NO160135B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-amino-alkyl-2(3h)-indoloner. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av bestemte nye 4-aminoalkyl-2(3H)-indoloner med anti-anginal og anti-hypertensiv aktivitet.

4-aminoalkyl-7-hydroksy-2(3H)-indoloner er beskrevet i US-

patent nr. 4.314.944 ved at de har en fordelaktig virkning på abnormale tilstander hos detkardiovaskulære system. Nær-

mere bestemt sies slike forbindelser å ha en vasodilatasjons-virkning på nyrer, hvilket likner på dopaminets, og induse-

rer derved anti-hypertensiv aktivitet på grunn av en dopami-

nergisk mekanisme.

Grunnstrukturen til tidligere kjente forbindelser ligner

det velkjente kardiovaskulære middel, dopamin:

En fagmann innenfor den strukturelle teknikk vil se at 7-hydroksygruppen til de tidligere kjente forbindelser er nødvendig for at de skal ligne dopaminstrukturen. Uten denne nøkkelgruppe vil de resulterende forbindelser ikke kunne ven-

tes å ha kardiovaskulær aktivitet.

Indolonsluttproduktene som fremstilles ifølge foreliggende

oppfinnelse har fordelaktig kardiovaskulær aktivitet til tross for manglen på den antatte essensielle 7-hydroksygruppe. I

tillegg til å ha en katekol- eller katekol-lignende struktur,

kan disse indoloner ikke være gjenstand for tachyfylakse og absorberes bedre oralt enn de tidligere kjente forbindelser basert på forutgående farmakologiske forsøk med de foretrukne typer av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge forelig-

gende oppfinnelse illustreres ved den følgende strukturfor-

mel:

hvor R er hver hydrogen, laverealkyl, benzyl, allyl, fenetyl eller 4-hydroksyfenetyl;

12 3

R , R og R er hver hydrogen eller laverealkyl,

og

n er 1-3.

En undergruppe fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsene med formel I hvor: N(R)2 er amino, di-n-propylarnino, n-propyl-n-butyl amino eller n-propyl-4-hydroksyfenetylamino;

12 3

R , R og R er hydrogen, og

(CH2)n er etylen (-CH2-CH2-).

Foretrukne forbindelser innenfor foreliggende oppfinnelse er 4-(2-di-n-propylaminoetyl)-2 (3H)-indolon og 4- (n-propyl-4-hydroksyfenetylaminoetyl)-2(3H)-indolon eller ett av deres farmasøytisk akseptable, syreaddisjonssalter.

Uttrykket "laverealkyl" som her brukes og i kravene skal for enkelthets skyld omfatte forgrenete og rettkjedete grup-per med fra 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis n-propyl, for alkyl i hver R og fra 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl,

12 3 12 3

for hver av R , R og R . R , R og R er fortrinnsvis alle like for lettere fremstilling.

De farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter som kan anvendes som de frie baser med formel I er del av oppfinnelsen. De fremstilles ved velkjente metoder og dannes med både uorganiske eller organiske syrer, f.eks. maleinsyre, fumar-syre, benzosyre, askorbinsyre, pamoinsyre, ravsyre, bis-metylensalicylsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, eddiksyre, oksalsyre, propionsyre, vinsyre, salicylsyre, sitronsyre, glukonsyre, aspartinsyre, stearinsyre, palmitin-syre, itakonsyre, glykolsyre, p-aminobenzosyre, glutamin-syre, benzensulfonsyre, saltsyre, hydrogenbromid, svovel-syre, cykloheksylsulfaminsyre, fosforsyre og salpetersyre. Hydrogenhalogenidene og spesielt metansulfonsyresaltene er lette å bruke.

Forbindelsene fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse ved de følgende reaksjonssekvenser:

I reaksjonssekvensene i skjema A og B ovenfor er n, R, R"<*>",

2 3

R og R hver som beskrevet for formel I; m er n-1. I

noen tilfeller, såsom hvor N(R)2 er en primær eller sekundær aminogruppe, kan en beskyttelsesgruppe foreligge, som beskrevet i nærmere detaljer nedenfor.

I tillegg til de ovenfor angitte reaksjonssekvenser fremstilles forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved reaksjonene som er beskrevet i US-patent nr. 4.314.944, ved selvfølgelig å bruke kjente dehydroksy- eller desmetoksy-utgangsmaterialer. Under fremstilling av de foreliggende 7-usubstituerte indoloner av denne vei, kan ringslutningen under dannelse av isatin-ringen i spalte 2 i dette patent gi to isomere produkter som deretter må adskilles for å gi indolonene ifølge foreliggende oppfinnelse.

I skjema A de-hydroksyleres det tilsvarende 7-hydroksyindo-lonutgangsmateriale (1) ved å omsette det med minst en stø-kiometrisk mengde av et reaktivt 5-halogen-l-fenyl-lH-tetrazol, dvs. 5-brom, -klor- eller -jod-l-fenyl-lH-tetrazol,

i nærvær av et syrebindende middel, såsom et alkalimetall-karbonat, i et egnet inert løsningsmiddel, såsom vandig aceton, dimetylformamid eller dimetylacetamid. Reaksjonen utføres ved romtemperatur inntil den er hovedsakelig fullstendig. Fra én til to dager kan brukes. Om ønsket, kan reaksjonen utføres raskere ved å arbeide ved høyere temperatur, f.eks. opp til 75°C.

Det resulterende nye mellomprodukt, et 4-(aminoalkyl)-7-(1-fenyl-lH-tetrazazol-5-yloks y) -2(3H)-indolon, hydrogeneres for å spalte tetrazol-oks y-indolon-bindingen. Det er lett å anvende katalytisk h ydrogenering ved bruk av en edel metallkatalysator ved moderate hydrogentrykk og varme, såsom palladium-på-karbon, ved 50°C i 20 timer under lavt hydrogentrykk.

Når N(R)2 er en reaktiv aminogruppe brukes utgangsmaterialet (1) i form av et syreaddisjonssalt eller et på annen måte beskyttet aminoderivat. Hvis en hydrogeneringslabil beskyttelsesgruppe er tilstede i forbindelse 1, spaltes den og1 så under reduksjonen.

Reaksjonene i sekvens B omfatter innsetningen av aminoalkyl-sidekjeden i fenylringen (1 + 7) etterfulgt av den kritiske ringslutning av o-karboksymetyl-m-nitro-mellomproduktet (7). Ringslutningen utføres ved reduksjon av mellomproduktet, f. eks. ved å bruke katalytisk hydrogenering over en edelmetall-fortrinnsvis palladium, katalysator i et egnet løsningsmid-del, f.eks. en lavere alkohol, fortynnet saltsyre eller iseddik ved lav til moderat hydrogeneringstrykk og ved en temperatur i området fra romtemperatur til 60°C. Reaksjonen forløper raskt fullstendig. Nitrogruppen i forbindelse 7 reduseres først, etterfulgt av ringslutning.

Som ovenfor angitt kan denne reaksjonsrekkefølge tilpasses fremstilling av forbindelsene med en reaktiv aminoalkyl-sidekjede ved å beskytte en amino- eller annen reaktiv gruppe med et standard beskyttelsesmiddel, slik som dannelse av et maleimid, tert.,boe- eller ftalimidderivat, som fjernes ved standard reaksjoner etter ringslutning. Den ftalimidobe-skyttende gruppe spaltes f.eks. ved omsetning med hydrazin-hydrat. En benzyloksy spaltes ved bruk av katalytisk hydrogenering, en tert.-boe, ved bruk av svak syre.

Når en beskyttet hydroksygruppe foreligger, så som en met-oksy- eller benzyloksy, fjernes den ved et demetylerings-middel såsom bortribromid eller 48% hydrogenbromid. O-ben-zylgrupper spaltes også av under bruk av katalytisk hydrogenering over en palladium-katalysator.

De alkylerte produkter i h.h.t foreliggende oppfinnelse fremstilles alternativt eller i visse tilfeller, fortrinnsvis ved alkylering av stamaminoforbindelsene med formel (I), hvori N(R)>2 er amino eller en sekundær amino. Når f.eks. N(R)2 i N-alkylerte produkter med formel I er sekundære eller ter-tiære amino, fremstilles disse ved reduktiv alkylering ved f.eks. bruk av aldehydet i ett eller to molekvivalente mengder under reduserende betingelser, såsom under katalytisk hydrogeneringsbetingelser over en palladium- eller platina-katalysator eller lignende ved bruk av formaldehyd-maursyre når R er dimetylamino.

N-alkylering, slik som bruk av et allyl- eller benzylhaloge-nid i nærvær av et syrebindende middel, kan brukes under milde standardbetingelser. Beskyttelse av amidohydrogenet i ringen anvendes også under alkylering om nødvendig som tidligere kjent. Alkylsubstituenter i 1- eller 3-stillinger i indolonringen innføres ved dannelse av litiumderivatene i ringstillingen, så som ved bruk av butyllitium, etterfulgt av omsetning av litioforbindelsen med et laverealkylhaloge-nid, spesielt et alkyljodid.

Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan anvendes som spesifikke dopaminagonister, ved behandling av forstyrrelse i det kardiovaskulære system, spesielt for å behandle for høyt blodtrykk, angina pectoris, for å behandle symptomer ved kongestiv hjertesvikt eller for å forbedre nyrefunksj onen.

Nærmere bestemt har forbindelsene fremstilt i foreliggende oppfinnelse spesielt 4-(2-di-n-propylaminoetyl)-2H(3H)-indolon-hydro-klorid, vist seg å være selektive perifere D2-agonister. Uttrykt anderledes er tyngdepunktet for virkningen ved de presynaptiske a-dopaminenergiske reseptorer som også kan kalles '^-reseptorer". Aktivering av D2-reseptorene på de sympatetiske nerveterminaler inhiberer frigjøring av norepinefrin, og bevirker derved vasodilasjon, blandt andre fordelaktige kardiovaskulære virkninger og nedsettelse av sympatetiske bivirkninger forårsaket ved norepinefrin-frigjøring i visse abnormale kardiovaskulære tilstander.

I det perfuserte kaninøre-arterieforsøket hadde 4-(2-di-n-propylaminoetyl)-2 (3H)-indolonhydroklorid en ECDC„ O på 72 nM. Det var aktivt in vivo i hund i både kardio-akselerator-nerven og perfuserte baklempreparater og forårsaket ikke tachyphylakse i sistnevnte preparat, slik som den tilsvarende 7-hydroksy-forbindelse. Intravenøs infusjon av disse typer av oppfinnelsen i DOCA-salt-hypertensive og spontant hypertensive rotter reduserte blodtrykk og hjertehastighet. En lignende, men svakere effekt på blodtrykk og hjertehastighet ble observert med denne forbindelse i renal hypertensiv rotte- og i normotensive rotteforsøk. I beviste DOCA-salt-hypertensive rotter viste orale doser på 10 mg/kg av di-n-propylaminoetylforbindelsen en anti-hypertensiv virkning. Disse typer synes å absorberes lettere fra den gastro-testinale trakten til rotter enn dens tilsvarende 7-hydroksy-forbindelse.

De farmasøytiske blandinger, som har

farmakodynamisk aktivitet i det kardiovaskulære system, f.eks. renal vasodilatasjon, korrigerer hemodynamisk ubalan-se, anti-anginal aktivitet, hypotensiv aktivitet og bradi-kardi, og fremstilles i vanlige doseenhetsformer ved innfø-ring i en forbindelse med formel I, eller et farmsøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, i en ikke-toksisk far-masøytisk bærer ifølge akseptert farmasøytisk praksis i en ikke toksisk mengde tilstrekkelig til å gi den ønskete farma-kodynamiske aktivitet i et vesen, dyr eller menneske. Fortrinnsvis vil blandingene inneholde den aktive bestanddel i en aktiv, men ikke-toksisk mengde valgt i området ca. 50 mg til ca. 500 mg, fortrinnsvis ca. 75-250 mg, aktiv bestanddel som base pr. doseringsenhet. Denne mengde avhenger av den relative styrken til baseforbindelsen sammenlignet med den for prototypene, 4-(2-di-n-propylamino-etyl)-2(3H)-indolon, såvel som den ønskete spesifikke biologiske aktivitet, administreringsveien, dvs. oralt eller parenteralt, og pasierttens tilstand og størrelse.

For et gjennomsnittlig stor menneske vil bruk av 4-(2-di-n-propyl-arinoetyl)-2(3H)-indolonhydroklorid som aktiv bestanddel, en typisk dose for anti-hypertensiv aktivitet, velges i området fra ca. 100-250 mg baseekvivalent for hver doseringsenhet som tilpasses for oral administrering og som kan gis oralt fra 1-4 ganger daglig.

De følgende eksempler er ment kun å illustrere fremstillingen ifølge foreliggende oppfinnelse. Temperaturen er i Celsius-grader. Andre variasjoner av disse eksempler vil være åpenbare for fagmannen.

EKSEMPEL 1

En blanding av 3,44 g (9,63 mmol) 4-(2-di-n-propylaminoetyl) -7-hydroksy-2(3H)-indolonhydrobromid, 22 ml dimetylformamid, 1,79 g (9,91 mmol) 5-klor-l-fenyl-lH-tetrazol, 220 ml aceton, 10 ml vann og 2,90 gi (21 mmol) vannfritt kaliumkarbonat ble tilbakeløpskokt i 3 timer, og på denne tid tydet tynnsjiktkromatografianalysen (kiselgel GF, 75: 23:2 etylacetat-metanol-konsentrert ammoniumhydroksyd) på at reaksjonen var fullstendig.

Etter kjøling av reaksjonsblandingen i et isbad ble de uorganiske salter fjernet ved filtrering og vasket med aceton. De forenete filtrater ble konsentrert i vakuum. Den gjenværende sirup ble fortynnet med mettet saltvann og ekstrahert med tre porsjoner dietyleter. De samlete ekstrakter ble tør-ket over vannfritt magnesiumsulfat, klaret med karbon og behandlet med hydrogenklorid i eter inntil utfellingen var fullstendig. Det fast stoff ble oppslemmet i dietyleter og dekantert flere ganger, filtrert og lufttørket hvilket ga 3,8 g (86%) brunt 4-(2-di-n-propylaminoetyl)-7-(1-fenyl-lH-tetrazol-5-yloksy)-2(3H)-indolonhydroklorid. Omkrystallisering fra 200 ml varmt acetonitril ga 2,6 g (59%) mi-krokrystallinsk produkt, smp. 245-246°C. Inndampning av moderluten og omkrystallisering av resten fra 25 ml varm acetonitril ga et ytterligere 400 mg's produkt , smp. 244-245°C.

En blanding av 2,64 g (5,78 mmol) fenyltetrazoleter, 200 ml iseddik og 1,49 g 10% palladium-på-karbon ble hydrogenert i et Parr-apparat ved moderat trykk i 20 timer ved 50°C. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert gjennom glassfiber-filterpapir og katalysatoren vasket grundig med varm iseddik. Filtratet ble konsentert i vakuum, den lysgule voks-aktige rest fordelt i vann og etylacetat. Etter surgjøring av den vandige fase med 3N saltsyre, ble den organiske fase skilt fra og ekstrahert én gang med IN saltsyre. De kombinerte vandige faser ble justert til pH 8,5 med vandig 10%<1>s natriumhydroksyd og ekstrahert med en blanding av etylacetat og dietyleter. Det kombinerte organiske ekstrakt ble tilbake-vasket én gang med mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, klarert med karbon, behandlet med hydrogenklorid i eter og inndampet til tørrhet i vakuum hvilket ga 1,64 g (96%) lysegult krystallinsk fast-stoff; 4-(2-di-n-propylaminoetyl)-2-(3H)-indolonhydroklorid. Omkrystallisasjon fra 260 ml varm acetonitril som ble konsentrert til ca. 50 ml, ga 1,26 g (74%) lysegult mikro-krystallinsk pulver, smp. 240-242°C.

Hydrokloridsaltet (500 mg) rystes i nærvær av eter/5% na-triumkarbonatløsning. Etersjiktet skilles fra, tørkes og inndampes og gir den frie base som anvendes for å fremstille andre saltformer, slik som metansulfonat- , etandisulfona-t- , sulfat- eller sulfamatsalter ved omsetning av alikvote mengder av basen i eter med et overskudd av syre.

EKSEMPEL 2

En blanding av 22,0 g (0,105 mol) 2-metyl-3-nitrofenyled-diksyre og 25 ml tionylklorid ble langsomt oppvarmet til 7 5°C og den opptredende utvikling av gasser fikk anledning til å avta. Temperaturen ble øket og løsningen ble tilbake-løpskokt 1 time. Reaksjonen ble konsentrert i vakuum. Den gjenværende strå-fargete sirup ble flere ganger behandlet med tørt toluen, fortynnet med 100 ml tørt toluen og satt til en kjøling (10°C) blanding av 13 g natriumkarbonat i 150 ml vann og 150 ml toluen inneholdende 14,5 ml (10,6 g, 0,12 mol) di-n-propylamin med meget langsomt røring. Etter 30 minutter ble isbadet fjernet. Røring ble fortsatt i 1 time. Ytterligere 0,5 g fast natriumkarbonat ble tilsatt til reaksjonen. Etter 15 minutter ble den organiske fase skilt fra, vasket med 5%'s vandig natriumkarbonat etterfulgt av 2N saltsyre og til slutt vann. Den organiske løs-ning ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert i vakuum og pumpet fri for løsningsmiddel og ga 29,5 g 2-metyl-3-nitrofenyl-N,N-di-_n-propylacetamid som en stråfarget sirup.

Den totale sirup (105 mmol) ble tatt opp i 250 ml vannfritt tetrahydrofuran og behandlet med 160 ml 1,0 M boran i tetrahydrofuran ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og deretter avkjølt. Overskudd reagens ble ødelagt ved forsiktig tilsetning av tørr metanol. Denne løsning ble konsentrert i vakuum. Den reste-rende sirup ble behandlet med 40 ml 6N saltsyre i 1 time på dampbad, avkjølt, gjort basisk med 40 % natriumhydroksyd og ekstrahert med 3 porsjoner eter. Den kombinerte organiske fase ble vasket én gang med saltvann, konsentrert i vakuum og destillert i et Kugelrohr-apparat ved 115-118°C/0,1 mm Hg og ga 21,6 g av en mobil gul olje; 2-metyl-3-nitrofenyle-y et yl-N,N-di-n-propylamin.

Til en løsning av 2,38 g (0,103 gramatomer) metallisk na-trium i 52 ml absolutt etanol ved romtemperatur satte man 18,51 g (0,07 mol) av nitroforbindelsen i én porsjon under røring, etterfulgt av 15,42 g (0,103 mol) dietyloksalat. Reaskjonsblandingen ble tilbakeløpskokt under nitrogen i ca. 20 minutter, avkjølt, bråkjølt med 700 ml isvann og surgjort med 3N saltsyre. Denne vandige løsning ble vasket med et lite volum eter, gjort basisk til pH 8,5 med fast natriumkarbonat og ekstrahert med 3 porsjoner eter. Det samlete eterekstrakt ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, klaret med karbon og konsentrert i vakuum. Resten ble revet med kold petroleter, filtrert og lufttørket, hvilket ga 6,0 g etyl 6-(2-di-n-propylaminoetyl) -2-nitrofenylpyruvat som et gult pulver. Rivningsvæsken ble konsentert i vakuum og destillert til å gi 7,3 g gjenvunnet utgangsmateriale som ble tilbakeført. På samme måte ga tre fullstendige tilbakeføringer 11,0 g etyl-6-(2-di-n-propylaminoetyl ) -2-nitrofenylpyruvat.

En kold (10°C) løsning av 10,24 g (28,1 mmol) av pyruvatet

i 196 ml 2% natriumhydroksyd ble behandlet med 5,0 ml 30% hydrogenperoksyd dråpevis over flere minutter. Kjølebadet ble gernet og røring ble fortsatt i 1,5 timer i løpet av hvilken tid reaksjonsblandingen ble mye lysere av farge. En liten mengde av uoppløselig materiale ble fjernet ved fil-

trering. pH ble justert til 1,5 ved forsiktig tilsetning (skumming) av ca. 12 ml konsentrert saltsyre. Denne løs-ning ble konsentrert i vakuum ved 4 5°C, rekonstituert med vann og inndampet ytterligere to ganger. Resten ble oppslemmet i et minimalt volum fortynnet saltsyre, filtert og lufttørket hvilket ga 6,40 g 2-nitro-6(2-di-n-propylaminoetyl) -fenyl-eddiksyrehydroklorid som et hvitt pulver.

En blanding av 5,83 g (16,9 mmol) 2-nitro-6-(2-di-n-propylaminoetyl) -fenyleddiksyrehydroklorid og 0,6 g 5% palladium-på-karbon i 250 ml etanol ble hydrogenert ved moderat trykk i 5,5 timer. Katalysatoren ble filtrert, vasket med etanol, og filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum. Den hvite rest ble krystallisert fra 550 ml varm acetonitril og ga 3,89 g 4- (2-di-n-propylaminoetyl) -2 (3H)-indolonhydroklorid, smp. 240-242OC.

Analyse

Beregnet for C16<H>24<N>2<0> HC1: C 64,74; H 8,39; N 9,44 Funnet: C 64,82; H 8,26; N 9,28.

EKSEMPEL 3

En blanding av 2,73 g (10,0 mmol) 4-(2-aminoetyl)-7-hydroksy-2(3H)-indolonhydrobromid, 200 ml dimetylformamid, 1,86

g (10,3 mmol) 5-klor-l-fenyl-lH-tetrazol, 10 ml vann og 2,9 g (21 mmol) vannfritt kaliumkarbonat røres ved romtemperatur i 2 dager eller inntil tynnsjiktsanalyse tyder på at det ikke er mere utgangsmateriale tilbake. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre, konsentrert i vakuum og resten rives med absolutt etanol.

Rivningsvæsken klares med karbon og inndampes til tørrhet

i vakuum. Hydrokloridsaltet av 4-(2-aminoetyl)-7-(1-fenyl-lH-tetrazol-5-yloks})-2 (3H)-indolon hydrogeneres direkte i 200 ml iseddik ved bruk av 50% substratvekt av 10% palladium-på-karbon ved moderat trykk i 20 timer ved 50°C. Den varme reaksjon sblanding filtreres. Katalysatoren vaskes omhyggelig med varm eddiksyre. Etter at filtratet er konsentrert i vakuum strippes resten flere ganger fra fortynnet

saltsyre og krystalliseres fra etanol, hvilket gir 4-(2-aminoetyl)-2(3H)-indolonhydroklorid.

EKSEMPEL 4

En blanding av 0,5 g 4-(2-aminoetyl)-2(3H)-indolonhydroklorid, fremstilt som i eksempel 3, 2,2 g isobutyraldehyd/ 0,3 g 5% palladium-på-karbon og 75 ml iseddik hydrogeneres ved moderat hydrogengtrykk i 5 timer. Katalysatoren skilles fra ved filtrering og vaskes med eddiksyre. De samlete mo-derlutvaskinger inndampes i vakuum og gir en rest som opp-tas i kald metanol og behandles med metanolisk hydrogenbromid, hvilket etter konsentrering og kjøling gir 4-(2-di-isobutylaminoetyl)-2(3H)-indolonhydrobromid.

EKSEMPEL 5

En blanding av 0,9 g 4-(2-aminoetyl)-2(3H)-indolon, 0,23 g 4-benzyloksyfenylacetaldehyd, 0,25 g 10% palladium-på-karbon og 100 ml etanol hydrogeneres ved 3,4 atm. ved 50°C inntil hydrogenopptaket er fullstendig. Etter filtrering inndampes moderluten og gir 4-[2-(4^hydroksyfenetylamino)-etyl]-2(3H)-indolon som resten. Denne base i alkohol behandles med et overskudd av metansulfonsyre og gir metansulfonatsaltet.

Ved å gjentatt denne reaksjon med 4-n-propylamino-etyl-7-hydroksy-2(3H)-indolon og butyraldehyd gir 4-n-butyl-n-pro-pylamino-etyl-7-hydroksy-2(3H)-indolonhydroklorid.

EKSEMPEL 6

Ved å anvende 2,2 g 4-(3-dimetylaminopropyl)-7*-hydroksy-2-(3H)-indolonhydrobromid (U.S. patent nr. 4.314.944) i ste-det for 4-(2-di-n-propylaminoetyl)-7-hydroksy-2(3H)-indo-lonhydrobromid i eksempel 1 får man 4-(3-dimetylaminopro-pyl)-7- (1-fenyl-lH-tetrazol-5-yloksy)-2(3H)-indolonhydroklorid og deretter 4-(3-dimetylaminopropyl)-2(3H)-indolon-base samt etandisulfonatsaltet som beskrevet ovenfor.

Ved å anvende 4-n-propylaminoetyl-7-hydroksy-2(3H)-indo-lonhydrobromid får man 4-n-propylaminoetyl-2-(3H)-indolonhydroklorid .

Ved å anvende 4-dimetylaminopropyl-7-hydroksy-2(3H)-indo-lonhydrobromid får man 4-dimetylaminopropyl-2(3H)-indolonhydroklorid .

EKSEMPEL 7

4-aminoetyl-2(3H)-indolon (10 g) omsettes med to mol ekvivalenter allylbromid og 4 ekvivalenter trietylamin i acetonitril under forsiktig oppvarmning i flere timer. Reaksjonsblandingen inndampes. Resten oppslemmes i vann. Blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene vaskes, tørkes og inndampes og gir 4-di-allylaminoetyl-2(3H)-indolon. Dette materiale (1 g) løses i eter-etanol og behandles med metansulfonsyre og gir metansulfonatsaltet. Under anvendelse av benzylbromid får man 4-dibenzylaminoetyl-2(3H)-indolon.

EKSEMPEL 8

Vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ved 20°C under nitrogen ble behandlet med 2,0 ml (4,8 mmol) 2,4 M n-butyllitium i heksan fulgt av 0,49 g (1,5 mmol)4-di-n-propylaminoetyl-7-metoksy-2(3H)-indolonhydroklorid og 0,349 g (3 mmol) N,N,N', N'-tetrametyletylendiamin. Gassutvikling og oppløsning av saltet ble observert.

Reaksjonsblandingen ble kjølt i et tørris-propanolbad og behandlet med 1,5 mmol jodmetan i én porsjon. Etter kald røring i 10 minutter ble badet fjernet og røring fortsatt i 2 timer. Blandingen ble helt i 20 ml mettet ammonium-kloridoppløsning, fortynnet med etyleter. Det organiske sjikt ble skilt fra. Det gjenværende materiale ble igjen ekstrahert to ganger. De samlete tørkete ekstrakter ble konsentrert i vakuum, strippet for etyleter og karbontetra-klorid.

Analyse av det faste stoff viste en blanding av 10% utgangsmateriale og en 50-50 blanding av di- og mono-3-metylert produkt. Blandingen ble realkylert og ga 169 mg 3,3-dime-

tyl-4-di-n-propylaminoetyl-7-metoksy-2(3H)-indolon.

Dette materiale hydrolyseres ved bruk av bortribromid og dehydroksyleres deretter i form av råproduktet som beskrevet ovenfor hvilket gir 3,3-dimetyl-4-di-n-propylaminoetyl-2(3H)-indolonhydroklorid.

C-alkyleringsprosesen ble gjentatt ved bruk av de samme mengder, men anvendelse av 0,61 ml (9,8 mmol) metyljodid ved -70°C. Blandingen fikk oppvarmes til -25°C og ble holdt der i 1 time etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur. Etter opp-arbeidelse som beskrevet ble 4-di-ij-propylaminoetyl-7-met-oksy-3-metyl-2(3H)-indolon gjenvunnet. Dette behandles med bortribromid og deretter 5-klor-l-fenyl-lH-tetrazol hvilket gir 4-di-n-propylaminoetyl-3*-metyl-2 (3H) -indolonhydroklorid.

EKSEMPEL 9

3- nitro-2-metyl-fenyleddiksyre, 20,0 g (0,102 mol) ble blandet med 250 ml metylenklorid som var tilsatt en løsning i metylenklorid (10 til 1) av tionylklorid (34,99 g, 0,297 mol). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 1/2 time, på hvilket tidspunkt utgangsmaterialet ikke lenger kunne påvises ved infrarød analyse.

Løsningen ble konsentrert i vakuum til en olje. Toluen ble tilsatt og blandingen ble rekonsentrert til en olje. Denne ble oppløst i 150 ml toluen.

I et 2 liters begerglass plasserte man 400 ml vann, 200 ml toluen, 35,35 g (0,256 mol) kaliumkarbonat og 23,54 g (0,102 mol) N-n-propyl-N-4-metoksyfenetylamin. Denne løs-ning ble rørt. Dette amin ble fremstilt ved N-acylering av 4- metoksyfenetylamin under anvendelse av propionylklorid etterfulgt av borhydridreduksjon av det resulterende amid.

Toluenløsningen av syrekloridet ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt kraftig. Røring ble fortsatt over week-enden. Toluensjiktet ble skilt fra og den vandige blanding ble ekstrahert med toluen. De kombinerte toluensjikt ble tør-ket over magnesiumsulfat og filtrert. TLC (kiselgel GF-plater; kloroform/metanol): rf = 0,70 - 0,80, spor ved 0,45, 0,00-0,05; den siste fraksjon var ninhydrin-positiv.

Løsningen ble konsentrert til en olje; 39,06 g av N-4-met-oksyfenetyl-N-n-propyl-2-metyl-3-nitrofenylacetamid.

Gasskromatografianalyse tydet på 97 % renhet. En eneste urenhet var å se. NMR tydet på spor av toluen. Oljen ble plassert under høyvakuum ved romtemperatur og ga 35,76 g, 96,6 mmol, 94,7% amid.

Acetamidet (35,75 g, 96,6 mmol)ble oppløst i 250 ml tetrahydrofuran og rørt om. Til dette ble tilsatt boran i tetrahydrofuran (0,193 mol). Tilsetningen var dråpevis og ikke merkbart eksoterm. Reaksjonsblandingen ble rørt om.

En alikvot ble fjernet, fortynnet med metanol (gassutvikling) og kokt til et lite volum. TLC (kloroform/metanol):utgangsmateriale rf = 0,80-0,90; spor 0,70; reaksjonsblanding rf = 0,40-0,50, lite ved 0,90. GLC tydet på at ikke noe utgangsmateriale var tilstede.

Hoveddelen av løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og kolben avkjølt i isbad. Ca. 500 ml metanol ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble redusert til et lite volum. Den gjenværende olje ble fortynnet med eter og ga en uklar løsning. Denne løsning ble filtrert, og eteroppløsningen ble mettet med hydrogenkloridgass hvilket ga krytaller som gikk over i olje.

Materialet som var oljeaktig ble oppløst i etanol.

Oljen ble blandet med 5% natriumkarbonat og eter. Løselig-heten var lav og noe materiale var uoppløselig. Eterløsnin-gen ble tørket (totalvolum 400 ml) og konsentrert til en olje, 31,5 g.

Oljen ble destillert. Materialet destillerte ved 200°C/1,5

mm som en ravfarget olje, 18,74 g.

Destillasjon ble deretter gjenopptatt. Ytterligere 9,7 g ble erholdt som en mørkere ravfarget olje.

TLC (kloroform/metanol 9:1) på den første fraksjon: rf = 0,65-0,80; ninhydrin-positiv. Fraksjonene ble overført: fraksjon 1, 18,4 g, fraksjon 2, 8,96 g. Totalutbytte av fraksjonene 1 og 2, 27,36g , (79,5%) N-n-propyl-N-4-metoksyfe-netyl-3-nitro-2-metylfenetylamin.

En 50 ml's trehalset kolbe ble tørket og spylt med tørt nitrogen. Dette ble tilsatt ca. 10 ml eter og 1,1 g (28 mmol) metallisk kalium i storebiter. Blandingen ble omrørt.

Dette ble tilsatt en blanding av 8,3 ml absolutt etanol og 6,7 ml eter. Tilsetningen medførte temperaturstigning. Etter 2,5 timer ble ytterligere eter tilsatt da løsningen var ekstremt viskøs. Det var ikke noe metallisk kalium tilstede etter 20 minutters røring som fulgte etertilsetningen.

Dietyloksalat (3,8 ml, 20 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble litt mørkere gul. Denne løsning ble rørt i

ca. 15 minutter.

Aminet (10,0 g, 28 mmol) oppløst i en liten mengde eter ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble synlig purpurrød. Løs-ningen ble, rørt i 30 minutter, deretter lukket og fikk stå natten over.

Ca. 10 ml vann og 10 ml eter ble tilsatt. Blandingen ble

rørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet med vann (300 ml) og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med saltvann. Saltvannsløsningen ble satt til det vandige sjikt. Dette forårsaket at en mørk olje ble utskilt fra den vandige løs-ning. pH i løsningen var ca. 8. For det tilfelle at oljen inneholdt ikke-hydrolysert eter ble blandingen (vandig

pluss olje) fortynnet ited 75 ml 12%' ig natriumhydroksyd-løsning og rørt i 1 time. Løsningen ble ekstrahert med eter og deretter surgjort med 10% saltsyre. En olje/gummi oppsto som ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble'vasket med saltvann og tørket. Ekstraktet ble filtrert. TLC (etylacetat/metanol/ammoniakk, 75:23:2); rf = 0,55-0,60 hovedflekk, 0,80, 0,40, 0,35, 0,00, alt spor; omkrystallisert referansemateriale, rf = 0,55 - 0,60.

Konsentrasjon under veKcuum ga sterk skumming slik at løs-ningen primært ble konsentrert ved oppvarmning under en ni-trogenstrøm. Sluttkonsentrasjon i vakuum ga et brunfarget skum. Skummet ble revet med eter og filtrert/hvilket ga 5,5

g brunfarget pulver. Rivning av en liten del med etylacetat ga krystaller, smp. 174°C (spaltning).

5,5 g pulver og 5,25 g pulver (fra en annen fremstilling) ble slått sammen og revet med kokende etylacetat (300 ml). Det var noe svart gummiaktig materiale som forble vanskelig å behandle. Løsningen ble dekantert og konsentrert til 100 ml, deretter avkjølt hvilket ga en fast utfelling som ble filtert og vasket med kald etylacetat. Etter vakuumfiltrering ble krystallene langsomt mørkere fra lyst brunt til mørkt brunt. Materialet ble også gummiaktig. Materialet ble opp-tatt i metylenklorid og filtert.

Løsningen ble konsentrert til 150 ml. Fortynning av en liten alikvot med eter ga lys-fargete krystaller. I større skala ble materialet gummiaktig. Den lille alikvote krystallinske del ble oppvarmet ved 24°C i vakuum i 1 time.

Det gummiaktige materiale ble revet med eter og ga lysbryne krystaller med noen mørke partikler innimellom. Pulveret (8,73 g) ble lufttørket og ga 8,32 g. Materialet ble isolert som hydrokloridsaltet av den substituerte pyrudruesyre.

Pyrudruesyren (5,0 g, 10,7 mmol) ble rørt i 50 ml frisk fremstilt 20% natriumhydroksyd. Oppløsningen ble avkjølt til 10°C i et isbad. Hydrogenperoksyd (3,03 ml 30%'ig løsning, 27 mmol) ble tilsatt under temperaturstigning til 18°C. Temperaturen ble langsomt nedkjølt til 4°C.

Blanding ble rørt. Etter 1/2 time ble ytterligere 1,0 ml 30%<1>ig peroksyd tilsatt (9 mmol). Etter ytterligere 30 minutters røring ble blandingen surgjort med konsentrert saltsyre hvilket ga først krystaller som senere gikk over i gum-mi. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket og filtrert. Løsningen ble konsentrert til et skum (4,9 g) og slått sammen med 3,2 g fra en annen fremstilling.

De samlete fraksjoner ble filtrert i en eteroppslemning. Så ble materialet oppløst i fortynnet natriumhydroksyd, filtrert og ekstrahert med metylenklorid-kloroform som hadde tendens til å danne en emulsjon. Emulsjonen brøt og metylenklorid-klorof orm-sj iktet ble skilt fra og tørket. TLC tydet på en eneste bestanddel - den ønskete fenyleddiksyre. Løsningen ble filtrert og så ble filtratet konsentrert til et skum (4,4 g) .

Eddiksyreforbindelsen (9,9 mmol, 4,15 g) ble blandet med 500 mg 5%'ig palladium-på-karbon og fortynnet med 250 ml etanol. Dette ble tilsatt 1,0 ml 12N saltsyre (12 mmol). Blandingen ble rystet på et Parr-hydrogeneringsapparat under hydrogen ved moderat trykk.

Den katalytiske reduksjon forløp tregt og krevet isolering av delvis redusert materiale og ytterligere reduksjon med frisk 5%'ig palladiumkatalysator i etanol surgjort med saltsyre. Til slutt ble denne reaksjonsblandingen oppvarmet til 50°C og rystet under moderat hydrogentrykk i flere timer. Tynnsjiktkromatografianalyse (kiselgel GF ved bruk av kloroform/metanol, 4:1) tydet på at en blanding av to produkter var dannet. Disse ble skilt ved kromatografi på 150 g kiselgel 60 mesh ved bruk av kloroform/metanol, 95:5, som elueringsmiddel. Det ønskete produkt ble eluert i fraksjoner 8-41 (20 ml hver) og ga 1,0 g etter konsentrering av de samlete løsninger. Rekromatografi av fraksjonene 42-67 (2,5 g) under anvendelse av et lignende system, men elue-ring med kloroform (100%) ga 0,88 g fra kombinerte fraksjoner 47-101 (10 ml hver). Disse to materialer ble slått sammen og omkrystallisert fra acetonitril og ga 0,99 g, (smp. 156-158°C) 4-(N-n-propyl-N-4-metoksyfenetylaminoetyl)-2(3H)-indolon.

Indolonet (2,0 g, 2,57 mmol) ble blandet med 20 ml 48%'ig hydrogenbromid. Etter røring ved tilbakeløp i 3 timer ble blandingen overført til en større kolbe ved hjelp av metanol og konsentrert i vakuum til en olje.

Etter 4 rivninger med aceton og konsentrering i vakuum

fikk man et brunlig skum, (1,2 g) 4-[N-n-propyl-N-(4-hydroksyfenetyl)-2-aminoetyl]-2-(3H)-indolonhydrobromid. TLC kiselgel GF/ (kloroform/metanol, 4:1) : utgangsmateriale rf = 0,65; reaksjonsprodukt rf = 0,55: omkrystallisert ut-bytte 0,95 g, smp. over 175°C (spaltning).

Basen dannes ved rysting av 500 mg produkt i eter/kloroform/ vandig natriumkarbonat og isolering fra det organiske sjikt. Det overføres til metansulfonsyre og saltsyresaltene ved omsetning med et overskudd av hver syre i eter-kloroform.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen : hvor hver R er hydrogen, C, -C--laverealkyl, benzyl, allyl, 1 6 12 3 fenetyl eller 4-hydroksyfenetyl, n= 1-3, R , R og R hver er hydrogen eller C-^-C^-laverealkyl, ellet et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man (1) under reduktive betingelser sykliserer en forbindelse med formelen : hvor n og R er som ovenfor definert, eventuelt alkylerer det sykliserte produkt, eventuelt fjer-ner beskyttelsesgrupper ved en i og for seg kjent metode/ og eventuelt danner et syreaddisjonssalt av produktet, eller (2) omsetter en forbindelse med formelen : 12 3 hvor n, R , R og R er som ovenfor definert, og R er forskjellig fra hydrogen, med et reaktivt 5-halogen-l-fenyl-lH-tetrazol i nærvær av et syrebindende middel under dannelse av 7-(1-fenyl-lH-tetrazolyl-5-yloksy-indolon, og deretter omsetter dette indolon under hydrogeneringsbetingelser og eventuelt danner et syreaddisjonssalt fra produktet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-(2-di-n-propylaminoetyl)-2(3H)-indolon eller , et syre-addis jonssalt derav, karakterisert ved at dette fremstilles ifølge fremgangsmåtealternativ (1). ut fra tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.