KR20020033738A

KR20020033738A - 신규 화합물

Info

Publication number: KR20020033738A
Application number: KR1020027000800A
Authority: KR
Inventors: 오드-가이르 베르게; 알프 클래손; 브리트-마리 스반
Original assignee: 다비드 에 질레스; 아스트라제네카 아베
Priority date: 1999-07-21
Filing date: 2000-07-20
Publication date: 2002-05-07
Also published as: US20040087800A1; PL352911A1; EE200200033A; DK1202994T3; HUP0203548A3; IL147217A0; PT1202994E; DE60009915T2; AU775426B2; HUP0203548A2; SK822002A3; ATE264330T1; AR029174A1; EP1202994A1; EP1426375A3; US6774132B1; NZ516452A; NO20020283L; ES2218191T3; DE60009915D1

Abstract

본 발명은 우수한 마취 특성을 보이며 만성 통증의 치료에 특히 효과적인, 화학식 I의 특정 스피로옥신돌 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

Description

신규 화합물{New Compounds}

특정 스피로옥신돌 유도체는 미국특허 제5,728,723호(Elf Sanofi)로부터 바소프레신 수용체 리간드의 합성에서 중간체로서 공지되어 있다.

국제특허출원 WO9741125(SKB), WO9711697(MSD), WO9527712(CEMAF) 및 WO9315051(Elf) 또한 합성 중간체로서 스피로옥신돌을 개시하고 있다.

특정 스피로옥신돌 유도체들은 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 1976, 19, 892-8](Kornet 및 Thio)로부터 국소 마취제로서 알려져 있다. 이 문헌은 라세미 혼합물을 개시하고 있으며 생물학적 연구는 생쥐에게서의 독성(LD₅₀) 및 국소 마취 활성(쥐 좌골신경 차단)으로 한정되어 있고, 이 시험에서 상기 화합물은 리도카인보다 열등하다는 것이 밝혀졌다. 상기 스피로옥신돌의 진통 효과에 대해서는 아무런 언급이 없다. 그러나, 만성 통증을 치료하기 위한 신규한 치료제에 대한 요구가 존재한다. 만성 통증은 신경 손상 또는 다양한 병소에 의해 유발될 수 있다. 오늘날 어떤 다소 가시적인 상처가 왜 통증을 유발하는지에 대하여는 명백히 이해되지 않고 있다. 의학자들은 통증 상태가 신경계 자체, 말초뿐만 아니라 중추 신경을 포함하고 있을 경우, 오피오이드와 같은 강한 진통제 조차도 비참하게도 효험이 없음을 종종 발견한다. 이러한 통증 상태는 종종 신경병증성 통증이라 한다. 최종 수단으로서 임상의사는 종종 진정한 진통제로 간주되지는 않지만 시행착오에 의해 부분적으로 유용한 것으로 밝혀진 약을 처방한다. 상기 제제는 트리시클릭 항우울제(예; 아미트리프틸린), 항경련제(예; 카르밤아제핀 및 가바펜틴) 및 일부 국소 마취제 및 부정맥치료제, 특히 멕실레틴을 포함한다.

놀랍게도 특정 스피로옥신돌 유도체가 우수한 마취 특성을 보이며, 특히 만성 통증의 치료에 효과적이라는 것이 발견되었다.

본 발명은 신규한 스피로옥신돌 유도체, 및 진통효과를 갖는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 통증의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명은 치료 요법에 사용하기 위한 화합물; 그러한 신규 화합물의 제조방법; 활성 성분으로서 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 상기한 의약 용도를 위한 약제 제조에서의 상기 활성 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규 화합물의 제조에 사용하기 위한 신규 중간체에 관한 것이다.

놀랍게도 스피로옥신돌 유도체인 하기 화학식 I의 화합물이 특히 효과적인 마취제 화합물이며 그에 의해 통증 치료에 적합하다는 것이 발견되었다.

따라서, 한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

식 중,

R¹은

a) H,

b) 치환 또는 비치환 C₁-C₆알킬,

c) C₁-C₆알콕시 C₂-C₆알킬,

d) C₁-C₆알킬티오 C₂-C₆알킬,

e) 할로겐화 C₁-C₆알킬,

f) 아릴 C₁-C₆알킬,

g) C₁-C₆알케닐, 또는

h) C₁-C₆시클로알킬 C₁-C₂알킬이고;

R²는

a) H,

b) C₁-C₆알킬,

c) C₂-C₄알키닐,

d) 할로겐,

e) 치환 또는 비치환 카르바모일,

f) 치환 또는 비치환 카르바모일옥시,

g) C₁-C₆알킬카르보닐,

h) C₁-C₆알콕시카르보닐,

i) C₁-C₆알킬카르보닐옥시,

j) 히드록시-치환 C₁-C₆알킬,

k) 시아노,

l) 니트로,

m) 아미노,

n) 할로겐화 C₁-C₆알킬,

o) 할로겐화 C₁-C₆알콕시,

p) 할로겐화 C₁-C₆알킬티오,

q) C₁-C₆알킬술피닐,

r) C₁-C₆알킬술포닐,

s) C₁-C₄알킬술피닐알킬,

t) C₁-C₄알킬술포닐알킬,

u) C₁-C₆알킬술포닐아미노,

v) 할로겐화 C₁-C₆알킬술포닐아미노,

w) 할로겐화 C₁-C₂알킬술포닐옥시,

x) 아미노술포닐,

y) 아미노술포닐옥시,

z) 아릴,

aa) 헤테로아릴,

bb) 아릴카르보닐,

cc) 헤테로아릴카르보닐,

dd) 아릴술피닐,

ee) 헤테로아릴술피닐,

ff) 아릴술포닐,

gg) 헤테로아릴술포닐(임의의 방향족 부분이 경우에 따라 치환됨),

hh) C₁-C₆알킬카르보닐아미노,

ii) C₁-C₆알콕시카르보닐아미노,

jj) C₁-C₆알킬-티오카르보닐,

kk) C₁-C₆알콕시-티오카르보닐,

ll) 포르밀, 또는

mm) 알콕시술포닐아미노이고;

R³은

a) H,

b) C₁-C₆알킬,

c) 할로겐,

d) C₁-C₆알콕시,

e) 할로겐화 C₁-C₄알킬,

f) 할로겐화 C₁-C₆알콕시,

g) 할로겐화 C₁-C₆알킬티오,

h) C₁-C₄알킬술피닐,

i) C₁-C₄알킬술포닐,

j) C₁-C₄알킬술피닐 C₁-C₆알킬,

k) C₁-C₄알킬술포닐 C₁-C₆알킬,

l) C₁-C₄알킬술포닐아미노,

m) 할로겐화 C₁-C₄알킬술포닐아미노,

n) 아미노술포닐, 또는

o) 아미노술포닐옥시이고;

R⁴는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

R²및 R³는 이들에 부착되어 있는 탄소원자와 함께 경우에 따라 1 이상의 추가 이종원자를 함유하고(하거나) 경우에 따라 할로겐, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, CF₃, OH, 시아노, 아미노, C₁-C₆알킬-NH-, (C₁-C₆알킬)₂-N-, CN, NH₂SO₂, NH₂CO-, 또는 C₁-C₆알킬-CO-로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되는 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;

R²내지 R⁴중 임의의 아미노 부분은 경우에 따라 고리의 부분이 될 수 있는 1 또는 2개의 C₁-C₆알킬기로 치환될 수 있고;

Ar은

a) 벤젠,

b) 피리딘,

c) 티오펜,

d) 피라진,

e) 피리미딘,

f) 옥사졸,

g) 티아졸,

h) 피롤,

i) 피라졸, 또는

j) 푸란이고;

X는

a) -NHCO-,

b) -CONH-,

c) -NHSO₂-,

d) -SO₂NH-,

e) -OCH₂-,

f) -NHCH₂-, 또는

g) -NHCOCH₂-이고;

Y는

a) -CH₂-,

b) -CH(C₁-C₆알킬)-,

c) -C(C₁-C₆알킬)₂-, 또는

d) 단일결합이고;

Z는

a) -CH₂CH₂CH₂-,

b) -CH₂CH₂CH₂CH₂-,

c) -CH=CHCH₂-,

d) -CH=CHCH₂CH₂-, 또는

e) -CH₂CH=CHCH₂-이고;

단 X가 -NHCOCH₂-일 경우, Y는 -CH₂-일 수 없으며;

이러한 화합물 중에서 Ar이 벤젠이고, R²내지 R⁴가 수소이고, X가 NHCO이고, Y가 단일결합이고, Z가 -CH₂CH₂CH₂-이고, R¹이 에틸 또는 n-프로필인 라세미 화합물을 제외한다.

순수 에난티오머, 라세미 혼합물 및 두 에난티오머의 불균등 혼합물이 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 가능한 모든 디아스테레오머 형태도 본 발명의 범위에 속함을 이해해야 한다.

화학식 I의 화합물의 유도체가 상기와 같은 약학적 활성을 보유하지 않을 수 있지만, 이들이 비경구 또는 경구로 투여된 후 체내에서 대사되어 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 당업자라면 또한 인식할 수 있을 것이다. 그러므로, N-산화물이 한 예인 그러한 유도체는 "프로드러그"로 설명될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 프로드러그는 본 발명의 범위에 속한다.

공정 조건에 따라 화학식 I의 최종 생성물은 중성 또는 염 형태로 얻어진다. 염 형태는 수화물 및 기타 용매화물을 포함하며 결정형 다형(polymorphs)도 포함한다. 유리 염기 및 이러한 목적 생성물의 염 모두 본 발명의 범위에 속한다.

상기 신규 화합물의 산부가염은 자체로서 공지된 방법으로 알칼리와 같은 염기성 제제를 사용하거나 이온 교환에 의해 유리 염기로 변형시킬 수 있다. 얻어진 유리 염기는 또한 유기 또는 무기 산과의 염으로 만들 수 있다.

산부가염의 제조에서, 적합하게 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 그러한 산들을 사용하는 것이 바람직하다. 그러한 산들의 예로는 염산, 황산, 인산, 질산과 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, p-히드록시벤조산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 할로겐벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 같은 지방족, 지환족 카르복실 또는 술폰산, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실 또는 술폰산이 있다. 모든 결정형 다형이 본 발명의 범위에 속한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기 조건의 화학식 I의 화합물이다.

R¹은

a) H,

b) C₁-C₄알킬,

c) C₁-C₄알콕시 C₁-C₄알킬,

d) C₁-C₄알킬티오 C₁-C₄알킬,

e) 불화 C₁-C₄알킬,

f) 아릴 C₁-C₄알킬,

g) C₁-C₄알케닐, 또는

h) 시클로프로필메틸이고;

R²는

a) H,

b) C₁-C₄알킬,

c) C₂-C₃알키닐,

d) 할로겐,

e) 치환 또는 비치환 카르바모일,

f) 치환 또는 비치환 카르바모일옥시,

g) C₁-C₃알킬카르보닐,

h) C₁-C₃알콕시카르보닐,

i) C₁-C₃알킬카르보닐옥시,

j) 히드록시-치환 C₁-C₃알킬,

k) 시아노,

l) 불화 C₁-C₃알콕시,

m) 불화 C₁-C₆알킬티오,

n) C₁-C₃알킬술피닐,

o) C₁-C₃알킬술포닐,

p) C₁-C₃알킬술피닐 C₁-C₆알킬,

q) C₁-C₄알킬술포닐 C₁-C₆알킬,

r) C₁-C₃알킬술포닐아미노,

s) 할로겐화 C₁-C₃알킬술포닐아미노,

t) 술파모일,

u) 술파모일옥시,

v) 아릴,

w) 헤테로아릴,

x) 헤테로아릴술피닐,

y) 아릴술포닐,

z) 헤테로아릴술포닐(임의의 방향족 부분이 경우에 따라 치환됨),

aa) C₁-C₄알킬카르보닐아미노,

bb) C₁-C₃알콕시카르보닐아미노,

cc) C₁-C₃알킬-티오카르보닐, 또는

dd) C₁-C₃알콕시-티오카르보닐이고;

R³는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

R⁴는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

R²및 R³는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 경우에 따라 1 이상의 추가 이종원자를 함유하고(하거나) 경우에 따라 할로겐, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, CF₃, OH, 시아노, 아미노, C₁-C₆알킬-NH-, (C₁-C₆알킬)₂-N-, CN, NH₂SO₂, NH₂CO-, 또는 C₁-C₆알킬-CO-로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 치환된 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;

R²내지 R⁴에서 임의의 아미노 부분은 경우에 따라 고리의 부분일 수 있는 1 또는 2개의 C₁-C₆알킬기로 치환될 수 있고;

Ar은

a) 벤젠,

b) 피리딘,

c) 티오펜,

d) 피라진,

e) 피리미딘,

f) 옥사졸,

g) 티아졸,

h) 피롤,

i) 피라졸, 또는

j) 푸란이고;

X는

a) -NHCO-,

b) -CONH-,

c) -NH-SO₂-, 또는

d) -SO₂NH-이고;

Y는

a) -CH₂-,

b) -CH(C₁-C₆알킬)-,

c) -C(C₁-C₆알킬)₂-, 또는

d) 단일결합이고;

Z는

a) -CH₂CH₂CH₂-,

b) -CH₂CH₂CH₂CH₂-,

c) -CH=CHCH₂-,

d) -CH=CHCH₂CH₂-, 또는

e) -CH₂CH=CHCH₂-이고;

단, X가 -NHCOCH₂-일 경우 Y는 -CH₂-일 수 없며;

이러한 화합물 중에서 Ar은 벤젠이고, R²내지 R⁴는 수소이고, X는 NHCO이고, Y는 단일결합이고, Z는 -CH₂CH₂CH₂-이고, R¹은 에틸 또는 n-프로필인 라세미 화합물은 제외한다.

더 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 조건의 화학식 I의 화합물이다.

식 중,

R¹은

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) C₁-C₄알콕시 C₁-C₄알킬이고;

R²는

a) H,

b) C₁-C₄알킬,

c) 할로겐,

d) 치환 또는 비치환 카르바모일,

e) 치환 또는 비치환 카르바모일옥시,

f) C₁-C₂알킬카르보닐,

g) C₁-C₃알콕시카르보닐,

h) 시아노,

i) 불화 C₁-C₂알콕시,

j) 불화 C₁-C₆알킬티오,

k) C₁-C₃알킬술피닐,

l) C₁-C₃알킬술포닐,

m) C₁-C₂알킬술포닐아미노,

n) C₁-C₃알킬카르보닐아미노, 또는

o) C₁-C₃알콕시카르보닐아미노이고;

R³는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

R⁴는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

Ar은

a) 벤젠,

b) 피리딘,

c) 티오펜,

d) 피라진,

e) 피리미딘,

f) 옥사졸,

g) 티아졸,

h) 피롤,

i) 피라졸, 또는

j) 푸란이고;

X는

a) -NHCO-,

b) -CONH-,

c) -NH-SO₂-, 또는

d) -SO₂NH-이고;

Y는

a) -CH₂-,

b) -CH(C₁-C₆알킬)-,

c) -C(C₁-C₆알킬)₂-, 또는

d) 단일결합이고;

Z는

a) -CH₂CH₂CH₂-,

b) -CH₂CH₂CH₂CH₂-,

c) -CH=CHCH₂-,

d) -CH=CHCH₂CH₂-, 또는

e) -CH₂CH=CHCH₂-이고;

특히 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 조건의 화학식 I의 화합물이다.

식 중,

R¹은 H이고;

R²는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

R³는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

R⁴는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

Ar은

a) 벤젠, 또는

b) 피리딘이고;

X는

a) -NHCO-,

b) -CONH-, 또는

c) -NH-SO₂-이고;

Y는 단일결합이고;

Z는

a) -CH₂CH₂CH₂-, 또는

b) -CH=CHCH₂-이며;

또한, 놀랍게도 화학식 I의 화합물의 (S)-에난티오머가 (R)-에난티오머보다 더 큰 마취 활성을 보유하며, 따라서 (R)-에난티오머 및 라세미 혼합물에 앞서서 치료적 용도에 바람직하는 것이 발견되었다.

그러므로, 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 하기 표시된 스피로탄소에 관한 S-에난티오머 또는 상기한 바와 같은 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.

<화학식 I>

하기 정의는 본 명세서 및 첨부된 청구항들 전체에 적용될 것이다:

용어 "C₁-C₆알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 고리형 또는 선형, 직쇄 또는 분지쇄, 치환 또는 비치환 알킬기를 말한다. 상기 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸이 있지만, 이에 한하지 않는다.

용어 "C₁-C₆알콕시"는 O-알킬(여기서, 알킬은 상기한 바와 같음) 기를 말한다.

용어 "C₁-C₄알킬", "C₁-C₃알킬", "C₁-C₂알킬"은 "C₁-C₆알킬"과 상응하는 의미를 갖는다.

용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도기를 포함한다.

용어 "아릴"은 치환 또는 비치환 C₆-C₁₄방향족 탄화수소를 말하며, 벤젠, 나프탈렌, 인덴, 안트라센, 페난트렌 및 플루오렌을 포함하지만, 이에 한하지 않는다.

용어 "치환"은 예를 들어 1 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 히드록시, 아실, 시아노 또는 옥소기에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬아릴 또는 아릴기를 말한다.

용어 "이종원자"는 질소, 산소, 황 또는 인 원자를 말한다.

본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물들을 하기 나열한다. 이 화합물들은 앞에서 지적한 바와 같은 중성 형태 또는 염 형태, 예를 들어 염산염 형태로 존재할 수 있다.

- 5-플루오로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 5-플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- (R)-5-플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- (S)-5-플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 5,7-디플루오로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 아세테이트

- 5,7-디플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- (S)-5,7-디플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 1',5-디메틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 5-메틸-1'-이소프로필-스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 6-메틸-1'-이소프로필-스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 4-메틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 4-메틸-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 4-메틸-1'-프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 7-플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온

- (S)-(+)-7-플루오로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 1'-에틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 1'-프로필-스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 1'-알릴스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 1'-시클로프로필메틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 1'-부틸스피로[인돌린-3,3-피페리딘]-2-온

- 1'-s-부틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- (S)-(+)-l'-프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 1'-프로필스피로[4-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 1'-부틸스피로[4-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 1'-sec-부틸스피로[4-아자-인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 1'-프로필-5-클로로스피로[7-아자-인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 1'-프로필스피로[7-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 1'-프로필-6-메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

- 1'-프로필스피로[이소인돌린-3,3'-피페리딘]-1-온 히드로클로라이드

- 1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘] 히드로클로라이드

- 2,3-디히드로-1H-1'-프로필스피로[티에노[3,2-b]피롤-3,3'-피페리딘]-2-온

- 2,3,1',2',3',6'-헥사히드로-1H-스피로[티에노[3,2-b]피롤-3,3'-피리딘]-2-온

- 2,3,1',2',3',6'-헥사히드로-1H-스피로[5,8-디아자인돌-3,3'-피리딘]-2-온

- 1',2',3',4'-테트라히드로스피로[인돌린3,3'-(7H)-아제핀]-2-온

- 1',2',3',4'-테트라히드로스피로[7-아자인돌린-3,3'-(7H)-아제핀)-2-온

- 1'-에틸-1',2',3',4'-테트라히드로스피로[4-아자인돌린-3,3'-(7H)-아제핀)-2-온

- 1'-프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 1'-옥사이드

본 발명에 따른 추가의 가장 바람직한 화합물:

이러한 화합물들도 전기한 바와 같이 중성 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다.

(S)-5-클로로-7-플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온

(S)-5-메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온

(S)-5,6-디메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온

(S)-6-메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온

(S)-5-클로로스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온

(S)-5,7-디플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온

(S)-7-클로로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온

(S)-7-플루오로-5-메틸스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온

(S)-5-메톡시스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온

(S)-5-클로로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

제조

본 발명은 또한 하기의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 시판되거나 용이하게 제조할 수 있는 출발 물질을 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 옥신돌의 합성을 위한 많은 유용한 방법을 본 명세서에 참고로 인용되는 문헌[Org. Prep. Proced. Int. 1993, 25, 481-513](G.M. Karp)에서 볼 수 있다.

특정 관능기가 반응 조건하에 다른 반응제 또는 시약에 방해가 될 수 있으므로 일시적 보호를 요구할 수 있음을 이해해야 한다. 보호기의 이용은 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1991)]에 기술되어 있다.

공정 A

하기 단계들을 포함하는 화학식 I을 갖는 화합물의 제조 방법:

a) 하기 화학식 IVa의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물 또는 상응하는 저급 알킬 에스테르(예; 메틸 또는 에틸 에스테르)와 커플링하여 하기 화학식 VII의 화합물을 얻는다.

식 중, L은 할로겐 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시기이고, Ar, R²내지 R⁴는 화학식 I에서 정의된 바와 같거나, 합성 단계에서 후에 그러한 기로 전환될 수 있다.

식 중, R¹은 화학식 I에서 정의된 바와 같거나, 질소 보호기(예; Boc 기)이다.

b) 이어서, 생성된 화학식 VII의 아미드를 촉매로서 팔라듐을 갖는헤크(Heck) 반응 조건을 이용하거나 때때로 라디칼 발생 조건하에서 고리화반응을 행하여 보호기의 선택적 제거 후에, 화학식 I의 화합물을 제공한다.

상기 형성된 스피로 화합물이 이중결합을 포함할 경우, 이를 금속 촉매상에서 수소화시켜 상응하는 포화 화합물을 제공하거나, 당업계의 숙련자에게 공지된 기타 방법에 의해 포화 화합물을 제공할 수 있다. 이후, 필요하다면, 생성물을 탈보호시키거나, 고리화 보호된 중간체 화합물을 추가로, 예를 들어 유기금속 시약과 반응시켜, 알킬 또는 알키닐 기가 브롬 또는 아릴- 또는 알킬술포닐옥시기를 치환하는 본 발명의 신규한 화합물을 제공할 수 있다.

공정 B

a) 하기 화학식 IVb의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 알킬화반응을 시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 얻는다.

식 중, Ar, R²내지 R⁴, Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 -NHCO- 또는 -NH-SO₂이다.

식 중, Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, L은 브롬, 요오드 또는 알킬술포닐옥시기(예; 트리플루오로메틸술포닐옥시기)이고, A는 산소 또는 질소이고, PG는 적합한 보호기이거나, A가 질소일 경우, 화학식 I의 R¹과 같다.

식 중, Ar, R²내지 R⁴, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 -NHCO- 또는 -NH-SO₂-이고, A는 산소 또는 질소이고 PG는 적합한 보호기이거나, A가 질소일 경우, 화학식 I의 R¹과 같다.

b) A가 산소일 경우, 선택적 변형 단계를 행하는데, 여기서 산소 관능기는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법으로 상응하는 아미노 관능기로 전환된다. 이러한 전환을 행하는 적합한 하나의 방식은 보호기를 제거하여 상응하는 일차 알코올을 만들고, 그 후 적합한 이탈기(예; 토실레이트 기)로 전환시키는 것이다. 이후, 이탈기는 적합한 아미노 친핵성기로 대체되어 A가 질소인 화학식 XII의 화합물을 얻는다.

c) 이어서, 화학식 XII의 화합물을 보호기의 선택적 제거 후에 고리화반응을 시켜 스피로 계로 만들어 표준 만니히(Mannich) 조건하에 화학식 I의 화합물을 얻는다.

공정 C

a) 하기 화학식 III의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 VI의 화합물로 만든다.

식 중, Ar, R¹내지 R⁴는 화학식 I에서 정의된 바와 같거나 R¹은 벤질계 보호기이다.

식 중, Ar, R¹내지 R⁴는 화학식 I에서 정의된 바와 같거나 R¹은 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 1976, 19, 892-8](Kornet 및 Thio)에 기술된 바와 같거나 전기한 카프(Karp)에 의한 검토에서 언급된 바와 같은 벤질계 보호기이다.

c) 이어서, 화학식 VI의 화합물은 표준 만니히 반응 조건하에서 고리화하여 화학식 I의 화합물을 얻는다.

공정 D

a) 하기 화학식 V의 화합물을 표준 반응 조건 하에 촉매로서 루테늄 또는 몰리브덴 착체를 사용하여 폐환반응(ring-closed)시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻는다.

식 중, Ar, R²내지 R⁴, X 및 Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같고 PG는 아미노 보호기이다.

이 복분해 반응은 문헌[Tetrahedron 1998, 54, 4413-50](Grubbs, R.H. 및 Chang, S.)에서 더 자세히 설명하고 있다.

중간체 V는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어, 중간체 IV의 알릴 브로마이드와의 알킬화 반응에 이은 이차 아민과의 만니히 반응으로 하기 도식적으로 나타낸 바와 같이 화학식 Va의 화합물을 얻는 방법에 의해 제조할 수 있다.

공정 B 및 C에서 아미노 보호기는 용이하게 제거할 수 있는 기, 예를 들어 가수소분해에 의해 용이하게 제거할 수 있어 화학식 I의 이차 아민(R¹= H)을 제공할 수 있는 아릴메틸 부류에 속하는 기들이 바람직하다. 상기 화합물은 당업계에 공지된 알킬화 방법에 의해 3차 아민으로 전환시킬 수 있다. 유기 화학 문헌에 설명되고 있는 기타 적합한 보호기는 예를 들어, 알릴 카르바메이트 또는 4-메톡시벤질 기이다.

R²및 R³기의 다수의 상호전환도 당업계의 숙련자에게 명백하다.

이러한 식으로 제조된 화학식 I의 화합물은 라세미체이다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이 두 에난티오머의 분리는 L- 또는 D-디톨루오일타르타르산, 또는 (+) 또는 (-)-1-캄포르술폰산과 같은 키랄 산을 아세톤, 물, 알코올, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 사용하여 고전적 결정화 방법으로 편리하게 행할 수 있다. 동일한 목적을 이루기 위한 또 다른 방법은 시판되고 있는키랄셀(Chiralcel) OD 또는 크로마실(Kromasil) TBB와 같은 키랄 컬럼 상 크로마토그래피에 의해 에난티오머를 분리하는 것이다. 순수한 에난티오머를 얻기 위한 추가의 공지된 수단은 순수한 에난티오머 산으로 라세미 중간체의 유도체, 예를 들어 이차 아민의 아미드를 제조한 다음 그렇게 형성된 디아스테레오머를 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하는 것이다.

의학적 용도

추가의 양태에서, 본 발명은 치료, 특히 통증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 통증 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 신규 화합물은 치료, 특히 광범위하게 다른 원인 또는 이유의 급성 및 만성 통증을 포함하는 통증의 치료 및(또는) 예방을 위해 유용하다. 예로는 화학적, 기계적, 방사선, 열, 감염 또는 염증성 조직 외상 또는 암에 의해 유발되는 통증, 수술후 통증, 두통 및 편두통, 골 및 류마티스 관절염과 같은 다양한 관절염 및 염증성 증상, 근막 통증 및 요통이 있다.

또한, 중추 또는 말초 원인의 신경병증성 증상을 본 발명의 화합물로 치료 또는 예방할 수 있다. 이러한 통증 증상의 예로는 삼차신경통, 포진후신경통(PHN), 당뇨병성 단발/다발 신경병증, 신경 외상, 척수 손상, 졸증후 발작(central post stroke), 다발성 경화증 및 파킨슨병이 있다. 기타 궤양, 월경불순, 자궁내막증, IBS, 소화불량 등에 의해 유발되는 것과 같은 내장 원인의 기타 통증 상태도 본 발명의 화합물로 치료 또는 예방할 수 있다. 본 발명의 화합물은부적절한 신경원 활성을 갖는 질병 상태에서, 또는 예컨대 간질의 항경련제로서의 신경보호에서, 소양증, 이명, 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축성측삭경화증, 알쯔하이머, 발작, 뇌 허혈, 외상성 뇌손상, 헌팅톤무도병, 강박성 장애(obsessive compulsive disorders(OCD)), AIDS관련 신경계 결손, 수면 장애(일주기 율동 수면장애, 불면증 및 수면발작을 포함), 틱증(예; 뚜렛장애 증후군) 및 근경직(강직)의 치료에서 치료제로서 유용하다.

본 발명의 일차 목표는 신경병증성 또는 중추신경의 통증 상태의 경구 치료를 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질로부터의 금단과 관련된 효과의 치료에 유용하다.

추가의 양태에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료제로서, 특히 불안, 조증, 우울증, 공황 장애 및(또는) 공격성의 치료 및(또는) 예방을 위한 치료제로서의 용도를 제공하는 것이다.

활성 물질의 전형적 일일 투여량은 광범위한 범위 내에서 변하며, 예를 들어 각 환자의 개별적 요구사항, 투여 경로 및 질병과 같은 다양한 요인에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 투여량은 1일 당 활성 물질 0.1 내지 1000mg의 범위 내일 것이다.

약학적 제형

추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

임상 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 경구, 정맥내, 피하, 기관, 협측, 직장, 비경구 또는 기타 투여 방식을 위한 약학 제형으로 제형화된다. 상기 약학적 제형은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 성분과 함께 본 발명의 화합물을 함유한다. 담체는 고상, 반고상 또는 액상 희석제의 형태, 또는 캡슐일 수 있다. 이러한 약학 제제는 본 발명의 추가의 목적이다. 일반적으로 활성 화합물의 양은 제제의 0.1 내지 95중량％이다.

본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 제형의 제제에서 선택된 화합물을 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 또는 또 다른 적합한 성분과 같은 고상 분말화 성분, 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아릴푸마르산나트륨 및 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 붕해제 및 윤활제와 함께 혼합할 수 있다. 그런 다음 상기 혼합물을 가공하여 그래뉼로 만들거나 가압하여 정제로 만들 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 활성 화합물 또는 화합물들, 식물성 오일, 지방 또는 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 기타 비히클의 혼합물을 함유하는 캡슐로 제조할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 활성 화합물의 그래뉼을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 또한 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고상 분말화 성분과 배합된 활성 화합물을 함유할 수 있다.

직장 투여를 위한 투여량 단위는 (i) 중성 지방 기재와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌제의 형태로; (ii) 식물성 오일, 파라핀 오일 또는 기타 젤라틴 직장캡슐에 적합한 비히클과의 혼합물 중에 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태로; (iii) 미세 관장제 완성품의 형태로; 또는 (iv) 투여 직전 적합한 용매 중에서 복원될 수 있는 건조 미세 관장제 제형의 형태로 제조할 수 있다.

액상 제형은 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 활성 성분, 및 당 또는 당 알코올 과 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 나머지 성분을 함유하는 용제 또는 현탁액의 형태로 제조할 수 있다. 원한다면, 상기 액상 제제는 착색제, 향료, 방부제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 기타 증점제를 함유할 수 있다. 액상 제제는 또한 사용 직전에 적합한 용매로 복원시킬 수 있는 건조 분말의 형태로 제조될 수 있다.

비경구 투여를 위한 용액은 약학적으로 허용가능한 용매 중의 본 발명의 화합물의 용액으로서 제조할 수 있다. 이러한 용액은 또한 안정화 성분, 방부제 및(또는) 완충 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 용액은 또한 사용전 적합한 용매로 복원시킬 수 있는 건조 제제로서 제조될 수 있다.

활성 물질의 전형적 일일 투여량은 넓은 범위내에서 변하며, 예를 들어 각 환자의 개별적 요구사항, 투여 경로 및 질병과 같은 다양한 요인에 따라 변할 것이다. 일반적으로 경구 및 비경구 투여량은 1일 당 활성 물질 0.1 내지 1000mg의 범위내에 있을 것이다.

본 발명의 따른 화합물은

a) 오피오이드 마취제(예; 모르핀, 케토베미돈 또는 펜타닐)

b) NSAID 부류의 마취제(예; 이부프로펜, 셀레콕시브 또는 아세틸살리실산)

c) 가바펜틴 또는 프레가발린과 같은 아미노산

d) 아미트리프틸린 또는 멕실레틴과 같은 마취 보조제(adjuvant)

e) NMDA 길항제(예; 케타민 또는 덱스트로메토르판)

f) 나트륨 채널 차단제(예; 리도카인)

g) 항경련제(예; 카르바마제핀 도는 라모트리진)

h) 칸나비노이드

와 같은 기타 활성 성분과 함께 사용되거나 동시에, 별도로 또는 연속적으로 사용하기 위하여 배합된 제형으로 사용될 수도 있다.

중간체

본 발명의 추가의 양태는 본 발명에 따른 화합물의 합성에 유용한 신규한 중간체 화합물이다.

따라서, 본 발명은

(a) 하기 화학식 XI의 화합물을 포함한다.

식 중, Ar, R¹내지 R⁴및 X 는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같고, L은 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트이고, R¹은 또한 알콕시카르보닐 또는 벤질 기와 같은 질소 보호기(t-부톡시카르보닐이 특히 바람직함)일 수도 있으며, X는 질소원자를 포함할 경우, 경우에 따라 t-부톡시카르보닐기로 치환될 수 있다.

1. 본 발명의 화합물의 제조

모든 화학물질 및 시약은 공급자로부터 공급되는 그대로 사용하였다.¹³C 및¹H 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 Varian Unity 400(400MHz) 분광계 상에서 기록하였다. 실라카겔 크로마토그래피(SGC)를 실리카겔 60(230-400메쉬) 상에서 행하였다. 질량 분광기(MS)를 양성 열분무(TSP+), 화학적 이온화(CI), 또는 전자 충격(EI) 모드로 행하였다.

기타 약어들: Boc, t-부틸옥시카르보닐; DCM, 디클로로메탄; EtOAc, 에틸 아세테이트.

실시예 1

5-플루오로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드

단계 A. t-부틸 3-(2-브로모-4-플루오로페닐카르바모일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 . 2-브로모-4-플루오로아닐린(2.53g, 13.3mmol)을 디클로로메탄(30mL) 중에 N₂분위기 하에서 용해시키고 트리메틸알루미늄(헥산 중 2.0M, 8mL)를 가하였다. 용액을 15분간 교반시키고, 이 때 DCM(20mL) 중의 5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(3.67g, 13.3mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고 포화 NaHCO₃를 조심스럽게 가한 다음 DCM을 가하였다. 수성상을 DCM으로 추출하였다. 조 생성물을 톨루엔으로부터 아세토니트릴로의 구배를 이용한 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(4.55g)을 황색 오일로서 수율 86％로 얻었다. R_f0.54(톨루엔/아세토니트릴 3:1). MS(TSP+) m/z [M+NH₄]⁺에 대한 계산치: 416, 418, 실측치: 416, 418.

단계 B. t-부틸 3-[(2-브로모-4-플루오로페닐)-(t-부톡시카르보닐)-카르바모일]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 . 단계 A로부터의 생성물(3.51g)을 N₂분위기하에서 건조 아세토니트릴에 용해시켰다. 4-디메틸아미노피리딘(120mg, 0.98mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트(2.08g, 9.53mmol)을 가하였다. 밤새 반응 후 아세토니트릴을 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르(200mL)에 용해시켰다. 에테르상을 시트르산의 0.2M 수용액(3 x 50mL)으로 추출한 다음 포화 NaHCO₃(3 x 50mL)로 추출하였다. 생성물을 톨루엔으로부터 아세토니트릴로의 구배를 이용한 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수율 91％로 얻었다. MS(TSP+) m/z 실측치: 516, 518 (20％).

단계 C. 디-t-부틸 5-플루오로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-1,1'-디카르복실레이트 . 단계 B로부터의 아미드(994mg, 1.99mmol)을 N₂분위기하에서 아세토니트릴(20mL)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(133mg, 0.51mmol), 트리에틸아민(0.42mL, 3mmol) 및 팔라듐 아세테이트(50mg, 0.22mmol)을 가하였다. 혼합물을 N₂분위기하에서 5일 동안 환류시켰다. 조 생성물을 톨루엔으로부터 아세토니트릴로의 구배로 용출시키면서 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(604mg)을 황색 오일로서 수율 73％로 얻었다. R_f0.58(톨루엔/아세토니트릴 3:1). MS(CI. NH₃) m/z 436.

단계 D. t-부틸 5-플루오로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘)]-1'-카르복실레이트 . 단계 C에 기술된 절차와 동일한 절차를 따라 단계 A로부터의 화합물(1.00g, 2.50mmol)을 고리화하여 표제화합물(382mg)을 수율 48％로 얻었다. MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 319.

단계 E. 디-t-부틸 5-플루오로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-1,1'-디카르복실레이트 . 단계 C로부터의 생성물(590mg, 1.41mmol)을 순수 에탄올(20mL) 중에서 PtO₂및 H₂(3.5기압)를 이용하여 2일 동안 수소화반응을 시켰다. 반응 혼합물을 00H-여과지를 이용하여 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(563mg)을 수율 95％로 얻었다. MS(TSP+) m/z [M-Boc+H]⁺에 대한 계산치: 321, 실측치: 321.

단계 F. t-부틸-5-플루오로-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 . 단계 D로부터의 생성물(344mg, 1.08mmol)을 단계 E에서 기술된 절차와 동일한 절차를 따라 표제 화합물(295mg)로 변형시켰다. MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 321.

단계 G. 5-플루오로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 . 단계 E로부터의 생성물(563mg, 1.34mmol)을 메탄올(10mL) 중에 용해시키고 HCl(2.5M 에테르용액, 5mL)로 처리하였다. 용매를 제거하여 생성물(341mg)을 백색 고체로서 수율 99％로 얻었다. 동일한 절차를 단계 F로부터의 생성물에도 적용하였다. MS(TSP+) m/z [M-Cl]⁺에 대한 계산치: 221, 실측치: 221.

실시예 2

5-플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

실시예 1로부터의 아민을 절차 1, 방법 A를 이용하여 알킬화하였다. 조 생성물을 톨루엔으로부터 아세토니트릴/트리에틸 아민 100:5로의 구배를 이용하는 실리카겔 상 크로마토그래피를 행하여 아민을 수율 64％로 얻었다.¹³C-NMR(CDCl₃) δ182.3, 158.5 (d, J236Hz), 136.4, 135.9, 114.4(d, J26Hz), 113.4(d, J25Hz), 109.8, 54.8, 53.9, 49.2, 32.0, 21.7, 18.0, 17.6. 이것을 에테르중의 HCl로 표제화합물로 전환시켰다. MS(TSP+) m/z [M-Cl]⁺에 대한 계산치: 263, 실측치: 263.

실시예 3

(R)-5-플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

실시예 2로부터의 5-플루오로-1'-이소프로필-스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온(215mg)을 크로마실(Kromasil) TBB 컬럼 상에서 헥산/1-프로판올/1-부탄올 99:0.5:0.5로 용리시키는 크로마토그래피를 행하였다. 순수한 입체이성질체(72mg)을 첫번째 용리 피크로서 수율 67％ 및 광학순도(enantimeric excess) 97％로 수거하였다. [α]²² ₅₈₉-1.18°, [α]²² ₃₆₅-10.0°(c 1.01, CHCl₃). 이를 표제 화합물로 전환시켰다. [α]²² ₅₈₉-6.93°(c 1.01, MeOH).

실시예 4

(S)-5-플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온.

실시예 3으로부터 두번째 에난티오머로서 수율 58％ 및 광학순도 99％로 62mg을 수거하였다. [α]²² ₅₈₉+1.05°, [α]²² ₃₆₅+9.32°(c 1.03, CHCl₃). 이를 히드로클로라이드로 전환시켰다. [α]²² ₅₈₉+6.22°, (c 1.03, MeOH).

실시예 5

5,7-디플루오로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 아세테이트 .

단계 A. 1-벤질-N-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복사미드 . 실시예 1에 기술된 바와 같이 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린 및 1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. R_f0.53(톨루엔/아세토니트릴/트리-에틸 아민 10:10:1).

단계 B. 5,7-디플루오로-1'-벤질스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 . 단계 A로부터의 생성물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 고리화반응시켰다.

단계 C. 5,7-디플루오로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 아세테이트 . 단계 B로부터의 생성물을 빙초산(20mL) 중에서 10％ Pd/C 및 H₂(3.5기압)를 이용하여 24시간 동안 수소화반응시켰다. 표제 화합물을 결정질 고체로서 수율 86％로 얻었다. MS(TSP+) m/z [M-AcO]⁺에 대한 계산치: 239, 실측치: 239.

실시예 6

5,7-디플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

종전 실시예로부터의 아민을 실시예 2에 기술된 바와 같이 알킬화하여 표제 화합물의 유리 아민을 백색 고체로서 수율 58％로 얻었다.¹³C-NMR(CDCl₃) δ180.3, 157.9(d, J240Hz), 146.0(d, J244Hz), 137.8, 123.2(d, J11Hz), 110.3(d, J25Hz), 102.6(dd, J21,21Hz), 54.9, 53.9, 49.4, 48.7, 32.1, 21.6, 18.1, 17.6. 이를 히드로클로라이드로 전환시켰다. MS(TSP+) m/z [M-Cl]⁺에 대한 계산치: 281, 실측치: 281.

실시예 7

(S)-5,7-디플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

단계 A.크로마토그래피. 선행 실시예로부터의 5,7-디플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온(231mg)을 크로마실 TBB 컬럼 상에서 헥산/1-프로판올/1-부탄올 98:1:1로 용리시키는 크로마토그래피를 행하였다.(R)-5,7-디플루오로-1'-이소프로필-스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온(94mg)을 첫번째 에난티오머로서 수율 81％ 및 광학순도 97.6％로 수거하였다. -0.30°(c 1.00, CHCl₃).(S)-5,7-디플루오로-1'-이소프로필-스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온을 두번째 피크(92mg)로서 수율 80％ 및 광학순도 98.4％로 수거하였다. +0.12°(c 1.00, CHCl₃).

단계 B.(S)-5,7-디플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드.단계 A로부터의 (S)-에난티오머를 히드로클로라이드로 전환하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 6.20°(c 1.00, MeOH).

실시예 8

1',5-디메틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

실시예 1에 기술된 바와 같이 2-브로모-4-메틸-아닐린 및 아레콜린 히드로브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(TSP+) m/z [M-Cl]⁺에 대한 계산치: 231, 실측치: 231.

실시예 9

5-메틸-1'-이소프로필-스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드

실시예 1에 기술된 바와 같이 2-브로모-4-메틸-아닐린 및 메틸 N-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(TSP+) m/z [M-Cl]⁺에 대한 계산치: 259, 실측치: 259.

실시예 10

6-메틸-1'-이소프로필-스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

2-요오도-5-메틸-아닐린으로 출발하여 실시예 9에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 얻었다. MS(TSP+) m/z [M-Cl]⁺에 대한 계산치: 259, 실측치: 259.

실시예 11

6-트리플루오로메틸-1'-이소프로필-스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드

3-아미노-4-브로모-벤조트리플루오라이드로 출발하여 실시예 9에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 얻었다. MS(TSP+) m/z [M+H]⁺에 대한 계산치: 439, 441, 실측치: 439, 441.

실시예 12

4-메틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드

2-브로모-3-메틸아닐린으로 출발하여 실시예 9에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 얻었다. [M]⁺: 217, 실측치: 217. 이를 히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 13

4-메틸-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

종전 실시예로부터의 화합물을 절차 1, 방법 A를 이용하여 알킬화하여 표제 화합물을 얻었다.¹³C-NMR(CDCl₃): δ181.4, 141.0, 134.6, 130.4, 127.9, 125.2, 107.5, 61.0, 54.1, 53.7, 48.6, 28.3, 21.2, 19.9, 19.5, 11.9.

실시예 14

4-메틸-1'-프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

실시예 12로부터의 화합물을 알킬화하여 표제 화합물을 만들었다. 상기 염기의¹³C-NMR (CDCl₃): δ181.5, 141.1, 134.7, 130.8, 127.8, 125.2, 107.5, 54.6, 50.9, 49.7, 28.6, 21.6, 19.8, 19.3, 15.9. MS(TSP+) m/z [M-Cl]⁺에 대한 계산치: 259, 실측치: 259.

실시예 15

(S)-(+)-4-메틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

실시예 12로부터의 N-boc화된 화합물을 키라실(Kirasil) TBB 컬럼 상에서 분리하고 메탄올 중의 HCl 1M 용액 중에서 수거한 생성물로부터 Boc기를 제거하여 표제 화합물을 제조하였다. [M-Cl]⁺: 217, 실측치: 217.

실시예 16

(S)-(+)-4-메틸-1'-프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

종전 실시예로부터의 화합물을 절차 1, 방법 B를 이용하여 알킬화하여 표제 화합물을 만들었다.

실시예 17

7-플루오로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

표제 화합물을 디boc화된 불포화 중간체를 탈보호시킨 것을 제외하고는 실시예 16에 기술된 단계를 따라 2-브로모-6-플루오로아닐린으로부터 제조하였다. [M-Cl]⁺: 219, 실측치: 219.

실시예 18

(S)-(+)-7-플루오로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드

N-boc화된 전구체를 키라실 TBB 컬럼 상에서 분리하고 메탄올 중의 1M HCl 용액 중에서 수거한 생성물로부터 Boc기를 제거하여 표제 화합물을 제조하였다. [M-Cl]⁺: 219, 실측치: 219.

실시예 19

스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드

단계 A. t-부틸 5-(2-브로모페닐카르바모일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 . 2-브로모아닐린을 실시예 1에 기술된 바와 같이 아미드화하여 표제 화합물을 만들었다. MS(TSP+) m/z [M+NH₄]⁺에 대한 계산치: 398, 400, 실측치: 398, 400.

단계 B. t-부틸 3-[(2-브로모페닐)-(t-부톡시카르보닐)-카르바모일]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 . 단계 A로부터의 화합물을 DCM 중에 용해시켜 boc화하여 표제 화합물을 만들고 디-t-부틸디카르보네이트(1.2당량), 트리에틸아민(1.2당량) 및 디메틸아미노피리딘(0.07당량)을 가하였다. MS(TSP+) m/z [M+NH₄]⁺에 대한 계산치: 498, 500, 실측치: 498, 500.

단계 C. 디-t-부틸 2-옥소스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-1,1'-디카르복실레이트 . 실시예 1, 단계 C에 따라 제조.

단계 D. 디-t-부틸 2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-1,1'-디카르복실레이트. 실시예 1, 단계 D에 따라 제조.

단계 E. 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 . 종전 단계로부터의 화합물을 메탄올 중의 1M HCl 용액 중에 용해시키고 1시간 동안 교반하여 탈보호시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.¹³C-NMR (d₄-MeOH): 180.6, 140.5, 129.5, 129.2, 122.8, 122.7, 110.5, 47.4, 43.7, 30.0, 23.5, 17.4ppm

실시예 20

1'-에틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 .

절차 1, 방법 A에 따라 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 및 알데히드(5당량)과의 반응에 의해 상기 화합물을 제조하였다. 수득량: 45mg(26％). HCl염의¹³C-NMR (CD₃OD): δ9.6, 19.8, 31.3, 46.3, 54.2, 54.3, 55.1, 111.5, 123.9, 124.4, 130.4, 131.3, 142.6, 182.3

실시예 21

1'-프로필-스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드

절차 1, 방법 A에 따라 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 및 프로피온알데히드(5당량)와의 반응에 의해 상기 화합물을 제조하였다. 수율 65％.

실시예 22

1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 .

절차 1, 방법 A에 따라 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 및 아세톤(5당량)과의 반응에 의해 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 75％.

¹³C-NMR (CDCl₃): δ17.6, 17.7, 21.7, 32.1, 48.6, 48.8, 54.0, 54.8, 109.6, 121.6, 126.2, 127.2, 134.8, 140.1, 182.4; MS(CI, CH₄): m/z (rel. int.) 245 (M+1, 100)

실시예 23

1'-알릴스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 .

절차 1, 방법 B에 따라 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온을 알릴 브로마이드(1.1당량)와 반응시켜 상기 화합물을 제조하였다.

¹³C-NMR (CDCl₃): δ21.2, 31.3, 48.4, 53.3, 58.1, 61.6, 109.5, 117.2, 121.6, 125.7, 127.4, 134.3, 135.1, 140.0, 181.6; MS(CI, CH₄): m/z (rel. int.) 243 (M+1, 100)

실시예 24

1'-시클로프로필메틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 .

절차 1, 방법 A에 따라 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온을 3당량의 시클로프로판카르복스알데히드와 반응시켜 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 90％.¹³C NMR(CDCl₃): δ3.8, 4.0, 8.3, 21.4, 31.8, 48.6, 53.3, 58.4, 63.6, 109.7, 121.7, 126.1, 127.4, 134.7, 140.0, 182.2; MS(CI, CH₄): m/z (rel. int.) 257 (M+1, 100)

실시예 25

1'-부틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 .

절차 1, 방법 A에 따라 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 및 부티르알데히드(10당량)와의 반응에 의해 상기 화합물을 제조하였다.¹³C NMR (CDCl₃): δ14.1,20.6, 21.7, 29.1, 32.0, 49.0, 53.8, 58.5, 58.9, 109.0, 121.9, 126.4, 127.6, 134.9, 140.2, 182.4; MS(TSP): m/z (rel. int.) 260.259 (M⁺, 25/100)

실시예 26

1'-s-부틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 .

절차 1, 방법 A에 따라 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 및 2-부타논(3당량)과의 반응에 의해 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 46％.

¹³C NMR(CDCl₃): δ11.5, 11.6, 13.3, 13.3, 21.7, 21.9, 26.4, 26.5, 32.1, 32.1, 46.1, 48.6, 49.0, 50.9, 52.4, 56.6, 61.2, 62.5, 109.6, 121.5, 121.6, 126.4, 126.5, 127.2, 134.7, 134.9, 140.1, 140.1, 182.4, 182.5; MS(CI, CH₄): m/z (rel. int.) 259 (M+1, 100)

실시예 27

1'-이소부틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

절차 1, 방법 A에 따라 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 및 이소부티르알데히드(3당량)와의 반응에 의해 상기 화합물을 제조하였다. SiO₂상에서 2회 정제하였다(용리액: DCM/MeOH). 수득량: 88mg.¹³C NMR (CD₃OD): δ21.2, 21.3, 22.7, 26.7, 32.9, 50.2, 55.4, 60.4, 68.3, 110.6, 122.6, 127.4, 128.6, 136.0, 141.8, 183.0; MS (CI, CH₄): m/z (rel. int.) 259 (M+1, 100)

실시예 28

1'-시클로부틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

절차 1, 방법 A에 따라 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 및 시클로부타논(5당량)과의 반응에 의해 상기 화합물을 제조하였다. HCl염의¹³C NMR (CD₃OD): δ14.4, 19.4, 26.1, 26.9, 31.2, 46.1, 50.4, 53.9, 61.6, 111.5, 123.9, 124.6, 130.4, 131.3, 142.6, 182.2; MS(CI, CHa⁴) m/z (rel. int.) 257 (M+1, 100).

실시예 29

1'-메톡시에틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

절차 1, 방법 B에 따라 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 및 2-클로로에틸 메틸에테르(1.2당량) 및 요오드화칼륨(촉매량)과의 반응에 의해 상기 화합물을 제조하였다. EtOAc를 추출에 사용하였다. 수율: 74％.

¹³C NMR (CDCl₃): δ21.8, 31.8, 48.8, 54.2, 58.0, 58.8, 59.2, 70.8, 109.8, 122.0, 126.4, 127.6, 134.8, 140.2, 182.0. HCl염을 제조하였다. MS(TSP): m/z (rel. int.) 262/261 (M⁺, 16/100).

실시예 30

1'-메틸티오에틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

절차 1, 방법 B에 따라 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온, 2-클로로에틸메틸술파이드(1.2당량) 및 요오드화칼륨(촉매량)과의 반응에 의해 상기 화합물을 제조하였다.¹³C NMR (CDCl₃): δ15.9, 21.7, 31.8, 31.9, 48.9, 53.3, 58.0, 58.8, 109.8, 122.1, 126.6, 127.7, 134.6, 140.2, 181.9.

HCl염을 제조하였다. MS(EI, 70eV): m/z(rel.int.) 278/277 (M⁺, 16/100).

실시예 31

1'-메톡시프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

절차 1, 방법 B에 따라 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온, 3-클로로프로필 메틸 에테르(1.2당량) 및 요오드화칼륨(촉매량)과의 반응에 의해 상기 화합물을 제조하였다.¹³C NMR (CDCl₃): δ21.8, 27.3, 32.0, 48.8, 53.8, 55.4, 58.8, 58.9, 71.1, 109.6, 122.0, 126.6, 127.7, 134.8, 140.0, 181.4.

HCl염을 제조하였다. MS(TSP): m/z (rel. int.) 276/275 (M⁺, 15/100).

실시예 32

(S)-1'-(3-플루오로프로필)스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

절차 1, 방법 B에 따라 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온을 1-브로모-3-플루오로프로판(1당량)과 반응시켜 상기 화합물을 제조하였다. EtOAc를 추출에 사용하였다. 수율: 69％.¹³C NMR (CDCl₃): δ21.8, 28.0(d, J_F=20Hz), 31.8, 48.9,53.9, 54.3(d, J_F=5Hz), 58.7, 81.7, 83.3, 110.0, 122.0, 126.2, 127.7, 134.7, 140.3, 182.1. 라세미체를 키라실 TBB 컬럼 상에서 분리하고 HCl염을 제조하였다.

실시예 33

(S)-(+)-1'-프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 .

1'-프로필-1H-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-2-온(2.9g, 11.9mmol) 및 디-p-톨루인-L-타르타르산(4.6g, 11.9mmol)을 에탄올(50ml) 중에 40-50℃에서 용해시켰다. 물을 조금씩(전체적으로 50ml) 동일한 온도에서 가하여 투명한 용액이 되게 하고 이를 천천히 5℃로 냉각하였다. 다음날 결정(3.53g)을 수거하였다. 두번째 결정화를 동일 부피의 용매를 사용하여 유사한 방식으로 행하여 순수한 (S)-1'-프로필스피로[인돌-3,3'-피페리디늄]-2-온 디-p-톨루일-L-타르타레이트(3.2g)을 얻었고, 이를 과량의 중탄산나트륨 수용액으로 처리하여 상응하는 아민으로 전환시켰다. 상기 아민을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고 1.5배 몰 과량의 염산으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 제거하고 아세토니트릴과 공증발(coevaporation) 시켜 (S)-1'-프로필스피로[인돌-3,3'-피페리디늄)-2-온 히드로클로라이드(1.13g, 78％)를 얻었다. [α]_D ²⁰+91.9°(c 1.00, H₂O). 디-p-톨루오일-L-타르타레이트의 X-선 결정학에 의해 확실한 배열을 확인하였다.

실시예 34

(R)-(-)-1'-프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

다른 디아스테레오머 염을 주로 포함하는, 종전 실시예에서 첫번째 결정화로부터의 모액을 NaHCO₃/에틸 아세테이트로 처리하여 좌선성 아민을 얻었다. 이를 1몰 당량의 디-p-톨루오일-D-타르타르산으로 처리하고 상기 염을 50％ 에탄올 수용액으로부터 결정화하였다. 실시예 27과 유사한 추가 처리로 (R)-1'-프로필스피로[인돌-3,3'-피페리디늄]-2-온 히드로클로라이드(1.09g, 75％)를 얻었다. [α]_D ²⁰-91°(c 1.00, H₂O).

실시예 35

스피로[인돌린-3,3'-퍼히드로아제핀]-2-온

단계 A. N-벤질-4-(3-인돌릴)-부탄아민 . 수소화리튬알루미늄(4.8g)을 건조 THF(200mL) 중의 N-벤질-3-인돌부탄아미드(18.73g)의 용액에 질소분위기 및 0℃에서 가하였다. 15시간 동안 환류하에 교반시키고 수산화나트륨으로 마무리한 후 표제 화합물을 담황색 결정(16.4g)으로서 얻었다.

단계 B. 3-(4-벤질아미노)-부틸)-인돌린-2-온 . 농축 염산(90mL)를 DMSO(38mL) 및 MeOH(8mL) 중의 종전 단계로부터의 화합물의 용액에 가하였다. 0℃에서 30분간 교반시키고 실온에서 30분간 교반 후, 이 혼합물을 얼음에 붓고 마무리 추출을 하였다. 표제 화합물을 조생성 오렌지색 오일(16.2g)로서 얻었다.

단계 C. 1'-벤질스피로[인돌린-3,3'-퍼히드로아제핀]-2-온 . 종전 단계로부터의 화합물(15.5g)의 용액을 문헌[J Med Chem 1976, 19, 892]에 기술된 절차를 따라 만니히 반응을 통하여 고리화하였다. 증발, 마무리 추출 및 실리카겔상 정제에의해 표제 화합물을 황색 오일(2.4g)로서 얻었다.

단계 D. 스피로[인돌린-3,3'-퍼히드로아제핀]-2-온 히드로클로라이드 . 종전 단계로부터의 화합물을 10％ Pd/C 상에서, 40 psi H₂에서 48시간 동안 아세트산 중에서 수소화반응시켰다. 증발 및 마무리 추출로 표제 화합물을 황색 고체(1.51g)로서 얻었다. MS(TSP+) m/z: 217 (M+H⁺, 100). 이를 표제 화합물로 전환시켰다.

실시예 36

1'-프로필스피로[4-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 .

단계 A. t-부틸 3-[(2-브로모-3-피리딘)카르바모일]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 . 2-브로모-3-피리딘아민(3.0g, 17.3mmol) 및 1,2,5,6-테트라히드로-1,3-피리딘디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(5.05g, 20.8mmol)을 DCM(80ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 트리메틸알루미늄(26mmol, 2M 용액)을 0℃에서 천천히 가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 마무리 및 헵탄 중의 60％ 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 실리카겔상 정제로 표제 화합물 5.65g(85％)을 얻었다.

단계 B. t-부틸 3-[N-(2-브로모-3-피리딘)-N-(t-부톡시카르보닐)카르바모일]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 . 단계 A로부터의 화합물을 DCM에 용해시키고 디-t-부틸-디카르보네이트(3.85g, 17.6mmol)을 가한 다음, 트리에틸아민(2.51ml, 18.0mmol) 및 디메틸아미노피리딘(0.17g, 1.4mmol)을 가하였다.혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 메탄올을 가하고, 휘발성물질을 진공 제거하였다. 실리카겔 충전 컬럼 상에서 용리액으로 헵탄 중의 40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 생성물을 정제하여 표제 화합물 6.74g(95％)를 얻었다.

단계 C. 디-t-부틸 2-옥소-1,1'-스피로[4-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-1,1'-디카르복실레이트 . 단계 B로부터의 화합물을 아세토니트릴(80ml)에 용해시키고, 팔라듐 아세테이트(0.37g, 1.67mmol) 및 트리페닐포스핀(1.0g, 3.8mmol)을 가한 다음, 마지막으로 트리에틸아민(2.9ml, 20.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 질소하에 2.5시간 동안 환류시켰다. 마무리처리로 표제 화합물(4.13g, 74％)을 얻었다.

단계 D. 디-t-부틸 2-옥소-1,1'-스피로[4-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-1,1'-디카르복실레이트 .

단계 C로부터의 화합물을 10％ Pd/C 상에서 50psi H₂에서 3시간 동안 메탄올 중에서 수소화반응시켰다. 실리카겔 충전 컬럼 상에서 용리액으로 헵탄 중의 60％ 에틸 아세테이트를 사용하여 생성물을 정제하여 표제 화합물(82％)을 얻었다.

단계 E. 1'-프로필스피로[4-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 . 단계 D로부터의 화합물을 36％ 염산, 메탄올 및 디옥산의 혼합물(1:1:5 부피퍼센트)을 사용하여 실온에서 10시간 동안 탈보호시켰다. 휘발성물질을 제거하고 조 스피로[4-아자-인돌-3,3'-피페리딘]-2-온을 절차 1, 방법 A에 따라 알킬화하였다. 생성물을 용리액으로 에틸 아세테이트 중의 10-20％ 메탄올을 이용하는 실리카겔충전 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물(57％)을 얻었다.¹³C NMR, δppm: 12.9, 20.6, 22.0, 31.0, 49.0, 55.2, 58.1, 62.0, 117.3, 123.4, 136.6, 143.6, 155.4, 181.7.

실시예 37

1'-부틸스피로[4-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 .

부타날을 사용하여 실시예 29에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다.¹³C NMR, δppm: 15.1, 21.8, 22.0, 29.6, 31.0, 49.0, 55.3, 58.2, 60.0, 117.2, 123.4, 136.6, 143.7, 155.4, 181.7.

실시예 38

1'-s-부틸스피로[4-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 .

sec-부타날을 사용하여 실시예 30에 따라 합성하였다.¹³C NMR, δppm: 21.6, 21.9, 22.0, 26.3, 30.9, 49.1, 55.8, 58.4, 67.8, 117.2, 123.4, 136.5, 143.6, 155.4, 181.7.

실시예 39

1'-프로필-5-클로로스피로[7-아자-인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 .

단계 A. 3-브로모-5-클로로-2-피리딘아민 . 아세트산(40ml) 중에 용해된 5-클로로-2-피리딘아민(3g, 23.3mmol)에 아세트산 중의 브롬(1.29ml, 25mmol) 용액을 10℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 마무리 및 용리액으로 헵탄 중의 40％ 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 충전컬럼 상에서의 정제로 무색 분말인 표제 화합물(3.58g, 74％)을 얻었다.

단계 B. t-부틸 3-[N-(3-브로모-5-클로로-2-피리딜)-N-(t-부톡시카르보닐)카르바모일]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 . 단계 A로부터의 화합물을 실시예 29, 단계 A 및 B에 기술된 방법과 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 좋은 수율로 얻었다.

단계 C. 디-t-부틸 5-클로로-2-옥소-1,1'-스피로[7-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-1,1'-디카르복실레이트 . 종전의 아미드를 실시예 29, 단계 C에 기술된 바와 같이 고리화시키고 생성물을 50psi H₂하에서 10％ Pd/C로 20시간 동안 수소화반응을 시켜 실라카겔상 크로마토그래피로의 정제 후 표제 화합물을 얻었다. 탈염소화 화합물을 또한 수율 40％로 얻었다.

단계 D. 5-클로로-스피로[7-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 . 종전 단계의 고리화 생성물을 실시예 29에 기술된 바와 같이 탈보호시켰다.

단계 E. 1'-프로필-5-클로로-스피로[7-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 . 종전 단계로부터의 화합물을 실시예 29에 기술된 바와 같이 표제 화합물로 전환시켰다.¹³C NMR, δppm: 12.8, 21.0, 22.8, 32.3, 49.9, 54.5, 59.3, 61.4, 118.6, 119.3, 135.2, 146.7, 156.7, 181.1.

실시예 40

1'-프로필스피로[7-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

실시예 33, 단계 C로부터의 탈염소화 생성물을 종전 실시예에 기술된 바와같이 탈보호 및 알킬화하였다.¹³C NMR, δppm: 12.7, 20.8, 22.7, 32.2, 50.3, 54.1, 59.3, 61.4, 123.3, 127.0, 135.8, 145.4, 154.3, 180.4.

실시예 41

1'-프로필-6-메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온

단계 A. 2-아미노-6-메틸피리드-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 . 트리에틸아민(2.2g)을 함유하는 DCM(50ml) 중의 2-아미노-6-메틸피리딘-3-올(2g)의 교반시킨 현탁액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(5.3g)을 N₂하에서 -78℃에서 가하였다. 혼합물이 균일해진 후, 이를 -20℃로 가온한 다음 NaHCO₃수용액으로 켄칭하였다. 클로로포름으로의 추출에 의한 마무리 및 용리액으로 헵탄 중의 40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 정제로 표제 화합물(86％)을 얻었다.

단계 B. 4-(6-메틸-3-트리플루오로메탄술포닐옥시피리드-2-일카르바모일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 . 단계 A로부터의 화합물을 실시예 29, 단계 A에 기술된 바와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수율 42％로 얻었다.

단계 C. t-부틸 6-메틸-2-옥소-스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-1'-카르복실레이트 . 단계 B로부터의 화합물을 실시예 29, 단계 C에 기술된 바와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수율 76％로 얻었다.

단계 D. t-부틸 6-메틸-2-옥소-스피로[7-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 . 단계 C로부터의 화합물을 실시예 29, 단계 D에 기술된 바와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수율 85％로 얻었다.

단계 E. 6-메틸-1'-프로필스피로[7-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 디히드로클로라이드 . 단계 D로부터의 화합물을 실시예 29, 단계 E에 기술된 바와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수율 66％로 얻었다.¹³C NMR, δppm: 12.8, 21.0, 22.9, 24.2, 32.4, 49.7, 54.7, 59.6, 61.4, 117.5, 127.0, 135.4, 156.4, 156.9, 181.5. 이를 에탄올 중의 HCl로의 처리 및 용매 증발에 의해 디히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 42

1'-프로필스피로[이소인돌린-3,3'-피페리딘]-1-온 히드로클로라이드

단계 A. 2-브로모-N-(3-피리딜)벤즈아미드 . 실온에서, 건조 피리딘(50ml) 중의 2-브로모벤조일클로라이드(11.6g)의 용액에, 건조 피리딘에 용해된 3-아미노피리딘(5.0g)을 가하였다. 12시간의 교반 및 마무리 추출 후 표제 화합물 7.77g을 백색 결정으로서 얻었다. MS(ESP+) m/z: 279 (M+H+, 98), 277 (M+H+, 100).

단계 B. 2-브로모-N-(1-프로필-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)벤즈아미드 . 건조 톨루엔(100ml) 중의 단계 A로부터의 화합물(6.0g)의 교반된 용액에 프로필브로마이드(13.0g)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 침전된 오일을 MeOH(100ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(6.0g)을 실온에서천천히 가하였다. 반응 3시간 후, 마무리 및 용리액으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 오일인 표제 화합물 6.65g을 얻었다. MS(TSP+) m/z: 325(M+H+, 92), 323 (M+H+, 100).

단계 C. 2-요오도-N-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)벤즈아미드 . 건조 톨루엔(200ml) 중의 2-요오도-N-피리딘-3-일벤즈아미드(8.32g)의 교반된 용액에 벤질 브로마이드(5.1g)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 침전된 결정으로부터 경사분리시키고 결정을 MeOH(150ml) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨으로 처리하여 표제 화합물 7.9g을 황백색 결정으로 얻었다. MS(TSP+) m/z: 419 (M+H+, 100).

단계 D. 1'-프로필스피로[이소인돌린-3,3'-피페리딘]-1-온 히드로클로라이드 . 단계 B로부터의 화합물(6.60g)을 실시예 1에 기술된 일반적 헤크 절차에 따라 고리화반응을 시켜 오일을 얻고 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피를 행하여 1'-프로필스피로-[이소인돌린-3,3'-1,2,3,6-테트라히드로피리딘]-1-온 830mg을 오일로서 얻었다. 이 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 수소화하여 표제 화합물의 유리염기를 백색 결정으로서 얻었다. 표제 화합물은 또한 단계 C의 고리화에 이은 수소화-탈벤질화에 프로필화를 더하여 제조할 수도 있다.¹³C NMR (CDCl₃): δ169.44, 150.10, 131.77, 131.58, 128.51, 124.14, 121.56, 62.74, 60.87, 60.26, 53.24, 34.88, 23.34, 19.00, 11.82.; MS(TSP+) m/z: 245 (M+H+, 100); MS(CI, NH3): 245 (M+H+, 100), 180 (3).Mp: 110-112°.

이것을 Et₂O 중의 HCl로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. C15H21ClN2O에 대한 분석 계산치: C, 64.13; H, 7.53; N 10.01 실측치: C, 64.25; H, 7.6; N, 10.0.

실시예 43

스피로[3,4-디히드로-1H-퀴놀린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드

단계 A. 1-t-부틸 3-에틸 3-(2-니트로벤질)-1,3-피페리딘디카르복실레이트 . -78℃에서 THF(10ml) 중의 에틸 1-t-부틸옥시카르보닐-3-피페리딘카르복실레이트(1.5g)의 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드(THF 중의 1M 용액 8.74ml)를 가하였다. THF(5ml) 중의 2-니트로벤질 브로마이드(1.5g)의 용액을 -78℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온이 되게 하였다. 마무리 및 용리액으로서 에틸 아세테이트/석유 벤젠 5:1을 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 표제 화합물 1.3g을 얻었다.

단계 B. 1'-t-부틸 스피로[3,4-디히드로-1H-퀴놀린-3,3'-피페리딘]-2-온-1-카르복실레이트 . 메탄올(25ml) 중의 1-t-부틸 3-에틸 3-(2-(니트로벤질)-1,3-피페리딘디카르복실레이트(1.2g)의 용액에 10％ Pd/C(0.3g)을 가하고 이 혼합물을 30psi에서 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물 0.95g을 얻었다.

단계 C. 스피로[3,4-디히드로-1H-퀴놀린-3,3-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 . 단계 B로부터의 화합물(0.90g)을 에틸아세테이트 HCl-디에틸 에테르 중에서 탈boc화하고 탈보호된 아민을 히드로클로라이드염으로서 침전시켰다.¹³C NMR(CD₃OD, 400MHz): δ20.24, 29.95, 37.14, 38.83, 45.01, 50.28, 116.26, 122.08, 124.74, 129.00, 129.83, 137.42, 175.17.

실시예 44

1'-프로필스피로[3,4-디히드로-1H-퀴놀린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 . 스피로[3,4-디히드로-(1H)-퀴놀린-3,3'-피페리딘]-2-온 (0.55g) 절차 1, 방법 A에 따라 프로필화하였다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM/메탄올 9:1을 사용하는 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리염기로서 표제 화합물 0.44g을 얻었다.¹³C NMR (CDCl₃, 400MHz): δ11.74, 19.85, 21.18, 29.12, 33.28, 40.82, 54.47, 57.34, 60.51, 114.67, 122.90, 123.03, 127.17, 128.59, 136.48, 175.64. 디에틸 에테르 중에 상기 염기를 용해시키고 Et₂O 중의 HCl로 침전시켜 생성물을 히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 45

1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘] 히드로클로라이드 . THF(10ml) 중의 1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온(0.2g)의 용액에 THF 중의 보란-디메틸 술파이드 착체(2M 용액, 0.90ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 에탄올 중의 HCl 1당량(g)과 함께 1시간 동안 환류시켰다. 마무리 후 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 염기 0.12g을 얻었다.¹³C NMR (CDCl₃, 400MHz): δ16.3, 19.6, 23.7, 35.1, 46.2, 50.2, 54.9, 57.2, 57.3, 109.7, 118.2, 123.2, 128.0, 135.9, 151.8. 에테르 중의 HCl로 처리하여 이것을 히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 46

1'-메틸스피로[2,3-디히드로벤조푸란-3,3'-피페리딘] 히드로클로라이드

단계 A. 2-요오도페닐 (1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐)메틸 에테르 . THF(20ml) 중의 트리페닐포스핀(1.54g) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(0.92ml)의 빙냉된 교반 용액에 2-요오도페놀(1.27g) 및 (1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리딜)메탄올 (0.5g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 용리액으로서 처음에 에틸 아세테이트를 사용한 다음 DCM 중의 10％ 메탄올을 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.98g을 얻었다.

단계 B. 1'-메틸스피로[2,3-디히드로벤조푸란-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)] . 종전 화합물(0.42g)을 실시예 1의 절차에 따라 트리-o-톨릴포스핀을 사용하여 고리화반응시켜 표제 화합물 0.2g을 얻었다.

단계 C. 1'-메틸스피로[2,3-디히드로벤조푸란-3,3'-피페리딘]히드로클로라이드 . 아세트산(10ml) 중의 종전 화합물(0.2g)의 용액에 10％ Pd/C(0.1g0을 가하고 이 혼합물을 파르(Parr) 장치 내에서 50psi하에 6시간 동안 수소화반응시켰다.여과 후 잔류물 및 용매의 증발로 표제 화합물 0.2g을 얻었다.¹³C NMR (CDCl₃, 400MHz): δ22.9, 34.1, 46.1, 46.6, 55.5, 65.0, 81.0, 109.6, 120.1, 123.1, 128.5, 133.9, 158.5. 이를 히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 47

1'-프로필스피로[2,3-디히드로벤조푸란-3,3'-피페리딘] 히드로클로라이드

단계 A. 스피로[2,3-디히드로벤조푸란-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘) ] . 1,2-디클로로에탄(20ml) 중의 실시예로부터의 생성물(0.32g)의 교반된 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.46g)을 가하고 이 혼합물을 36시간 동안 환류시켰다. 농축 후 메탄올(10ml)를 가하고 이 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 농축으로 생성물 0.3g을 얻었다.

단계 B. 1'-프로필스피로[2,3-디히드로벤조푸란-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피페리딘)] . 종전 화합물을 절차 1, 방법 B에 따라 프로필화하여 표제 화합물을 수율 60％로 얻었다.

단계 C. 1'-프로필스피로[2,3-디히드로벤조푸란-3,3'-피페리딘] 히드로클로라이드 . 종전 화합물을 50psi하에 6시간 동안 Pd/C 상에서 수소화하였다. 마무리로 표제 화합물을 얻었다.¹³C NMR (CDCl₃): δ12.1, 20.2, 22.8, 34.8, 46.2, 54.1, 60.5, 63.0, 81.8, 109.9, 120.3, 123.2, 128.6, 133.9, 159.5. 이를 히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 48

스피로[3,4-디히드로-1H-퀴놀린-4,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

단계 A. N-(2-요오도페닐)-2-(4-피리디닐)아세트아미드 . 건조 THF(20mL) 중의 3-피리딜아세트산(2.0g) 및 트리에틸아민(2.0mL)의 용액을 -10℃에서 이소부틸 클로로포르메이트(2.0mL)로 처리하였다. -10℃에서 10분 후, THF(10mL) 중의 2-요오도-아닐린(3.6g)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하면서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO₃용액에 분배시켰다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류 오일을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.0g을 얻었다. MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 339.

단계 B. 2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)-N-(2-요오도페닐)아세트아미드 . 벤질 브로마이드(1.0g)을 아세톤 중의 N-(2-요오도페닐)-2-(4-피리디닐)아세트아미드(1.0g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 밤새 환류하에 교반시켰다. 생성된 점성 오일을 경사분리하고 추가의 정제없이 사용하였다. 메탄올(20mL) 중의 피리디늄염의 교반된 용액에 NaBH₄(0.14g)을 0℃에서 1시간 동안 여러번으로 나누어 가하였다. 첨가의 완료시, 생성 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 밤새 교반시켰다. 물을 조심스럽게 가하고 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고,여과하고, 용매를 증발시키고 잔류 오일을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 1.0g을 얻었다. MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 433.

단계 C. 1'-벤질스피로[3,4-디히드로-1H-퀴놀린-4,3'-1,2,3,6-테트라히드로피리딘]-2-온 . 단계 B로부터의 생성물(0.7g)을 아세토니트릴(20mL) 및 트리에틸아민(0.50mL) 중에 N₂분위기 하에서 용해시켰다. 0.5시간 후, 트리-o-톨릴포스핀(90mg) 및 팔라듐 아세테이트(36mg)을 한번에 가하였다. 혼합물을 N₂분위기하에서 18시간 동안 환류시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.3g)을 황색 오일로서 얻었다. MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 305.

단계 D. 스피로[3,4-디히드로-1H-퀴놀린-4,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 . 단계 C로부터의 생성물을 10％ Pd/C 및 H₂(3.5기압)를 이용하여 빙초산(20mL) 중에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 NaHCO₃용액에 용해시키고 수성층을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 유리염기로서 0.13g 얻었다.¹³C NMR (CDCl₃, 400MHz): δ22.0, 33.3, 36.2, 38.3, 46.5, 54.3, 116.1, 123.3, 124.9, 127.6, 130.5, 136.6, 171.3. 상기 염기를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 Et₂O 중의 HCl로 침전시켜 생성물을 히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 49

(S)-(-)-5-메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 디히드로클로라이드

단계 A. t-부틸 3-(3-브로모-5-메틸-2-피리딜카르바모일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-타르복실레이트 . 이것은 실시예 36, 단계 A와 유사하게 제조하였다. 수율: 53％.

단계 B. t-부틸 3-[N-(3-브로모-5-메틸-2-피리딜)-N-(t-부톡시카르보닐)카르바모일]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 . 단계 A로부터의 화합물을 실시예 36, 단계 B에 기술된 바와 같이 반고상 표제 화합물(수율 50％)로 전환시켰다.

단계 C. 디-t-부틸 5-메틸-2-옥소-1,1'-스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-1,1'-디카르복실레이트 . 단계 B로부터의 화합물을 실시예 36, 단계 C에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수율 80％로 얻었다.

단계 D. t-부틸 5-메틸-2-옥소-1,1'-스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-1'-카르복실레이트 . 단계 C로부터의 화합물을 10당량의 암모늄 아세테이트와 함께 2시간 동안 메탄올 중에서 환류하에 처리하였다. 용매 증발후의 잔류물을 SGC(EtOAc:이소헥산 1:1 내지 순수한 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 회전이성질체의 존재로 인해, 이것을 양호한 NMR 스펙트럼을 얻기 어려웠다.

단계 E. (S)-(+)-t-부틸 5-메틸-2-옥소-1,1'-스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-1'-카르복실레이트 . 단계 D로부터의 화합물을 키라실 TBB 컬럼 상에서 용리액으로서 헵탄/2-PrOH 9:1을 사용하고 이 용리액을 2회 재순환시키는 크로마토그래피에 의해 분리하였다.

단계 F. (S)-(-)-5-메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 . 단계 E로부터의 화합물(두번째 피크)을 실온에서 15시간 동안 메탄올-에테르 중의 0.5M HCl을 탈보호시켰다. 용매의 증발로 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다. 이것은 키랄 컬럼 상의 그의 용출 패턴을 근거로 S 배열인 것으로 가정하였다. MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 216. [α]₅₈₉ ²²-36°(c 1.0, MeOH).

실시예 50

(R)-(+)-5-메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 디히드로클로라이드 .

단계 E로부터의 물질(첫번째 피크)을 유사하게 탈보호시켰다.¹³C NMR (d4-MeOH): 177.6, 152.5, 143.0, 135.6, 131.7, 129.8, 127.4, 123.7, 47.7, 45.6, 42.4, 17.9 ppm. [α]₅₈₉ ²²+39°(c 1.04, MeOH).

실시예 51

(S)-5,6-디메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드

단계 A. t-부틸 3-(3-브로모-5,6-디메틸-2-피리딜카르바모일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 . 이것은 3-브로모-5,6-디메틸-2-피리딘아민으로부터 출발하여 실시예 36, 단계 A와 유사하게 제조하여(문헌[J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 1641-5]) SGC(EtOAc:헵탄 1:1 →4:1) 후 수율 57％로 얻었다. MS(TSP+) m/z [M+1]⁺: 410 및 412.

단계 B. t-부틸 3-[N-(3-브로모-5,6-디메틸-2-피리딜)-N-(t-부톡시카르보닐)카르바모일]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 . 단계 A로부터의 화합물을 실시예 36, 단계 B에 기술된 바와 같이 조생성 표제 화합물(수율 100％)로 전환시켰다. MS(TSP+) m/z [M-Boc + 1]⁺: 410 및 412.

단계 C. 디-t-부틸 5,6-디메틸-2-옥소-1,1'-스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-1,1'-디카르복실레이트 . 단계 B로부터의 화합물을 실시예 36, 단계 C에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수율 70％로 얻었다.

단계 D. t-부틸 5,6-디메틸-2-옥소-1,1'-스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-1'-카르복실레이트 . 단계 C로부터의 화합물을 암모늄 아세테이트 10당량과 함께 2시간 동안 환류하에 메탄올 중에서 처리하였다. 용매 증발 후 잔류물을 SGC(EtOAc:헵탄 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 회전이성질체의 존재로 인해 양호한 NMR 스펙트럼을 얻기 어려었다.MS(TSP+) m/z [M+1]⁺330.

단계 E. (S)-t-부틸 5,6-디메틸-2-옥소-1,1'-스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-1'-카르복실레이트 . 단계 D로부터의 화합물을 키라실 TBB 컬럼 상에서 헵탄/2-PrOH 95:5를 용리액으로서 사용하고 이 용리액을 2회 재순환시키는 크로마토그래피로 분리하였다.

단계 F. (S)-5,6-디메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 디히드로클로라이드 . 단계 E로부터의 화합물(두번째 피크(190mg))을 실온에서 15시간 동안 메탄올-에테르 중의 0.5M HCl을 사용하여 탈보호시켰다. 용매의 증발로 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다. 이를 키랄 컬럼 상 그의 용출 패턴을 근거로 S 배열인 것으로 가정하였다. MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 230.¹H-NMR (d₄-MeOH): 7.80(s, 1H), 6.11(d, 1H), 5.54(d, 1H), 3.75(m, 2H), 3.52(dd, 2H), 2.42(s, 3H), 2.18(s, 2H).

하기 실시예 52 내지 81은 아닐린 또는 기타 방향족 아민으로 출발하여 실시예 49 및 51과 유사하게 제조하였다. 단일-Boc 보호된 중간체를 키라실 TBB(절차 2) 또는 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼을 이용하여 분리하였다. 키라실 TBB 컬럼 상의 최종 용출 피크로부터 얻어지는 모든 분리된 화합물은 S 배열을 갖는 것으로 추정된다(그 역도 마찬가지임).

실시예 52

(S)-5-클로로스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 디히드로클로라이드 .

¹³C NMR (D₂O), δ: 42.1, 45.5, 48.0, 123.7, 126.2, 126.7, 127.7, 135.2, 146.4, 154.9, 180.0 ppm.

실시예 53

(R)-5-클로로스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 디히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 235

실시예 54

(R)-6-메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 디히드로클로라이드 .

¹³C NMR (D₂O): δ20.3, 42.0, 45.2, 47.3, 120.5, 123.1, 124.7, 127.3, 140.2, 151.7, 153.4, 179.3 ppm.

실시예 55

(S)-6-메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 디히드로클로라이드 . MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 216

실시예 56

(S)-7-플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

¹³C NMR (d₄-MeOH): 179.7, 149.9, 147.5, 133.3, 131.0, 130.4, 126.3, 125.9, 125.1, 125.0, 121.16, 121.13, 117.9, 117.7, 109.5, 47.0, 42.6, 30.7 ppm.

실시예 57

(R)-7-플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 . MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 219

실시예 58

(S)-4-메틸스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

¹³C NMR (d₄-MeOH):180.1, 143.4, 137.0, 131.0, 127.1, 126.4, 126.3, 125.2, 109.5, 45.6, 42.8, 17.8 ppm.

실시예 59

(R)-4-메틸스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 215

실시예 60

(S)-스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 201.¹³C NMR (d₄-MeOH): δ180.0, 141.6, 131.1, 127.1, 125.5, 125.4, 124.3, 117.2, 47.2, 43.0 ppm.

실시예 61

(R)-스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 201

실시예 62

(R)-5,7-디플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 237.

실시예 63

(S)-5,7-디플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 237.

실시예 64

(R)-5-트리플루오로메톡시스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

¹³C NMR (d₄-MeOH): 179.9, 146.1, 142.4, 132.1, 126.0, 125.9, 124.3, 123.2, 120.7, 119.6, 112.6, 111.8, 46.6, 42.6, 30.7 ppm.

실시예 65

(S)-5-트리플루오로메톡시스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 285

실시예 66

(R)-5-클로로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 235.¹H NMR (d₄-MeOH): 7.4(m, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.60 (m, 1H).

실시예 67

(S)-5-클로로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 235

실시예 68

(R)-5-클로로-7-플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 253.¹H NMR (d₄-MeOH): 7.3 (m, 2H), 6.2 (m, 1H), 5.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H). 에난티오머 순도 98.0％.

실시예 69

(S)-5-클로로-7-플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 253.

실시예 70

(R)-7-클로로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 235.¹³C NMR (d₄-MeOH): 180.0, 141.6, 132.5, 131.4, 126.7, 126.1, 125.6, 124.3, 117.2, 47.2, 43.0 ppm.

실시예 71

(S)-7-클로로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 235.

실시예 72

(S)-6-클로로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 235.¹³C NMR (d₄-MeOH): 180.4, 145.1, 137.0, 129.4, 127.0, 126.8, 126.0, 124.4, 112.6, 47.1, 43.0 ppm.

실시예 73

(S)-5-메틸스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

¹³C NMR (CDCl₃) δ180.2, 140.6, 134.1, 131.2, 130.4, 127.0, 125.9, 125.2, 111.5, 48.0, 47.1, 42.7, 21.1. MS(ESP+) m/z [M-Cl]⁺에 대한 계산치: 215, 실측치: 215.

실시예 74

(S)-5-플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 219.¹H NMR (d₄-MeOH): 7.1, 7.0 및 6.9 (3m, 3H), 6.18 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.52 (s, 2H).

실시예 75

(S)-4-클로로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 235.

실시예 76

(R)-4-메톡시스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 231.¹³C NMR (CDCl₃) δ179.7, 157.7, 144.2, 132.6, 126.5, 124.5, 115.8, 107.2, 105.1, 56.3, 48.1, 45.8, 42.7.

실시예 77

(R)-6-메톡시스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 231.

실시예 78

(S)-7-플루오로-5-메틸스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 233.

실시예 79

5-플루오로스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 220.

실시예 80

(S)-6-플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 219.¹H NMR (CD₃OD): δ7.1 (m, 1H), 6.6 (m, 2H), 6.0 (d, 1H), 5.5 (d, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.1 (s, 1H), 1.1 (s, 1H).

실시예 81

(S)-5-메톡시스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온 히드로클로라이드 .

MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 231.¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ6.9 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.1 (d, 1H), 5.6 (d, 1H), 3.9 (s, 2NH), 3.8 (s, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.1 (s, 3H).

실시예 82

6H-4,5-디히드로-2-메틸스피로[피롤[2,3-c]피라졸-4,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-5-온 히드로클로라이드 .

상기 화합물은 실시예 49에서 기술된 헤크 고리화반응을 통해 일반적 절차에 따라 시판되고 있는 3-아미노-4-브로모-1-메틸피라졸로부터 제조하였다.

실시예 83

상기 화합물은 실시예 49에서 기술된 헤크 고리화반응을 통해 일반적 절차에 따라 공지된 N-Boc-2-아미노-4-요오도티오펜으로부터 제조하였다.

실시예 84

5-클로로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 .

실시예 65로부터의 화합물을 에탄올 중에서 3바(bar) 하에 Pd/C 상에서 수소화하였다. MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 237.

실시예 85

스피로[인돌린-3,3'-(1,3,4,7-테트라히드로-2H-아제핀)]-2-온 히드로클로라이드 .

단계 A. 3-알릴-3-[알릴(메틸)아미노메틸]-인돌린-2-온 . 옥신돌을 문헌[Chem. Abstr. 1953, 47, p7488]에 기술된 바와 같이 나트륨 에톡사이드의 존재하에 에틸 아세테이트로 아실화하였다. 조 생성물(9.16g; 52.3mmol)을 빙조 온도에서 30분간 수소화나트륨(56mmol)으로 처리하였다. 알릴 브로마이드(51mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 마무리 후 조 생성물을 SGC(EtOAc/이소헥산 1:2)로 정제하였다. 아세틸기를 트리에틸아민/물 1:1로 65℃에서 12시간 동안 처리하여 제거하고 그렇게 형성된 3-알릴옥신돌을 과량의 알릴메틸아민 및 아세트산 중의 1당량의 파라포름알데히드로 70℃에서 4시간 동안 처리하였다. 용매의 증발 후 조생성 물질을 DCM과 염기성 물에 분배시켰다. EtOAc/이소헥산 1:1을 사용하는 SGC로 붉은 오일인 표제 생성물(83％)을 얻었다.

단계 B. N'-메틸스피로[인돌린-3,3'-(1,3,4,7-테트라히드로-2H-아제핀)]-2-온 . 종전 단계로부터의 생성물(258mg; 1.0mmol)을 질소하에서 3일 동안 60℃에서 건조 톨루엔 중의 비스(트리시클로펜틸포스핀)벤질리덴-Ru(IV) 디클로라이드(104mg; 0.14mmol)로 처리하였다. Ru-촉매 60mg을 추가로 가하고 가열을 밤새 지속하였다. 용매의 증발 후 SGC로 표제 화합물 55mg(21％)을 얻었다.

단계 C. t-부틸 2-옥소스피로[인돌린-3,3'-(1,3,4,7-테트라히드로-2H-아제핀)]-1'-카르복실레이트 . 단계 B로부터의 스피로 화합물(180mg)을 메탄올-THF-물 중에서 1시간 동안 가열하여 과량의 포르메이트의 증발 후, 1,2-디클로로에탄 중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 환류하에 2시간 동안 처리하여 탈메틸화하였다. 이 2급 아민을 (Boc)₂O로 처리하여 boc화하고 생성물을 용리액으로서 헵탄/iPrOH 9:1을 사용하는 키라실 TBB 컬럼 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 두 피크를 수거하였다.

단계 D. (S)-스피로[인돌린-3,3'-(1,3,4,7-테트라히드로-2H-아제핀)]-2-온 히드로클로라이드 . 단계 C의 두번재 피크로부터의 물질(47mg)을 메탄올(5ml) 중에 용해시키고 에테르(1.5ml) 중의 HCl로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매 제거시 표제 화합물을 얻었다. MS(TSP+) m/z [M+H]⁺: 215.¹³C NMR: (CD₃OD): 181.0, 142.1, 132.7, 132.2, 130.4, 125.7, 124.8, 123.8, 111.6, 53.8, 47.6, 47.5, 35.4 ppm.

절차 1

2급 아민의 알킬화에 의한 3급 아민의 합성을 위한 전형적인 일반적 방법

방법 A

메탄올 중의 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 및 상응하는 알데히드 또는 케톤(과량)의 교반된 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(약 2당량)를 가하였다. 아세트산으로 pH를 4 내지 6으로 조정하고 용액을 실온에서 약 18 내지 60시간 동안 교반하였다. 농축 및 추출(EtOAc/ 1-2M NH₃), 수거한 유기상의 건조 및 증발로 조 생성물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 용리액; 톨루엔/아세토니트릴/트리에틸아민 또는 아세톤/이소헥산)로 표제 화합물을 얻었다.

방법 B

아세토니트릴 또는 DMF 중의 스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온의 교반된 용액에 탄산칼륨(1.0 내지 1.4 당량) 및 상응하는 알킬 할라이드(1.1 내지 1.5 당량)을 0℃ 또는 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온 내지 -60℃에서 2 내지 15시간 동안 교반하였다. 농축 및 추출(DCM/물), 수거한 유기상의 건조 및 증발로 조 생성물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 용리액; 아세톤/이소헥산 또는 톨루엔/아세토니트릴/트리에틸아민)로 표제 화합물을 얻었다.

절차 2

키랄 HPLC에 의한 라세미체 분리예

키라실 TBB(50 x 250mm) 컬럼 상에서 키랄 HPLC로 1'-이소프로필메틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온(861mg)의 분리를 행하였다. 용리액: 헵탄/1-PrOH/1-BuOH 97:2:1. 매회 컬럼에 약 170mg을 충전하고 물질을 컬럼에 대하여 2회 재순환시켰다; (R)-에난티오머 370mg (>99％ ee) 및 (S)-에난티오머 380mg (93％ ee)를 단리시켰다.

기타 3급 아민을 유사하게 분리할 수 있다. 대부분의 경우, 예를 들어 키라셀(Chiracel) OD 컬럼 상 키랄 액상 크로마토그래피를 사용하여 2급 아민뿐만 아니라 3급 아민의 에난티오머 순도도 검사하는 것이 가능한 것으로 판명되었다.

키라실 TBB 컬럼 상 2급 아민 중간체의 몇종의 단일-Boc 유도체를 분리하는 것도 가능한 것으로 판명되었다. 한 예를 실시예 49, 단계 E에서 기술한다.

생물학적 시험

1. 생체내 실험

생쥐 또는 쥐에게 전신 투여를 할 경우 본 발명의 화합물은 포르말린 시험에서 통증 거동을 명백하게 감소시킨다. 이 시험은 침해수용체(nociceptor) 활성, 염증, 말초감작 및 중추감작의 요소들을 포함하여, 인간에게서 임상적 통증의 허용 모델이다(문헌 [Pain 1992, 51, 5](A Tjolsen 등)). 그러므로, 다양한 기관들의 통증을 감소시키기 위한 치료제로서 상기 화합물들을 사용할 수 있는 지를 추단할 수 있다. 표 "본 발명의 추가의 가장 바람직한 화합물"의 화합물은 생쥐에게 0.2 - 6μmol/kg의 범위내의 피하 투여에 의한 ED 50 투여량을 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 또한 염증성 통증의 모델로서 쥐에게서의 관절내 FCA(프로인트 완전면역보강제) 시험(문헌[Brain Research 1988, 455, 205-12](Iadarola 등)) 및 신경병증성 통증 모델인 쥐에게서의 정(Chung) 신경 병변 시험(문헌[Pain 1992, 50, 355](Kim 및 Chung))에서 마취 활성을 보인다. 동물 모델에서 마취 효과는 신경섬유내 전도 차단을 일으키는 조직 농도를 발생시키지 않는 투여량 후 얻어진다. 따라서, 상기 마취 효과는 코넷 및 티오(Kornet 및 Thio)의 문헌에 언급된 화합물의 국소 마취 특성에 의해 설명할 수 없다. 전신 투여후의 마취 효율은 국소 마취 효과를 갖는 약물의 일반적인 특성이 아니다(문헌[British Journal of Anesthesia 1988, 61, 165-8](Scott 등)).

Claims

하기 화학식 I의 라세미 형태 또는 에난티오머 형태인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.

<화학식 I>

식 중,

R¹은

a) H,

b) 치환 또는 비치환 C₁-C₆알킬,

c) C₁-C₆알콕시 C₂-C₆알킬,

d) C₁-C₆알킬티오 C₂-C₆알킬,

e) 할로겐화 C₁-C₆알킬,

f) 아릴 C₁-C₆알킬,

g) C₁-C₆알케닐, 또는

h) C₁-C₆시클로알킬 C₁-C₂알킬이고;

R²는

a) H,

b) C₁-C₆알킬,

c) C₂-C₄알키닐,

d) 할로겐,

e) 치환 또는 비치환 카르바모일,

f) 치환 또는 비치환 카르바모일옥시,

g) C₁-C₆알킬카르보닐,

h) C₁-C₆알콕시카르보닐,

i) C₁-C₆알킬카르보닐옥시,

j) 히드록시-치환 C₁-C₆알킬,

k) 시아노,

l) 니트로,

m) 아미노,

n) 할로겐화 C₁-C₆알킬,

o) 할로겐화 C₁-C₆알콕시,

p) 할로겐화 C₁-C₆알킬티오,

q) C₁-C₆알킬술피닐,

r) C₁-C₆알킬술포닐,

s) C₁-C₄알킬술피닐알킬,

t) C₁-C₄알킬술포닐알킬,

u) C₁-C₆알킬술포닐아미노,

v) 할로겐화 C₁-C₆알킬술포닐아미노,

w) 할로겐화 C₁-C₂알킬술포닐옥시,

x) 아미노술포닐,

y) 아미노술포닐옥시,

z) 아릴,

aa) 헤테로아릴,

bb) 아릴카르보닐,

cc) 헤테로아릴카르보닐,

dd) 아릴술피닐,

ee) 헤테로아릴술피닐,

ff) 아릴술포닐,

gg) 헤테로아릴술포닐(임의의 방향족 부분이 경우에 따라 치환됨),

hh) C₁-C₆알킬카르보닐아미노,

ii) C₁-C₆알콕시카르보닐아미노,

jj) C₁-C₆알킬-티오카르보닐,

kk) C₁-C₆알콕시-티오카르보닐,

ll) 포르밀, 또는

mm) 알콕시술포닐아미노이고;

R³은

a) H,

b) C₁-C₆알킬,

c) 할로겐,

d) C₁-C₆알콕시,

e) 할로겐화 C₁-C₄알킬,

f) 할로겐화 C₁-C₆알콕시,

g) 할로겐화 C₁-C₆알킬티오,

h) C₁-C₄알킬술피닐,

i) C₁-C₄알킬술포닐,

j) C₁-C₄알킬술피닐 C₁-C₆알킬,

k) C₁-C₄알킬술포닐 C₁-C₆알킬,

l) C₁-C₄알킬술포닐아미노,

m) 할로겐화 C₁-C₄알킬술포닐아미노,

n) 아미노술포닐, 또는

o) 아미노술포닐옥시이고;

R⁴는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

R²및 R³는 이들에 부착되어 있는 탄소원자와 함께 경우에 따라 1 이상의 추가 이종원자를 함유하고(하거나) 경우에 따라 할로겐, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, CF₃, OH, 시아노, 아미노, C₁-C₆알킬-NH-, (C₁-C₆알킬)₂-N-, CN, NH₂SO₂, NH₂CO-, 또는 C₁-C₆알킬-CO-로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 치환되는 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;

R²내지 R⁴중 임의의 아미노 부분은 경우에 따라 고리의 부분이 될 수 있는 1 또는 2개의 C₁-C₆알킬기로 치환될 수 있고;

Ar은

a) 벤젠,

b) 피리딘,

c) 티오펜,

d) 피라진,

e) 피리미딘,

f) 옥사졸,

g) 티아졸,

h) 피롤,

i) 피라졸, 또는

j) 푸란이고;

X는

a) -NHCO-,

b) -CONH-,

c) -NHSO₂-,

d) -SO₂NH-,

e) -OCH₂-,

f) -NHCH₂-, 또는

g) -NHCOCH₂-이고;

Y는

a) -CH₂-,

b) -CH(C₁-C₆알킬)-,

c) -C(C₁-C₆알킬)₂-, 또는

d) 단일결합이고;

Z는

a) -CH₂CH₂CH₂-,

b) -CH₂CH₂CH₂CH₂-,

c) -CH=CHCH₂-,

d) -CH=CHCH₂CH₂-, 또는

e) -CH₂CH=CHCH₂-이고;

단 X가 -NHCOCH₂-일 경우, Y는 -CH₂-일 수 없으며;

이러한 화합물 중에서 Ar이 벤젠이고, R²내지 R⁴가 수소이고, X가 NHCO이고, Y가 단일결합이고, Z가 -CH₂CH₂CH₂-이고, R¹이 에틸 또는 n-프로필인 라세미 화합물을 제외한다.
제 1항에 있어서,

R¹은

a) H,

b) C₁-C₄알킬,

c) C₁-C₄알콕시 C₁-C₄알킬,

d) C₁-C₄알킬티오 C₁-C₄알킬,

e) 불화 C₁-C₄알킬,

f) 아릴 C₁-C₄알킬,

g) C₁-C₄알케닐, 또는

h) 시클로프로필메틸이고;

R²는

a) H,

b) C₁-C₄알킬,

c) C₂-C₃알키닐,

d) 할로겐,

e) 치환 또는 비치환 카르바모일,

f) 치환 또는 비치환 카르바모일옥시,

g) C₁-C₃알킬카르보닐,

h) C₁-C₃알콕시카르보닐,

i) C₁-C₃알킬카르보닐옥시,

j) 히드록시-치환 C₁-C₃알킬,

k) 시아노,

l) 불화 C₁-C₃알콕시,

m) 불화 C₁-C₆알킬티오,

n) C₁-C₃알킬술피닐,

o) C₁-C₃알킬술포닐,

p) C₁-C₃알킬술피닐 C₁-C₆알킬,

q) C₁-C₄알킬술포닐 C₁-C₆알킬,

r) C₁-C₃알킬술포닐아미노,

s) 할로겐화 C₁-C₃알킬술포닐아미노,

t) 술파모일,

u) 술파모일옥시,

v) 아릴,

w) 헤테로아릴,

x) 헤테로아릴술피닐,

y) 아릴술포닐,

z) 헤테로아릴술포닐(임의의 방향족 부분이 경우에 따라 치환됨),

aa) C₁-C₄알킬카르보닐아미노,

bb) C₁-C₃알콕시카르보닐아미노,

cc) C₁-C₃알킬-티오카르보닐, 또는

dd) C₁-C₃알콕시-티오카르보닐이고;

R³는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

R⁴는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

R²및 R³는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 경우에 따라 1 이상의 추가 이종원자를 함유하고(하거나) 경우에 따라 할로겐, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, CF₃, OH, 시아노, 아미노, C₁-C₆알킬-NH-, (C₁-C₆알킬)₂-N-, CN, NH₂SO₂, NH₂CO-, 또는 C₁-C₆알킬-CO-로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 치환된 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;

R²내지 R⁴에서 임의의 아미노 부분은 경우에 따라 고리의 부분일 수 있는 1 또는 2개의 C₁-C₆알킬기로 치환될 수 있고;

Ar은

a) 벤젠,

b) 피리딘,

c) 티오펜,

d) 피라진,

e) 피리미딘,

f) 옥사졸,

g) 티아졸,

h) 피롤,

i) 피라졸, 또는

j) 푸란이고;

X는

a) -NHCO-,

b) -CONH-,

c) -NH-SO₂-, 또는

d) -SO₂NH-이고;

Y는

a) -CH₂-,

b) -CH(C₁-C₆알킬)-,

c) -C(C₁-C₆알킬)₂-, 또는

d) 단일결합이고;

Z는

a) -CH₂CH₂CH₂-,

b) -CH₂CH₂CH₂CH₂-,

c) -CH=CHCH₂-,

d) -CH=CHCH₂CH₂-, 또는

e) -CH₂CH=CHCH₂-이고;

단, X가 -NHCOCH₂-일 경우 Y는 -CH₂-일 수 없며;

이러한 화합물 중에서 Ar은 벤젠이고, R²내지 R⁴는 수소이고, X는 NHCO이고, Y는 단일결합이고, Z는 -CH₂CH₂CH₂-이고, R¹은 에틸 또는 n-프로필인 라세미 화합물은 제외되는 화합물.
제1 또는 2항에 있어서,

R¹은

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) C₁-C₄알콕시 C₁-C₄알킬이고;

R²는

a) H,

b) C₁-C₄알킬,

c) 할로겐,

d) 치환 또는 비치환 카르바모일,

e) 치환 또는 비치환 카르바모일옥시,

f) C₁-C₂알킬카르보닐,

g) C₁-C₃알콕시카르보닐,

h) 시아노,

i) 불화 C₁-C₂알콕시,

j) 불화 C₁-C₆알킬티오,

k) C₁-C₃알킬술피닐,

l) C₁-C₃알킬술포닐,

m) C₁-C₂알킬술포닐아미노,

n) C₁-C₃알킬카르보닐아미노, 또는

o) C₁-C₃알콕시카르보닐아미노이고;

R³는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

R⁴는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

R²및 R³는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 경우에 따라 1 이상의 추가 이종원자를 함유하고(하거나) 경우에 따라 할로겐, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, CF₃, OH, 시아노, 아미노, C₁-C₆알킬-NH-, (C₁-C₆알킬)₂-N-, CN, NH₂SO₂, NH₂CO-, 또는 C₁-C₆알킬-CO-로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 치환된 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;

R²내지 R⁴에서 임의의 아미노 부분은 경우에 따라 고리의 부분일 수 있는 1 또는 2개의 C₁-C₆알킬기로 치환될 수 있고;

Ar은

a) 벤젠,

b) 피리딘,

c) 티오펜,

d) 피라진,

e) 피리미딘,

f) 옥사졸,

g) 티아졸,

h) 피롤,

i) 피라졸, 또는

j) 푸란이고;

X는

a) -NHCO-,

b) -CONH-,

c) -NH-SO₂-, 또는

d) -SO₂NH-이고;

Y는

a) -CH₂-,

b) -CH(C₁-C₆알킬)-,

c) -C(C₁-C₆알킬)₂-, 또는

d) 단일결합이고;

Z는

a) -CH₂CH₂CH₂-,

b) -CH₂CH₂CH₂CH₂-,

c) -CH=CHCH₂-,

d) -CH=CHCH₂CH₂-, 또는

e) -CH₂CH=CHCH₂-이고;

이러한 화합물 중에서 Ar은 벤젠이고, R²내지 R⁴는 수소이고, X는 NHCO이고, Y는 단일결합이고, Z는 -CH₂CH₂CH₂-이고, R¹은 에틸 또는 n-프로필인 라세미 화합물은 제외되는 화합물.
제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹은 H이고;

R²는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

R³는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

R⁴는

a) H,

b) C₁-C₄알킬, 또는

c) 할로겐이고;

Ar은

a) 벤젠, 또는

b) 피리딘이고;

X는

a) -NHCO-,

b) -CONH-, 또는

c) -NH-SO₂-이고;

Y는 단일결합이고;

Z는

a) -CH₂CH₂CH₂-, 또는

b) -CH=CHCH₂-이며;

이러한 화합물 중에서 Ar은 벤젠이고, R²내지 R⁴는 수소이고, X는 NHCO이고, Y는 단일결합이고, Z는 -CH₂CH₂CH₂-이고, R¹은 에틸 또는 n-프로필인 라세미 화합물은 제외되는 화합물.
제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.

5-플루오로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

5-플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

(R)-5-플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

(S)-5-플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

5,7-디플루오로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온 아세테이트,

5,7-디플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

(S)-5,7-디플루오로-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

1',5-디메틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

5-메틸-1'-이소프로필-스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

6-메틸-1'-이소프로필-스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

4-메틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

4-메틸-1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

4-메틸-1'-프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

7-플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온,

(S)-(+)-7-플루오로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

1'-에틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

1'-프로필-스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

1'-알릴스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

1'-시클로프로필메틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

1'-부틸스피로[인돌린-3,3-피페리딘]-2-온,

1'-s-부틸스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

(S)-(+)-l'-프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

1'-프로필스피로[4-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

1'-부틸스피로[4-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

1'-sec-부틸스피로[4-아자-인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

1'-프로필-5-클로로스피로[7-아자-인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

1'-프로필스피로[7-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

1'-프로필-6-메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온,

1'-프로필스피로[이소인돌린-3,3'-피페리딘]-1-온 히드로클로라이드,

1'-이소프로필스피로[인돌린-3,3'-피페리딘] 히드로클로라이드,

2,3-디히드로-1H-1'-프로필스피로[티에노[3,2-b]피롤-3,3'-피페리딘]-2-온,

2,3,1',2',3',6'-헥사히드로-1H-스피로[티에노[3,2-b]피롤-3,3'-피리딘]-2-온,

2,3,1',2',3',6'-헥사히드로-1H-스피로[5,8-디아자인돌-3,3'-피리딘]-2-온,

1',2',3',4'-테트라히드로스피로[인돌린3,3'-(7H)-아제핀]-2-온,

1',2',3',4'-테트라히드로스피로[7-아자인돌린-3,3'-(7H)-아제핀)-2-온, 또는

1'-에틸-1',2',3',4'-테트라히드로스피로[4-아자인돌린-3,3'-(7H)-아제핀)-2-온.
제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.

(S)-5-클로로-7-플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온,

(S)-5-메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온,

(S)-5,6-디메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온,

(S)-6-메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온,

(S)-5-클로로스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온,

(S)-5,7-디플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온,

(S)-7-클로로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온,

(S)-7-플루오로-5-메틸스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온,

(S)-5-메톡시스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온, 또는

(S)-5-클로로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온.
화학식 (S)-5-클로로-7-플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (S)-5-메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)] -2-온의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (S)-5,6-디메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (S)-6-메틸스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)] -2-온의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (S)-5-클로로스피로[7-아자인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (S)-5,7-디플루오로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (S)-7-클로로스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (S)-7-플루오로-5-메틸스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (S)-5-메톡시스피로[인돌린-3,3'-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)]-2-온의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 (S)-5-클로로스피로[인돌린-3,3'-피페리딘]-2-온의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
하기 단계를 포함하는 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.

A) 하기 화학식 VII의 화합물을 고리화반응시킨 다음, 표준 조건하에 촉매로서 팔라듐을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계, 또는

<화학식 VII>

(식 중, L은 할로겐 또는 트리플루오로메틸술포닐기임)

B) 하기 화학식 XII의 화합물을 고리화반응시킨 다음, 표준 만니히 조건하에 포름알데히드를 사용하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계, 또는

<화학식 XII>

(식 중, X는 -NHCO-, -CONH-, -NH-SO₂- 또는 -SO₂NH-이고, A는 산소 또는 질소이고, PG는 A가 질소일 경우 Boc 또는 벤질과 같은 적합한 보호기이고, A가 산소일 경우 4-메톡시벤질임)

C) 하기 화학식 VI의 화합물을 고리화반응시킨 다음, 표준 만니히 조건하에 포름알데히드를 사용하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계, 또는

<화학식 VI>

D) 하기 화학식 V의 화합물을 고리화반응시킨 다음, 표준 반응 조건하에서 촉매로서 루테늄 또는 몰리브덴 착체를 사용하여 화학식 I의 화합물(여기서, Z는 CH=CHCH₂- 또는 -CH₂CH=CHCH₂-임)을 제공하는 단계.

<화학식 V>

(식 중, PG는 아미노보호기임).
약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 활성 성분으로서 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약학적 조성물.
제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료법에서의 용도.
통증 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
신경병증성 통증 또는 중추신경 통증 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제20항 또는 21항에 있어서, 경구용 약제의 제조를 위한 화합물의 용도.
통증 또는 불쾌감 치료가 요구되는 인간을 포함한 포유동물에게 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 통증 또는 불쾌감의 치료 또는 예방 방법.
신경병증성 통증 또는 중추신경 통증 치료가 요구되는 인간을 포함한 포유동물에게 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을포함하는 신경병증성 통증 또는 중추신경 통증의 치료 또는 예방 방법.
제23항 또는 24항에 있어서, 경구 투여에 의한 방법.
약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 통증 또는 불쾌감의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물.
약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 신경병증성 통증 또는 중추신경 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물.
제18, 26 또는 27항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여를 위한 약학적 조성물.