CZ203793A3 - N-sulfonyl-2-oxoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents
N-sulfonyl-2-oxoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ203793A3 CZ203793A3 CZ932037A CZ203793A CZ203793A3 CZ 203793 A3 CZ203793 A3 CZ 203793A3 CZ 932037 A CZ932037 A CZ 932037A CZ 203793 A CZ203793 A CZ 203793A CZ 203793 A3 CZ203793 A3 CZ 203793A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- formula
- compound
- meo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
- C07D209/92—Naphthostyrils
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Deriváty N-su1fony 1-2-oxoindolu, jejich příprava a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů N-sulfony 1-2-oxoindolu, jejich přípravy a farmaceutických prostředků, v nichž jsou přítomny.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentová přihláška VO 91/01 306 popisuje deriváty 2-oxoindolu, použitelné pro léčbu senilní demence. Tyto sloučeniny mají vzorec 1
kde
Ri je vodík, halogen, alkyl nebo alkoxy,
R”2 je vodík nebo nižší alkyl,
R3 je alkyl, cykloalky lmrethyl, benzodioxanyImethy1 nebo popřípadě substituovaný benzyl a
R4 je 1-propylbuty1, pyridyl nebo popřípadě substituovaný fenyl.
V několika patentových přihláškách byly v poslední době popsány rodiny sloučenin s nepept.idickou strukturou, které působí na receptory vasopressinu a/nebo oxytocinu. V tomto ohledu je možno uvést evropské přihlášky EP 382 185 a EP 444 945, mezinárodní přihlášku WO 91/05 549 a zejména japon2 skoi.i patentovou přihlášku JP 03/127732. Posledně uvedený dokument popisuje deriváty kyseliny indol-3-propicnové vzorce 2
kde
R' ' ’
R' ' ‘
R, . ,
R, . .
R' je vodík, alkyl, alkenyl, fenylalkyl, tetrahydrofuryl, alkoxykarbony1, alkoxykarbonylaiky 1, karboxyalkyl nebo alkanoyl, je vodík, hydroxyl, alkoxy, alkyl, fenylalkyl, fenylalkoxy nebo halogen, je vodík, alkoxy, volná nebo substituovaná aminoskupina nebo zbytek aminokyseliny, je vodík, alkyl nebo fenylalkyl a je benzoyl, fenyl, alkyl, fenylalkenylkarbcny1, thienylkarbonyl, fenylsulfony1, pyridy1karbony1 nebo imidazoly1karbony 1, přičemž fenylová a alkylové skupiny substituentu R’'*5 mohou být substituované.
Tyto sloučeniny jsou antagonisty vasopressinu.
Patent US 4,803.217 nárokuje hapalindolinony, získané fermentací, které jsou antagonisty vasopressinu. Tyto sloučeniny mají vzorec 3
kde R je H nebo Cl.
Deriváty N-sulfony1-2-oxoindolu podle vynálezu mají afinitu k receptorům vasopressinu a oxytocinu.
Vasopressin je hormon, známý svým antidiuretickým účinkem a účinkem při regulaci arteriálního tlaku. Stimuluje několik typů receptorů, konkrétně Vi(Via,Vib) a V2, a projevuje tak kardiovaskulární, hepatické a antidiuretické účinky, působí na agregaci krevních destiček a na centrální a periferní nervový systém. Antagonisté receptorů vasopressinu mohou ovlivnit regulaci centrálního a periferního oběhu, zejména koronárního, renálního a gastrického oběhu, stejně jako regulaci hydratace a uvolňování adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Nepeptidičtí agonisté vasopressinu mohou výhodně nahradit vasopressin nebo jeho analogy při léčbě diabetes insipidus; mohou být rovněž použity při léčbě enuresie a při regulaci hemostasis: léčba hemofilie a Von Vi 1lebrandova syndromu, antidotum k prostředkům agregujícím destičky; Drug Investigation, 1990, 2 (Suppl. 5), 1-47. Receptory vasopressinu, podobně jako receptory oxytocinu, se také nacházejí v hladkém svalu dělohy. Qxytocin má peptidickou strukturu podobnou vasopressinu. Jeho receptory se nacházejí také v myoepiteliálních buňkách mléčné žlázy a v centrálním nervovém systému (Presse médicale, 1987, 16(10), 481-485, J. Lab.
Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632, a Pharmacol. Rev., 1991, 43C1), 73-108). Tento hormon je činný při porodu, laktaci a sexuálním chování.
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné zejména k léčbě potíží centrálního a periferního nervového systému, kardiovaskulárního systému, renální sféry a gastrické sféry a poruch sexuálního chování u lidí i zvířat.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny vzorce I
R·
1'
R<
Ν’
7=0
SO· (I)
- —R<
(ró) ra kde
Ri a R2 nezávisle znamenají vodík, hydroxy,
Ci -C^-oo-halogenalkoxy, halogen, Ci-C^alkyl, trif luorme thyl, Ci-Cvalkcxy, Ci-C-iPolyhalogena1koxy,
Cz-C4-u)-hydroxya 1 koxy , no-raethoxyalkoxy, kde alkyl je C2-C4, C2-C^-m-arninoalkoxy, která je volná nebo substi tuovaná jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly,
C3-C7cykloalkoxy, cykloalkylmethoxy, kde cykloalkyl je C3-C7, fenoxy, benzyloxy, Ci-C^alky1thio, fenylthio, nitro, amino, která je volná nebo substituovaná jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly, kyano, C-i-Caacyl, Ci-l^acyloxy, Ci-Cialkylsulfonamido, feny1sulfonamido,
Ci-C^a1kylamido, Ci-C^alkoxykarbonylam i no, ureido, která je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylem nebo jedním nebo dvěma Ci-C<4alkyly,
Rs a R4 nezávisle znamenají Ci-Csalkyl, C3-Cvcykloalky1, fenyl, benzyl, cyk1oa1kyImethy1, kde cykloalkyl je C3-C7, nebo R3 a R< společně tvoří skupinu -CCH2)pXCCH2)qnebo R3 a Rm společně s uhlíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří popřípadě kondenzovaný, nasycený nebo nenasycený C3-Cio uhlovodíkový kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více Ci-C7alkylovýrai skupinami nebo C3-C5spiroalkýlem, nebo dále
Rl a Rm mají nezávisle jeden z výše uvedených významů a R2 je umístěno v poloze 4 indolu a tvoří skupinu (CH2>3 s R3 ,
R5 a Rs nezávisle znamenají vodík, halogen, Ci-C7alkyl, trifluormethyl, kyano, nitro, amino, která je volná nebo substituovaná jedním nebo dvěma Ci-C-alkyly, hydroxyamino, hydroxy, karboxy, skupinu OR7, skupinu SR7,
Ci-C7acyl, Ci-C7alkoxykarbony1, fenoxykarbony1, benzyloxykarbonyl, karbamoyl, substituovaný skupinami R'e a Rs, thiokarbamoy1, který je volný nebo substituovaný jedním nebo dvěma Ci~C7alkyly, sulfamoyl, alkylsulfamoy1 nebo dialkylsulfamoy1, kde alkyl je C1-C7, skupinu SO2R'7, alkylsulfonamido, kde alkyl je Ci-C7, skupinu COR'7, skupinu NRsRg, skupinu CO-NHCHCRio)-C0Ri2· podle potřeby může být fenylová skupina, tvořící součást substituentu R5 a/nebo Rs , nesubstituovaná, monosubstituovaná nebo polysubstituovaná Ci-C7alkylem, trifluormethylem, methbxyskupinou, halogenem, sulfamoylem, alkylsulfamoylem, kde alkyl je Ci-Cm, karboxyskupinou, alkoxykarbony lem, kde alkyl je Ci-C7, Ci-Cyacyloxyskupinou nebo
UO
CO iraidazolylem,
R’6 a R6 znamenají nezávisle vodík, Ci-Cvalkyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný R’’’6, fenylen, pyridylem, methy1pyridylem, piperidin—4-ylem nebo methy1piperidin-4-ylen,
R''‘6 je hydroxy, kyano. karboxy, která je volná nebo esterifi kovaná C1-C7 alky lem nebo benzylen, fenyl, pyridyl, methy1pyridy1, amino, která je volná nebo substituovaná jedním nebo dvěma Ci-C7aIkyly,
R7 je Ci-C7alkyl,, fenyl, benzyl, C3-Cycykloalky1,
C2 -Caalkeny 1 , Ci -C7-cn-halogenalky 1,
Ci-Cypolyhalogenalky1, Ci-C7acyl, Ci-C7-w-karboxya1ky1, který je volný nebo esterifikovaný Ci-Caalkylen nebo benzy lem, C2-C7-na-am i noalkyl, kde aminoskupina je volná, substituovaná jedním nebo dvěma Ci-C^ialkyly nebo ve formě amonného iontu,
R'7 je piperazin-l-ylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná v poloze 4 skupinou R7, piperidinoskupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná v poloze 4 skupinou R’’’7, azetidin-l-ylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná v poloze 3 skupinou R’’*7, pyridylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná methylen,
R7 je Ci-C^alkyl, fenyl, benzyl, Ci-C^acyl,
R’’'7 je R7 nebo amino, která je volná nebo nese chránící skupinu,
Rg a Rg nezávisle znamenají vodík, Ci-C7alkyl, fenyl nebo benzyl; Rg může být rovněž Ci~C7acyl, Ci-C7thioacy1, cykloalkylkarbonyl, kde cykloalkyl je C3-C7, cykloalky1thiokarbony1, kde cykloalkyl je C3-C7,
Ci -C^-co-aminoacy 1 , Ci -C-g-M-hydroxyacy 1 ,
Ci-CM-tu-benzy loxyacy 1 , f enoxykarbony 1 , thienokarbony1, pyridylkarbony1, methy1pyridy1karbony 1,
Ci-Caalkoxykarbony1, benzoyl, fenacetyl, skupinu CO-CHCRio)-NRiiR'ii, skupinu CHCRio)C02Rii, skupinu CCK2HCOR12, skupinu CIKCH2 XCOR12 , karbanoyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný fer.ylen nebo jedním nebo dvěma Ci-Caalkyly, m je 1 nebo, je-li Re halogen, Ci~C7alkyl nebo Ci-Czalkoxy, může m být také 2, 3 nebo 4 nebo (Re)m může být m substituentů s různými významy, vybranými z halogenu,
Ci-Cyalkylu nebo Ci-Cyalkoxy, p a q jsou celá čísla, jejichž součet se může pohybovat od 3 do 6, t je celé číslo, které se může pohybovat od 1 do 5,
X je kyslík, síra nebo skupina NR13,
R10 je vodík, Ci-C^alkyl nebo benzyl,
R11 a R’11 znamenají nezávisle vodík nebo Ci-C^alkyl,
R12 je hydroxy, Ci-CMalkoxy nebo amino, která je nesubstituo váná nebo substituovaná jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly,
R13 je vodík, Ci-C^alkyl, fenyl, benzyl, Ci-lMacyl,
Ci-C<alkoxykarbony1 nebo karbamoyl, který je nesubstitu ován nebo substituován jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly, a jejich případné soli.
Pokud má sloučenina podle vynálezu jeden nebo více asymetrických uhlíků, vynález zahrnuje všechny optické isomery této sloučeniny.
Soli sloučenin vzorce I podle vynálezu zahrnují soli s minerálními nebo organickými kyselinami, které umožňují vhodné dělení nebo krystalizaci sloučenin vzorce I, jako je kyselina pikrová, kyselina štavelová nebo některá opticky ak tivní kyselina, například kyselina mandlová nebo kyselina kamfosulfonová, a s minerálními nebo organickými kyselinami, které tvoří fyziologicky přijatelné soli, jako je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, maleát, fumarát nebo naftalen-2-su1fonát.
Soli sloučenin vzorce I zahrnují také soli s organickými nebo minerálními bázemi, například soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou sodné, draselné a vápenaté soli, přednostně sodné a draselné soli, nebo s aminem, jako je trometamol, nebo dále soli argininu, lysinu nebo jakéhokoli fyziologicky přijatelného aminu.
Podle vynálezu se halogenem rozumí atom, vybraný z fluoru, chloru, bromu a jodu, přednostně fluor nebo chlor. Chránící skupinou aminoskupiny se rozumí skupina, jako je například terč.butoxykarbony1, benzyloxykarbony 1 nebo benzy1.
Podle vynálezu se popřípadě kondenzovaným, nasyceným nebo nenasyceným C3-Cípuhlovodíkovým kruhem rozumějí různé uhlovodíkové kruhy s monocyklickou, dicyklickou nebo tricyklickou strukturou, například cyklobut-an, cyklopentan, cyklohexan, cyklooktan, indan, hexahydroindan, adamantan, norbornan, norbornen, dihydrofenalen, tricyklol5,2,1,O2 6]děkan nebo tricyklo[5,2,1, O2 - 6 ]dec-8-en.
Sloučeniny vzorce I, vodík, jsou přednostní.
kde Ri je v poloze 5 indolu a R2 je
Sloučeniny vzorce I, skupina v poloze 5 indolu kde Ri je atom chloru nebo ethoxya R2 je vodík, jsou výhodné.
muž
Sloučeniny vzorce I, kde R3 a R^ spolu s uhlíkem, k nejsou vázány, tvoří C3-Ciouhlovodíkový kruh, jsou výhodné;
zvlášť výhodné jsou sloučeniny, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, k němuž jsou vázány, tvoří cykloheptan, adamantan, tricyklotS,2,1,O2-6]dec-8-en nebo cyklohexan, který je nesub stituovaný nebo substituovaný C3-Csspirocykloalkylem nebo jednou nebo dvěma Ci-C7alkylovými skupinami.
Sloučeniny vzorce I, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, k němuž jsou vázány, tvoří 4-piperidinový nebo N-nethyl-4-piperidinový kruh, jsou rovněž výhodné.
Sloučeniny vzorce I, kde Rs i Ró je methoxy, jsou výhod né. Podobně jsou výhodné sloučeniny, kde Rs v poloze 2 je methoxy a Rs v poloze 4 je Ci-Cvacylamino,
Ci-C4dialkylureido nebo alkoxykarbonylaikylkarbamoy1, kde al kýlové skupiny jsou Ci-C7V popisu a v příkladech jsou použity tyto zkratky:
| DCM | dichlormethan |
| ether | ethy1ether |
| i soether | i sopropy1ether |
| BDC | terč.butoxykarbcny1 |
| Me | methy1 |
| MeO | methoxy |
| Et | ethy 1 |
| Pr | propy1 |
| iPr | isopropyl |
| nPr | n-propy1 |
| Bu | butyl |
| iBu | isobuty1 |
| tBu | terč.buty1 |
| Ph | f eny 1 |
| Bz | benzyl |
| Ac | acety1 |
AcOEt ethylacetát
AcOH kyselina octová
MeOH nethanol
EtOH ethanol
DMF dimethylformamid
THF tetrahydrofuran
DMSO dimethyIsulfoxid
DIPEA diisopropylethylamin
TEA triethylamin
TFA kyselina trifluoroctová
TMEDA tetraměthy1ethy1end i am i n
t.t. teplota tání solný roztok nasycený vodný roztok chloridu sodného
TLC chromatografie na tenké vrstvě
HPLC vysokotlaká kapalinová chromatografie vodná kyselina chlorovodíková zředěná kyselina chlorovodíková, asi 1 N
RT teplota místnosti
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy sloučenin podle vynálezu, spočívající v tom, že se benzensulfonylhalogenid vzorce III
Hal-SO2 (ΙΠ) kde R*5, resp. Rvi má význam buď R5 nebo Rď, uvedený u vzorce I, nebo prekursoru skupin R5 a Re, nechá reagovat s 2-oxoindolem, disubstituovaným v poloze 3, vzorce II
(Π) kde R’i, resp. R*2 ná význam buď Ri nebo R2 , uvedený u vzorce I, nebo prekursoru skupin Ri a R2 a R3 a R4 nají vyznán, uvedený u vzorce I, a
- buď, je-li R'i = Ri, R'2 = R2, R' 5 = Rs a Rvi = Re, izoluje se získaná sloučenina vzorce I,
- nebo, je-li kterákoli ze skupin R'1, R'2, R's a Rvi prekursorem skupiny Ri, R2, R5 a/nebo Re, podrobí se získaná sloučenina následnému zpracování za účelen přípravy sloučeniny vzorce I přeměnou kterékoli ze skupin R’i, R'2, R'5 a Rvi na skupinu Ri, resp. R2, resp. R5 , resp. Re.
Reakce se provádí v bezvodém rozpouštědle, jako je DMF nebo THF, v přítomnosti kovového hydridu, jako je například hydrid sodný, nebo v přítomnosti alkoholátu, jako je terč.butylát draselný.
2-oxoindoly (II) je možno připravit různými postupy. Některé z těchto sloučenin jsou nové a tvoří součást vynálezu .
Sloučeniny (II), kde R'i a/nebo R'2 je halogen a R3 a R^ spolu s uhlíkem, k němuž jsou vázány, tvoří spirocyklobutan, spirocyklohexan nebo spirocykloheptan, jsou známy, například z D.V. Robertson et al., J. Med. Chem., 1987, 30(5), 824-829. 5-chlor-3-spirocyklopentanindol-2-on je také popsán v patentu US 3,947,451K přípravě sloučenin (II) v případě, kdy R3 a R*j jsou společně nebo zvlášt uhlovodíková skupina, je možno použít. Brunnerovu reakci, popsanou v R.F. Moore a S.6.P- Plant, J. Chen. Soc., 1951, 3475-3478, která vede k přípravě sloučenin (II), kde CR3 R.4 je cyklopentan nebo cyklohexan.
Tato reakce se provádí cyklizací derivátu feny1hydrazidu vzorce IV
kde R'1 a R'2 nají vyznán, uvedený u vzorce II, a R3 a R^ nají vyznán, uvedený u vzorce I, například zahříváním v přítomnosti oxidu vápenatého a chinolinu.
Podle stejných autorů se fenylhydrazidový derivát IV získá reakcí hydrazinového derivátu vzorce V
R’
R’
nh-nh2 (V) kde R'i a R'2 nají význan, uvedený u vzorce II, s halogenidem kyseliny vzorce VI
Ha 1-C-CR3 R-4 (VI) kde R3 a R4 mají význan, uvedený u vzorce I.
Podle konkrétního provedení, jestliže R3 a R4 spolu s uhlíkem, k němuž jsou vázány, tvoří kondenzovaný polycyklický uhlovodík, například norbornan nebo norbornen, provádí se reakce postupem, popsaným v J. Volff et al., Tetrahedron, 1986, 42C15), 4267-4272: nejprve se připraví lithná sůl sloučeniny CIV) reakcí s lithným činidlem, jako je n-buty 1 1 i th i um , v inertním rozpouštědle, jako je TIÍF, při nízké teplotě a pak se provede cyklizace zahříváním v rozpouštědle, jako je naftalen nebo prehniten C1,2,3,4-tetramethy1 benzen).
Sloučeniny Cil), kde Ri = R2 = H a CR3R4 je adamantan, jsou popsány v I. Fleming et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1991, 3, 617-626- Sloučeniny Cil), kde R3 a R4 spolu s uhlíkovým atomem, k němuž jsou vázány, tvoří adamantan a Ri a R2 jsou jiné než vodík, jsou nové a tvoří součást vynálezu. Mohou být připraveny výše popsaným způsobem.
Hydrazinové deriváty CV) jsou známé nebo se připravují známými metodami. Totéž se týká halogenidů kyselin <VI).
2-oxoindol, substituovaný v poloze 3 Cil), může být rovněž připraven z 2-oxoindolu vzorce VII
H kde R'1 a R'2 mají význam, uvedený u vzorce II, různými metodami .
Například metoda, popsaná v A.S. Kende a J.C. Hodges,
Synth. Comnun., 1982, 12(1), 1-10, zahrnuje přídavek alkylačního činidla ve vhodném rozpouštědle. K přípravě sloučeniny (II), kde R3 = R4 , se reakce provádí při -75 °C v THF v přítomnosti Tlí EDA přídavkem alkyllithia, jako je buty11ithium, a následující reakcí s haiogeniden vzorce R3Hal; jsou-li R3 a R< různé, je možno alkylační reakci provádět ve dvou stupních se dvěma různými alkylačními činidly vzorců R3Hal a R^Hal- K přípravě sloučeniny (II), kde R3 a R4 společně tvoří skupinu vzorce -(CH2)n-, kde n se pohybuje od 2 do 7, je použitým činidlem sloučenina vzorce Z(CH2)nZ, kde Z je ak ceptorová skupina, jako je halogen, výhodně brom nebo jod, tosyloxyskupina nebo mesyloxyskupina.
Sloučeniny vzorce II, kde R3 a R4 jsou nezávisle alkyl nebo fenyl, jsou známy. Například patent DE 3,300.522 popisu je 5-alkoxy-3,3-dimethy1 indol-2-ony.
Sloučeniny vzorce II, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, k ně muž jsou vázány, tvoří C4-C8uhlovodíkový kruh, substituovaný jednou nebo více Ci-Czalkylovými skupinami nebo
C3-Csspirocykloalkylem, se připravují stejným způsobem. Tyto sloučeniny jsou nové a tvoří součást vynálezu.
Tvorí-li R3 a R4 společně skupinu -(CH2)pX(CH2)q-, kde Ρ, q a X mají význam, uvedený u vzorce I, může být 2-oxoindol, disubstituovaný v poloze 3, vzorce II připraven z 2-oxoindolu, nesubstituovaného v poloze 3 (VII), reakcí se sloučeninou vzorce VIII
Z-(CH2)p-X-(CH2)q-Z (VIII) kde Z má výše uvedený význam a X, p a q mají význam, uvedený u vzorce I. Reakce se provádí v přítomnosti alkoholátu, na15 příklad terč.butylátu draselného, v bezvodém rozpouštědle, jako je například THF.
Je-li X dusíkový atom, substituovaný Ci-C^acylem,
Ci-C^alkoxykarbonylem nebo Ci-C^ja 1 ky 1 karbamcy 1 em , může být substituce na X provedena bud’ na 2-oxoindolovém derivátu (II) nebo na konečné sloučenině (I) postupu, vycházejícího ze sloučeniny, kde dusíkový atom (X = NH) není substituován.
Sloučeniny (I), kde X = NH, jsou podle vynálezu výhodné.
Je-li X dusíkový atom, substituovaný Ci-C^alkoxykarbonylem, je prvním stupněm příprava sloučeniny II nebo I, kde X je NH, která se pak nechá reagovat s příslušným chlorformiátem na požadovanou sloučeninu II nebo I. Stejným způsobem Ci-C^alky1isokyanát reaguje se sloučeninou II nebo I, kde X = NH, za vzniku 2-oxoindolového derivátu (II) nebo sloučeniny I, kde X je dusíkový atom, substituovaný alkylkarbamoylem. K přípravě sloučeniny vzorce I, kde X je dusíkový atom, substituovaný acylem, se chlorid nebo anhydriď kyseliny nechá reagovat se sloučeninou II nebo I, kde X = NH.
Sloučeniny vzorce II, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, k němuž jsou vázány, tvoří pyrrolidinový, N-alkylpyrrolidinový, piperidinový nebo N-alkylpiperidinový kruh, jsou popsány v M.J. Kornet, J. Med. Chem., 1976, 19(7), 892-899.
Konkrétně horsfilin vzorce
je alkaloid, popsaný v A. jossang et. al . , J. Org. Chem., 1991, 56(23), 6527-6530.
Sloučeniny vzorce II, kde R3 a Rq spolu s uhlíkem, k němuž jsou vázány, tvoří skupinu -(CH2 )pX(CHz )q-, kde Ρ a q jsou celá čísla, jejichž součet se může pohybovat od 3 do 6, a X je kyslík, síra nebo skupina NR13 , kde Ria je Ci-C^acyl, benzyl, Ci-C^alkoxykarbony 1 nebo karbamoyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma Ci-Cqalkyly, jsou nové a tvoří součást vynálezu.
K přípravě sloučeniny vzorce II, kde R3 a R^ spolu s uhlíkem, k němuž jsou vázány, tvoří tricyklol5,2,1,O2- 61 děkan nebo tricyklol5,2,1,O2-6]dec-8-en, se nechá sloučenina vzorce VII’, resp. sloučenina vzorce VII”
kde Z má výše uvedený význam, reagovat se sloučeninou vzorce VII. Sloučeniny (VII') a (VII), substituované jednou nebo více Ci-C^a1kýlovými skupinami, se používají k přípravě sloučenin (II), kde jsou uvedené karbocykly substituované.
K přípravě sloučeniny vzorce II. kde R3 a R«i spolu s uh líken, k němuž jsou vázány, tvoří indan nebo hexahydroindan, se nechá sloučenina vzorce VIII', resp. sloučenina vzorce VIII
Z-CH
Z-CH
(VIII) kde Z má význam, uvedený u vzorce VIII, reagovat se sloučeni nou VII. Sloučeniny VIII' a VIII, substituované jednou nebo více Ci -C-ialkylovými skupinami, se používají k přípravě slou čenin II, kde je indan nebo hexahydroindan substituován.
Sloučeniny vzorce II, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, k ně muž jsou vázány, tvoří tricyklot5,2,1,O2-6]děkan, tricyklo[5,2,1,O2·61dec-8-en, indan nebo hexahydroindan, kte ré jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma Ci-C-ialky ly, jsou nové a tvoří součást vynálezu.
Je-li R3 i R«i fenyl, je možno k přípravě sloučeniny II použít postup, popsaný v Helv. Chim. Acta, 1946, 29, 415-432
2-oxoindolové deriváty (VII) jsou známé nebo se připravují známými metodami. Jako příklad je možno uvést J.V. RajanBabu v J. Org. Chem., 1986, 51, 1704-1712Sloučeniny vzorce II, které nesou na benzenovém jádře určité substituenty R'i a R'2, se používají jako prekursory pro přípravu sloučenin vzorce II, které nesou jiné substituenty R'i a R’2- Například sloučeniny (II), kde R'1 a/nebo
R*2 = H, nohou být nitrovány obvyklýni činidly; nohou být také acylovány reakcí s acylchloriden vzorce RCOC1, kde R je Ci-C-qalkyl, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, za účelen přípravy sloučeniny (II), kde R'i a/nebo R’2 = COR. Sloučenina (II), kde R'i je aminoskupina, se připravuje katalytickou hydrogenaci sloučeniny (II), kde R’i je nitroskupina a R'2 je vodík.
Sloučeniny vzorce II'
RR,
Rn ‘Ν'
H t=0 (II)' kde
Rl a R2 nezávisle znanenají vodík, hydroxy,
Ci-C^-m-halogenalkoxy, halogen, Ci-C<alkyl, trifluormethyl , Ci-Cyalkoxy, Ci -Cůjpolyhalogenalkoxy,
C2-C-4-m-hydroxyalkoxy, ra-methoxyalkoxy, kde alkyl je C2-C4, C2 -C<4-ra-aninoalkoxy, která je volná nebo substituovaná jednín nebo dvěna Ci-C<alkyly,
C3-Cycykloalkoxy, cykloalkylnethoxy, kde cykloalkyl je C3 -C7 , fenoxy, benzyloxy, Ci-C<ia lky 1 thio , fenyl thio, nitro, anino, která je volná nebo substituovaná jednín nebo dvěma Ci-C-ialkyly, kyano, Ci-C^acyl, Ci-Ciacy 1 oxy, Ci-C^alkylsulfonamido, fenylsulfonamido,
Ci-C-ialky lamido , Ci-C^alkoxykarbonylamino nebo ureido, která je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylem nebo jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly, a
R3 a R4 spolu s uhlíkem, k němuž jsou vázány, tvoří . adamantan,
- indan nebo hexahydroindan, které jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo více Ci-Cya1ky1ovými skupinami, . tricyklo[5,2,1,O2 6]děkan nebo tricyklo[5,2,1,O2-6] dec-8-en, které jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo více Ci-Cyalkylovými skupinami, nebo . C4-Csuhlovodíkový kruh, substituovaný jednou nebo více Ci-Cyalkylovými skupinami nebo C3-Csspirocykloalkylem, nebo
R3 a R-4 společně tvoří skupinu -(CH2 )pX(CH2 )<?-, kde p a q jsou celá čísla, jejichž součet se může pohybovat od 3 do 6, a X je kyslík, síra nebo skupina NRi3, kde R13 je fenyl, benzyl, Ci-C^acyl, Ci-C4alkoxykarbony1 nebo karbamoyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly, s omezením, že je-li CR3R4 adamantan, jsou Ri a R2 jiné než vodík, jsou nové a tvoří součást vynálezu.
Sloučeniny vzorce II
kde
Ri je hydroxy, Ci -Czj-m-halogenalkoxy, halogen, Ci-C^alkyl, trifluormethy1, Ci-C7alkoxy, Ci-Ojpolyhalogenalkoxy,
C2-C^-m-hydroxyalkoxy, ω-methoxyalkoxy, kde alkyl je C2-C4, C2-C4-®-aminoalkoxy, která je volná nebo substi20 tuovaná jedním nebo dvěma Ci-Cialkyly,
C3-Cycykloalkoxy, cykloalkylmethoxy, kde cykloalkyl je C3-C7, fenoxy, benzyloxy, Ci-C^alkylthio, fenylthio, nitro, amino, která je volná nebo substituovaná jedním nebo dvěma Ci-C-ia 1 ky ly , kyano, Ci-C^acyl, Ci-C-qacy loxy, Ci-C^alkylsulfonamido, fenylsulfonam ido,
Ci-C^alkylamido, Ci -C<=ja 1 koxykarbonylamino nebo ureido, která je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylem nebo jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly,
R3 a R< společně tvoří skupinu -CCH2)pXCCH2, nebo
R3 a R-4 společně s uhlíkem, k němuž jsou vázány, tvoří popřípadě kondenzovaný, nasycený nebo nenasycený C3-Ciounlovodíkový kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více Ci-C-alkylovými skupinami nebo C3-C5spirocykloalkylem,
Ρ a q jsou celá čísla, jejichž součet se může pohybovat od 3 do 6,
X je kyslík, síra nebo skupina NR13 a
Ri3 je vodík, Ci-C-alkyl, fenyl, benzyl, Ci-C^acyl,
Ci-C^alkoxykarbony1 nebo karbamoyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly, s omezením, že je-li Ri methoxy, je CR3R4 jiné než
3-pyrro1idin, který je nesubstituovaný nebo N-substituovaný Ci-C^alkylem, a je-li Ri halogen, je CR3R4 jiné než pentan, jsou nové a tvoří součást vynálezu.
2a,3,4,5-tetrahydrobenz[c,dl indol-2C1H)-on vzorce je obchodně dostupný; jeho deriváty jsou známé nebo se připravují známými metodami.
Benzensulfonylhalogenidy (III) jsou známé a připravují se známými metodami. Například 4-dimethylarainobenzensulfony 1chlorid se připravuje podle C.N. Sukenik et al., J. Amer.
Chem. Soc., 1977, 99, 351-858. Obecně řečeno jsou benzensulfony 1halogenidy (III), kde substituent R5 je dimethy1aminoskupina, buď nové nebo se připravují známými metodami; p-benzyloxybenzensulfonylehlorid se připravuje podle evropské patentové přihlášky EP 229 566.
Alkoxybenzensulfonylchlorid se připravuje z alkoxybenzensulfonátu sodného, který se získá reakcí alkylhalogenidu s hydroxybenzensu1fonátem sodným.
2,4-dimethoxybenzensu1fony1chlorid se připravuje podle J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008.
HalogenalkoxybenzensulfonyIchloridy je možno připravit, podle patentu US 2,540.057.
Benzensulfonylhalogenidy vzorce III' so2ci
OAlk kde
Alk je Ci-Cyalkyl,
Y je O nebo S a
Rv je Ci-C-7alkyl, C.3-Cv cykloalky 1, C2 - C-4 alkeny 1 ,
Ci -C7-co-halogenalkyl , Ci -C7polyhalogenalky 1 , benzyl,
Ci-C7acyl nebo Ci-C7-ω-karboxyalky1, esterifikovaný
Ci-C^alkylen nebo benzy len, jsou nové a tvoří součást vynálezu.
Tyto sloučeniny se připravují podle D- Hcíraann et al.. , Liebigs Ann. Chem., 1982, 287-297. Benzenové sloučeniny, nesoucí v poloze 1 a 3 substituenty YRv a OAlk, se nechají reagovat při teplotě místnosti v rozpouštědle, jako je DCM. Pak se použije metoda podle R. Passerini et al., Gazz. Chim.
Ital., 1960, 90, 1277-89, a pak se provede neutralizace, například uhličitanem alkalického kovu, a pak reakce s halogenidem, jako je POCI3, za vzniku požadovaného benzensulfony1halogenidu.
Benzensulfonylhalogenidy Clil), v nichž je substituentem R'5 alkoxykarbony1, fenoxykarbony1, benzyloxykarbonyl, alkylthio, fenylthio, benzylthio nebo skupina SR7, kde R7 má význam, uvedený u vzorce I, se připravují podle Col. Czechoslov. Chem. Commun., 1984, 49, 1184, z anilinového derivátu, substituovaného stejnou skupinou R'5, který se získá z odpovídajícího nitrovaného derivátu.
Deriváty kyseliny nitrobenzoové jsou známé; odpovídající alkyl- a fenylestery se získají z této kyseliny příslušnou esterifikační reakcí.
Benzensulfonyldihalogenidy Clil, R'5 = SOzHal) jsou známé nebo se připravují známými metodami. Například 2,4-dimet.hoxybenzen-1,5-disulfonyldichlorid je popsán v R.J.V. Cremlyn, J. Chem. Soc. C, 1969, 1344.
Halogenalkoxybenzensulfonylchloridy (III, R's = ω-halogenalkoxy) se používají k přípravě sloučenin podle vynálezu, kde substituent R5 je m-aminoalkoxy, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma alkyly, podle rovn i ce
-O-Alk’-Hal + NHRgRg --> -0Alk’-NR3Rg kde Alk' je Ci-C^alkyl.
Pro určité významy substituentů Ri, R2 , Rs a/nebo Rň mohou být sloučeniny (I) podle vynálezu připravovány z prekursoru vzorce I’, substituovaného skupinou R'i, R'2, R's a/nebo Rvi, nazývanou prekursorová skupina Ri, R2, Rs a/nebo Re Dále je popsána příprava sloučenin vzorce I, nesoucích substituenty Ri a/nebo R5: stejná metoda je vhodná pro přípravu sloučenin, kde jsou substituenty R2 a/nebo Re definovány, jak je uvedeno pro Ri a R5Sloučeniny (I), kde Ri a/nebo R5 je hydroxy, je možno získat katalytickou hydrogenací sloučeniny vzorce I' , kde R'1 a/nebo R’5 je benzyloxy, například v přítomnosti paladia na aktivním uhlí.
Sloučeniny ď), kde R'1 a/nebo R’5 je hydroxy, je možno použít k přípravě sloučenin (I), kde Ri a/nebo R5 je alkoxy, reakcí s alkylhalogenidem v přítomnosti báze, jako je kovový hydrid nebo uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je K2CO3 nebo Cs2CO3, v rozpouštědle, jako je THF nebo DMF. Podobně sloučeniny vzorce I, kde Ri a/nebo R5 je ω-aminoalkyloxy, se připravují reakcí ω-chloralky laminu se sloučeninami, kde R’i a/nebo R'5 = OH: podobně sloučeniny, kde Ri a/nebo R5 je ω-hydroxyalkoxy, se připravují reakcí s chloralkylalkoholem: v konkrétním případě přípravy sloučeniny (I), kde Ri a/nebo R5 = 0(CH2)20H, je rovněž možno nechat reagovat ethylenkarbonát se sloučeninou Cl'), kde R'i a/nebo R'5 = OH.
Sloučeniny vzorce I, kde Ri a/nebo Rs je acyloxy, se připraví reakcí halogenidů nebo anhydridu kyseliny se slouče ninou ď), kde R'1 a/nebo R'5 je hydroxy.
K přípravě sloučenin vzorce I, kde Ri a/nebo R5 je mono alkylamino nebo dialkylamino, je možno sloučeniny vzorce I', kde R'i a/nebo R'5 je amino, podrobit reduktivní alkylaci. Je-li R'1 a/nebo R'5 amino, je rovněž možno provést nitrosaci, například v přítomnosti kyseliny dusité nebo alkylnitritu, za účelem přípravy sloučeniny (I), kde Ri a/nebo R5 je diazoniová sůl; reakcemi, známými odborníkům, se získají sloučeniny Cl) podle vynálezu, kde Ri a/nebo R5 je kyano, ha logen nebo Ci-C^thioalky1. Konečně sloučeniny Cl), kde Ri a/nebo R5 je jedna ze skupin vzorců RCONH-, ROCONH-, RNHCONH a RSO2NH-, kde R je Ci-C^alkyl, je možno připravit běžnými reakcemi ze sloučenin Cl'), kde R'i a/nebo R'5 = NH2Sloučeniny vzorce I’, kde substituent R'5 je fenoxykarbonyl, mohou být použity k přípravě sloučenin (I), kde R5 je fenylkarbamoy1 nebo alky 1karbamoy1, reakcí s anilinem nebo alkylaminem. Substitutovaný anilin nebo alkylamin, substituo váný na alkylu, může být použit k přípravě sloučenin vzorce I, kde R5 je fenylkarbamoy1, resp. alky1karbamoy1, substituo váný na alkylu.
Sloučeniny vzorce I', kde R'5 je benzyloxykarbonyl, mohou být použity k přípravě sloučenin (I), kde R5 je karboxy, katalytickou hydrogenaci. Reakcí s thionylhalogenidem se získají sloučeniny vzorce I, kde R5 je halogenkarbony1. Tyto sloučeniny se používají k přípravě sloučenin vzorce I, kde R5 je N-substituovaný karbamoyl, reakcí se substituovaným am i nem.
Sloučeniny vzorce I, kde R5 je skupina CCR7, se připravují z odpovídajících sloučenin Cl' ), kde R’5 je fenoxykarbonyl, reakcí se substituovaným piperazínem nebo azetidinem.
Sloučenina Cl'), kde R'5 je nitroskupina, může být použita k přípravě sloučeniny Cl), kde R5 je aminoskupina, katalytickou hydrogenaci, například v přítomnosti oxidu platiny; jiné sloučeniny, kde je aminoskupina substituovaná, je pak možno připravit s použitím reakcí, odborníkům známých.
Například je-li žádoucí připravit sloučeninu Cl) podle vynálezu, kde R5 je skupina NRsR9, kde Rg je popřípadě substituovaný benzoyl, nechá se benzoyIchlorid, kde fenyl nese příslušný substituent, reagovat se sloučeninou I’, kde R’5 je aminoskupina, v přítomnosti aminu, jako je triethylamin. Například je možno 4-chlorsulfonylbenzoyIchlorid nechat reagovat za účelem přípravy sloučeniny Cl’), kde R'5 je
4-chlorsulfonylbenzamidoskupina, načež se sloučenina Cl), kde substituent R5 je 4-sulfamoylbenzamidoskupina nebo 4-alkylsulfamoylbenzamidoskupina, získá reakcí s amoniakem, resp. Ci-C^alkylaminem.
Stejným způsobem, požaduje-li se sloučenina CI), kde R5 je skupina NR8R9, kde Rg je Ci-C7acyl, nechá se příslušný anhydrid reagovat se sloučeninou CI’), kde R’5 je aminoskupina, v přítomnosti aminu, jako je triethylamin.
V jiném preparátivním příkladu se sloučenina Cl), kde Rs je alkylsulfonamidoskupina, získá reakcí alkylsulfonylhalogenidu se sloučeninou Cl’), kde R'5 je aminoskupina.
Sloučeniny vzorce I', kde R’5 je aminoskupina, jsou rov něž použitelné pro přípravu sloučenin, kde je tato aminoskupina substituována skupinou CCH2)t-CDR12- V tomto případě se sloučenina vzorce Ha1-CCH2)t-COOAlk, kde Hal je halogenid, například brom, a Alk je Ci-C4alkyl, nechá reagovat se sloučeninou Cl') v přítomnosti chloridu měďného: vzniklý ester s podle potřeby převede na kyselinu nebo na amid. Reakci lakto nu, jako je butyrolakton nebo valerolakton, se sloučeninou Cl’), kde R‘5 je aminoskupina, je možno použít k přípravě sloučeniny ď), kde R’5 = NHCOCCH2)tCO2H, kde t = 2 nebo 3.
Stejným způsobem se sloučeniny vzorce I, kde R5 je aminoskupina, substituovaná skupinou CHCR10)C02Ri1, připravují reakcí sloučeniny vzorce Hal-CHCRio)C02Rll s odpovídajícími sloučeninami Cl’), kde substituent R'5 je amino.
Sloučenina Cl), kde R5 je aminoskupina, substituovaná alkoxykarbonylem nebo fenoxykarbony1en, se připraví reakcí alkyl- nebo fenylchlorformiátu se sloučeninou Cl’), kde substituent R'5 je amino.
Sloučenina vzorce I, kde R5 je ureido, se připraví reak cí amoniaku se sloučeninou vzorce I’, kde R’5 je aminoskupina, substituovaná feny1oxykarbonylem: sloučenina vzorce I, kde R5 je N-fenylureido nebo N-alkylureido, kde alkyl je Ci-C4, se připraví reakcí anilinu nebo Ci-C4monoalkýlami nu nebo -dialkylaminu s takovou sloučeninou vzorce I'.
Sloučenina ¢1), kde R5 je karbamoyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, se připraví reakcí příslušného aminu se sloučeninou Cl’), kde substituent R'5 je amino, v přítomnosti fosgenu.
Je rovněž možno připravit sloučeninu Cl), kde R5 je aminoskupina, substituovaná a1ky1karbamoylem nebo fenylkarbamoylem, reakcí alkyl- nebo feny1isokyanátu se sloučeninou Cl' ), kde substituentem R'5 je amino.
Dále sloučenina Cl), kde R5 je sulfamoylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná Ci-C^alkylem, se připravuje reakcí amoniaku nebo alkylaminu se sloučeninou Cl'), kde R'5 je halogensulf ony lová skupina.
Sloučeniny vzorce I', které jsou použitelné jako prekursory pro přípravu sloučenin vzorce I, jsou zahrnuty ve vzorci I a tvoří součást vynálezu.
Mezi sloučeninami vzorce I jsou podle vynálezu výhodné sloučeniny dále uvedených vzorců IX, X, XI, XII a XIII, které jsou vhodné pro přípravu jiných sloučenin vzorce I.
Jeden předmět vynálezu tedy tvoří sloučeniny vzorce IX
kde Ri , R2, R3 , R4 a Rs mají význam, uvedený u vzorce I, a jejich funkční deriváty, jako jsou estery.
Další předmět vynálezu tvoří sloučeniny vzorce X
kde Ri, R2, R3, R4 a Rs mají význam, uvedený u vzorce I, a jejich případné soli.
Jiný předmět vynálezu tvoří sloučeniny vzorce XI
(XI) kde Ri , R2, R3, R-ι a R5 mají význam, uvedený u vzorce I.
Další předmět vynálezu tvoří sloučeniny vzorce XII
kde R3, R<, Rs , Ró a m mají význam, uvedený u vzorce I.
Další předmět vynálezu tvoří sloučeniny vzorce XIII
Ν
J=O (XIII)
SOo
(Ró)m kde Ri , R2 , Rs , R6 a ra nají význam, uvedený u vzorce I.
Afinita sloučenin podle vynálezu k receptorům vasopressinu byla stanovena in vitro s použitím metody, popsané v C.J. Lynch et al., J. Biol. Chem., 1985, 260C5),
2844-2851. Tato metoda spočívá ve studiu uvolňování tritiovaného vasopressinu, vázaného na místa Vi membrán krysích jater. Koncentrace sloučenin podle vynálezu, inhibující vazbu tritiovanéha vasopressinu z 50 % CIC50) jsou nízké a dosahují až 10-7 M.
Afinita sloučenin (I) podle vynálezu k receptorům V2 byla měřena na membránovém preparátu hovězí ledviny s použitím přizpůsobené metody podle P. Crause et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541, a podle F.L. Stassen et al., J. Pharnacol. Exp. Ther., 1982, 223, 50-54. Sloučeniny podle vynálezu inhibuji vazbu tritiovaného arginin-vasopressinu na receptory membránového preparátu. Hodnoty IC50 sloučenin podle vynálezu jsou nízké s velikostí do ΙΟ“9 M.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako antagonistů re31 ceptoru V2 byla demonstrována testem aktivity adenylát cyklasy, provedeným upravenou metodou podle M. Laburthe et al. , Molecular Pharmacol., 1986, 29, 23-27. Použije se preparát membrány hovězí ledviny a každý produkt se inkubuje 10 min při 37 °C samotný nebo v přítomnosti AVP (arginin-vasopressin) o koncentraci 3.10~8 M. Produkce cyklického AMP (cyklický adenosinmonofosfát) se měří radioimunologicky. Stanoví se koncentrace, která způsobuje 50¾ inhibici (IC50) stimulace adenylát cyklasy, vyvolané 3.10'8 M AVP. Stanovené hodnoty IC50 jsou řádu 10-7 M a dosahují až 10-8 M.
Účinnost sloučenin podle vynálezu, aplikovaných orálně, jako agonistň nebo antagonistů receptoru V2 se zjistuje u hyperhydratovaných krys (kmen OFA, Sprague-Davley), ošetřených vasopressi nem.
Podobně se afinita sloučenin (I) podle vynálezu k receptorům oxytocinu zjišťuje in vitro podle uvolňování radioaktivním jodem značeného analogu oxytocinu, vázaného na receptory membránového preparátu mléčné žlázy březí krysy, podobnou metodou, jaká je popsána v J. Eland et al., Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, 197-207. Hodnoty IC50 sloučenin podle vynálezu dosahují 10-8 M.
Sloučenin podle vynálezu jsou účinné po aplikaci různými cestami, zejména orálně.
Ve farmakologicky účinných dávkách nejsou u těchto sloučenin pozorovány žádné známky toxicity.
Sloučenin podle vynálezu je proto možno použít k léčbě nebo prevenci různých potíží, závislých na vasopressinu nebo oxytocinu, zejména kardiovaskulárních potíží, jako je hyper32 tense, srdeční nedostatečnost nebo koronární vasospasmus, zejména u kuřáků, kardiální ischeraie, hemostatických poruch, zejména hemofilie a Von V i 1lebrandova syndromu, potíží centrálního nervového systému, například cerebrálních edemů, deprese, úzkosti, psychotických stavů a paměťových poruch, potíží renálního systému, jako je renální vasospasmus, nekrosa kůry ledvin, hyponatremie a hypokalemie, a potíží gastrického systému, jako je hepatocirhosa, vředy, patologie zvracení, například nausea, kinetosa nebo dále syndrom nevhodné sekrece antidiuretického hormonu (SIADH), diabetes a enuresie. Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity při léčbě poruch sexuálního chování; u žen nohou být sloučeniny podle vynálezu použity při dysmenorrhei nebo předčasném porodu.
Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky, obsahující účinnou dávku sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli a vhodné nosiče.
Uvedené nosiče se volí podle farmaceutické formy a požadovaného způsobu aplikace.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu pro orální, sublingvální, subkutánní, intramuskulární, intravenozní, topickou, intratracheální, intranasální, transdermální nebo rektální aplikaci mohou být účinné složky vzorce I nebo podle potřeby jejich soli podávány zvířatům a lidem v jednotkových aplikačních formách, ve směsi s běžnými farmaceutickými nosiči, k profylaxi nebo léčbě uvedených poruch nebo chorob. Příslušné jednotkové aplikační formy zahrnují formy orální aplikace, jako jsou tablety, želatinové kapsle, prášky, granule a roztoky nebo suspenze k orálnímu podávání, formy sublingvální, bukální, intratracheální nebo intranasální aplikace, formy subkutánní, intramuskulární nebo intravenozní apli33 kace a formy rektální aplikace. Pro topickou aplikaci mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v krémech, mastech nebo lotionech.
K dosažení požadovaného profylaktického nebo terapeutického účinku se může dávka účinné složky pohybovat mezi 0,01 a 50 mg na kg tělesné hmotnosti za den.
Každá jednotková dávka může obsahovat 0,5 až 1000, přednostně 1 až 500 mg účinné složky v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tato jednotková dávka může být aplikována 1 až 5krát denně tak, aby denní dávka činila 0,5 až 5000, přednostně 1 až 2500 mg.
Pokud se připravuje pevný prostředek ve formě tablet, mísí se hlavní účinná složka s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktosa, stearát hořečnatý, talek, arabská guma apod. Tablety mohou být povlečeny sacharosou, derivátem celulosy nebo jinými vhodnými látkami nebo mohou být upraveny tak, aby měly prodlouženou nebo odloženou účinnost a tak, aby kontinuálně uvolňovaly stanovené množství účinné složky.
Přípravek ve formě želatinových kapslí se získává míšením účinné složky s ředidlem a uzavíráním směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru nebo pro podávání ve formě kapek může obsahovat účinnou složku v kombinaci se sladidlem, které je přednostně nekalorické, a methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky, stejně jako s přísadami pro úpravu aromátu a barvy.
Vodou dispergovat.elné granule nebo prášky mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s dispergátory nebo smáčedly nebo se stabilizátory suspenze, jako je polyvinylpyrrolidon, stejně jako se sladidly nebo chuťovými korigencii.
Rektální aplikace se provádí s použitím čípků, které se připravují s pojivý, tajícími při teplotě rekta, například kakaovým máslem nebo polyethy1englýkoly.
Parenterální aplikace se provádí s použitím vodných suspenzí, isotonických solných roztoků nebo sterilních injekčních roztoků, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergátory a/nebo smáčedla, například propylenglykol nebo buty lenglyko 1 .
Účinná složka může být také formulována do mikrokapslí, podle potřeby s jedním nebo více nosiči nebo přísadami.
Kromě výše uvedených produktů vzorce I nebo některé farmaceuticky přijatelné soli mohou prostředky podle vynálezu obsahovat jiné účinné složky, které mohou být vhodné k léčbě výše uvedených poruch nebo chorob.
Předmětem vynálezu jsou tedy dále farmaceutické prostředky, obsahující spojení několik účinných složek, z nichž jedna je sloučeninou podle vynálezu.
Podle vynálezu je tedy možno připravovat farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu, která je antagonistou receptoru Vi, ve spojení se sloučeninou, která působí na systém renin-angiotensin, jako je inhibitor konvertujícího enzymu, antagonista angiotensinu II nebo inhibitor reninu. Mohou být kombinovány také například s periferním vasodilatátorem nebo inhibitorem vápníku. Takové prostředky jsou vhodné zejména k léčbě hypertense nebo srdeční nedostatečnosti.
Příprava 2-oxoindolů
Příprava 1= 4,6-dimet.hy 1 -3-spirocyklohexanindol-2-on
Tato sloučenina se připraví podle Moore a Plant, J.
Chem. Soc., 1951, 3475.
Směs, obsahující 15 ml chinolinu a 10 g oxidu vápenatého, se refluxuje v inertní atmosféře a v průběhu 30 min se přidá 5 g 3,5-dimethylfenylhydrazidu kyseliny cyklohexankarboxylové Cil, R'i, R’2 = CH3, CR3R4 = cyklohexan). Reakční směs se ochladí a pak se vlije do směsi led/kyselina chlorovodíková- Provede se extrakce ethylacetátem a extrakt se promyje normální kyselinou chlorovodíkovou a vodou do neutrální reakce a pak se vysuší a zahustí ve vakuu na hnědou pevnou látku. Triturací v isoetheru se získá očekávaná sloučenina, t.t. 223 °C.
Stejným postupem s obměňováním výchozího hydrazidu se získají deriváty indol-2-onu, uvedené v tabulce 1.
Tyto sloučeniny se čistí chromatografii na sloupci siliky s elucí DCM nebo chromatografii na sloupci aluminy s elucí DCM nebo isoetherem.
TABULKA 1 kl
R’
R’
| R'i | R'2 | CR3R4 | t.t. *C |
| 5-Cl | H | cyklobutan< | 191 |
| 5-Cl | H | cyklopentan | 189 |
| 5-Cl | H | cyklohexan | 186 |
| H | H | cvliohexan· | 123-124 |
| 5-CH3 | H | cyklohexan | 164 |
| 5-CH3O | H | cyklohexan | 226 |
| 6-C1 | H | cyklohexan | 168 |
| CF3O | H | cyklohexan | 164 |
| 5-C6H5O | H | cy idohexan | 160 |
Příprava 2
3-spirocyklohexanindol-2-on, uvedený v tabulce 1, je možno získat rovněž alkylací indol-2-onu s použitím tohoto postupu:
Roztok 30 g indol-2-onu v 900 ml THF se udržuje na -40 °C v dusíkové atmosféře a přidá se 101 g terč.butylátu draselného. Teplota se nechá vystoupit během 1 h na 0 °C, směs se pak ochladí na -60 °C a po kapkách se přidá roztok 52 g 1,5-dibrompentanu v 50 ml THF. Po 30 min při -60 °C se teplota ponechá vystoupit na teplotu místnosti, pak se přidá 30 ml vody a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do 500 ml DCM a 200 ml vody, pak se odfiltruje nerozpustný podíl a oddělí se organická fáze, promyje 100 ml vody, vysuší nad síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silice s použitím směsi cyklohexan/ether jako eluentu za vzniku očekávané sloučeniny, která se rekrystalizuje z heptanu. Hmotnost 34 g, t.t.
123-124 °C.
Podobný postup je možno aplikovat na jiné výchozí indol-2-ony a jiná alkylační činidla.
Jako příklad výchozích sloučenin vzorce VII je 5-chlorindol-2-on popsán v Bright, J. Am. Chem. Soc., 1956, 79, 221, a v RajanBabu, J. Clrg. Chem. , 1936, 51, 1704.
4-chlorindol-2-on je možno připravit z 2-ch1or-6-nitroto1uenu způsobem, popsaným v J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 221.
5-methoxyindol-2-on se připravuje ze 4-methoxyani1 inu postupem, popsaným v J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5512. Stejným způsobem se z příslušného derivátu anilinu připraví různé indol-2-ony.
Příprava 3= 5-ethoxyindol-2-on
a) 3-thiomethy1-5-ethoxyindol-2-on
23,6 g ethy1-thiometnylacetátu v 60 ml DCM se přidá k roztoku 12,5 g chloru ve 400 ml DCM, chlazenému na asi -70 °C. Směs se míchá 5 min při stejné teplotě a přidá se roztok 4-ethoxyani1 inu ¢48,3 g) ve 120 ml DCM. Směs se míchá 1 h při asi 70 °C, přidá se 39,3 ml triethylaminu a vzniklá směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 200 ml vody a organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 500 ml isopropanolu a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá asi 16 h při teplotě místnosti a přefiltruje se a sraženina se oddělí. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku za vzniku očekávaného produktu.
b) 5-ethoxyindol-2-on
Výše uvedená pevná látka v 1500 ml ethanolu se dethiomethyluje 3 h za refluxu v dusíkové atmosféře v přítomnosti 100 g Raneyova niklu <80 až 100 n2/g). Směs se přefiltruje přes talek, materiál na filtru se promyje 1000 ml ethanolu a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Po prekrysta1ován i z toluenu se izoluje 16 g očekávaného produktu, t.t. 156 °C.
příslušných anilinů se stejným způsobem získají tyto sloučeniny-
| 5-benzyloxy indol-2-on | t.t. | = 152 | °C |
| 5-n-propylindol-2-on | t.t. | = 136 | °c |
| 5-ethy1 indol-2-on | t.t. | = 152 | °c |
| 5-<2,2,2-trif1uorethoxy)indol-2-on | t.t. | = 145 | °c |
Obměňováním výchozího derivátu indol-2-onu a alkylacního činidla se postupem podle přípravy 2 získají tyto sloučeniny vzorce II:
TABULKA 2
RR'
R, (Π)
| R’i | R'2 | CR3R4 | t.t. *C | Alkylacní činidlo |
| 5-Cl | H | cyídohexan | 186-189 | Br(CH2)5 Br |
| 5-Cl | H | cykloheptan. | 202 | Bi(CH2)6 Br |
| 5-Cl | H | 4,4-dimethyl cyklohexan | 180 | TsO(CH2)2C(CH3)2- -(CH2)2OTs |
| 5-Cl | H | 2-hcxahydroindan | 977 | cis-1,2- drjod methylcyklohexan |
| 5-CH3O | H | 4,4-dimethyl | 202 | TsO (CH2)2C(CH3)2- |
| 5-C1 | cy/dohexan | -(CH2)2-OTs | ||
| H | 2-indan | 228 | α,α'-dibrom methyl | |
| orthoxylen | ||||
| 5-C1 | H | C(CH3)2 | 160 | ch3i |
| 5-C1 | H | C(CH2CH3)2 | 156 | ch3ch2i |
| 5-C1 | H | C(n Pr)2 | 158 | nPrl |
| 5-C1 | H | C(iBu)2 | 164 | iBul |
| 5-C1 | H | N-methyl-4- | 260 | C1(CH2)2N(CH3)- |
| piperidin | -(ch2)2ci | |||
| 5-G1 | H | 4-tetrahydro- | 223 | I(CH2)2O(CH2)2l |
| pyran | ||||
| 4-C1 | H | cyklohexan | 215 | Br(CH2)5Br |
| 5-BzO | H | cyklohexan | 162 | Br(CH2)5Br - |
| H | H | C(CH2C6H5)2 | 206 | C6H5CH2Br |
| 5-C1 | H | C(n-pentyl)2 | 142 | CH3(CH2)4Br BrCH2 CH2Br I I |
| 5-C1 | H | 2,3-dihydro fenalen -2 | — | ů |
| 5-BzO | H | 4,4-dimethyl | 154 | TsO(CH2)2C(CH3)2- |
| cyklohexan | -(CH2)2OTs | |||
| 5-C1 | H | 4-spirocy klopentan cyklohexan | 202 | (CH7)7OTs o< |
| (CH2)2OTs | ||||
| 5-nPr | H | cyklohexan | 151 | Br(CH2)5Br |
| 5-EtO | H | N-tBu-4- | — | (CH2)2Br |
| piperidin | tBu-í4 | |||
| (CH2)2Br | ||||
| 5-C1 | H | N-Bz-4- | 165 | (CH2)2Br |
| piperidin | Bz-N | |||
| ^(CH2)2Br |
| 5-C1 5-C1 | H H | N- /.enyl-4piperidin. | 188 300 | (ch2)2ci C6H5^. ^(CH2)2C1 ^.ch2osó2ch3 ^/X^ch2oso2ch3 |
| 5-EtO | H· | 4,4-diethyl cyklohexan | 132 | TsO(CH2)2C(C2H5)2 -(CH2)2OTs |
| 5-EtO | H | cyldohexan | 163 | Br(CH2)5Br |
| 5-EtO | H | 4,4-dimethyl cyklohexan | 178 | TsO(CH2)2C(CH3)2- -(CH2)2OTs |
| 5-EtO | H | cykloheptan | 139 | Br(CH2)6Br |
| 5-Et | H | 4,4-dimethyl cyklohexan | 160 | TsO(CH2)2C(CH3)2- -(CH2)2OTs |
| 5-CF3CH2O- | H | 4,4-dimethyl cyklohexan | 164 | ditto |
| H | H | 4,4-dimethyl cyklohexan | 169 | ditto |
Příprava 4= 3-spiroadamantanindol-2-on
Tato sloučenina se. připraví podlé I. Fleming et al- , Tetrahedron Letters, 1982, 2053-2056, z 2-bromani1 inu a adamantan-2-onu.
Příprava 5= 5-chlor-3,3-difeny1 indol-2-on
Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v Helv. Chim. ňcta, 1946, 29, 415-431, reakcí benzenu s 5-chlorisatinem v přítomnosti chloridu hlinitého, t.t. = 281 °C.
Příprava 6; 5-nitro-3-spirocyklohexanindol-2-on
Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v J. Am Chem. Soc., 1945, 67, 499, nitrací 3-spirocyklohexanindol-2-onu, t.t. — 192 °C.
5-nitro-3-spiroadamantanindo1-2-on se připraví stejným způsobem ze 3-spiroadamantanindo1-2-onu, t.t. > 260 °C.
Stejně se připraví 5-nitro-3-spiro(4,4-dimethyl)cyklohexanindo1-2-on, t.t. 195 °C.
Příprava 7- 5-amino-3-spirocyklohexanindol-2-on
Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v J.
Chem. Soc., 1951, 3475, redukcí výše uvedeného 5-nitro-3-spirocyklohexanindol-2-onu, t.t. = 176 °CStejným způsobem se připraví 5-amino-3-spiroadamantan, t.t. = 245 °C.
Příprava 8: 5-fluor-3-spirocyklohexanindol-2-on
a) 5-diazonium-3-spirocyklohexanindol-2-ontetraf1uoroborát
Roztok, obsahující 4 g 5-amino-3-spirocyklohexanindol-2-onu v 9,2 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, se ochladí na 0 °C a přidá se 2,27 g dusitanu sodného ve 2,6 ml vody a pak 2,54 g tetrafluoroborátu sodného v 9 ml vody. Směs se míchá 5 min, pak se odfiltruje sraženina a promyje 5% roztokem tetrafluoroborátu, 3 ml methanolu, chlazeného na asi 0 °C, a pak 5 ml etheru. Získaná sůl se suší při teplotě místnosti ve vakuu v přítomnosti oxidu fosforečného.
b ) 5-f1uor-3-spirocyklohexanindo1-2-on g sloučeniny, získané ve stupni a), se umístí do 5 ml xylenu a 2 h se zahřívá na asi 115 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, odfiltruje se sraženina a promyje se toluenem a k filtrátu se přidá 0,1 g aktivního uhlí- Po přefiltrování se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a získá se 0,45 g očekávané sloučeniny, která se překrysta1uje z pentanu, t.t. = 114 °C.
Příprava 9= 5-kyan-3-spirocyklohexanindol-2-on
4,78 g kyanidu draselného a 4,95 g kyanidu měďného se rozpustí při teplotě místnosti ve 40 ml DMSO. Roztok se ochladí na asi 15 °C a přidá se 4,15 g diazoniové soli, získané ve stupni a) předchozí přípravy.
Směs se míchá 30 min při teplotě místnosti, přidá se 100 ml vody a 100 ml etheru a pak se oddělí organická fáze, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlakuZbytek se chromatografuje na silice s použitím směsi cyklohexan/ether jako eluentu za vzniku očekávaně sloučeniny, která se překrystaluje z heptanu., hmotnost 1,4 g, t.t. =
216 °C.
Příprava 10= 5-chlor-3-spiroadamantanindol-2-on g p-chlorfenylhydrazidu kyseliny adamantan-2-karboxylové se rozpustí a při -40 °C se přidá 2,5 ml roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Směs se míchá 5 min, zahustí se ve vakuu s udržováním teploty pod 30 °C. Přidá se 30 ml 1,2,3,4-tetramethylbenzenu a směs se 1 h refluxuje. Zahustí se za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do normální kyseliny chlorovodíkové, provede se extrakce etherem a extrakt se pro myje, vysuší a zahustí ve vakuu. Získaná olej se chromatogra fuje na sloupci siliky s použitím DCM jako eluentu; získá se 0,3 g očekávaného produktu ve formě vosku, kt.erý se překrystaluje z isoetheru, t.t. = 249 °C.
Příprava 11= 5-ch1or-3-cyklohexy1-3-methy1 indo1-2-on
K přípravě 5-chlor-3-cyklohexy1indol-2-on jako meziproduktu se použije postup, popsaný v Synth. Commun., 1982, 12C1), 1-19, a očekávaná sloučenina se pak získá reakcí s methy1jodidem.
Příprava 12= 5-acetyl-3-spirocyklohexanindol-2-on
2,56 g acetylchloridu a pak 8,25 g bezvodého chloridu hlinitého se přidá k roztoku, 4 g 3-spirocyklohexanindol-2-onu ve 35 ml 1,2-dichlorethanu, chlazenému na 5 °C. Směs se 2 h refluxuje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a směs se hydrolyzuje 50 g ledu a extrahuje ethylacetátem.
Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a pak odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci siliky s použitím směsi heptanu a ethyl etheru jako eluentu a získá se 3,6 g očekávaného produktu, t.t. = 192 °C.
Popsaným způsobem se připraví benzensulfonylchloridy, uvedené v tabulce:
Cl
SOg och3
YRV
| Y | RV | t.t. ’C |
| s | ch3 | 85 |
| 0 | CH2Bz | 95 |
| 0 | CH2CO2Et | 89 |
| 0 | (CH2)3Br | 106-108 |
Příklady provedení vynálezu
S.použitím různých výše uvedených 2-oxoindolů a přísluš ných benzensulfonyIchloridů jako výchozích látek se postupy, uvedenými v příkladech, připraví sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 1
5-chlor-l-<2-methoxy-4-nitrobenzensulfony 1)-3-spirocyklohexanindol-2-on
Směs, obsahující 0,7 g 5-chlor-3-spirocyklohexanindol-2 -onu a 70 mg hydridu sodného v 7 ml THF, se 30 min míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Uvede se 0,7 g 2-methoxy-4-nitrobenzensulfonylchloridu a míchání se při teplotě místnosti udržuje 20 h. Směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjm do 30 ml vody, provede se extrakce ethylacetátem a extrakt s promyje vodou a pak vysuší a zahustí a poskytne 1,1 g očekávané sloučeniny, která krystaluje z isoetheru, t.t. = 188 °C.
Příklad 2
1-C4-amino-2-methoxybenzensulf ony1)-5-chlor-3-spirocyklohexanindol-2-on
0,8 g sloučeniny, získané v předchozím příkladu, se 20 h redukuje vodíkem za normálního tlaku při teplotě místnosti v 10 ml kyseliny octové v přítomnosti 30 mg oxidu platiny. Reakční směs se přefiltruje, filtrát se zahustí, zbytek se vyjme do směsi voda/ethylacetát a organická fáze se promyje vodou, vysuší a zahustí. Získaná žlutá pěna se chromatografu je na alumině s použitím DCM jako eltrentu a získá se 0,2 g očekávaného produktu, t.t. = 173 °C.
Příklad 3
5-chlor-l-[4-<2-methylfenylkarboxamido)-2-methoxybenzensulfony11-3-spirocyklohexanindol-2-on
Směs, obsahující 0,2 g sloučeniny, připravené v předcho zim příkladu, 0,5 ml triethylaminu, 5 ml DCM a 0,1 g o-toluoylchloridu, se míchá 48 h při teplotě místnosti. Za hustí se ve vakuu, zbytek se vyjme do směsi voda/ether a nechá se dekantovat a organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou, vysusí a za hustí ve vakuu a získá se 250 mg pevné látky, která se chromatografuje na silice s použitím DCM jako eluentu a poskytne 0,1 g očekávaného produktu, t.t. = 192 °C.
Příklad 4
6-chlor-1 - (2,4-d imethoxybenzensulfony1)-3-spirocyk1ohexan i ndo1-2-on
Směs, obsahující 0,15 g 6-chlor-3-spirocyklohexanindol-2 -onu a 15 mg hydridu sodného ve 2 ml THF, se 30 min míchá pod dusíkem při teplotě místnosti; přidá se 0,15 g 2,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu a 20 h se pokračuje v míchání při teplotě místnosti. Směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do 30 ml vody a extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou, vysuší a zahustí ve vakuu. Získaný produkt se překrystaluje z isoetheru, t.t. = 147 °C.
Příklad 5
Kyselý fumarát 5-chlor-l-[4-dimethylaminopropoxyjbenzensulfony 11-3-spirocyklohexanindol-2-onu
a) 4-C3-brompropoxy)benzensu1f ony1ch1or i d
Směs, obsahující 23 g natrium-4-hydroxybenzensulfonátdihydrátu, 7 g peciček hydroxidu draselného (35%), 30 ml vody, 50 ml absolutního ethanolu, 40 g 1,3-dibrompropanu a 3,4 g tetrabutylamonimhydrogensulfátu, se 3 h refluxuje. Reakční směs se zahustí ve vakuu, vyjme do ethanolu a znovu zahustí. Zbytek se vyjme do horkého methanolu. Nerozpustný podíl se odfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se trituruje v etheru a poskytne 22,5 g bílé pevné látky. K této pevné látce se přidá 120 ml oxychloridu fosforečného a 16 g oxidu fosforečného a směs se míchá 20 h při teplotě místnosti a pak se 1 h refluxuje. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se pak vyjme do směsi ether/voda a organická fáze se dekantuje a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení a zahuštění se získá očekávaný produkt ve formě žlutého oleje.
b) l-[4-(3-brompropoxy)benzensulfonyll -5-chlor-3-spirocyklonexanindol-2-on
Směs, obsahující 1,2 g 5-chlor-3-spirocyklohexanindol-2-onu a 0,16 g hydridu sodného v 6 ml THF, se 30 min míchá pod dusíkem. Pak se přidá 1,6 g 4-(3-brompropoxy)benzensulfonylchloridu.
Po 20 h při teplotě místnosti se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do směsi voda/ethylether a dekantuje a organická fáze se promyje vodou, vysuší a zahustí. Získaný olej se přečistí chromatografií na silice s použitím isoetheru jako eluentu. Očekávaný produkt se získá ve formě oleje, který krystalizuje z isoetheru; hmotnost 1 g, t.t. = 123 °C.
c) Kyselý fumarát 5-chlor-1-[4-dimethylaminopropoxy)benzensulfony1]-3-spi rocyklohexan indo1-2-onu
Směs, obsahující 0,5 g produktu, získaného v předchozím stupni, 0,5 g jodidu draselného a 20 ml 33% roztoku dimethylaminu v methanolu, se míchá 20 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí a vyjme do 10 ml vody a pak po trituraci se oddělí nerozpustný podíl a přidá se 10 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Vytvoří se pryskyřice, která se rozpustí ve 30 ml teplé vody, roztok se přefiltruje přes papír a pak zalkalizuje přídavkem 12N hydroxidu sodného. Nerozpustný podíl se extrahuje etherem a extrakt se promyje, vysuší a pak zahustí za vzniku žlutého oleje. Ten se rozpustí v 10 ml acetonu a k horkému roztoku se přidá 0,1 g kyseliny fumarové. Očekávaný produkt se sráží při 20 °C; hmotnost 240 mg, t.t. =
163 °C.
Příklad 6
5-ch1 oř-1- < 2,4-d inethoxybenzsnsu1f ony 1)-3-spiroadamantanindol-2-on
Směs, obsahující 0,2 g 5-chlor-3-spiroadanantanindol-2-onu a 20 ng hydridu sodného ve 3 ni THF, se 30 min míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Přidá se 0,13 g 2,4-dinethoxybenzensu1fonyIchloridu a v míchání při teplotě místnosti se pokračuje 20 h. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do 30 ml vody a extrahuje etherem a extrakt se promyje vodou, vysuší a zahustí ve vakuu. Získaný vosk krystaluje z 15 ml isoetheru; hmotnost 240 mg, t.t. = 152-154 °C.
Příklad 7
5-chlor-l-(2,4-dimethoxybenzensulfony1)-3-spirocykloheptanindol-2-on
Roztok, obsahující 0,156 g terč.butylátu draselného a 0,33 g 5-chlor-3-spirocykloheptanindol-2-onu v 15 ml THF, se v inertní atmosféře vychladí na -40 °C. Teplota se ponechá v průběhu 1 h vystoupit na asi 10 °C, pak se roztok ochladí na asi -40 °C, po kapkách se přidá roztok 0,335 g 2,4-dimethoxybenzensulfonyIchloridu v 15 ml THF a směs se míchá 2 h při teplotě místnosti. Za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo a zbytek se pak vyjme do 30 ml DCM a 30 ml vody. Oddělí se organická fáze, promyje 15 ml vody, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získaný olej se chromatografuje na silice s použitím směsi cyklohexan/DCM jako eluentu a poskytne očekávanou sloučeninu, která se překrystaluje z heptanu; hmotnost 0,51 g, t.t. = 135 °C.
Příklad 8
2,4-dimethoxy-l-benzensulfony1-2a-methy1-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-2-on
Cl: R! = H, -R2R3 = -CCH2)3, R4 = CH3 , R5 = Ró = OCH3 )
2a,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-2-on je komerčně dostupný. Za udržování teploty na -40 °C a v dusíkové atmosféře se připraví roztok, obsahující 0,7 g této sloučeniny a 1,36 g terč.butylátu draselného ve 40 ml bezvodého THF.
Teplota se ponechá vystoupit na asi 0 °C, pak se roztok ochladí na -60 °C a přidá se roztok 0,57 g methyljodidu ve 20 ml THF; směs se udržuje za míchání 30 min na -10 °C a pak se ochladí na asi -40 °C a přidá se roztok 0,96 g 2,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu v 10 ml THF. Směs se míchá 16 h při teplotě místnosti, načež se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se vyjme do 30 ml DCM a 30 ml vody; organická fáze se oddělí a pak vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Získaný olej se přečistí chromatografií na silice s použitím směsi cyklohexan/DCM jako eluentu a poskytne očekávaný produkt, který se překrystaluje ze směsi cyklohexan/ftcOEt C95/5, v/v); t.t. = 160 °C.
Sloučeniny, uvedené v tabulce 3, se připraví z výše uvedených 2-oxoindolů postupy, popsanými ve výše uvedených příkladech. Pokud není uvedeno jinak (’Ό, je R2 = H a m = 1.
TABULKA 3
X<R6)n,
Janí-ii uvedeno jinak (*) , Je - H
| v pr. | Ri | CR3R4 | R5 | (R6)m | t.í.*C |
| 9 | 5-Cl | C(C6H5)2 | 3-MeO | 4-MeO | 178 |
| 10 | 5-NO2 | cyklohexan. | 3-MeO | 4-MeO | 157 |
| 11 | 5-Cl | cyklohexan | 4-MeO | H | 112 |
| 12 | 5-Cl | C(CH3)2 | 3-MeO | 4-MeO | 110 |
| 13 | 5-NH2 | cyklohexan- | 3-MeO | 4-MeO | 171 |
| 14 | 5-CN | cyklohexan1· | 2-MeO | 4-MeO | 148 |
| 15 | 5-Cl | cyklohexanj | 4-MeO | 2,3,6-triMe | 188 |
| 16 | 5-C1 | C(Pr)2 | 2-MeO | 4-MeO | 186 |
| 17 | 5-Cl | indan -2 | 2-MeO | 4-MeO | 182 |
| 18 | 5-Cl | C(iBu)2 | 2-MeO | 4-MeO | 184 |
| 19 | 5-Cl | N-methyl piperidin -4 | 2-MeO | 4-MeO | 142 |
| 20 | 5-Cl | C(Et)2 | 2-MeO | 4-MeO | 190 |
| 21 | 5-F | cyklohexan | 2-MeO | 4-MeO | 149 |
| 22 | 5-Cl | 4-tetrahydro- pyran | 2-MeO | 4-MeO | 142 |
| 23 | 5-Cl | 4,4-dimethyl cyklohexan | 2-MeO | 4-MeO | 118 |
| 24 | 5-Cl | 2-hexahydro- indan | 2-MeO | 4-MeO | 89 |
| 25 | 4-C1 | cyklohexan | 2-MeO | 4-MeO | 150 |
| 26 | 5-Cl | cyklohexan | 3-MeO | 4-MeO | 152 |
| 27 | 5-Cl | cyklohexan | 4-Me | H | 150 |
| 28 | H | cyklohexan | 3-MeO | 4-MeO | 107 |
| 29 | 5-Me | cyklohexan. | 3-MeO | 4-MeO | 171 |
| 30 | 5-MeO | cyklohexan | 3-MeO | 4-MeO | 124 |
| 31 | 5-Cl | cyklohexan | 2-MeO | 4-MeO | 149 |
| 32 | 5-Cl | cyklohexan | 4-C1 | H | 154 |
| 33 | 5-Cl | cyklobutan.. | 3-MeO | 4-MeO | 111 |
| 34 | 5-C1 | cyklopentan | 3-MeO | 4-MeO | 106 |
| 35 | 5-Cl | cyklohexan | 4-MeO | 2-C1 | 174 |
| 36 | 5-Cl | cyklohexan' | 4-NO2 | H | 172 |
| 37 | 5-Cl | cyklohexan | 4-CN | H | 198 |
| 38 | 5-Cl | cyklohexan | 4-MeO | 2-NO2 | 147 |
| 39 | 5-Cl | cyklohexan | 4-CF3 | H | 139 |
| 40 | 5-Cl | cyklohexan | 4-CF3O | H | 134 |
| 41 | 5-Cl | cyklohexan | 4-MeO | 2-NH2 | 150 |
| 42 | 4-CH3 | cyklohexan | 4-MeO | 2-MeO | 165 |
| * 43 | R.2=6- ch3 5-Cl | cyklohexan | 3-Me | 4-BzO | 127 |
| 44 | 5-Cl | cyklohexan | 4-iPr | 2,6-iPr | 172 |
| 45 | 5-Cl | cyklohexan | 2-CF3 | H | 154 |
| 46 | 5-Cl | cyklohexan | 2-MeO | / v_ „„ | 215 |
| 47 | 5-Cl | cyklohexan | 4-MeO | ť y-CO-NH- ch3 ch3 / V- CO-NH— | 193 |
| 48 | 5-Cl | cyklohexan | 2-MeO | ch3 4-CH3OCO | 120 |
| 49 | 5-Cl | KD | 2-MeO | 4-MeO | 184 |
| 50 | H | ch3 adamantan | 2-MeO | 4-MeO | 172 |
| 51 | 5-MeO | 4,4-dimethyl cyklohexan | 2-MeO | 4-MeO | 152 |
| 52 | 5-C1 | cyklohexan | 2-MeO | 4-CH3SO2NH | 131 |
| 53 | 5-C1 | cyklohexan | 2-MeO | Cl Cl | 240 |
| 54 | 5-CI | cyklohexan | 2-Me | 5-F | 153 |
| 55 | 5-C1 | cyklohexan | 2-CF3_ ch2o | 5-CF3CH2O | 175 |
| 56 | 5-C1 | cyklohexan | 2-MeO | NHCO-4 xch3 | 218 |
| 57 | 5-C1 | cyklohexan, | 2-MeO | y~0-C0-4 | 165 |
| 58 | 5-C1 | cyklohexan | 5-NH2- SO2 | 2,4-di MeO | 270 |
| 59 | 5-BzO | cyklohexan | 2-MeO | 4-MeO | 159 |
| 60 | 5-BzO | 4,4-dimethyl cyklohexan | 2-MeO | 4-MeO | 142 |
| 61 | 5-C1 | cyklohexan | 2-MeO | ch3o-^ ^-c-nh-4 0 | 192 |
| 62 | 5-C1 | cyklohexan | 2-MeO | CH,í/ \í-C-4 | 158 |
| 64 | H | C(CH2C6H5)2 | 3-MeO | 4-MeO | 146 |
| 65 | 5-CH3CO | cyklohexan | 3-MeO | 4-MeO | 122 |
| 66 | 5-C1 | C(n-pentyl)2 | 2-MeO | 4-MeO | 140 |
| 67 | 5-C1 | C(CH2C6H5)2 | 2-MeO | 4-MeO | 185 |
| 68 | 5-H2N | cy/dohexan | 2-MeO | 4-MeO | 230 |
| 69 | 5-Cl | 4-spirocyklo- pentan | 2-MeO | 4-MeO | 154 |
| 70 | 5-Cl | cyklohexan | 2-MeO | 5-MeO | 116 |
| 71 | 5-nPr | cyklohexan | 2-MeO | 4-MeO | 138 |
| 72 | 5-EtO | N-tBu-4- piperidin | 2-MeO | 4-MeO | 95 (0.25 H2O) |
| 73 | 5-Cl | N-Bz-4- piperidin | 2-MeO | 4-MeO | 76 (0.5 H2O) |
| 74 | 5-Cl | N-f eny 1-4piperidin | 2-MeO | 1 4-MeO | 163 |
| 75 | 5-Cl | cyklohexan | 2-EtO | 4-EtO | 123 |
| 76 | 5-Cl | >□0 | 2-MeO | 4-MeO | 190 |
| 77 | 5-EtO | 4,4-diethyl cyklohexan | 2-MeO | | 4-MeO | 129 |
| 78 | 5-EtO | cykloheptan | 2-MeO | 4-MeO | 130 |
| 79 | 5-EtO | cyklohexan | 2-MeO | 4-MeO | 134 |
| 80 | 5-EtO | 4,4-dimethyl cyklohexan | 2-MeO 4-MeO | 160 | |
| 81 | 5-Et | 4,4-dimethyl cyklohexan | 2-MeO 4-MeO | 166 | |
| 82 | 5-EtO | 4,4-dimethyl cyklohexan. | 2-MeO 4-NO2 | 110 |
| 83 | 5-EtO | 4,4-dimethyl cyklohexan | 2-MeO | 4-NH2 | 230 |
| 84 | 5-NO2 | 4,4-dimethyl cyklohexan | 2-MeO | 4-MeO | 102 |
| 85 | 5-NH2 | 4,4-dimethyl cyklohexan | 2-MeO | 4-MeO | 180 |
| 86 | 5- cf3ch2o | 4,4-dimethyl cyklohexan | 2-MeO | 4-MeO | 169 |
Příklad 87
1-(2,4-d imethoxybenzensulfony1)-3-(4,4-d imethyIsp i rocyklohexan)-5-hydroxy indol-2-on
3,51 g sloučeniny, připravené v příkladu 60, se míchá 1 h ve vodíkové atmosféře při 50 °C s 0,5 g 10% paladia na aktivním uhlí ve 150 ml ethanolu. Katalyzátor se odfiltruje přes talek, zbytek ne filtru se promyje DCM a filtrát se odpaří za sníženého tlaku a poskytne 2,8 g očekávané sloučeniny, která se prekrystaluje ze směsi cyklohexan/AcOEt ¢90/10, v/v), t.t. = 220 °C.
Příklad 88
1-(2-4-d imethoxybenzensulfony1)-5-hydroxy-3-spirocyklohexanindol-2-on se připraví stejným způsobem z 5-benzyloxyderivátu, popsaného v příkladu 59, t.t. = 196 °C.
Příklad 80a
1-(2,4-d imethoxybenzensu1f ony 1)-3-(4,4-d imethy1spi rocykl ohexan) -5-ethoxy i ndo1-2-on
Tato sloučenina, již popsaná v příkladu 80, může být připravena dalším způsoben, vycházejícím z homologní 5-hydroxysloučeniny. 0,6 g sloučeniny, připravené v příkladu 87, se míchá 16 h při teplotě místnosti v inertní atmosféře s 0,19 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,315 g ethyljodi du v 11 ml DMF. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a přidá se 30 ml AcOEt a 30 ml vody. Organická fáze se promy je vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a pak zahustí za sní zeného tlaku. Překrystalováním z cyklohexanu se získá 0,45 g očekávaného produktu; t.t. = 160 °C.
Sloučeniny, uvedené v tabulce 4, se připraví stejným způsobem.
TABULKA 4
| or. | R1 | CR3R4 | r5 | r6 | t.t :c |
| 89 | 5-nPrO | cýúohexan | 2-MeO | 4-MeO | 139 |
| 90 | 5-nPrO | 4,4-dimethyl cyWohexan | 2-MeO | 4-MeO | 158 |
| 91 | 5-iPrO | 4,4-dimethyl cyWohexan' | 2-MeO | 4-MeO | 154 |
| 92 | [>ch2-o | cyklohexan | 2-MeO | 4-MeO | 155 |
Příklad 93
5-acetoxy-l-(2,4-dimethoxybenzensulfony1)-3-spirocyklohexanindol-2-on
0,5 g sloučeniny, připravené v příkladu 88, 2,5 nl isopropylacetátu a 0,165 g uhličitanu draselného ve 2,5 ml toluenu a 0,3 ml DMF, se 15 h zahřívá při asi 65 °C. Po ochlazení se přidá 10 ml vody a 15 ml ethylacetátu a organická fáze se dekantuje, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. 0,51 g očekávané sloučeniny, obsahující 0,5 mol cyklohexanu, se izoluje krystalizaci ze směsi cyklohexan/ethylacetát, t.t. = 110 °C.
Příklad 94
1-(2,4-dimethoxybenzensulfony1)-5-(2-hydroxyethoxy)-3-spi rocyk1ohexan i ndo1-2-on
0,5 g sloučeniny, připravené v příkladu 88, 0,5 g ethylenkarbonátu a 0,272 g bezvodého uhličitanu draselného v 1,25 ml DMF se 40 h zahřívá při asi 70 °C. Po ochlazení se přidá 10 ml vody a 15 ml ethylacetátu a organická fáze se dekantuje, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci siliky s použitím směsi cyklohexan/AcOEt (70/30, v/v) jako eluentu a poskytne 0,5 g očekávaného produktu, který se překrystaluje ze směsi heptan/DCM; t.t. = 170 °C.
Příklad 95
5-(2-dimethylaminoethoxy)-1-(2,4-dimethoxybenzensulfony1)-3-spirocyk1ohexanindol-2-on
0,6 g sloučeniny, připravené v příkladu 88, se zahřívá 16 h v inertní atmosféře při asi 40 °C s 0,32 g N,N-dimethyl(2-chlorethylaminu) a 1,72 g uhličitanu cesia v 7,2 ml acetonu a 2,4 ml DMF. Soli se odfiltrují a k filtrátu se přidá 20 ml vody a 20 ml AcOEt. Organická fáze se dekantuje, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silice s použitím směsi DCM/MeOH (9/1, v/v) jako eluentu a poskytne 0,6 g očekávaného produktu, který se překrystaluje ze směsi cyklohexan/isoether; t.t. = 122 °C.
Příklad 96
5-chlor-l-(2,4-d imethoxybenzensu1f ony1)-3-(spi ropiperidin-4)indol-2-on
Tato reakce se provádí podle J. Org. Chem., 1984, 49, 2795-2799. Při 0 °C se přidá 0,75 g 1-chlorethylchlorformiátu k roztoku 1,31 g sloučeniny, popsané v příkladu 73, a 0,32 g 1,8-bis-dimethylaminonafta 1enu ve 22 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se asi 20 min refluxuje a zahustí se za sníženého tlaku na objem asi 10 ml a pak se přidá 22 ml methanolu. Směs se refluxuje 50 min, reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci siliky s použitím směsi DCM/MeOH (95/5, v/v) jako eluentu. Izoluje se 1,16 g očekávaného produktu a rekrystaluje ze směsi cyklohexanu a ethylacetátu, t.t. = 172 °C.
Příklad 97
3-(N-acetylspiropiperidin-4-)-5-chlor-l-(2,4-dimethoxybenzensulfony1)indol-2-on
0,086 ml acetylchloridu se přidá k roztoku 0,35 g sloučeniny, připravené v předchozím příkladu, a 0,23 ml triethylaminu v 5 ml DCM, chlazenému na asi 0 °C. Směs se míchá 1 h při 20 °C, přidá se 5 ml vody, organická fáze se dekantuje, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci siliky s použitím směsi DCM/MeOH (99/1, v/v) jako eluentu. Izoluje se 0,29 g očekávaného produktu ve formě hemihydrátu, t.t. = 107 °C.
Příklad 98
5-chlor-l-¢2,4-dimethoxybenzensulfony 1)-3-(N-methoxykarbony1spiropiperidin-4)indol-2-on
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny, připravené v příkladu 96, reakcí s methy1ch1orformiáten, t.t. = 147 °C.
Příklad 99
1-<3,4-dimethoxybenzensulfony1)-5-propionamido-3-spirocyklohexanindol-2-on
Roztok 0,144 g propionylchloridu ve 3 ml DCM se přidá k roztoku 0,5 g sloučeniny, popsané v příkladu 13, a 0,167 ml triethylaminu v 10 ml DCM, chlazenému na asi 0 °C. Směs se míchá 2 h při 20 °C, pak se přidá 20 ml vody a organická fáze se dekantuje, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po rekrystalizací ze směsi heptan/AcOEt <95/5, v/v) se izoluje 0,5 g očekávaného produktu, t.t. = 158 °C.
Příklad 100 l-<3,4-dimethoxybenzensulfony1)-5-<N-methylureido)-3-spirocyklohexanindol-2-on
0,15 g methy1isokyanátu se přidá k roztoku 0,5 g sloučeniny, popsané v příkladu 13, v 10 ml DCM, chlazenému na si 0 °C. Směs se míchá asi 16 h při teplotě místnosti, načež se přidá 20 ml vody a organická fáze se dekantuje, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Po rekrystalizací ze směsi heptanu a ethylacetátu se izoluje 0,5 g očekávaného produktu, t.t. = 214 °C.
Příklad 101
1-(3,4-d imethoxybenzensu1f ony1)-5-(N-f eny1urei do)-3-spirocyklohexanindol-2-on se připraví stejným způsobem, jaký je použit v příkladu 100, t.t. = 124 °C.
Příklad 102
5-dimethylamino-l-(2,4-dimethoxybenzensulfony 1)-3-spirocyklohexanindol-2-on
Směs 0,5 g sloučeniny, popsané v příkladu 63, s 0,5 ml 35¾ roztoku formaldehydu a 0,12 g kyanoborohydridu sodného v 10 ml acetonitrilu se míchá v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti a pH se upraví na asi 6,5 několika kapkami kyseliny octově. Po 43 h při 20 °C se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a přidá se 20 ml přibližně 2N vodného rozteku hydroxidu sodného a 20 ml DCM. Organická fáze se dekantuje, promyje vodou a vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci siliky s použitím směsi cyklohexan/ethylacetát (30/20, v/v) jako eluentu. Izoluje se 0,27 g očekávaného produktu, t.t. = 167 °C.
příklad 103
1-(2,4-dimethoxybenzensulfony1)-5-ethylthio-3-spi rocyk1ohexan i ndol-2-on
Tato sloučenina se připraví podle J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1980, 16, 756. Směs 2,95 g diethyldisulfidu a 0,336 g isopentylnitritu se v inertní atmosféře zahřívá na asi 80 °C a přidá se 0,8 g sloučeniny, připravené v příkladu 68.
Směs se míchá 1 h při 80 °C a pak se zahustí za sníženého tla ku. Zbytek se chromatografuje na sloupci siliky s použitím směsi DCM/cyklohexan (80/20, v/v) jako eluentu. Očekávaný produkt se izoluje po krystalizaci z cyklohexanu, t.t. = 123 °C.
Příklad 104
5-chlor-1-[4-(dimethylaminomethylkarboxamido)-2-methoxybenzensulfony1]-3-spirocyklohexanindol-2-on
a) 5-chlor-1-[4-(chlormethylkarboxamido)-2-methoxybenzensulf ony 11-3-spirocyklohexanindol-2-on
0,2 g sloučeniny, připravené v příkladu 2, se vloží do 4 ml DCM a přidá se 0,5 g TEA a 0,1 g chloracetylchloridu. Směs se míchá 20 h při teplotě místnosti, načež se zahustí ve vakuu. Koncentrát se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou a roztokem uhličitanu sodného a zbytek se pak chromatografuje na silice s použitím směsi DCM a AcOEt jako eluentu; získá se 0,15 g očekávaného produktu.
b ) 5-chl or-1 - [ 4- ( dimethy 1 am i nomethy 1 karboxam i do )-2.-methoxybenzensu1f ony1]-3-spirocyklohexan i ndol-2-on
Sloučenina, připravená v předchozím stupni (150 mg), se míchá 20 h při teplotě místnosti ve 20 ml 33% roztoku dimethylarainu v ethanolu. Provede se extrakce AcOEt a extrakt se promyje IN hydroxidem sodným a pak vodou. Zbytek se chromatografuje na silice s použitím AcOEt jako eluentu a poskytne 0,025 g očekávaného produktu, t.t. =
173 °C.
Příklad 105 l-[4-(4-sulf anoy1f eny1karboxam i do )-2-methoxybenzensulfony1]-5-chlor-3-spi rocyk1ohexani ndo1-2-on
4-chlorsulfonylbenzoylchlorid se připraví podle Chem. Ber., 1941, 271.
0,2 g sloučeniny, připravené v příkladu 2, se uvede do styku s 0,5 g TEA v 5 ml DCM; přidá se 0,13 g 4-chlorsulfonylbenzoylchloridu a směs se míchá 20 h při teplotě místnosti. Zahustí se ve vakuu, koncentrát se vyjme do THF a přidá se 10 ml vodného amoniaku. V míchání se pokračuje ještě 20 h při teplotě místnosti a směs se zahustí ve vakuu. Zbytek se extrahuje etherem a extrakt se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a pak se chromatografuje na silice s použitím AcOEt jako eluentu a poskytne očekávaný produkt; t.t. = 238-242 °C po rekrystalizaci z AcOEt.
Příklad 106
1-[4-(3-su1famoy1feny1karboxam ido)-2-methoxybenzensulfony1]-5-chlor-3-spirocyk1ohexanindol-2-on
a) 3-chlorsulfonylbenzoylchlorid
Tato sloučenina se připraví podle patentu US 3,290.370. 11 g kyseliny chlorsulfonové se zahřeje na 60 °C a po kapkách se přidá 8 g feny1chloroformu. Směs se zahřívá 2 h na 130 °C, směs se předestiluje a poskytne 1 g očekávaného produktu; teplota varu 120-125 °C při 0,5 mm Hg.
b) l-[4-<3-sulf amoy1f eny1karboxamido)-2-methoxybenzensu1fony 1]-5-chlor-3-spirocyklohexan i ndo1-2-on
210 mg sloučeniny, připravené v příkladu 2, se vloží do 10 ml DCM s 220 mg sloučeniny, získané v předchozím stupni, a 200 mg TEA, směs se míchá přes noc a pak se ve vakuu odpaří rozpouštědla- Zbytek se vyjme do 20 ml THF a 20 ml vodného amoniaku a směs se míchá 6 h při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se pak vyjme do AcCEt. a vody. Provede se extrakce AcCEt a extrakt se promyje vodou a pak chromatografuje na silice s použitím směsi
AcOEt/cyklohexan ¢50/50, v/v) jako eluentu za vzniku očekávaného produktu, t.t. = 176 °C.
Příklad 107
1-[4-C2-karboxyfeny1karboxamido)-2-methoxybenzensu1fony 1]-5-chlor-3-spirocyklohexanindol-2-on
Příprava se provede podle J. Heterocycl. Chem., 1974, 997-1000.
Směs, obsahující 0,2 g sloučeniny, připravené v příkladu 2, s 0,5 ml TEA a 160 mg f t-alanhydridu, se míchá 3 h při 60 °C. Zahustí se ve vakuu a přidá se IN kyselina chlorovodíková. Vzniklá sraženina se odfiltruje a přidá se 10¾ roztok uhličitanu sodného: znovu se vytvoří sraženina, vodná fáze se dekantuje a ke sraženině se přidá 10¾ AcOH. Sraženina se odfiltruje a promyje 10¾ AcOH a pak isopropyletherem a překrystaluje z isoetheru na očekávaný produkt; hmotnost 0,150 g, t.t. = 157-153 °C.
Příklad 108
1-14-)benzy1oxymethy1karboxami do)-2-methoxybenzensu1f ony 1]-5-chlor-3-spirocyklohexanindol-2-on
Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 3, reakcí benzy1oxyacetylehloridu se sloučeninou, připravenou v příkladu 2, t.t. = 143 °C po rekrystalizací isoetheru.
Příklad 109
5-chlor-l-14-(hydroxymethy1karboxam i do)-2-methoxybenzensulf ony 1 ] -3-spirocyklohexanindol-2-on
Tato sloučenina se získá hydrogenací sloučeniny, připravené v předchozím příkladu, pod tlakem vodního sloupce v přítomnosti 5 % paladia na uhlí ve směsi EtOH/AcOEt, t.t. = 202 °C.
Příklad 110
5-chlor-l-[4-(imidazol-1-ýlfeny1karboxamido)-2-methoxybenzensulfony 1]-3-spirocyklopentanindol-2-on
a) ethylester kyseliny 4-Cimidazol-l-y1)benzoové
Směs, obsahující 35 g 4-fluorbenzoylchloridu v 50 ml 100% ethanolu se 15 min reíluxuje. 35 g získaného ethylesteru kyseliny 4-fluorbenzoové se smísí s 22 g imidazolu a 61 g uhličitanu draselného ve 35 ml DMSO. Směs se zahřívá 18 h na 120 až 130 °C a pak se přidá 500 ml ledové vody. Vytvoří se sraženina a očekávaný produkt krystaluje z isoetheru, t.t.
°C.
b) Imidazol-l-y1 benzoyl chlorid g esteru, získaného ve stupni a), se 2 h refluxuje ve 20 nl vody a 20 nl roztoku hydroxidu sodného. Reakční snes se promyje etherem a Pak okyselí CPh = 2) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vytvořená sraženina se odfiltruje a pak promyje isoetheren. 5 g získané kyseliny se přivede v 35 ml thiony 1ch1oridu na teplotu refluxu. Vytvořená sraženina se odfiltruje a pak promyje isoetheren a poskytne očekávaný chlorid kyseliny, t.t. = 234 °C.
c) 5-chlor-l-[4-Cimidazol-1-ylfenylkarboxamido)-2-methoxybenzensu1fony1]-3-spi rocyklopentani ndo1-2-on
Směs, obsahující 210 mg sloučeniny, připravené v příkladu 2, a 200 mg acylchloridu, připraveného ve stupni b), v 10 ml DCM a 1,5 ml TEA, se 1 h míchá při teplotě místnosti a pak 3 h refluxuje. Reakční směs se extrahuje DCM a pak promyje vodou a vodným roztokem hydroxidu sodného. Po odpaření rozpouštědel se zbytek chromatografuje na silice s použitím směsi DCM/methanol jako eluentu. Očekávaný produkt se překrystaluje z isoetheru; hmotnost 0,010 g, t.t. = 145 °C.
Příklad 111
5-chlor-l-t2-met.hoxy-4 - Cf enoxykarboxamido)benzensulf ony 1 ] -3-spirocyklohexanindol-2-on
Tato sloučenina se připraví reakcí fenylchlorformiátu se sloučeninou, připravenou v příkladu 2; t.t. = 209 °C po překrystal ování z isoetheru.
Příklad 112 chi oř-1-[4-<N-methy 1 ure i do) -2-methoxy benzensu liony 13 -3-spirocyklohexanindol-2-on
14') ng sloučeniny, získané v předchozím příkladu, se smísí s 5 ml ethanolu, 5 ml DCM a 5 ml 33% roztoku methylaminu v ethanolu. Po 1 h při teplotě místnosti se odpaří rozpouš tedla a zbytek se pak chromatografuje na silice s použitím směsi DCM/MeOH jako eluentu. Získaný produkt se prekrystaluje z isoetheru, t.t. = 254 °C.
Příklad 113
5-chlor-l-<2-methoxy-4-urei dobenzensulf onyl)-3-spirocyklohexan indol-3-on
Směs, obsahující 200 mg sloučeniny, připraveně v příkladu 111, s 5 ml 20% vodného amoniaku, 5 ml ethanolu a 5 ml DCM, se 1 h míchá při teplotě místnosti. Po přefiltrování reakční směsi a odpaření rozpouštědel se očekávaný produkt prekrystaluje z isoetheru, t.t. = 228 °C.
Příklad 114
5-chlor-1-14-< N-o-toly1ureido)-2-methoxybenzensu1fony11-3-spirocyklohexanindol-2-on
Směs, obsahující 250 mg sloučeniny, připravené v du 2, 10 ml xylenu a 80 mg o-toluy1isokyanátu, se 18 xuje. Vytvoří se bílá sraženina, která se odfiltruje, směs se extrahuje etherem a extrakt se promyje vodou příklah refluReakčn í a pak chromatografuje na silice s použitím směsi DCM/MeOH jako elu68 entu. Očekávaný produkt krystaluje z isoetheru, t.t. = 182 °C.
Příklad 115
Benzy1-4-<5-methoxy-2-oxo-3-spirocyklohexanindol-1-y1 ) sulfony1-3-methoxybenzoát mg hydridu sodného se po malých částech vlije do směsi, obsahující 500 mg 3-spirocyklohexan-5-methoxyindol-2-onu v 50 ml THF. Po 30 min při teplotě místnosti se přidá 300 mg benzy1-3-methoxy-4-chlorsulfonylbenzoátchloridu a směs se míchá 2 h při teplotě místnosti. Směs se zahustí a vyjme do AcOEt a tato směs se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silice s použitím DCM jako eluentu.
NMR Cpři 250 MHz v DMSO):
1,2-1,8 ppm: 10 H= cyklohexyl
3,6 ppm a 3,8 ppm: 2 x 3 H: 2 x OCH3
5,4 ppm: 2 H: CO2-CH2-C6H5
6,8-8,2 ppm: 11 H: aromatické protony
Příklad 116
4-<3-spirocyklohexan-5-methoxy-2-oxoindol-1-y1)sulfony1-3-methoxybenzoová kyselina
600 mg sloučeniny, připravené v předchozím příkladu, se umístí do 50 ml AcOEt a hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku v přítomnosti 140 mg paladia na uhlí; získá se 310 mg očekávané kyseliny, která se překrystaluje ze směsi hexan/ethanol <70/30, v/v), t.t. = 210 °C69
Příklad 117
5-chlor-l-[4-C N-(ethoxykarbonylmethy1)karbamoy1)-2-methoxybenzensulfony 1]-3-spirocyk1ohexanindo1-2-on
450 mg ethy1gy1o ináthydrochloridu ve 20 mg methylátu sodného se vlije do methanolu. Přidá se 200 mg sloučeniny, popsané v příkladu 60, v 50 ml DCM a směs se míchá 48 h při tepláte místnosti. Extrahuje se DCM a extrakt se promyje vodou, vysusí, zahustí a pak chromatografuje na silice s použi tím směsi DCM/MeOH <99,5/0,5, v/v) jako eluentu, t.t. = 164 °C.
Příklad 118
- <4-karbamoy 1 -2-met.hoxybenzensu lf ony 1 ) -5-chlor-3-spirocyk1ohexan indol-2-on
300 mg sloučeniny, popsané v příkladu 60, se smísí s 5 ml 30¾ vodného amoniaku, 10 ml ethanolu a 10 ml DCM. Po 1 h při teplotě místnosti se směs zahustí a extrahuje DCM a extrakt se promy-je vodou, vysuší, zahustí a chromatografuje na silice s použitím směsi DCM/MeOH C99/1, v/v) jako eluentu; získá se 109 mg očekávaného produktu, t.t. = 160 °C.
Příklad 119
5-chlor-1-[2-methoxy-4-(N-C2-methoxykarbony1ethy1)karbamoy1benzensu1fony1)]-3-spi rocyk1ohexan i ndo1-2-on
Směs, obsahující 320 mg sloučeniny, popsané v příkladu 60, a 2 g methy1-aminobispropionátu ve 30 ml tetramethy1benzenu, se 30 min ref luxuje. Provede se extrakce AcOEt a ex70 trakt se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silice s použitím směsi DCM/MeOH <99/1, v/v) jako eluentu a poskytne 100 mg očekávaného produktu, t. . = 147 °C.
Příklad 120 l-[4-<3-<N -Boc)am inoazet idin-l-ylkarbonyl)-2-methoxybenzensulfony1]-5-ch1or-3-spirocyk1ohexanindo1-2-on
Směs, obsahující 300 mg sloučeniny, připravené v příkladu 60, 900 mg 3-CN-Bocjaminoazetidinu, 1 ml triethylaminu, ml DCM a 10 ml methanolu, se 1 h míchá při teplotě místnosti. Pak se zahustí a extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Očekávaný produkt se získá po chromatografii na silice s použitím směsi DCM/MeOH <99/1, v/v) jako eluentu, t.t. = 136 °C.
Příklad 121
1-[4-<3-aminoazetidin-l-ylkarbony1>-2-methoxybenzensulfony 1]-5-ch1or-3-spirocyk1ohexanindol-2-on
Směs, obsahující 160 mg sloučeniny, připravené v předchozím příkladu, a 3 ml TFA v 10 ml DCM, se 30 min míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí, nechá vykrystalovat z isoetheru a krystaly se odfiltrují a vysuší. Získaný produkt se rozpustí v 10 ml vody a pak 10 ml IN hydroxidu sodného; roztok se extrahuje DCM a extrakt se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Očekávaný produkt se získá po chromatografii na silice s použitím směsi DCM/MeOH <96/4, v/v) jako eluentu, t.t. = 145 °C.
Příklad 122
5-ethoxy-1-14(3-dimethy1am iňopropoxy)-3-nethoxybenzensulfony 1]-3-spirocyklohexanindol-2-onhydrochlorid a ) 5-ethoxy-1 - [4- ( 3-brompropoxy ) -3-met.hoxybenzensulfony1]-3-spirocyklohexanindol-2-on
Směs, obsahující 0,5 g 5-ethoxy-3-spirocyklohexanindol-2-onu, 5 ml THF a 0,07 g hydridu sodného, se 15 min míchá při 20 °C. Pak se přidá 1,65 g 4-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzensulfonyIchloridu a vzniklá směs se míchá 20 h při teplotě místnosti. Zahustí se ve vakuu a extrahuje etherem a extrakt se promyje vodou a pak 10¾ roztokem uhličitanu sodného. Očekávaný produkt krystaluje z pentanu a pak se překrystaluje z isoetheru, t.t. = 114-113 °C.
b) 5-ethoxy-1-[4-(3-dimethylamiňopropoxy)-3-methoxybenzensulfony1]-3-spirocyklohexanindol-2-onhydrochlorid
Sloučenina, získaná v předchozím stupni, se smísí se 7,5 g 33¾ roztoku dimethylaminu v ethanolu a přidá k 10 ml THF. Směs se míchá 3 h, pak se zahustí ve vakuu a vyjme do 10 ml vody a vzniklá směs se extrahuje etherem. Etherová fáze se smísí s 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, načež se přidá pevný uhličitan draselný k alkalizaci roztoku na pH 9. Olej, který se vysráží, se extrahuje DCM. Očekávaný produkt krystaluje z etheru, t.t. = 135-138 °C.
72.
Příklad 123
1-[4-am i nosulfonam ido-2-methoxybenzensu1f ony1]-5-chlor-3-spi rocyklohexanindol-2-on
0,3 g sloučeniny, připravené v příkladu 2, se smísí se 4 ml DCM v přítomnosti 0,5 g TEA a přidá se 0,3 g aminosulfonylchloridu, připraveného podle Chem. Ber., 1953, 91,
1339-1341. Směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu a extrahuje etherem a extrakt se promyje vodou. Po vysušení se zbytek chromatografuje na silice s použitím DCM a pak AcOEt jako eluentu a poskytne očekávaný produkt, který krystaluje z etheru, t.t. = 205-203 °C.
Příklady 124 a 125
1-(4-dimethylamino-2-methoxybenzensulfony1)-5-methoxy-3-spirocyklohexanindol-2-on a l-C4-methylamino-2-methoxybenzensulfony1)-5-methoxy-3-spirocyklohexanindol-2-on
500 mg 1-(4-amino-2-methoxybenzensulfony 1)-5-methoxy-3-spirocyklohexanindol-2-onu se smísí s 1 ml 37¾ vodného roztoku formaldehydu, 10 ml acetonitrilu a 430 mg kyanoborohydridu sodného a pak se přidá 0,12 ml kyseliny octové. Teplota směsi stoupá a směs se chladí na ledové lázni. Postupně vzniknou dva produkty o různé polaritě- Ke směsi se přidá 1 ml vodného roztoku formaldehydu, 300 mg kyanoborohydridu sodného a 0,12 ml kyseliny octové. Směs se míchá 1 1/2 h, vlije do ledové vody a pak extrahuje AcOEt. Extrakt se promyje vodou, vysuší a zahustí za vzniku 2 produktů, které se oddělí chromatografií na silice s použitím směsi DCM/AcOEt <98/2, v/v) jako eluentu, t.t. = 210 °C <pr. 124), 170 °C (př. 125).
Není-li uvedeno jinak, je substituent. R6 v poloze 4 a m = 1.
| oř. | Ri | *2 | R5 | R6 | t.t», *C |
| 126 | . Cl | H | 2-MeO | í~3-C0NH- | 210 |
| N— | |||||
| 127 | Cl | H | 2-MeO | MeO—yCONH- | 192 |
| 128 | Cl | H | 2-MeO | / V-CONH- | 188 |
| cf3 | |||||
| 129 | Cl | H | 2-MeO | / CONH- | 146 |
| 130 | Cl | H | 2-MeO | OMe / 'V-ch2conh- | 190 |
| Me |
| 131 | Cl | H | 2-MeO |
| 132 | Cl | H | 2-MeO |
| 133 | Cl | H | 2-MeO |
| 134 | Cl | H | 2-MeO |
| 135 | Cl | H | H |
| 136 | Cl | H | 2-MeO |
| 137 | Cl | H | 2-MeO |
/
V—CONHOCOCHCH3CONHMe
CONHMe
HO2C(CH2)2CONH-
CONHMe Me
CONHC1
CONHEt
147
230
205
205
180
189
176
| 138 | MeO | H | 2-MeO | / V- CONH- | 245 |
| Me | |||||
| 139 | MeO | H | 2-MeO | / V-CONH- | 194 |
| i Pr | |||||
| 140 | Cl | H | 2-MeO | / V-CONH- | 141 |
| ^,Pr | |||||
| 141 | Cl | H | 2-MeO | MeO—fl V_CONHMeO'x>==^ | 140 |
| 142 | Cl | H | 2-MeO | Me ^~C0NH- Me | 225 |
| 143 | MeO | H | 2-MeO | MeOCH2CONH- | 161 |
| 144 | MeO | H | 2-MeO | tBuCHoCONH- | 209 |
| 145 | EtO | H | 2-MeO | CONH- | 223 |
| Me | |||||
| 146 | EtO | H | 2-MeO | Me n-ch2conh- MeZ | 136 |
| 147 | Cl | H | 2-MeO | Me Z N-CONHMeZ | 226 |
| 148 | CH3O | H | 2-MeO | Me X N-CONHMeZ | 190 |
| 149 | EtO | H | 2-MeO | Me X N-CONHMeZ | 192 |
| 150 | EtO | H | 2-MeO | Me χ X N-CONHEtZ | 160 |
| 151 | EtO | H | 2-MeO | Et\ N-CONH- Et z | 168 |
| 152 | EtO | H | 2-MeO | Me X N-CONHPr Z | 137 |
| 153 | Cl | H | 2-MeO | MeCONH—\[-CO- | 157 |
| 154 | Cl | H | 2-MeO | Me x n-(ch2)2-nhco- Mez j | 163 |
| 155 | Cl | H | 2-MeO | Mex N-CO- Mc ' | 192 |
| 156 | Cl | H | 2-MeO | Me n-so7Me z | 231 |
| 157 | Cl | H | 2-MeO | H | 106 |
| 158 | Cl | H | 2-MeO | Me-l·/ \-SO2- | 226 |
| 159 | Cl | H | 2-MeO | MeOCO^ HC-NHCO- Bz | 117 |
| 160 | MeO | H | 2-MeO | OoN- | 188 |
| 161 | Cl | H | 2-MeO | BzOCO- | NMR |
| 162 | Cl | H | 2-MeO | NHCO- | 215 |
| 163 | MeO | H | 2-MeO | nh2- | 188 |
| 164 | MeO | H | 2-MeO | MeO- | 172 |
| 165 | MeO | H | 2-MeO | ^-O-CO- | 162 |
| 166 | MeO | H | 2-MeO | / V-NHCO- | 198 |
| 167 | EtO | H | 2-MeO | h2n- | 177 |
| 168 | MeO | 6-MeO | 2-MeO | MeO- | 183 |
| 169 | EtO | H | 2-MeO | / X-NHCOMe | 150 |
| 170 | EtO | H | 2-MeO | BzOCO- | 135 |
| 171 | EtO | H | 2-MeO | HOOC- | NMR |
| 172 | EtO | H | 2-MeO | MeNHCO- | 239 |
| 173 | EtO | H | 2-MeO | 5-MeO | 131 |
| 174 | EtO | H | 3-MeO | MeO- | 127 |
-
| 175 | EtO | H | 2-MeO | Me N- Me Z | 167 |
| 176 | EtO | H | 3-MeO | 4,5-di-MeO | 130 |
| 177 | EtO | H | 2-MeO | ryN„co- Me | 195 |
| 178 | EtO | H | 2-MeO | / CH2 NHCO- | 168 |
| 179 | EtO | H | 2-MeO | n20 | 160 |
| 180 | EtO | H | 2-Me | MeO | 176 |
| 181 | EtO | H | 3-MeO | CH2=CH-CH2O- | 130 |
| 182 | CF3O | H | 2-MeO | MeO | 127 |
| 183 | EtO | H | 2-MeO | Me \ .CHNHCO- Me | 171 |
| 184 | EtO | H | 2-MeO | EtOCOCHoNHCO- | 203 |
| 185 | EtO | H | 2-MeO | O-CO-NH- | 181 |
| 186 | EtO | H | 2-MeO | 4,5-di-MeO | 136 |
| 187 | EtO | H | 2-Me | 4-MeO, 5-C1 | 129 |
| 188 | EtO | H | 2-MeO | Bz-/ NHCO- | 188 |
| 189 | EtO | H | 2-MeO | HO(CH2)2-NHCO- | 157 |
| 190 | EtO | H | 2- MeOCO | H | 117 |
- 77 _
| 191 | EtO | H | 2-MeO | Me )n-<CH2)3<3- Me , HCI | 212 | |
| 192 | EtO | H | 2-MeO | q | ΓΠΝΗ- | 181 |
| ó | ||||||
| 193 | EtO | H | MeO- | Et \ CH-CONH- Et z | 206 | |
| 194 | EtO | H | 2-MeO | BzOCOCH2NHCO | NMR | |
| 195 | EtO | H | 2-MeO | r | Me Λ 1 H-N-CO- Me | 144 |
| 196 | EtO | H | 2-MeO | Q | J^-oco- | 152 |
| 197 | EtO | H | 2-MeO | Et\ . N-CO- Et z | 148 | |
| 198 | EtO | H | 2-MeO | Et\ . N-CS - Et z | 128 | |
| 199 | EtO | H | 2-MeO | cn-ch2nh-co- | 232 | |
| 200 | EtO | H | 2-MeO | EtO2C-CH2-N-CO- 1 Me | NMR | |
| 201 | EtO | H | 2-MeO | HO2C-CH2NH-CO- | 137 | |
| 202 | Cl | H | 2-MeO | (Et)2N-CO-NH- | 194 | |
| 203 | EtO | H | 2-MeO | c | CONH- | 214 |
| 204 | EtO | H | 2-MeO | H2N(CH2)3O- | 136-140 |
| 205 | EtO | H | 2-MeO | (CH3)3N(CH2)3O- I- | 145-150 |
| 206 | c6h5o | H | 2-MeO | 4-MeO | 130 |
| 207 | EtO | H | 2-MeO | </ ^CS-NH- | 210 |
| 208 | EtO | H | 2-MeO | CH-CONEť | Me | 138 |
| 209 | EtO | H | 2-MeO | EtO-CO-CH2O- | 160 |
NMR spektra se měří v DMSO při 200 MHz.
NMR v příkladu 161:
1,3-1,8 ppm: 10 H: cyklohexyl
3.5 ppm: 3 H: 0CH3
5,3 ppm: 2 H: 0-CH2-C6H5
7,2-8,2 ppm: 11 H: aromatické protony
NMR v příkladu 171:
1,15 ppm: 3 H: CH3
1,19-2 ppm= 10 H= cyklohexyl
3.6 ppm: 3 H: OCH3 ppm: 2 H: OCH2-CH3
6,7-3,2 ppm: 6 H: aromatické protony
NMR v příkladu 200=
1-2,2 ppm = 16 H= cyklohexyl + 2CH3 3 ppm= 3 H: NCH3
4-4,4 ppm= 6 H= aromatické protony 6,8-8,2 ppn= 6 H'· aromatické protony
Je pozorován rozklad signálů; je spojen s isomerií amidu
Příklad 210
1-C4-benzyloxy-2-methoxybenzensulfony 1)-5-ethoxy-3-spirocyklohexanindo1-2-on
a) 4-benzyloxy-2-methoxybenzensulfonát draselný
Tato látka se připraví podle K. Hofmann et al., Liebigs Ann. Chem., 1982, 282-297.
10,5 g 4-benzy1oxy-2-methoxybenzenu se při 5 °C smísí s 30 ml DCM a během 15 min se při teplotě mezi 5 a 10 °C přidá 8 ml trimethylsilylchlorsulfonátu ve 30 ml DCM; směs se 15 min míchá, načež se přidá 50 g ledu. Směs se promyje ethyletherem, přidá se hydrogenuhličitan draselný a směs se zahustí ve vakuu. Po vysušení se zbytek vyjme do 150 ml methanolu. Nerozpustný podíl se odfiltruje za varu a očekávaná sloučenina krystaluje při 5 °C, t.t. > 300 °C. Struktura sloučeniny je potvrzena spektrem NMR.
b) 4-benzyloxy-2-raethoxybenzensulfonylchlorid
2,8 g sloučeniny, připravené v předchozím příkladu, se smísí s 30 ml POCI3 a směs se 3 h refluxuje. Zahustí se ve vakuu, přidá se 20 g ledu, extrahuje ethyletherem a extrakt se promyje 30 ml IN hydroxidu sodného a pak vodou. Směs se zahustí a získaný olej se pak trituruje ve 30 ml isoetheru.
V
Krystaluje očekávaný produkt (0,7 g) , t.t. = 95 °C.
c) 1-(4-benzyloxy-2-methoxybenzensulfony1)-5-ethoxy-3-spirocyklohexanindol-2-on
Tato sloučenina se připraví obvyklým postupem. Krystalu je z isoetheru, t.t. = 135 °C. Struktura sloučeniny je ověre na analýzou NMR spektra ve 2 rozměrech (NOESY: Nuclear Overhauser Effect Spectroskopy).
Příklad 211
5-ethoxy-l-(4-hydroxy-2-raethoxybenzensu1fony1)-3-3-spirocyklohexanindol-2-on
Tato sloučenina se připraví debenzylací sloučeniny, připravené v předchozím příkladu, t.t. =
209 °C.
Claims (18)
1- Sloučenina vzorce I kde
Ri a R
2 nezávisle znamenají vodík, hydroxy,
Ci -C4-oj-halogenalkoxy, halogen, Ci-C^alkyl, trif luormethyl, Ci-C7 alkoxy, Ci-C-gpolyhalogenalkoxy ,
C2-C-4-m-hydroxyalkoxy, m-methoxyalkoxy, kde alkyl je C2-C4, C2-C^-tn-aminoalkoxy, která je volná nebo substituovaná jedním nebo dvěma Ci-C^jalkyly,
C3-C7cykloalkoxy, cykloalkylmethoxy, kde cykloalkyl je C3-C7, fenoxy, benzyloxy, Ci-Czja 1 ky 1 th io , fenylthio, nitro, amino, která je volná nebo substituovaná jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly, kyano, Ci-C^acyl, Ci -Czjacy loxy , Ci -Co lky lsu 1 f onam i do , f eny lsulf onam i do ,
Ci-C^alkylamido, Ci-C^alkoxykarbonylamino, ureido, která je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylem nebo jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly,
R3 a R< nezávisle znamenají Ci-C6 alkyl, C3 -C7 cykloalky 1 , fenyl, benzyl, cykloalkylmethyl, kde cykloalkyl je C3-C7, nebo R3 a R4 společně tvoří skupinu -CCH2 )pX(CřÍ2 )<a~ nebo R3 a R4 společně s uhlíkovým atomem, k němuž jsou vázá84 ny, tvoří popřípadě kondenzovaný, nasycený nebo nenasycený C3-Ciouhlovodíkový kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více Ci-Cyalky lovými skupinami nebo C3-C5spiroalkýlem, nebo dále
Ri a R’m mají nezávisle jeden z výše uvedených významů a R2 je umístěno v poloze 4 indolu a tvoří skupinu (CH2)3 s R3,
R5 a Re nezávisle znamenají vodík, halooen, Ci-Cyalky1, trifluormethyl, kyano, nitro, amino, která je volná nebo substituovaná jedním nebo dvěma Ci-C7a 1 ky ly , hydroxyamino, hydroxy, karboxy, skupinu OR7, skupinu SR7, Ci-C7acyl, Ci-C.7alkoxykarbony 1 , fenoxykarbony1, benzyloxykarbonyl, karbamoyl, substituovaný skupinami R*6 a R6, thiokarbamoy1, který je volný nebo substituovaný jedním nebo dvěma Ci-Cyalkyly, sulfamoyl, alkylsu1famoy1 nebo dialkylsulfamoy1, kde alkyl je Ci-C7, skupinu SO2R’7, alkylsulfonamido, kde alkyl je Ci-C7, skupinu COR'7, skupinu NRg Rg nebo skupinu CO-NHCHCR10)-CORi2· podle potřeby může být fenylová skupina, tvořící součást substituentu R5 a/nebo Re, nesubstituovaná, monosubstituovaná nebo polysubstituovaná Ci-C7alkylem, trifluormethylem, methoxyskupinou, halogenem, sulfamoylem, alky lsulf amoy lem , kde alkyl je C1-C7, karboxyskupinou, alkoxykarbony 1 em , kde alkyl je Ci-C7, Ci-C7acyloxyskupinou nebo imidazolylem,
R*6 a R6 znamenají nezávisle vodík, Ci-C7a 1ky1, který je nesubstituovaný nebo substituovaný R'*’6, fenylem, pyridylem, methy1pyridylem, piperidin-4-ylem nebo methylpiperidin-4-ylem,
R’’*6 je hydroxy, kyano, karboxy, která je volná nebo esterifikovaná Ci-C7alkylem nebo benzylem, fenyl, pyridyl.
methy1pyridy1, amino, která je volná nebo substituovaná jedním nebo dvěma Ci-C7alkyly,
R7 je Ci-C7alkyl,, fenyl, benzyl, C3-C7cykloalky1,
C2 -CLja 1 keny 1 , Ci-C7-ω-halogenalky1, Ci-C7polyhalogenalkyl, Ci -C7acy 1 , Ci-C7-tn-karboxyalky 1 , který je volný nebo esterifi kovaný Ci-C^alkylem nebo benzylera,
C2-C7-to-aminoalky 1, kde aminoskupina je volná, substituovaná jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly nebo ve formě amonného iontu,
R'7 je piperaziη-1-y1ová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná v poloze 4 skupinou R7, piperidinoskupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná v poloze 4 skupinou R'*'7, azetidin-l-ylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná v poloze 3 skupinou R' ' '7, pyridylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná methylem,
R7 je Ci-C^alkyl, fenyl, benzyl nebo Ci-C^acyl,
R' ’ '7 je R7 nebo amino, která je volná nebo nese chránící skupinu,
Rs a Rg nezávisle znamenají vodík, C1-C7alkyl, fenyl nebo benzyl; Rg může být rovněž Ci-C7acyl, Ci-C7thioacy1, cykloalky1karbony1, kde cykloalkyl je C3-C7, cykloalkylthiokarbony1, kde cykloalkyl je C3-C7,
Ci -C-4-ra-aminoacy 1 , Ci -C-4-ra-hydroxyacy 1 ,
Ci-C^-oo-benzy loxyacy 1 , f enoxy karbony 1 , thienokarbony 1 , pyr i dy1karbony1, methy1pyr i dy1karbony 1,
Ci-C-ialkoxy karbony 1, benzoyl, fenacetyl, skupinu CO-CH<Rio)-NRi1R'11, skupinu CHCR10)C02Ri1, skupinu <CH2>tCC’Ri2, skupinu CCKCH2 )t.C0Ri2 , karbamoyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný fenylem nebo jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly, m je 1 nebo, je-li R6 halogen, Ci-C7alkyl nebo Ci-C7alkoxy, může m být také 2, 3 nebo 4 nebo (R6)m může být m substituentů s různými významy, vybranými z halogenu,
Ci-C7alkylu a Ci-C7alkoxy, p a g jsou celá čísla, jejichž součet se může pohybovat od 3 do 6, t je celé číslo, které se může pohybovat od 1 do 5,
X je kyslík, síra nebo skupina NR13,
R10 je vodík, Ci-C<alkyl nebo benzyl,
R11 a R‘11 znamenají nezávisle vodík nebo Ci-C^alkyl,
R12 je hydroxy, Ci-C^alkoxy nebo amino, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma Ci-Coalkyly,
R13 je vodík, Ci-Cialky1, fenyl, benzyl, Ci-C^acyl,
Ci-C^a1koxykarbony1 nebo karbamoyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly, a její případné soli.
chloru
Sloučenina vzorce nebo ethoxyskupina
I podle nároku 1, kde Ri je atom v poloze 5 indolu a R2 je vodík.
3. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, k němuž jsou vázány, tvoří C3-Cio uhlovodíkový kruh.
4. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde R3 a spolu s uhlíkem, k němuž jsou vázány, tvoří cyklohexan, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma Ci-C7alkylovými skupinami nebo C3-Csspirocykloalkylem, cykloheptanem, adamantanem nebo tricykloí5,2,1,O2-6]dec-8-enem.
5. Sloučenina vzorce I, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, k němuž jsou vázány, tvoří 4-piperidinový nebo N-methyl-4-piperidinový kruh.
6. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde R5 i Ró je methoxy.
7. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde R5 v poloze 2 je methoxy a R6 v poloze 4 je Ci-Cyacylaraino,
Ci-CMdialkylureido nebo alkoxykarbonylaikylkarbamoyl, kde alkylové skupiny jsou Ci-Cy.
8. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde Ri je v poloze 5 a R2 je vodík.
(ix) kde Ri, R2, R3 , R4 a R5 mají význam, uvedený u vzorce I v nároku 1, a její funkční deriváty.
10. Sloučenina podle nároku 1 vzorce X
NH0 kde Ri, roku 1,
R2 , Rs , R-4 a Rs mají význam, uvedený u vzorce I v ná a popřípadě její soli.
Sloučenina podle nároku 1 vzorce XI (XI) kde Ri, roku 1.
R2 . R3 , R-4 a R5 mají význam, uvedený u vzorce I v ná
12. Sloučenina podle nároku 1 vzorce XII (XII) kde R3 , R-4 > R5 , Re a π mají význam, uvedený u vzorce I v nároku 1.
13. Sloučenina podle nároku 1 vzorce XIII (XIII) kde Ri, R2 , R5, Rď a m mají význam, uvedený u vzorce I v nároku 1.
14. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se benzensulfonylhalogenid vzorce III
Hal-SO2 (R ) vr (III) kde R's, resp. Rvi ná význam buď R5 nebo ϊ\6 , uvedený u vzorce I, nebo prekursoru skupin R5 a Re , nechá reagovat s 2-oxoindolem, disubstituovaným v poloze 3, vzorce II (Π) kde R'1 , resp. R'2 má význam buď Ri nebo R2 , uvedený u vzorce I, nebo prekursoru skupin Ri a R2 a R3 a R4 mají význam, uvedený u vzorce I, a
- buď, je-li R'1 = Ri, R'2 = R2 , R's = R5 a Rvi = Ró , izoluje se získaná sloučenina vzorce I,
- nebo, je-li kterákoli ze skupin R’1, R’2, R'5 a Rvi prekursorem skupiny Ri, R2 , R5 a/nebo Re, podrobí se získaná sloučenina následnému zpracování za účelem přípravy sloučeniny vzorce I přeměnou kterékoli ze skupin R'i, R’2, R’s a Rvi na skupinu Ri, resp. R2, resp. R5, resp. Re
15. Sloučenina vzorce II' kde (II)'
Ri a R2 nezávisle znamenají vodík, hydroxy,
Ci -C4-cn-ha 1 ogena 1 koxy , halogen, Ci-C4alkyl, trif luormethyl, Ci-Cvalkoxy, Ci-C^polyhalogenalkoxy,
C2-C-4 —co —hydroxya 1 koxy , m-nethoxyalkoxy , kde alkyl je C2 -C4, C2-C4-ω-am i noa 1 koxy , která je volná nebo substituovaná jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly,
C3-C7cykloalkoxy, cykloalkylmethoxy, kde cykloalkyl je
C3 -C7 , fenoxy, benzyloxy, C1-Caa 1 ky 1 t-h i o , fenylthio, nitro, amino, která je volná nebo substituovaná jednín nebo dvěma C-i-C^alkyly, kyano, Ci-C^acyl, Ci-C^acy 1 oxy,
Ci-C4alkylsulfonamido, feny1su1fonamido,
Ci-C4alkylaraido, Ci-C4alkoxykarbonylamino nebo ureido, která je nesubstituovaná nebo substituovaná feny lem nebo jedním nebo dvěma Ci~C4alkyly, a
R3 a R4 spolu s uhlíkem, k němuž jsou vázány, tvoří . adamantan, . indan nebo hexahydroindan, které jsou nesubstituovaná nebo substituované jednou nebo více Ci-C7alkylovými skupinami, . tricyklo[5,2,1,O2 - 6]děkan nebo tricyklot5,2,1,O2* 61dec-8-en , které jsou nesubstituované nebo substituované jednGU nebo více Ci-C7alkylovými skupinami, nebo . C4-C8uhlovodíkový kruh, substituovaný jednou nebo více »
Ci-C7alkylovými skupinami nebo C3-C5spirocykloalkýlem, nebo i
R3 a R4 společně tvoří skupinu - CCH2 )p-XCCH2 )<?-, kde p a q jsou celá čísla, jejichž součet se může pohybovat od 3 do 6, a X je kyslík, síra nebo skupina NR13 kde R13 je fenyl, benzyl, Ci-C4acyl, Ci-C4alkoxykarbony1 nebo karbamoyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma Ci-C4alkyly, s omezením, že je-li CR3R4 adamantan, jsou Ri a R2 jiné než vodík .
16. Sloučenina vzorce II í
R3 (II)' kde
R3
Λ
R3
R3 á
R3 je hydroxy, Ci-C4-ω-ha1ogenalkoxy, halogen, Ci-Ciaikyl, trifluormethy1, Ci-C7alkoxy, Ci-C-ipolyhalogenalkoxy ,
C2 -C4-oi-hydroxyalkoxy, m-methoxyalkoxy, kde alkyl je C2-C4, C2-C-4-eo-ami noalkoxy, která je volná nebo substituovaná jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly,
C3-C7cyk1oa1koxy. cykloalkylmethoxy, kde cykloalkyl je C3-C7, fenoxy, benzyloxy, Ci-C^alkylthio, fenylthio, nitro, amino, která je volná nebo substituovaná jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly, kyano, Ci-C^acyl, Ci-C^acyloxy, Ci -C-ialky lsulf onam i do, feny lsulf onam i do,
Ci -C<4al kýlami do, Ci -C^alkoxykarbony lamino nebo ureido, která je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylera nebo jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly, a R4 společně tvoří skupinu -CCH2)pXCCH2)q-, nebo a R4 společně s uhlíkem, k němuž jsou vázány, tvoří popřípadě kondenzovaný, nasycený nebo nenasycený C3-Cio uhlovodíkový kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více Ci-C7alkylovými skupinani nebo C3-Csspirocykloalkylem, a q jsou celá čísla, jejichž součet se může pohybovat od 3 do 6, je kyslík, síra nebo skupina NR13 a i je vodík, Ci-Colkyl, fenyl, benzyl, Ci-C^acyl,
Ci-C^alkoxykarbony1 nebo karbamoyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma Ci-C^alkyly, s omezením, ze je-li Ri methoxy, je CR3R4 jiné než
3-pyrro1 idiη, který je nesubstituovaný nebo N-substituovaný Ci-C^a 1 ky 1 era, a je-li Ri halogen, je CR3 R*j jiné než pentan.
17. Sloučenina podle nároku 16, kde Ri je ethoxy.
18. Sloučenina vzorce III' (III)1 kde
Alk je Ci-Cyalkyl,
Y je 0 nebo S a
Rv je Ci-Cvalkyl, C3-Cycykloalky1, C2-C^alkeny1,
Ci-C7-m-halogenalky1, Ci-C7polyhalogenalky1, benzyl, Ci-C7acyl nebo Ci-C7-00-karboxyalky 1 , esterifikovaný Ci-C^alkýlem nebo benzylem.
19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8.
20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 ve spojení s jinou účinnou látkou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9201034A FR2686878B1 (fr) | 1992-01-30 | 1992-01-30 | Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| PCT/FR1993/000093 WO1993015051A1 (fr) | 1992-01-30 | 1993-01-28 | Derives du n-sulfonyl-2-oxoindole ayant une affinite pour les recepteurs de la vasopressine et/ou de l'ocytocine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ203793A3 true CZ203793A3 (en) | 1994-04-13 |
Family
ID=9426168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932037A CZ203793A3 (en) | 1992-01-30 | 1993-01-28 | N-sulfonyl-2-oxoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0581939B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06507182A (cs) |
| AT (1) | ATE180773T1 (cs) |
| AU (1) | AU662960B2 (cs) |
| BR (1) | BR9303993A (cs) |
| CA (1) | CA2107348A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ203793A3 (cs) |
| DE (1) | DE69325130D1 (cs) |
| FI (2) | FI934274A (cs) |
| FR (1) | FR2686878B1 (cs) |
| HU (1) | HUT68642A (cs) |
| IL (1) | IL104559A0 (cs) |
| MX (1) | MX9300498A (cs) |
| NO (1) | NO180538C (cs) |
| NZ (1) | NZ249158A (cs) |
| RU (1) | RU2135469C1 (cs) |
| SK (1) | SK105393A3 (cs) |
| TW (1) | TW239126B (cs) |
| WO (1) | WO1993015051A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA93649B (cs) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5686624A (en) * | 1992-01-30 | 1997-11-11 | Sanofi | 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |
| US5849780A (en) * | 1992-01-30 | 1998-12-15 | Sanofi | 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |
| FR2708605A1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-02-10 | Sanofi Sa | Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2708606B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2708608B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2714378B1 (fr) * | 1993-12-24 | 1996-03-15 | Sanofi Sa | Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2722190B1 (fr) * | 1994-07-05 | 1996-10-04 | Sanofi Sa | Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant |
| AU5772196A (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-29 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
| FR2740136B1 (fr) * | 1995-10-24 | 1998-01-09 | Sanofi Sa | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5756497A (en) * | 1996-03-01 | 1998-05-26 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| KR20020033738A (ko) | 1999-07-21 | 2002-05-07 | 다비드 에 질레스 | 신규 화합물 |
| GB9918684D0 (en) | 1999-08-09 | 1999-10-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1370527A1 (en) | 2001-03-06 | 2003-12-17 | AstraZeneca AB | Indolone derivatives having vascular-damaging activity |
| DE10222034A1 (de) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Bayer Ag | Tetrahydroisochinolin-Derivate |
| US8580842B2 (en) | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
| US20050070718A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
| US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| US7517899B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| EP1831197A2 (de) * | 2004-12-31 | 2007-09-12 | Abbott GmbH & Co. KG | Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2006080574A1 (ja) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | １，３－ジヒドロ－２ｈ－インドール－２－オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン－２－オン化合物 |
| DE102005014904A1 (de) * | 2005-03-26 | 2007-02-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US7803834B2 (en) | 2005-03-24 | 2010-09-28 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituted oxindole derivatives, drugs containing said derivatives and the use thereof |
| DE102005014936A1 (de) | 2005-03-24 | 2006-12-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE102005015957A1 (de) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| MY144968A (en) | 2005-04-11 | 2011-11-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents |
| MY145694A (en) | 2005-04-11 | 2012-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents |
| US8193208B2 (en) | 2005-09-09 | 2012-06-05 | Purdue Pharma L.P. | Fused and spirocycle compounds and the use thereof |
| JP2009517444A (ja) | 2005-12-02 | 2009-04-30 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | 置換オキシインドール誘導体、それを含む医薬およびそれの使用 |
| DE102006040915A1 (de) | 2006-08-26 | 2008-03-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US8119676B2 (en) | 2006-08-26 | 2012-02-21 | Abbott GmbH & Co. HG | Substituted benzimidazolone derivatives, medicaments comprising them and their use |
| WO2008036755A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Spiro benzazepines used as vasopressin antagonists |
| CA2665851A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Spiro benzazepines as vasopressin antagonists |
| CN103271906A (zh) | 2006-10-12 | 2013-09-04 | 泽农医药公司 | 螺-吲哚酮化合物作为治疗剂的用途 |
| US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
| US8486979B2 (en) | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
| FR2909668B1 (fr) * | 2006-12-12 | 2009-01-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 5-alkyloxy-indolin-2-one,leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| UY30846A1 (es) | 2006-12-30 | 2008-07-31 | Abbott Gmbh & Amp | Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos |
| WO2009071687A1 (de) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amidomethyl-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen |
| US8703774B2 (en) | 2007-12-07 | 2014-04-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases |
| ES2397125T3 (es) | 2007-12-07 | 2013-03-04 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Derivados de oxindol sustituidos con halógeno en la posición 5 y su uso para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina |
| WO2009071690A2 (de) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 5,6-disubstituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen |
| BRPI0821431A8 (pt) | 2007-12-27 | 2015-09-22 | Abbott Gmbh & Co Kg | derivados de oxindol substituídos e o seu uso para o tratamento de doenças dependentes de vasopressina. |
| FR2927625B1 (fr) * | 2008-02-19 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2930249B1 (fr) * | 2008-04-21 | 2010-05-14 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| PL2350090T3 (pl) | 2008-10-17 | 2015-11-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Związki spiro-oksindolowe i ich zastosowanie jako środków terapeutycznych |
| CA2741024A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
| WO2010138600A2 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
| AR077252A1 (es) | 2009-06-29 | 2011-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos |
| EP2733145A1 (en) | 2009-10-14 | 2014-05-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Synthetic methods for spiro-oxindole compounds |
| WO2011106729A2 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents |
| EP2881391A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Spiroindoline carbocycle derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2016127068A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound |
| JP6898334B6 (ja) * | 2016-01-20 | 2021-07-28 | ケモセントリックス，インコーポレイティド | ２−オキシインドール化合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2540057A (en) | 1947-07-02 | 1951-01-30 | Gen Aniline & Film Corp | Aromatic and heterocyclic diazosulfones |
| US3838167A (en) * | 1972-08-01 | 1974-09-24 | Lilly Co Eli | Process for preparing indoles |
| DK167393B1 (da) | 1985-12-30 | 1993-10-25 | Roussel Uclaf | 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf |
| US4863437A (en) * | 1986-03-20 | 1989-09-05 | Clarke Ellis W | Means for fluid administration |
| US4803217A (en) * | 1986-12-24 | 1989-02-07 | Merck & Co., Inc. | Hapalindolinone compounds as vassopressin antagonists |
| EP0303418A3 (en) * | 1987-08-11 | 1990-11-07 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Substituted indolones, useful in the treatment of heart or asthmatic diseases |
| CA2037923C (en) * | 1989-07-25 | 1996-08-06 | Akihiro Kawaguchi | Oxindole derivative |
-
1992
- 1992-01-30 FR FR9201034A patent/FR2686878B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-01-28 DE DE69325130T patent/DE69325130D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-28 JP JP5512992A patent/JPH06507182A/ja active Pending
- 1993-01-28 SK SK1053-93A patent/SK105393A3/sk unknown
- 1993-01-28 CA CA002107348A patent/CA2107348A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-28 WO PCT/FR1993/000093 patent/WO1993015051A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1993-01-28 NZ NZ249158A patent/NZ249158A/en unknown
- 1993-01-28 AT AT93904135T patent/ATE180773T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-28 BR BR9303993A patent/BR9303993A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-01-28 AU AU35043/93A patent/AU662960B2/en not_active Ceased
- 1993-01-28 RU RU93055882A patent/RU2135469C1/ru active
- 1993-01-28 EP EP93904135A patent/EP0581939B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-28 HU HU9302762A patent/HUT68642A/hu unknown
- 1993-01-28 CZ CZ932037A patent/CZ203793A3/cs unknown
- 1993-01-29 MX MX9300498A patent/MX9300498A/es unknown
- 1993-01-29 IL IL104559A patent/IL104559A0/xx unknown
- 1993-01-29 ZA ZA93649A patent/ZA93649B/xx unknown
- 1993-01-30 TW TW082100691A patent/TW239126B/zh active
- 1993-09-29 NO NO933482A patent/NO180538C/no unknown
- 1993-09-29 FI FI934274A patent/FI934274A/fi unknown
-
1998
- 1998-02-13 FI FI980341A patent/FI980341A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1993015051A1 (fr) | 1993-08-05 |
| AU3504393A (en) | 1993-09-01 |
| FR2686878B1 (fr) | 1995-06-30 |
| CA2107348A1 (en) | 1993-07-31 |
| HUT68642A (en) | 1995-07-28 |
| NZ249158A (en) | 1996-02-27 |
| FI980341A0 (fi) | 1998-02-13 |
| BR9303993A (pt) | 1994-08-02 |
| ATE180773T1 (de) | 1999-06-15 |
| NO933482L (no) | 1993-11-29 |
| NO180538B (no) | 1997-01-27 |
| NO180538C (no) | 1997-05-07 |
| JPH06507182A (ja) | 1994-08-11 |
| FR2686878A1 (fr) | 1993-08-06 |
| SK105393A3 (en) | 1994-08-10 |
| AU662960B2 (en) | 1995-09-21 |
| FI934274A0 (fi) | 1993-09-29 |
| DE69325130D1 (de) | 1999-07-08 |
| ZA93649B (en) | 1993-09-02 |
| IL104559A0 (en) | 1993-05-13 |
| NO933482D0 (no) | 1993-09-29 |
| MX9300498A (es) | 1994-07-29 |
| EP0581939A1 (fr) | 1994-02-09 |
| HU9302762D0 (en) | 1993-12-28 |
| RU2135469C1 (ru) | 1999-08-27 |
| FI934274A (fi) | 1993-09-29 |
| TW239126B (cs) | 1995-01-21 |
| FI980341A (fi) | 1998-02-13 |
| EP0581939B1 (fr) | 1999-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ203793A3 (en) | N-sulfonyl-2-oxoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US5728723A (en) | 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US5696145A (en) | 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US5663431A (en) | 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| JP3274471B2 (ja) | バソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプタリガンドとしての３−スピロ−インドリン−２−オン誘導体 | |
| NZ264122A (en) | Substituted 1-benzenesulphonyl dihydroindolones; medicaments | |
| US5726322A (en) | 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US6090818A (en) | Indolin-2-one derivatives, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5585394A (en) | 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives | |
| US5661169A (en) | 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them | |
| SK42299A3 (en) | N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics |