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CN115466209A - 一种罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质的合成方法 - Google Patents

一种罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质的合成方法 Download PDF

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CN115466209A CN202211198196.0A CN202211198196A CN115466209A CN 115466209 A CN115466209 A CN 115466209A CN 202211198196 A CN202211198196 A CN 202211198196A CN 115466209 A CN115466209 A CN 115466209A
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王阳
吴正光
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Nantong University
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Abstract

本发明公开了一种罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质的合成方法，属于有机化学技术领域。该方法是以的2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑羧酸作为起始原料，在N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）的催化下与草酰氯反应得到酰氯中间体，随即甲氧基胺盐酸盐与酰氯中间体经历亲核取代反应得到烷氧基酰胺类物种。在二醋酸碘苯（PIDA）的氧化下，分子内发生C−N键偶联反应得到甲氧基取代的罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质前体。最后，利用二碘化钐脱去保护基得到目标罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质，总产率高达13.4%。

Description

一种罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质的合成方法。
背景技术
罗匹尼罗杂质及其衍生物作为一类高生物活性的有机中间体，存在于许多天然产物和药物分子中，对于如何简洁、高效地合成该类骨架一直是有机化学工作者研究的热点课题。据前期调研，目前还未有文献报道罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质的合成方法及应用，因此，设计与发展该类骨架合成策略，是解决上述问题的有效办法之一。
近年来，小分子芳基碘催化分子内的C-N键氧化偶联反应广泛的应用于一些困难杂环的合成，并且体现出前所未有的优势。小分子催化可以有效地避免金属残留、反应及催化剂的成本低廉、后处理更为简便等特点。例如，芳基碘催化的氧化策略已成功应用于构筑C-N键季碳氧化吲哚、苯并氢化咪唑酮等骨架的合成(如J.Org.Chem.2022,87,3234-3241.、Org.Lett.2021,23,8750-8754.)。
现有这些方法已成功地实现了苯并氢化咪唑酮及季碳氧化吲哚杂环骨架的合成，摆脱依赖于金属催化实现目标分子的合成，为小分子在复杂杂环的构建提供了条简洁的方法。目前利用小分子氧化C-N键偶联策略合成罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质还未实现，因此发展廉价芳基碘氧化的方法高效合成该类杂环骨架对医药中间体的发展具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质的合成方法，通过利用便宜的二醋酸碘苯调控2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺分子内C-N键偶联反应，高效地合成了最终的罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质的合成方法，包括以下步骤：
步骤1，以2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸作为反应物，加入N,N-二甲基甲酰胺为催化剂、草酰氯为酰氯化试剂、二氯甲烷为溶剂，在0℃至室温条件下进行反应，得到2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰氯；
步骤2，以2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰氯作为反应物，以碳酸钠为无机碱、甲苯与水作为溶剂，与甲氧基胺盐酸盐反应生成2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺；
步骤3，将2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺加至溶剂六氟异丙醇中，以二醋酸碘苯作为氧化剂，得到甲氧基取代的罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮；
步骤4，甲氧基取代的罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮，以四氢呋喃作为反应溶剂，在二碘化钐与水作用下脱去甲氧基保护基，得到目标产物罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮。
进一步地，步骤1中2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸、N,N-二甲基甲酰胺、草酰氯的摩尔比为1:0.1:1.5。
进一步地，步骤2中2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰氯、无水碳酸钠、甲氧基胺盐酸盐的摩尔比为1:1.5:1.2。
进一步地，步骤3中2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺和二醋酸碘苯的摩尔比为1:1.5。
进一步地，步骤4中N-甲氧基-罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮、二碘化钐、水的摩尔比为1:15:1.2。
本发明的方法操作简单，原料易得，反应步骤短、高效，反应总产率高达13.4％。
具体实施方式
利用化学合成方法合成罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮骨架在医药中间体中的应用有着重大意义，而现如今如何快速高效率的合成还未实现。发明人经过长期研究，发现利用高价碘作为氧化剂，能够成功实现N-烷氧基芳基酰胺类反应底物发生分子内C-N氧化偶联反应，从而实现罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂环骨架的简洁、高效合成。
本发明的罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质合成方法如下式所示：
Figure BDA0003871278070000021
具体地：
(1)将2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸置于反应瓶中，加入溶剂二氯甲烷将其溶解并置于0℃搅拌，向上述体系中加入N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯，将体系移至室温反应3小时即可得到2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰氯；反应物的摩尔比为：2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸：N,N-二甲基甲酰胺：草酰氯＝1:0.1:1.5。
2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰氯无需进行分离纯化，直接可以作为下一步反应原料参与反应。
(2)将甲氧基胺盐酸盐及无水碳酸钠置于反应瓶中，反应溶剂为甲苯及水，将第一步得到的2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰氯加入上述体系，反应12小时即可高产率得到2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺；反应物的摩尔比为：2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰氯：无水碳酸钠：甲氧基胺盐酸盐＝1:1.5:1.2。
(3)将2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺、氧化剂二醋酸碘苯置于反应瓶中，加入六氟异丙醇作为溶剂，反应12小时即可高产率得到N-甲氧基-罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮；反应物的摩尔比为：2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺：二醋酸碘苯＝1:1.5。
(4)将N-甲氧基-罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮置于反应瓶中，加入水及二碘化钐，四氢呋喃作为溶剂，反应24小时即可高产率得到罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮化合物；反应物的摩尔比为：N-甲氧基-罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮:二碘化钐:水＝1:15:1.2。
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
1.N-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003871278070000031
向50mL的反应管中加入2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸(1.0g，6.2mmol)，随即加入二氯甲烷将其溶解。将上述体系移至冰水浴中，加入N,N-二甲基甲酰胺(48μL,0.62mmol)及草酰氯(0.79mL,9.3mmol)，最后将混合体系移至室温搅拌3小时。反应完全后，旋干反应体系备用。
向另一个50mL的反应管中加入无水碳酸钠(986mg,9.3mmol)及甲氧基胺盐酸盐(621mg,7.4mmol)，加入反应溶剂甲苯和水各15mL。将该体系移至冰水浴中，随后加入甲苯(10mL)溶解的2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰氯，加完后移至室温搅拌12小时。反应完全后，加入1N盐酸5mL，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥、旋干，最后经过柱层析分离纯化得到产物白色固体N-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺(947mg，产率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.37–7.10(m,4H),3.82(t,J＝7.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.13–3.00(m,1H),2.95–2.84(m,1H),2.38(q,J＝7.4Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,144.9,140.4,128.0,126.9,125.2,124.5,64.6,49.8,31.8,30.2；ESI FTMSexact mass calcd for(C11H13NO2+H)+requires m/z 192.1024,found m/z 192.1033.
2.N-甲氧基-罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮的合成
Figure BDA0003871278070000041
将N-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺(940.0mg，5.0mmol)、二醋酸碘苯(PIDA，2.4g，7.5mmol)加入至50mL反应瓶中，最后加入20mL六氟异丙醇(HFIP)将其溶解，室温搅拌12小时。反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液10mL，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥、旋干，最后经过柱层析分离纯化得到产物黄色固体N-甲氧基-罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮(295mg，产率31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.88–3.74(m,1H),3.46–3.21(m,1H),2.82(dd,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.76–2.65(m,1H),2.19–2.01(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.6,145.0,140.6,136.7,130.1,119.0,105.2,64.1,45.9,36.2,35.0；ESI FTMS exact mass calcdfor(C11H11NO2+H)+requires m/z 190.0868,found m/z 190.0872.
3.罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮的合成
Figure BDA0003871278070000042
向50mL的反应管中加入N-甲氧基-罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮(290mg，1.5mmol)，加入10mL四氢呋喃将其溶解。在0℃下，将水(32.4mg,1.8mmol)加入体系，最后加入二碘化钐溶液(15mL，22.5mmol)，室温搅拌24小时。反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液5mL，硫代硫酸钠饱和溶液5mL，乙酸乙酯取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥、旋干，最后经过柱层析分离纯化得到产物白色固体罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮(128mg，产率54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.06(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.84(d,J＝7.4Hz,1H),6.57(d,J＝7.6Hz,1H),4.00–3.84(m,1H),3.47–3.36(m,1H),2.93–2.80(m,1H),2.74–2.60(m,1H),2.30–2.04(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.6,144.5,142.1,139.7,129.9,118.5,107.5,48.4,37.6,35.0；ESI FTMS exact mass calcd for(C10H9NO2+H)+requires m/z160.0762,found m/z 160.1768.
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，依据本发明的技术实质，对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，以2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸作为反应物，加入N,N-二甲基甲酰胺为催化剂、草酰氯为酰氯化试剂、二氯甲烷为溶剂，在0 ℃至室温条件下进行反应，得到2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰氯；
步骤2，以2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰氯作为反应物，以碳酸钠为无机碱、甲苯与水作为溶剂，与甲氧基胺盐酸盐反应生成2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺；
步骤3，将2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺加至溶剂六氟异丙醇中，以二醋酸碘苯作为氧化剂，得到甲氧基取代的罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮；
步骤4，甲氧基取代的罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮，以四氢呋喃作为反应溶剂，在二碘化钐与水作用下脱去甲氧基保护基，得到目标产物罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1中2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸、N,N-二甲基甲酰胺、草酰氯的摩尔比为1 : 0.1 : 1.5。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2中2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰氯、无水碳酸钠、甲氧基胺盐酸盐的摩尔比为1 : 1.5 : 1.2。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3中2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺和二醋酸碘苯的摩尔比为 1 : 1.5。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤4中N-甲氧基-罗匹尼罗环戊烷并吲哚酮、二碘化钐、水的摩尔比为1 : 15 : 1.2。
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