[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2009517444A - 置換オキシインドール誘導体、それを含む医薬およびそれの使用 - Google Patents

置換オキシインドール誘導体、それを含む医薬およびそれの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2009517444A
JP2009517444A JP2008542774A JP2008542774A JP2009517444A JP 2009517444 A JP2009517444 A JP 2009517444A JP 2008542774 A JP2008542774 A JP 2008542774A JP 2008542774 A JP2008542774 A JP 2008542774A JP 2009517444 A JP2009517444 A JP 2009517444A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
general formula
alkyl
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008542774A
Other languages
English (en)
Inventor
オスト,トルステン
ルビツシユ,ビルフリート
ベルネツト,ボルフガング
ホルンベルガー,ビルフリート
ウンガー,リリアーヌ
ジユネスト,エルベ
ネツツ,アストリツト
Original Assignee
アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー filed Critical アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー
Publication of JP2009517444A publication Critical patent/JP2009517444A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • A61K31/422Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/427Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06Anti-spasmodics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10Antioedematous agents; Diuretics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、一般式(I)の新規なオキシインドール誘導体
Figure 2009517444

(式中、R、R、A、BおよびYは請求項1で定義の通りである)、その誘導体を含む医薬、ならびにバソプレッシン依存性疾患の予防および/または治療におけるそれらの使用に関するものである。

Description

本発明は、新規な置換オキシインドール誘導体、それを含む医薬および疾患治療におけるそれの使用に関するものである。
バソプレッシン(AVP)は、臓器および組織に対して各種効果を有する内因性ホルモンである。バソプレッシンは、オキシトシン(OT)と関連があることから、両方のペプチドともバソプレッシン/オキシトシンファミリーに一緒に入っている。バソプレッシン/オキシトシン系が各種医学的状態で役割を果たすものと推定される。
現在、3種類のバソプレッシン受容体(V1a、V1bまたはV3およびV2受容体)および1種類のオキシトシン受容体(OT受容体)が、バソプレッシンおよびオキシトシンの効果に介在することが知られている。これら受容体の拮抗薬、特には上記受容体のうちの1種類のみに特異的に結合する拮抗薬は、疾患治療に対する新規な治療的アプローチを代表するものである(M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740)。例えば、バソプレッシンV1b受容体の選択的拮抗薬が動物モデルにおいて抗不安薬および抗鬱薬効果を有することが認められている(Griebel et al., PNAS 2002, 99, 6370; Serradeil-Le Gal et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300, 1122)。記載のモデルは予想される臨床効果に関してある種の予測力を有することから、V1b受容体の拮抗薬は、例えばストレス、不安状態および/または抑鬱などの情緒的な障害または疾患の治療において特に興味深いものである。
本願は、1位にアリールスルホニル基を有する新規な置換オキシインドールについて説明するものである。1−フェニルスルホニル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンは、バソプレッシン受容体に対するリガンドであることがすでに報告されている。WO93/15051、WO95/18105、WO98/25901、WO01/55130、WO01/55134、WO01/064668、WO01/98295、WO05/021534およびWO05/030755には、1位にアリールスルホニル基を有するオキシインドール構造から誘導される化合物が記載されている。これらの化合物は、3位での置換において大きく異なる。
特に、WO93/15051およびWO98/25901において、1−フェニルスルホニル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンは、オキシインドール構造が、同様にシクロアルキル基に連結していても良い(スピロ連結)2個のアルキル基によって3位で置換されているバソプレッシン受容体のリガンドとして記載されている。あるいは、そのスピロ環は、酸素および窒素などのヘテロ原子を有していても良い(置換基を有していても良い)。
WO95/18105には、3位に窒素置換基を有するバソプレッシン受容体に対するリガンドととしての1−フェニルスルホニル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンが記載されている。その3位には、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびベンジル(それぞれ置換基を有していても良い)から選択される基も結合している。
例えばWO01/55130などの他の刊行物には、オキシインドール構造の3位で窒素原子を介して結合しているが、オキシインドール環上の1位および3位の両方でフェニルスルホニルまたはフェニル基(置換基を有していても良い)によって置換されている、窒素含有環を有する化合物(例えば、プロリン、ホモプロリン、モルホリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロインドール;それぞれ置換基を有していても良い)が記載されている。
WO03/008407には、ピリジルピペラジンがオキシカルボニル基を介してオキシインドール上の3位で結合している1−フェニルスルホニルオキシインドールについて記載されている。
本発明の目的は、各種バソプレッシン依存性疾患の治療または予防のためのさらなる化合物を提供することにある。
その化合物は好ましくは、例えば改善された代謝安定性および/または改善された薬理活性などの公知の化合物と比較して長所を有する。それらの長所は、例えば、患者治療における所望の用途に関して予測を可能とする好適なモデルを用いることで示すことができる。
驚くべきことに、上記の目的は、一般式(I)の化合物ならびに式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩を用いることで達成されることが見出された。
Figure 2009517444
式中、
Aは、環員として1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む芳香族、ヘテロ芳香族、部分的芳香族または部分的ヘテロ芳香族の単環式もしくは二環式環であり、前記環は環員として0、1、2、3または4個のヘテロ原子を有していても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、R 基で置換されており、1、2もしくは3個のR 11、R 12および/またはR 13基で置換されていても良く、その基は互いに独立、そして個々の場合で独立に、臭素、塩素、フッ素、CN、CF、OCF、OCHF、OH、O−C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
は、C〜Cアルキレン−R 、C〜Cアルキレン−O−C〜Cアルキレン−R またはC〜Cアルキレン−NR −C〜Cアルキレン−R を含む群から選択され;
は、水素およびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
は、OH、NH、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキレン−OH)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキレン−OH)、NH(C〜Cアルキレン−O−C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキレン−O−C〜Cアルキル)、NH(C〜Cシクロアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cシクロアルキル)、NH(C〜Cハロアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cハロアルキル)および環R を含む群から選択され;
は個々の場合で独立に、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択され;
は、水素、ヒドロキシおよびヒドロキシ−C〜Cアルキルなどの置換されていても良いC〜Cアルキル、特には水素およびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
Bは、環員として1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を含む芳香族、ヘテロ芳香族、部分的芳香族または部分的ヘテロ芳香族の単環式もしくは二環式環であり、その環は環員として0、1、2、3または4個のヘテロ原子を含むこともでき、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、1、2もしくは3個の基R 、R および/またはR で置換されていても良く、その基は互いに独立に、そして各場合で独立に、塩素、臭素、フッ素、CN、CF、OCF、OCHF、OH、O−C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、CN、CF、OCF、OCHF、O−C〜Cアルキル、C〜Cアルキル、C〜CアルケニルおよびC〜Cアルキニルを含む群から選択され;
は、水素、C〜Cアルキル、O−C〜Cアルキル、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルを含む群から選択され;
Yは、下記の基:
Figure 2009517444
を表し;
は、水素およびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
は、水素、フェニル、C〜CアルキルおよびC〜Cシクロアルキルを含む群から選択され、
およびR は、それらが結合している原子と一体となって、窒素原子を含む4、5、6または7員の飽和もしくは不飽和炭素環を形成していても良く、その環は1個もしくは2個の置換基R および/またはR を有していても良く、その置換基は互いに独立に、そして各場合で独立に、フッ素、OH、O−C〜Cアルキル、フェニルおよびC〜Cアルキルを含む群から選択され;またはR およびR が隣接する位置を占有している場合、R およびR は、それらが結合している個々のC原子と一体となって、縮合した置換もしくは未置換ベンゼン環を形成していても良く;
は、水素およびメチルを含む群から選択され;
は、環員として1、2、3、4、5または6個のC原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和環であり、その環は環員として1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでいても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、1個もしくは2個の基R および/またはR で置換されていても良く、R およびR 互いに独立に、そして各場合で独立に、塩素、臭素、フッ素、CN、OH、O−C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルを含む群から選択される。
従って本発明の主題は、式(I)の化合物、それの互変異体、プロドラッグ、特にはそれの生理的に耐容される塩である。
本発明のある好ましい実施形態は、可変要素A、R 、R 、R 、R 、R 、B、R、R、Y、R 、R 、R およびR が独立にそして好ましくは組み合わせて、下記の意味を有する上記または請求項1に記載の一般式(I)の化合物、それの互変異体、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩に関するものである。
Aは、ベンゼン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、チオフェンおよびピリジンを含む群から選択される環であり、R 基で置換されており、1個もしくは2個のR 11および/またはR 12基で置換されていても良く、その基は互いに独立に、そして各場合で独立に塩素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチルおよびプロピルを含む群から選択され;
は、C〜Cアルキレン−R 、O−C〜Cアルキレン−R 、NR −C〜Cアルキレン−R およびCH−NR −C〜Cアルキレン−R を含む群から選択され;
は、水素およびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
は、OH、NH、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキレン−OH)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキレン−OH)、NH(C〜Cアルキレン−O−C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキレン−O−C〜Cアルキル)および環R を含む群から選択され;
は個々の場合で独立に、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択され;
は、水素およびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
Bは、環員として1、2、3、4、5,6、7、8、9もしくは10個のC原子を含む芳香族またはヘテロ芳香族の単環式もしくは二環式環であり、その環は環員として0、1、2、3または4個のヘテロ原子を有していても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、1個もしくは2個の基R および/またはR で置換されていても良く、R およびR は独立に塩素、フッ素、CN、OH、O−C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
は、水素、塩素、フッ素、CN、メトキシおよびメチルを含む群から選択され;
は、水素、塩素、フッ素およびメチルを含む群から選択され;
Yは、下記の基:
Figure 2009517444
を表し、
は、水素およびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
は、水素、フェニルおよびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
およびR は、それらが結合している個々の原子と一体となって、窒素原子を含む5または6員の飽和もしくは不飽和炭素環を形成していても良く、その環はC〜Cアルキル、O−C〜Cアルキル、フッ素およびOHを含む群から選択される置換基R を含むことができ;
は水素であり;
は、環員として1、2、3、4もしくは5個のC原子を含む5または6員のヘテロ芳香族環であり、その環は環員として1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでいても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、R 基で置換されていても良く、R はそれの各場合で独立に、C〜Cアルキルを含む群から選択される。
基A、R 、R 、R 、R 、R 、B、R、R、Y、R 、R 、R およびR に関して本実施形態および以降の実施形態に記載の好ましいものは、互いにそして別個に考えられる基に関して独立に、ならびにそれらの基のいずれか所定の組み合わせにおいて独立に適用される。それらの好ましいものは、特には組み合わせた全ての基に関して適用される。
ある特に好ましい実施形態は、
Aが、R 基で置換されており、R 11基で置換されていても良いベンゼン環であり;
11が、塩素、フッ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルおよびエチルを含む群から選択され;
が、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択される基であり;
Bが、ベンゼン、ピリジン、チオフェンおよびキノリンを含む群から選択される環であり、その環は各場合で1個もしくは2個の基R および/またはR によって置換されていても良く、R およびR は独立に塩素、フッ素、CN、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシを含む群から選択され;
が、水素、塩素、フッ素、CN、メトキシおよびメチルを含む群から選択され;
が、水素、塩素およびフッ素を含む群から選択され;
Yが、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択される基であり;
が、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、1,3,5−トリアジンおよびテトラゾールを含む群から選択される基であり;
6′が、基水素、フッ素およびOHを含む群から選択される、上記で記載されているか請求項1または2に記載されている一般式(I)の化合物ならびに式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
ある好ましい実施形態は、
Aが、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択され;
が、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択される基であり;
Bが、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択される環であり;
およびR が互いに独立に、そして各場合で独立に、水素、塩素、フッ素、CN、メチル、メトキシおよびエトキシを含む群から選択され;
が、塩素、フッ素、メトキシおよびCNを含む群から選択され;
が、水素、塩素およびフッ素を含む群から選択され;
Yが、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択され;
が、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択される上記で記載されているか請求項1から3のいずれか1項に記載されている一般式(I)の化合物ならびに式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
主たる成分として基Yがここに示した立体化学を有する式(I)の化合物を含む式(I)の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
ある特に好ましい実施形態は、
Aが、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択される基であり;
が、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択される基であり;
Bが、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択される基であり;
が、塩素、フッ素およびCNを含む群から選択され;
が、水素、塩素およびフッ素を含む群から選択され;
Yが、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択される基である、上記で記載されているか請求項1から4のいずれか1項に記載されている一般式(I)の化合物ならびに式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
主たる成分として基Yがここに示した立体化学を有する式(I)の化合物を含む式(I)の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
ある非常に好ましい実施形態は、
Aが、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択される基であり;
が、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択される基であり;
Bが、下記の基:
Figure 2009517444
を表し;
が、塩素およびCNを含む群から選択され;
が、水素および塩素を含む群から選択され;
Yが、特定の個々の基:
Figure 2009517444
を含む群から選択される基である、上記で記載されているか請求項1から5のいずれか1項に記載されている一般式(I)の化合物ならびに式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
主たる成分として基Yがここに示した立体化学を有する式(I)の化合物を含む式(I)の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も非常に好ましい。
ある特に好ましい実施形態は、基A、B、Y、RおよびRが各場合で独立に、上記の意味のいずれかを有し、R基がオキシインドール環構造の6位で結合している上記で記載されているか請求項1から6のいずれか1項に記載されている一般式(I)の化合物ならびに式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
ある非常に特に好ましい実施形態は、基A、BおよびYが各場合で独立に、上記の意味のいずれかを有し、R基およびR基が、下記の意味:
1)R=ClまたはCN、R=H;または
2)R=Cl、R=6−Cl
を有する上記で記載されているか請求項1から7のいずれか1項に記載されている一般式(I)の化合物ならびに式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
ある特に好ましい実施形態は、基A、B、RおよびRが各場合で独立に、上記または請求項1から8の意味のいずれかを有し、
Yが基:
Figure 2009517444
を表す、上記の一般式(I)の化合物ならびに式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
主たる成分として基Yがここに示した立体化学を有する式(I)の化合物を含む式(I)の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
別の特に好ましい実施形態は、基A、B、RおよびRが各場合で独立に、上記または請求項1から8の意味のいずれかを有し、
Yが基:
Figure 2009517444
を表す一般式(I)の化合物ならびに式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
主たる成分として基Yがここに示した立体化学を有する式(I)の化合物を含む式(I)の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
別の特に好ましい実施形態は、基A、B、RおよびRが各場合で独立に、上記または請求項1から8のいずれかの意味を有し、
Yが基:
Figure 2009517444
を表す、一般式(I)の化合物ならびに式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
主たる成分として基Yがここに示した立体化学を有する式(I)の化合物を含む式(I)の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
別の特に好ましい実施形態は、基A、B、RおよびRが各場合で独立に、上記または請求項1から8に示した意味のいずれかを有し;
Yが基:
Figure 2009517444
を表す、一般式(I)の化合物ならびに式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
主たる成分として基Yがここに示した立体化学を有する式(I)の化合物を含む式(I)の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
ある非常に好ましい本発明の実施形態は、下記一般式(I.a)の化合物ならびに式(I.a)の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
Figure 2009517444
式中、基R、R、R 、R 11、R 、R およびR は、上記のいずれかの意味を有し、XはOまたはS、好ましくはOを表す。
主たる成分として基Yがここに示した立体化学を有する式(I.a)の化合物を含む式(I.a)の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
特に好ましいものは、基A、B、Y、RおよびRが各場合で独立に、上記のいずれかの意味を有することができ、R 基を有するC原子上のY基がS配置を有し、オキシインドール−2−オン構造上の3位における炭素原子がRもしくはSのいずれかの配置を有する上記または請求項1から13のいずれかに記載の一般式(I)または(I.a)の化合物ならびに式(I)または(I.a)の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩である。
主たる成分として基がここに記載の立体化学を有する式(I)または(I.a)の化合物を含むエナンチオマー型およびジアステレオマー型の式(I)または(I.a)の化合物の混合物も特に好ましい。
特に好ましいものは、基A、B、Y、RおよびRが各場合で独立に、上記のいずれかの意味を有することができ、前記化合物が遊離塩基に関して左旋性立体異性体の形態で存在する上記または請求項1から14のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の化合物、ならびに式(I)または(I.a)の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩である。
主たる成分として基がここに記載の立体化学を有する式(I)または(I.a)の化合物を含む式(I)または(I.a)の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
特に好ましいものは、前記化合物が、約100nM未満、好ましくは約10nM〜約100nM、特に好ましくは約10nM以下のバソプレッシン受容体サブタイプV1bについての結合アフィニティKiを有する、上記または請求項1から15のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の化合物である。
本発明の別の態様によれば、上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物が、医薬としての使用向けに提供される。
本発明の別の態様によれば、上記で記載されているか請求項1から17のいずれか1項に記載されている少なくとも一つの一般式(I)または(I.a)の化合物を含む医薬が提供される。
本発明の別の態様によれば、少なくとも一つのバソプレッシン依存性疾患の治療および/または予防における、および/または少なくとも一つのバソプレッシン依存性疾患の治療および/または予防用の医薬の製造における上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、尿崩症、夜尿症、失禁、血液凝固異常を特徴とする疾患を含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および/または予防、および/または排尿の遅延、および/または言及した疾患のうちの少なくとも一つの治療および/または予防用の医薬の製造における、上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、筋緊張亢進、肺筋緊張亢進、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術(PTCA)、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管の障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸の潰瘍、嘔吐、化学療法中に発生する嘔吐および/または乗り物酔いを含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および/または予防、および/または言及した疾患のうちの少なくとも一つの治療および/または予防用の医薬の製造における、上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、情動障害の治療、および/または情動障害治療用の医薬の製造における、上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、不安障害および/またはストレス関連不安障害の治療、および/または不安障害および/またはストレス関連不安障害の治療のための医薬の製造における、上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、記憶障害および/またはアルツハイマー病の治療、および/または記憶障害および/またはアルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、精神病および/または精神異常の治療、および/または精神病および/または精神異常の治療のための医薬の製造における、上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、クッシング症候群または他のストレス関連疾患の治療、および/またはクッシング症候群または他のストレス関連疾患の治療のための医薬の製造における、上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、睡眠障害の治療、および/または睡眠障害の治療のための医薬の製造における、上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、抑鬱状態の治療、および/または抑鬱状態の治療のための医薬の製造における上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、血管運動症状および/または例えば「ほてり」症状などの体温調節機能不全の治療における上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、薬物、医薬および/または他の要素によって引き起こされる依存症の治療および/または予防、依存症の原因となる1以上の要素の中止によって生じるストレスの治療および/または予防、および/または薬物、医薬および/または他の要素によって引き起こされる依存症のストレス誘発による再発の治療および/または予防における、上記または請求項1〜16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、統合失調症および/または精神病の治療および/または予防における、上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における尿崩症、夜尿症、失禁、血液凝固異常を特徴とする疾患を含む群から選択される少なくとも一つの状態の治療および/または予防、および/または排尿の遅延のための方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における筋緊張亢進、肺筋緊張亢進、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術(PTCA)、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管の障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸の潰瘍、嘔吐、化学療法中に発生する嘔吐、および/または乗り物酔いを含む群から選択される少なくとも一つの状態の治療および/または予防のための方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における情動障害の治療および/または予防のための方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における不安障害および/またはストレス関連不安障害の治療のための方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における記憶障害および/またはアルツハイマー病の治療のための方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における精神病および/または精神異常の治療のための方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者におけるクッシング症候群の治療のための方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における睡眠障害の治療のための方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における抑鬱状態の治療のための方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における血管運動症状および/または例えば「ほてり」などの体温調節機能不全の治療および/または予防のための方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における薬物、医薬および/または他の要素によって引き起こされる依存症の治療および/または予防、依存症の原因となる1以上の要素の中止によって生じるストレスの治療および/または予防、および/または薬物、医薬および/または他の要素によって引き起こされる依存症のストレス誘発による再発の治療および/または予防のための方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における統合失調症および/または精神病の治療および/または予防のための方法が提供される。
本発明のある好ましい実施形態によれば、上記または請求項19から43のうちのいずれか1項による方法は、患者が哺乳動物、好ましくはヒトもしくは非ヒト哺乳動物または非ヒトトランスジェニック哺乳動物であることを特徴とする。
本発明の別の態様によれば、前記化合物が、当業界の技術を有し、自体が公知の方法段階を実施する上でおよび/または同様に実施する上での本発明の技術的内容についての知識を有する適格な者によって製造可能である、上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の製造方法が提供される。
別の好ましい実施形態は、前記化合物が、非常に関連性の高いバソプレッシン/オキシトシン受容体サブタイプ(例えば、バソプレッシンV1a、バソプレッシンV2、および/またはオキシトシン)のうちの少なくとも一つに関してバソプレッシン受容体サブタイプV1bに対する選択性を有する、上記の一般式(I)または(I.a)の化合物に関するものである。
別の好ましい実施形態は、前記化合物が改善された代謝安定性を有する、上記の一般式(I)または(I.a)の化合物に関するものである。
ある化合物の代謝安定性は、例えばその化合物の溶液をある種の動物(例えば、ラット、イヌまたはヒト)の肝ミクロソームとともにインキュベートし、これらの条件下でのその化合物の半減期の値を求めることで測定することが可能である(R.S. Obach, Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2001, 4, 36-44)。半減期の値が高いと、化合物の代謝安定性の改善に関して結論を導き出すことができる。ヒト肝ミクロソーム存在下での安定性は、それによってヒト肝臓での化合物の代謝分解についての予測が可能となることから特に興味深いものである。高い代謝安定性(肝ミクロソーム試験で測定)を有する化合物は恐らく、肝臓での分解もより緩やかである。肝臓での代謝分解が遅いほど、身体中での化合物の濃度(有効レベル)は高くなり、長く続く可能性があることから、本発明による化合物の排出半減期の値が高くなる。有効レベルが高くなり、長く続くようになると、各種のバソプレッシン依存性またはオキシトキシン依存性の疾患の治療または予防における化合物の効力が高くなり得る。さらに、代謝安定性が改善されると、腸で吸収された後に、化合物の肝臓での代謝分解速度(「初回通過効果」と称される)が低くなることから、経口投与後の生物学的利用能が高くなると考えられる。化合物の濃度(有効レベル)が上昇することで、経口生物学的利用能が上昇して、それによって経口投与後の化合物の効力が高くなり得る。
別の好ましい実施形態は、先行技術から公知であるオキシインドール化合物と比較して、本発明による化合物が、治療における使用に関して予測を可能とするヒトまたは適用可能な動物モデルで改善された薬理活性を有する、上記の一般式(I)または(I.a)の化合物に関するものである。
可変要素についてのこれらの好ましい定義のいずれも、残りの可変要素についてのいずれの定義とも組み合わせることが可能である。
別の好ましい実施形態は、式(I)の化合物の非塩型に加えて、下記で説明する実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90および91を含む群から選択される一般式(I)の化合物ならびに互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。上記で言及した化合物は、特に好ましくは遊離塩基の形態または酸付加生成物の形態で提供される。
別の好ましい実施形態は、非塩型の式(I)または(I.a)の化合物に加えて、下記で説明される実施例92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234および235からの化合物から選択される一般式(I)または(I.a)の化合物および/または互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。上記で言及した化合物は、特に好ましくは遊離塩基の形態または酸付加生成物の形態で提供される。
本発明による化合物は、ジアステレオマーの混合物として、または2つのジアステレオマーのうちの一方が濃縮されているジアステレオマーの混合物として、または実質的にジアステレオマー的に純粋な化合物(ジアステレオマー過剰de>90%)の形態で存在することができる。その化合物は好ましくは、実質的にジアステレオマー的に純粋な化合物の形態で存在する。そして、個々のジアステレオマーは、エナンチオマーの混合物の形態で(例えばラセミ体として)、2つのエナンチオマーのうちの一方が濃縮されたエナンチオマーの混合物として、または実質的にエナンチオマー的に純粋な化合物(エナンチオマー過剰ee>90%)として存在することができる。
個々のジアステレオマーは好ましくは、実質的にエナンチオマー的に純粋な化合物の形態で存在する。実質的にジアステレオマー的およびエナンチオマー的に純粋な(de>90%、ee>90%)化合物が特に好ましい。
本記載の意味において、別段の断りがない限り、生理的に耐容される塩は、下記のアニオン、例えば塩化物、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸および/または酢酸アニオンによって形成することができる。塩形成剤として好適である別の酸が、文献に挙げられている(Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in Drug Research], 1966, Birkhauser Verlag, Volume 10, pp.224-285)。
本説明の意味において、別段の断りがない限り「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルキレン」という用語ならびにそれらから誘導される基はいかなる場合も、未分岐および分岐の「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルキレン」を含むものである。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「Cアルキレン」、「(CH」または同様の用語は、単結合を指す。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「C〜Cアルキル」および「C〜Cアルキル」という用語は、各場合で記載の炭素原子数を含む、すなわちそれぞれ1〜6または1〜4個の炭素原子を含む置換されていても良い直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素鎖を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチルブチル、2−エチルブチルまたは1−エチル−2−メチルプロピル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、n−ブチルまたはイソブチルがある。本説明の意味において、別段の断りがない限り、C〜Cアルキルは好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルまたはt−ブチルである。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「C〜Cアルコキシ」または「−O−C〜Cアルキル」という用語は、結合した酸素を介して置換されていても良い上記で定義のC〜Cアルキル基を意味する。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「C〜Cアルキレン」および「C〜Cアルキレン」(Cアルキレンは単結合を意味する)という用語は、水素原子が結合によって置き換わっている、上記で定義のそれぞれ1〜6または0〜4個のC原子を有する置換されていても良いアルキル基を意味する。特に例として挙げられるものは、メチレン、1,2−エチレン,
1,2−プロピレン、1,3−プロピレン、1,2−ブチレン、1,3−ブチレン、2,3−ブチレン、1,4−ブチレン、2−メチル−1,3−プロピレン、1,2−ペンチレン、1,3−ペンチレン、1,4−ペンチレン、1,5−ペンチレン、2,3−ペンチレン、2,4−ペンチレン、1−メチル−1,4−ブチレン、2−メチル−1,4−ブチレン、2−メチル−1,3−ブチレン、2−エチル−1,3−プロピレン、3,4−ヘキシレン、3−メチル−2,4−ペンチレン、3,5−ヘプチレン、2−エチル−1,3−ペンチレン、3−エチル−3,5−ヘプチレンなどであり、好ましくはメチレン、1,2−エチレンおよび1,2−プロピレンである。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「C〜Cシクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの3〜7個の環員を有する置換されていても良い飽和炭化水素環を意味する。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「C〜Cハロアルキル」または「C〜Cハロアルキル」は、1個、数個または全ての水素原子が同一であるか異なっている下記で定義のハロゲン原子によって置き換わっている上記で定義の置換されていても良いC〜CアルキルまたはC〜Cアルキルを意味する。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「C〜Cアルケニル」という用語は、2〜6個の炭素原子を含み、少なくとも1個の二重結合を有する置換されていても良い分岐もしくは未分岐の炭化水素鎖を意味する。C〜Cアルケニルは好ましくは、1個もしくは2個の二重結合、最も好ましくは1個の二重結合を有する。アルケニル基の例には、1個もしくは2個の二重結合を有している、アルキルについて上述したものがあり、例えばビニル、2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−エンテニル(entenyl)[sic;ペンテニル]、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1、1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニルおよび1−エチル−2−メチル−2−プロペニル、特には2−プロペニル、2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニルまたは3−メチル−2−ペンテニルである。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「C〜Cアルキニル」という用語は、2〜6個の炭素原子を含み、少なくとも1個の三重結合を有する置換されていても良い分岐もしくは未分岐の炭化水素鎖を意味する。C〜Cアルキニルは好ましくは、1個もしくは2個の三重結合、最も好ましくは1個の三重結合を有する。アルキニル基の例には、1個もしくは2個の三重結合を有する、アルキルについて前記で挙げたものがあり、例えばエチニル、1−プロピニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニルおよび1−エチル−1−メチル−2−プロピニル、好ましくはエチニル、1−プロピニル、1−ブチニル、1−メチル−2−プロピニルまたは1−メチル−2−ブチニルがある。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「3〜10員の炭素環」または「4〜7員の炭素環式環」または「2〜10個のC原子を含む炭素環」という用語は、環原子としてそれぞれ3〜10個のC原子または4〜7個のC原子または2〜10個のC原子を含む置換されていても良い飽和または完全もしくは部分不飽和炭化水素環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデカニルである。関連する構造式において明瞭に記載されていたり示されていない限り、その炭素環は環員としてヘテロ原子を含むこともできる。別段の断りがない限り、ヘテロ原子環員が、C原子環員に代わって、またはC原子環員に加えて存在していても良い。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくはフッ素または塩素から選択されるハロゲン原子である。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「C〜Cハロアルキル」または「C〜Cハロアルキル」という用語は、同一であるか異なっている、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む群から独立に選択される1以上の基によって部分的または完全に置換されている上記で定義の置換されていても良いアルキル基を指し、例えばCHF、CHF、CF、CHCl、2−フルオロエチル、2−クロロエチルおよび2,2,2−トリフルオロエチルがある。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「置換」または「置換されていても良い」という用語の使用によって記載された場合の遊離基および基は、好ましくは1回または複数回、より好ましくは1回、2回または3回、最も好ましくは1回または2回置換されている。「各場合で置換されていても良い」という用語は、その直後に来る基だけでなく、特定の基で挙げられている全ての基も独立に置換あっされていても良いことを明瞭に示すためのものである。
本説明および「置換」、「置換されていても良い」および「各場合で置換されていても良い」という用語の意味における好適な置換基の例には、別段の断りがない限り、ハロゲン、CN、CF、CHF、OCF、OCHF、NO、NH、OH、COOH、各場合で分岐もしくは未分岐の置換されていても良いC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cアルキレン−O−C〜CアルキルまたはC〜Cチオアルキル、O−C〜Cアルキル、N(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキル)、アリール、−O−アリール、C〜Cアルキレン−O−アリール、NHCO−C〜Cアルキル、NH−SO−C〜Cアルキル、CO−C〜Cアルキル、SO−C〜CアルキルおよびNHCO−アリール、NHSO−アリール、CONH、SONH、SO−アリール、SO−C〜Cアルキル、SO−アリール、N−ピロリジニル、N−ピペリジニルおよびN−モルホリニル(アリール基で置換されていても良い)が含まれる。好ましい置換基は、F、Cl、CF、OCF、NH、NO、OH、COOH、C〜Cアルキル、メトキシ、アセチル、NH−アセチルおよびSONHである。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、下付整数を伴って括弧内に入った用語は、括弧内の基が各場合で同一であるか異なっていても良いことを意味するものと理解される。例えば、本説明の意味において、「N(C〜Cアルキル)」は、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)を表し、その2個の基(C〜Cアルキル)は同一であるか異なっていても良い。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、一般式(I)におけるR、R、A、BおよびYの化学式中の記号()は、記載されている基のオキシインドール環構造とのまたはオキシインドール環構造に結合した基との連結点を表す。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、記号(_)は単結合を表し、それは、キラル中心に結合している場合は、相当する化合物が、そのキラル中心に関して2個のエナンチオマー型の約1:1混合物(ラセミ体、R/S型)として、またはキラル中心に関して別個の(R)−エナンチオマーおよび/または(S)−エナンチオマーとして存在することを意味するためのものである。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、記号「−SO−」は、スルホキシド基(−S(=O)−)を意味する。
記号(...)1,2は、括弧内の用語が1回または2回あることを意味している。例えば「(CH1,2」(または等価な表記)は、基(CH(=(CH))、あるいは(CHを意味する。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「−SO−」という記号は、スルホン基(−(O=S=O)−)あるいはスルフィン酸基(−(S=O)−O−)を含む群から選択される基を意味し、スルホン基の意味が好ましい。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「芳香族、ヘテロ芳香族、部分的芳香族または部分的ヘテロ芳香族の単環式または二環式環」という用語は、環各場合でC原子(「芳香族」または「部分的芳香族」)またはC原子およびヘテロ原子の組み合わせ(「ヘテロ芳香族」または「部分的ヘテロ芳香族」)の組み合わせからなり、環(「単環式」)または2つの環(「2環式」)(「芳香族」または「ヘテロ芳香族」)またはそれらの環のうちの一つのみ(「部分的芳香族」または「部分的ヘテロ芳香族」)に芳香族数の二重結合を有する単環式もしくは二環式の環を意味する。
芳香族環の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニルおよびフェナントレニルがあり、フェニルおよびナフチル(1−ナフチルまたは2−ナフチルであることができる)が好ましく、フェニルが最も好ましい。
ヘテロ芳香族環の例には、2−フリル、3−フリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキザリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルおよび2,1,3−ベンゾチアジアゾリルがある。
部分的芳香族環の例には、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルおよびインダン−4−イルおよびインダン−5−イルがある。
部分的ヘテロ芳香族環の例には、ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イルおよび2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルがある。
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「飽和または完全もしくは部分不飽和の炭素環式環」または「飽和または不飽和炭素環式環」という用語は、C原子と適宜に1以上のヘテロ原子から形成され、環中に二重結合を持たないか(「飽和」)、1以上の共役した、共役していない、または一部のみ共役した二重結合(「部分または完全不飽和」または「不飽和」)を有する環または環系を意味する。その炭素環は、単環式、二環式または三環式の環であることができる。本説明の意味において、別段の断りがない限り、二環式または三環式の飽和炭素環は、2〜10個の炭素原子を含むビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル基であることができる。ビシクロアルキル基の場合、その環系は好ましくは、5〜10個、より好ましくは6〜10個の炭素原子を含む。トリシクロアルキル基の場合、環系は好ましくは、6〜10個、より好ましくは6〜10個の[sic]炭素原子を含むことができる。ビシクロアルキル基の例には、インダニル、カンフィルおよびノルボルニルなどがある。トリシクロアルキル基の例にはアダマンチルなどがある。
「本説明の意味において」という用語は、全ての部分における、特には説明、特許請求の範囲、図面および要約書における本願を包含するものである。
本発明による化合物は、各種経路(例えば、静脈、筋肉、経口)で、特には経口で投与した後に活性である。
本発明はさらに、疾患の経過が少なくとも部分的にバソプレッシンの作用である疾患、すなわち臨床症状に直接もしくは間接に寄与し得る高バソプレッシンレベルを示す疾患の治療および/または予防における、本発明による化合物の使用をも提供する。
本発明はさらに、尿崩症、夜尿症、失禁、血液凝固異常を特徴とする疾患などの疾患の治療および/または予防、および/または排尿の遅延における、本発明による化合物の使用をも提供する。
本発明はさらに、次の疾患:筋緊張亢進、肺筋緊張亢進、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術(PTCA)、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管の障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸の潰瘍、嘔吐、化学療法中に発生する嘔吐および乗り物酔いの治療および/または予防における、本発明による化合物の使用をも提供する。
本発明による化合物は、中枢神経系によって引き起こされる各種バソプレッシン依存性症状または視床下部−下垂体−副腎系(HPA)軸における変化、例えば抑鬱状態および双極性障害などの情動障害の治療に用いることもできる。それには、例えば、気分変調性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、パニック発作、季節性情動障害、抑鬱および睡眠障害などがある。
本発明による化合物は同様に、例えば全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後不安障害、パニック不安障害、強迫性不安障害、急性ストレス関連不安障害および対人恐怖症などの不安障害およびストレス関連不安障害の治療に用いることもできる。本発明による化合物は、全てのストレス関連疾患に加えて、記憶障害、アルツハイマー病、精神病、精神異常、睡眠障害および/またはクッシング症候群の治療にも用いることができる。
本発明はさらに、有効用量の本発明による化合物またはそれの製薬上許容される塩および好適な医薬担体(賦形剤)を含む医薬組成物に関するものである。
これらの賦形剤は、医薬形態および所望の投与形式に応じて選択される。
一般式(I)の本発明による化合物または適宜にその化合物の好適な塩は、経口、舌下、皮下、筋肉、静脈、局所、気管内、経鼻、経皮または直腸投与用の医薬組成物を調製するのに用いることができ、均一な投与形態で、従来の医薬担体と混合して、上記の障害または疾患の予防または治療用に、動物またはヒトに投与することができる。
好適な均一投与形態(単位製剤)は、錠剤、ゼラチンカプセル、粉剤、粒剤および液剤または経口摂取用の懸濁液などの経口投与用の形態、舌下、口腔、気管内または経鼻投与用の形態、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉または静脈投与用の形態、ならびに直腸投与用の形態を含む。
局所投与の場合には、本発明による化合物はクリーム、軟膏またはローションで用いることができる。
所望の予防効果もしくは治療効果を達成するには、活性成分の用量を、0.01〜50mg/kg/日で変動させることができる。
各単位用量は、医薬担体と組み合わせて活性成分0.05〜5000mg、好ましくは1〜1000mgを含むことができる。この単位用量を1日1〜5回投与して、0.5〜25000mg、好ましくは1〜5000mgの1日用量が投与されるようにすることができる。
錠剤の形態での固体組成物を製造する場合、主要成分を、ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素などの医薬担体と混合する。
錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体または別の好適な物質でコーティングすることができるか、別の方法で処理して、活性の持続または遅延を行い、所定量の活性成分を連続的に放出することができる。
ゼラチンカプセルの形態での製剤は、活性成分を賦形剤と混合し、得られた混合物を軟もしくは硬ゼラチンカプセルに充填することで得られる。
シロップもしくはエリキシル剤の形態での製剤または滴剤の形態での投与用の製剤は、好ましくはノンカロリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、芳香剤および好適な色素とともに活性成分を含むことができる。
水和剤または粒剤は、分散剤、湿展剤またはポリビニルピロリドン類などの懸濁剤および甘味剤もしくは香味剤と混合した活性成分を含むことができる。
直腸投与は、例えば直腸温度で融解するカカオバターまたはポリエチレングリコール類などの結合剤を用いて製造した坐剤を用いることで達成される。非経口投与は、薬理的に許容される分散剤および/または湿展剤、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む水系懸濁液、等張性塩溶液または無菌の注射用液を用いることで達成される。
活性成分は、好適であれば1以上の担体または添加剤とともにマイクロカプセルまたは中心体(centrosomes)として製剤することもできる。
一般式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩に加えて、本発明による組成物は、上記で挙げた障害または疾患の治療に有用であることができる他の活性成分を含むことができる。
従って、本発明はさらに、複数の活性成分が一緒に存在し、そのうちの少なくとも一つが本発明による化合物である医薬組成物に関するものでもある。
本発明による化合物の製造
本発明による化合物の製造のための合成経路を、例として以下に記載する。
本発明によるオキシインドールは、例えば合成図式1.Aおよび1.Bに示した経路に従って製造することができる。合成図式1.Aおよび1.Bにおいて、可変要素は、一般式(I)または(I.a)の場合と同じ意味を有する。
合成図式1.A
Figure 2009517444
一般式(I)または(I.a)の化合物は、例えば合成図式1.Aに示した方法で合成することができる。A′がAについて示した意味のいずれかを有し、Aの保護前駆体である3位に置換基A′を有する3−ヒドロキシオキシインドールを、置換イサチンの3−ケト基での有機金属化合物A′−M(M=Li、MgHal)の付加によって製造することができる。
そうして得られた3−ヒドロキシオキシインドールの水酸基は、当業者に公知の方法を用いて脱離基LG(LGは例えばハロゲンを表す)によって置換することができる。これらの化合物の1級または2級アミンY−Hとの反応によって、3−「Y」−置換3−アミノオキシインドールが得られる。オキシインドール窒素の脱プロトンおよび式B−SOLG′(LG′はハロゲン、例えば特には塩素を表す)の化合物によるスルホニル化によって、保護されていても良い一般式(I)または(I.a)の化合物が得られる。A′が基Aの保護前駆体である場合、脱保護によって一般式(I)または(I.a)の化合物が得られる。
他の一般式(I)または(I.a)の化合物を、当業者に公知の方法を用いて、それに続く官能化および/または誘導体化によって得ることができる。合成図式1.Aに示した合成について、合成図式1.Bに示した経路を参照しながらより詳細に説明する。示した合成経路は、類似の化合物に適用することが可能である。
合成図式1.B(R 11 =OCH 、R =H)
Figure 2009517444
アミノ基R がメチレン基(ベンジルアミン類)を介して環Aに結合した化合物は、合成図式1.Bに示した方法に従って合成することができる。3−ヒドロキシオキシインドール(VI)は、THFなどのエーテル系溶媒中にて置換イサチンVの3−ケト基で有機リチウムまたはグリニャル化合物を添加することで製造することができる。R 11=OCHの例を用いると、リチウム種は、低温でTHF中にて有機リチウム試薬、例えばn−ブチルリチウムで処理することで、ヨウ素−アリール化合物IVから得ることができる。あるいは、相当するグリニャル化合物は、THFなどのエーテル系溶媒中にてマグネシウムで処理することで、(IV)から製造することができる。環状アセタール(IV)は、市販の3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアルデヒド(II)から2段階(フェノール酸素のメチル化とそれに続くアセタールの形でのアルデヒドの保護)で製造することができる。異性体構造単位(メトキシ基に対してパラの保護アルデヒド官能基)は、市販の3−ブロモ−4−メトキシベンズアルデヒドから、類似の方法で製造することができる。さらに、保護アルデヒド官能基を有する構造単位は、市販の3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド、3−ブロモ−4−エトキシベンズアルデヒドおよび3−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒドから同様にして得ることができ、フェニル環Aの2位に基R 11としてフッ素、エトキシまたはメチルを有する本発明による化合物の合成に用いることができる。R 11=Hである化合物の合成の場合、市販のグリニャル化合物、例えば(3−(1−ピロリジニルメチル)フェニル)マグネシウムブロマイドまたは(4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル)マグネシウムブロマイドをイサチン(V)と反応させることができる。
Aが芳香族複素環である場合、保護ホルミル基を有する金属化ヘテロ芳香族を、例えば市販の2−ブロモ−4−ホルミル−3−メトキシピリジン、6−ブロモ−2−ホルミルピリジン、5−ブロモ−3−ホルミルピリジン、2−ブロモ−4−ホルミルピリジン、2−ブロモ−5−ホルミルピリジン、4−ブロモ−2−ホルミルチオフェン、3−ブロモ−2−ホルミルチオフェン、5−ブロモ−2−ホルミルチオフェンまたは3−ブロモ−4−ホルミルチオフェンを用いて同様にして(環状アセタールの形態でのホルミル官能基の保護とそれに続くリチウム−ハロゲン交換またはヘテロアリール−ハロゲン結合へのマグネシウムの挿入)製造することができる。
一般式(I)における基Aが2−メトキシピリジン−3−イル−基である本発明による化合物は、6−メトキシピリジン−3−カルボアルデヒドを原料として製造することができる。アルデヒドを、メトキシ基に対してオルトで臭素化することができ(European Journal of Medicinal Chemistry (1977), 12(6), 531-6)、得られた5−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−カルボアルデヒドを、環状アセタールの形態で保護することができる。ブチルリチウムとのリチウム−ハロゲン交換によって得られる有機リチウム種を、上記の置換イサチンに加えることができる。
3−ヒドロキシオキシインドール(VI)は、3位に脱離基LG(脱離基LGは、例えばハライド、メシレートまたはトシレートなどの一般的な脱離基であることができる)を有する化合物(VII)に変換することができる。LG=塩素の例を用いると、例えば塩化メチレンなどの溶媒中にて、例えばピリジンなどの塩基存在下にアルコールVIを塩化チオニルで処理することで、中間体生成物(VII)を製造することができる。次に、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下に、化合物(VII)を、例えば塩化メチレンなどの溶媒中にて1級もしくは2級アミンY−Hと反応させることで、基Yが窒素原子を介してオキシインドール構造の3−炭素原子に連結している相当する3−アミノオキシインドール(VIII)が製造される。好ましい基Yの一つは、(S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イルである。相当する2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾールを、
US2003/0069223に従ってHBr塩の形態で製造することができる。他の好ましい基Yは、(S)−2−オキサゾール−2−イル−ピペリジン−1−イル、(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イルおよび(S)−1−オキサゾール−2−イル−エチルアミノである。
式Y−Hの化合物は公知であるか、以下で示す図式2.A〜8に従って製造することができる。
合成図式2.Aに示したように、そして2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾールのHBr塩についてUS2003/0069223に記載の合成と同様にして、市販のCbz/tert−ブチル−保護(2S,4R)−4−ヒドロキシプロリン(Cbz−Hyp(Tbu)−OH)を原料として、(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジンのHBr塩を製造することができる。
合成図式2.A
Figure 2009517444
合成図式2.Bに記載の別途方法によれば、(2S,4R)−4−アセトキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジンのHBr塩は、市販のCbz/tert−ブチル−保護(2S,4R)−4−ヒドロキシプロリン(Cbz−Hyp(Tbu)−OH、Bachem)を原料として製造することができる。これに関しては、好適な溶媒(例えばDMF)中、カップリング試薬(例えば、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt))を用いて、Cbz−Hyp(Tbu)−OHを、アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタールにカップリングさせる。得られたカップリング生成物を有機溶媒(例えばアセトン)中にて酸(例えば塩酸水溶液)で処理することで、アルデヒド官能基を遊離させる。WO2004/113353と同様にして、塩化メチレン中にてヘキサクロロエタン、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンを用いる環化縮合によってオキサゾール環を閉じることができる。最後に、臭化水素酸/氷酢酸で処理することによって、Cbz保護基を脱離させることができる。これらの条件下に、tert−ブチル保護基を開裂させることもでき、得られたアルコールをアセチル化する。アルデヒド遊離の条件(合成図式1.B、(IX)から(X)への反応)下で、脱アセチル化も行う。それによって、本発明による化合物(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イルが得られる。
合成図式2.B
Figure 2009517444
合成図式3に示したように、3段階で、フタルイミド保護L−アラニンから(S)−1−オキサゾール−2−イル−エチルアミンを製造することができる。フタルイミド保護L−アラニン(Pht−Ala−OH)は、例えば好適な溶媒(例えば塩化メチレン)中にてオキサリルクロライドおよび触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)で処理することで、相当する酸塩化物(Pht−Ala−Cl)に変換することができる。得られた酸塩化物を2−トリメチルシラニル−2H−[1,2,3]トリアゾールで処理し、スルホラン中で加熱することで、フタルイミド保護オキサゾール構造単位を得ることができる。例えばエタノール中でヒドラジン水和物を用いることによるフタルイミド保護基の脱離によって、遊離の(S)−1−オキサゾール−2−イル−エチルアミンが得られる。
合成図式3
Figure 2009517444
合成図式4に示したように、(2S,4R)−4−tert−ブトキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(製造については、合成図式2.Bを参照)を原料として、3段階の反応手順で、相当する4−アルコキシ誘導体、例えば(2S,4R)−4−メトキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジンのHBr塩を製造することができる。第1の段階では、酸性条件下に(例えば、CHCl中のトリフルオロ酢酸を使用)tert−ブチルエーテルを開裂させる。第2段階では、そうして得られた遊離ヒドロキシ官能基を、強塩基(例えばNaH)による事前の脱プロトン後にアルキルハライド(例えばヨウ化メチル)でアルキル化する。最後に、アミノ官能基のCbz保護基を、臭化水素酸/氷酢酸混合物を用いることで脱離させる。
(2S,4R)−4−tert−ブトキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジンを、(2S,4R)−4−tert−ブトキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルの接触水素化(Cbz保護基の脱離)によって得ることができる。
合成図式4
Figure 2009517444
合成図式5に示したように、市販の(S)−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(H−α−Me−Pro−OH、Bachem)を原料として、(S)−2−メチル−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジンのHBr塩を製造することができる。それに関しては、保護基(例えばCbz)を用いてアミノ官能基をN−保護し、次に好適な溶媒(例えばDMF)中カップリング試薬(例えばEDCI/HOBt)を用いて、アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタールにカップリングさせる。有機溶媒(例えばアセトン)中にて酸(例えば塩酸水溶液)で処理することで、アルデヒド官能基を遊離させる。WO2004/113353と同様にして、塩化メチレン中にてヘキサクロロエタン、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンを用いる環化縮合によってオキサゾール環を閉じることができる。最後に、臭化水素酸/氷酢酸で処理することで、Cbz保護基を脱離させることができる。
市販の(2S,4R)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸を原料とし、同様にして(2S,4R)−4−フルオロ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジンのHBr塩を製造することができる。
合成図式5
Figure 2009517444
合成図式6に示したように、そしてWO2002/102799と同様にして、(S)−3−ピロリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾールのTFA塩を3段階で製造することができる。第1段階では、ヒドロキシルアミンについて、市販の(S)−1−N−Boc−2−シアノピロリジンとの付加を行う。第2段階では、得られた生成物およびオルトギ酸トリメチルを、酸触媒作用下に(パラ−トルエンスルホン酸)縮合させる。最後に、トリフルオロ酢酸を用いることでBoc保護基を脱離させることで、所望の生成物が得られる。
(S)−2−ピロリジン−2−イル−[1,3,4]オキサジアゾールのTFA塩もやはり、合成図式6に示したように、そしてWO2002/102799と同様にして3段階で製造することができる。第1段階では、ヒドラジンを用いて、市販のBoc−Pro−OMeを相当するヒドラジドに変換する。第2段階では、得られたヒドラジドを、酸触媒作用下に(p−TsOH)オルトギ酸トリメチルと縮合させる。トリフルオロ酢酸を用いることでBoc保護基を脱離させることで、所望の生成物が得られる。
合成図式6
Figure 2009517444
合成図式7に示した方法に従って、市販のCbz−Pro−OHを原料として、4−メチル−2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾールのHBr塩を製造することができる。例えばDMFなどの溶媒中にて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下に、カップリング試薬、例えばN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)を用いて、保護アミノ酸を2−アミノ−1−プロパノールにカップリングさせる。デス−マーチン試薬を用いる酸化によって、またはスウェルンの方法(J. Org. Chem. 43, 2480 (1978))に従って、アルデヒド官能基を形成させることができる。WO2004/113353と同様にして、塩化メチレン中でヘキサクロロエタン、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンを用いる環化縮合によって、オキサゾール環を閉じることができる。最後に、臭化水素酸/氷酢酸で処理することで、Cbz保護基を脱離させることができる。
合成図式7
Figure 2009517444
同様にして、市販のCbz−Pro−OHを原料として、5−メチル−2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾールのHBr塩を製造することができる(合成図式8)。好適な溶媒(例えばDMF)中にてカップリング試薬(例えばEDCI/HOBt)を用いて、保護アミノ酸を1−アミノ−2−プロパノールにカップリングさせる。デス−マーチン試薬を用いる酸化によって、またはスウェルンの方法(J. Org. Chem. 43, 2480 (1978))に従って、アルデヒド官能基を形成させることができる。WO2004/113353と同様にして、塩化メチレン中でヘキサクロロエタン、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンを用いる環化縮合によって、オキサゾール環を閉じることができる。最後に、臭化水素酸/氷酢酸で処理することで、Cbz保護基を脱離させることができる。
合成図式8
Figure 2009517444
式LG−SO−Bの化合物は、例えば上記で引用した先行技術から公知である。例えばDMFまたはTHFなどの溶媒中での例えばカリウムtert−ブチレートまたは水素化ナトリウムなどの強塩基による脱プロトン後に、スルホン酸クロライドB−SOClで処理することで、(VIII)中のオキシインドール窒素のスルホニル化を行うことができる。例えばアセトン中塩酸水溶液で処理することで、アセタール保護基を開裂させた後、得られたアルデヒド(X)を、例えばTHFなどの溶媒中にて例えば水素化ホウ素シアノナトリウムまたは固相結合した水素化ホウ素トリアセトキシなどの還元剤存在下に1級または2級アミンと反応させることで、ベンジルアミン(XI)を製造することができる(還元的アミノ化:J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition, Wiley, New York, pp. 411; 898)。例えばMeOHなどの溶媒中にて例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤でアルデヒド(X)を処理することで、相当するベンジルアルコールを得ることができる(合成図式1でR =OH)。
例えば触媒量のパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)の存在下にDMF中でシアン化亜鉛と化合物(VIII)(R=I)を加熱することで、あるいはTHF中にてシアン化カリウムおよび触媒量のパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)とともに加熱することで(J. Med. Chem. 1996, 39, 5072-5082)、R=ヨウ素である相当する化合物を原料として、基Rとしてのシアノ基を導入することができる。
Yがキラル基である場合、化合物(VIII)、(IX)、(X)および(XI)はジアステレオマーの混合物として存在することができる。例えば(VIII)および(X)の場合、酢酸エチル/塩化メチレンまたはメタノール/塩化メチレンなどの好適な溶離液を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、2つのジアステレオマーを分離することができる。化合物(VIII)、(IX)および(X)をジアステレオマー的に純粋な化合物として処理することが好ましい。しかしながら、本発明による化合物(XI)がジアステレオマーの混合物として存在する場合、例えばシリカゲルでの、メタノール/塩化メチレンなどの好適な溶離液を用いるクロマトグラフィー法によって、あるいは少量のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水などの好適な溶離液を用いる分取HPLCによって、ジアステレオマーを分離できることが多い。
本発明による別の化合物を、合成図式9に従って製造することができる。
合成図式9(R 11 =OCH 、R =H)
Figure 2009517444
合成図式4に示した方法で、アミノ基R がO−アルキル基を介して環Aに結合している化合物を合成することができる。置換イサチン(V)の3−ケト基での有機リチウムまたはグリニャル化合物の付加を行うことで、3−ヒドロキシオキシインドール(XII)を製造することができる。R 11=OCHを例として用いると、4−ブロモ−3−メトキシフェノールを原料として、例えばトリイソプロピルシリルなどの好適な保護基PGを用いてフェノール性酸素官能基を保護した後、低温で例えばTHFなどのエーテル系溶媒中にて例えばn−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬で処理することで、相当するリチウム種を得ることができる。脱離基LGの導入、脱離基LGのアミンY−Hによる置換およびオキシインドール窒素のスルホニル化を、上記の方法に従って行うことで(合成図式1)、保護化合物(XV)が得られる。保護基PGを脱離させた後、PGがトリイソプロピルシリルである場合、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム/THFを用いて、置換アミノ基R を含むアルキルハライドを用いて、例えばマイクロ波オーブン中で炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、DMF中アルキル化剤R −(C〜Cアルキル)−ClとともにDMF中でフェノール(XVI)をアルキル化剤とともに加熱することで、フェノール性酸素官能基をアルキル化することができる。
以下、実施例を参照しながら本発明についてより詳細に説明するが、本発明は記載の実施例に限定されるものではない。
実験の部
(実施例1)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、左旋性ジアステレオマー
A)2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン
3−ブロモ−4−メトキシベンズアルデヒド(60.0g、279mmol)をトルエン(600mL)に溶かし、ネオペンチルグリコール(32.0g、306mmol)およびアンバーリスト−15(3.6g)を加えた後、反応混合物を水分離装置で還流下に2時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、水で2回洗浄し、減圧下に濃縮した。油状残留物をヘプタンと合わせ、沈澱した生成物を濾過し、ヘプタンで洗浄した。
収量:57.3g(理論量の68%)。MS(API−ES、陽性)m/z=301、303[M+H]
B)5−クロロ−3−[5−(5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−2−イル)−2−メトキシフェニル]−3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
マグネシウム削片(2.2g、89mmol)をTHF(30mL)に入れ、ヨウ素結晶数個でエッチングした。それに、攪拌しながら2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−5,5−ジメチル[1,3]ジオキサン(26.0g、86mmol)のTHF(80mL)溶液を加えた。反応開始後(発熱によって確認可能)、滴下速度を低くすることで、反応混合物が丁度沸点となるようにした。反応混合物をさらに20分間攪拌し、冷却して室温とした。そうして得られたグリニャル溶液を、氷冷した5−クロルイサチン・ナトリウム塩溶液(5−クロルイサチン(13.1g、72mmol)のTHF(400mL)溶液を1当量の水素化ナトリウムで0℃にて1時間処理することで製造)にポンプで注入し、室温で5時間攪拌した。反応溶液を、攪拌しながら塩化アンモニウム溶液と合わせ、そのバッチを酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理することで、所望の生成物の結晶を得た。収量:白色固体19.2g(66%)。MS(API−ES、陽性)m/z=386[M+H−HO]
C)5−クロロ−3−[5−(5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−2−イル)−2−メトキシフェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、左旋性ジアステレオマー
段階Bによる反応生成物(19.2g、26mmol)の塩化メチレン(96mL)溶液を、氷冷下にピリジン(3.03mL、37.6mmol)および塩化チオニル(2.72mL、37.3mmol)と合わせ、0℃で100分間攪拌した。反応溶液を、攪拌しながら水で反応停止し、バッチを塩化メチレンで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた3−クロロオキシインドール中間体の塩化メチレン(96mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(17.6mL、101mmol)、2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾールおよびHBr塩(5.41g、24.7mmol、US2003/0069223に従って製造)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分けた。水相を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲル(勾配溶離40%から50%酢酸エチル/塩化メチレン)でのクロマトグラフィー精製を行った。収量:先に溶出したジアステレオマー3.33g(25%)。MS(API−ES、陽性)m/z=524[M+H]。;[a]20 、CHCl中でc=0.1。
D)5−クロロ−3−[5−(5,5−ジメチル−[1,3]ジオキサン−2−イル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
段階Cによる反応生成物(先に溶出した左旋性ジアステレオマー3.33g、6.35mmol)のDMF(30mL)溶液を、0℃で水素化ナトリウム(305mg、鉱油中60%分散品、7.63mmol)と合わせた。15分後、4−メトキシベンゼンスルホン酸クロライド(1.45g、6.99mmol)を、氷冷しながら反応溶液に加え、室温でさらに45分間攪拌した。バッチを注意深く水と合わせ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲル(勾配溶離4%から18%酢酸エチル/塩化メチレン)でのクロマトグラフィー精製を行った。収量:3.66g(83%)。MS(API−ES、陽性)m/z=694[M+H]
E)3−[5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン−3−イル]−4−メトキシベンズアルデヒド
アセトン(120mL)および2N塩酸水溶液(80mL)の混合物中の段階Dによる反応生成物(3.66g、5.27mmol)の溶液を、室温で4.5時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、2N水酸化ナトリウム溶液を加えることで中和した。反応混合物を塩化メチレンで2回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。収量:ベージュ固体3.19g(99%)。MS(API−ES、陽性)m/z=608[M+H]
F)5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、左旋性ジアステレオマー
段階Eによる反応生成物(1500mg、2.47mmol)のTHF(10mL)溶液を、N−メチルピペラジン(0.30mL、2.71mmol)およびMP−水素化ホウ素トリアセトキシ樹脂(アルゴー(Argonaut)、2.80g、f=2.2mmol/g、6.17mmol)と合わせ、室温で48時間振盪した。固相試薬を濾去し、塩化メチレンで洗浄した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った(勾配溶離4%から20%メタノール/塩化メチレン)。収量:1100mg(64%);H NMR(400MHz、d−DMSO)δ=8.05(d、2H)、7.90(brs、1H)、7.80(brs、1H)、7.4(m、1H)、7.25(m、3H)、7.10(d、1H)、7.00(brs、1H)、6.85(s、1H),6.80(d、1H)、4.80(m、1H)、3.85(s、3H)、3.00〜3.30(m、5H)、2.80(m、1H)、2.10〜2.40(m、12H)、1.85(m、2H)、1.60(m、3H);MS(API−ES、陽性)m/z=692[M+H]。;[a]20 −188、c=0.1(CHCl中)。
(実施例2)
5−クロロ−3−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
段階Fでの反応物としてN−メチルピペラジンを用いなかった以外は、実施例1と同様にして、ベンジルアルコールを製造した。MS(API−ES、陽性)m/z=610[M+H]
実施例1に記載の方法と同様にして、そして合成図式1に記載の合成段階を用いて、下記の化合物3〜43を、ジアステレオマー的に純粋な形態で製造した。場合によっては、化合物は分取逆相HPLC(溶離液:10%から80%アセトニトリル/水の勾配、モジュレータとして0.1%トリフルオロ酢酸または0.2%酢酸を含有)によって精製し、化合物が分子中に塩基性窒素を含む場合は、それぞれトリフルオロ酢酸塩または酢酸塩として沈澱させた。
(実施例3)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−メチルアミノメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=623[M+H]
(実施例4)
5−クロロ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オ
MS(API−ES、陽性)m/z=637[M+H]
(実施例5)
5−クロロ−3−(5−エチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=637[M+H]
(実施例6)
5−クロロ−3−{5−[(エチルメチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=651[M+H]
(実施例7)
5−クロロ−3−(5−ジエチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=665[M+H]
(実施例8)
5−クロロ−3−[5−(イソプロピルアミノメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=651[M+H]
(実施例9)
5−クロロ−3−{5−[(イソプロピルメチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=665[M+H]
(実施例10)
5−クロロ−3−{5−[(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=653[M+H]
(実施例11)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピペラジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=678[M+H]
(実施例12)
3−(5−アゼチジン−1−イルメチル−2−メトキシ−フェニル)−5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=649[M+H]
(実施例13)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=663[M+H]
(実施例14)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=677[M+H]
(実施例15)
5−クロロ−3−(4−ヒドロキシメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=610[M+H]
(実施例16)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−メチルアミノメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=623[M+H]
(実施例17)
5−クロロ−3−(4−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=637[M+H]
(実施例18)
5−クロロ−3−{4−[(エチルメチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=651[M+H]
(実施例19)
5−クロロ−3−(4−ジエチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=665[M+H]
(実施例20)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−プロピルアミノメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=651[M+H]
(実施例21)
5−クロロ−3−{4−[(イソプロピルメチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=665[M+H]
(実施例22)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−{[(2−メトキシエチル)メチルアミノ]メチル}フェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=681[M+H]
(実施例23)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=692[M+H]
(実施例24)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−ピペラジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=678[M+H]
(実施例25)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=663[M+H]
(実施例26)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=677[M+H]
(実施例27)
6−クロロ−3−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=610[M+H]
(実施例28)
6−クロロ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=637[M+H]
(実施例29)
6−クロロ−3−(5−エチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=637[M+H]
(実施例30)
6−クロロ−3−{5−[(エチルメチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=651[M+H]
(実施例31)
6−クロロ−3−(5−ジエチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=665[M+H]
(実施例32)
6−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−プロピルアミノメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=651[M+H]
(実施例33)
6−クロロ−3−{5−[(イソプロピルメチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=665[M+H]
(実施例34)
6−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−{[(2−メトキシエチル)メチルアミノ]メチル}フェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=681[M+H]
(実施例35)
6−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=692[M+H]
(実施例36)
6−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピペラジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=678[M+H]
(実施例37)
6−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=679[M+H]
(実施例38)
3−(5−アゼチジン−1−イルメチル−2−メトキシフェニル)−6−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=649[M+H]
(実施例39)
6−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=663[M+H]
(実施例40)
6−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=677[M+H]
(実施例41)
5−シアノ−3−(4−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=628[M+H]
(実施例42)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=683[M+H]
(実施例43)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=670[M+H]
同様にして、合成図式1に記載の合成段階を用い、相当する置換原料化合物を用いて、下記の化合物をジアステレオマー的に純粋な形で製造することができる。
(実施例44)
5−シアノ−3−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例45)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−メチルアミノメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=614[M+H]
(実施例46)
5−シアノ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=628[M+H]
(実施例47)
5−シアノ−3−(5−エチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=628[M+H]
(実施例48)
5−シアノ−3−{5−[(エチルメチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=642[M+H]
(実施例49)
5−シアノ−3−(5−ジエチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=656[M+H]
(実施例50)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−プロピルアミノメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=642[M+H]
(実施例51)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−{2−メトキシ−5−[(メチルプロピルアミノ)メチル]フェニル}−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例52)
5−シアノ−3−[5−(イソプロピルアミノメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=642[M+H]
(実施例53)
5−シアノ−3−{5−[(イソプロピルメチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=656[M+H]
(実施例54)
5−シアノ−3−{5−[(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=644[M+H]
(実施例55)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−{[(2−メトキシエチル)メチルアミノ]メチル}フェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=672[M+H]
(実施例56)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=683[M+H]
(実施例57)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピペラジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=669[M+H]
(実施例58)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=670[M+H]
(実施例59)
3−(5−アゼチジン−1−イルメチル−2−メトキシフェニル)−5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例60)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=654[M+H]
(実施例61)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=668[M+H]
(実施例62)
5,6−ジクロロ−3−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例63)
5,6−ジクロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−メチルアミノメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=657[M+H]
(実施例64)
5,6−ジクロロ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=671[M+H]
(実施例65)
5,6−ジクロロ−3−(5−エチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=671[M+H]
(実施例66)
5,6−ジクロロ−3−{5−[(エチルメチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例67)
5,6−ジクロロ−3−(5−ジエチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例68)
5,6−ジクロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−プロピルアミノメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=685[M+H]
(実施例69)
5,6−ジクロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−{2−メトキシ−5−[(メチルプロピルアミノ)メチル]フェニル}−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例70)
5,6−ジクロロ−3−[5−(イソプロピルアミノメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=685[M+H]
(実施例71)
5,6−ジクロロ−3−{5−[(イソプロピルメチルアミノ)メチル)−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例72)
5,6−ジクロロ−3−{5−[(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例73)
5,6−ジクロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−{[(2−メトキシエチル)メチルアミノ]メチル}フェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例74)
5,6−ジクロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=726[M+H]
(実施例75)
5,6−ジクロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピペラジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例76)
5,6−ジクロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例77)
3−(5−アゼチジン−1−イルメチル−2−メトキシフェニル)−5,6−ジクロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例78)
5,6−ジクロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=697[M+H]
(実施例79)
5,6−ジクロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例80)
5−クロロ−1−(4−エトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=706[M+H]
(実施例81)
5−クロロ−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=687[M+H]
(実施例82)
5−クロロ−1−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=680[M+H]
(実施例83)
5−クロロ−1−(4−クロロベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
(実施例84)
1−(ベンゼンスルホニル)−5−クロロ−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=662[M+H]
(実施例85)
5−クロロ−1−(4−エチルベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=690[M+H]
(実施例86)
5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=722[M+H]
(実施例87)
5−クロロ−1−(3−フルオロ−4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=710[M+H]
(実施例88)
5−クロロ−3−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=706[M+H]
(実施例89)
5−クロロ−3−[5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=720[M+H]
(実施例90)
3−[5−(4−アセチルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=720[M+H]
(実施例91)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=706[M+H]
(実施例92)
5−クロロ−3−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=722[M+H]
(実施例93)
6−クロロ−3−{5−[(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=653[M+H]
(実施例94)
5−シアノ−3−[5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=711[M+H]
(実施例95)
5−シアノ−3−[5−(4−アセチルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=711[M+H]
(実施例96)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=679[M+H]
(実施例97)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−メチルアミノメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=614[M+H]
(実施例98)
5−シアノ−3−(4−エチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=628[M+H]
(実施例99)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−(プロピルアミノメチル)フェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=642[M+H]
(実施例100)
5−シアノ−3−[4−(イソプロピルアミノメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=642[M+H]
(実施例101)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=254[M+H]
(実施例102)
5−クロロ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=653[M+H]
(実施例103)
5−クロロ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=708[M+H]
(実施例104)
5,6−ジクロロ−3−[5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=754[M+H]
(実施例105)
5−クロロ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−(メチルアミノメチル)フェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=639[M+H]
(実施例106)
5,6−ジクロロ−3−[5−(tert−ブチルアミノメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=699[M+H]
(実施例107)
5,6−ジクロロ−3−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−メトキシフェニル}1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=756[M+H]
(実施例108)
5−クロロ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[(オキサゾール−2−イルメチル)アミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=597[M+H]
(実施例109)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−3−[(オキサゾール−2−イルメチル)アミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=623[M+H]
(実施例110)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−[(オキサゾール−2−イルメチル)アミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=652[M+H]
(実施例111)
5−クロロ−3−{5−[(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[(オキサゾール−2−イルメチル)アミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=613[M+H]
(実施例112)
5−クロロ−1−(3−ブロモ−4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=770[M+H]
(実施例113)
5−クロロ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=694[M+H]
(実施例114)
5−クロロ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=679[M+H]
(実施例115)
5−クロロ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−(プロピルアミノメチル)フェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=667[M+H]
(実施例116)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−(プロピルアミノメチル)フェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=651[M+H]
(実施例117)
5−クロロ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−チアゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=653[M+H]
(実施例118)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)−3−(2−チアゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=679[M+H]
(実施例119)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−(2−チアゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=708[M+H]
(実施例120)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−メチルアミノメチルフェニル)−3−(2−ピリジン−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=633[M+H]
(実施例121)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)−3−(2−チアゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=694[M+H]
(実施例122)
5−クロロ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−ピリジン−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=647[M+H]
(実施例123)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−プロピルアミノメチルフェニル)−3−(2−ピリジン−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=661[M+H]
(実施例124)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−(2−ピリジン−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=702[M+H]
(実施例125)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(3−オキソピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=692[M+H]
(実施例126)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピペラジン−1−イルメチルフェニル)−3−(2−ピリジン−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=688[M+H]
(実施例127)
5−クロロ−3−{4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=722[M+H]
(実施例128)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−1−オキサゾール−2−イル−エチルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=666[M+H]
(実施例129)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−メチルアミノメチルフェニル)−3−[(オキサゾール−2−イルメチル)アミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=583[M+H]
(実施例130)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−{2−メトキシ−5−[(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル]フェニル}−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=691[M+H]
(実施例131)
5−クロロ−3−(4−エチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=637[M+H]
(実施例132)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−プロピルアミノメチルフェニル)−3−(2−チアゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=667[M+H]
(実施例133)
5−クロロ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−1−オキサゾール−2−イル−エチルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=611[M+H]
(実施例134)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−プロピルアミノメチルフェニル)−3−((S)−1−オキサゾール−2−イル−エチルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=625[M+H]
(実施例135)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)−3−((S)−1−オキサゾール−2−イル−エチルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=652[M+H]
(実施例136)
5−クロロ−3−[4−(イソプロピルアミノメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=651[M+H]
(実施例137)
5−クロロ−3−{4−[(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=653[M+H]
(実施例138)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−4−(3−オキソピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=692[M+H]
(実施例139)
5−クロロ−3−[5−(tert−ブチルアミノメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=665[M+H]
(実施例140)
5−クロロ−3−{5−[(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−1−オキサゾール−2−イル−エチルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=627[M+H]
(実施例141)
5−クロロ−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=746[M+H]
(実施例142)
5−シアノ−3−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=713[M+H]
(実施例143)
5−シアノ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=683[M+H]
(実施例144)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=697[M+H]
(実施例145)
5−クロロ−1−(4−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=728[M+H]
(実施例146)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=679[M+H]
(実施例147)
5−シアノ−3−{4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=713[M+H]
(実施例148)
5−シアノ−3−[4−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=697[M+H]
(実施例149)
5−シアノ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン−5、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=699[M+H]
(実施例150)
5−シアノ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=644[M+H]
(実施例151)
5−シアノ−3−(5−エチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=644[M+H]
(実施例152)
5−クロロ−3−[4−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−3−((S)−2−オキサゾール2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=701[M+H]
(実施例153)
5−シアノ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−ピペラジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=669[M+H]
(実施例154)
5−シアノ−3−{4−[(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=644[M+H]
(実施例155)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−メチルアミノメチルフェニル)−3−(2−チアゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=639[M+H]
(実施例156)
5−クロロ−3−(4−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=632[M+H]
(実施例157)
5−クロロ−3−(2−メトキシ−4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=658[M+H]
(実施例158)
5−クロロ−3−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=687[M+H]
(実施例159)
5−クロロ−3−(2−メトキシ−4−プロピルアミノメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=646[M+H]
(実施例160)
5−シアノ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピペラジン−1−イルメチルフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=685[M+H]
(実施例161)
5−クロロ−3−(5−アリルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=649[M+H]
(実施例162)
5−クロロ−3−(2−メトキシ−4−ピペラジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=673[M+H]
(実施例163)
5−シアノ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−メチルアミノメチルフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=630[M+H]
(実施例164)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=693[M+H]
(実施例165)
5−クロロ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=708[M+H]
(実施例166)
5−クロロ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−3−[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=736[M+H]
(実施例167)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−メチルアミノメチルピリジン−3−イル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=624[M+H]
(実施例168)
5−クロロ−3−(5−シクロプロピルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=649[M+H]
(実施例169)
5−クロロ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=693[M+H]
(実施例170)
5−クロロ−3−{4−[(エチルメチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=667[M+H]
(実施例171)
5−クロロ−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(チオフェン−2−スルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=668[M+H]
(実施例172)
5−シアノ−3−(4−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=644[M+H]
(実施例173)
5−クロロ−3−[2−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=680[M+H]
(実施例174)
5−クロロ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=625[M+H]
(実施例175)
5−クロロ−3−[2−フルオロ−5−(イソプロピルアミノメチル)フェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=639[M+H]
(実施例176)
5−クロロ−3−(5−エチルアミノメチル−2−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=625[M+H]
(実施例177)
5−シアノ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−プロピルアミノメチルフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=658[M+H]
(実施例178)
5−シアノ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=699[M+H]
(実施例179)
5−シアノ−3−[4−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=713[M+H]
(実施例180)
5−クロロ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−3−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=703[M+H]
(実施例181)
5−クロロ−3−[4−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=717[M+H]
(実施例182)
5−クロロ−3−(4−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=648[M+H]
(実施例183)
5−クロロ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=674[M+H]
(実施例184)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=706[M+H]
(実施例185)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(6−メチルアミノメチルベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=637[M+H]
(実施例186)
5−クロロ−3−(6−ジメチルアミノメチルベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=651[M+H]
(実施例187)
5−クロロ−3−[6−(イソプロピルアミノメチル)ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=665[M+H]
(実施例188)
5−クロロ−3−(6−エチルアミノメチルベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=651[M+H]
(実施例189)
5−クロロ−3−(4−エチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=648[M+H]
(実施例190)
5−クロロ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メトキシ−4メチルアミノメチルフェニル)−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=634[M+H]
(実施例191)
5−シアノ−3−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=684[M+H]
(実施例192)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−3−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=692[M+H]
(実施例193)
5−クロロ−3−[4−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−6−フルオロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=724[M+H]
(実施例194)
5−クロロ−3−(3−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=637[M+H]
(実施例195)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=663[M+H]
(実施例196)
5−クロロ−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−3−{4−[(2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル]−2−メトキシフェニル}−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=644[M+H]
(実施例197)
5−クロロ−1−(4−シアノベンゼンスルホニル)−3−{4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=717[M+H]
(実施例198)
5−クロロ−6−フルオロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=710[M+H]
(実施例199)
5−クロロ−3−[4−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−4−フルオロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=724[M+H]
(実施例200)
5−クロロ−6−フルオロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピペラジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=696[M+H]
(実施例201)
5−クロロ−6−フルオロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=710[M+H]
(実施例202)
5−クロロ−3−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=706[M+H]
(実施例203)
5−クロロ−3−(2−エトキシ−5−メチルアミノメチルフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=637[M+H]
(実施例204)
5−クロロ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−エトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=651[M+H]
(実施例205)
5−クロロ−3−[2−エトキシ−5−(イソプロピルアミノメチル)フェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=665[M+H]
(実施例206)
5−クロロ−3−(2−エトキシ−5−エチルアミノメチルフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=651[M+H]
(実施例207)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=693[M+H]
(実施例208)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピペラジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=679[M+H]
(実施例209)
5−クロロ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=638[M+H]
(実施例210)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=664[M+H]
(実施例211)
5−クロロ−6−フルオロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−ピペラジン−1−イルメチルフェニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=696[M+H]
(実施例212)
5−クロロ−6−フルオロ−3−{4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=740[M+H]
(実施例213)
3−((2S,4R)−4−tert−ブトキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=735[M+H]
(実施例214)
3−((2S,4R)−4−tert−ブトキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=764[M+H]
(実施例215)
5−クロロ−3−((2S,4R)−4−tert−ブトキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−3−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=794[M+H]
(実施例216)
5−クロロ−3−(5−エチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=638[M+H]
(実施例217)
5−クロロ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−4−メチルアミノメチルフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=639[M+H]
(実施例218)
3−((2S,4R)−4−tert−ブトキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−5−クロロ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=709[M+H]
(実施例219)
3−((2S,4R)−4−tert−ブトキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−5−クロロ−3−(5−エチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
MS(API−ES、陽性)m/z=709[M+H]
(実施例220)
5−シアノ−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルメチルフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=686[M+H]
(実施例221)
5−シアノ−3−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=713[M+H]
(実施例222)
5−シアノ−3−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=729[M+H]
(実施例223)
5−クロロ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((2S,4R)−4−メトキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=667[M+H]
(実施例224)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((2S,4R)−4−メトキシ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=722[M+H]
(実施例225)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−((S)−2−メチル−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=706[M+H]
(実施例226)
5−クロロ−3−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−メチル−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=736[M+H]
(実施例227)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−メチルアミノメチルフェニル)−3−((S)−2−メチル−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=637[M+H]
(実施例228)
5−シアノ−3−((2S,4R)−4−フルオロ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=701[M+H]
(実施例229)
5−シアノ−3−((2S,4R)−4−フルオロ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−3−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=731[M+H]
(実施例230)
5−シアノ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−3−((2S,4R)−4−フルオロ−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=646[M+H]
(実施例231)
5−クロロ−3−(5−エチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−メチル−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=651[M+H]
(実施例232)
5−クロロ−3−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−((S)−2−メチル−2−オキサゾール−2−イル−ピロリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=720[M+H]
(実施例233)
5−クロロ−3−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[(S)−2−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=736[M+H]
(実施例234)
5−クロロ−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[(S)−2−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=651[M+H]
(実施例235)
5−クロロ−1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−3−[2−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−3−[(S)−2−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、トリフルオロ酢酸塩
MS(API−ES、陽性)m/z=706[M+H]
本発明による化合物は、いわゆるバソプレッシン/オキシトシンファミリーの受容体の拮抗薬を代表するものである。そのような化合物は、受容体に対するアフィニティを求めるための好適な試験で調べることができ、その場合に親和定数Kiは化合物の効力の尺度であり、値が小さいほど効力が高いことを表す。本発明による化合物について、下記の受容体結合試験でV1b受容体に対するアフィニティを調べた。
バソプレッシンV1b受容体結合試験
物質
試験物質を、濃度10−2MでDMSOに溶かし、DMSOでさらに希釈して、5×10−4M〜5×10−9Mとした。この一連のDMSO前希釈液を、試験緩衝液で1:10希釈した。試験アッセイでは、その物質濃縮液をさらに1:5まで希釈した(アッセイでは2%DMSO)。
膜の準備
安定に発現されたヒトバソプレッシンV1b受容体(3H2クローン)を含むCHO−K1細胞を回収し、50mM tris−HCl中、そしてプロテアーゼ阻害薬(ロッシュ・コンプリート・ミニ(Roche complete Mini)#1836170)の存在下に、中央位置にあるポリトロン(Polytron)ホモジナイザーを用いて2×10秒間均質化し、40000×gで1時間遠心した。膜ペレットを記載の方法に従って再度均質化し、遠心し、pH7.4の50mM tris−HClに取り、均質化し、少量ずつを−190℃で冷凍させ、液体窒素中で保存した。
結合試験
結合試験は、タハラらの方法(Tahara, A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998))に従って実施した。インキュベーション緩衝液は、50mM tris、10mM MgClおよび0.1%BSA(pH7.4)であった。インキュベーション緩衝液(50mM tris、10mM MgCl、0.1%BSA、pH7.4)中、1.5nM H−AVP(8−Arg−バソプレッシン、パーキンエルマー(PerkinElmer)#18479)とともに安定に発現されるヒトV1b受容体(細胞系hV1b_3H2_CHO)を含むCHO−K1細胞の膜(インキュベーション緩衝液中50μg/mLタンパク質)を、試験アッセイ液(250μL)中でインキュベートするか(総結合)、あるいは試験物質の濃度を上げながらさらにインキュベートした(置換試験)。1μM AVP(Bachem#H1780)を用いて、非特異的結合を測定した。測定はいずれも三連で行った。インキュベーション後(室温で60分間)、遊離の放射性リガンドを、ワットマン(Wathman)GF/Bガラス繊維フィルターマットでの減圧濾過(スカトロン(Skatron)7000細胞ハーベスタ)によって濾去し、フィルターをシンチレーション容器に移し入れた。液体シンチレーション測定を、2000型または2200CA型TriCarbユニット(Packard)で実施した。測定したcpmを、標準的なクエンチシリーズを用いてdpmに変換した。
解析
SASでの非線形回帰によって、結合パラメータを計算した。プログラムアルゴリズムは、LIGAND解析プログラム(Munson, P.J. and Rodbard, D., Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980))と同様の機能を有する。組換えhV2受容体に対するH−AVPのKd値は0.4nMであり、それをKi値を求めるのに用いた。
本発明による化合物のヒトバソプレッシン受容体V1bに対するアフィニティを上記の方法に従って測定し、親和定数(Ki)を求めた。下記の表1に、選択された化合物についてのV1b受容体アフィニティを列記してある(+++は<10nMを意味し、++は10〜100nMを意味し、+は100〜1000nMを意味する)。
複数の立体中心を有する本発明による化合物の場合、V1b受容体について記載のアフィニティは、V1b受容体に対するアフィニティが相対的に大きい(Ki値が低い)ジアステレオマーを指す。
Figure 2009517444
Figure 2009517444
Figure 2009517444
さらに、下記の試験を用いて、別のバソプレッシン受容体またはそれらのサブタイプ、例えばV1aおよびV2ならびにオキシトシン(OT)受容体に対するアフィニティを求めることができる。Ki値について得られる商、すなわち「Ki(V1a)/Ki(V1b)」、「Ki(V2)/Ki(V1b)」および/または「Ki(OT)Ki(V1b)」を、具体的なバソプレッシンまたはオキシトシン受容体に関する本発明による化合物の可能な選択性の尺度として用いることができる。
バソプレッシンV1a受容体結合試験
物質
試験物質を、DMSOで濃度10−2Mに希釈した。これらのDMSO溶液を、インキュベーション緩衝液(50mM tris、10mM MgCl、0.1% BSA(pH7.4))でさらに希釈した。
膜の準備
安定に発現されたヒトバソプレッシンV1a受容体(5クローン)を含むCHO−K1細胞を回収し、50mM tris−HCl中、そしてプロテアーゼ阻害薬(ロッシュ・コンプリート・ミニ(Roche complete Mini)#1836170)の存在下に、中央位置にあるポリトロン(Polytron)ホモジナイザーを用いて2×10秒間均質化し、40000×gで1時間遠心した。膜ペレットを記載の方法に従って再度均質化し、遠心し、pH7.4の50mM tris−HClに取り、均質化し、少量ずつを−190℃で冷凍させ、液体窒素中で保存した。
結合試験
結合試験は、タハラらの方法(Tahara, A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998))に従って実施した。インキュベーション緩衝液は、50mM tris、10mM MgClおよび0.1%BSA(pH7.4)であった。インキュベーション緩衝液(50mM tris、10mM MgCl、0.1%BSA、pH7.4)中、0.04nM 125I−AVP(8−Arg−バソプレッシン、NEX128)とともに安定に発現されるヒトV1a受容体(細胞系hV1a_5_CHO)を含むCHO−K1細胞の膜(インキュベーション緩衝液中20μg/mLタンパク質)を、試験アッセイ液(250μL)中でインキュベートするか(総結合)、あるいは試験物質の濃度を上げながらさらにインキュベートした(置換試験)。1μM AVP(Bachem#H1780)を用いて、非特異的結合を測定した。三連の測定を実施した。
インキュベーション後(室温で60分間)、遊離の放射性リガンドを、ワットマン(Wathman)GF/Bガラス繊維フィルターマットでの減圧濾過(スカトロン(Skatron)7000細胞ハーベスタ)によって濾去し、フィルターをシンチレーション容器に移し入れた。
液体シンチレーション測定を、2000型または2200CA型TriCarbユニット(Packard)で実施した。測定したcpmを、標準的なクエンチシリーズを用いてdpmに変換した。
解析
SASでの非線形回帰によって、結合パラメータを計算した。プログラムアルゴリズムは、LIGAND解析プログラム(Munson, P.J. and Rodbard, D., Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980))と同様の機能を有する。組換えhV1a受容体についての125I−AVPのKd値を飽和試験で求めた。1.33nMのKd値を、Ki値の測定に用いた。
バソプレッシンV2受容体結合試験
物質
試験物質を、DMSOで濃度10−2Mに希釈した。このDMSO溶液を、インキュベーション緩衝液(50mM tris、10mM MgCl、0.1% BSA(pH7.4))でさらに希釈した。
膜の準備
安定に発現されたヒトバソプレッシンV2受容体(23クローン)を含むCHO−K1細胞を回収し、50mM tris−HCl中、そしてプロテアーゼ阻害薬(ロッシュ・コンプリート・ミニ(Roche complete Mini)#1836170)の存在下に、中央位置にあるポリトロン(Polytron)ホモジナイザーを用いて2×10秒間均質化し、40000×gで1時間遠心した。膜ペレットを記載の方法に従って再度均質化し、遠心し、pH7.4の50mM tris−HClに取り、均質化し、少量ずつを−190℃で冷凍させ、液体窒素中で保存した。
結合試験
結合試験は、タハラらの方法(Tahara, A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998))に従って実施した。インキュベーション緩衝液は、50mM tris、10mM MgClおよび0.1%BSA(pH7.4)であった。インキュベーション緩衝液(50mM tris、10mM MgCl、0.1%BSA、pH7.4)中、1〜2nM H−AVP(8−Arg−バソプレッシン、パーキンエルマー#18479)とともに安定に発現されるヒトV2受容体(細胞系hV2_23_CHO)を含むCHO−K1細胞の膜(インキュベーション緩衝液中50μg/mLタンパク質)を、試験アッセイ液(250μL)中でインキュベートするか(総結合)、あるいは試験物質の濃度を上げながらさらにインキュベートした(置換試験)。1μM AVP(Bachem#H1780)を用いて、非特異的結合を測定した。三連の測定を実施した。
インキュベーション後(室温で60分間)、遊離の放射性リガンドを、ワットマン(Wathman)GF/Bガラス繊維フィルターマットでの減圧濾過(スカトロン(Skatron)7000細胞ハーベスタ)によって濾去し、フィルターをシンチレーション容器に移し入れた。
液体シンチレーション測定を、2000型または2200CA型TriCarbユニット(Packard)で実施した。測定したcpmを、標準的なクエンチシリーズを用いてdpmに変換した。
解析
SASでの非線形回帰によって、結合パラメータを計算した。プログラムアルゴリズムは、LIGAND解析プログラム(Munson, P.J. and Rodbard, D., Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980))と同様の機能を有する。組換えhV2受容体についてのH−AVPのKd値は2.4nMであり、それをKi値の測定に用いた。
オキシトシン受容体結合試験
物質
試験物質を、DMSOに濃度10−2Mで溶かし、インキュベーション緩衝液(50mM tris、10mM MgCl、 0.1% BSA(pH 7.4))で希釈した。
細胞の準備
一時的に発現する組換えヒトオキシトシン受容体を含む集密HEK−293細胞を、室温で5分間にわたり750×gで遠心した。残留物を氷冷溶解緩衝液(50mM tris−HCl、10%グリセリン(pH7.4)およびロッシュ・コンプリート・プロテアーゼ・インヒビター(Roche Complete Protease Inhibitor)に取り、4℃で20分間にわたって浸透圧衝撃を加えた。次に、溶解した細胞を4℃で750×gにて20分間遠心し、残留物をインキュベーション緩衝液に取り、細胞10個/mLずつの小分けサンプルを調製した。それらの小分けサンプルを用時まで−80℃で冷凍させておいた。
結合試験
試験当日、細胞を解凍し、インキュベーション緩衝液で希釈し、マルチペット・コンビチップ(Multipette Combitip)(Eppendorf, Hamburg)を用いて均質化した。反応アッセイ液0.250mLを、試験物質(阻害曲線)またはインキュベーション緩衝液のみ(総結合)の存在下に組換え細胞2〜5×10個、3〜4nM Hオキシトシン(パーキンエルマー、NET858)から構成した。10−6Mオキシトシン(Bachem AG、H2510)を用いて、非特異的結合を求めた。三連の測定を行った。結合および遊離放射性リガンドを、ワットマン(Wathman)GF/Bガラス繊維フィルターマットおよびスカトロン(Skatron)7000細胞ハーベスタを用いる減圧濾過によって分離した。結合放射能を、2000型または2200CA型TriCarbβカウンタユニット(Packard)を用いて求めた。
解析
ムンソンら(Munson and Rodbard, Analytical Biochem. 1980; 107: 220-239)のLIGANDプログラムと同様にして、非線形回帰(SAS)によって、結合パラメータを計算した。組換えhOT受容体についてのHオキシトシンのKd値は7.6nMであり、それを用いてKi値を求めた。
本発明による化合物の代謝安定性を、次の試験で求めた。
ミクロソーム半減期の測定
試験物質を、次のようにして0.5μMの濃度でインキュベートした。すなわち、pH7.4の0.05Mリン酸カリウム緩衝液中、各種生物からの肝ミクロソーム(タンパク質0.25mg/mL)とともに0.5μM試験物質を、マイクロタイタープレートで、37℃にて5分間前インキュベートした。NADPH (1mg/mL)を加えることで反応を開始した。5、10、15、20および30分後に小分けサンプルを抜き取り、反応を終了し、同容量のアセトニトリルを用いて冷却した。分析まで、サンプルは冷凍保存した。一次速度式と仮定して、化合物の経時的な濃度低下から、化合物の半減期を計算することができる。

Claims (45)

  1. 下記一般式(I)の化合物ならびに該言及される一般式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
    Figure 2009517444
    [式中、
    Aは、環員として1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む芳香族、ヘテロ芳香族、部分的芳香族または部分的ヘテロ芳香族の単環式もしくは二環式環であり、前記環は環員として0、1、2、3または4個のヘテロ原子を有していても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、R 基で置換されており、1、2もしくは3個のR 11、R 12および/またはR 13基で置換されていても良く、その基は互いに独立、そして個々の場合で独立に、臭素、塩素、フッ素、CN、CF、OCF、OCHF、OH、O−C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
    は、C〜Cアルキレン−R 、C〜Cアルキレン−O−C〜Cアルキレン−R またはC〜Cアルキレン−NR −C〜Cアルキレン−R を含む群から選択され;
    は、水素およびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
    は、OH、NH、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキレン−OH)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキレン−OH)、NH(C〜Cアルキレン−O−C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキレン−O−C〜Cアルキル)、NH(C〜Cシクロアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cシクロアルキル)、NH(C〜Cハロアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cハロアルキル)および環R を含む群から選択され;
    は個々の場合で独立に、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択され;
    は、水素、ヒドロキシおよび置換されていても良いC〜Cアルキルを含む群から選択され;
    Bは、環員として1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を含む芳香族、ヘテロ芳香族、部分的芳香族または部分的ヘテロ芳香族の単環式もしくは二環式環であり、その環は環員として0、1、2、3または4個のヘテロ原子を含むこともでき、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、1、2もしくは3個の基R 、R および/またはR で置換されていても良く、その基は互いに独立に、そして各場合で独立に、塩素、臭素、フッ素、CN、CF、OCF、OCHF、OH、O−C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
    は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、CN、CF、OCF、OCHF、O−C〜Cアルキル、C〜Cアルキル、C〜CアルケニルおよびC〜Cアルキニルを含む群から選択され;
    は、水素、C〜Cアルキル、O−C〜Cアルキル、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルを含む群から選択され;
    Yは、下記の基:
    Figure 2009517444
    を表し;
    は、水素およびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
    は、水素、フェニル、C〜CアルキルおよびC〜Cシクロアルキルを含む群から選択され、
    およびR は、それらが結合している原子と一体となって、窒素原子を含む4、5、6または7員の飽和もしくは不飽和炭素環を形成していても良く、その環は1個もしくは2個の置換基R および/またはR を有していても良く、その置換基は互いに独立に、そして各場合で独立に、フッ素、OH、O−C〜Cアルキル、フェニルおよびC〜Cアルキルを含む群から選択され;またはR およびR が隣接する位置を占有している場合、R およびR は、それらが結合している個々のC原子と一体となって、縮合した置換もしくは未置換ベンゼン環を形成していても良く;
    は、水素およびメチルを含む群から選択され;
    は、環員として1、2、3、4、5または6個のC原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和環であり、その環は環員として1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでいても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、1個もしくは2個の基R および/またはR で置換されていても良く、R およびR 互いに独立に、そして各場合で独立に、塩素、臭素、フッ素、CN、OH、O−C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルを含む群から選択される。]
  2. Aが、ベンゼン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、チオフェンおよびピリジンを含む群から選択される環であり、R 基で置換されており、1個もしくは2個のR 11および/またはR 12基で置換されていても良く、その基は互いに独立に、そして各場合で独立に塩素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチルおよびプロピルを含む群から選択され;
    が、C〜Cアルキレン−R 、O−C〜Cアルキレン−R 、NR −C〜Cアルキレン−R およびCH−NR −C〜Cアルキレン−R を含む群から選択され;
    が、水素およびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
    が、OH、NH、NH(C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキル)、NH(C〜Cアルキレン−OH)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキレン−OH)、NH(C〜Cアルキレン−O−C〜Cアルキル)、N(C〜Cアルキル)(C〜Cアルキレン−O−C〜Cアルキル)および環R を含む群から選択され;
    が個々の場合で独立に、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択され;
    が、水素およびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
    Bが、環員として1、2、3、4、5,6、7、8、9もしくは10個のC原子を含む芳香族またはヘテロ芳香族の単環式もしくは二環式環であり、その環は環員として0、1、2、3または4個のヘテロ原子を有していても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、1個もしくは2個の基R および/またはR で置換されていても良く、R およびR は独立に塩素、フッ素、CN、OH、O−C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
    が、水素、塩素、フッ素、CN、メトキシおよびメチルを含む群から選択され;
    が、水素、塩素、フッ素およびメチルを含む群から選択され;
    Yが、下記の基:
    Figure 2009517444
    を表し、
    が、水素およびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
    が、水素、フェニルおよびC〜Cアルキルを含む群から選択され;
    およびR が、それらが結合している個々の原子と一体となって、窒素原子を含む5または6員の飽和もしくは不飽和炭素環を形成していても良く、その環はC〜Cアルキル、O−C〜Cアルキル、フッ素およびOHを含む群から選択される置換基R を含むことができ;
    が水素であり;
    が、環員として1、2、3、4もしくは5個のC原子を含む5または6員のヘテロ芳香族環であり、その環は環員として1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでいても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、R 基で置換されていても良く、R はそれの各場合で独立に、C〜Cアルキルを含む群から選択される請求項1に記載の一般式(I)の化合物ならびに該言及される一般式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
  3. Aが、R 基で置換されており、R 11基で置換されていても良いベンゼン環であり;
    11が、塩素、フッ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルおよびエチルを含む群から選択され;
    が、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択される基であり;
    Bが、ベンゼン、ピリジン、チオフェンおよびキノリンを含む群から選択される環であり、その環は各場合で1個もしくは2個の基R および/またはR によって置換されていても良く、R およびR は独立に塩素、フッ素、CN、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシを含む群から選択され;
    が、水素、塩素、フッ素、CN、メトキシおよびメチルを含む群から選択され;
    が、水素、塩素およびフッ素を含む群から選択され;
    Yが、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択される基であり;
    が、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、1,3,5−トリアジンおよびテトラゾールを含む群から選択される基であり;
    6′が、基水素、フッ素およびOHを含む群から選択される請求項1または2に記載の一般式(I)の化合物ならびに該言及される一般式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
  4. Aが、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択され;
    が、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択される基であり;
    Bが、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択される環であり;
    およびR が互いに独立に、そして各場合で独立に、水素、塩素、フッ素、CN、メチル、メトキシおよびエトキシを含む群から選択され;
    が、塩素、フッ素、メトキシおよびCNを含む群から選択され;
    が、水素、塩素およびフッ素を含む群から選択され;
    Yが、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択され;
    が、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択される請求項1から3のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物ならびに該言及される一般式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
  5. Aが、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択される基であり;
    が、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択される基であり;
    Bが、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択される基であり;
    が、塩素、フッ素およびCNを含む群から選択され;
    が、水素、塩素およびフッ素を含む群から選択され;
    Yが、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択される基である請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物ならびに該言及される一般式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
  6. Aが、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択される基であり;
    が、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択される基であり;
    Bが、下記の基:
    Figure 2009517444
    を表し;
    が、塩素およびCNを含む群から選択され;
    が、水素および塩素を含む群から選択され;
    Yが、特定の個々の基:
    Figure 2009517444
    を含む群から選択される基である請求項1から5のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物ならびに該言及される一般式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
  7. 基A、B、Y、RおよびRが各場合で独立に、請求項1から6に記載の意味のいずれかを有し、R基がオキシインドール環構造の6位で結合している請求項1から6のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物。
  8. 基A、B、Y、RおよびRが各場合で独立に、請求項1から6に記載の意味のいずれかを有し、R基およびR基が、下記の意味:
    1)R=ClまたはCN、R=H;または
    2)R=Cl、R=6−Cl
    を有する請求項1から7のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物ならびに該言及されている一般式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
  9. 基A、B、RおよびRが各場合で独立に、請求項1から8に記載の意味のいずれかを有し、
    Yが基:
    Figure 2009517444
    を表す請求項1に記載の一般式(I)の化合物ならびに該言及されている一般式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
  10. 基A、B、RおよびRが各場合で独立に、請求項1から8に記載の意味のいずれかを有し、
    Yが基:
    Figure 2009517444
    を表す請求項1に記載の一般式(I)の化合物ならびに該言及されている一般式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
  11. 基A、B、RおよびRが各場合で独立に、請求項1から8に記載の意味のいずれかを有し、
    Yが基:
    Figure 2009517444
    を表す請求項1に記載の一般式(I)の化合物ならびに該言及されている一般式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
  12. 基A、B、RおよびRが各場合で独立に、請求項1から8に記載の意味のいずれかを有し、
    Yが基:
    Figure 2009517444
    を表す請求項1に記載の一般式(I)の化合物ならびに該言及されている一般式(I)の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
  13. 下記一般式(I.a)の化合物ならびに式(I.a)の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
    Figure 2009517444
    [式中、基R、R、R 、R 11、R 、R およびR は請求項1から12に記載の意味のいずれかを有し、XはOまたはSを表す。]
  14. 前記R 基を有するC原子上のY基がS配置を有し、オキシインドール−2−オン構造上の3位における炭素原子がRもしくはSのいずれかの配置を有する請求項1から13のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)または(I.a)の化合物。
  15. 前記化合物が、遊離塩基に関して左旋性の立体異性体の形態で存在する請求項1から14のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)または(I.a)の化合物。
  16. 前記化合物が、約100nM未満、好ましくは約10nM〜約100nM、特に好ましくは約10nM以下のバソプレッシン受容体サブタイプV1bについての結合アフィニティKiを有する請求項1から15のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)または(I.a)の化合物。
  17. 医薬として使用される請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)または(I.a)の化合物。
  18. 請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の少なくとも一つの一般式(I)または(I.a)の化合物を含む医薬。
  19. 少なくとも一つのバソプレッシン依存性疾患の治療および/または予防における、および/または少なくとも一つのバソプレッシン依存性疾患の治療および/または予防用の医薬の製造における請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の少なくとも一つの一般式(I)または(I.a)の化合物の使用。
  20. 尿崩症、夜尿症、失禁、血液凝固異常を特徴とする疾患を含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および/または予防、および/または排尿の遅延、および/または言及した疾患のうちの少なくとも一つの治療および/または予防用の医薬の製造における請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の少なくとも一つの一般式(I)または(I.a)の化合物の使用。
  21. 筋緊張亢進、肺筋緊張亢進、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術(PTCA)、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管の障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸の潰瘍、嘔吐、化学療法中に発生する嘔吐および/または乗り物酔いを含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および/または予防、および/または言及した疾患のうちの少なくとも一つの治療および/または予防用の医薬の製造における請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の少なくとも一つの一般式(I)または(I.a)の化合物の使用。
  22. 情動障害の治療、および/または情動障害治療用の医薬の製造における請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の少なくとも一つの一般式(I)または(I.a)の化合物の使用。
  23. 不安障害および/またはストレス関連不安障害の治療、および/または不安障害および/またはストレス関連不安障害の治療のための医薬の製造における請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の少なくとも一つの一般式(I)または(I.a)の化合物の使用。
  24. 記憶障害および/またはアルツハイマー病の治療、および/または記憶障害および/またはアルツハイマー病の治療のための医薬の製造における請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の少なくとも一つの一般式(I)または(I.a)の化合物の使用。
  25. 精神病および/または精神異常の治療、および/または精神病および/または精神異常の治療のための医薬の製造における請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の少なくとも一つの一般式(I)または(I.a)の化合物の使用。
  26. クッシング症候群または他のストレス関連疾患の治療、および/またはクッシング症候群または他のストレス関連疾患の治療のための医薬の製造における請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の少なくとも一つの一般式(I)または(I.a)の化合物の使用。
  27. 睡眠障害の治療、および/または睡眠障害の治療のための医薬の製造における請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の少なくとも一つの一般式(I)または(I.a)の化合物の使用。
  28. 抑鬱状態の治療、および/または抑鬱状態の治療のための医薬の製造における上記または請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用。
  29. 血管運動症状および/または例えば「ほてり」症状などの体温調節機能不全の治療における請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用。
  30. 薬物、医薬および/または他の要素によって引き起こされる依存症の治療および/または予防、依存症の原因となる1以上の要素の中止によって生じるストレスの治療および/または予防、および/または薬物、医薬および/または他の要素によって引き起こされる依存症のストレス誘発による再発の治療および/または予防における請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用。
  31. 統合失調症および/または精神病の治療および/または予防における請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の使用。
  32. 患者に対して有効量の請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における尿崩症、夜尿症、失禁、血液凝固異常を特徴とする疾患を含む群から選択される少なくとも一つの状態の治療および/または予防、および/または排尿の遅延のための方法。
  33. 患者に対して有効量の請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における筋緊張亢進、肺筋緊張亢進、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術(PTCA)、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管の障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸の潰瘍、嘔吐、化学療法中に発生する嘔吐、および/または乗り物酔いを含む群から選択される少なくとも一つの状態の治療および/または予防のための方法。
  34. 患者に対して有効量の請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における情動障害の治療および/または予防のための方法。
  35. 患者に対して有効量の請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における不安障害および/またはストレス関連不安障害の治療のための方法。
  36. 患者に対して有効量の請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における記憶障害および/またはアルツハイマー病の治療のための方法。
  37. 患者に対して有効量の請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における精神病および/または精神異常の治療のための方法。
  38. 患者に対して有効量の請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者におけるクッシング症候群の治療のための方法。
  39. 患者に対して有効量の請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における睡眠障害の治療のための方法。
  40. 患者に対して有効量の請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における抑鬱状態の治療のための方法。
  41. 患者に対して有効量の請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における血管運動症状および/または例えば「ほてり」などの体温調節機能不全の治療および/または予防のための方法。
  42. 患者に対して有効量の請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における薬物、医薬および/または他の要素によって引き起こされる依存症の治療および/または予防、依存症の原因となる1以上の要素の中止によって生じるストレスの治療および/または予防、および/または薬物、医薬および/または他の要素によって引き起こされる依存症のストレス誘発による再発の治療および/または予防のための方法。
  43. 患者に対して有効量の請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における統合失調症および/または精神病の治療および/または予防のための方法。
  44. 前記患者が哺乳動物、好ましくはヒトもしくは非ヒト哺乳動物または非ヒトトランスジェニック哺乳動物である請求項19から43のうちのいずれか1項の記載の方法。
  45. 前記化合物が、当業界の技術を有し、自体が公知の方法段階を実施する上でおよび/または同様に実施する上での本発明の技術的内容についての知識を有する適格な者によって製造可能である、請求項1から16のうちのいずれか1項による一般式(I)または(I.a)の少なくとも一つの化合物の製造方法。
JP2008542774A 2005-12-02 2006-12-01 置換オキシインドール誘導体、それを含む医薬およびそれの使用 Pending JP2009517444A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74206505P 2005-12-02 2005-12-02
DE102005059484 2005-12-02
PCT/EP2006/069180 WO2007063123A1 (de) 2005-12-02 2006-12-01 Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009517444A true JP2009517444A (ja) 2009-04-30

Family

ID=40198306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008542774A Pending JP2009517444A (ja) 2005-12-02 2006-12-01 置換オキシインドール誘導体、それを含む医薬およびそれの使用

Country Status (5)

Country Link
US (3) US8044079B2 (ja)
EP (1) EP1957480A1 (ja)
JP (1) JP2009517444A (ja)
CN (1) CN101336239A (ja)
WO (1) WO2007063123A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011507931A (ja) * 2007-12-27 2011-03-10 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換オキシインドール誘導体およびこれらのバソプレシン依存性疾病の治療用の使用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230008773A (ko) * 2020-05-05 2023-01-16 더 스크립스 리서치 인스티튜트 SARS-COV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) 의 치료를 위한 방법들 및 조성물들

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08507092A (ja) * 1993-12-24 1996-07-30 サノフィ バソプレシンおよび/またはオシトシン作動薬および/または拮抗薬としての窒素基によって3位において置換されている1,3−ジヒドロインドール−2−オン誘導体
JP2003529586A (ja) * 2000-04-03 2003-10-07 サノフィ−サンテラボ 新規なインドリン−2−オン誘導体、その製造およびそれらを含む医薬組成物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663431A (en) 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2686878B1 (fr) 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2804115B1 (fr) 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805536B1 (fr) 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US6673790B1 (en) 2000-04-03 2004-01-06 Sanofi-Synthelabo Indolin-2-one derivatives, preparation and their use as ocytocin receptor ligands
FR2810320B1 (fr) 2000-06-19 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1659121A4 (en) 2003-08-28 2008-11-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd D RIV OF 1,3-DIHYDRO-2H-INDOL-2-ONE
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
JP2008534461A (ja) * 2005-03-24 2008-08-28 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換オキシインドール誘導体、前記誘導体を含む医薬およびそれの使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08507092A (ja) * 1993-12-24 1996-07-30 サノフィ バソプレシンおよび/またはオシトシン作動薬および/または拮抗薬としての窒素基によって3位において置換されている1,3−ジヒドロインドール−2−オン誘導体
JP2003529586A (ja) * 2000-04-03 2003-10-07 サノフィ−サンテラボ 新規なインドリン−2−オン誘導体、その製造およびそれらを含む医薬組成物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011507931A (ja) * 2007-12-27 2011-03-10 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換オキシインドール誘導体およびこれらのバソプレシン依存性疾病の治療用の使用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007063123A1 (de) 2007-06-07
US9006276B2 (en) 2015-04-14
CN101336239A (zh) 2008-12-31
US20130029966A1 (en) 2013-01-31
EP1957480A1 (de) 2008-08-20
US20150218146A1 (en) 2015-08-06
US20100273766A1 (en) 2010-10-28
US8044079B2 (en) 2011-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7803834B2 (en) Substituted oxindole derivatives, drugs containing said derivatives and the use thereof
TWI314931B (en) Cgrp receptor antagonists
JP3843012B2 (ja) NFκB活性を調節するための置換インドール
CN103052636B (zh) D2拮抗剂及其合成方法和使用方法
TWI403508B (zh) 經取代苯并咪唑酮衍生物、包含其之醫藥品及其用途
PT1859798E (pt) N-(2-ariletil)benzilaminas como antagonistas do receptor 5-ht6
CZ289233B6 (cs) Indol-2-karboxamidy a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US20120115842A1 (en) Substituted Oxindole Derivatives, Medicaments Containing Said Derivatives and Use Thereof
JP2002535331A (ja) 新規血管形成阻害薬
WO2010058858A1 (ja) 5-ht2b受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール-3-カルボキサミド誘導体
KR20140029517A (ko) 피라졸 유도체
US8431567B2 (en) Substituted oxindole derivatives and their use as vasopressin and/or oxytocin receptor ligands
JP2011510030A (ja) 置換アミノ−ベンゾイミダゾール類、該化合物を含む医薬、これらの使用及びこれらの製造方法
TW200813019A (en) CGRP receptor antagonists
KR101463190B1 (ko) 5­ht6 수용체 리간드인 술폰 화합물
KR20100135248A (ko) 인돌리논 화합물
US20150218146A1 (en) Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
EP3947360B1 (en) Serotonin 5-ht2b inhibitory compounds
JP2010155802A (ja) 5−ht2b受容体拮抗活性を有する新規5−エチニルピラゾール−3−カルボキサミド誘導体
TW201012811A (en) 2-[1H-benzimidazol-2(3H)-ylidene]-2-(pyrimidin-2-yl)acetamides and 2-[benzothiazol-2(3H)-ylidene]-2-(pyrimidin-2-yl)acetamides as kinase inhibitors
CN113195489A (zh) 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新的烷氧基氨基吡啶衍生物
DE102005014628A1 (de) Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102005015957A1 (de) Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20091125

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120710

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120717

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130423