CZ398191A3

CZ398191A3 - Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: CZ398191A3
Application number: CS913981A
Authority: CZ
Inventors: Gregory Gallagher Jr
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1982-12-07
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1993-02-17
Also published as: KR840006963A; ES543593A0; IE832866L; CY1497A; DZ587A1; DK562183D0; AU560170B2; FI834421A0; IE56347B1; BR1100036A; NO160135C; LU90097I2; EP0113964B1; EG16556A; DK562183A; NL970005I2; FI77849B; KR910001042B1; IL70311A0; JPH0150703B2

Description

Nové 4-aminoalkyl-2-(3H)-indolony a farmaceutické prosTředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká nových 4-aminoalkyl-2-(3H)-indolony s antihypertensivním a analgetickým účinkem a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

Bylo již popsáno, například v US patentovém spisu č.

314 944, že 4-aminoalkyl-7-hydroxy-2-(3H)-indolony mají příznivé účinky při určitých poruchách srdečního a cévního systému. Šlo zejména o vasodilatační účinek na ledviny, podobný účinku dopaminu, čímž docházelo současně k antihypertensivnímu účinku vzhledem k dopaminergnímu účiáku na ledvinovou tkáň.

Základní struktura známých sloučenin je podobná struktuře známé látky dopaminu:

US patent č. 4 314 944 do^amin

Pokud jde o souvislost mezi strukturou a funkcí, vždy bylo předpokládáno, že hydroxylová skupina v poloze 7 uvedených iátek je nezbytná pro dopaminovou funkci. Bez tohoto klíčového substituentu nemohla být očekávána možnost kardiovaskulárního účihku obdobných látek.

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že indolonové sloučeniny podle vynálezu mají příznivý kardiovaskulární účinek, přesto že neobsahují hydroxylovou skupinu v poloze 7, která byla považována za nezbytnou k dosažení uvedeného účinku. Mimoto se tyto látky daleko lépe vstřebávají při perorálním podávání ve srovnání se 7-hydroxyderiváty a neprojevuje se u nich tachyfylaxe.

Podstatu vynálezu tvoří nové 4-aminoalkyl-2-(3H)-indolonové deriváty obecného vzorce I

kde

R znamená atom vodíku, nižší alkyl, benzyl, allyl, fenethyl nebo 4-hydroxyfenethyl,

3

R , R a R znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl a n znamená celé číslo 1 až 3, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.

Podskupinu těchto látek tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v němž NÍR^ znamená aminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, n-propyl-n-butylaminoskupinu nebo n-propyl-4-hydroxy12 3 fenethylaminoskupinu, R , R a R znamenají atomy vodíku a ^znarnsr|á ethylenový zbytek

Výhodnou skupinou látek podle vynálezu jsou 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)-indolon a 4-(n-propyl-4-hydroxyfenethylaminoethyl)-2-(3H)-indalon a jejich adiční soli ;s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Pod pojmem nižší alkyl se rozumí skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou n-propyl pro alkylový zbytek ve významu R a o 1 až 4 atomech 12 3 uhlíku, s výhodou me.thýl pro zbytky ve významech R , R a R , přičemž pro snadnost přípravy těchto látek jsou tyto zbytky s výhodou stejné.

Adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska· tvoří rovněž součást podstaty vynálezu. Tyto látky se připravují známým způsobem a k jejich tvorbě je možno použít anorganické i organické kyseliny, například kyselinu maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, pomoovou, jantarovou, bimethylensalicylovou, methansulfonovou, ethyndisulfonovou, octovou, štavelovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, cyklohexylsulfamovou, fosforečnou a dusičnou. Obvykle se užívají halogenovodíkové kyseliny a zejména kyselina methansulfonová.

Výrobu sloučenin podle vynálezu je možno znázornit následujícími reakčními schématy:

Schéma A

Schéma 8

^m°2

O

(C^H2⁾n-N(R⁾2

O O

1« (t :H₂-C-C-OEt

NQ,

V reakčních schématech A a 3 mají jednotlivé symboly význam, uvedený v obecném vzorci I a m má význam n-1. V některých případech, například v případě, že N(R)₂ znamená primární nebo sekundární aminoskupinu, může být přítomna ochranná skupina, jak bude dále podrobněji popsáno.

Kromě svrchu uvedenými postupy mohou být sloučeniny podle vynálezu připraveny také postupy, které byly popsány v US patentovém spisu č. 4 314 944, je však nutno použít jako výchozích látek známých dehydroxyderivátů nebo demethoxyderivátů. Při výrobě 7-nesubstituovaných indolonů tímto postupem může docházet k uzavření kruhu za vzniku isatinového kruhu ve sloupci 2 uvedeného patentového spisu za vzniku dvou isomerních produktů, které je pak nutno k získání indolonových derivátů podle vynálezu od sebe oddělit.

V reakčním schématu A se výchozí 7-hydroxyindolon vzorce 1 dehydroxyluje tak, že se uvede do reakce s alespoň stechiometrickým množstvím reaktivního 5-halogen-l-fenyl-lH-tetrazolu, užít je možno brómovaný, chlorovaný i jodovaný 1-fenyl-lH-tetrazol, za přítomnosti látky, schopné vázat kyselinu, například uhličitanu alkalického kovu ve vhodném inertním rozpouštědle, například vodném acetonu, dimethylformamidu nebotdimethylacetamidu. Reakce se provádí při teplotě místnosti tak dlouho, až je v podstatě ukončena. Reakce může probíhat jeden až dva dny, v případě potřeby je možno ji urychlit tak, že ss nechá probíhat při vyšší teplotě, například až 75 °C.

Výsledný nový meziprodukt, 4-/aminoalkyl/-7-/l-fenyl-lH-tetrazol-5-yl-oxy/-2-(3H)-indolon se hydrogenuje k rozštěpení tetrazoloxyindolonové vazby. Je možno užít katalytické hydrogenace a katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu při mírném přetlaku vodíku a mírně zvýšené tepláte, je možno například užít paladia na aktivním uhlí a reakci provádět 20 hodin při teplotě 50 °C za malého přetlaku vodíku.

V případě, že N(R)₂ je reaktivní aminoskupina, je možno užít výchozí látku vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou nebo ve formě derivátu s jinak chráněnou aminoskupinou.

V případě, že sloučenina vzorce 1 obsahuje ochrannou skupinu, labilní při hydrogenací, dojde také k odštěpení této skupiny v průběhu redukce.

Při provádění reakcí podle schématu B se zavádí aminoalkylový postranní řetězec na fenylový kruh, načež se uzavře kruh v o-karboxymethyl-m-nitrosloučenině, která je meziproduktem této reakce. Uzavření kruhu se provede redukcí meziproduktu, například katalytickou hydrogenací při použití katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, s výhodou paladia ve vhodném rozpouštědle, například v nižším alkoholu, zředěné kyselině chlorovodíkové nebo ledové kyselině octové při nízkém až mírném přetlaku vodíku při teplotě místnosti až při teplotě 60 °C. Reakce rychle probíhá až do úplného ukončení. Nejprve dochází k redukci nitrosloučeniny s následným uzavřením kruhu.

Jak již bylo uvedeno, je možno toto reakční schéma upravit tak, aby bylo možno připravit ^sloučeniny s reaktivním aminoalkylovým postranním řetězcem. Postupoje se tak, že se chrání aminoskupina nebo jiná reaktivní skupina obvyklým způsobem, například tvorbou maleimidu, terc.-boc nebo ftalimido-. vého derivátu, ochranná skupina se pak odstraní běžným způsobem po uzavření kruhu. Například ftalimidoskupinu je možno odštěpit reakcí s hydrazinhydrátem. Benzyloxyskupinu je možno odštěpit při použití katalytické hydrogenace a terc.-Poc použitím slabé kyseliny.

V případě, že je přítomna ochranná skupina na hydroxysku pině, například methoxyskupina nebo benzyloxyskupina, je možno ji odstranit demethylačním prostředkem, například bromidem boritým nebo 48¾ kyselinou bromovodíkovou. 0-É?enzylové skupiny je možno odštěpit také katalytickou hydrogenaci při použití paiadia jako katalyzátoru.

Alkylované sloučeniny podle vynálezu je možno také připravit alkylací aminosloučenin obecného vzorce I, v němž N(R>2 znamená aminoskupinu nebo sekundární aminoskupinu. Například N-alkylované sloučeniny obecného vzorce I, v němž N(R)₂ znamená sekundární nebo terciární aminoskupinu je možno snadno získat reduktivní alkyiací, například při použití aldehydu v množství jednoho nebo dvou molárních ekvivalentů za redukčních podmínek , například za podmínek katalytické hydrogenaceupči použití katalyzátoru na bázi paladia nebo platiny nebo při použití formaldehydu a kyseliny mravenčí v případě, že R znamená dimethylaminoskupinu.

N-alkylace, například při použití allylhalogenidu nebo benzylhalogenidu za přítomnosti látky, která váže kyselinu, může být použita za obvyklých podmínek. Je možno také chránit v průběhu alkylace vodíkový atom amidoskupiny obvyklým způsobem. Alkylové skupiny v polohách 1 nebo 3 indolonového kruhu je možno zavést tak, že se v této poloze vytvoří derivát lithia, například při použití butyllithia a získaná sloučenina se pak uvede do reakce s nižším alkylhalogenidem, zvláště alkyljodidem.

Sloučeniny podle vynálezu je možno užít jako specifické látky dopaminového typu při léčbě poruch srdečního a cévního systému, zejména k léčbě zvýšeného krevního tlaku, anginy pectoris, kongestivního srdečního selhání a také ke zlepšení funkce ledvin.

Ukázalo se, že sloučeniny podle vynálezu, zejména 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)-indolový hydrochlorid jsou selektivními periferními 0₂-agonisty. Hlavním místem účinku jsou tedy presynaptické alfa-dopaminergní receptory, které jsou nazývány také D₂-receptory. Aktivace těchto receptorů na nervových zakončení sympatiku způsobí inhibici uvolnění norepinefřinu, čímž dojde mimo jiné k rozšíření cév a ke snížení vedlejších účinků podráždění sympatiku, k němuž dochází při uvolnění nor-epinefřinu u některých abnormálních stavů srdečního a cévního systému.

Při použití zkoušky s perfundovanou tepnou králičího ucha měl 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)-indolonhydrochlorid EC^q přibližně 72 nM. Tato látka byla účinná in vivo u psa jak v případě použití u nervu, zrychlujícího srdeční činnost, tak v případě perfundovaných preparátů zadní končetiny, přičemž nedocházelo k tachyfylaxi, k níž však docházelo při použití 7-hydroxyanalogů, tj. známých látek. U krys bylo možno nitrožilní infuzí sloučenin podle vynálezu snížit krevní tlak a srdeční frekvenci jak u hypertensivních, tak u spontánně hypertensivních krys, hypertense byla způsobena podáním soli OOCA. Podobný, avšak slabší účinek na krevní tlak a srdeční frakvenci bylo možno pozorovat při použití uvedených látek u krys s ledvinovou hypertensí a u krys s normálním krevním tlakem. U bdících krys, u nichž byla hypertense vyvolána podáním soli OOCA, bylo možno podání 10 mg/kg di-n-propylaminoethylderivátu dosáhnout antihypertensivního účinku. Sloučeniny podle vynálezu se také vstřebávaly z žaludečního a střevního systému krys daleko rychleji než odpovídající 7-hy.droxyderiváty.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mají farmakod^namický účinek na kardiovaskulární systém, například rozšiřují cévy ledvin, upravují hemodynamickou nerovnováhu, mají antianginosní účinek, snižují zvýšený krevní tlak a snižují srdeční frekvenci a je možno je připravit ve formě obvyklých lékových forem zpracováním sloučenin obecného vzorce I nebo adičních solí těchto sloučeninjs kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska spolu s netoxickým farmaceutickým nosičem známým způsobem na prostředky, obsahující netoxické množství sloučenin obecného vzorce I, dostatečné k vyvolání požadovaného farmakodynamického účinku u člověka nebo u jiných živočichů. Tyto farmaceutické prostředky obsahují účinnou slož ku obvykle v množství 50 až 500 mg, s výhodou 75 až 250 mg pro jednotlivou dávku. Toto množství závisí na relativní účinnosti použité sloučeniny ve vztahu k prototypu těchto látek, kterým je 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2(3K)-indolon, dále na specifické biologické účinnosti, a také na způsobu podání a na stavu nemocného.

Použitý farmaceutický nosič může být pevný nebo kapalný. Příkladem pevných nosičů máže být mléčný cukr, sacharosa, mastek, želatina, agar, pektin, akaciová pryž, stearan horečnatý nebo kyselina stearováy Příkladem kapalného.¹ nosiče může býtíisotonický roztok chloridu sodného pro parenterální podání, dále sirup, arašídový olej, olivový olej nebo voda pro pinění do kapslí z měkké želatiny. Nosič nebo ředidlo může obsahovat také látky, které zpomalují uvolnění účinné látky, například estery nebo ethery celulosy a glycerylestery jako takové nebo ve směsi s voskem. Tyto prostředky se zpomaleným uvolněním produktů nebo deriváty, které obn sahují prekursor účinné látky, který může být postupně metabolisován na vlastní účinnou látku mohou být užity k prodloužení biologického účinku sloučenin podle vynálezu nebo k ovlivnění receptorů v určité lokalizaci.

3e možno užít velké množství «-různých lékových forem.

V případě, že se pro perorální nebo rektální podání užije pevný nosič, je možno prostředek tabletovat, uložit do kapslí z tvrdé želatiny ve formě prášku nebo ve formě pelety pro zpomalené uvolněoí, nebo může jít o tabletu, určenou ία pro uložení pod jazyk. Množství pevného nosiče se může měnit v širokém rozmezí, s výhodou jde o 25 mg až 1 g tohoto nosiče. V případě, že se užije kapalný nosič, může mít výsledný farmaceutický prostředek formu sirupu, emulze, kapslí z měkké želatiny, sterilní kapaliny pro injekční podání, například v ampulích nebo může mít formu «odné nebo nevodné kapalné suspenze pro perorální podání.

Sloučeniny podle vynálezu nebo lékové formy je možno podávat několikrát denně, například 1 až 5x denně. Denní dávka se pohybuje v rozmezí 50 mg až 1,0 g, s výhodou 200 až 750 mg v případě perorálního podání a 50 až 500 mg v případě parenterálního podání. Oe možno očekávat D₂~agonistický účinek.

V případě použití sloučenin podle vynálezu u člověka, zejména při použití 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2(3H)-indolonhydrochlorida jako účinné složky je typická dávka k dosažení antihypertensivního účinku v rozmezí 100 až 250 mg ekvivalentu baze pro každou jednotlivou dávku léku, pro perorální podání, tato dávka se pak podává jednou až čtyřikrát denně.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které osvětlují také použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků. Všechny uváděné teploty jsou vyjádřeny ve stupních Celsia.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Směs 3,44 g, 9,63 mmol 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-7-hydroxy-2(3H)-indolonhydrobromidu, 22 ml dimethylformamidu 1,79 g, 9,91 mmol 5-chlor-l-fenyl-lH-tetrazolu, 220 ml acetonu, 10 ml vody a 2,90 g, 21 mmol bezvodého uhličitanu dra selného se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chl dičem, po této době je možno prokázat chromatógrafií na ten ké vrstvě silikagelu GF, a při použití směsi ethylacetátu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 75 : 23 : 2, že reakce je úplně ukončena.

Reakční směs se zchladí na ledové lázni, anorganické soli se odfiltrují a promyjí acetonem. Filtráty se odpaří na sirup, který se zředí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se třikrát extrahuje diethyletherem. Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, vyčeří přidáním aktivního uhlí a pak se přidává etherový roztok kyseliny chlorovodíkové až do úplného vysrážení. Pevný podíl se uvede do suspenze v diethyletheru a pevný podíl se několikrát oddělí dekantací, pak se pevný podíl odfiltruje a usuší na vzdu chu, čímž se ve výtěžku 86 % získá 3,8 g špinavě bílého 4-(2-di-n-propylaminoethy1)-7-(1-feny1-lH-tetrazol-5-yloxy) -2-(3H)indolonhydrochloridu. Překrystalováním z 200 ml horkého acetonitrilu se ve výtěžku 59 % získá 2,6 g mikrokrystalického produktu s teplotou tání 245 až 246 °C. Odpařením matečného louhu a překrystalováním odparku z 25 ml horkého acetonitrilu se získá ještě 400 mg produktu s teplotou tání 244 až 245 °C.

Směs 2,64 g, 5,78 mmol fenyltetrazoletheru, 200 ml ledové kyseliny octové a l,49g 10% paladia na aktivním uhlí se hydrogenuje v Parrovš přístroji při mírném přetlaku 20 hodin při teplotě 50 °C. Teplá reakční směs se zfiltruje přes filtr ze skelných vláken a katalyzátor se důkladně promyje horkou ledovou kyselinou octovou. Filtrát se odpaří ve vakuu, bleděžlutý voskovitý odparek se dělí mezi vodu a ethylacetát. Po okyselení vodné fáze přidáním 3N kyseliny chlorovodíkové se organická fáze oddělí a ještě jednou extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodné fáze se spojí, pH se upraví na 8,5 přidáním 10¾ vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahují směsí ethylacetátu a diethyletheru. Organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, vyčeří přidáním aktivního uhlí, pak se přidá etherový roztok kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří ve vakuu do sucha, čímž se ve výtěžku 96 ¾ získá 1,64 g bleděžluté krystalické pevné látky, 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2(3H)-indolonhydrochloridu. Překrystalováním z 260 ml horkého acetonitrilu, který se odpaří až na přibližně 50 ml se ve výtěžku 74 % získá 1,26 g bleděžlutého mikrokrystalického výsledného broduktu s teplotou tání 240 až 242 °C.

500 mg hydrochloridu se protřepává za přítomnosti směsi etheru a 5¾ roztoku uhličitanu sodného. Etherová vrstva se oddělí, vysuší a odpaří, čímž se získá volná baze, která se užije k přípravě jiných solí, jako jsou methansulfonát, ethandisulfonát, síran aebo sulfonát, Jyto soli je možno získat tak, že se uvede do reakce určité množství baze v etheru s přebytkem odpovídající kyseliny.

Příklad 2

Směs 22,0 g, 0,105 molů kyseliny 2-methyl-3-ⁱ»nitrafenyloctové a 25 ml thionylchloridu se pomalu zahřívá na 75 °C, čímž dojde k vývoji velkého množství plynů, načež se vyčká zmírnění tohoto vzniku plynů. Pak se teplota zvýší a roztok se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu na slámově žlutý sirup, který se několikrát promyje bezvodým toluenem, pak se zředí 100 ml bezvodého toluenu a přidá se ke směsi 13 g uhličitanu sodného ve 150 ml vody a 150 ml toluenu s obsahem 14,5 ml, 10,6 g,

0,12 molu di-n-propylaminu, zchlazené na 10 °C, za velmi pomalého míchání. Po 30 minutách se ledová chlaicí lázeň odstraní. Směs se ještě 1 hodinu míchá a pak se přidá 0,5 g pevného uhličitanu sodného. Směs se ještě 1 hodinu míchá, organická fáze se oddělí, promyje se 5¾ vodným roztokem uhličitanu sodného, 2N kyselinou chlorovodíkovou a nakonec vodou. Organická roztok se vysuší síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu, čímž se získá 29,5 g 2-methyl-3-nitrofenyl-N,N-di-n-propylacetamidu ve formě slámově zbarveného sirupu.

105 mmolů tohoto sirupu se rozpustí ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidá se 160 ml 1,0 M boranu v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti, směs se nechá reagovat 1 hodinu. Pak se reakční směs 2 hodiyn vaří pod zpětným chladičem, načež se zchladí. Přebytek reakčního činidla se rozruší opatrným přidáním bezvodého methanolu. Pak se roztok odpaří ve vakuu a k získanému sirupu se přidá 40 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, směs se 1 hodinu zahřívá na parní lázni, pak se zchladí, alkalizinje 40¾ hydroxidem sodným a extrahuje třemi podíly etheru. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, odpaří se ve vakuu a destiluje při použití kuličkové kolony při teplotě 115 až 118 ®C a tlaku 13 Pa, čímž se získá 21,6 g žlutého oleje, kterým je výsledný 2-methyl-3-nitrofenylethy1-N,N-di-n-propylamin.

K roztoku 2,38 g, 0,103 gatomu kovového sodíku v 52 ml absolutního ethanolu se při teplotě místnosti za míchání najednou přidá 18,51 g, 0,07 molu nitroslouČeniny a pak ještě 15,42 g, 0,103 molu diethyloxalátu. Reakční směs se vaří pod dusíkem a pod zpětným chladičem přibližně 20 minut, pak se směs zchladí, reakce se zastaví vlitím reakční směsi do 700 ml směsi vody a ledu a okyselí se 3N kyselinou chlorovodíkovou. Tento vodný roztok se promyje malým objemem etheru, alkalizuje na pH 8,5 přidáním pevného uhličitanu sodného a pak se extrahuje třemi podíly etheru. Etherové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, vyčeří aktivním uhlím a odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře s chladným petroletherem, zfiltruje a usuší na vzduchu, čímž se získá 6,0 g ethyl-6-(2-di-n-propylaminoethyl)-2-nitrofenylpyrohroznanu ve formě žlutáno prášku. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se destiluje, čímž se získá 7,3 g. výchozí látky, která se vrátí zpět do reakce. Stejným způsobem se po trojím opětném použití výchozího materiálu získá 11,0 g produktu.

Roztok 10,24 g, 28,1 mmol pyrohroznanu, získaného v předchozím stupni ve 196 ml 2¾ hydroxidu sodného s teplotou 10 °C se zpracovává přidáním 5,0 ml 30¾ peroxidu vodíku. Peroxid se přidává po kapkách v průběhu několika minut. Pak se chladicí lázeň odstraní a směs se míchá ještě 1,5 hodiny, v průběhu této doby se barva reakční směsi změní na světlejší barvu. Malé množství nerozpustného podílu se odfiltruje, pH se upraví na 1,5 opatrným přidáváním přibližně 12 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž směs prudce pění. Výsledný roztok se odpaří ve vakuu při teplotě 45 °C, Výsledný produkt se rozpustí ve vodě a ještě dvakrát odpaří. Výsledný odparek se uvede do suspenze v malém množství zředěné kyseliny chlorovodíkové, směs se zfiltruje a produkt se suší na vzduchu, čímž se získá 6,40 g hydrochloridu kyseliny 2-nitro-6-(2-di-n-propylaminoethyl)fenyloctové ve formě bílého prášku.

Směs 5,33 g, 16,9 mmol tohoto hydrochloridu a 0,6 g 5¾ paladia na aktivním uhlí ve 250 ml ethanolu se hydrogenuje při mírném přetlaku 5,5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se ethanolem a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Bílý odparek se nechá krystalizovat v 550 ml horkého acetonitrilu, čímž se získá 3,39 g, 4-(2-di-n-oropylaminoethyl)-2-(3H)-indolohydrochloridu s teplotou tání 240 až 242 °C.

Analýza pro ^^24^0. HCI vypočteno C 64,74, H 3,49, N 9,44 % nalezeno C 64,32, H 3,26, N 9,23 %.

Příklad 3

Směs 2,73 g, 10,0 mmol 4-(2-aminoethyl)-'3-hydroxy-2(3H)-indolonhydrobromidu, 200 ml dimethylformamidu, 1,36 g, 10,3 mmol 5-chlor-l-fenyl-ΙΗ-tetrazolu, 10 ml vody a 2,9 g 21 mmol bezvodého uhličitanu draselného se míchá dva dny při teplotě místnosti nebo tak dlouho, až chromatografie na tenké vrstvě prokáže nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s absolutním ethanolem. Rozetřený materiál se vyčeří aktivním uhlím a odpaří do sucha ve vakuu. Hydrochlorid 4-(2-aminoethy1)-7-(1-feny1-1H-tetrazol-5-yloxy)-2-(3H)-indoionu· se přímo hydrogenuje ve 200 ml ledové kyseliny octové při použití 10¾ paladia na áktivnífti uhlí v množství, které odpovídá 50 % hmotnosti substrátu při mírném přetlaku 20 hodin při teplotě 50 °C. Teplá reakční směs se zfiltruje. Katalyzátor se důkladně promyje horkou kyselinou octovou.

Po odpaření filtrátu ve vakuu se odparek několikrát stripuje k odstranění zředěné kyseliny chlorovodíkové a pak se nechá krystalizovat z ethanolu, čímž se získá hydrochlorid 4-(2-aminoethyl)-2-(3H)-indolonu.

Příklad 4

Směs 0,5 g, 4-(2-aminoethyl)-2(3H)-indolonhydrochloridu, připraveného způsobem podle příkladu 3, 2,2 g isobutyraldehydu,

0,3 g 5¾ paladia na aktivním uhlí a 75 ml ledové kyseliny octové se hydrogenuje 5 hodin za mírného přetlaku vodíku. Katalyzátor se oddělí filtrací a promyje se kyselinou octovou. Matečný louh a promývací kapalina se spojí, odpaří se ve vakuu, získaný odparek se rozpustí v chladném methanolu a přidá se methanolový roztok kyseliny bromovodíkové, čímž se po zahuštění a zchlazení získá 4-(2-diisobutylaminoethyl)-2(3H)-indolonhydrobromid.

Příklad 5

Směs 0,9 g, 4-(2-aminoethyl)-2(3H)-indolonu, 0,23 g, 4-benzyloxyfenylacetaldehydu, 0,25 g 10¾ paladia na aktivním uhlí a 100 ml ethanolu se hydrogenuje při tlaku 0,35 MPa při teplotě 50 °C tak dlouho, až ustane příjem vodíku. Po filtraci se matečný louh odpaří, jako odparek se získá 4-/2-(4-hydroxyfenethylamino)ethyl/-2-(3H)indolon. Tato baze se uvede v alkoholu do reakce s přebytkem kyseliny methansulfonové za vzniku methanosulfonátu.

V případě, že se tato reakce opakuje při použití 4-n-propylaminoethyl-7-hydroxy-2-(3H)-indolonu a butyraldehydu, získá se 4-n-butyl-n-propylaminoethyl-7-hydroxy-2(3H)indolonhydrochlorid.

Příklad 6

V případě, že se postupuje způsobem podle příkladu 1 US patentového spisu č. 4 314 944, avšak užije se 2,2 g

4-(3-dimethylaminopropyl)-7-hydroxy-2(3H)-indolon hydrobromidu místo 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-7-hydroxy-2(3H)-indolonhydro bromidu, získá se nejprve 4-(3-dimethylaminopropyl)-7-(l-fenyl-lH-tetrazol-5-yloxy)-2(3H)-indolonhydrochlorid a pak volný 4-(3-dimethylaminopropyl)-2(3H)-indolon a jeho ethandisulfonát.

V případě, že se užije 4-n-propylaminoethy1-7-hydroxy-2(3H)-indolonhydrobramid, získá se 4-n-propylaminoethyl2(3H)-indolonhydrochlorid.

V případě, že se užije 4-dimethylaminopropyl-7-hydroxy-2(3H)-indolonhydrobromid, získá se 4-dimethylaminopropy1-2(3H)-indolonhydrochlorid.

Příklad 7 g 4-aminoethyl-2(3H)-indolonu se uvede do reakce s 2 molárními ekvivalenty allylbromidu a 4 ekvivalenty triethylaminu v acetonitrilu za mírného zahřátí po dobu několika hodin. Pak se reakční směs odpaří. Odparek se uvede do suspenze ve vodě. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí, usuší a odpaří, čímž se získá 4-diallylaminoethyl-2(3H)-indolon. 1 g tohoto materiálu se rozpaetí ve směsi etheru a ethanolu a přidá se kyselina methansulfonová, čímž se získá methaňsulfonát. Použitím benzenbromidu je možno získat 4-dibenzylamino-2(3H)-indolon.

Příklad 8

K 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 20 °C pod dusíkem přidá 2,0 ml, 4,3 mmol 2,4M n-butyllithia v hexanu a pak ještě 0,49 g, 1,5 mmol 4-di-n-propylaminoethyl-7-methoxy-2-(3H)-indolonhydrochloridu a 0,349 g, 3 mmol N,N-M',Ntetramethylethyiendiaminu. Oe možno pozorovat vývoj plynu za současného rozpouštění soli.

Reakční směs se zchladí v lázni se suchým ledem a propanolem a pak se přidá najednou 1,5 mmol jodmethanu. Směs se míchá 10 minut v chladicí lázni, pak se lázeň odstraní a směs se míchá ještě 2 hodiny. Pak se reakce zastaví přidáním 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a zředí ethyletherem. Organická vrstva se oddělí. Zbývající materiál se ještě dvakrát extrahuje, extrakty se spojí, vysuší a odpa ří ve vakuu a zbaví ethyletheru a tetrachlormethanu.

Analýzou pevného podílu je možno prokázat směs 10 % výchozího materiálu, zbývající podíl je směsí di- a mono-3-methylované'no produktu v poměru 50 : 50. Směs se ještě jednou alkyluje, čímž se získá 165 mg 3,3-dimethyl-4-di-n-propylaminoethyl-7-methoxy-2(3H)-indolonu.

Tento materiál se hydrolyzuje při použití bromidu boritého a pak se odstraní hydroxylová skupina svrchu uvedeným způsobem, čímž se získá 3,3-dimethyl-4-di-n-propylaminoethyl -2(3U)-indolonhydrochlorid.

C-^lkylace se opakuje při použití stejného množství materiálů, avšak užije se 0,61 ml, 9,3 mmol methyljodidu a postup se provádí při teplotě -70 °C. Pak se směs nechá zteplat na -25 °C a na této teplotě se 1 hodinu udržuje, načež se nechá stát 3 hodiny při teplotě místnosti. Po zpracování směsi svrchu uvedeným způsobem se získá 4-di-n-propylaminoethyl-7-methoxy-3-methyl-2(3H)-indolonu. Na tuto látku se působí bromidem boritým a pak 5-chlor-l-fenyl-lH-tetrazolan, čímž se získá 4-di-n-propylaminoethyl-3-methyl-2(3H)-indolon hydrochlorid;

Příklad 9

20,0 g, 0,102 molu kyseliny 3-nitro-2-methylfenyloctové se smísí s 250 ml methylenchloridu, k němuž se přidá roztok 34,99 g, 0,294 molu thionylehloridu v methylenchloridu, roztoky se smísí v poměru 10 : 1. Směs se vaří 2,5 hodin pod zpětným chladičem, po této době již není možno prokázat analýzou v infračerveném světle výchozí produkty.

Roztok se odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu. Přidá se toluen a směs se znovu odpaří na olej, který se rozpustil ve 150 ml toluenu.

Oo nádoby s objemem 2 litry se vloží 400 ml vody, 200 ml toluenu, 35,35 g, 0,255 molu uhličitanu draselného a 23/54 g, 0,102 molu M-n-propyl-N-4-methoxyfenethylaminu.

Tento roztzk se míchá. Amin se připraví N-acylací 4-methoxyf enethylaminu při použití propionylchloridu s následnou redukcí výsledného amidu hydridem boru.

Pak se po kapkách přidá toluenový roztok chloridu kyseliny. Směs se energicky míchá přes víkend.

Toluenová vrstva se oddělí a vodná směs se extrahuje toluenem. Toluenové vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu GF při použití směsi chloroformu a methanolu je Rf = 0,70 až 0,80, stopy při 0,45, 0,00 až 0,05, poslední frakce byla positivní na ninhydrin.

Roztok se odpaří na olej s obsahem 39,06 g N-4-methoxyfenethy1-N-n-propyl-2-methyl-3-nitrofenylacetamidu.

Plynovou chromatografií je možno prokázat čistotu 97 %, přítomna byla jediná látka, způsobující nečistotu.

Při NMR bylo možno prokázat stopy toluenu. Olej byl uložen při teplotě místnosti ve vysokém vakuu, čímž bylo ve výtěžku 94,7 % získáno 35,76 g, 96,6 mmol výsledného amidu.

35,75 g, 96,6 mmol tohoto acetamidu bylo rozpuštěno ve 250 ml tetrahydrofuránu a za míchání bylo ke směsi přidáno 0,193 molu boranu v tetrahydrofuránu. 8oran byl přidáván po kapkách, přičemž nebylo možno pozorovat exotnermní reakce Reakční směs pak byla dále míchána.

Z reakční směsi byl odebrán podíl, který byl zředěn methanolem za současného vývoje plynu a pak vařen ke zmenšení objemu. Chromatografii na tenké vrstvě při použití směsi chloroformu a methanolu bylo možno pozorovat výchozí materiál s Rf = 0,30 až 0,90, stopy materiálu o Rf = 0,70,

Rf reakční směsi bylo 0,40 až 0,50, malý podíl 0,90. Plynově kapalinovou chromatografii již nebylo možno prokázat přítomnost žádného výchozího materiálu.

Pak byla většina rozpouštědla odpařena ve vakuu a nádoba byla zchlazena v ledové lázni. Pak bylo přidáno 500 ml methanolu a reakční směs byla odpařena na malý objem. Zbývající olejová kapalina byla zředěna etherem, čímž vznikl zakalený roztok, který byl zfiltrován a nasycen plynným chlorovodíkem, čímž vznikly krystalky, které se postupně měnily na olejovitou kapalinu.

s 5s

Olejovitý materiál byl rozpuštěn v ethanolu uhličitanem sodným a s etherem. Rozpouštění lé, etherový roztok byl vysušen a etherový podíl objemem 400 ml byl odpařen na 31,5 g oleje.

a smísen bylo pomas celkovým

Tento olej byl destilován. Materiál, který destiloval při teplotě 200 °C a tlaku 199,98 Pa byl získán jako tmavý olej v množství 18,74 g.

Pak byla destilace opakována, čímž bylo získáno ještě 9,7 g oleje s ještě tmavším zabarvením.

Při chromatografii první frakce na tenké vrstvě při použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 9 : 1 bylo získáno Rf 0,65 až 0,80, materiál byl positivní na ninhydrin Bylo izolováno 18,4 g frakce 1 a 8,96 g frakce 2. Celkový výtěžek frakcí 1 a 2 byl 79,5 %, bylo získáno 27,36 g výsledného U-n-propyl-N-4-methoxyfenethyl-3-nitro-2-methylfenethylaminu.

Tříhrdlá baňka s objemem 50 ml byla vysušena a proplách nuta bezvodým dusíkem. Oo baňky bylo vloženo 10 ml etheru a 1,1 g, 23 mmol kovového draslíku va formě větších kousků.

Pak byla směs míchána.

Pak byla do baňky přidána směs 3,3 ml absolutního ethanolu a 6,7 ml etheru. Přidávání bylo doprovázeno exothermní reakcí. Po 2,5 hodinách byl přidán další podíl etheru vzhledem k tomu, že roztok byl pří liš '.viskosní. Po 20 minutách míchání po přidání etheru ijiž nebylo možno prokázat žádný kovový draslík.

Pak bylo najednou přidáno 3,3 ml, 20 mmol diethyloxalátu. Směs nabyla tmavěžluté barvy. Roztok byl pak míchán ještě 15 minut.

Pak bylo po částech přidáno 10,0 g, 28 mmol aminu, rozpuštěného v malém množství etheru. Směs nabyla purpurově červené barvy. Rcfctok byl míchán ještě 30 minut, pak byla baňka zazátkována a ponechána přes noc stát.

Pak bylo přidáno přibližně 10 ml vody a 10 ml etheru. Směs byla 1 hodinu míchána, pak<byla zředěna 300 ml vody a extrahována etherem. Etherový extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a tento roztok byl pak přidán k vodné vrstvě. Tím došlo k vyloučení tmavého oleje z vodného roztoku. Roztok měl pH přibližně 8. V případě, že olej obsahoval nehydrolyzovaný ester, byla směs vody a oleje zředěna 75 ml 12% roztoku hydroxidu sodného a ještě 1 hodinu míchána. Pak byl roztok extrahován etherem a pak okyselen 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vznikla olejovitá pryž, která byla extrahována chloroformem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen a pak zfiltrován.

Při chromatografii na tenké vrstvě při použití ethylacetátu, methanolu a amoniaku v poměru 75 : 23 : 2 bylo Řf hlavní frakce 0,55 až 0,60, stopy bylo možno prokázat při Rf 9,00, 0,40, 0,35 a 0,00. Překrystalovaný standard měl Rf 0,55 až 0,60.

Při zahuštění ve vakuu docházelo k velkému pěnění, takže roztok byl nejprve zahuštěn zahříváním v proudu dusíku. Konečným odpařením ve vakuu byla získána špinavěbílá pěna, která byla rozetřena s etherem a roztok byl zfiltrován, čímž bylo získáno 5,5 g špinavěbílého prášku. Rozetřením malého podílu materiálu s ethylacetátem byl získán krystalický produkt s teplotou tání 175 °C za rozkladu.

5,5 g tohoto prášku a 5,25 g téhož prášku z jiného postupu bylo spojeno a rozetřeno s 300 ml vroucího ethylacetátu. Došlo k vyloučení malého množství Černavého pryžovitého materiálu. Roztok byl slit a zahuštěn na 100 ml a pak zchlazen, čímž vznikla sraženina, která byla odfiltrována a promyta chladným ethylacetátem. Po odfiltrování za odsávání krystalky'rychle tmavly až do hnědé barvy a pak se materiál změnil na pryžovitý materiál, který byl rozpuštěn v methylenchloridu a roztok byl zfiltrován.

Pak byl roztok odpařen na 150 ml. Po zředění malého podílu etherem byly získány světle zbarvené krystalky. Při opakování postupu ve větším měřítku byl získán pryžovitý materiál. Malý krystalický podíl byl zahříván 1 hodinu ve· vakuu na 24 °C.

Pryžovitý materiál byl rozetřen s etherem, čímž byly získány světlehnědé krystaly s malým množstvím tmavě zbarvených pevných částic. 8,73 g práškového materiálu bylo usušeno, čímž bylo získáno 8,32 g materiálu, který byl izolován jako hydrochlorid substituované kyseliny pyrohroznové.

5,0 g, 10,7 mmol kyseliny oyrohroznové bylo mícháno v 50 ml čerstvá připraveného 20¾ hydroxidu sodného. Roztok byl zchlazen na ledové lázni na 10 °C. Pak bylo přidáno 3,03 ml 30¾ roztoku, tj. 27 mmol peroxidu vodíku, čímž došlo ka zvýšení teploty na 18 °C v důsledku exothermní reakce Pak teplota pomalu klesala na 4 °C.

Směs byla míchána, po 1/2 hodině byl přidán ještě 1,0 ml 30¾ peroxidu, tj. 9 mmol. Po dalších 30 minutách míchání byla směs okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, čímž byly získány krystalky, které se postupně měnily na pryžovitý materiál. Směs byla extrahována methylenchloridem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen a zfiltrován. Roztok byl odpařen na 4,9 g pánovitého materiálu, k tomuto materiálu bylo přidáno 3,2 g téhož materiálu z jiného pstupu.

Spojené frakce byly rozpuštěny v etheru, suspenze byla zfiltrována, materiál byl rozpuštěn ve zředěném hydroxidu sodném, roztok byl zfiltrován a extrahován směsí methylenchloridu a chloroformu, čímž vznikla emulze, která se samovolně oddělila na složky. Vrstva s obsahem methylenchloridu a chloroformu byla vysušena. Chromatografie na tenké vrstvě prokázala jako jedinou složku požadovanou kyselinu fenyloctovou. Roztok byl zfiltrován a filtrát odpařen na 4,4 g pěny.

9,9 mmol, 4,15 g derivátu kyseliny octové bylo smíseno s 500 mg 5¾ paladia na aktivním uhlí a směs byla zředěna 250 ml ethanolu. Ke směsi byl pak přidán 1 ml 12N kyseliny chlorovodíkové, tj. 12 mmol. Pak byla směs míchána v Parrově hydrogenačním zařízení za mírného přetlaku vodíku.

Při katalytické redukci bylo nutno izolovat částečně redukovaný materiál a k další redukci použít čerstvé 5¾ opaladium jako katalyzátor v ethanolu, okyseleném kyselinou chlorovodíkovou. Nakonec byla reakční směs zahřáta na 50 °C a protřepávána několik hodin za mírného přetlaku vodíku.

Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu GF při použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 4 : 1 prokázala směs dvou produktů. Tytojprodukty byly odděleny chromatografií na 150 g oxidu křemičitého /60 mesh/ při použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Požadovaný produkt byl obsažen ve frakcích 8 až 41, z nichž každá měla objem 20 ml, koncentrací těchto frakcí byl získán 1 g produktu. Frakce 42 až 67 byly odpařeny a 2,5 g získaného materiálu bylo znovu chromatografováno, avšak sloupec byl vymýván 100¾ 'Chloroformem, byly odebírány frakce po 10 ml, frakce 47 až 101 byly odpařeny a bylo získáno ještě 0,88 g produktu. Oba materiály byly spojeny, po překrystalování acetonitrilu bylo získáno 0,99 g 4-(N-n-propyl-N-4-methoxyfenethylaminoethyl)-2$3H)-indolonu s teploůou tání 156 až 158 °C.

2,0 g, 2,57 mmol indolonu bylo smíseno s 20 ml 48¾ ky>seliny bromovodíkove. Směs byla 3 hodiny vařena pod zpětným chladičem, pak byla přenesena do větší nádoby, byl přidán methanol a směs byla odpařena ve vakuu na olej.

Po čtyřnásobném rozetření s acetonem a odpaří ve vakuu bylo jako špinavěbílá pěnovitá látka získána 1,2 g 4-/N-n-propy1-N-(4-hydroxyfenethyl)-2-aminoethy1/-2(3H)-indolonhydrobromidu jako výsledného produktu. Cromatografie na tenké vrstvě silikagelu GF při použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 4 : 1 prokázala výchozí materiál o Rf 0,65, reakční produkt měl Rf 0,55. Po překrystalování bylo získáno 0,95 g produktu s teplotou tání vyšší než 175 °C za rozkladu.

Volná baze byla získána protřepáváním 500 mg takto získaného produktu ve směsi etheru, chloroformu a vodného roztoku uhličitanu sodného s následnou izolací produktu z organické vrstvy. Tento produkt byl převeden na sůl přidáním kyseliny methansulfonové nebo chlorovodíkové v přebytku ze směsi etheru a chloroformu.

Příklad 10

125 mg, 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2(3H)-indolonhydrochloridu se smísí s 200 mg laktosy a 2 mg stearanu hořečnatého. Vzniklá smés se plní do kapslí z tvrdé želatiny. Prostředek se podává při angíně pectoris nebo nemocným se zvýšeným krevním tlakem lx až 3x denně.

Claims

1. Nové 4-aminoalkyl-2(3N)-indolony obecného vzorce I kde

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyl, allyl, fenethyl nebo 4-hydroxyfenethyl,

12 3

R , R a R znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 1 až 3, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.

2. Nové indolonové deriváty obecného vzorce I podle

17 3 nároku 1, v nichž R , R a R znamenají atomy vodíku, n=2 a N(-R)2 znamená aminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, n-propyl-n-butylaminoskupinu nebo n-4-hydroxyfenethylaminoskupinu.

3. 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2(3H)-indolon nebo jeho adiční sůl s kyselinou.

4. 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2(3H)-indolon jako volná baze.

5. 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2(3H)-indolonhydrochlorid.

6. 4-(2-aminoethyl)-2(3H)-indolon nebo jeho adiční sůl s kyselinou.

7. 4-(n-propyl-4-hydraxyfenethylaminoethyl)-2(3H)indolon nebo jeho adiční sůl s kyselinou.

3. Způsob výroby nových 4-aminoalkyl-2-(3H)indolonů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

1) cyklizuje za reduktivních podmínek sloučenina obecného vzorce kde n a R mají svrchu uvedený význam, a popřípadě se alkyluje cyklizační produkt a popřípadě se odstraní jakékoliv ochranné skupiny a popřípadě se produkt převede na svou adiční sůl s kyselinou, nebo se

2) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce 1

OK

1 ? 3 kde n, R , R“ a R mají význam, uvedený v nároku 1 a

R má význam, odlišný od atomu vodíku, s reaktivním 5-halogen-l-fenyl-lH-tetrazolem za přítomnosti látky, schopné vázat kyselinu, za vzniku 7—(l-fenyl-lH-tetrazolyl-5-yoxy)indolonu, který se pak uvede do reakce za hydrogenačních podmínek a popřípadě se produkt převede na adiční sůl s kyselinou.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se při jeho první variantě získá 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2(3H)-indolon nebo jeho adiční sůl s kyselinou.

10. Způsob podle náůoku· 8, vyznačující se tím, že se při jeho druhé variantě získá 4-(2-aminoethyl·)-2(3H)-indolon nebo jeho adiční sůlt s kyselinou.

11. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se při jeho první variantě získá 4-(n-propyl-4-hydroxyfenethylaminoethyl)-2(3H)indolon nebo jeho adiční sůl s kyselinou.

12. Farmaceutický prostředek s antianginosním nebo antihypertensivním účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje indolonový derivát obecného vzorce)I podle nároků 1 až 7 a nosič, přijatelný z farmaceutického hlediska.