DE2406972C3 - Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoylanthranilsäuren - Google Patents

Description

worin Ph einen gegebenenfalls durch 1—2 Halogenatome, Alkylgruppen oder verätherte Hydroxygruppen substituierten Phenylrest und R einen ggfs. durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten Aralkyl-, heterocyclisch substituierten Alkyl- oder Cycloalkylalkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV

(IV)

H₂NO₂S

COOH

bei Temperaturen von 120° bis 160⁰C mit mindestens einem Moläquivalent eines Amins der allgemeinen Formel R—NH2, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfamoylanthranilsäuren der allgemeinen Formel I

(D

H₂NO₂S

COOH

worin Ph einen gegebenenfalls durch 1 —2 Halogenatome, Alkylgruppen oder verätherte Hydroxygruppen substituierten Phenylrest und R einen ggfs. durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten Aralkyl-, heterocyclisch substituierten Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV

(IV)

ein Fluor- neben einem Chlor-Atom enthalten, welche sich in ihrer Reaktionsfähigkeit unterscheiden. Es wird dort in 4-StelIung zunächst das Fluoratom gegen Phenoxy ausgetauscht und anschließend der basische Rest in 2-Stellung eingeführt. Die aufwendige Einführung eines Fluor-Atoms in 4-Stellung eingeführt Die aufwendigen Einführung eines Fluor-Atoms in 4-Stellung war demnach erforderlich, um eine Differenzierung der Reaktionsfähigkeit bei den Halogen-Atomen zu erreichen. Daß bei benachbarter Carboxylgruppe das 2-Halogenatom bei gleichwertigen Halogen-Atomen in 2- und 4-Stellung bevorzugt reagiert, ist z. B. aus der DE-PS 11 22 541 bekannt Wird jedoch die Carboxylgruppe der Ausgangsverbindungen gegen die Nitril- gruppe ausgetauscht, wie aus der DE-OS 1806581 bekannt ist, so muß eine extrem leicht austauschbare Gruppe, z. B. Fluor, oder die Nitrogruppe in 2-Stellung vorhanden sein, um eine selektive Umsetzung in 2-Stellung zu erreichen. Setzt man nämlich die entsprechende 4,6-Dichlorverbindung nach dem Verfahren der DE-OS 18 06 581 um, so erhält man gemäß Chemische Berichte Bd. 99, S. 345-352 (1966) einen Halogenaustausch in 4-Stellung, während das Halogenatom nicht ausgetauscht wird.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem zwei nucleophil substituierte Gruppen im aromatischen Ring durch zwei verschieden stark elektronenanziehende Gruppen aktiviert sind, war daher der Verlauf der Monosubstitution durch Amine nicht ohne weiteres

to vorauszusagen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kommen außerdem durch den voluminösen Phenoxyrest als Abgangsgruppe auch sterische Effekte ins Spiel. Die in der DE-OS 20 21105 und der DE-OS 18 02 208

r> beschriebenen Reaktionen umfassen nur Halogen oder NO2 als nucleofuge Gruppen, so daß nicht ohne weiteres auf ein analoges Reaktionsverhalten von 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure geschlossen werden konnte.

Der Fortschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik besteht darin, daß es wesentlich einfacher ist und erheblich bessere Ausbeuten liefert als das aus der DE-OS 20 21 101 und aus Journal of Medicinal Chemistry Bd. 15, S. 79—83 (1971) bekannte Verfahren, bei dem außerdem bei der Herstellung der Ausgangsstoffe die Verwendung schwer zugänglicher Fluorbenzolderivate unumgänglich ist. Ein Vergleich der Ausbeuten in der letzten Stufe des bekannten Verfahrens mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ergibt für die gleichen Verbindungen die folgenden Ergebnisse, wobei für das bekannte Verfahren die Ausbeuteangaben aus Seite 81 des Journal of Medicinal Chemistry Bd. 15 (1971) Tabelle III unter

Verbindungen Nr. 41,55,56 entnommen sind.

H₂NO₂S

COOH

bei Temperaturen von 120° bis 160° C mit mindestens einem Moläquivalent eines Amins der allgemeinen Formel R-NH2, worin R die obige Beduetung hat, umsetzt.

Aus der DE-OS 20 21 105 ist es bereits bekannt, derartige Sulfamoylanthranilsäuren herzustellen. Jedoch wird bei dem bekannten Verfahren nur von suidiefi 4,6-Dihaiogenverbindungen ausgegangen, die

Verbindung Literatur- Erfindungs-

bekanntes Verfahren gemäßes Verfahren

Ia(R = Furfuryl) _h. Ib(R = Thenyl) Ic(R = Benzyl)

13 %der Theorie (Nr. 55) 8 %der Theorie (Nr. 56)

26 % der Theorie (Nr. 4!)

81 %der Th. (Beispiel 1) 74 % der Th. (Beispiel 3) 86% der Th. (Beispie! 2)

Auch bei einem Vergleich des bekannten Verfahrens mit dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Einbeziehung von Vorstufen zeigt sich eine geringere Ausbeute für das bekannte Verfahren. Außerdem ist die bei dem bekannten Verfahren benötigte Fluor-Chlorverbindung schwierig zugänglich, wobei die sogenannte Schiemann-Reaktion, d.h. eine Umsetzung mit Diazoniumtetra- fiuoroborat erforderlich ist, bei deren Zersetzung große Mengen BF3 frei werden, so daß dieses Verfahren aufwendig und wenig umweltfreundlich ist

Die zu verwendenden Ausgangsstoffe der Formel IV können nach dem nachstehenden Formelschema hergestellt werden:

Ph—O—Mo

H₂NO₂S CN

(H)

NaOH

H₂NO₂S CN

H₂NO₂S COOH

(IV)

Das hierfür in erster Stufe als Ausgangsmaterial eingesetzte 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzonitril (II) wurde erstmals in Chemische Berichte, Band 99 (1966), Seite 350 beschrieben. Einfacher läßt sich die Verbindung aus 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzoesäure durch Umsetzung mit Thionylchlorid, anschließende Umsetzung des entsprechenden Säurechlorids mit Ammoniak und Überführung des Amids in das Nitril mittels Phosphorochlorid herstellen.

Das 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzonitril (II) wird mit 2 Äquivalenten eines Alkaliphenolats zwischen 100 und 150⁰C umgesetzt (vgl. Beispiel Ic). Vorteilhafterweise wird ein aprotisches mit Wasser mischbares, höhersiedendes Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder das betreffende Phenol in freier Form als Lösungsmittel verwendet

Als Phenolkomponente kommen, neben Phenol, beispielsweise die isomeren Mono- und Dichlorphenole, die isomeren Bromphenole, die isomeren Mono- und Dimethyiphenole, die isomeren Äthylphenole, die isomeren Mono- und Dimethoxyphenole, die isomeren Mono- und Diäthoxyphenole, die isomeren Phenoxy- und Benzyloxyphenole, die isomeren Chlormethoxyphenole sowie die isomeren Chlormethyl und Methoxymethylphenole in Frage.

Die Nitrile der allgemeinen Formel III werden anschließend zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV mit überschüssiger wäßriger Natron- oder Kalilauge in üblicher Weise unter Rückfluß verseift (vgl. Beispiel Id).

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden durch nucleophile Substitution des zur Carboxylgruppe orthoständigen Phenoxyrestes der Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch die betreffende Aminogruppe die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in hoher Ausbeute erhalten.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 120 bis 160⁰C durchgeführt. Vorteilhafterweise arbeitet man in einem Temperaturbereich von 130 bis 150⁰C, in dem einerseits noch keine nennenswerten Nebenreaktionen stattfinden, andererseits die Reaktion in einem Zeitraum von zwei bis vier Stunden zu Ende geführt werden kann.

Besonders gute Ausbeuten werden erzielt, wenn man ohne Lösungsmittel, mit einem Überschuß der betreffenden Base arbeitet. In vielen Fällen genügen bereits 3 bis 4 Moläquivalente der Verbindung R —NH2, um das Reaktionsgemisch flüssig zu halten. Man kann bei Verwendung leicht zugänglicher Amine den Überschuß auch auf bis zu 10 Moläquivalente steigern, da die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I in wäßrigen Säuren kaum löslich sind und somit die Abtrennung der überschüssigen Base auf einfache Weise möglich ist Bei Verwendung schwerer zugängli eher Basen wird man vorteilhafterweise den Basenüber schuß verringern und unter Zusatz eines indifferenten, mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Glykoldiäthyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther arbeiten. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triäthylamin oder der Einsatz der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze ist ebenfalls möglich. Als Amin der allgemeinen Formel R-NH₂ kommen beispielsweise die isomeren Furylmethyl- und Furyläthylamine, die isomeren Thienylmethyl- und Thienyläthylamine, Benzylamin, die isomeren Phenyläthyl- und Phenylpropylamine, die isomeren Mono- und Dichlorbenzylamine, die isomeren Brombenzylamine, die

r> isomeren Mono- und Dimethylbenzylamine, die isomeren Mono- und Dimethoxybenzylamine, Piperonylamin, die isomeren Chlor-methyl-, Chlor-methoxy- und Methoxymethylbenzylamine, Cinnamylamin, 2-Phenoxy- und 2-Phenylthioäthylamin, Cyclopentyl- end Cyclopentenylinethylamin, Cyclohexyl- und Cyclohexenylmethylamin, Cycloheptyl- und Cyciooctylmethylamin, die isomeren Tetrahydrofuryl- und Pyranylmethylamine sowie die isomeren Pyridylmethylamine in Frage.

4s Zur Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I trägt man die Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Verdünnen mit Methanol, Äthanol oder Aceton, vorteilhafterweise in verdünnte wäßrige Salzsäure ein. Falls es sich um einen säurelabilen Rest R

w handelt, wie beispielsweise einen Furylmethyl- oder Thienylmethylrest, ist es zweckmäßig, die Reaktionslösung zunächst in verdünnte Essigsäure einzutragen und nachfolgend mit Salzsäure unter Eiskühlung einen pH-Wert von 3 einzustellen. Die Verbindungen der

T) allgemeinen Formel I sind im wäßrigen Säuren kaum löslich und fallen praktisch quantitativ aus. Die Endreinigung der mit Wasser gründlich gewaschenen Rohfällung erfolgt zweckmäßigerweise durch Umkristallisieren aus einem niedrigmolekularen Alkohol.

w) Auch Nitromethan, Dioxan, Essigester, Butylacetat und Mischungen von Dimethylformamid mit niedrigmolekularen Alkoholen kommen zum Umkristallisieren in Frage. Die Endausbeuten liegen zwischen 70 und 90% der Theorie.

b^rj Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannt aus der DE-OS 20 21 105 sowie dem Journal of Medicinal Chemistry, Band 15, Seiten 79-83 (1971) als Stoffe mit wertvollen diuretischen Eigenschaften.

Beispiel 1

N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure

43 g 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure (0,1 Mol) werden mit 90 ml frisch destilliertem Furfurylamin unter Stickstoff 4 Stunden bei 135^CC gerührt Nachfolgend rührt man die auf etwa 80° C abgekühlte, schwachgelbliche Reaktionslösung in 1 Liter lOprozentige Essigsäure ein und stellt die Mischung dann mit 5n-HCl auf pH 3 ein. Nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur wird die kristallin ausgefallene N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure abgesaugt, mit Wasser und Äthanol gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet

Ausbeute: 31,6 g (81% der Theorie), Zers.-P. 236°C Nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan liegt der Zersetzungspunkt bei 241°C

Die oben als Ausgangsmaterial vervendete 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure ist wie folgt hergestellt worden:

a)2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzamid

2,7 kg 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzoesäure (10 Mol) werden mit 1,4 kg Thionylchlorid und 3,01 Dioxan 2 Stunden rückfließend erhitzt Nachfolgend dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 51 Acton auf und läßt die Acetonlösung bei Raumtemperatur unter Rühren im Laufe einer halben Stunde in 151 konz. Ammoniak einlaufen. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum auf die Hälfte eingeengt und das 2,4-Dichior-5-suiiamoy'ibenzatnid mit 101 Wasser kristallin gefällt Nach dem Absaugen und gründlichem Waschen mit Wasser wird die Verbindung auf dem Dampfbad getrocknet
Ausbeute: 235 kg(87% der Theorie), F. 206-209°C.

b)2,4-Dichlor-5-sulfamoyl-benzonitril

135 kg des nach a) erhaltenen rohen Amids (5 Mol) werden mit 2,01 Phosphoroxychlorid unter Rühren rasch auf 90—100°C hochgeheizt In diesem Temperaturbereich setzt die Reaktion ein, wobei unter Salzsäureentwicklung das vorher suspendierte Amid in Lösung geht Aus der klaren Reaktionslösung beginnt etwa 10 Minuten später das gebildete Nitril auszukristallisieren. Man rührt noch 15 Minuten bei 105° C nach und trägt dann die heiße Reaktionslösung portionsweise und unter Rühren in 201 auf 30° C vorgewärmtes Wasser ein. Durch Zugabe von Eis hält man dabei die Temperatur zwischen 30 und 35⁰C. Nach beendeter Zugabe kühlt man auf etwa 10° C, saugt das kristallin abgeschiedene 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzonitril ab, wäscht dieses mit Wasser neutral und trocknet die Verbindung auf dem Dampfbad.
Ausbeute: 1,15 kg (92% der Theorie), F. 196-197° C.

c)2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylbenzonitril

Eine Mischung von 251 g des oben erhaltenen 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzonitrils (!,0 Mol), 400 ml Dimethylformamid, 200 g Phenol und 80 g NaOH wird 3 Stunden bei 130° C gerührt. Nachfolgend läßt man auf etwa 90° C abkühlen und rührt die dünnflüssige Reaktionsmischung, die trüb ist durch ausgefallenes NaCl, in 101 Wasser ein. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die hellgraue, kristalline Fällung abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und das nutschfeuchte Produkt nachfolgend aus Isopropanol umkristallisiert. Man trocknet zunächst an der Luft. dann auf dem Dampfbad bis zur Gewichtskonstanz. Die so erhaltenen farblosen Kristalle enthalten noch ein Moläquivalent IsopropanoL

Man erhält 230 g (54% der Theorie) 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylbenzonitril vom F. 148— 150⁰C.

d) 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure

43 g des gemäß Ic dargestellten 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylbenzonitrils (0,1 Mol) werden mit 0,81 2 n-NaOH 2 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt Zu der auf Raumtemperatur abgekühlten klaren Reaktionslösung gibt man unter kräftigem Rühren 0,81 2 n-HCl. Die kristalline Fällung wird nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt und das

is nutschfeuchte, mit Wasser gewaschene Produkt aus Ethanol umkristallisiert Nach dem Trocknen auf dem Dampfbad enthält die Verbindung noch 1 Moläquivalent Äthanol.
Ausbeute: 39 g (90% der Theorie) 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure vom F. 213—214°C

Beispiel 2
N-Benzyl-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure

Ansatz analog Beispiel 1 mit 100 mi Benzylamin an Stelle des 2-Furylmethylamins. Die Rohausbeute an Verfahrensprodukt beträgt 38 g (97% der Theorie) vom F. 237—239°C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 34,4 g (86% der Theorie) der rohen Verbindung vom F. 244—246° C.

Beispiel 3

N-(2-Thienylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure

Ansatz analog Beispiel 1 mit einer Mischung von

50 ml 2-Thienylmethylamin und 30 m! Diäthylenglykoldimethyläther an Stelle des 2-Furylmethylamins und einer Reaktionstemperatur von 14O⁰C. Das Rohprodukt

wird aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 30,6 g (74% der Theorie), Zers.-P. 231⁰C.

Beispiel 4

N -(3-Chlorbenzy l)-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure

Ansatz analog Beispiel 1 mit 100 ml 3-Chlorbenzylamin an Stelle des 2-Furfurylamins und einer Reaktionszeit von 5 Stunden bei 14O⁰C. Das kristallin abgeschiedene Rohprodukt wird 2mal aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 32,6 g (75% der Theorie), Zers.-P. 256° C.

Beispiel 5

N-(4-Pyridylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylanthranilsäure

Ansatz analog Beispiel 1 mit 100 ml 4-Pyridylmethylamin an Stelle des 2-Furfurylamins und einer Reaktionszeit von 4 Stunden. Die gelbe Reaktionslösung wird in 1 1 Wasser eingetragen. Man trennt von amorph abgeschiedenen Nebenprodukten ab und stellt dann die hellgelbe Lösung mit verdünnter HC! auf pH 5 ein. Das zunächst amorph abgeschiedene Endprodukt kristallisiert beim Stehen über Nacht bei Raumtemperatur durch. Das Rohprodukt wird abgesaugt und durch

7 8

Auskochen mit Äthanol, in dem es sehr schwer löslich Endreinigung durch Umkristallisieren aus Methanol.

ist, von Nebenprodukten befreit. Trocknung bei 100° C/2 Torr.

Ausbeute: 25,2 g gelbe Kristalle (63% der Theorie), Ausbeute:205 g(47% der Theorie), F. 146— 147°C.

. b) 2,4-Di-(3-chlorphenoxy)-

B e i s · e 1 6 ^D 5-sulfamoylbenzoesäure

.,,„..,,,,.., 44 g des Nitrils aus a) (0,1 Mol) werden mit 0,5 1

N-(2-Me hoxybenzyl)-4-_Phenoxy- ₂ ^^ ^^„j _erh|_{tzt Na(}4 _{etwa 15 Mimjt}'_en

5-sulfamoylanthramlsaure ^ _{eine k},_afe ^^ _{entstanden Man kocht dann noch}

43 g 2,4-Diphenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure (0,1 io eine Stunde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und

Mol), die gemäß Beispiel Id erhalten worden sind, Ansäuern mit 5 n-HCl scheidet sich die Carbonsäure

werden mit 80 ml 2-Methoxybenzylamin 3,5 Stunden bei sofort kristallin ab. Das mit Wasser gewaschene,

140°C gerührt. Nachfolgend verdünnt man die auf etwa nutschfeuchte Produkt wird aus Methanol umkristalli-

80⁰C abgekühlte, fast farblose Reaktionslösung mit siert

150 ml Äthanol und trägt die Lösung bei Raumtempera- 15 Ausbeute: 41 g (90% der Theorie), F. 202—204' C. tür unter Rühren in 1,011 η-Salzsäure ein. Das kristallin

abgeschiedene Reaktionsprodukt wird nach Absaugen Beispiel 10 und Waschen mit Wasser kurz mit 031 Äthanol aufgekochtwobei es größtenteils ungelöst bleibt, und

nach Abkühlen auf Raumtemperatur abgesaugt und mit 20

Äthanol gewaschen. Getrocknet wird auf dem Dampf- 41,5 g 2,4-Di-(4-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-

bad. säure (0,1 Mol) werden analog Beispiel 9 mit Furfuryl-

Ausbeute: 32,4 g (74% der Theorie), Zers.-P. 254°C. amin umgesetzt, und das amorphe Rohprodukt wird aus

50prozentigem Äthanol umkristallisiert und bei 100°C

Beispiel 7 25 getrocknet MMT. uj t 1 .u η λ u Ausbeute: 29 g (72% der Theorie), Zers.-P. 221⁰C N-(2-Tetrahydrofurylmethyl)-4-phenoxy- _.. , f^v . . , , „. -.-,,

5 sulfamovlanthranilsäure ^{Dle aIs A}"Sgangsmatenal verwendete 2,4-Di-(4-

5 sultamoylanthranilsaure methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure ist wie folgt

Ansatz analog Beispiel 6 mit 80 ml 2-Tetrahydrofuryl- hergestellt worden:

methylamin an Stelle des 2-Methoxybenzylamins. Das 30 . „ . _..,. , . , .

amorphe Rohprodukt wird aus Äthanol-Wasser umkri- ^a> 2/*-Di-(4-methylphenoxy)-

stallisiert 5-sulfamoylbenzonitnl

Man erhält 31,0g (79% der Theorie) der reinen Ansatz analog Beispiel Ic, mit 220 g p-JCresol an Verbindung vom Zers.-P. 210—2H°C. Stelle des Phenols. Das zunächst amorphe Rohprodukt

35 wird aus Methanol umkristallisiert und bei 100°C/l Torr

Beispiel 8 getrocknet. N-Cyc.ohexylmethy.-4-phenoxy- Ausbeute: 185 g (47% der Theorie), F. 155-156» C

5-sulf amoylanthranilsäure b) 2,4-Di-(4-methylphenoxy)-

Ansatz analog Beispiel 6 mit 100 ml Cyclohexylme- 40 5-sulfamoylbenzoesäure

thylamin an Stelle des 2-Methoxybenzylamins. Das 39,5 g des Nitrils aus a) (0,1 Mol) werden analog

kristalline Rohprodukt wird aus Äthanol umkristalli- Beispiel 9b mit Natronlauge verseift Reinigung des

siert Rohproduktes durch Umkristallisieren aus Methanol.

Ausbeute: 36,8 g (66% der Theorie), Zers. ab 220⁰C. Ausbeute: 34 g(82% der Theorie), F. 238-239° C. Beispiel 9 Beispiel 11 N-Benzylamino^-chlorphenoxy)-

.5-sulfamoylanthramlsaure 45,5 g 2,4-Di-(-3-chlorphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe- 50

säure (0,1 Mol) werden mit 100 ml frisch destillierten 45,5 g der 2,4-Di-(3-chlorphenoxy)-5-sulfamoyIben-

Furfurylamin 4 Stunden unter Stickstoff bei 140⁰C zoesäure (0,1 Mol), die gemäß Beispiel 9b erhalten gerührt. Nachfolgend rührt man die auf 60° C abgekühl- worden sind, werden analog Beispiel 9 mit 100 ml te und mit 100 ml Äthanol verdünnte Reaktionslösung in Benzylamin umgesetzt, und das Reaktionsprodukt wird 11 1 η-Salzsäure ein. Die kristalline Fällung wird 55 durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol Ausbeute: 38 g (88% der Theorie), Zers.-P. 246—247° C umkristallisiert Getrocknet wird bei 100°G Ausbeute: 32g (76% der Theorie), Zers.-P. 240° C. Beispiel 12

.„._.,,,, , . 44,6 g 2,4-Di-(4-methoxy-phenoxy)-5-sulfamoylben-

a)2^D,-(3-chlorphenoxy)- ^^ _werd^ _ana, ££ _Je, /^ _¥wfw;_XwUTi

5-sulfamoylbenzonitnl umgesetzt und aufgearbeitet Nach Umkristallisierer Ansatz analog Beispiel Ic,mit260g3-Chlorpheno!an 65 des Rohproduktes aus Äthanol wird dieses bei 100⁰C

Stelle des Phenols. Das durch Wasser zunächst amorph getrocknet

abgeschiedene Reaktionsprodukt kristallisiert beim Ausbeute: 34 g (81% der Theorie), Zers.-P. 216° G

Digerieren mit Isopropanol-Wasser (ca. 1:10) durch. Die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Di-(4-meth

oxy-phenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure ist wie folgt hergestellt worden:

a) 2,4-Di-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzonitril

Ansatz analog Beispiel Ic mit 250g 4-Oxyanisol an Stelle des Phenols. Ausbeute: 190 g (44% der Theorie), F. 164 -166° C.

b) 2,4-Di-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure

Das Nitril von a) wird analog Beispiel 9b mit 2 n-NaOH verseift. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 246-248⁰C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Sulfamoylanthranilsäuren der allgemeinen Formel I

   (D

   H₂NO₂S

   COOH