CZ282679B6 - Použití 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolu pro výrobu farmaceutického prostředku - Google Patents

Abstract

Použití 2-amino-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolu, jehož použití je známo k léčení schizofrenie a Parkinsonovy choroby, pro výrobu farmaceutických prostředků s antidepresivním účinkem.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolu, zejména jeho (-)-enanciomeru a adičních solí těchto látek s kyselinami, přijatelnými z farmakologického hlediska pro výrobu farmaceutických prostředků s antidepresivním účinkem.

Dosavadní stav techniky

Svrchu uvedené látky jsou známé a jsou užívány k léčení schizofrenie a Parkinsonovy choroby. Informace, týkající se způsobu výroby uvedené látky a jejího (-)-enanciomeru je možno nalézt v literatuře, sloučenina je označována také jako SND 919 nebo Pramipexol, sloučenina je popsána také ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP-A 85 116 016.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že Pramipexol má antidepresivní vlastnosti. V této souvislosti má velký význam také ta skutečnost, že sloučenina má neočekávaně malou afinitu pro alfareceptory, takže je velmi dobře snášena a je vysoce selektivní. Mimoto má dlouhodobý účinek při poločasu 12,5 hodin a vysokou biologickou dostupnost, vyšší než 80 %.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří použití 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolu pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení depresivních stavů.

Antidepresivní účinek Pramipexolu byl prokázán v předklinických zkouškách na tzv. testu s nuceným plaváním. Tento test je popsán například v publikacích Willner, Psychopharmacology, 83, str. 1 až 16, 1984 a Borsini a Měli, Psychopharmacology, 94, str. 147 až 160, 1988.

Pramipexol (SND 919) byl při pokusu na osmi krysách srovnáván se známou látkou s antidepresivním účinkem, Amineptinem. Obě uvedené látky byly rozpuštěny ve fyziologickém roztoku chloridu sodného a podány parenterálně. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 1.

Tabulka 1

Zkoušky s SND 919 a Amineptinem při testu s nuceným plaváním

sloučenina	dávka mg/kg	doba nehybnosti s
roztok chloridu sodného	-	208+ 10
SND 919	0,03	210+14
SND 919	0,10	165+ 6
SND 919	0,30	102 ± 17
Amineptin	20,00	134+19

Z výsledků, uvedených v tabulce je zřejmé, že sloučenina SND 919 má podstatně vyšší účinek než známá látka Amineptin, užívaná k léčení depresí.

- 1 CZ 282679 B6

Pramipexol je možno použít k léčení depresí ve formě běžných galenických lékových forem, které obsahují účinnou dávku účinné látky a inertní farmaceutický nosič. Může jít o tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášky, roztoky, suspenze, emulze, sirupy, čípky a podobně. Léčebně účinná jednotlivá dávka leží v rozmezí 0,1 až 30, s výhodou 1 až 5 mg. Kromě perorálního nebo nitrožilního podání je možno účinnou látku podávat také transdermálně. Vhodné systémy jsou známé například z evropského patentového spisu č. 428 038.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Jádra dražé s obsahem 5 mg 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazoldihydrochloridu

Jedno jádro dražé obsahuje následující směs látek:

SND 919 5,0mg mléčný cukr 33,5mg kukuřičný škrob 10,0mg želatina 1,0mg stearan hořečnatý ____________0,5mg

50,0 mg

Způsob výroby

Směs účinné látky s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem se granuluje při použití 10 % vodného roztoku želatiny a granulát se protlačí sítem s průměrem otvorů 1 mm, suší při teplotě 40 °C a pak se znovu protlačí tímtéž sítem. Takto získaný granulát se smísí se stearanem hořečnatým a lisuje na jádra dražé. Výrobu je nutno uskutečnit v temném prostoru.

Tímto způsobem se získají jádra dražé s hmotností 50 mg a průměrem 5 mm vyklenutého tvaru.

Tato jádra se pak známým způsobem opatří povlakem, tvořeným v podstatě cukrem a mastkem. Hotová dražé se pak leští při použití včelího vosku. Výsledná dražé mají celkovou hmotnost 100 mg.

Příklad 2

Kapky s obsahem 5 mg 2-amino-6-n-propylaminc-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazoldihydrochloridu

Ve 100 ml připravených kapek jsou obsaženy následující složky ve formě roztoku:

methylester kyseliny p-hydroxybenzoové	0,035 g
n-propylester kyseliny p-hydroxybenzoové	0,015 g
anisol	0,015 g
mentol	0,05 g
čistý ethanol	10,0 g
SND 919	0,5 g
kyselina citrónová	0,7 g
hydrogenfosforečnan sodný x 2H2O	0,3 g

	CZ 282679 B6
cyklamát sodný glycerol destilovaná voda do	1,0 g 15,0 g 100,0 ml

Způsob výroby:

Estery kyseliny p-hydroxybenzoové, anisol a mentol se rozpustí v ethanolu, čímž vznikne roztok

I. Pufr, účinná látka a cyklamát sodný se rozpustí v destilované vodě a přidá se glycerol, čímž se získá roztok II. Roztok I se pak přidá za míchání k roztoku II a směs se doplní destilovanou vodou na uvedený objem. Takto připravený roztok se pak zfíltruje přes vhodný filtr. Výrobu roztoků pro kapky a plnění kapek do nádobek je nutno uskutečnit za nepřístupu světla a v atmosféře ochranného plynu.

Příklad 3

Čípky, obsahující 10 mg 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazoldihydrochloridu

Jeden čípek obsahuje:

SND919 hmota pro výrobu čípků (např. Witepsol W 45)

10,0 mg 1690,0 mg 1700,0 mg

Způsob výroby:

Jemně prášková účinná látka se vmíchá při použití homogenizačního zařízení do základní hmoty pro výrobu čípků, předem roztavené a pak zchlazené na teplotu 40 °C. Takto připravená hmota se pak vlije při teplotě 35 °C do mírně předchlazených forem pro výrobu čípků.

Tímto způsobem se připraví čípky s hmotností 1,7 g.

Příklad 4

Ampule, obsahující 5 mg 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazoldihydrochloridu

Jedna ampule obsahuje následující směs složek:

SND919 kyselina citrónová

5,0 mg 7,0 mg

hydrogenfosforečnan sodný x 2H₂O 3,0 mg

pyrosiřičitan sodný destilovaná voda do

1,0 mg 1,0 ml

Způsob výroby:

Voda se povaří a nechá se jí současně probublávat oxid uhličitý, načež se ve vodě postupně rozpustí pufr, účinná látka a pyrosiřičitan sodný. Pak se vzniklý roztok doplní povařenou vodou na požadovaný objem a zfíltruje se k odstranění pyrogenních látek.

Plnění:	do hnědých ampulí v atmosféře ochranného plynu
Sterilizace:	20 minut při teplotě 120 °C.

Výroba roztoku a jeho plnění do ampulí musí probíhat v nepřístupu světla.

Příklad 5

Dražé s obsahem 10 mg 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazoldihydrochloridu

Jedno jádro dražé obsahuje následující směs složek:

SND919 mléčný cukr kukuřičný škrob želatina stearan hořečnatý

10,0 mg 35,5 mg 12,0 mg 1,0 mg 0,5 mg 59,0 mg

Způsob výroby:

Jádra dražé je možno z uvedené směsi získat způsobem popsaným v příkladu 1.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

1. Použití 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolu a jeho adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmakologického hlediska pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení depresí.

2. Použití (-)-2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolu a jeho adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmakologického hlediska pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení deprese.