DE1240873B - Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-5-sulfamylanthranilsaeure-hydroxamiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

EUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

C O 7 c

Deutsche Kl.: 12q-13

Nummer: 1 240 873

Aktenzeichen: F44629IVb/12q

Anmeldetag: 8. Dezember 1964

Auslegetag: 24. Mai 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-5-sulfamylanthramlsaurehydroxamiden der allgemeinen Formel I

R⁵HNO₂S

NH-R¹

CO — NH — O — R²

in der R¹ die Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylgruppe, R² ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare A.lkylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Dihalogen-sulfamylbenzoesaureamid der allgemeinen Formel II

R³HNO₂S

Hai

CO — NH — O

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

NH₂R¹ (III)

in der R¹ die angegebene Bedeutung hat, oder

b) ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfamylanthranilsaure der allgemeinen Formel IV

in der R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben,

mit einem Hydroxylamindenvat der allgemeinen Formel V

H₂N — O — R² (V)

in der R² die angegebene Bedeutung hat, umsetzt Als Ausgangskomponenten fur die Verfahrensweise a) kommen beispielsweise in Frage, die Hydroxamide, Methoxamide, Äthoxamide, Propoxamide oder Isopropoxamide der 3-Sulfamyl-4,6-dichlorbenzoesaure, 3 - Sulfamyl - 4,6 - dibrom - benzoesäure, S-SulfamyM-chlor-o-brom-benzoesaure, 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluor-benzoesäure und der 3-Sulfamyl-4-brom-6-fluor-benzoesaure Zur Darstellung der Ausgangskomponenten der allgemeinen Formel II,

Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-5-sultamylanthranilsaure-hydroxamiden

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Bruning, Frankturt/M

Als Erfinder benannt:

Dr. Karl Sturm, Frankfurt/M.-Unterhederbach;

Dr. Walter Siedel, Bad Soden;

Dr Rudi Weyer, Frankfurt/M.-Unterhederbach

in der R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, setzt man die in üblicher Weise aus den genannten Dihalogenosulfamylbenzoesauren erhaltenen Carbonsaurechlonde ohne weitere Reinigung mit einem Amin der allgemeinen Formel V um

Die Daistellung von 3-Alkoxysulfamyl-4,6-dihalogen-benzoesauren (R^! - Methoxy) und 3-Alkoxy - sulfamylanthranilsauren der Formel IV sind in der deutschen Auslegcschnft 1 220 435 beschrieben Die Halogenaustauschreaktion gemäß a) wird bei Temperaturen zwischen 50 und 120 C durchgeführt. Bevorzugte Temperaturbereiche sind beim Austausch eines Fluoratoms 60 bis 80 C und beim Austausch eines Chlor- oder Bromatoms 80 bis 110 C

Zur vollständigen Umsetzung werden mindestens 2 Äquivalente eines Amins der allgemeinen Formel III benotigt Vorteilhaft wählt man aber zur Beschleunigung einen Überschuß von 3 bis 5 Äquivalenten der Aminkomponente Das Reaktionsgemisch bleibt flussig, und der Zusatz eines Losungsmittels erübrigt sich. Besonders bei der Verwendung von Furfurylamin oder Thenylamin kann mit 1 Äquivalent dieser Basen und 1 Äquivalent eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triathylamin oder Dimethylanilin, gearbeitet werden Gegebenenfalls wird noch ein mit Wasser mischbares indifferentes Losungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykolmonomethylather oder Diathylenglykoldimethylather, zugesetzt

Die Verfahrensweise a) ist jedoch wenigei zur Darstellung der Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I geeignet, in der R² ein Wasserstoffatom bedeutet, da die entsprechenden Hydroxamide der

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allgemeinen Formel II bei den erforderlichen Reaktionstemperaturen bereits teilweise Ncbenreaktionen eingehen

Als reaktionsfähige Derivate von Carbonsauren der allgemeinen Formel IV fur die Verfahrensweise b) kommen vor allem das symmetrische Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, das Azid, aktivierte Ester, wie beispielsweise Nitrophenylester, der Cyanmethylester, der Thiophenylester, der N-Hydroxyphthalimidoester und, falls R¹ einen Benzylrest bedeutet, auch das Carbonsaurechlond in Frage Fernei kann man die aktivierten Zwischenstufen auch in situ mit Hilfe der aus der Peptidchemie bekannten Kondensationsmittel, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodnmid, Carbonyldiimidazol, Phosphoroxychlond, Diathylchlorphosphit oder Tetraathylpyrophosphit, erzeugen

Besonders vorteilhaft ist die Verwendung des symmetrischen Anhydrids, da dieses aus der betreffenden Saure mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodnmid in Tetrahydrofuran in einfacher Weise dargestellt werden kann, gut kristallisiert, beliebig lange gelagert werden kann und fast quantitative Ausbeuten an Carbonamid liefert

Das gemischte Anhydrid kann, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden Die aktivierten Ester werden vorteilhaft in üblicher Weise aus dem Chlorid und den betreffenden Alkoholen durch Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 10 C dargestellt Die Darstellung des \zids aus dem Chlorid erfolgt in üblicher Weise

Nach der Verfahrensweise b) tragt man vorteilhaft das reaktionsfähige Derivat der Carbonsauren der allgemeinen Formel IV bei Zimmertemperatur in eine Losung von überschüssigem Hydroxylamin, 3s O - Methyl - hydroxylamin, O - Äthyl - hydroxylamin, O - η - Propyl - hydroxylamin, O- Isopropyl - hydroxylamin oder die isomeren O-Butyl-hydroxylamine portionsweise cm und fuhrt die Umsetzung des Chlorids, Azids odei gemischten Anhydrids bei Temperaturen zwischen 0 und 20 C zu Ende Zur Umsetzung des symmetrischen Anhydrids und des aktivierten Fsters erwärmt man kurze Zeit auf höhere Temperaturen bis etwa 60 C, vorzugsweise zwischen 30 und 50 C bis vollständige Losung eingetreten ist

Die im Beispiel 1 beschriebene Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gilt sowohl tür das symmetrische Anhydrid als Ausgangskomponente als auch fur das entsprechende Carbonsaurechlond, -azid oder einen aktivierten Ester der Carbonsaure

Die Umsetzung über ein gemischtes Anhydrid kann vorzugsweise ohne dessen Isolierung in der Weise ausgeführt werden daß man aquimolare Mengen einer Saure dei allgemeinen Formel IV und Chlorameisensaureathylester in absolutem Tetrahydrofuran lost, bei 0 C die aquimolare Menge wasserfreies Tridthylamin zugibt und 10 Minuten nach beendeter Zugabe, ebenfalls bei 0 C, auf einmal mit einer Base dei allgemeinen Formel V in 1,5- bis 2molarem Überschuß versetzt Man laßt dann noch etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren und arbeitet wie im Beispiel 1 auf

Die Vcrfahrenspiodukte der allgemeinen Formel I stellen ausnahmslos neue Verbindungen dar und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirkung, niedrige Kahumausscheidung und sehr geringe Toxizitat aus Gegenüber den aus den deutschen Auslegeschriften 1 122 541, 1 129 501 und 1 174 797 bekannten Analogen mit freier Carboxylgruppe ist, bei gleichem Gesamteffekt, die Wirkungsdauer etwa verdoppelt Die neuen Verbindungen, insbesondere das 4-Chlor-N-[2-furylmethyl] 5-sulfamyl-methoxamid bzw -hydroxamid, können daher mit besonderem Vorteil zur Therapie odematoser Zustande verwendet werden, wenn eine schonende Entwässerung erwünscht ist

Die Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemaßen Verfahrens

Beispiel 1

4 Chlor-N-P-furylmethylj-S-sulfamylanthranilsaure-methoxamid

In eine Losung von 2,0 g O-Methyl-hydroxylamin in 50 ecm 50%igcm wäßrigem Tetrahydrofuran tragt man bei Raumtemperatur 6,44 g des symmetrischen Anhydrids der 4-Chlor-N-[2-furylmethyl]-5-sulfamylanthranilsaure (10 mMol) ein, erwärmt das Gemisch 5 Minuten auf 60 C, verdünnt die klare Reaktionslosung dann mit 100 ecm Wasser und stellt sie mit 2 η-Soda auf einen pH-Wert von 7,5 ein Das Methoxamid wird nach Stehen über Nacht bei 0 C abgesaugt und mit Wasser gewaschen Farblose Prismen vom F 165 C Ausbeute 3,1 g

Das als Ausgangsmatenal eingesetzte 4-Chlor-N-[2-furylmethyl]-5-sulfamylanthranilsaure-anhydrid war wie folgt hergestellt worden

Zu einer Losung von 66,2 g 4-Chlor-N-[2-furylmethyl]-5 sulfamylanthranilsaure in 0,6 1 Tetrahydro furan gibt man 412 g Dicyclohexylcarbodnmid Nach lSstundigem Stehen bei Raumtemperatur zerstört man das nicht umgesetzte Carbodumid durch Zugabe von 10 ecm Eisessig, saugt den ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab und dampft das Filtrat ein Das kristalline Rohprodukt wird durch Auskochen mit 0,81 Äthanol von Nebenprodukten befreit, dann in 0,2 1 Dimethylformamid unter gelindem Erwarmen gelost und bei Raumtemperatur durch portionsweise Zugabe von insgesamt 0,21 Wasser kristallin wieder ausgefallt Nach Waschen mit 5O°/oigem Dimethylformamid und Wasser wird luftgetrocknet Ausbeute 38 g gelbliche Prismen, die sich bei 183 bis 185 C unter Dunkelfäibung zersetzen

Beispiel 2

4-Chlor-N-[2-furylmethyl]-5-sulfamylanthraml
saure-hydroxamid

Zu einer Losung von 13,8 g Hydroxylamin-hydrochlond (0,2 Mol) in 40 ecm Wasser gibt man unter Eiskuhlung 40 ecm 5 n-NaOH und dann 60 ecm Tetrahydrofuran In dieses Gemisch tragt man bei Raumtemperatur unter Ruhren portionsweise 12,9 g des symmetrischen Anhydrids der 4-Chlor N - [2 - furylmethyl] - 5 - sulfamylanthranilsaure (20 mMol) ein und rührt 1 Stunde nach Das nach Verdünnen der Reaktionslosung mit 0,2 1 Wasser und Einstellen eines pH-Wertes von 7 5 mit 2 n-Soda durch mehrstündiges Kuhlen in Eiswasser kristallin abgeschiedene Hydroxamid wird aus 100 ecm Wasser umknstallisiert Man erhalt 4,3 g farblose Kristalle vom F 167 C (Zersetzung)

25

Beispiel 3

4-Chlor-N-[2-furylmethyl]-5-sulfamylanthranilsaure-athoxamid

Ein Gemisch aus 31,3 g 2,4-Dichlor-5-sulfamylbenzoesaure-athoxamid (F 207⁰C) (0,1 Mol), hergestellt aus 2,4-Dichlor-5-suIfamylbenzoesaurechlond und O-Äthyl-hydroxylamin, und 50 ecm Furfurylamin wird 1 Stunde bei 100 C gerührt Man gießt die klare Reaktionslosung dann in 1,01 5°/oige Essigsäure ein und kristallisiert das in fester Form abgeschiedene Kondensationsprodukt aus 50%igem Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle um Farblose Prismen vom F 194°C Ausbeute 22,5 g

Beispiel 4

4-Chlor-N-benzyl-5-sulfamylanthranllsäuremethoxamid

In eine Losung von 15 g O-Methyl-hydroxylamin in 0,3 1 80⁽⁾/()igem Tetrahydrofuran tragt man unter Eiskuhlung und Ruhren 32,2 g 4-Chlor-N-benzyl-5-sulfamylanthranilsaurechlond portionsweise unter Rühren innerhalb von 15 Minuten ein Sofort anschließend wird das Gemisch auf ein Drittel eingeengt, mit 0,2 1 Wasser verdünnt und der pH-Wert auf 7,5 eingestellt Das kristallin abgeschiedene Rohprodukt reinigt man durch Umkristallisieren aus Äthanol— Wasser unter Zusatz von Entfarbungskohle Ausbeute 21,8 g, F 187 C

Das als Ausgangsmaterial benotigte 4 - Chlor-N-benzyl-5-sulfamylanthranilsaurechlorid war wie folgt hergestellt worden

Zu einer Losung von 34,1 g 4-Chlor-N-ben7yl-5-sulfamylanthranilsaure in 100 ecm Dioxan tropft man bei 80 C unter Ruhren 20,0 ecm Thionylchlorid und rührt noch 15 Minuten bei dieser Temperatur nach Aus der auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionslosung wird das Chlorid durch 0,3 I Petrolather als öl gefallt, das beim Verreiben mit frischem Petrolather durchkristalhsiert

Beispiel 5

4-Chlor-N-benzyl-5-sulfamylanthranllsaurelsopropoxamid

Analog Beispiel 4 setzt man 25 g O-Isopropylhydroxylamin mit 32,3 g 4-Chlor-N-benzyl-5-sulfamylanthranilsaurechlond um und kristallisiert das Amid aus Äthanol—Wasser um Farblose Prismen vom F 162 C Ausbeute· 22,5 g

Beispiel 6

4-Chlor-N-[2-thenyl]-5-sulfamylanthranilsäuremethoxamid

28,3 g 2- Fluor^-chlor-S-sulfamylbenzoesauremethoxamid (F 220 C) (0,1 Mol), hergestellt aus dem entsprechenden Saurechlond und O-Methylhydroxylamin, werden mit 60 ecm 2-Thenylamin 1 Stunde unter Ruhren auf dem Dampfbad erwärmt Man gießt die Reaktionslosung in 0,61 10%ige Essigsaure ein, wobei sich ein hellgelbes Harz abscheidet, das im Laufe einiger Stunden bei Raumtemperatur durchknstallisicrt Reinigung durch Umkristallisieren aus Äthanol Wasser unter Zusatz von Entfarbungskohle F. 168 bis 169 C; Ausbeute. 19,0 g

Beispiel 7

4-Chlor-N-(2-furylmethyl)-5-methoxysulfamylanthranilsaure-methoxamid

31,3 g 2 - Fluor - 4 - chlor - 5 - (methoxysulfamyl)-benzoesaure-methoxamid (0,1 Mol) hergestellt aus 2 - Fluor - 4 - chlor - benzolchlorid - 5 - sulfosaurechlond und O-Methyl-hydroxylamin, werden mit 60 ecm Furfurylamin 1 Stunde unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt Man gießt die Reaktionslosung in 0,6 1 10°/()ige Essigsaure ein und reinigt das kristallin abgeschiedene Kondensationsprodukt durch Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser unter Zusatz von Entfarbungskohle Ausbeute 18,2 g, F 156 bis C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   20 Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-5-sulfamylanthranilsaure-hydrox.amiden der allgemeinen Formel I

   35

   40

   45

   R^!HNO₂S

   NH-R¹

   CO — NH--O — R²

   in der R¹ die Benzyl-, Furfuryl- oder Thcnylgruppe, R- ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R^! ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

   a) ein Dihalogen-sulfamylbenzoesaureamid der allgemeinen Formel II

   in der R² und R^j die angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

   NH₂R¹ (III)

   in der R¹ die angegebene Bedeutung hat, oder

   b) ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfamylanthranilsaure der allgemeinen Formel IV

   R^HNO₂S

   NH-R¹

   COOH

   in der R¹ und R^J die angegebene Bedeutung haben,

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

   H₂N — O — R² (V)

   in der R² die angegebene Bedeutung hat, umsetzt