CS237948B1 - Způsob výroby stabilních tablet chloridu doxycyklinu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby stabilních tablet chloridu doxycyklinu, významného antibiotika tetracyk,línové řady, aplikovaného dosud ve formě želatinových tobolek. Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se homogenní směs chloridu doxycyklinu s alkoholickým cukrem, mono- nebo disacharidem nebo bazickou aminokyselinou granuluje roztokem pojivá typu polyvinylpyrrotidonu v ethanolu nebo v jeho směsi s dichlormethanem, s přísadou farmaceuticky přípustného detergentu, načež se granulát po odstranění těkavých podílů tabletuje. Podáváním tablet doxycyklinu, vyrobených způsobem podle vynálezu, se dosáhne v krátké době jeho vysoké terapeutické hladiny v plasmě, jež se udrží na dostačující úrovni po dobu okolo 24 hodin.

Description

Vynález se týká způsobu výroby stabilních tablet -chloridu doxycyklinu, významného léčiva ze skupiny tetracyklinových antibiotik. Tato perorální léková forma nebyla -dosud k dispozici; klinicky užívanou formou jsou želatinové tobolky.

Je obecně známo, že tetracýklinová antibiotika, zejména chlortetra-cyklin, tetracyklin, doxycyklin aj., patří k základním antibiotikům se širokým antimikrobiálním spektrem, a to jak v oblasti gram pozitivních,tak i gram negativních mikroorganismů. Doxycyklin se vyznačuje při stejném rozsahu antimikrobiálního spektra vyšší účinností proti některým mikroorganismům a vyšším průnikem -do některých orgánů a tkání, jako je prostata a vedlejší dutiny.

Opravou doxycyklinu do -aplikační formy tablet se dosáhlo dalšího zlepšení farmakokinetických vlastností, zejména biologické dostupnosti, která je při sledování hladiny v plasmě, dvě hodiny po aplikaci, až 8X vyšší než po podání obdobných komerčních přípravků ve formě tobolek,a i přes rychlý nástup účinku se udržuje na požadované výši po dobu 24 hodin.

Vedle dlouhého poločasu vylučování, -který umožňuje podávat jednu tabletu s obsahem 100 mg účinné látky denně k zajištění terapeutické účinnosti, představuje vyšší hladina v plasmě možnost účinného zásahu pro-ti celé řadě mikroorganismů, nepostižitelných při nižších hladinách. Tohoto významného efektu se -dosahuje úpravou doxycýkliinu do formy tablet, což je forma dostatečně -stabilní, která navíc zajišťuje rychlé uvolňování účinné látky, aniž by bylo nutné používat želatinové tobo-lky plněné vhodným granulátem.

Je třeba zdůraznit, že želatinové tobolka, popřípadě jiná používaná obalová vrstva, vzniklá například dražováním či potahováním, zajišťuje především ochranu obsahu proti vnějším vlivům a zvyšuje jeiho stabilitu.

Obal však také může zakrývat případné barevné změny obsahu. Ochranná -obalová vrstva má někdy i negativní vliv na uvolňování účinných látek a tím i na jejich biologickou dostupnost. Tablety doxycyklinu, vyrobené podle vynálezu, jsou dostatečně stabilní a není je třeba chránit před vnějšími -vlivy.

Vynález se tedy týká způsobu výroby stabilních tablet chloridu doxycyklinu, například ve formě hemihydrátu hemialkoholátu. Chlorid doxycyklinu se nejprve zh-omogenizuje se stabilizátorem typu alkoholického¹ cukru s pěti nebo šesti atomy uhlíku, jako je manitoil, sorbitol nebo xylitol a/nebo typu monosacharidu či disacharidu, jako je glukóza nebo maltóza a/nebo typu bázické aminokyseliny, jako je hydrochl-orid L-lysinu nebo' L-argininu, ve hmotnostním -poměru 3 : 1 až 1:3, s výhodou 1,5 : 1 až 2,5 : 1, načež se vzniklá směs granuluje 15 až 50 % hmot., s výhodou 25 až 40 θ/o hmot., roztoku hydrofilního polymeru typu derivátu celulózy a/nebo vinylového a/nebo akrylového polymeru, jako je polyvinylpyrolidon nebo hydroxyipropyilmetylcelulóza, v organických rozpouštědlech typu alkanolu se dvěma až třemi atomy Uhlíku, zejména etanolu a/nebo dichlórmetánu, o hmotnostní koncentraci 10 až 30 %, s přísadou farmaceuticky přípustného detergentu s hodnotou hydrofilně-lipofilní rovnováhy 10 až 20, ,s výhodou polyetylén-soirbitanmonooleátu, ve hmotnostním poměru ke chloridu doxycyklinu 1 : 10 až 1 : 300, s výhodou 1 : 150 až 1 : 250, načež se po odstranění těkavých podílů a sítováiní získaný granulát zpracovává na tablety.

Při vypracovávání zípůsobu podle vynálezu byly hledány takové součásti tabletovací směsi, které by umožnily výrobu na běžném zařízení, které by byly dostupné v dostatečném množství a kvalitě a které by zaručovaly dostatečnou stabilitu a kladně ovlivňovaly biologickou dostupnost.

Při systematickém výběru a sledování pomocných látek -se ukázaly jako nejvhodnější alkoholické cukry, zejména manitol, popřípadě mono- nebo· disacharidy, jako glukóza nebo maltóza, ale také bazické aminokyseliny, jako L-lysin nebo L-arginin. Rovněž velmi důležitý je způsob granulace a vhodné pojivo.

Z hlediska -stability se jako nejv-hodnější projevily roztoky pojiv v bezvodých rozpouštědlech nebo jejich směsích. Jako vhodná indiferentní pojivá byly vyzkoušeny vinylické a akrylové polymery, popřípadě deriváty celulózy. Nejlépe se osvědčil ipolyvinylpyrrolidon a jako rozpouštědlo etanol, který může obsahovat vodu do 4 % hmot. Je také možno použít kombinace etanolu a chlorovaného alkanu, například dichlormetanu, nejlépe v objemovém poměru 1: 1.

Zvýšenou biologickou dostupnost účinné látky bylo možno zajistit přísadou malého množství povrchově aktivní látky s hodnotou HLB 10 až 20, jako je například polyoxyetylén-s-orbitanmonooleát (Tween 80 j. K zajištění homogenní distribuce této látky v granulátu a pak v tabletách se osvědčilo přidávat ji do roztoku pojivá.

Granulace se provádí běžným způsobem buď hnětením, nebo ve vznosu, .rozkladem zvoleného hydrofilního polymerního pojivá, jak již bylo výše uvedeno. Z připraveného granulátu se po přidání obvyklých tablet-ovacích přísad lisují tablety.

Hodnoty hladiny doxycyklinu, získané při testu biologické dostupnosti účinné látky jednak ve formě tablet podle vynálezu, jednak ve formě tobolek komerčního přípravku, -a to u krys, kterým byl podán desetinásobek terapeutické dávky u člověka, jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1

Tablety doxycyklinu -podle vynálezu

Krysa č. Hladina doxycyklinu (pg/ml) v krvi za

	2 h	4 h	6 h
1	1,89	2,33	1,04
2	7,17	1,36	0,84
3	2,17	1,51	0,84
4	2,43	1,71	1,15
5	5,43	0,91	1,28
X	3,82	1,56	1,02
SX	2,36	0,52	0,20
Tabulka 2
Tobolky doxycyklinu	(komerční výrobek]
Krysa č.	Hladina	doxycyklinu (<ug/ml) v krvi za
	2 h	4 h	6 h
1	0,50	1,68	0,01
2	0,48	1,80	0,13
3	0,44	0.52	0,53
4	0,32	0.70	0,49
5	0,54	0,60	0,53
X	0,46	1,06	0,43
SX	0,84	0,72	0,20

Ják je z tabulek patrné, hodnoty hladin se od sebe liší. V tabulce 1 se maximální hladiny dosáhne ve 2. hodině a její hodnota je 8X vyšší než u srovnávacího přípravku (tabulka 2), přičemž tento rozdíl je signifikantní. U tobolek se dosáhne maximální hodnoty ve 4. hodině bez signifikantního rozdílu. Avšak i v tomto časovém intervalu, jakož i v¹ dalším intervalu po- 6 hodinách, se dosahuje pomocí tablet podstatně vyšší hladiny než pomocí tobolek.

Při stabilních testech, prováděných podle CSN 86 2002 a ČsL 3 (čl. 3 Tabulettae), při kterých byly srovnávány tablety doxycyklinu s komerčním přípravkem ve formě tobolek, byl hodnocen obsah účinné látlky chemicky i chromatograficky. Při žádném z testů podle normy nebyly po tříměsíční zátěži nalezeny odchylky v obsahu účinné látky proti počáteční hodnotě a ani v chromatografické čistotě. Přípravek byl zcela vyhovující i po tříměsíční zátěži při 60 °C, a to i svými fyzikálními vlastnostmi. Také uvolňování účinné látky, zjišťované metodou podle USP XIX, nebyloi zátěžemi ovlivněno.

Bližší podrobnosti způsobu výroby stabilních tablet podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neovlivňují.

Příklad 1

Ve vhodném homogenizátoru se smísí

214,3 g hemihydrátu hemialkoholátu chloridu doxycyklinu (účinnost 810 j./mg) se 100 g manitolu a po dokonalé homogenizaci se směs granuluje 109,58 g roztoku polyvinylpyrrolidonu v 96% etanolu, o hmotnostní koncentraci 20 °/o, který Obsahuje přísadu 0,22 g polyoxyetylén-sorbitanmonooleátu. Po usušení a prosítování se z vyrobeného granulátu po přídavku obvyklých tabletová cích přísad lisují tablety s obsahem 100 miligramů chloridu doxycyklinu.

Příklad 2

Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 100 g sorbitolu.

Příklad 3

Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 104,84 g xylitolu a jako rozpouštědlo se použije bezvodý isopropanol.

Příklad 4

Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 154,84 g galaktózy.

Příklad 5

Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 154,84 g maltózy a jako granulační činidlo se použije

120 g roztoku hydroxypropylmetylcelulózy o hmotnostní koncentraci 10 o/_o ve směsi 96procentního etanolu s dichlormetanem (1:1 ohj./obj.).

Příklad 6

Postup stejný jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se manitol nahradí 81,45 g glukózy.

Příklad 7

Ve vhodném homogenizátoru se smísí

165,0 g hydráltu doxycyklinu se 153,75 g hydrochloridu L-lysinu a směs se granuluje 56,25 g roztoku polyvinylpyrrolidonu v 96percentním etanolu, o hmotnostní koncentraci 30 %, který obsahuje přísadu 0,17 g laurylsíranu sodného, vztaženo na hmotnost ihyclátu doxycyklinu. Dále se postupuje jako v příkladu 1,

Příklad 8

Postup stejný jako v příkladu 7 s tím rozdílem, že se hydrochlorid L-lysinu nahradí

177,5 g hydrochloridu L-argininu.

Claims (1)

1. předmEt

   Způsob výroby stabilních tablet chloridu doxycyklinu, vyznačující se tím, že se chlorid doxycyklinu, například ve formě hemihydrátu hemialkoholátu, nejprve zhomogenizuje se stabilizátorem typu alkoholického cukru s pěti nebo šesti atomy uhlíku, jako je maniltol, sorbitol nebo xylitol a/nebo typu monosacharidu či disacharidu, jako je glukóza nebo maltóza a/nebo typu bazické aminoikyselíny, jako je hydrochlorid L-lysinu nebo L-argintnu, ve hmotnostním poměru 3 :1 až 1: 3, s výhodou 1,5 :1 až 2,5 :1, načež se vzniklá směs granuluje 15 až 50 % hmotnostními, s výhodou 25 až 40 % hmotnostními roztoku hydrofilního polymeru tyVYNALEZU pu derivátu celulózy a/nebo vlnylového a/nebo akrylového polymeru, jako je polyvinylpyrrolildon nebo· hydroxypropyímetylcelulóza, v organických rozpouštědlech typu alkanolu se dvěma nebo třemi atomy uhlíku, zejména etanolu a/nebo dlchlormetanu, o hmotnostní koncentraci 10 až 30 °/o, s přísadou farmaceuticky přípustného detergentu s hodnotou hydrofilně-lipofilní rovnováhy 10 až 20, s výhodou polyoxyetylén-sorbitan-monooleátu, ve hmotnostním poměru ke chloridu doxycyklinu 1:10 až 1: 300, s výhodou 1 :150 až 1: 250, načež se po odstranění těkavých podílů a sítování získaný granulát zpracovává na tablety.