zers.), nach Umkrietal- 1 j Mieren nus Methanol/JÜiüthyläther als gelbe Kristalle vom F. 281 bis 283°C (Zero.).

Analyse. C₂₅H₃₁N₅O₂-HCl : C H N

ber.: 63,89 6,86 Ref.: 63,86 6,88

Beispiel

CH₃

I »HCl

OCHaCHCH₂NHCCHs

OH CH,

I-'-S-{/"-■-( 1.1-L)inethy? ?^;thyl )-aminQ7-?-hydroxyT)roppxy| -3. 4-dihydro-

i-( 1-phthn] n?:Jn.\^r1. )-hydrazon-hydrochlorid

Ein Gemicch aus 12,4 g D-5-f^3-(1,1-Dimethyläthyl)-amino7-2-hydroxypronoxyj-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon und 8,40 g 1-Hydrazinophthalszin-hydrochlorid in 150 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückflu'r erhitzt. Hierbei geht der ursprüngliche Feststoff langsam in Ιιϋί-Μίη.τ, und es entsteht ein neuer Niederschlag. Nach Abkühlen des Roiktionsremisches auf Raumtemperatur wird der Feststoff geoammelt und getrocknet. Man erhält 16,4 g (81,5 Prozent) gelbo3 Pulver vom F. 260 bis 264⁰O (Zers.), nach Umkristallisieren aus Methanol als analytische Probe vom F. 278 bis 2SO⁰C (Zers.).

Analyno. C₂₅H₅₁N₅O₂-HCl : C H N Cl

bor.: 63,89 6,86 14,90 7,54 spf.: 63,84 6,78 14,79 7,74

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COPY

Beispiel

CH₃ CH₃

1+ I OCHaCHCH₃N C-CII₃

OH CH₃ CH, ^J

L'.L-d, 1-Eincth.y'l.-^!i Lhy1.)-/.?-hydro\v-3-(f 5.f .7. S-tetrahydro-5-

)-hyr1razor_tQ7-1-n3r.hthalinylj-oxy)-propyl7-di-

tr. C' t!: y 1 'ν·'*¹ ο η i utt π ο'^ i Ί

Ejη (lomiüch aus 1,9<< g i-Hydrazinophthalazin-hydrochlorid und 4,47 i^r. U,L-(i,1-l)iriH!thyläthyl)-^2-hydroxy-3-(i5,6,7,8-tetrahydro- !;-cxo-1-naphthoLinyI^-oxy)-propyl7-dimethylammoniumjodid in 20 ml Äthinol. v/ird 1b Stunden unter Hückfluij erhitzt. Nachdem man das Lösunr'omittel abgedampft hat, wird der Rückstand mit verdünnter Natriumhydrorencarbonatlösung behandelt. Der Feststoff wird gesammelt, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Hierbei erhält man 5,60 η (98,5 Prozent) relbc3 Pulver vom F. 187 bis 190⁰G (Zers.), nach Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid (1;1) als gelbe Kristalle vom F. 197 bis 198⁰C (Zers.).

Analyse. C^^H^.JM.O^ : G H J N

ber.:	55,	01	6,	16	21	,53	11	,88
gef.:	55,	14	6,	25	21	,60	11	.92

709834/1002 COPT ORIGINAL INSPECTED

/ο

Beispiel

NH-N

•HCl

OCHaCHCHa-N 0 OH

D, L-5-

-1(2H)-naphtha-

linr?r.-( 1-phthnl azinyl )-hydrazon —hydrochlorid

i.'in Gemisch aus 4,51 g i-Hydrazinophthalazin-hydrochlorid und 7,0 χ 3,4-Dihydro-5-/3-(4-morpholinyl)-2-hydroxypropoxy7-1(2H)-naphthalinon in 50 ml Äthanol wird 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierbei gehen die Ausgangsverbindungen allmählich in Lösung, und e3 bildet sich ein neuer Niederschlag. Der Feststoff wird gesammelt und getrocknet. Hierbei erhält man 10,7 g (96,4 Prozent) gelbes Pulver vom I'. 244 bis 246⁰C (Zers.).

Analyse. C₂₅II₂₉N₅O^HCl :

Cl

ber. :	62,	04	6,	25	14,	47	7,	33
gef.:	62,	03	6,	27	14,	53	7,	49

Patentansprüche

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COPY

Claims

Patentansprüche 1. Nnphthalinon-phthalazinylhydrasone der allgemeinen Formel I

(D

OCH-CHCH- N

²I ² \

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, und Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, oder N, R₁ und Rp zusammen einen Ring mit bis zu 8 C-Atomen bilden, sowie die phanr.akologisch verträglichen Säureadditionssalze, quartären Salze und N-Oxide der vorgenannten Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N, R₁ und Rp zusammen einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoring bilden.
4. L-5-f^3-(i,1-Dimothyläthyl)-amino7-2-hydroxypropoxy|-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-(1-phthalazinyl)-hydrazon.
5. D,L-5-^f5-(i,1-Dirnethyläthyl)-amino7-2-hydroxypropoxyj-3,4 dihydro-1(2H)-naphthalinon-(1-phthalazinyl)-hydrazon oder das

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-w-I

Hydrochlorid hiervon.
6. D-5- ^/3-(i,1-Dimethyläthyl)-aiaino7-2-hydroxypropoxy^-3,4-dihydro-i(2H)-naphthalinon-(i-phthalazinyl)-hydrazon oder das Hydrochlorid hiervon.
7. D,L-(1,1-Dinethylathyl )-£>-hydroxy-3-({ 5,6,7,8-tetrahydro-5-^2-(phthalazinyl)-hydrazono7-1-naphthalinyl} -oxy)-propyl oder das Dimethylammoniumjodid hiervon.
S. D,L-5-i/"3-Morpholino7-2-hydroxypropoxyj-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon-(1-phthalazinyl)-hydrazon oder das Hydrochlorid hiervon.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydralazin der Formel II

NHNH

(H)

,N

zusammen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

₂ —CHOH—CH₂—N

in der R₁ und Rp die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt, sowie gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in die Säureadditionssalze, quartären Salze oder N-Oxide überführt,
10. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, oder ein Salz oder N-Oxid hiervon, sowie gegebenenfalls übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und sonstige Hilfsstoffe.

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ORIG1MAL fNSPECTED