DE1220436B - Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsaeuren - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 q - 6/04

Nummer: 1220436

Aktenzeichen: F 44276IV b/12 q

Anmeldetag: 21. Oktober 1964

Auslegetag: 7. Juli 1966

Aus der deutschen Auslegeschrift 1174 797 ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren bekannt, bei dem Dihalogen-sulfamylbenzoesäureester mit Aminen zu Sulfamylanthranilsäureestern umgesetzt und anschließend zur freien Carbonsäure verseift werden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man Sulfamylanthranilsäuren der allgemeinen Formel

NH-R

COOH

in der R die Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylgruppe bedeutet, erhält, wenn man S-Sulfamyl^chlor-6-halogen-benzöesäurehalögenide, 3-Sulfamyl-4-chlor-6-hälogen-benzoesäüreamide oder 3-Sulfamyl-4-chlor-6-halogen-benzoesäurehydrazide mit Aminen der allgemeinen Formel NH₂R umsetzt, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und die erhaltenen entsprechend substituierten 4-Chlor-5-sulfamylanthranilsäureamide, gegebenenfalls ohne deren Isolierung, alkalisch verseift

Als 3 - SuIf amyl - 4 - chlor - 6 - halogen - benzoesäurehalogenidekommenS-SulfamyM-chlor-ö-fluor-benzoesäurechloride, -bromide oder -jodide, 4,6-Dichlor-3-sulfamylbenzoesäurechloride, -bromide oder -jodide sowie S-SulfamyW-chlor-ö-brom-benzoesäureehioride, -bromide oder -jodide in Frage. Zur Umsetzung dieser Halogenide mit Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylamin werden mindestens 2 Mol der genannten Amine auf 1 Mol der substituierten 6-Halogen-benzoesäurehalogenide benötigt, da einerseits das Halogenatom in 6-Stellung, andererseits das Säurehalogenid mit je 1 Mol der genannten Amine reagiert. Im allgemeinen wird jedoch ein wesentlich größerer Überschuß an Amin verwendet, da 2 Mol Halogenwasserstoff bei dieser Umsetzung frei werden und gebunden werden müssen. Bei der Verwendung von Furfuryl- oder Thenylamin als technisch schwer zugängliche Amine ate Kondensationspartner ist es zweckmäßig, den Aminüberschuß zu verringern und zum Binden des Halogenwasserstoffs eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, zuzusetzen. Vorteilhaft trägt man die Halogenide bei Temperaturen zwischen 0 und 20⁰C portionsweise unter Rühren in die überschüssige Aminkomponente ein, wobei sich das entsprechende Dihalogeno-sulfamylbeMzoesäureamid bildet, und führt die Umsetzung dann durch Erwärmen bei Temperaturen zwischen €0 Verfahren zur Herstellung
von Sulfamylanthranilsäuren

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Karl Sturm, Frankfurt/M.-Unterliederbach;

Dr. Walter Siedel, Bad Soden (Taunus)

und 130°C, vorzugsweise zwischen 80 und 110⁰C, zu Ende. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 bis 120 Minuten.

Zur Isolierung der primär gebildeten Amide aus der Reaktionslösung wird letztere zweckmäßig in verdünnte Essigsäure eingerührt und die erhaltene Mischung unter Eiskühlung durch Zusatz von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 bis 5 eingestellt. Das Sulfamylanthranilsäureamid scheidet sich daraufhin in den meisten Fällen in fester Form aus und wird abfiltriert. Aus dem Filtrat lassen sich die im Überschuß eingesetzten Amine praktisch ohne Verluste wiedergewinnen.

Die Verseifung der als Zwischenprodukte erhaltenen Sulfamylanthranilsäureamide wird durch 2- bis 5stündiges rückfließendes Erhitzen in der 10- bis 20fachen Menge 1- bis 2n-Natron- oder Kalilauge ausgeführt. Es resultiert dabei in jedem Fall in der Wärme eine klare Lösung, so daß sich der Zusatz eines organischen Lösungsmittels erübrigt. Nachfolgend stellt man die Reaktionslösung vorteilhaft mit Eisessig auf einen pH-Wert zwischen 7,5 und 8,0 ein, filtriert gegebenenfalls von wenig abgeschiedenem unverseiftem Material ab und fällt das Endprodukt durch Salzsäure bei einem pH-Wert von 2,5 aus.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, ausgehend von Sulfamylbenzoesäurehalogeniden, ist jedoch auch möglich, wenn die intermidiär gebildeten Sulfamylanthranilsäureamide aus der Reaktionslösung nicht isoliert werden, sondern die alkalische Verseifung dieser Amide unmittelbar mit dem erhaltenen Reaktionsgemisch durchgeführt wird.

Die Herstellung der für diese Verfahrensweise benötigten Sulfamylbenzoesäurehalogenide, z.B. der SulfamyrbenzoesäurecMoride, erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Kochen der entsprechenden Benzoesäuren mit überschüssigem Thio-

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nylchlorid gegebenenfalls unter Zusatz eines indiffe- f^hrlich-beschrieben. Das erfindungsgemäße Verfahren

renten Lösungsmittels,-,wie z. B. Dioxan. Nach er^: kann auch nach dieser Verfahrensweise wieder ohne

folgter Umsetzung, d. h. nach 1 bis 2 Stunden, werden Isolierung der intermediär erhaltenen Anthranilsäure-

das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid amide durchgeführt werden. Der weitere Vorteil, die

im Vakuum abgezogen und der erhaltene Rückstand 5 wesentlich erniedrigten Reaktionstemperaturen, würde

direkt in der oben beschriebenen Weise zur '■ Um- bereits bei der Umsetzung der entsprechenden Säurer

setzung mit Aminen verwendet·: , ' \ halogenide ausgeführt.

Die Fortschrittlichkeit des erfindungsgemäßen, Ver- Die Herstellung der verfahrensgemäß als Ausgangs-

fahrens gegenüber dem aus der Auslegeschrift 1174 797 material eingesetzten 3-Sulfamyl-4-chlor-6-halogen-

bekannten Verfahren, /bei dem aus den SuIfamyl- io benzoesäureamide bzw.-hydrazide gelingt z. B. in

benzoesäurechloriden zunächst Ester hergestellt wer- üblicher Weise durch Umsetzung der entsprechenden

den, die anschließend mit den Aminen zu den ent- Halogenide mit Aminen oder Hydrazinen bei tiefen

sprechenden Anthranilsäureestern umgesetzt werden, Temperaturen, gegebenenfalls in Gegenwart eines in-

liegt vor allem darin, daß eine Reaktionsstufe (die differenten organischen Lösungsmittels.

Herstellung der Ester) eingespart wird. Die Herstellung 15 Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist der verfahrensgemäß erhaltenen Sulfamylanthranil- außerordentlich überraschend, da nicht vorauszusehen säuren ist daher gegenüber dem aus der deutschen war, daß eine Carbonamidgruppe, die entweder .beim Auslegeschrift 1174 797· bekannten Verfahren ent- Ausgangsmaterial vorhanden oder intermediär bei scheidend vereinfacht. Der Vorteil des erfindungs- Umsetzung mit den genannten Aminen erhalten wird gemäßen Verfahrens gegenüber den aus den deutschen 20 und die im allgemeinen keinen ausgeprägten aktivie-Patentschriften 1122 541 und 1129 501 bekannten renden Charakter hat, -das orthoständige Halogen-Verfahren zur Herstellung vonSuIf amylanthranüsäuren atom so aktiviert, daß es mit den genannten Aminen liegt in der tieferen Reaktionstemperatur. Die Aus- glatt ausgetauscht, wird, während das paraständige beuten bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Chloratom unbeeinflußt bleibt. Ebenso war.nicht zu wesentlich gesteigert, da infolge der niedrigeren 25 erwarten, daß die Aktivierung durch die Carbonamid-Reaktionstemperaturen keine ' Verharzungen, = und gruppe so weit geht, daß die Reaktionstemperaturen Nebenreaktionen, verursacht durch die Labilität der gegenüber den Carbonsäuren wesentlich erniedrigt basischen Gruppe in 2-Stellung bei höheren Tempera- werden konnten. Schließlich war es vor allem überturen, auftreten. raschend festzustellen, daß die an sich schwer verseif-

Eine weitere vorteilhafte Durchführungsform des 30 bare Carbonamidgruppe durch alkalische Verseifung

erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß , unter Bedingungen gespalten wird, bei denen der

2-Halogen-4-cUor-5-sulfamyl-benzoesäureamide mit labile basische Rest in 2-Stellung nicht abgespalten

Aminen der allgemeinen Formel NH₂R umgesetzt oder verändert wird. Man hätte vielmehr erwarten

werden. Als solche Amide können beispielsweise ver- müssen, daß insbesondere der Thenylamino- und

wendet werden: S-Sulfamyl-ö-fluor^-chlor-benzoeT 35 Furfurylaminrest in 2-Stellung abgespalten werden

säureamid, -methylamid, -dimethylamid, -äthylamid, , würde, bevor die Carbonamidgruppe verseift ist. .-■ ,

-diäthylamidj-propylamidj^-hydroxyäthylamidj-S-hy'- Die unter anderem aus der deutschen Aüslegeschrift

droxypropylamid und -allylamid. In gleicher Weise 1174 797 bereits bekannten. Verfahrensprodukte sind

können auch die entsprechenden 2-Chlor-und 2-Brom- wertvolle Diuretika und Saluretika. - . ;

4-chlor-sulfamyl-benzoesäureamide, die durch AlkyJ.-: 40 .....·

gruppen mono- oder disubstituiert sind,, eingesetzt . B e i s ρ i e 1 1

werden. Die Substituenten der Carbonamidgruppe -·„,,,. , ,, 11 _r ·■ * 1 · -, '■■

können auch araliphatische Reste, wie Benzyl- oder 3-Sulfamyl-4-cWor-6-furfuryla_mnober*oesaure .

Phenäthylreste, sein, sie können auch aromatischer a) 25,3 g S-Sulfamyl^-chlor-o-fluorbenzoesäure-

Natur, wie z. B. bei den entsprechend, substituierten 45 amid (0,1 Mol) und 40 ecm frisch destilliertes Fur-

Benzoesäureaniliden, sein. Das Stickstoffatom der, . furylamin werden unter Rühren 2 Stunden auf dem

Carbonamidgruppe kann auch Glied eines gesättigten Dampfbad erwärmt. Man trägt die Reaktionslösung

heterocyclischen Ringsystems, sein,· d.h., es können dann in 0,41 10%iger Essigsäure ein und saugt nach

3-Surfamyl-6-halogen-4-chlor-benzoesäurepyrrolidide, Kühlen auf O⁰C die farblose, kristalline Fällung ab,

-piperidide, -morpholide oder in ParaStellung substitu- 50 Das mit Wasser gewaschene, feuchte Produkt wird

ierte Piperazide sein. · durch 2 stündiges rückfließendes Erhitzen in 0,3 1

Vorteilhaft kann man auch 6-Fluor-(chlor, brom)- 2n-NaOH verseift. D^ Reaktionslösung verdünnt

^cUor-S-sulfamyl-benzoesäurehydrazide, deren Hy₇ man mit dem gleichen Volumen Wasser, stellt sie mit

drazidgruppe gegebenenfalls, z.B. durch niedere Alkyl- Eisessig auf den pH-Wert 8,0 ein und entfärbt sie

reste oder Arylreste substituiert ist, zur Umsetzung 55 durch Einrühren von 1 g Aktivkohle. Aus dem

mit den genannten Aminen einsetzen. Filtrat fällt man das Endprodukt durch Salzsäure bei

Die Umsetzung mit Benzyl-, Furfuryl- oder Thenyl- einem pH-Wert von 2,5 unter Eiskühlung aus und

amin erfolgt .entsprechend der für die Säurehalogenide trocknet es, nach Waschen mit Wasser, auf dem

beschriebenen Weise. Die Umsetzung gelingt jedoch Dampfbad. Ausbeute 31,5 g (91% der Theorie),

hier schon mit 1 Mol Amin auf 1 Mol des Benzoe- 60 Zersetzungspunkt 206⁰C.

säureamides, wenn auch im allgemeinen ein Über₇ Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man

schuß verwendet wird. Auch hier kann man die Menge an Stelle des 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoesäure-

an eingesetztem Amin verringern, wenn halogen- amids 26,8 g des 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoe-

wasserstoffbindende. Mittel, wie sie oben beschrieben säurehydrazids als Ausgangsmaterial verwendet,

wurden, zugesetzt werden. Die Auf arbeitung entspricht 65 . Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man

ebenfalls der für die, Säurehalogenide beschriebenen . an Stelle des 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fiuorbenzoesäure-

Weise, Die Verseifung der Sulfamylanthranilsäure- amids 28,0 g des 3-Smfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoe-

amide zu den Verfahrensprodukten wurde oben ,aus^, säure-dimethylamids verwendet. -,

b) 27,2 g 3-Suh^camyl-4-chlor-6-fluorbenzoesäurechlorid (0,1 Mol) werden bei 0 bis 10⁰C unter Rühren portionsweise in 60 ecm frisch destilliertes Furfurylamin eingetragen, die Mischung dann innerhalb von 10 Minuten auf 9O⁰C erwärmt und noch 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das durch Einrühren der Reaktionslösung in 0,5 1 10%iger Essigsäure kristallin abgeschiedene Zwischenprodukt wird abgesaugt, durch 3 stündiges rückfiießendes Erhitzen in 0,3 1 2n-NaOH verseift und das Endprodukt wie unter a) beschrieben isoliert. Ausbeute 28,2 g (85 % der Theorie), Zersetzungspunkt 206° C.

Beispiel 2
S-SulfamyM-chlor-o-benzylaminobenzoesäure

a) 26,9 g 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäureamid (0,1 Mol) werden in 60 ecm Benzylamin 2 Stunden unter Rühren auf HO⁰C erwärmt. Man trägt die Reaktionsmischung dann in 0,5110%iger Essigsäure ein, saugt das kristallin ausgeschiedene Zwischenprodukt ab und verseift es durch 2 stündiges rückfließendes Erhitzen in 0,3 1 2n-NaOH. Das Endprodukt wird analog Beispiel 1, a) isoliert und durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Ausbeute

25.2 g (74% der Theorie), Zersetzungspunkt 244° C. Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn an

Stelle des 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesäureamids

25.3 g des 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoesäureamids verwendet wird.

Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn an Stelle des 3-Suh^camyl-4,6-dichlorbenzoesäureamids 29,7 g des S-Sulfamyl^o-dichlor-benzoesäureäthylamids oder 34,5 g des 3-Sulfamyl-4,6-dichlor-benzoesäure-anilids eingesetzt werden.

b) Man trägt bei 0 bis 10⁰C 25,3 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzoesäurechlorid (0,1 Mol) portionsweise unter Rühren in 80 ecm Benzylamin ein, führt die Umsetzung durch 2stündiges Erwärmen auf 90⁰C zu Ende und arbeitet wie unter a) beschrieben auf.

Ausbeute 28,0 g (82% der Theorie), Zersetzungspunkt 244° C.

Beispiel 3
3-Sulfamyl-4-chlor-6-(2-thenylamino)-benzoesäure

31,4 g 3-Suh^camyl-4-chlor-5-brombenzoesäureamid (0,1 Mol) werden in 60 ecm frisch destilliertem 2-Thenylamin 2 Stunden unter Rühren auf dem

ίο Dampfbad erwärmt, das Kondensationsprodukt durch Fällen mit 0,5110%iger Essigsäure isoliert und durch 2stündiges Kochen mit 0,3 1 2n-NaOH analog Beispiel 1, a) verseift. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser: Ausbeute 27,0 g (87 % der Theorie), Zersetzungspunkt 202° C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von SuIfamylanthranilsäuren der allgemeinen Formel

   NH-R

   H₂NO₉S

   COOH

   in der R die Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man S-SulfamyM-chlor-o-halogen-benzoesäurehalogenide, 3 - SuIf amyl - 4 - chlor - 6 - halogenbenzoesäureamide oder S-Sulfamyl^-chlor-o-halogen-benzoesäurehydrazide mit Aminen der allgemeinen Formel NH₂R umsetzt, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und die erhaltenen entsprechend substituierten 4-Chlor-5-sulfamylanthranilsäureamide, gegebenenfalls ohne deren Isolierung, alkalisch verseift.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschrift Nr. 1174 797.