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WO2006080574A1 - １，３－ジヒドロ－２ｈ－インドール－２－オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン－２－オン化合物 - Google Patents

１，３－ジヒドロ－２ｈ－インドール－２－オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン－２－オン化合物 Download PDF

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Publication number
WO2006080574A1
WO2006080574A1 PCT/JP2006/301913 JP2006301913W WO2006080574A1 WO 2006080574 A1 WO2006080574 A1 WO 2006080574A1 JP 2006301913 W JP2006301913 W JP 2006301913W WO 2006080574 A1 WO2006080574 A1 WO 2006080574A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
methoxy
indole
oxo
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/301913
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshinori Sekiguchi
Takeshi Kuwada
Masato Hayashi
Dai Nozawa
Yuri Amada
Tsuyoshi Shibata
Shuji Yamamoto
Hiroshi Ohta
Taketoshi Okubo
Takeshi Koami
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to JP2007500665A priority Critical patent/JP5125501B2/ja
Priority to US11/883,236 priority patent/US8030499B2/en
Publication of WO2006080574A1 publication Critical patent/WO2006080574A1/ja

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Definitions

  • Arginine monovasopressin is a 9-amino acid peptide that is biosynthesized mainly in the hypothalamus and is deeply involved in the regulation of plasma osmotic pressure, blood pressure, and fluid volume as a pituitary hormone.
  • the AVP receptor has been cloned into three subtypes, VIa, VIb and V2 receptors, all known to be 7-transmembrane receptors.
  • the V 2 receptor couples with G s and increases the amount of cAMP.
  • the VIa receptor couples with Gq / 11 to promote the PI response and increase intracellular Ca.
  • the VIa receptor is expressed in the brain, liver, adrenal gland, vascular smooth muscle, etc. and is involved in vasoconstrictive action.
  • the V lb receptor like the VI a receptor, is coupled with GqZll and promotes the PI response (Non-patent document 1 and Non-patent document 2).
  • VIb receptors are most abundant in the pituitary gland (expressed in over 90% of ACTH-secreting cells in the anterior lobe) and are presumed to be involved in ACTH secretion from the anterior pituitary gland by AVP. VI b receptors are present in a wide area of the brain other than the pituitary gland, hippocampus, amygdala, olfactory cortex
  • Non-Patent Document 3 Non-Patent Document 4
  • V lb receptor is associated with depression and anxiety, and the usefulness of VI b receptor antagonists has been studied.
  • V 1 b receptor KO mice have been shown to reduce aggressive behavior (Non-patent Document 5).
  • Non-Patent Document 6 a b-b receptor-specific antagonist, a 1,3-dihydro-2H-indole-2-one compound that can be administered peripherally, has been created (Patent Documents 1 to 7).
  • Non-patent document 7 Non-patent document 8
  • Compounds disclosed in Patent Document 1 is Vl b receptors with high affinity (1 Xl (T 9 mo 1ZL ⁇ 4 X10- 9 mo 1 / L) and selectively acting compounds, AVP, It antagonizes both AVP + CRF and restraint stress-induced AC TH increase.
  • Patent Documents 1 to 7 a compound in which a fluorine atom-substituted alkoxy group is introduced into the benzenesulfonyl moiety bonded to the 1-position of 1,3-dihydro-2H-indole-2-one, to the benzenesulfonyl moiety 3 Neither a compound into which one substituent is introduced, nor a pyrrolidin 1-2-one compound in which an aromatic heterocycle is condensed are disclosed. Literature list
  • Non-Patent Document 1 Sugimoto Tsuji ', Kawashima G, J. Biol. Shi nem., 269, 27088-27092, 1994.
  • Non-Patent Document 2 Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995.
  • Non-Patent Document 3 Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998.
  • Non-Patent Document 4 Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659— 1668, 2001.
  • Non-Patent Document 5 Wersinger SR, Toung WS, Mol, Psychiatry, 7, 975-984, 2002.
  • Non-Patent Document 6 Liebsch G, Engelmann M, Neurosci, Lett. 217, 101-104, 1996.
  • Non-Patent Document 7 Gal CS, Le Fur G, 300, 1122-1130, 2002.
  • Non-Patent Document 8 Griebel G, Soubrie P, 99, 6370a-6375, 2002.
  • Patent Document 1 WO 0 1/551 30
  • Patent Document 2 WO 0 1/551 3 4
  • Patent Document 3 WOO 1/646 6 8
  • Patent Document 4 WO 0 1/982 9 5
  • Patent Document 5 WO 0 3/008 4 07
  • Patent Document 6 WO 2 004/0 0 9585
  • Patent Document 7 WO 2005/030755 Publication Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that can be used in various applications.
  • the purpose of this report is to provide a drug that is effective for the pathogenesis of arginine-vasopressin V 1 b receptor.
  • the object of the present invention is depression, anxiety, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, eating disorders, hypertension, digestive disorders, drug dependence, epilepsy, cerebral infarction, cerebral ischemia,
  • the object is to provide a drug having a therapeutic or preventive effect on brain edema, head trauma, inflammation, immune-related diseases, alopecia and the like.
  • the present inventors have highly antagonized arginine monovasopressin VIb receptor, excellent metabolic stability, good brain transportability and high plasma concentration.
  • the inventors have found a 3-dihydro-2H-indole-2-one compound and a pyrrolidin 1-2-one compound condensed with an aromatic heterocycle, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides the following inventions.
  • a ring represents an aryl group having 6 to 14 carbon atoms or an aromatic heterocyclic group, and A ring is 1 to 4 groups defined below for R 2 , R 3 and R 4.
  • R 2 , 1 3 and 1 4 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, or a carbon atom having 1 to 5 carbon atoms.
  • An alkyl group, substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent group A An alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 5 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and a carbon number of 1 to 5 alkoxy groups, 1 to 5 carbon atoms substituted with halogen atoms, 6 to 14 carbon atoms aryloxy groups, monoalkylamino groups, dialkylamino groups, monoarylamino groups, G Allylamino group, force rubamoyl group, mono-alkylamino carbonyl group, di-alkylamino carbonyl group, mono-alkylamino carbonyl group, gialylamino carbonyl group, mercapto group, An alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms; an alkylsulfinyl group having 1 to 5 carbon atom
  • (CH 2) a group represented by m _ 0-, or formula one (CH 2) m - NR. Represents a group represented by
  • n an integer of 2 to 4
  • R 0 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 19 carbon atoms, an alkyl carbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having 6 to 14 carbon atoms.
  • P represents a single bond or an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms;
  • Q is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent group D, an aromatic heterocyclic group, An aromatic heterocyclic group substituted with 1 to 5 groups selected from the substituent E group,
  • R D and R E are in the substitution positions at the 2-position and the 3-position, or the 3-position and the 4-position, and the R D and R E together are alkylene having 3 to 6 carbon atoms.
  • R 5 has the formula ( 3)
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a group represented by Formula 1 OR 10; and R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group represented by Formula 1 SR 10 or a formula 1 represents a group represented by NR, wherein R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a hydroxyl group (provided that (I) R 6 is a hydrogen atom, R 7 is a halogen atom, and is represented by the formula _SR 10 R 8 represents a hydrogen atom when the group or the group represented by the formula NR ⁇ Ru is represented.
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms, R 8 is a hydroxyl group or a halogen atom.
  • R 6 is a halogen atom
  • R 7 is halo
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 6 is formula 1 ORi.
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom or a hydroxy group.
  • R 6 and R 7 together represent an oxo group
  • R 9 is a group represented by Formula 1 OR 12 , a group represented by Formula 1 SR 13 , or Formula NR.
  • R 12 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent group H, and 3 to 3 carbon atoms.
  • R 13 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 14 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent group I, and 3 to 3 carbon atoms.
  • R 15 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a hydroxyl group, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or R 14 and R 15 together with the adjacent nitrogen atom, a nitrogen-containing heterocyclic group, a nitrogen-containing heterocyclic group substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a di-alkyl A nitrogen-containing heterocyclic group substituted with a ruamino group, a nitrogen-containing heterocyclic group substituted with an alkoxycarbonamino group having 1 to 5 carbon atoms, a nitrogen-containing heterocyclic group substituted with a heterocyclic group, or A nitrogen-containing heterocyclic group substituted with an amino group,
  • R 16 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, a heterocyclic group, or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 17 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, a heterocyclic group, or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 18 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or R 17 and R 18 together with the adjacent nitrogen atom represent a nitrogen-containing heterocyclic group. ) Group represented by formula (4) '
  • R 19 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an amino group, a mono-alkylamino group, a dialkylamino group, or carbon. Represents an alkoxycarbonylamino group having 1 to 5 atoms,
  • R 2 Represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms,
  • R 9 is the same as above.
  • Y is a methylene group, an oxygen atom, a group represented by Formula 1 NH—, a group represented by Formula —O—CH 2 —, a group represented by Formula 1 NH—CH 2 —, or A group represented by the formula 1 NH—CH 2 1 CH 2 —
  • Z is a group represented by formula 1 (CH 2 ) q —, a carbonyl group, a group represented by formula 1 (CO) — (CH 2 ) q —, a formula 1 (CO) — NH—
  • Ring B represents a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic group (N in Ring B represents a nitrogen atom),
  • D in the B ring represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • R 2 1 is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent group L, a heterocyclic group, or The following substituents are heterocyclic groups substituted with 1 to 5 groups selected from the group M. ) Group represented by
  • R 2 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent group G, An alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or a heterocyclic group,
  • R 2 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent group N, and 2 carbon atoms
  • R 2 4 is a hydrogen atom, a halogen cattle, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a halogen atom, an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, hydroxyl
  • R 2 3 is a hydrogen atom and R 2 4 is a hydrogen atom
  • R 2 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent group N, and R 24 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a halogen atom, or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms substituted with a hydroxyl group Or
  • R 23 is an aryleno group having 6 to 14 carbon atoms
  • R 24 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or the number of carbon atoms. 3-8 cycloalkyl groups,
  • R 23 is an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms
  • R 24 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, Or
  • R 23 is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms
  • R 24 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 23 and R 24 together with adjacent carbon atoms represent a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms
  • R 9 is the same as above.
  • R 33 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent group O, carbon A cycloalkyl group having 3 to 8 elementary atoms; an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or a heterocyclic group;
  • R 9 is the same as above. ) Or a group represented by
  • R 3 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent group P)
  • R 9 is the same as above. ) Represents a group represented by
  • a ring is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms
  • Q is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent group D Of the aryl group having 6 to 14 carbon atoms or the group represented by the above formula (2), R D and R E together form an alkylenedioxy group having 1 to 3 carbon atoms. If it is a group,
  • R A is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyamino group, or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R B is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R c is a hydrogen atom, or (i-2) R A is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, and R B and R c are independently a group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R A is an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms
  • R B is an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R e The force that is a hydrogen atom or
  • R A is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a fluorine atom
  • R B is substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or a fluorine atom
  • R c is a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • the ring A is an aromatic heterocyclic group
  • Q is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms,.
  • R A , R B and R c are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyamino group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Ring A is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and Q is selected from the group represented by the above formula (2), an aromatic heterocyclic group, or the following substituent group E: 1 to When it is an aromatic heterocyclic group substituted with 5 groups,
  • R A is an alkoxy group having a carbon number of 1-5, or a triflic Orometokishi group
  • R B is Ri alkoxy groups der carbon atoms 1-5
  • R c is -C 1-5 Or (iii-2) the number of carbon atoms in which RA is substituted by 1 to 2 fluorine atoms 1
  • R B is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R c is A hydrogen atom
  • Substituent group A consists of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, an alkylcarbonyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, and a carbon atom.
  • an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, and a carbon atom substituted with a halogen atom 1 ⁇ 5 a .
  • Substituent group D is a halogen atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, cyano group, formyl group, alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or 1 to 5 groups selected from the following substituent group F.
  • alkyl group having 1 to 5 carbon atoms alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, carbon substituted with a halogen atom
  • the substituent group E represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a mono-monoalkylamino group, a dialkylamino group, and an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • the substituent group F represents a halogen atom, Hydroxyl group, formyl group, alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, monomonoalkylamino group, dialkylamino group, monocycloalkylamino group, alkylcycloalkylamino group, cyano group, carbon atom number 6 to 14
  • Substituent group G consists of halogen atom, cyano group, amino group, hydroxyl group, carboxyl group, carbamoyl group, alkoxy group sulfonyl group having 1 to 5 carbon atoms, mono-alkylaminocarbonyl group, dialkylaminocarbonyl group Group, monoarylaminocarbonyl group, gialylaminocarbonyl group, group represented by formula — (CO) 1 (heterocycle), alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, number of carbon atoms An alkylcarbonyloxy group having 1 to 5 carbon atoms and an aralkylo having 7 to 19 carbon atoms Xyl group, aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, group represented by the formula _O— (heterocycle), alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, monoalkylamino group, dialkylalkylamino group Group, monoarylamino group, dial
  • Aralkylthio group, carbon 6- 14 arylthio group, haguchigen atom A substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a formula —S— (heterocycle)
  • Substituent group H includes a halogen atom, a cyano group, an amino group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a mono-alkylamino group, a dialkylamino group, a mono-alkylaminocarbonyl group, a di-
  • An alkylaminocarbonyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, a carpamoyl group, a mercapto group, an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and 3 carbon atoms Represents a cycloalkenyl group of ⁇ 8 and a heterocyclic group,
  • Substituent group I includes a halogen atom, a cyano group, an amino group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a monoalkylamino group, a dialkylamino group, a mono-alkylaminoamino group, a di-alkyl group.
  • Substituent group J includes a cyano group, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a haguchi atom, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, A nitro group and an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms,
  • Substituent group K includes an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 19 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, And an aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms,
  • Substituent group L is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a halogen atom, and 1 carbon atom.
  • Substituent group M represents a halogen atom and an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Substituent group N represents a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, a forceloxyl group, a mercapto group, and 1 carbon atom.
  • Substituent group O consists of an amino group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkylcarbonyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a carbon atom.
  • Substituent group P consists of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkylcarbonyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, and the number of carbon atoms 7 to 19 aralkyloxyl carbonyl group, 6 to 14 carbon atom aryl group, and heterocyclic group. Or a pyrrolidin 1-2-one compound condensed with an aromatic heterocycle, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a ring is an aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 4 groups selected from R 2 , R 3 and R 4 , R A , R B and R c are independently Hydrogen atom, halogen atom, nitro group, amino group, hydroxyamino group, alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, A group selected from an alkylsulfinyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a fluorine atom (provided that R A , At least one of R B and R c is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a fluorine atom.)
  • R A , At least one of R B and R c is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substitute
  • a ring is 1-3 good pyridine ring optionally substituted by a group selected from R 2 ⁇ Pi 1 3, 1 2 and 1 3, independently, a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl Group, hydroxyl group, amino group, nitro group, cyano group, alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, substituent alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 15 groups selected from group A , An alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a carbon atom substituted with a halogen atom Alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, mono-monoalkylamino group, di-monoalkylamino group, monoarylamino group, diarylamino group
  • R x , R 2 and R 3 are independently a hydrogen atom or a halogen atom
  • Q is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms or “hydrogen atom, 1 to 5 carbon atoms” Or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of an alkyl group and an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms,
  • R 5 is a formula (3) (where R 6 is a hydroxyl group, R 7 is a hydrogen atom, R 8 is a hydrogen atom, and R 9 is a dialkylamino group).
  • Opai! ⁇ Is independently an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a fluorine atom (provided that at least one carbon atom having 1 to 5 carbon atoms substituted with a fluorine atom) Or a pyrrolidin-2-one compound condensed with an aromatic heterocycle according to the above [3]-, wherein R c is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring A is a benzene ring optionally substituted with 1 to 4 groups of R 2 , R 3, and R 4 ,
  • Q is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted with 1 to 5 groups selected from the substituent group D, or the above formula (2).
  • R D and R E together form an alkylenedioxy group having 1 to 3 carbon atoms
  • R A , R B and R c are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a -nitro group, an amino group, a hydroxyamino group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 2, 1 3 ⁇ Pi 1 4 are independently hydrogen atom, a carboxyl group, c androgenic atom, an amino group, a nitro group, Shiano group, an alkyl group having a carbon number of 1-5, a halogen An alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 5 atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a halogen atom, a rubamoyl group, Or a heterocyclic group,
  • P represents a single bond or an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms
  • Q is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent group D ′, or the above formula (2).
  • R 5 is represented by formula (3) (where R 6 is-, a hydrogen atom, a halogen atom, or formula O
  • R represents a group represented by 10 .
  • R 6 is a hydrogen atom and R 7 is a halogen atom
  • R 8 represents a hydrogen atom
  • R 8 represents a hydroxyl group or a halogen atom
  • R 6 is a halogen atom
  • R 7 is a halogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 6 is a group represented by the formula 1 OR 1Q
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 is represented by the formula 1 OR 1 2 (wherein R 12 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 19 carbon atoms).
  • R 12 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 19 carbon atoms.
  • R 14 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a 1 to 5 carbon atom substituted with 1 to 5 groups selected from “hydroxyl group or di-alkylamino group”. Represents an alkyl group,
  • R 15 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a hydroxyl group, or R 14 and R 15 are adjacent to each other
  • R 14 and R 15 are adjacent to each other
  • a nitrogen-containing heterocyclic group a nitrogen-containing heterocyclic group substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • a nitrogen-containing heterocyclic group substituted with a di-alkylamino group or 1 to 5 carbon atoms
  • Substituent D group is “halogen atom, cyano group, formyl group, alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, carbon atom substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent F, group An alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a halogen atom, and 1 to 5 carbon atoms Alkylcarbonyl group, di-alkylamino group, alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, aryl group having 6 to 14 carbon atoms, 2—, 3—, or 4_pyridyl group, 1 to 1, 2 —, Or 3-pyrrolidinyl group, 1_, 2 1, 3_, or 4-piperidyl group, 1-, or 2-piperadil group, or 2-, 3-, or 4 monomorpholinyl group ”
  • Substituent F, group includes: “hydroxyl group, formyl group, mono-monoalkylamino group, gianolequinoleamino group, monomonocycloalkylamino group, alkylcycloal Killamino group, cyano group, aryl group having 6 to 14 carbon atoms, 11, 2-, or 3-pyrrolidinyl group, 11, 2-, 3_, or 4-piperidyl group, 11, or 2-piperazinyl group, 2--, 3_, or 4-monomorpholinyl group, 1H-tetrazole_5-yl group, heterocyclic group substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, _ and carbon
  • R 1 R 2, R 3 ⁇ Pi 1 4 are, independently, a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a nitro group, Shiano group, an alkyl group having a carbon number of 1-5, substituted with a halogen atom An alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or a carbamoyl group, and P is a single bond,
  • Q is, among the groups represented by the following substituent D ',. 1 to 5 amino been Ariru group having a carbon number of 6 to 1 4 optionally substituted with a group selected from the group, or the formula (2), R D And R E together form a C 1-3 alkylenedioxy group, Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, or “cyano group, hydroxyl group, carboxyl group, strong rubamoyl group, di-alkylamino group, heterocyclic group , Or a heterocyclic group substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms ”an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 5 groups selected from force, or 2 to 2 carbon atoms 5 is an alkenyl group, and R 15 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or R 15 is combined with a nitrogen atom adjacent
  • Substituent D, group is “a halogen atom, cyano group, formyl group, alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, carbon atom substituted by 1 to 5 groups selected from the following substituents F, and group An alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a halogen atom, and 1 to 5 carbon atoms 5 alkylcarbonyl group, dialkylamino group, alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, aryl group having 6 to 14 carbon atoms, 4 1 pyridyl group, 1-piperidyl group, or 4 1 morpholinyl group,
  • Substituent F, group includes: hydroxyl group, mono-monoalkylamino group, di-alkylamino group, monocycloanolequinoleamin
  • R 1 R 2, R 3 ⁇ Pi 1 4 are, independently, a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group of 5 to several carbon atoms,
  • Q is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, 1 to 5 groups selected from the group consisting of “an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxy group having carbon atoms:!: To 5”.
  • R 9 is a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a di-alkylamino group, or a 4_ (4-pyridininole) -piperazine 1-1yl group
  • Q is an aryleno group having 6 to 14 carbon atoms substituted by an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 9 is a di-alkylamino group
  • Eight is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a fluorine atom
  • R B is the number of carbon atoms :! ⁇ 5 alkoxy groups
  • R R 2 , R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or a halogen atom
  • Q represents an aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 9 is a dialkylamino group
  • the scale is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a fluorine atom
  • R B is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R x , R 2 , R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or a halogen atom
  • Q is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • Ring B is a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group
  • D in ring B is a nitrogen atom
  • R 21 is a heterocyclic group
  • R A is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a fluorine atom
  • R B is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R c is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1N R 2 , R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or a halogen atom
  • Q is a 6 to 14 carbon end reel group substituted with an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 22 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an “oxo group, a hydroxyl group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or a heterocyclic group” 1 to 5 groups selected from An alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with
  • R 23 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a “hydroxyl group, an amino group, an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxycarbonylamino group having 1 to 5 carbon atoms, or a rubamoyl group.
  • dialkylaminocarbonyl group aryl group having 6 to 14 carbon atoms, aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted with hydroxyl group, carbon atom substituted with aralkyloxy group having 7 to 19 carbon atoms Number of carbon atoms substituted by 1 to 5 groups selected from ‘Aryl group, heterocyclic group, or heterocyclic group substituted by alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms’
  • R 24 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
  • R 23 and R 24 together with adjacent carbon atoms represent a cycloalkyl / re having 3 to 8 carbon atoms
  • R 9 is a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or Formula 1 NR 14 R 15 (where R 14 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or the number of carbon atoms:! To 5 R 15 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a group represented by:
  • R ⁇ is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a fluorine atom
  • R B is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 2 R 3 ⁇ Pi 1 4, independently, a hydrogen atom, or a halogen atom,
  • Q is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 33 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 9 is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or a dialkylamino group
  • R A is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a fluorine atom
  • R B is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 1N R 2, R 3 ⁇ Pi 1 4 is independently hydrogen atom, or> is androgenic atom, - P is a single bond,
  • Q is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted with 1 to 5 groups selected from “an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms”.
  • R 33 a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a heterocyclic group,
  • R 9 is a di-argylamino group
  • R A is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a fluorine atom
  • R B is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • the A ring is a benzene ring optionally substituted by 1 to 4 groups of R 2 , R 3 and R 4 ,
  • Q represents an aromatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group substituted with 1 to 5 groups selected from the following substituent group E, or a group represented by formula (2) (where R D and R R E is in the 2-position and 3-position, or 3-position and 4-position substitution positions, and R D and R E together are a group represented by the formula: (CH 2 ) m — 0— (CH 2 ) m _NR, a group represented by Formula 1, a group represented by Formula 1 (CH 2 ) m —S—, Formula 1 O— (CH 2 ) m _NR, a group represented by Formula 1, A group represented by O— (CH 2 ) m —S—, Formula NR.
  • M R. is the same as above, and is a group represented by:
  • R. is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 2 fluorine atoms, a trifluoromethoxy group, or a fluorine atom having 3 to 5 carbon atoms.
  • RB is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R A is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or a trifluoromethoxy group
  • R c is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R A is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 2 fluorine atoms, or an alkoxy group having 2 to 5 carbon atoms substituted with 3 to 5 fluorine atoms
  • R c is a hydrogen atom
  • R X , R 2 , R 3 and R 4 are independently a hydrogen atom or a halogen atom
  • Q is an aromatic heterocyclic group substituted with 1 to 5 groups selected from “an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms”;
  • R 6 is a hydroxyl group
  • 1 7 and 1 8 are each a hydrogen atom
  • R A is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a fluorine atom
  • R B is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • (2 S) 1 1 1 (5-chloro-3- (2-methoxyphenyl) 1 1 1 ⁇ [4-methoxy 2-phenyl) sulfonyl ⁇ 1 2-oxo 2,3-dihi 1H—indole 3—yl) piperidine 1—2 force rubonic acid (left-handed. Sex isomer), (2 S) 1 1 1 (5-Chloro-3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) 1 1— ⁇ [4-Methoxy 2- (trifluoromethoxy) phenyl] sulfonyl ⁇ 1 2-oxo _ 2, 1-N, N-dimethylpiperidine-2-carboxamide (a levorotatory isomer),
  • (4 R) —1— Black 1 3_ (2-Methoxy 5-methylphenyl) 1 1- ⁇ [4-Methoxy 1- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl ⁇ 1 2 1 oxo 1 2, 3-dihydryl 1H-indole 1-yl) 1 4- (2,3-dihydroxypropoxy) 1 N, N-dimethi- L-proline amide, (4 R) — 1— (5-Chloro-3— (2-Methoxy-1-5-methylphenyl)-1 1- ⁇ [4-Methoxy-1-2- (trifanololome- oxy) phenenole] snorefoninore ⁇ _ 2 2,3-Dihydro-1H—Indo-Lu 3-yl) _4_ [3— (Jetylamino) propoxy] —N, N-dimethyl-1-L-proline amide (Levorotatory isomer),
  • (4R) _1 (5—Black mouth 3— (2—Methoxy 1—5-Methyl phenyl) 1 1 1 ⁇ [4-Methoxy 1 2 _ (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl ⁇ — 2 —Oxo 1 2,3-Dihydro-1H-indole 1-yl) _N, N-Dimethyl 4-4 (3-piperidine 1-ylpropoxy) 1L 1 proline amide (left-handed isomer)
  • tert-Butinole 4 [3-(5—Black mouth 1 3— ⁇ (2 S, 4 R) 1 2— [(Dimethylamino) carbonyl] —4-Hydroxypyrrolidine 1 1yl ⁇ 1 1— ⁇ [4- 1- (Trifluoromethoxy) phenyl] sulfo 2) 1 2-oxo-1,2-dihydro _ 1 H-indole 1-3-inole 1 4-methoxybenzyl] piperazine 1 1-force box 1 G
  • (4R) — 1— (Black mouth _ 3-— (2—Methoxy 5-propylpropyl)-1- ⁇ [4-Methyl 2- (Trifluoromethoxy) phenyl] sulfo ⁇ 2 —Oxo _ 2, 3—Dihydro-1H—Indole 1-3-yl) 4-Hydroxy-1-N, N_Dimethyl-L-proline amide (Levorotatory isomer), (4R) — 1— (5—Black mouth 3— [5 -— (2-Hydroxychetyl) 1 2-Methoxyphenyl] — 1 — ⁇ [4-Methoxy-2-phenyl) sulfonyl ⁇ 1-2-oxo 2,3— 1_diindole 1-indole 1f) • _4 Hydroxy _N, N-dimethyl-L-proline amide (Left isomer), (4R) — 1- (5—Black mouthpiece 3— [5— (2
  • (4R) _ 1— (5_ black mouth — 3— [5— (Cyanomethyl) —2— methoxyphenyl] 1 1— ⁇ [4 — methoxy 1 2 — (trifluoromethoxy) phenyl] sulfonyl ⁇ —2—Oxo-1,2--3-hydro- 1H—Indole 3-yl) — 4-Hydroxy-1-N, N-dimethyl-L-proline amide (Levorotatory isomer),
  • R 3 4 represents an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, and H a 1 represents a halogen atom.
  • H a 1 represents a halogen atom.
  • the present invention provides a 1,3-dihydro-2H-indolo-2-one compound, a pyrrolidin-2-one compound fused with an aromatic heterocycle, or a pharmaceutically acceptable product thereof as described above.
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically acceptable diluent,
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier or a pharmaceutically acceptable diluent in an amount,
  • any one of the above-mentioned 1,3-dihydro-2H-indole1-2-one compounds for producing an arginine monovasopressin VIb receptor antagonist and a pyrrolidine mono-2-fused with an aromatic heterocycle Use of on-compounds or their pharmaceutically acceptable salts, 'depression, anxiety, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea eating disorders, hypertension, digestive disorders, drug addiction, epilepsy, cerebral infarction, brain Ischemia, brain ⁇ 1,3-Dihydro-2-H-indole-2-one compound according to any of the above for producing an edema, head trauma, inflammation, immune-related disease or “alopecia areata”, and fragrance Use of a pyrrolidin 1-2-one compound condensed with a heterocyclic ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • depression anxiety, Anolezheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, hypertension, digestive disorders, drug dependence, epilepsy, cerebral infarction, cerebral ischemia, brain edema, head trauma, inflammation, immune-related diseases Or a 1,3-dihydro-2H-indole-2-one compound, a pyrrolidin-2-one compound fused with an aromatic heterocycle, or a medicament thereof for treating or preventing alopecia Use of acceptable salt,
  • the 1,3-dihydro-2H-indole1-2-one compound described in any of the above, and the pyrrolidin-2-one compound condensed with an aromatic heterocycle or a pharmaceutically acceptable salt thereof are used.
  • Depression anxiety, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, hypertension, digestive disorders, drug addiction, epilepsy, cerebral infarction, cerebral ischemia, cerebral edema, head trauma
  • halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C1-C5 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group. N_butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group and the like.
  • Alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted by halogen atom means an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms having 1 to 11 halogen atoms, such as chloromethyl group, difluoromethyl, and the like.
  • Group, trichloromethyl group, trifluoromethyl group, 2-bromoethyl group, 2, 2, 2_trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, 3, 3, 3-trifluoropropyl group, 4, 4, 4 Fluorobutyl group, 5,5,5-trifluoropentyl group and the like can be mentioned.
  • Alkyl group substituted with a hydroxyl group means a group in which 1 to 2 hydroxyl groups are substituted at an arbitrary position on an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Examples thereof include a hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 4-hydroxybutyl group, a 5-hydroxypentyl group, and a 2,3-dihydroxypropyl group.
  • alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms means a group having one or more double bonds at any position of the “alkyl group having 2 to 5 carbon atoms” having 2 or more carbon atoms.
  • bur allyl, isopropenyl, 2-methylallyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-peptyl , 2-Butul group, 3-Butul group, 2-Methyl-1-butur group, 3-Methyl-2-butenyl group, 1-Pentenyl group, 2-Pentenyl group, 3_pentenyl group, 4-Pentenyl group, etc. Can be mentioned.
  • Alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms means a group having one or more triple bonds at any position of “alkyl group having 2 to 5 carbon atoms” having 2 or more carbon atoms.
  • echelle group 1-propyninole group, 2-propier group, 1-butynyl group, 2-butulyl group, 3-buturyl group, 1_pentynyl group, 2-pentyl group, 3-pentynyl group, 4_ A pentyl group and the like can be mentioned.
  • cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms means a cyclic aliphatic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group.
  • C3-C6 alkylene group means a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from a C 3-6 alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group.
  • the alkylene group J having 1 to 5 carbon atoms is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an arbitrary hydrogen atom of a cycloalkyl group having 3 to 5 carbon atoms by removing a divalent group.
  • C 1-3 alkylene dioxy group examples include a methylene dioxy group, an ethylene dioxy group, and a trimethylene dioxy group.
  • C1-C3 alkylenedioxy group substituted with halogen atom means, for example, difluoromethylenedioxy group, tetrafluoroethylenedioxy, hexafluorotrimethylene And dioxy group.
  • Alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms means a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an iso group. Examples include propoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentoxy group, isopentoxy group, neopentoxy group, tert-pentoxy group and the like.
  • Alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted by halogen atom means an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms having 1 to 11 halogen atoms, Chloromethoxy group, fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trichloromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2-bromoethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, pentafluoroethoxy group, 3 , 3, 3—Trifluoropropoxy group, 1, 1, 2, 3, 3, 3 —Hexafluoropropoxy group, 4, 4, 4 Tritrifluoro-butoxy group, 5, 5, 5— And trifnoreo mouth bentoxy group.
  • Alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted by fluorine atom means an alkoxy group having 1 to 11 carbon atoms and having 1 to 11 carbon atoms, such as fluoromethoxy group, difluoromethoxy Group, trifluoromethoxy group, 2, 2, 2-trifluoroethoxy group, pentafluoroethoxy group, 3, 3, 3 trifluoropropoxy group, 1, 1, 2, 3, 3, 3— Examples thereof include xafluoropropoxy group, 4, 4, 4_trifluorobutoxy group, 5, 5, 5-trifluoropentoxy group, and the like. -
  • Alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms means a linear or branched alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, such as methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropylthio group.
  • Alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms means a carbonyl group linked to alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or an n-propoxycarbonyl group.
  • Alkoxycarbonylamino group having 1 to 5 carbon atoms means a carbonylamino group linked to an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl / amino group, ethoxycarbonyl, and the like.
  • Alkylcarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms means a force group linked to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Alkylcarbonyloxy group having 1 to 5 carbon atoms means 1 to 5 carbon atoms
  • a strong sulfonyloxy group linked to 5 alkyls such as an acetoxy group, a propionyloxy group, an isoptyryloxy group, a 2-methylbutylyloxy group, an n-valeryloxy group, an isoparreloxy group, etc. it can. .
  • C1-C5 alkylcarbonylamino group means a force sulfonylamino group linked to a C1-C5 alkyl group, for example, acetylamino group, pionylamino group, n-butyrylamino group, isopti Examples thereof include a tolylamino group, a 2-methylbutyrylamino group, an n-valerylamino group, and an isovalerylamino group.
  • “Mono-alkylamino group” means an amino group in which an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is mono-substituted, such as a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an isopropylamino group, or an n_ptylamino group.
  • di-alkylamino group refers to an amino group in which the same or different alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is Zee-substituted, such as a dimethylamino group, a diethylamino group, an ethylmethylamino group, Examples thereof include a di-n-propylamino group.
  • Cycloalkylamino group means, for example, an amino group monosubstituted by a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, And xylamino group.
  • alkylcycloalkylamino group refers to an amino group substituted by an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropylmethylamino group, a cyclopropyl group, and the like.
  • “Mono-alkylaminocarbonyl group” means an aminocarbonyl group in which an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is mono-substituted, such as a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, an n-propylaminocarbonyl group.
  • examples thereof include a strong sulfonyl group, a neopentylaminocarbonyl group, and a tert-pentylaminocarbonyl group.
  • Dialkylaminocarbonyl group refers to an aminocarbonyl group in which the same or different alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is di-substituted, such as dimethylaminocarbonyl group, jetylaminocarbonyl. And methylethylamino force sulfonyl group, di-n-propylaminocarbonyl, di-n-butylaminocarbonyl group and the like.
  • alkyl sulfinyl group having 1 to 5 carbon atoms means, for example, methyl sulfiel group, ethyl sulfiel group, n_propyl sulfiel group, isopropyl sulfinyl group, n-butyl sulfinyl group, isobutyl sulfinyl group Group sec-Butinolesno refininole group, tert-Butylsulfinyl group, n-Pentinolesulinyl group, Isopentinolesulphier group, Neopentinolesnorefinyl group, tert-pentylsulfinyl group Etc.
  • C1-C5 alkylsulfonyl group means, for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, n-propylsulfoyl group, 'isopropylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, List sec-butyl senorefinole group, tert-ptinolesnorehoninole group, n-pentinolesulphonyl group, isopentinolesulphoninole group, neopentinolesnorehoninole group, tert-pentinosulphonyl group, etc. Can do.
  • C1-C5 alkylsulfonylamino group means, for example, methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, n-propylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, n-butylsulfonylamino group. And so on.
  • “Monomonoalkylaminothiocarbonyl group” means an aminothiocarbonyl group monosubstituted by an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as a methylaminothiocarbonyl group, an ethylamino group, and the like.
  • Thiocarbonyl group n-propylaminothiocarbonyl group, n-butylaminothiocarbonyl group, tert_butylaminothiocarbonyl group, isobutylaminothiocarbonyl group, n-pentylaminothiocarbonyl group, isopentylaminocarbonyl group Group, neopentylaminocarbonyl group, tert-pentylaminocarbonyl group and the like.
  • C3-C8 cycloalkyl carbonyl group means a force group linked to C 3-8 cycloalkyl, such as cyclobutyl carbonyl group, cyclopentyl carbonyl group, cyclohexyl carbonyl group. And dil groups.
  • Aryl having 6 to 14 carbon atoms refers to monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbons having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples of “aryl having 6 to 14 carbon atoms” include monocyclic examples such as benzene, and condensed polycyclic aromatic hydrocarbons such as indene, naphthalene, anthracene, and phenanthrene. Etc.
  • the “aryl group having 6 to 14 carbon atoms” is a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from the above “aryl having 6 to 14 carbon atoms”. Specifically, example Examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an indenyl group, and an anthrinol group.
  • C6-C14 aryloxy group examples include a phenoxy group, a 1-naphthoxy group, a 2-naphthoxy group, an induroxy group, an anthryloxy group, and the like.
  • aryl group substituted with hydroxyl group having 6 to 14 carbon atoms examples include 2-hydroxyphenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 5-hydroxynaphthyl group and the like. Can do.
  • aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted by an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms include, for example, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxy group. Examples thereof include a toxipheninole group and a 5-methoxynaphthyl group.
  • Examples of the “aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted by a aralkyloxy group having 7 to 19 carbon atoms” include, for example, 2-benzylenophenyl group, 3-benzyloxyphenyl group, 4 _Benzyloxyphenyl group, 5-benzyloxynaphthyl group and the like can be mentioned.
  • C6-C14 aryloxycarbonyl group means a carbonyl group linked to C6-C14 aryloxy, such as phenoxy carbonyl group, 1_naphthoxy Examples include carbonyl group, 2-naphthoxycarbonyl group, indenyloxycarbonyl group, anthryloxycarbonyl group, and the like. ⁇
  • C6-C14 aryloxycarbonylamino group means a force boramino group linked to a C6-C14 aryloxy group, for example, a phenoxy force sulfonylamino group, A 1-naphthoxycarbonylamino group, a 2-naphthoxycarbonylamino group, an indenyloxycarbonylamino group, an anthryloxycarbonyl group, and the like can be mentioned.
  • carbon group having 6 to 14 carbon atoms means a carbonyl group linked to an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, for example, a benzoyl group, 1 naphthoyl group. , 2-naphthoyl group, 5-indulcarbonyl group, 2-anthrylcarbonyl group, and the like.
  • carbonyloxy group having 6 to 14 carbon atoms means a forceloxy group linked to an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, such as benzoyloxy group, 1 -Naphthooxy group, 2-Naphthooxy group and the like.
  • C6-C14 arylcarbonylamino group means 6 carbon atoms
  • aryl aryl groups such as benzoylamino group, 1-naphthylamino group, 2-naphthylamino group and the like.
  • “Monoarylamino group” refers to an amino group monosubstituted by an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenylamino group, 1-naphthylamino group, 2-naphthylamino group, and the like. it can.
  • “Gialylamino group” refers to an amino group in which the same or different aryl group having 6 to 14 carbon atoms is Zee-substituted, and examples thereof include diphenylamino groups, phenylnaphthylamino groups, and the like. Can do. ⁇
  • the “mono-arylaminocarbonyl group” refers to an aminocarbonyl group in which an aryl group having 6 to 14 carbon atoms is mono-substituted, such as phenylaminocarbonyl group, 1-naphthylaminocarbonyl group. , 2-naphthinoreaminocanolediol group and the like.
  • Diarylaminocarbol group refers to an aminocarbonyl group in which an aryl group having 6 to 14 carbon atoms is Zee-substituted, and examples thereof include a diphenylamino force group. it can.
  • arylthio group having 6 to 14 carbon atoms examples include a phenylthio group, a 1-naphthylthio group, a 2-naphthylthio group, an indenylthio group, and an anthrylthio group.
  • '"A 6 to 14 carbon atom substituted aryl group substituted with a halogen atom means, for example, 3-chloro-phenylthio group, 2-bromopheninoretio group, 3-bromopheninoretio group, 4-bromo Pheninoretio group, 4_Chodopheninoretio group, 2 Monofluorophenylthio group, 3-Fluorophenylthio group, 2,4-Difluorine pheninoretio group, 2,5-Difluoropheninoretio group, 3,4-Difluoro Examples thereof include a phenylthio group, a 3,5-difluorophenylthio group, a 4-monofluorophenylthio group, and a 4-chlorophenylthio group.
  • Examples of the “arylthio group having 6 to 14 carbon atoms substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms” include 4_methylphenolthio group.
  • arylsulfonyl group having 6 to 14 carbon atoms examples include a phenylsulfonyl group, a 1-naphthylsulfonyl group, a 2-naphthylsulfonyl group, and the like.
  • Examples of the “arylsulfonyl group having 6 to 14 carbon atoms substituted by an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms” include a 4_methylphenylsulfonyl group.
  • monoarylaminothiocarbonyl group refers to an aminothiocarbonyl group in which an aryl group having 6 to 14 carbon atoms is mono-substituted, such as a phenylaminothiocarbonyl group, Examples thereof include a naphthylaminothiocarbonyl group and a 2-naphthylaminothiocarbonyl group.
  • C 6-14 aryl arylsulfonylamino group examples include a phenylsulfonylamino group and a naphthylsulfonylamino group.
  • Examples of the “arylsulfonylamino group having 6 to 14 carbon atoms substituted by an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms” include 4-methylphenylsulfonylamino groups and the like.
  • Examples of the “arylsulfonylamino group having 6 to 14 carbon atoms substituted with a nitro group” include 4_nitrophenylsulfonylamino group and the like.
  • aralkyl group having 7 to 19 carbon atoms refers to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms (a group substituted with an aryl group having 6 to 14 carbon atoms such as a benzyl group or a phenethyl group). 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, and the like.
  • carbon alkyl group having 7 to 19 carbon atoms refers to a group in which an aryl group having 6 to 14 carbon atoms is substituted on an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as a benzyloxy group or a phenethyloxy group.
  • aralkyloxycarbonyl group having 7 to 9 carbon atoms refers to a group in which an arylcarbonyl group having 6 to 14 carbon atoms is substituted on an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • a benzyloxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group, etc. can be mentioned.
  • Alkylcarbonylamino group having 7 to 19 carbon atoms means the number of carbon atoms
  • a group in which an aryl group having 6 to 14 carbon atoms is substituted for an alkylcarbonylamino group having 1 to 5 carbon atoms and examples thereof include a benzylcarbonylamino group and a phenethylcarbonylamino group.
  • aralkylthio group having 7 to 19 carbon atoms means a group in which an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms is substituted with an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, such as a benzylthio group or a phenethylthio group. Etc. .
  • C1-C19 aralkyloxycarbonylamino group means a group in which a C1-C4 alkoxycarbonylamino group is substituted with a C6-C14 aryl group. And benzyloxycarbonylamino group and phenoxycarbonylamino group.
  • Heterocycle means a monocyclic 4- to 16-membered monocyclic, bicyclic, or 1 to 4 heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, or A tricyclic saturated or unsaturated heterocycle may be represented, and the heterocycle may be condensed with each other, or a cycloalkyl or aromatic hydrocarbon to form a 2 to 3 ring heterocycle. Ring atoms such as sulfur or nitrogen may be oxidized to form oxydoxides.
  • the complex ring includes a saturated heterocycle, an aromatic heterocycle and a partially saturated heterocycle thereof, and a condensed ring of an aromatic hydrocarbon and a saturated heterocycle, and is saturated and partially saturated.
  • heterocyclic ring any carbon atom may be substituted with an oxo group.
  • heterocycle may be bridged, may form a spiro ring, or may contain an acetal body such as a 1,3-dioxolane ring derived from an oxo group.
  • the “heterocyclic group” is a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from the above “heterocyclic” force.
  • Examples of the “monocyclic heterocycle” include azetidine, oxetane, tetrahydrofuran, 1,3-dioxolan, tetrahydro-2 H-pyran, virazolidine thiophene, furan, pyrrole, 2 H-pyrrole, pyrazonole, isoxazo monole, iso Thiazole, imidazole, oxazole, thiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, isoxazolidine, isothiazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, etc.
  • bicyclic heterocycle examples include benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, benzoxazonole, benzothiazonole, benzoisothiazonole, isoquinoline, Phosphorus, indole, isindole, 1 H-indazole, 4 H-quinolizine, etc.
  • examples of the “tricyclic heterocycle” include carbazole, ⁇ -carboline, naphtho [2,3-b] thiofone, and furazane. And phenoxazine. .
  • “Aromatic heterocyclic group” means, for example, thiophene, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, benzoxazonole, benzothiazol, benzothiazonole, naphtho [2,3-b] Thiophene, thianthrene, furan, isoindolizine, xanthrene, phenoxathiin, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H —Quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carnosol, ⁇ -carboline, phenanthridine, acridine, phenazine
  • “Saturated heterocyclic group” means, for example, 1,3-dioxolan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pentamethylenesulfide, azetidine, pyrrolidine, virazolidine, imidazolidine, isoxazolidine, isothiazolidine, piperidine, piperazine And monovalent groups formed by removing any hydrogen atom from “saturated heterocycles” such as monoreforin, thiomorpholine, and oxacycloheptane.
  • 1,3-dioxolan-2-yl group 1,3-dioxolan-2-yl group, azetidine-1-yl group, azetidine-1-yl group, tetrahydrofuran-2-yl group, 1-, 2-,, or 3- Pyrrolidinyl group, 1-1, 2-, 3-, or 4-piperidyl group, 2_, or 4 imidazolidinyl group, 2-, 3-, or 4 mono-birazininole group, 1-, or 2-piperazinyl group, 2- , 3—, or 4 1 morpholine;
  • Examples of the “partially saturated heterocycle” include 2,3-dihydrobenzofuran, indoline, isoindoline, chroman, isochroman, thiochroman and the like. As described above, any of these compounds is used in the present invention. Also included in the “heterocyclic group” are monovalent groups formed by removing the hydrogen atom. Among these, for example, an 8-chloromanyl group, a 2,3-dihydrobenzofuran 7-17 f group, a 2,3-dihydrobenzofuran-4-y / re group and the like can be mentioned.
  • Examples of the condensed ring of an aromatic hydrocarbon and a saturated heterocyclic ring include 1,2-benzozoxol, 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin, and any hydrogen of these compounds.
  • Monovalent groups formed by removing atoms are also included in “heterocyclic groups”. Among these, for example, 1,3-benzodioxol-5-f, 1,3-benzodioxol-4-yl, 2,3,4,5-tetrahydro-1, 1-benzoxepin And the like.
  • Neitrogen-containing heterocyclic group is a nitrogen-containing heterocyclic group such as azetidine 1-1-yl group, pyrrolidine 1-1-yl group, piperidine 1-1-yl group, piperazin-1-yl group, morpholine. Examples of such groups are as follows. • “Heterocyclic group” also includes monovalent groups formed by removing a hydrogen atom on a carbon atom from a heterocyclic ring, known as carboxyl group equivalents, and those having substantially the same effect. .
  • examples of such a heterocyclic ring include triazole, tetrazole, oxoisodiazole, oxothiadiazole, mercaptoazole, isoxazonole, isothiazonole, hydroxytyadiazonole, and hydroxy-1- ⁇ -pyrone.
  • nitrogen-containing heterocyclic group substituted with a heterocyclic group means a nitrogen-containing heterocyclic group in which one or more hydrogen atoms are substituted with a heterocyclic group.
  • heterocyclic group and the “nitrogen-containing heterocyclic group” are as described above.
  • piperazine for example, piperazine, homopiperazine, piperazine 1_one, or 2, 3, 6, 7-tetrahydro-1 (1 ⁇ ) — 1 in the group represented by formula (7) , 4-Jazepine 1 5 (4 ⁇ ) 1 ON, etc. formula
  • the heel ring may have a substituent.
  • substituent on the ring in formula (7) include an oxo group, a thixo group, a halogen atom, a hydroxyl group, or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Group represented by Formula 1 (CO)-(heterocycle) means a carbonyl group substituted by a heterocyclic group, such as 2-pyridylcarbonyl group, 3-pyridylcarbonyl group, 4 -Pyridyl carbonyl group, quinoline 1_force sulfonyl group, 1-piperidyl carbonyl group, 1-piperazinyl carbonyl group, 1 pyrrolidinyl carbonyl group, 4_morpholinyl carbonyl group, etc. .
  • Group represented by Formula 1 O— (CO) — (heterocycle) refers to a forceful alkoxyl group substituted by a heterocyclic group, such as a 2-pyridylcarbonyloxy group, 3— Pyridylcarbonyloxy group, 4-pyridylcarbonyloxy group, 1-piperidylcarbonyloxy group, 1-piperazinylcarbonyl / reoxy group, 1-pyrrolidinylcarbonyloxy group, 4_morpholinylcarbonyl group The diloxy group and the like can be mentioned.
  • Group represented by Formula 1 NH— (CO) 1 (heterocycle) refers to a carbonylamino group substituted by a heterocyclic group, for example, 2-pyridylcarbonylamino group, 3-pyridyl Carbonylamino group, 4-pyridylcarboylamino group, 1-pi Examples thereof include a peridyl carbonylamino group, a 1-piperazinyl carbonylamino group, a 1-pilipidinyl carbonylamino group, a 4-morpholinyl carbonylamino group, and the like.
  • Group represented by Formula 1 O— (heterocycle) refers to an oxy group substituted by a heterocyclic group, such as a 2_pyridyloxy group, a 3-pyridyloxy group, a 4-pyridyloxy group, etc. Can be mentioned.
  • the “group represented by Formula 1 (CO) — O— (heterocycle)” means an oxyphenyl group substituted by a heterocyclic group, such as a 2-pyridyloxycarbonyl group, 3 — Examples include a pyridyloxycarbonyl group, a 4-pyridyloxycarbonyl group, and the like.
  • the “group represented by the formula —S— (heterocycle)” represents a thio group substituted by a heterocyclic group, and examples thereof include a 2-pyridylthio group and a 4-monopyridylthio group.
  • Group represented by Formula 1 NH—S 0 2 — (heterocycle) refers to a sulfonylamino group substituted by a heterocyclic group, for example, 2-pyridinesulfonylamino group, 3_pyridine Examples thereof include a sulfonylamino group, 4-pyridinepyridinesulfonylamino group, isoquinoline-5-sulfonylsulfonyl group, and the like.
  • heterocyclic group substituted with an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms refers to a group in which an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms is substituted on a nitrogen atom of a saturated heterocyclic group. 4-tert-Butoxycarbonylbiperazine 1-yl group, etc. -
  • heterocyclic group substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms refers to a heterocyclic group substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as 4-methylbiperazine. Group, 4-ethylpiperazine 1-yl group and the like.
  • heterocyclic group substituted with a dialkylamino group refers to a group in which a dialkylamino group having 1 to 5 carbon atoms is substituted on any carbon atom on the heterocyclic group. Examples thereof include dimethylaminoazetidine monoyl group.
  • heterocyclic group substituted with an amino group refers to a group in which an amino group is substituted on any carbon atom on the heterocyclic group, such as a 3-aminoazetidine 1-yl group. be able to.
  • C3-C8 cycloalkenyl group examples include a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group, and the like.
  • “Group represented by Formula 1 OR 10 ” means, for example, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, sec-butoxy Group, tert-butoxy group, n-pentoxy group, acetooxy group, propionyloxy group, isobutyryloxy group, 2-methylbutyryloxy group, n-valeryloxy group, isovaleryloxy group, benzyloxy group, p —Methoxybenzyloxy group, 2-nitrobenzoyloxy group, 3-nitrobenzyloxy group, 4_nitrobenzyloxy group, t-butoxycarbonyloxy group, benzyloxycarbonyloxy group, 2-hydroxyethoxy group Group, 3-hydroxypropoxy group, 2-dimethylaminoethoxy group, 3-dimethylaminopropoxy group, 2-cyanoethoxy , 2-strength rubamo
  • the group represented by the formula 1 OR 10 preferably a hydroxyl group, a methoxy group, a 2-hydroxyethoxy group, a 3-hydroxypropoxy group, a 2-dimethylaminoethoxy group, a 3-dimethyl group.
  • Group represented by Formula 1 means, for example, methylthio group, ethylthio group, n -propylthio group, isopropylthio group, n-butylthio group, isoptylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, n —Pentylthio group, Isopentylthio group, Neopentylthio group, Acetiothio group, Propionylthio group, Isobutylylthio group, 2-Methylbutyrylthio group, n-Palerylthio group, Isoparerylthio group, Benzylthio group, p-Methoxybenzylthio group 2-2-trobenzylthio group, 3-to-benzyloxy group, 4-12 trobindinolethio group, t-butoxycarbonylthio group, benzyloxycarbonylthio group, and the like
  • Group represented by Formula 1 NR ⁇ Ru means, for example, amino group, methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, isobutylamino group, sec-butylamino group.
  • n-pentynoleamino group dimethylamino group, jetylamino group, ethylmethylamino group, acetylamino group, n-propionylamino group, n-butyrylamino group, isobutyrylamino group, 2-methylpetitylamino group, n -Valerylamino group, isovalerylamino group, benzylcarbonylamino group, phenethylcarbonylamino group and the like can be mentioned.
  • Group represented by the formula _OR 12 means, for example, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, tert -Ptoxy group, n-pentoxy group, isopentoxy, neopentoxy, -tert-pentoxy group, pendi / reoxy group and the like.
  • a methoxy group is preferable.
  • Examples of the “group represented by Formula 1 SR ⁇ 3 ” include a methylthio group and an ethylthio group.
  • Group represented by Formula 1 NR 14 R 15 means, for example, amino group, methylamino group, dimethylamino group, ethylamino group, azetidine 1-yl group, pyrrolidin 1-yl group, piperazine 1 1- Group, methoxyamino group, pyrrolidine-1-1 mono-amino group, morpholine 1-1 mono-amino group, piperidine 1-1 f-amino group, 4-methylbiperazine 1-1-yl group, 2-dimethylaminoethyl methyl Lamino group, diethanolamino group, 3-tert-butoxycarbolamamino 1-yl group, 3-aminoazetidine 1-1-ino group, 3-dimethylaminozetidine 1-yl group, 4- (4-pyridyl) pi Perazine group and the like. Preferred are a dimethylamino group and a azetidine-1-yl group.
  • Forma 1 (CO) — a group represented by NR 14 R 15 means, for example, a carpamoyl group, a dimethylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, an azetidine-1-ylcarbonyl group, a pyrrolidine-1 1- 1-ylcarbonyl group, methoxyaminocarbonyl group, 2_methylhydrazinocarbonyl group, 2-ethylhydrazinocarbonino group, 2-n-propylhydrazinocarbonyl group Group, 2-Isopropylhydrazinocarbonyl, 2- (2-Hydroxychetyl) hydrazinocarbonyl group, Pyrrolidine-1-ylaminocarbonyl group, Morpholine _ 1-Ilaminoamino group, Piperidine-1 f Examples thereof include a luminol group.
  • the “group represented by Formula 1 OR 16 ” means, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, Examples thereof include n-pentoxy group.
  • Group represented by Formula 1 NR 17 R 18 means, for example, methylamino group, dimethylamino group, ethylamino group, isopropylamino group, 2-hydroxyethylamino group, pyrrolidine-1-yl group, morpholine. A 1-1yl group, a piperidine 1-1-yl group, and the like.
  • R A, R B ⁇ Pi R c is a substituent of the benzene sulfonyl group of the compounds of the present invention, in order to antagonize arginine one Basopuretsushin V 1 b receptor with high selectivity, preferred 'are properly, R. is alkoxy groups der of carbon atoms from 1 to 5 substituted by a fluorine atom Ri, R B is an alkoxy group having a carbon number of 1-5, R e is a hydrogen atom. Further, it is preferable that R A is substituted at the 2-position of the benzenesulfonyl group and R B is substituted at the 4-position.
  • a compound in which a trifluoromethoxy group is substituted at the 2-position of a benzenesulfonyl group and a methoxy group is substituted at the 4-position antagonizes arginine monopasopressin V 1 b receptor with high selectivity. Is even better.
  • the compounds of the invention include all isomers unless otherwise indicated.
  • an alkyl group, an alkylene group, and an alkoxy group include linear and branched groups.
  • isomers in double bonds, rings, and condensed rings (E-form, Z-form, cis-form, trans-form), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R-form, S-form, alpha-form, etc.) , Enantiomers, diastereomers), optical isomers with optical rotation (D-form, L-form, d-form, 1-form), polar bodies by chromatographic separation (high-polar bodies, low-polar bodies), equilibrium compounds, any of these Including all racemic mixtures.
  • the compound of the present invention is more preferably a levorotatory isomer.
  • the compound of the present invention highly antagonizes the V 1 b receptor among pasopressin receptors (VI a, Vlb, V2 receptors).
  • the compound of the present invention shows good stability in a metabolic stability test using human liver microsomes.
  • the compound of the present invention maintains a higher plasma concentration for a longer period of time and exhibits a higher brain transitivity.
  • the “salt” is not particularly limited as long as it is a salt that can be used for the synthesis of the compound, and includes a pharmaceutically acceptable salt, specifically, a mineral acid salt or an organic acid salt.
  • “Salt” includes solvates such as hydrates, and includes not only anhydrous salts but also hydrated salts.
  • -“Mineral acid salts” include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, and the like.
  • Organic acid salt means, for example, acetate, oxalate, lactate, tartrate, fumarate, maleate, succinate, trifluoroacetate, dichloroacetate, methanesulfonate, p -Toluene sulfonate, naphthalene sulfonate, dalconate, benzene sulfonate, kenate and the like.
  • “Pharmaceutically acceptable salts thereof” means salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, trifluoro Examples thereof include salts with organic acids such as acetic acid, dichloroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluene senophonic acid, naphthalene sulphonic acid, gnoleconic acid, benzenesulphonic acid, and succinic acid.
  • the compound of the present invention may exist as various solvates. It may also be a hydrate from the viewpoint of applicability as a medicine.
  • the compounds of the present invention also include compounds in which one or more hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms are substituted with radioactive isotopes or stable isotopes. These labeled compounds are useful in, for example, metabolic and pharmacokinetic studies, biological analysis as receptor ligands, and the like. -The compounds of the present invention may be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents into pharmaceutical formulations.
  • Examples of the above carriers, excipients, and diluents include water, lactose, dextrose, fructose, sucrose, sonobithonore, mannitol, polyethylene glycolole, propylene glycol, starch, gum, gelatin, alginate, calcium silicate, phosphate Calcium, senorelose, water syrup, methinoresenololose, polyvinylidyl / levillolidone, alkyl parahydroxybenzosorbate, talc, magnesium stearate Oil, stearic acid, glycerin, sesame oil, olive oil, soybean oil, and other oils.
  • Additives commonly used as needed such as bulking agents, binders, disintegrants, pH adjusters, and solubilizers, are mixed with the above carriers, excipients, or diluents, and conventional pharmaceutical technology is used.
  • Can be prepared as oral or parenteral pharmaceuticals such as tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, ointments, injections, and skin patches.
  • the compound of the present invention can be administered to an adult patient as a single dose of 0.0 1 to
  • 500 mg can be administered orally or parenterally once or several times a day. This dose can be increased or decreased as appropriate depending on the type of disease to be treated, the age, weight, and symptoms of the patient.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, according to the method shown below.
  • the formula (1 4) is shown below.
  • R A , R B and R c are the same as above.
  • Hal represents a halogen atom.
  • the compound represented by is reacted in the presence of a base or a catalyst, and then If desired, the compound defined by the above formula (1) can be produced by converting the obtained compound into a salt with a mineral acid or an organic acid.
  • the reaction is carried out in the presence of a base, for example, a metal hydride such as sodium hydride, or an alkali metal alkoxide such as tert-butoxy force, such as N, N-dimethylform.
  • a base for example, a metal hydride such as sodium hydride, or an alkali metal alkoxide such as tert-butoxy force, such as N, N-dimethylform.
  • a base for example, a metal hydride such as sodium hydride, or an alkali metal alkoxide such as tert-butoxy force, such as N, N-dimethylform.
  • a base for example, a metal hydride such as sodium hydride, or an alkali metal alkoxide such as tert-butoxy force, such as N, N-dimethylform.
  • an anhydrous solvent such as muamide, tetrahydrofuran, etc. or in a mixed solvent at a temperature of 170 °
  • the compound of the present invention can be obtained by removing it from the reaction system and purifying it by a general method such as crystallization or chromatography.
  • the compound of the present invention can be obtained as a free form or isolated as a salt by a general method.
  • salt formation can be performed by treating with an acid in an organic solvent.
  • ethers such as jetyl ether, ananolol such as isopropyl alcohol, acetone, dichloromethane, ethynole acetate, acetonitrile, etc. Salt can be obtained.
  • acids used to form salts from free forms include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, trifluoroacetic acid, dichloroacetic acid , Methanesulfonic acid,: —tomrenoenophonic acid, naphthalene: / su / rephonic acid, benzene / rephonic acid, gnoreconic acid, citrate, and the like.
  • the compound of the present invention may be isolated, for example, as hydrochloride, oxalate, etc., but if necessary, the free form can be obtained by using the resulting salt, for example, sodium hydroxide, triethylamine.
  • sodium carbonate can be obtained by neutralization using a base such as an alkali metal carbonate such as sodium hydrogen carbonate or an alkali metal hydrogen carbonate. .
  • the compound defined by the formula (1 4) is represented by the formula (1 6)
  • n and R 9 are the same as above.
  • a base such as disopropylethylamine, triethylenamine, sodium hydride, etc.
  • an inert solvent such as chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, etc.
  • the compound represented by formula (16) is, for example, the compound represented by formula (24)
  • a base such as pyridine
  • inert such as dichloromethane, black mouth form, etc.
  • Other methods for producing the compound represented by formula (16) include those represented by formula (25)
  • Compounds represented by formula (25) are, for example, W095 / 18105, W001 / 74775, W001 / 55130, TO01 / 55134, W001 / 64668, W001 / 98295, W003 / 008407, J. Org Chem., 33 (4), 1640-1643 (1968), or the method described in No. 0747354 and the like.
  • M represents a group represented by Formula 1 Mg—Ha 1 or a group represented by Formula 1 Li.
  • Ha 1 represents a halogen atom. It can be obtained by reacting the organometallic reagent represented by) and hydrolyzing the obtained intermediate.
  • the A ring is a benzene ring
  • R 2 is a trifluoromethyl group
  • P is a single bond
  • Q is phenyl
  • R 3 is a trifluoromethyl group
  • P is a single bond
  • Q is phenyl
  • trifluoro is substituted at the 2-position as a substituent on Q (phenyl).
  • it has a romethoxy group, it can be produced by the method shown in Scheme 1.
  • step 1 of scheme 1 the compound represented by the formula (2 8) is prepared by first converting the base in the presence of a base such as N, N, N,, N′-tetramethylethylenediamine.
  • a base such as N, N, N,, N′-tetramethylethylenediamine.
  • a compound that has been reacted with a lithiation reagent such as n-butyllithium and reacted with cetyl oxalate can give a compound represented by the formula (29).
  • This reaction proceeds under a temperature condition of from 70 ° C. to room temperature in an inert solvent such as jetyl ether, tetrahydrofuran, or hexane, or a mixed solvent thereof.
  • step 1-12 the compound represented by formula (30) reacts with 2 equivalents of a lithium derivative such as tert-butyllithium to lithiate, reacts with the compound represented by formula (29), and is desired.
  • a compound represented by the formula (24) can be obtained.
  • This reaction proceeds under a temperature condition of _70 ° C. to room temperature in an inert solvent such as jetyl ether, tetrahydrofuran, pentane, or a mixed solvent thereof.
  • the compound represented by the formula (28) can be produced according to a commercially available force or a conventional means generally known to those skilled in the art.
  • the compound represented by the formula (30) is known and can be produced according to the method described in W095 / 18105 or Org. Chem., 33, 1640-1643 (1968) and the like.
  • 1H-indole-1,3-dione derivative (26) can be produced according to the commercially available force or the method described in the following literature.
  • the resulting compound represented by the formula (24) is then reacted with, for example, chlorohytonyl or a similar chlorine additive to give the corresponding 3-halogeno 1,3-dihydroindole-2-one compound (16 ).
  • the compound represented by the formula (24) can be obtained by oxidizing the compound represented by the formula (25) with air in the presence of a base such as sodium hydride and dimethyl disulfide. it can.
  • R 5 is the formula (3), formula (4), formula (5), formula (6), formula (8), formula (9) and formula (10).
  • R 5 is the formula (3), formula (4), formula (5), formula (6), formula (8), formula (9) and formula (10).
  • R 2 , R 3 , R A , R B , R c , P and Q are the same as above.
  • R 5 represents the above formula (3), (4), (5), (6) , (8), (9) and the same group as defined in (10),
  • Ha 1 represents a halogen atom.
  • a compound represented by the formula (31) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (24) in the presence of a base or a catalyst, and performing benzenesulfonig on the nitrogen atom of indoline. (Step 2-1).
  • the reaction is carried out in the presence of a base, for example, a metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal alkoxide such as tert-ptoxyrium, in an anhydrous solvent such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof. It can be carried out under the temperature condition of ° C to +60 ° C.
  • a base for example, a metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal alkoxide such as tert-ptoxyrium
  • an anhydrous solvent such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • Halogenation is performed under the same reaction conditions as in the case where the compound represented by the formula (31.) is derived from the compound represented by the above formula (24) to the compound represented by the formula (16). 32) can be obtained (Step 2-2).
  • Equation (12) R 5 is the above Equation (3), (4), (5), (6), (8), (9) and (10 The same group as defined in) can be obtained (step 2-3).
  • R A is a trifluoromethoxy group at the 2-position of the benzenesulfonyl moiety
  • R B is a methoxy group at the 4-position of the benzenesulfonyl moiety
  • R c is In the case of a hydrogen atom, or when R A is a trifluoromethoxy group at the 4-position of the benzenesulfonyl moiety, R B is a methoxy group and is at the 2-position of the benzenesulfonyl moiety, and R c is a hydrogen atom,
  • a solvent such as nitromethane, for example, potassium carbonate, carbonic acid
  • the halogenation reaction is carried out in the presence of a halogenating agent, for example, sodium chloride or phosphorus oxychloride, in a solvent-free or inert solvent, for example, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, or a solvent such as N, N-dimethylformamide. , Proceed under the temperature condition between 10 ° ( ⁇ 200 ° C).
  • a halogenating agent for example, sodium chloride or phosphorus oxychloride
  • a solvent-free or inert solvent for example, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, or a solvent such as N, N-dimethylformamide.
  • the resulting mixture is purified by a purification technique such as silica gel column chromatography 1-methoxy 4-benzene (trifluoromethoxy) benzenesulfonole halide and 4-methoxy 2-methyl (trifluoromethyl).
  • a purification technique such as silica gel column chromatography 1-methoxy 4-benzene (trifluoromethoxy) benzenesulfonole halide and 4-methoxy 2-methyl (trifluoromethyl).
  • Toxis) Benzene sulfonyl halides can be separated and purified.
  • 3- (Trifluoromethoxy) anisole is a commercially available force, or 3- (Trifluoromethoxy) phenol, an alkali metal salt such as potassium carbonate, a hydrogenated metal such as sodium hydride, or tert-butoxypotassium
  • an alkali metal salt such as potassium carbonate
  • a hydrogenated metal such as sodium hydride
  • tert-butoxypotassium In the presence of a base such as an alkali metal alkoxide such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like, or a mixed solvent thereof, the carboxymethylated compound is 270 ° C to 10 ° C. It can be produced by operating under a temperature condition of 60 ° C.
  • 3- (trifluoromethoxy) phenol is also produced by reacting a diazo compound such as diazomethane in a solvent such as dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, or a mixed solvent thereof. be able to.
  • a hydroxyl group alkylation reaction generally known to those skilled in the art, such as a method using dimethyl sulfate, can be used.
  • 2-Difluoromethoxy 4-l-Benzenesulfoalkoxide is a commercially available 3- (difluoromethoxy) phenol, the above 2-methoxy 4-l (trifluoromethoxy) benzenesulfonol halide or 4-methoxy 2 — (Trifluoromethoxy) Can be obtained according to the production method of benzenesulfonyl halide.
  • 2,4,6-Trimethoxybenzene sulphononiole chloride can be obtained by a known method.
  • 1,3,5_trimethybenzene for example, in a solvent such as chloroform, chloro It can be obtained by the action of sulfonic acid.
  • 3, 4, 6-trimethoxybenzenesulfonyl chloride and 2, 3, 4-trimethoxybenzene sulfonylol chloride are 1, 2, 4-trimethyoxybenzene, or 1, 2, 3-trimethoxybenzene
  • the salt obtained by general benzene sulfonylation and neutralization can be obtained by subjecting to a halogenation reaction using, for example, thionyl chloride, oxysalt, and the like.
  • 2-(2,2,2-Trifluoroethoxy) 14-methoxybenzene sulphoreol chloride is 2— (2,2,2,2-trifluoroethoxy) 14-methoxybenzene, for example
  • a solvent such as carbon tetrachloride
  • a sulfo-Ruich agent such as trimethylsilylsulfonyl chloride and cooled to room temperature under ice cooling, for example, with a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, or 7K oxidizing power
  • the salt can be obtained by adding up.
  • the obtained salt can be obtained by subjecting it to the halogenation reaction.
  • 2- (2,2,2,2-trifluoroethoxy) 14-methoxybenzene is a commercially available 3-methoxyphenol in a solvent such as N, N-dimethylformamide. It can be obtained by reacting halogeno 1,1,1,1 trifluoroethane in the presence of a base such as cesium carbonate at a temperature from room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • a base such as cesium carbonate
  • R 6 is a hydroxyl group, or a fluorine atom
  • 7 ⁇ Pi 1 8 represents a hydrogen atom
  • R 6 is a fluorine atom
  • R 7 is
  • Pr represents a nitrogen atom protecting group, for example, a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • step 3—la the formula (3 3): (4 R) — or (4 S) —4-hydroxy mono L-proline, or (4 R) —or (4 S) — 4-hydroxy- D —
  • the compound represented by the formula (34) can be produced by introducing a protecting group in accordance with a general method for the nitrogen atom of proline.
  • the compound represented by the formula (3 4) can be produced by esterification or amidation according to a general method to produce the compound represented by the formula (3 6). it can.
  • the carboxylic acid of the compound represented by the formula (3 3) can be produced by esterification or amidation according to a general method in Step 3-1b.
  • a protective group is introduced into the nitrogen atom of the compound represented by the formula (35) obtained according to a general method (step 3-2b), and the compound represented by the formula (36) Can be manufactured.
  • dehydrating condensing agents include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphonlazide, strong lupoerdiimidazole, etc.
  • activators such as 1-hydroxybenzotriazole and hydroxysuccinimide can be used.
  • reaction solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and the like, and mixed solvents thereof.
  • the reaction can be performed using a base.
  • the base include organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate and the like.
  • Inorganic bases such as organic acid salts and carbonated lithium.
  • the reaction can be carried out from ⁇ 50 ° C. to around the boiling point of the reaction solvent.
  • amidation can be performed using a mixed acid anhydride obtained from a force such as carboxylic acid, chlorocarbonate, and piperoyl chloride.
  • solvents for these reactions include tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, Examples thereof include solvents that do not participate in the reaction, such as black mouth form, N, N-dimethylformamide, toluene, and ethyl acetate, or a mixed solvent thereof.
  • a base can be used.
  • Examples of the base include organic amines such as triethylamine, diisopropylpyrutamine, and organic acid salts such as sodium 2-ethylhexanoate and 2-ethylhexylhexanoic acid. And inorganic bases such as carbonic acid rium.
  • the reaction can be carried out at a temperature from 150 ° C to around the boiling point of the reaction solvent.
  • esterification reactions of carboxylic acids include the following.
  • methyl esterification can be performed with a diazo compound such as diazomethane.
  • a solvent such as dichloromethane, black mouth form, methanol, ethanol, or a mixed solvent thereof can be used.
  • esterification can be carried out by derivatizing a carboxylic acid into an acid halide and allowing an alcohol compound to act.
  • the acid halogenation can be carried out by using, for example, chlorothionyl, thionyl bromide, oxysulphonyl phosphorus and the like.
  • the solvent may be, for example, a solvent that does not participate in the reaction such as dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • the ester halide can be prepared by reacting the acid halide thus prepared with an alcohol such as methanol or ethanol. This reaction can be achieved by adding alcohol to the reaction system for acid halogenation, and can also be achieved by allowing alcohol to act on the isolated acid halide.
  • a method using a dehydration condensing agent can be mentioned.
  • the dehydrating condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, dicyclohexyl carbodiimide, diphenylphosphonyl azide, carbonyl diimidazole and the like.
  • the reaction solvent include dichloromethane, black mouth form, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and the like, and mixed solvents thereof. In this case, the reaction can be carried out using a base.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, and 4- (dimethino raremi).
  • Amines such as pyridine, organic acid salts such as sodium 2-ethylhexanoate and sodium 2-ethylhexanoate, and inorganic bases such as carbonic acid lithium.
  • the reaction can be carried out under a temperature condition from 150 ° C to around the boiling point of the reaction solvent.
  • esterification can be performed using a mixed acid anhydride obtained from carboxylic acid and chlorocarbonate, di-tert-butyl dicarbonate or the like.
  • solvents for these reactions for example, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof. Can be mentioned.
  • the reaction can be performed using a base.
  • Examples of the base include organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, sodium 2-ethylethylhexanoate, 2- Examples thereof include organic acid salts such as potassium ethylhexanoate, and inorganic bases such as potassium carbonate.
  • the reaction can be performed under a temperature condition from 150 ° C. to around the boiling point of the reaction solvent.
  • solvents for these reactions include, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, blackform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, etc., or a mixed solvent thereof. Is mentioned. In this case, the reaction can be carried out using a base.
  • Examples of the base include, for example, organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylamino) pyridine, sodium 2-ethylhexanoate, 2-ethyl Examples include organic acid salts such as hexanoic acid, and inorganic bases such as potassium carbonate.
  • the reaction can be carried out from _50 ° C. under a temperature near the boiling point of the reaction solvent.
  • Protection or deprotection can be performed using conventional protecting groups described in Synthesis.
  • the amino group can be protected using, for example, di-tert-butyl dicarbonate, benzylchloroformate or the like in the presence of a suitable base.
  • the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate.
  • solvents for these reactions include tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate, tert-butyl alcohol, water, and other solvents not involved in the reaction, Or those mixed solvents are mentioned. These reactions can be carried out at a temperature between 50 ° C and 50 ° C.
  • the protection of the carboxylic acid can be achieved, for example, by performing esterification.
  • ⁇ sterj ⁇ follows the above method.
  • Fluorination of the pyrrolidine ring can give, for example, a 4-hydroxy form from a 4-hydroxy form and a 4,4-difluoro form from a 4-keto form.
  • examples of monofluorination in step 3-3a include, for example, cetylaminosulfur trifluoride, dimethylsulfur trifluoride, 1,1,2,3,3,3-hexafluoro-1 (jetylamino) propane and 1, 2, 3, 3, 3
  • One pentafluoro-1 1 (Jetylamino) 1 2-Propene mixture etc. can be mentioned.
  • 1, 1, 2, 3, 3, 3—Hexafluoro 1- (Jetylamino) Uses a mixture of propane and 1,2,3,-3,3,1 pentafluoro-1 1 (Jetylamino) 1 2-propene
  • good results are obtained when, for example, cesium fluoride, sodium fluoride, or potassium fluoride is mixed in the reaction system.
  • These reactions are started at _ 78 ° C at room temperature using a solvent that does not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chlorohonolem, 1,2-dichloroethane, toluene, or a mixed solvent thereof.
  • Examples of monofluorination include a method in which a hydroxyl group is converted to a leaving group and then converted to a fluoro group.
  • Examples of conversion to a leaving group include chlorination, pro And methanesulfonylation, p-toluenesulfonyl ester, and the like.
  • Chloroi-slag reaction examples include, for example, a method using carbon tetrachloride and triphenylphosphine, a method using thionyloxyoxyphosphorus chloride, and a post-salt lithium lithium as a leaving group using p-toluenesulfuric chloride.
  • the method of replacing with can be listed.
  • tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide or a solvent that does not participate in the reaction or a mixed solvent thereof can be used.
  • These reactions are-50.
  • bromination reaction is a method using carbon tetrabromide and triphenylphosphine. This reaction is performed at _50 ° C to 50 ° C in a solvent not involved in the reaction such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, black mouth form, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof. It can be carried out.
  • iodination reaction for example, a method using iodine, triphenylphosphine and imidazole can be mentioned.
  • tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide or a solvent that does not participate in the reaction or a mixed solvent thereof can be used.
  • These reactions can be performed under a temperature condition of _50 ° C. to 100 ° C.
  • Methanesulfonylation and -toluenesulfonylation can be carried out using, for example, methanesulfuric chloride, methanesulfonic anhydride, -toluenesulfuric chloride, etc., respectively.
  • an appropriate base may be added.
  • the base to be added include organic amines such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine, or inorganic bases such as carbonic acid lithium.
  • reaction solvent examples include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofurofuran, dioxane, dichloromethane, chlorohonolem, 1,2-dichloroethane, etc., or a mixed solvent thereof.
  • the reaction can be performed at a temperature of 50 ° C to 50 ° C.
  • the method of converting to a leaving group and then converting to a fluoro group include a method of reacting tetraptyl ammonium fluoride, cesium fluoride, potassium fluoride, or sodium fluoride. These reactions can be carried out at a temperature of from 50 ° C. to 100 ° C.
  • a solvent not involved in the reaction such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chlorohonolem,, N-dimethylenoformamide, water, or a mixed solvent thereof. Under the conditions.
  • Difluorination can be performed, for example, after acidifying a hydroxyl group to a ketone group.
  • the oxidation method (Step 3-3b) can be performed using chromic acid such as pyridinium chromate or pyridinium dichromate.
  • chromic acid such as pyridinium chromate or pyridinium dichromate.
  • the reaction solvent include dichloromethane, black mouth form and the like, and the reaction temperature can be carried out from o ° c to around the boiling point of the reaction solvent.
  • reaction can be performed using, for example, Dess-Martin reagent (1, 1, 1-triacetoxy-1, 1-dihydro-1,2-benzodoxol 3-31 (1 H) -one) .
  • the reaction solvent include dichloromethane, chloroform, etc., and the reaction temperature can be 0 ° C to 40 ° C.
  • the reaction can be performed using, for example, I B X (1-hydroxy-1,2-benzobenzoxaol 1 3 (1 H) —on 1-oxide).
  • the reaction solvent for example, dimethyl sulfoxide can be used, and the reaction can be carried out by further diluting with a solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, etc. that does not participate in the reaction.
  • the reaction temperature can be 0 ° C to 40 ° C.
  • the oxidation reaction is not particularly limited as long as it is a method that can oxidize alcohol to ketone.
  • the reaction with dimethyl sulfoxide and an active agent (such as oxalyl chloride, N-chlorosuccinimide, dicylhexylcarbozimide), or perruthenic acid (VII) tetra-n-propyl ammonium and N —Oxidation method using methylmorpholine oxide and the like.
  • an active agent such as oxalyl chloride, N-chlorosuccinimide, dicylhexylcarbozimide
  • VII perruthenic acid
  • the difluorination in step 3-4b includes, for example, a method using a fluorinating agent such as dimethyl sulfur trifluoride or [bis (2-methoxychetyl) amino] sulfur trifluoride.
  • a fluorinating agent such as dimethyl sulfur trifluoride or [bis (2-methoxychetyl) amino] sulfur trifluoride.
  • These reactions can be carried out at a temperature from 78 ° C to room temperature in a solvent that does not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chlorophenol, 1,2_dichloroethane, or toluene, or a mixed solvent thereof. This is achieved by starting the reaction and continuing the reaction from room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • the protecting group of the nitrogen atom is deprotected by a general method (steps 3-4a, 3-5b) to produce the compounds represented by the formulas (4 0) and (4 1), or a salt thereof. be able to.
  • the deprotection can be carried out by diluting or dissolving the acid with an organic solvent or water, and the reaction can be carried out at a temperature of 50 ° C. to 50 ° C.
  • the organic solvent include ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • a protecting group that can be deprotected by hydrogenolysis such as a benzyloxycarbonyl group
  • it can be deprotected by a hydrogenolysis reaction using a metal catalyst such as palladium.
  • a metal catalyst such as palladium.
  • the solvent for example, a solvent that does not participate in the reaction, such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction can be carried out at 0 ° C to 10 ° C.
  • Mako hydrogen gas can also be used for this reaction, and it can also be carried out using a combination of, for example, formate-ammonium formate.
  • a compound that is a protecting group such as a fluorenylcarbonyl group that is deprotected with a base includes, for example, a base such as jetylamine, piperidine, ammonia, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. Can be used for deprotection.
  • bases can be used alone or in combination and diluted, dissolved or suspended in a solvent.
  • water, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof can be used as the solvent.
  • the reaction can be carried out under a temperature condition from 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • a compound that is a group that can be deprotected by a metal catalyst such as an arylcarbonyl group can be deprotected by using, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium 0 as a catalyst or a reagent.
  • the reaction can be performed in a solvent that does not participate in the reaction, such as dichloromethane, chloroform / lem, and tetrahydrofuran. The reaction can be carried out under the temperature condition from 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • (4R)-and (4S) -4-hydroxy-l-proline, or (4R) -and- (4S) _4-hydroxyl-D-proline are commercially available.
  • Synthetic raw materials include compounds represented by formulas (42) and (44), that is, (4 R) —N—protected mono 4-hydroxy-L monoproline (42) or (4 S) mono N monoprotected mono 4
  • 4-hydroxy-L-proline (44) process 4_l a, 4 -l is converted to N, N-dimethylamide according to the general method of amide bond formation, then fluorinating agent, eg 1, 1, 2, 3, 3, 3 Monohexafluoro-11 (Jetylamino) Fluorination is performed using a mixture of propane and 1, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-11 (jetinoreamino) _ 2-propene.
  • fluorinating agent eg 1, 1, 2, 3, 3, 3 Monohexafluoro-11 (Jetylamino) Fluorination is performed using a mixture of propane and 1, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-11 (jetinoreamino) _ 2-propene.
  • R 6 is the fluorine atom at the 'position
  • R 7 is When it is an alpha hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • 19 is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a dimethylamino group, an ethylamino group, or an azetidine mono-1-yl group, as shown in Scheme 5
  • Scheme 5 Can be manufactured by synthetic route.
  • methyl or ethyl (2 S, 4R) —N—protected monohydroxyl 2-pyrrolidine carboxylate represented by the formula (47) is used, and fluorination of a general hydroxyl group ( In Step 5—1), introduce fluorine with (4S) configuration.
  • the resulting compound represented by the formula (49) is deprotected by a general method (Steps 5-5), and methyl, or ethinole (4 S) monofluoro-L-prolinate (53) or its A salt can be obtained.
  • the compound represented by the formula (49) can be produced by hydrolysis of the ester (step 5-2) by a general method to produce the carboxylic acid form (50).
  • the resulting carboxylic acid compound (50) is amidated according to the general method for peptide bond formation (Step 5-3), and then the protecting group of the nitrogen atom is deprotected by a general method (Step 5-4).
  • (4S) -4 monofluoro-L-proline amide (52) or a salt thereof can be produced.
  • the hydrolysis of the ester can be carried out using a base such as a hydroxy metal salt such as sodium hydroxide or a carbonate metal salt such as potassium carbonate.
  • a base such as a hydroxy metal salt such as sodium hydroxide or a carbonate metal salt such as potassium carbonate.
  • the solvent for this reaction include alcohols such as methanol and ethanol, solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, water, and mixed solvents thereof.
  • the reaction can be carried out at temperatures from _20 ° C to around the boiling point of the reaction solvent.
  • carboxylic acid when the carboxylic acid is protected with a group that is deprotected with an acid such as tert-butyl ester, an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc. Can be used for deprotection.
  • deprotection can be performed by diluting or dissolving the acid with an organic solvent or water, and the reaction can be performed under a temperature condition of 1-50 ° C to 50 ° C.
  • the organic solvent examples include ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylenoformamide, dichloromethane, chloroform / lem, 1,2-dichloroethane, and mixed solvents thereof.
  • a group that is deprotected by hydrogenolysis such as benzyl ester
  • it can be deprotected by a hydrogenolysis reaction using a metal catalyst such as palladium.
  • a solvent that does not participate in the reaction such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, or ethyl acetate, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction can be carried out at 0 ° C to 100 ° C.
  • hydrogen gas can be used for this reaction, and other combinations such as ammonium formate monoformate can also be used.
  • 'Further for example, when protected with a group that is deprotected by a metal catalyst such as aryl ester, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • Etc. can be deprotected by using them as catalysts or reagents.
  • the reaction can be carried out in a solvent that does not participate in the reaction, such as dichloromethane, chloroform or tetrahydrofuran.
  • the reaction can be carried out under the temperature range from o ° c to the boiling point of the solvent.
  • R 6 and R 7 are fluorine atoms
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 9 is an ethylamino group, a dimethylamino group, or an azetidine group
  • the synthetic route shown in Scheme 6 can be used.
  • the synthetic raw material is a compound represented by the formula (39) described in Scheme 3 and is hydrolyzed in Step 6-1 using a 4,4-difluoro-N-protected mono-2-pyrrolidinecarboxylate.
  • the compound represented by the formula (5 5) can be produced from the obtained carboxylic acid form (5 4) according to a general method for amide bond formation (step 6-2).
  • the protecting group of the nitrogen atom is deprotected (step 6-3) by a general method to produce a compound represented by the formula (5.6) or a salt thereof.
  • R 9 NHEt, N e 2 , azetidine mono-yl free form, or salt thereof
  • Equation (17) (1 6 and 1 7 is a hydrogen atom, R 8 is a hydroxyl group, R 9 is as defined above. P r are as defined above.
  • R have R 2, R 3, R 4 , P, Q, R B and R c are the same as above SL.
  • R 5 Of the compounds represented by the above formula (3) R 6 and R 7 are hydrogen atoms, R 8 is a fluorine atom, and R 9 is the same as above.
  • Some of the compounds represented by) are hydroxyl groups at the 3-position of the pyrrolidine moiety as shown in Scheme 9. Can be obtained by fluorination by a general method.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 9 , P, Q, R A , R B and R c are the same as above.
  • the compound represented by the formula (18) can be produced by the synthesis method shown in the following scheme 10. O OH
  • n, R 9 and P r are the same as above.
  • the compound represented by the formula (69) can be obtained by commercially available force, or by introducing the N-protecting group into the compound represented by the formula (68) by a general method.
  • the compound represented by formula (69) is esterified and amidated by a general method to obtain a compound represented by formula (70), and then deprotected by a general method to obtain a compound represented by formula (18)
  • the free form of the compound represented by this, or its salt can be obtained.
  • the compound represented by the formula (19) can be produced by the synthesis method shown in the following scheme 11.
  • a protective group is introduced into the compound represented by formula (71) by a general method to obtain a compound represented by formula (72), or a compound represented by formula (72). Some of the goods are for sale.
  • the compound represented by the formula (73) can be obtained by esterifying and amidating the carboxylic acid of the compound represented by the formula (72) by a general method.
  • the resulting compound represented by the formula (73) can be deprotected by a general method to obtain the compound represented by the formula (19) or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (71) is commercially available, or can be produced by a known method.
  • 2,3-dihydro-1H-indole and 2-force loxylic acid are: ⁇ . Med. Chem., 26, 394 (1983); Agric. Biol. Chem., 51, 1833 (1987); J. Med. Chem., 26, 1267 (1983) .; Helv. Chim. Acta, 45, 638 (1962) .; Helv. Chim. Acta, 51, 1476 (1968).
  • Isoindole mono 1-carboxylic acid can be produced by the method described in J. Heterocyclic. Chem., 21, 1355 (1984).
  • 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline _ 3—force Poxylic acid is synthesized by Synthesis, 11, 1157 (1992); Int. J. Peptide Protein Res., 43, 62 (1994) .; Liebigs Ann. / Recueil , 1997, 3, 533 (1997) .; J. Med. Chem., 31, 2092 (1998) .; J. Chem. Soc., 172 (1938) .; J. Chem. Soc., 1534 (1950) Synthesis, 1990, 550 .; Heterocycles, 34, 757 (1992) .; J. Med. Chem., 26, 1267 (1983). 1,2,3,4-tetrahydroquinoline 1-carboxyl acid is described in J.
  • the compound represented by the formula (20) can be produced by a synthesis method shown in the following scheme 12.
  • a compound represented by the formula (75) can be obtained by introducing a protecting group into the nitrogen atom of the compound represented by the formula (74) by a general method, or a compound represented by the formula (75) Is commercially available.
  • the power of the compound represented by the formula (75) The compound represented by the formula (76) can be obtained by esterifying and amidating rubonic acid by a general method.
  • the compound represented by the formula (76) thus obtained can be deprotected by a general method to obtain the compound represented by the formula (20) or its cage.
  • R g is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • R g is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • it is derived from the formula (75) by derivatization to a carboxylic acid by a general hydrolysis reaction. ) Can be improved.
  • R 5 is a substituent represented by the above formula (7)
  • the B ring is a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic group
  • Y is the formula 1 CH 2
  • Z is a single bond
  • D is a carbon atom, or a nitrogen atom
  • R 21 is a heterocyclic group
  • N represents a nitrogen atom
  • D represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • Y is a group represented by the formula CH 2 —, or a group represented by the formula _OCH 2 —
  • Z is a single bond
  • Hal is a halogen atom
  • B ring is a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 21 represents a heterocyclic group.
  • the reaction of Scheme 13 is carried out in the presence of a base, a metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal alkoxide such as tert-butoxy potassium, for example, in an anhydrous solvent such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • a base such as sodium hydride, an alkali metal alkoxide such as tert-butoxy potassium
  • an anhydrous solvent such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • Formula (77) (wherein I ⁇ , R 2 , R 3 , R 4 , P and Q are the same as above.
  • Y is a group represented by the formula 1 CH 2 — or formula 1 OCH 2 —.
  • Z represents a single bond, D represents a nitrogen atom, B ring represents a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic group, and R 21 represents a heterocyclic group.
  • the compound can be produced, for example, according to the method described in W003 / 008407.
  • R 5 is a substituent represented by the above formula (7)
  • D is a nitrogen atom
  • Y is a group represented by the formula —0—, or formula 1 N
  • R 21 is a heterocyclic group
  • a compound represented by the formula (80) can be obtained by reacting a compound represented by the formula (79) with a compound represented by the formula (15) in the presence of a base.
  • a base for example, a metal hydride such as sodium hydride, or an alkali metal alkoxide such as tert-ptoxy force, for example, N, N-dimethylform.
  • a base for example, a metal hydride such as sodium hydride, or an alkali metal alkoxide such as tert-ptoxy force, for example, N, N-dimethylform.
  • a base for example, a metal hydride such as sodium hydride, or an alkali metal alkoxide such as tert-ptoxy force, for example, N, N-dimethylform.
  • anhydrous solvents such as muamide, tetrahydrofuran, or mixed solvents thereof,
  • It can be performed under a temperature condition of -70 ° C to +60 ° C.
  • N is a nitrogen atom
  • D is a nitrogen atom or a carbon atom
  • Y is a group represented by the formula —OH or formula 1
  • a group represented by the formula O— a group represented by the formula _NH 2 , or a group represented by the formula NH—
  • Z is a single bond
  • Ha 1 is a halogen atom
  • the B ring is a 5- to 9-membered group.
  • Nitrogen heterocyclic group R 2 represents a heterocyclic group
  • R E1 represents a leaving group such as a phenyl group.
  • Carbonic esterification and carbonic acid amidation of a hydroxyl group and an amino group can be achieved, for example, by phenyl carbonate formation or phenyl carbamate formation.
  • phenyl carbonate formation and phenyl carbamate formation are performed by, for example, clonal phenyloformate, base, for example, pyridine, diisoprote. This is achieved by reacting in the presence of pirethylamine, triethylamine, etc., for example, in a solvent such as tetrahydrofuran or chloroform, at a temperature of 0 ° C. to 10 ° C.
  • the reaction of the compound represented by formula (81) with the compound represented by formula (82) is carried out in the presence of a base, for example, an organic amine such as diisopropylethylamine, triethylamine, for example, toluene, black mouth form, This is achieved by continuously reacting in a solvent such as N, N-dimethylformamide from 0 ° C at a temperature near the boiling point of the solvent used.
  • a base for example, an organic amine such as diisopropylethylamine, triethylamine, for example, toluene, black mouth form
  • Formula (79) (wherein 1 to R 2 , R 3 , R 4 , P and Q are the same as above.
  • Y is a racemic form of an amino group or a hydroxyl group, or an optically active form ((+) form) Or (1) compound), Z represents a single bond, D represents a nitrogen atom, and R 21 represents a heterocyclic group.
  • the compound represented by) is produced, for example, according to the method described in W003 / 008407 be able to.
  • R 5 is a substituent represented by the above formula (7)
  • D is a nitrogen atom
  • Y is a group represented by the formula 1 NHCH 2 —
  • the formula _NHCH 2 When the group represented by CH 2 —, Z is a single bond, and R 21 is a heterocyclic group, they can be produced by the synthesis method shown in Scheme 15.
  • the compound represented by the formula (84) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (83) with the compound represented by the formula (15) in the presence of a base.
  • the tert-butyl ester group of the compound represented by the formula (84) thus obtained is reacted with an acid, for example, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. to obtain a carboxylic acid form (85), and the previously prepared formula (82)
  • the compound represented by the formula (78) can be produced by condensing the compound represented by formula (78).
  • N is a nitrogen atom
  • D is a nitrogen atom or a carbon atom
  • Y is a formula 1 NHCH 2 _ Or a group represented by the formula _NHCH 2 CH 2 —, Z is a single bond
  • Hal is a halogen atom
  • B ring is a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 21 is a heterocyclic group.
  • Examples of the dehydrating condensing agent include 1-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide, hydrochloride, di-cyclohexyl carpositimide, diphenolinophosphophosphonoreazide, canoleponinoresidimidazole, etc. 1-hydroxybenzotriazole, if necessary An activator such as droxysuccinimide can be used.
  • Examples of the reaction solvent include dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and the like, and mixed solvents thereof.
  • the reaction can be carried out using a base.
  • the base include amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, and 4- (dimethylamino) pyridine, sodium 2-ethylhexylate, and 2-ethylhexane.
  • organic acid salts such as potassium acid and inorganic bases such as potassium carbonate.
  • the reaction can be carried out at a temperature from about 50 ° C to around the boiling point of the reaction solvent.
  • Formula (83) (wherein Ri, R 2 , R 3 , R 4 , P and Q are the same as above.
  • Y is a group represented by Formula 1 NHCH 2 —, Formula 1 NHCH 2 CH 2 — The compound represented by) can be produced according to the method described in W003 / 008407.
  • R 5 is an amino acid residue
  • a salt thereof can be prepared from an amino acid which may be protected by a protecting group conventionally used in peptide synthesis, or a derivative thereof (Scheme 16).
  • step 16 the nitrogen of the compound represented by formula (86) in scheme 16-1
  • the atom can produce a compound represented by the formula (87) by introducing a protecting group according to a general method.
  • step 16-2 the compound represented by the formula (88) can be produced by esterification or amidation according to a general method.
  • the protecting group of the nitrogen atom is deprotected (step 16-3) by a general method to produce a compound represented by the formula (21) or a salt thereof.
  • the carboxyl group of the compound represented by the formula (86) is directly esterified and amidated according to a general method in Step 16-4 to produce the compound represented by the formula (18) directly.
  • R 9 of the compound represented by the formula (88) is, for example, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • the compound represented by the formula (87) is produced by subjecting it to a general hydrolysis reaction. (Step 16-5).
  • Natural amino acids and their protectors are commercially available, and amino acids that are not sold are described by Strecker et al. (Angewante Chemiche , 75, 27 (1 ⁇ 50)), or It can be prepared by synthesis according to J. Pract. Chem., 141, 5 (1934) by HT Bucherer et al., Followed by hydrolysis.
  • a monoaminocycloalkyl carboxylic acid can be produced according to the method described in J. W. Tsang et al., J. Med. Chem., 27, 1663 (1984).
  • R- and S- pentyl glycine can be prepared according to the method described in ⁇ 4 04 9 No..
  • R- and S-hexenoreglicin can be prepared according to the method described in Rudman et al., J. Am. Chem. Soc., 74, 551 (1952).
  • R- and S-sucrose hexylglycine can be produced by catalytic reduction of R- and S-phenol glycine.
  • ⁇ -Aminocycloalkyl carboxylic acids having R- and S-configurations can be prepared according to the method described in J. Hill et al., J. Org. Chem., 30, 1321 (1965). It can also be produced by stereospecific enzymatic degradation of the conjugated derivatives.
  • L-serine can be diazotized with sodium nitrite under acidic conditions and hydrolyzed to convert the amino group to the hydroxyl group while maintaining the steric form (see Helvetica Chimica Acta, 68, 1863.) .
  • the compounds represented by (90) and (91) can be obtained (Steps 18-1 and 18-2).
  • the compound represented by the formula (92) can be obtained by esterification and amidation of the carboxylic acid of the compound represented by the formula (91) by a general method (Step 18-3).
  • the resulting compound represented by formula (92) can be deprotected by a general method to obtain the compound represented by formula (23) or a salt thereof (step 18-4).
  • R 9 is the same as above.
  • P and P r 2 represent a protecting group, and X represents a leaving group.
  • the compound represented by the formula (95) can be produced by alkylating the hydroxyl group of the compound represented by the formula (93) with the compound represented by the formula (94) according to a general method. (Step 19-1).
  • the compound represented by the formula (96) can be obtained by deprotecting the protecting group of the hydroxyl group of the compound represented by the formula (95) by a general method (step 19-2).
  • the resulting compound represented by the formula (96) can be deprotected by a general method to obtain the compound represented by the formula (97) or a salt thereof (Step 19-13).
  • Some of the compounds represented by formula (94) are available for sale.
  • Examples of the leaving group used for the general alkynolei reaction include the following. For example, halogens such as chlorine, bromine and iodine, sulfonates and the like can be mentioned.
  • a base can be used.
  • examples of the base used include organic amines such as triethylamine, .disopropylethylamine, pyridine, carbon Inorganic bases such as sodium acid, carbonated lithium, sodium bicarbonate, hydrogen carbonate, sodium hydride, hydrogen hydride, sodium hydroxide, hydroxylated lithium, sodium methoxide, sodium methoxide And metal alcoholates such as tert-butoxy potassium, and metal amides such as sodium amide and lithium diisopropylamide.
  • reaction solvent used in the alkylation reaction examples include etherols such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, tolylene, and xylene, Amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylolpyrrolidine, N, N-dimethylacetamide, dichloromethane, black-form, 1,2-dichloroethane, acethonitrinole, dimethinolesulphoxide, pyridine, etc.
  • the mixed solvent is mentioned.
  • an activator such as potassium iodide or sodium iodide can be used as necessary.
  • the reaction can be carried out from 1 80 ° C to around the boiling point of the reaction solvent.
  • the compound represented by the formula (93) is represented by the formula (9 9) by alkylating the hydroxyl group of the compound represented by the formula (98) in the same manner as in Step 191-1.
  • the compound can be manufactured (Step 20-1).
  • the compound represented by the formula (102) can be obtained by deprotecting the protecting group of the hydroxyl group of the compound represented by the formula (99) by a general method (Step 20-2).
  • the compound represented by the formula (102) can also be obtained by the following method.
  • the hydroxyl group of the compound represented by formula (93) is converted to a compound represented by formula (100).
  • Step 20-3 Can be used to produce a compound represented by the formula (101) by alkylating in the same manner as in Step 20-1 (Step 20-3).
  • a compound represented by the formula (102) can be obtained by reducing the ester group of the compound represented by the formula (101) by a general method (step 20_4). Obtained
  • the compound represented by formula (102) can be converted to the formula (103) by deprotection by a general method.
  • the compound represented or the salt thereof can be obtained (Step 20-5).
  • Some of the compounds represented by the formulas (98) and (100) are commercially available.
  • R 9 is the same as above, P and P r 2 are protecting groups, R x is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and X i and X 2 are leaving groups.
  • the reagents used in general reduction reactions include the following.
  • These reagents can be combined with other reagents to The reduction ability can be adjusted.
  • lithium aluminum hydride, sodium borohydride, and the like can be used in combination with aluminum trichloride, boron trifluoride, and the like.
  • reaction solvent used in the reduction reaction examples include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and ethylene glycol, etherols such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, and the like. , Hydrocarbons such as benzene and toluene, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, acetate etolyl, dimethyl sulfoxide, pyridine, water, and mixed solvents thereof.
  • the reaction can be carried out from 80 ° C to around the boiling point of the reaction solvent.
  • R 6 when R 6 is a cyanalkoxy group, it can be produced by a synthesis method shown in the following scheme 21.
  • R 9 is the same as above.
  • M is an integer of 1 to 4
  • Pr is a protecting group
  • X and X 2 are leaving groups.
  • the hydroxyl group of the compound represented by the formula (9.6) can be converted into a leaving group by a general method to obtain the compound represented by the formula (1 0 4) (Step 2 1— 1)
  • the obtained compound represented by formula (104) is cyanated by a general method (step 21-2) deprotection (step 21-4) to obtain the compound represented by formula (107) or a salt thereof. Obtainable.
  • R 9 is the same as above.
  • M is an integer of 1 to 4
  • Pr is a protecting group and X is a leaving group.
  • ⁇ R 2 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms. Group, or and R 2 represents a group which forms a heterocyclic group with an adjacent nitrogen atom, or a group which forms a heterocyclic group substituted with an alkynole group having 1 to 5 carbon atoms.
  • the compound represented by the formula (110) can be obtained by the method represented by Scheme 22 above.
  • the compound represented by the formula (104) can be obtained by converting the hydroxyl group of the compound represented by the formula (96) into a leaving group by a general method (step 22-1).
  • a compound represented by the formula (109) can be obtained by aminating the obtained compound represented by the formula (10.4) by a general method (step 22-2).
  • the hydroxyl group of the compound represented by formula (96) is oxidized to a formyl group by a general method (step 22-3), and the resulting formyl group is subjected to a reductive amination reaction (step 22-).
  • a compound represented by the formula (10 9) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (109) thus obtained can be deprotected by a general method to obtain the compound represented by the formula (110) or a salt thereof (step 22-5).
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 9 , P, Q, R A , R B and R c are the same as above.
  • the compounds represented by the formulas (1 12) and (113) can be obtained by the method represented by the above scheme 23.
  • the compound represented by the formula (107) and the formula (16) The compound represented by the formula (111) produced by reacting the compound represented by the formula (15) with the reaction product of the compound represented by the reaction is subjected to a general hydrolysis reaction of the cyan group.
  • a compound represented by the formula (112) and a compound represented by the formula (113) can be obtained.
  • This hydrolysis is achieved under acidic hydrolysis conditions such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and the like.
  • Examples of the solvent used in the acidic hydrolysis reaction include solvents such as methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, and water, or a mixed solvent thereof. This reaction proceeds at a temperature around 150 ° C and around the boiling point of the solvent.
  • R F is a monoalkylamine, a dialkylamine, (Cycloalkylamine or alkyl-cycloalkylamine represents 1 or 2 represents a leaving group.)
  • the compound represented by the formula (120) can be obtained by the method represented by the above scheme 24.
  • the compound represented by the formula (114), which is a part of the compound represented by the formula (12), is represented by the formula (115) by reacting with aryl halide under basic conditions to carry out the hydroxyl moiety. (Step 24-1).
  • the compound represented by the formula (115) is represented by the formula (116) by a diolation reaction of alkylene using, for example, a peroxide such as thiohysminic acid as a catalyst and a peroxide such as hydrogen peroxide.
  • a compound can be obtained (step 24-2).
  • the compound represented by the formula (115) can be obtained as a compound represented by the formula (117) in which the terminal alkylene moiety is hydroxylated by a general hydroporation (step 24-3).
  • the compound represented by the formula (117) is obtained by a general acid group reaction from a hydroxyl group to a formyl group to obtain a compound represented by the formula (118) (step 24-4).
  • a compound represented by the formula (120) can be obtained (Step 24-5).
  • step 24-6 After converting the hydroxyl group to a leaving group such as halogen, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, etc. (step 24-6), By reacting various amines, the compound represented by the formula (120) can be obtained (steps 24-7).
  • a leaving group such as halogen, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, etc.
  • R G N0 2
  • RH H2
  • R G H
  • R H NMe 2
  • R G H
  • R H N0 2
  • the compound represented by the formula (123), which is a part of the synthesis raw material of the compound represented by the formula (27), can be produced according to the synthesis method represented by the scheme 24.
  • the compound represented by the formula (121) can be subjected to a general reduction reaction to obtain the compound represented by the formula (122).
  • This reduction reaction is carried out in the presence of a metal such as iron, zinc, or tin, for example, in a solvent such as acetic acid, hydrochloric acid, or trifluoroacetic acid, at a temperature between o ° c and the heating condition near the boiling point of the solvent. Progress under conditions.
  • this reduction reaction is also Reduction can be performed using hydrogen gas via nickel.
  • a comprehensive overview of the reduction reaction can be found in Richard C. Larock, Comprehensive Organic
  • the obtained compound represented by the formula (1 2 2) can be subjected to a reductive amination reaction to obtain a compound represented by the formula (1 2 3).
  • This reductive amination reaction is achieved by reacting with an aldehyde such as formaldehyde to produce an imine derivative and reducing with a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride.
  • This reaction proceeds under a temperature condition between 70 ° C. and room temperature in an inert solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, or a mixed solvent thereof.
  • hydrogen gas can be used for this reaction using, for example, palladium carbon as a catalyst, and other boron reagents such as borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc. It can also be done.
  • the compound represented by the formula (1 2 1) can be produced according to a commercially available force or a conventional means generally known to those skilled in the art.
  • R 3 1 represents a mono-monoalkylamino group, a di-monoalkylamino group, an alkyl-cycloalkylamino group, or a heterocyclic group.
  • X represents a halogen atom (preferably chlorine, bromine, Iodine) .
  • the compound represented by (1 2 4) reacts with secondary and primary amines such as dimethylamine, piperidine, pyrrolidine, and piperazine to produce imine derivatives, for example, cyanocyanoborohydride. Reduced with a reducing agent such as sodium, desired A compound represented by the formula (1 2 5) can be obtained.
  • This reaction proceeds under a temperature condition between 70 ° C. and room temperature in a solvent such as methanolol, ethanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, black mouth form, or a mixed solvent thereof.
  • hydrogen gas can be used for this reaction using, for example, palladium carbon as a catalyst, and other boron reagents such as borohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, etc. Can also be done.
  • X represents a halogen atom (preferably chlorine, bromine, iodine).
  • the compound to be obtained can be produced according to the synthesis method shown in Scheme 25.
  • the compound represented by the formula (1 2 6) can react with, for example, ethylene glycol, methanol, ethanol or the like under an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid or acetic acid to produce acetal, ketal or the like.
  • a solvent such as benzene, toluene, ethyl orthoformate, and chloroformate can be used, or the temperature of the mixed solvent is from room temperature to the heating condition near the boiling point of the solvent.
  • protecting groups are described in gii3 ⁇ 4 by TW Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis.
  • X represents a halogen atom (preferably chlorine, bromine, iodine).
  • the represented compound can be produced according to the synthesis method shown in Scheme 28.
  • the compound represented by the formula (1 2 8) can be obtained by the reduction reaction to obtain the compound represented by the formula (1 2 9).
  • This reduction reaction uses a reducing agent such as sodium borohydride, for example, in a solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, chloroform, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof. Temperature conditions are achieved up to near heating conditions.
  • the reduction reaction is not particularly limited as long as it is a method capable of reducing an ester to an alcohol in addition to the above.
  • the obtained oxygen atom of the formula (1 2 9) is protected by a general method, and a compound represented by the formula (1 3 0) can be produced.
  • the protecting group for the oxygen atom for example, a group deprotected with an acid such as tert-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, triisopropylpropyl group or tert-butyldiphenylsilyl group may be used.
  • a protecting group When a protecting group is used, it can be deprotected using an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid.
  • fluorinated tetraptyl ammonium hydrogen fluoride For these protecting groups, see TW Greene and P. Can be found in GM futs, Protective Groups in Organic Synthesis.
  • the compound represented by the formula (1 3 1) is, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc., and a solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc. Or in a mixed solvent thereof can be converted to an ester under a temperature condition from 0 ° C. to the boiling point of the solvent (Step 28-3).
  • the reduction reaction in Steps 2-8-4 uses, for example, lithium lithium hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, lithium triethylborohydride, etc., for example, methanol, ethanol It is achieved by reacting under heating conditions from 0 ° C. to the boiling point of the solvent in isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, etc., or a mixed solvent thereof.
  • the reduction reaction is not particularly limited as long as it is a method capable of reducing a ketone to an alcohol other than the above. A comprehensive overview of this reduction reaction can be found in Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, WILEY—VCH, 1999, 1114.
  • the alcohol protecting group for example, a group deprotected with an acid or fluorine such as a tert-butyldimethylsilyl group is used.
  • an acid or fluorine such as a tert-butyldimethylsilyl group.
  • R 32 is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted by the above substituent group D, a heterocyclic group, or the above substituent group E).
  • a substituted heterocyclic group is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms substituted by the above substituent group D, a heterocyclic group, or the above substituent group E.
  • the compound represented by the formula (1 37) which is a part of the synthesis raw material of the formula (27) can be produced according to the synthesis method shown in the scheme 28.
  • Commercial 4-door door The compound represented by the formula (1 3 6) can be obtained by allowing bromine to act on the sole in a solvent such as acetic acid.
  • the compound represented by the formula (1 3 6) thus obtained is reacted with a heterocycle or a heterocycle substituted with the above substituent group E under the conditions of Buclwald-Hartwig amination.
  • the compound represented by 7) can be obtained.
  • R 34 is a mono-alkyl.
  • the reaction product of the Grineer reagent or lithiating reagent derived from the compounds represented by the formulas (130) and (134) and the compound represented by the formula (26) is represented by the formula (17).
  • the compound represented by the formula (138) produced by sequentially reacting the compound represented by the formula (15) and the compound represented by the formula (15) is deprotected by a general method, and the compound represented by the formula (139) Can be obtained (step 30-1).
  • the compound represented by the formula (140) is obtained by oxidizing the hydroxyl group of the obtained compound represented by the formula (139) to the formyl group by a general acid-acid reaction (step 30-2).
  • a compound represented by the formula (142) can be obtained by a reductive amination reaction (Step 30-5).
  • the compound represented by the formula (141) is obtained by performing a substitution reaction with amine. (Step 30-4).
  • R 35 is a mono-monoalkylamino group, dialkylamino group, mono-mono It represents a cycloalkylamino group, an alkyl-cycloalkylamino group, or a heterocyclic group.
  • the compound represented by 3) is deacetaylated by a general method to obtain a compound represented by the formula (14)
  • Step 31-1 By subjecting the obtained compound represented by formula (1 44) to a general reductive amination reaction, a compound represented by formula (145) can be obtained (Step 31-2). )
  • R 36 is a benzyloxy group. , Or p-methoxybenziloxy
  • the compound represented by the formula (146) can be deprotected by a general hydrogenation reaction to obtain the compound represented by the formula (147).
  • the resulting compound represented by the formula (14 7) is composed of amines such as 1-ethyl-1-3- (3-dimethyl).
  • Dehydration condensing agent such as carbodiimide / hydrochloride, dicyclic hexyl carbodiimide, diphenylphosphonyl azide, carbonyl dimidazole, etc. If necessary, for example 1-hydroxybenzotriazole, hydroxysuccinimide, etc.
  • the compound represented by the formula (148) can be obtained by amidation using the activator of ) By subjecting the obtained compound represented by the formula (144) to a general reductive amination reaction, a compound represented by the formula (145) can be obtained (step 32-2).
  • the compound represented by the formula (15 2) in which the A ring is an aromatic heterocyclic group can be produced according to the synthesis method shown in Scheme 33.
  • the compound represented by the formula (149) can be reacted in the presence of a base or a catalyst, and benzenesulfonylic can be performed on the nitrogen atom of the indrin to obtain the compound represented by the formula (150) ( Step 33-1).
  • the reaction is carried out in the presence of a base, for example, a metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal alkoxide such as tert-butoxy, for example, in an anhydrous solvent such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof. It can be performed under a temperature condition of 70 ° C to + 60 ° C.
  • a base for example, a metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal alkoxide such as tert-butoxy, for example, in an anhydrous solvent such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • R 5 is the same as the above formula (3), (4), (5), (6), (8) (9) and (10) are the same as those defined in (10)
  • Ha 1 represents a halogen atom
  • R EI represents a leaving group such as a phenyl group.
  • Halogenation is performed under the same reaction conditions as in the case where the compound represented by the formula (150) is derived from the compound represented by the above formula (24) to the compound represented by the formula (16). ) Can be obtained (Step 33-2).
  • the compound represented by the formula (33) is converted into a base such as triethylamine, diisopyrutylamine, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, etc.
  • a base such as triethylamine, diisopyrutylamine, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, etc.
  • an anhydrous solvent such as N, N-dimethylformamide
  • Equation (12) R 5 is the above Equation (3), (4), (5), (6), (8), (9)
  • Equation (12) (R 5 is the above Equation (3), (4), (5), (6), (8), (9)
  • Equation (12) R 5 is the above Equation (3), (4), (5), (6), (8), (9)
  • Equation (12) (R 5 is the above Equation (3), (4), (5), (6), (8), (9)
  • Equation (12) R 5 is the above Equation (3), (4), (5), (6), (8), (9)
  • the same group as defined in (10) and (10) can be obtained (step 2-3).
  • the compound represented by the formula (149) is represented by the formula (153)
  • A is an aromatic heterocyclic group.
  • M represents a group represented by Formula 1 Mg_Ha 1 or a group represented by Formula 1 Li.
  • Ha 1 represents a halogen atom.
  • the compound represented by the formula (27) can be produced by conventional means well known to those skilled in the art.
  • 5-halogenoyl 2-aminoviridine (154) is mixed with, for example, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc., or a mixed solvent thereof at a temperature of 78 ° C. to 0 ° C. under conditions of perchloric acid tert
  • an acid such as hydrochloric acid
  • step 34-2 after halogenating the 3-position of azaindoline using a halogenating agent such as N-chlorosuccinimid (step 34-2), Lewis acid such as trifluoroborane cetyl etherate and mercury oxide are used.
  • the desired 5-halogeno 7-azazatin (157) can be produced by allowing it to act in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water (step 34-3).
  • the production method shown in Scheme 34 is obtained by applying the production method of oxindoles in J. -Am. Chem. Soc., 5508 (1974) to the production of azasatin. , No.
  • 4-azasatin can be produced by the method described in TO95 / 13807 or ⁇ .
  • 5-Azasatin can be produced by the method described in J. Heterocycl.-Chem., 34 (1997) 2, 441., or W095 / 13807.
  • 6-azasatin can be produced by the method described in W095 / 13807.
  • the present invention will be described in more detail with reference to synthesis examples, examples and test examples, but these are not intended to limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. .
  • silica gel 60 and silica gel 60 ⁇ ⁇ are silica gels marketed by Kanto Chemical Co., Inc.
  • Chromatorex® is silica gel sold by Fuji Silysia Co., Ltd.
  • the progress of the reaction was followed by 0.25111 1 11 silica gel 60 254 plates (Merck) thin layer chromatography using (TLC). TLC plates were observed by color using UV (254 nm) or 20% sodium phosphomolybdate EtOH solution.
  • the compound was named using ACD_NAME (Product Version: 7.0, or 8. 05, A.CD/LAB S). — The NMR spectrum was expressed as p pm with tetramethylsilane as internal standard. Melting points are uncorrected values.
  • Step G 1-2 phosphorus oxychloride (100 ml) was added, and the mixture was heated and stirred at an external temperature of 130 ° C for 5.5 hours. After allowing the reaction solution to cool, the reaction solution was poured into ice (1.5 L) and stirred for 1 hour. The precipitate was extracted with E t 2 0 (100m 1 x 3), washed organic layers were combined with saturated brine (50 ml), dried over Mg S0 4, after filtering off the drying agent The solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 6-1 a tert-Butyl (2 S, 4 R) 1 2— [(Dimethylamino) Forced Luponyl] 1-Hydroxypyrrolidine 1 1
  • Lupoxylate (4 R)-1-( tert-butoxycarbonyl) —4-hydroxy-L monoproline 25.1 g of HOB t ⁇ H 2 0 24.9 g and EDC ⁇ HC 1 24.9 g were added to a solution of 25 g of THF (250 ml) under ice-cooling. Stir for minutes.
  • 10.7 g of 50% aqueous dimethylamine solution was added dropwise over 10 minutes, followed by stirring at room temperature for 15 hours.
  • Step 6-1 b tert-Butyl (2 S, 4 S) 1 2-[(Dimethylamino) carbonyl] 1 4-Hydroxypyrrolidine 1 1
  • Step 6-1 S -1-(tert-butoxycarboyl) 1-4-hydroxy-1-L-proline
  • Step 6-1 S -1-(tert-butoxycarboyl) 1-4-hydroxy-1-L-proline
  • Step 7—2-1 Synthesis of (4 R) -4 monofluoro-N, N-dimethyl _L-prolinamide
  • Step 6 _ 2 a or 6-2 compound obtained in b 5.00 g CHC 1 3 of (5 0 ml) solution, TFA to (15ml) was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
  • the reaction liquid was condensed under reduced pressure, the resulting residue CHC 1 3 was added, under ice-cooling 5% K 2 C0 3 aqueous solution example mosquitoes ⁇ until the aqueous layer was basic.
  • the phases were separated and the aqueous phase was CHC 1 3 extraction.
  • the combined organic layers were washed with brine, dried over Mg S0 4, filtered to remove the desiccant And concentrated under reduced pressure.
  • Step 7-2-2 Black 1 3-Hydroxy 3-(2-Methoxyphenyl) — 1 1 ⁇ [4 1- (Triphenylololomethoxy) phenyl] sulfonyl ⁇ Synthesis of 1,3-dihydro _ 2H-indole _ 2 _one

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Abstract

本発明の目的は、アルギニン−バソプレッシンＶ１ｂ受容体に関する病態に有効な薬物を提供することである。さらに詳しく説明すると、本発明の目的は、うつ病、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症などに対して治療効果又は予防効果を有する薬物を提供することにある。本発明者らは、鋭意検討した結果、アルギニン−バソプレッシンＶ１ｂ受容体に高選択的に拮抗し、代謝安定性に優れ、良好な脳内移行性と高い血漿中濃度を示す、新規１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−２−オン化合物を見出し、本発明を完成した。

Description

明細書
1, 3—ジヒ ドロ一 2H—インドール一 2—オン化合物、 及び芳香族複素環が 縮合したピロリジン一 2—オン化合物 背景技術
アルギニン一バソプレツシン （AVP) は 9個のアミノ酸よりなるペプチド で主に視床下部で生合成され、 下垂体後葉ホルモンとして血漿浸透圧、 血圧及 ぴ体液量の調節に深く関与している。
AVP受容体は、 これまで VI a、 VI b及び V 2受容体の 3つのサブタイ プがクローニングされており、 全て 7回膜貫通型受容体であることが知られて いる。 V 2受容体は、 G sと共役し c AMP量を増加させる。 VI a受容体は、 Gq/11と共役して P I応答を促進し、 細胞内 C aを増加させる。 VI a受 容体は、 脳、 肝臓、 副腎、 血管平滑筋などに発現しており、 血管収縮作用に関 与する。 一方、 V l b受容体も、 VI a受容体と同様に GqZllと共役し、 P I応答を促進する （非特許文献 1 ·非特許文献 2) 。 VI b受容体は、 下 垂体に最も多く存在し （前葉の AC TH分泌細胞の 90%以上に発現） 、 AV Pによる下垂体前葉からの ACTH分泌に関与すると推測されている。 VI b 受容体は、 下垂体以外にも脳広域に存在し、 海馬、 扁桃体、 嗅内皮質
(entorhinal cortex) などの辺縁系、 大脳皮質、 嗅球、 セロトニン神経系の 起始核である縫線核にも多く存在する （非特許文献 3 ·非特許文献 4) 。
最近、 V l b受容体とうつ症、 不安神経症との関連が示唆されており、 VI b受容体アンタゴニストの有用性が研究されている。 V 1 b受容体 KOマウス では攻撃的な振る舞い （aggressive behavior) が減少することが示された (非特許文献 5) 。 また、 VI b受容体アンタゴニストを中隔野へ注入するこ とにより、 高架式十字迷路試験において開放路滞在時間が延長すること （抗不 安様作用) が報告された （非特許文献 6) 。 最近、 末梢投与可能な 1， 3—ジ ヒドロー 2 H—インドール一 2—オン化合物である VI b受容体特異的アンタ ゴニストが創出された （特許文献 1〜7) 。 また、 1, 3—ジヒ ドロー 2H— ィンドール— 2.—オン化合物の種々動物モデルにおいて、 抗うつ及ぴ抗不安作 用が報告されている （非特許文献 7 ·非特許文献 8 ) 。 特許文献 1で開示さ れた化合物は、 Vl b受容体に高親和性 （1 Xl(T9mo 1ZL〜4 X10—9mo 1/L) かつ選択的に作用する化合物であるが、 AVP、 AVP + CRFおよ び拘束ストレス誘発 AC TH増加に何れも拮抗する。
また、 特許文献 1〜 7では、 1， 3—ジヒ ドロ一 2H—インドール一 2—ォ ンの 1位に結合したベンゼンスルホニル部へフッ素原子置換アルコキシ基を導 入した化合物、 ベンゼンスルホニル部へ 3つの置換基を導入した化合物、 及び 芳香族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合物等は開示されていない。 文献リスト
非特許文献 1 ： Sugimoto 丄'， Kawashima G, J. Biol. し nem. , 269, 27088-27092, 1994.
非特許文献 2 ： Lolait S, Brownstein M， PNAS, 92, 6783—6787， 1995. 非特許文献 3 ： Vaccari C， Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015 - 5033, 1998.
非特許文献 4 ： Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659— 1668, 2001.
非特許文献 5 ： Wersinger SR， Toung WS, Mol, Psychiatry, 7, 975 - 984, 2002.
非特許文献 6 ： Liebsch G， Engelmann M, Neurosci, Lett. 217, 101 - 104, 1996.
非特許文献 7 ： Gal CS， Le Fur G, 300, 1122 - 1130， 2002.
非特許文献 8 ： Griebel G， Soubrie P, 99， 6370a - 6375, 2002.
特許文献 1 WO 0 1/551 3 0号公報
特許文献 2 WO 0 1/551 3 4号公報
特許文献 3 WOO 1/646 6 8号公報
特許文献 4 WO 0 1/982 9 5号公報
特許文献 5 WO 0 3/008 4 07号公報
特許文献 6. WO 2 004/0 0 9585号公報 特許文献 7 : WO 2005/030755号公報 発明の開示
本発明の目的は、 様々な用途に使用しうる新規化合物を提供することにある。 本宪明の目的は、 アルギニン一バソプレツシン V 1 b受容体に関する病態に有 効な薬物を提供することである。 さらに詳しく説明すると、 本発明の目的は、 うつ病、 不安症、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 摂食障害、 高血圧、 消化器疾患、 薬物依存症、 てんかん、 脳梗塞、 脳虚血、 脳 浮腫、 頭部外傷、 炎症、 免疫関連疾患、 脱毛症などに対して治療効果又は予防 効果を有する薬物を提供することにある。
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 アルギニン一バソプレツシン VI b受容 体に高選択的に拮抗し、 代謝安定性に優れ、 良好な脳内移行性と高い血漿中濃 度を示す、 新規 1， 3—ジヒドロ - 2H—ィンドール— 2一オン化合物、 及び 芳香族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合物を見出し、 本発明を完成 した。
すなわち、 本発明は、 以下の発明を提供する。
[1] 式 （1)
Figure imgf000005_0001
(式中、 A環は炭素原子数 6〜14のァリール基、 又は芳香族複素環基を示し、 A環は、 R2、 R3及び R4の下記に定義される 1〜4個の基で置換され ても良く、 R2、 1 3及ぴ1 4は、 独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 炭素原子 数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 A群から選ばれる 1〜 5個の基で置換され た炭素原子数 1〜5のアルキル基、 炭素原子数 2〜 5のァルケ-ル基、 炭素原 子数 2〜 5のアルキニル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素原子 数 1〜 5のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアル コキシ基、 炭素原子数 6〜1 4のァリールォキシ基、 モノーアルキルアミノ基、 ジ一アルキルアミノ基、 モノーアリールアミノ基、 ジーァリールアミノ基、 力 ルバモイル基、 モノ一アルキルァミノカルボ二ル基、 ジ一アルキルァミノカル ポニル基、 モノ一ァリールァミノカルポニル基、 ジーァリールァミノカルボ二 ル基、 メルカプト基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 1〜 5 のアルキルスルフィニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルスルホニル基、 炭素 原子数 6〜1 4のァリール基、 下記置換基 B群から選ばれる 1〜 5個の基で置 換された炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 複素環基、 又は下記置換基 C群か ら選ばれる 1〜 5個の基で置換された複素環基から選ばれる基を示すか、 又は、 と R 2、 R 2と R 3、 又は R 3と R 4のいずれか 1組は、 一緒になつて、 炭素原子数 3〜 6のアルキレン基、 炭素原子数 1〜 3のアルキレンジォキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 3のアルキレンジォキシ基、 式一
(C H2) m_ 0—で表される基、 又は式一 （C H2) m— NR。一で表される基 を示し、
mは、 2〜4の整数を示し、
R 0は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 7〜 1 9 のァラルキル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボ二ル基、 炭素原子数 6 〜 1 4のァリールカルボニル基、 炭素原子数：！〜 5のアルコキシカルポニル 基、 又は炭素原子数 7〜1 9のァラルキルォキシ力ルポ二ル基を示し； Pは、 単結合、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキレン基を示し；
Qは、 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 下記置換基 D群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 6〜 1 4のァリール基、 芳香族複素環基、 下 記置換基 E群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された芳香族複素環基、
又は式 （2 )
Figure imgf000007_0001
(式中、 RD及ぴ REは、 2位と 3位、 又は 3位と 4位の置換位置にあり、 RD 及び REは、 一緒になつて、 炭素原子数 3〜 6のアルキレン基、 炭素原子数 1 〜 3のアルキレンジォキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 3の アルキレンジォキシ基、 式一 （CH2) m， 一 O—で表される基、 式一 （CH 2) m,—NR。'一で表される基、 式— （CH2) m'—S—で表される基、 式一 O— (CH2) m,— NR。'一で表される基、 式一0— （CH2) m， _S—で表 される基、 式一 NR。' 一 (CH2) m， _S—で表される基、 又は式一 S_ (C H2) m， 一 S—で表される基を示し、 m' は、 2〜4の整数を示し、 R。'は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 7〜19のァラルキル 基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニル基、 炭素原子数 6〜 14のァリー ルカルポ-ル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボニル基、 又は炭素原子 数 7〜19のァラルキルォキシカルボ二ル基を示す。 ） で表される基を示し； R5は、 式 （3)
Figure imgf000007_0002
(式中、 R6は、 水素原子、 ハロゲン原子、 又は式一 OR 10で表される基を示 し、' R7は水素原子、 ハロゲン原子、 式一 SR10で表される基、 又は式一 NR で表される基を示し、 R8は水素原子、 ハロゲン原子、 又はヒドロキシ ル基 （但し、 （I) R6が水素原子であり、 R7がハロゲン原子、 式 _SR10 で表される基、 又は式一 NR^Ruで表される基である場合、 R8は水素原子 を示し、. （I I) R 6及ぴ R 7が水素原子である場合、 R8はヒドロキシル基、 又はハロゲン原子であり、 （I I I) R6がハロゲン原子であり、 R7がハロ ゲン原子である場合、 R8は水素原子であり、 （I V) R6が式一 ORi。で表 される基である場合、 R7は水素原子であり、 R8は水素原子、 又はヒドロキ シル基である。 ） を示すか、
又は R6と R7は、 一緒になって、 ォキソ基を示し、
R9は、 式一 OR12で表される基、 式一 SR13で表される基、 又は式一 NR
14R15で表される基を示し、
。は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 G群から 選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子 数 2〜 5のアルケニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボ二ル基、 炭素原 子数 1〜 5のアルコキシカルボニル基、 モノ一アルキルアミノカルボニル基、 ジーアルキルァミノカルボニル基、 モノ一ァリールァミノカルボニル基、 モノ 一アルキルァミノチォカルボニル基、 又はモノ一ァリールアミノチォカルボ二 ル基を示し、
は水素原子、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキル基を示し、
R12は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 H群から 選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子 数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素原子数 6〜 14のァリール基、 炭素原子数 7〜19のァラルキル基、 又は複素環基を示し、
R13は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基を示し、
R14は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 I群から 選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子 数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素原子数 6〜14のァリール基、 複素環基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルスルホニル基、 式— OR16で表される基、 又は 式一 NR17R18で表される基を示し、
R15は、 ヒドロキシル基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 水 素原子、炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 3〜 8のシクロアル キル基を示すか、 又は R14と R15は隣接する窒素原子と共に、 含窒素複素環 基、 炭素原子数.1〜 5のアルキル基で置換された含窒素複素環基、 ジ—アルキ ルァミノ基で置換された含窒素複素環基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカル ポ -ルァミノ基で置換された含窒素複素環基、 複素環基で置換された含窒素複 素環基、 又はアミノ基で置換された含窒素複素環基を示し、
R16は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 3〜8の シクロアルキル基、 炭素原子数 6〜 14のァリール基、 複素環基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニル基、 炭素原子数 3〜8のシクロアルキルカルボ二 ル基、 炭素原子数 6〜14のァリールカルボ二ル基、 又は式— （CO) — （複 素環 > で表される基を示し、
R17は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 3〜8の シクロアルキル基、 炭素原子数 6〜 14のァリール基、 複素環基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニル基、 炭素原子数 3〜 8のシク口アルキル力ルポ二 ル基、 炭素原子数 6〜14のァリールカルポニル基、 又は式— （CO) - (複 素環） で表される基を示し、
R18は、 水素原子又は炭素原子数 1〜5のアルキル基を示すか、 又は R17 と R18は隣接する窒素原子と共に、 含窒素複素環基を示す。 ） で表される基、 式 （4) '
Figure imgf000009_0001
(式中、 ηは 1〜3の整数を示し、 R9は、 上記と同じである。 ） で表される 式 （5)
Figure imgf000010_0001
(式中、 ο及び pは、 独立して、 0〜2の整数を示し、 oと！）の和は、 1又は 2を示し、
R19は、 水素原子、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 炭素原子数 1〜5の アルキル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 アミノ基、 モノ—アルキルァ ミノ基、 ジ一アルキルアミノ基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボ二 ノレアミノ基を示し、
R2。は、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基を示し、
R9は、 上記と同じである。 ） で表される基、
式 （6)
（6)
Figure imgf000010_0002
(式中、 R9は、 上記と同じである。 ） で表される基、
式 （7)
Figure imgf000010_0003
(式中、 Yは、 メチレン基、 酸素原子、 式一 NH—で表される基、 式— O— C H2—で表される基、 式一 NH—CH2_で表される基、 又は式一 NH— CH2 一 CH2—で表される基を示し、
Zは、 式一 （CH2) q—で表される基、 カルボ二ル基、 式一 （CO) ― (CH2) q—で表される基、 式一 （CO) — NH—で表される基、 式一 （C S) _NH—で表される基、 又は単結合を示し、 qは、 1〜5の整数を示し、
B環は、 5〜 9員の含窒素複素環基を示し （B環における Nは窒素原子を示 す。 ) 、
B環における Dは、 炭素原子又は窒素原子を示し、
R 2 1は、 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 下記置換基 L群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 複素環基、 又は 下記置換基 M群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された複素環基を示す。 ) で 表される基、
式 （8 )
Figure imgf000011_0001
(式中、 R 2 2は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 G 群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭 素原子数 2〜 5のアルケニル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素 原子数 6〜 1 4のァリール基、 又は複素環基を示し、
R 2 3は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 N群から 選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子 数 2〜 5のアルケニル基、 炭素原子数 3〜8のシクロアルキル基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリール基、 又は複素環基を示し、
R 2 4は水素原子、 ハロゲン原牛、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 ハロゲ ン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 2〜 5のアル ケニル基、 ヒドロキシル基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素 原子数 6〜 1 4のァリール基、 又は炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基 （伹 し、 R 2 3及び R 2 4の組み合わせとして、 好ましくは、 （I ) R 2 3が水素原子 であり、 かつ、 R 2 4が水素原子であるか、
( I I ) R 2 3が炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は下記置換基 N群から選 ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基であり、 かつ R24が水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 ハロゲン 原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又はヒドロキシル基で置換 された炭素原子数 1〜 5のアルキル基であるか、
(I I I) R23が炭素原子数 6〜14のァリーノレ基であり、 かつ R24が水素 原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 6〜 14のァリール基、 又 は炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基であるか、
(I V) R 23が炭素原子数 2〜 5のアルケニル基であり、 かつ R 24はが水素 原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 2〜 5のアルケニル基 であるか、 又は
(V) R23が炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基であり、 かつ R 24が水素 原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基である。 ） を示すか、 又は R23と R24. は隣接する炭素原子と共に、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基を示し、 R9は、 上記と同じである。 ） で表される基、
式 （9)
Figure imgf000012_0001
(式中、 R33は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 O 群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭 素原子数 3〜 8のシクロアルキル基；炭素原子数 6〜 14のァリール基、 又は 複素環基を示し、 ·
R9は、 上記と同じである。 ） で表される基を示すか、
又は式 （10)
— N N - R33，
、CH
oハ。 R9 (10) (式中、 R 3 3，は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 P群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボ ニル基、 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 又は複素環基を示し、
R 9は、 上記と同じである。 ） で表される基を示し；
( i ) A環が炭素原子数 6〜1 4のァリール基であり、 Qが炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 下記置換基 D群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 又は上記式 （2 ) で表される基の内、 RD及び REが一緒になって炭素原子数 1〜 3のアルキレンジォキシ基を 形成する基である場合、
(i - 1) RAが水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ヒ ドロキシァミノ基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキル基であり、 RB が炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 R cが水素原子であるか、 (i-2) RAが炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 RB及ぴ R cが、 独立して、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であるか、
(i-3) RAが炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基であり、 RBが炭 素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 又は炭素原子数 1〜5のアルコキ シ基であり、 R eが水素原子である力 又は
(i-4) RAがフッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコ キシ基であり、 RBが水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子数 1〜5の アルコキシ基、 フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキ シ基、 炭素原子数 1〜 5.のアルキルチオ基、 炭素原子数 1〜 5のアル キルスルフィニル基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキルスルホニル基 であり、 Rcが水素原子、 又は炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であ り、
( i i ) A環が芳香族複素環基であり、 Qが炭素原子数 6〜1 4のァリール 基、 .下記置換基 D群から選ばれる 1〜5個の基で置換された炭素原子数 6 〜1 4のァリール基、 上記式 （2 ) で表される基、 芳香族複素環基、 又は 下記置換基 E群から選ばれる：!〜 5個の基で置換された芳香族複素環基で ある場合、
RA、 RB及び Rcは、 独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ 基、 アミノ基、 ヒドロキシァミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル 基、 炭素原子数 1〜5のアルコキシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル チォ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルスルフィニル基、 炭素原子数 1 〜 5のアルキルスルホニル基、 又はフッ素原子で置換された炭素原子 数 1〜 5のアルコキシ基から選ばれる基を示し、
( i i i ) A環が炭素原子数 6〜1 4のァリール基であり、 Qが上 記式 （2 ) で表される基、 芳香族複素環基、 又は下記置換基 E群から 選ばれる 1〜 5個の基で置換された芳香族複素環基である場合、
(iii-1) R Aが炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 又はトリフル ォロメトキシ基であり、 RBが炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であ り、 R cが炭素原子数 1〜5のアルコキシ基であるか、 又は、 (iii-2) R Aが 1〜 2個のフッ素原子で置換された炭素原子数 1
〜 5のアルコキシ基、 又は 3〜 5個のフッ素原子で置換された炭素原 子数 2〜 5のアルコキシ基であり、 RBが炭素原子数 1〜5のアルコ キシ基であり、 Rcが水素原子であり ；
置換基 A群は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 炭素原子数 1〜5のアルコ キシ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリールォキシ基、 炭素原子数 1〜5のアルキ ルカルボニルォキシ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリ一ルカルポニルォキシ基、 シァノ基、 モノ一アルキルアミノ基、 ジ一アルキルアミノ基、 モノ一アルキル ァミノカルボ二ル基、 ジ一アルキルァミノカルボニル基、 ジーァリールァミノ カルボ二ル基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリ一ル基及ぴ複素環基を示し、 置換基 B群は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ヒドロキシル基、 カル ポキシル基、 シァノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 ハロゲン原子で置換 された炭素原子数 1〜 5.のアルキル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 ハ ロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜5のアルコキシ基、 炭素原子数 1〜5 のアルコキシ力.ルポニル基、 モノ—アルキルアミノ基、 ジ一アルキルアミノ基 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニルァミノ基、 ジーアルキルァミノカルボ ニル基、 力ルバモイル基及び炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基を示し、 置換基 C群は、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコ キシ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ力ルポ二 ル基及び炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基を示し、
置換基 D群は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァ ノ基、 ホルミル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 F群から選ば れる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 2 〜 5のアルケニル基、 炭素原子数 2〜 5のアルキニル基、 炭素原子数 1〜5の アルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルポニル基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリールォ キシ基、 モノ一アルキルアミノ基、 ジーァノレキノレアミノ基、 モノーアリールァ ミノ基、 ジーァリールアミノ基、 メルカプト基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル チォ基、 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 複素環基、 及ぴ炭素原子数 1〜 5 のアルキル基で置換された複素環基を示し、
置換基 E群は、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 モノ一アルキルアミノ基、 ジーアルキルアミノ基、 及ぴ炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基を示し、 置換基 F群は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 ホルミル基、 炭素原子数 1 〜 5のアルコキシ基、 モノ一ァノレキルアミノ基、 ジーアルキルアミノ基、 モノ ーシクロアルキルアミノ基、 アルキルシクロアルキルアミノ基、 シァノ基、 炭 素原子数 6〜 1 4のァリール基、 複素環基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基で 置換された複素環基、 及ぴ炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボニル基で置換 された複素環基を示し、
置換基 G群は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 ヒドロキシル基、 カル ポキシル基、 カルパモイル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ力ルポニル基、 モノ一アルキルァミノカルポニル基、 ジーアルキルァミノカルボニル基、 モノ ーァリールァミノカルポニル基、 ジーァリールァミノカルボ二ル基、 式— (C O) 一 （複素環） で表される基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 炭素原子 数 1〜 5のアルキルカルボニルォキシ基、 炭素原子数 7〜1 9のァラルキルォ キシ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリールォキシ基、 式 _ O— (複素環） で表さ れる基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボ二ル基、 モノーアルキルアミノ 基、 ジ一アルキルアミノ基、 モノ一ァリールアミノ基、 ジ一ァリールアミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル力ルポ-ルァミノ基、 炭素原子数 7〜1 9のァラ ルキルカルポニルァミノ基、 式一 NH— (C = 0) 一 （複素環） で表される基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリ一ルスルホニルァミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアル キル基で置換された炭素原子数 6〜1 4のァリールスルホニルァミノ基、 ニト 口基で置換された炭素原子数 6〜 1 4のァリ一ルスルホニルァミノ基、 炭素原 子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 7〜1 9のァラルキルチオ基、 炭素 原子数 6〜 1 4のァリ一ルチオ基、 ハ口ゲン原子で置換された炭素原子数 6〜 1 4のァリ一ルチオ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された炭素原子 数 6〜1 4のァリールチオ基、 式— S— （複素環） で表される基、 炭素原子数 6〜 1 4ァリ一ルスルホニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された 炭素原子数 6〜 1 4のァリ一ルスルホニル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアル キル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルケニル基、 炭素原子数 6〜1 4のァリ ール基、 下記置換基 J群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 6 〜 1 4のァリール基、 複素環基、 及ぴ下記置換基 K群から選ばれる 1〜 5個の 基で置換された複素環基を示し、
置換基 H群は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 ヒ ドロキシル基、 炭素 原子数 1〜 5のアルコキシ基、 モノ—アルキルアミノ基、 ジーアルキルアミノ 基、 モノ一アルキルァミノカルポニル基、 ジ—アルキルァミノカルボニル基、 炭素原子数 1〜5のアルコキシカルボ二ル基、 カルパモイル基、 メルカプト基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルケニル基、 及ぴ複素環基を示し、
置換基 I群は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 ヒドロキシル基、 炭素 原子数 1〜 5のアルコキシ基、 モノーアルキルアミノ基、 ジーアルキルアミノ 基、 モノ一アルキルァミノカルボ二ル基、 ジ一アルキルァミノカルボ二ル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボニル基、 メルカプト基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 及ぴ複素環基を 示し、
置換基 J群は、 シァノ基、 ハロゲン原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 ハ口ゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜 5 のアルコキシ基、 ニトロ基、 及ぴ炭素原子数 1〜5のアルコキシカルボニル基 を示し、
置換基 K群は、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコ キシ基、 炭素原子数 7〜1 9のァラルキルォキシ基、 炭素原子数 6〜1 4のァ リール基、 及び炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で置換された炭素原子数 6〜 1 4のァリール基を示し、
置換基 L群は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 ハ口ゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル 基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニルォキシ基、 炭 素原子数 1〜 5のアルキル力ルポニルァミノ基、 ジ—アルキルアミノ基、 炭素 原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリール基、 炭素原子 数 6〜 1 4のァリールォキシ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリ一ルチオ基、 及ぴ 複素環基を示し、
置換基 M群は、 ハロゲン原子、 及ぴ炭素原子数 1〜 5のアルキル基を示し、 置換基 N群は、 ヒ ドロキシル基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 力ルポキシル基、 メルカプト基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルコ キシカルポニル基、 炭素原子数 7.〜1 9のァラルキルォキシカルボニル基、 炭 素原子数 6〜 1 4のァリールォキシカルポニル基、 式— （C O) - 0 - (複素 環） で表される基、 炭素原子数 1〜5のアルキルカルボニルォキシ基、 炭素原 子数 6〜1 4のァリールカルボニルォキシ基、 式—0— （C O) 一 (複素環） で表される基、 モノーアルキルアミノ基、 ジ一アルキルアミノ基、 モノ一ァリ ールァミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニルァミノ基、 炭素原子数 〜 1 9のァラルキルカルボニルァミノ基、 炭素原子数 6〜1 4のァリール力 ルポニルァミノ基、 式一 NH_ ( C O) 一 （複素環） で表される基、 炭素原子 数 1〜5のアルキルスルホ -ルァミノ基、 炭素原子数 6〜14のァリー/レスノレ ホニルァミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された炭素原子数 6〜 14のァリールスルホニルァミノ基、 式—NH— S02— (複素環） で表され る基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 7〜19のァラルキル チォ基、 炭素原子数 6〜14のァリールチオ基、 式— S_ (複素環） で表され る基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルスルフィエル基、 炭素原子数 1〜 5のアル キルスルホニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボニルァミノ基、 炭素 原子数 7〜19のァラルキルォキシカルボニルァミノ基、 炭素原子数 6〜14 のァリールォキシカルボニルァミノ基、 式一 （CO) — NR14R15 (式中、 R14及び R15 は上記と同じである。 ） で表される基、 式 _NR28— (C = N R27) — NR25R26 (式中、 R25は、 水素原子、 炭素原子数 1〜5のアルキ ル基、 炭素原子数 2〜 5のアルケニル基、 アミノ基、 ヒドロキシル基、 又は二 トロ基を示し、 R26、 1 27及び1 28は、 独立して、 水素原子、 又は炭素原子 数 1〜 5のアルキル基を示す。 ) で表される基、 炭素原子数 3〜 8のシクロア ルキル基、 炭素原子数 6〜 14のァリール基、 ヒドロキシル基で置換された炭 素原子数 6〜14のァリール基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で置換され た炭素原子数 6〜14のァリール基、 炭素原子数 7〜19のァラルキルォキシ 基で置換された炭素原子数 6〜14のァリール基、 複素環基、 及び炭素原子数 1〜 5のアルコキシ力ルポ-ル基で置換された複素環基を示し、
置換基 O群は、 アミノ基、 ヒドロキシル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ 基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルポニルォキシ基、 炭素原子数 1〜 5のァ ルコキシカルポニル基、 炭素原子数 6〜 14のァリール基、 ヒドロキシル基で 置換された炭素原子数 6〜 14のァリール基、 炭素原子数 1〜5のアルコキシ 基で置換された炭素原子数 6〜 14のァリール基、 炭素原子数 7〜 19のァ 9 ルキルォキシ基で置換された炭素原子数 6〜 14のァリール基、 炭素原子数 7 〜 19のァラルキルォキシ力ルポニルァミノ基、 式— （CO) — NR14R15
(式中、 R14及ぴ R15 は上記と同じである。 ） で表される基、 及ぴ式ー NR 32- (C = NR31) -NR29R30 (式中、 R29、 R30、 R31及び R32は、 独立して、 水素原子、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキル基を示す。 ) で表され る基を示し、
置換基 P群は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 炭素原子数 1〜5のアルコ キシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニルォキシ基、 炭素原子数 1〜 5 のアルコキシカルポニル基、 炭素原子数 7〜1 9のァラルキルォキシ力ルポ二 ル基、 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 及び複素環基を示す。） で表される 1， 3—ジヒドロ _ 2 H—ィンドール一 2—オン化合物若しくは芳香族複素環 が縮合したピロリジン一 2—オン化合物、 又はそれらの医薬上許容される塩。
[ 2 ] A環が R 2、 R 3及び R 4から選ばれる 1〜4個の基で置換されて も良い芳香族複素環基であり、 RA、 RB及び R cは、 独立して、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ヒドロキシァミノ基、 炭素原子数 1〜5の アルキル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル チォ基、 炭素原子数 1〜5のアルキルスルフィニル基、 炭素原子数 1〜 5のァ ルキルスルホニル基、 又はフッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコ キシ基から選ばれる基 （但し、 RA、 R B及ぴ R cの少なくとも一つはフッ素原 子で置換された炭素原子数 1〜5のアルコキシ基である。 ） である上記 [ 1 ] 記載の芳香族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合物、 又はその医薬上 許容される塩。
[ 3 ] A環が R 2及ぴ1 3から選ばれる 1〜3個の基で置換されても良い ピリジン環であり、 1 2及び1 3は、 独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 炭素原子 数 1〜 5のアルキル基、 置換基 A群から選ばれる 1 5個の基で置換された炭 素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 2〜 5のアルケニル基、 炭素原子数 2〜 5のアルキニル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素原子数 1 〜 5のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキ シ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリールォキシ基、 モノ一アルキルァミノ基、 ジ 一アルキルアミノ基、 モノーアリールアミノ基、 ジーァリールアミノ基、 カル バモイル基、 モノーアルキルアミノカルボニル基、 ジーアルキルアミノカルポ ニル基、 モノ—ァリールァミノカルボニル基、 ジ一ァリールァミノカルボニル 基、 メルカプト基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 1〜5の アルキルスルフィニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルスルホニル基、 炭素原 子数 6〜14のァリール基、 置換基 B群から選ばれる 1〜 5個の基で置換され た炭素原子数 6〜14のァリール基、 複素環基、 又は置換基 C群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された複素環基を示すか、 と R2又は R2と R3のいず れか 1組は、 一緒になつて、 炭素原子数 3〜 6のアルキレン基、 炭素原子数 1 〜 3のアルキレンジォキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 3の アルキレンジォキシ基、 式一 （CH2) m— O—で表される基 （式中、 mは上 記と同じである。 ） 又は式一 （CH2) m— NR。一で表される基 （式中、 m及 ぴ R。は上記と同じである。 ） を示す上記 [2] 記載の芳香族複素環が縮合し たピロリジン一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[4] Rx, R2及び R3が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン原子であり、 Qが、 炭素原子数 6〜14のァリール基、 又は 「水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基」 から選ばれる 1〜5 個の基で置換された炭素原子数 6〜14のァリール基であり、
R5が、 式 （3) (ここで、 R6はヒドロキシル基であり、 R7は水素原子で あり、 R8は水素原子であり、 R9はジ一アルキルアミノ基である。 ) であり、 及ぴ！^は、 独立して、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 又はフッ素 原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基 （但し、 少なくとも一方は フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基である。 ） であり、 Rcが、 水素原子である上記 [3]-記載の芳香族複素環が縮合したピロリジ ンー 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。 '
[5] A環が Rい R2、 R3及び R4の 1〜4個の基で置換されても良いベン ゼン環であり、
Qが、 炭素原子数 6〜14のァリール基、 置換基 D群から選ばれる 1〜 5個 の基で置換された炭素原子数 6〜 14のァリール基、 又は上記式 （ 2 ) で表さ れる基の.内、 RD及び REが一緒になつて炭素原子数 1〜3のアルキレンジォ キシ基を形成する基であり、 ' RA、 RB及び Rcは、 独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 - ニトロ基、 アミ ノ基、 ヒドロキシァミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 1〜5の アルキルスルフィニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルスルホニル基、 又はフ ッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基から選ばれる基 （但し、 RA、 RB及ぴ Rcの少なくとも一つはフッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基である。 ） である上記 [1] 記載の 1, 3—ジヒドロー 2H —ィンドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[6] R5が、 式 （3) である上記 [5] 記載の 1， 3—ジヒドロー 2H—ィ ンドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[7] 1 ぃ R2、 1 3及ぴ1 4は、 独立して、 水素原子、 カルボキシル基、 ハ ロゲン原子、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 ハロゲン原子 1〜 5個で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子 数 1〜 5のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアル コキシ基、 力ルバモイル基、 又は複素環基を示し、
Pは、 単結合、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキレン基を示し、
Qは、 炭素原子数 6〜14のァリール基、 下記置換基 D' 群から選ばれる 1 〜 5個の基で置換された炭素原子数 6〜14のァリール基、 又は上記式 (2) で表される基の内、 RD及ぴ REが一緒になって炭素原子数 1〜 3のアルキレ ンジォキシ基を形成する基を示し、
R5が、 式 （3) (ここで、 R6は-、 水素原子、 ハロゲン原子、 又は式一 O
R10で表される基を示し、
R6が水素原子、 R7がハロゲン原子の場合、 R8は水素原子を示し、
1 6及ぴ1 7が水素原子の場合、 R8はヒドロキシル基、 又はハロゲン原子を 示し、
R6がハロゲン原子の場合、 R7はハロゲン原子、 R8は水素原子を示し、 R 6が式一 OR 1Qで表される基の場合、 R7は水素原子、 R8は水素原子、 又は ヒ ドロキシノレ基を示し、
又は、 R6、 R7は一緒になつてォキソ基を示し、 R 9は、 式一 O R 1 2 (式中、 R 1 2は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル 基、 又は炭素原子数 7〜1 9のァラルキル基を示す。 ） で表される基、 又は式 一 NR 1 4 R 1 5で表される基を示し、
。は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜 5のァ ルキルカルポニル基、 「シァノ基、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 力ルバ モイル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルポニル基、 ジ—アルキルァミノ 基、 複素環基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された複素環基」 力 ら選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭' 素原子数 2〜 5のアルケニル基を示し、
R 1 4は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 「ヒ ドロキシル基、 又はジ—アルキルアミノ基」 から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子 数 1〜 5のアルキル基を示し、
R 1 5は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又はヒドロキシル基 で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 を示すか、 又は R 1 4と R 1 5は 隣接する窒素原子と共に、 含窒素複素環基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基で 置換された含窒素複素環基、 ジ一アルキルアミノ基で置換された含窒素複素環 基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボニルァミノ基で置換された含窒素複 素環基、 又はアミノ基で置換された含窒素複素環基を示し、
置換基 D， 群は、 「ハロゲン原子、 シァノ基、 ホルミル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 F， 群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭 素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 2〜 5のアルケニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコ キシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボ二ル基、 ジ—アルキルアミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリール基、 2—、 3—、 又は 4 _ピリジル基、 1一、 2—、 又は 3—ピロリジニル基、 1 _、 2 一、 3 _、 又は 4—ピペリジル基、 1—、 又は 2—ピぺラジュル基、 又は 2—、 3—、 又は 4一モルホリニル基」 を示し、
置換基 F， 群は、 「ヒドロキシル基、 ホルミル基、 モノ一アルキルアミノ基、 ジーァノレキノレアミノ基、 モノ一シクロアルキルァミノ基、 アルキルシクロアル キルアミノ基、 シァノ基、 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 1一、 2—、 又 は 3—ピロリジニル基、 1一、 2—、 3 _、 又は 4—ピペリジル基、 1一、 又 は 2—ピペラジニル基、 2—、 3 _、 又は 4一モルホリニル基、 1 H—テトラ ゾール _ 5—ィル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された複素環基、 _ 及ぴ炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボニル基で置換された複素環基」 を示 す上記 [ 6 ] 記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[ 8 ] R 1 R 2、 R 3及ぴ1 4が、 独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 アミ ノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 ハロゲン原子で 置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 又はカルパモイル基であり、 Pが、 単結合であり、
Qが、 下記置換基 D ' ， 群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子 数 6〜1 4のァリール基、 又は上記式 （2 ) で表される基の内、 RD及ぴ R E が一緒になつて炭素原子数 1〜 3のアルキレンジォキシ基を形成する基であり、 。が、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜5の アルキルカルボニル基、 又は 「シァノ基、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 ジ—アルキルアミノ基、 複素環基、 又は炭素原子数 1〜5の アルキル基で置換された複素環基」 力 ら選ばれる 1〜5個の基で置換された炭 素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 2〜 5のアルケニル基であり、 R 1 5が、 水素原子、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキル基であるカ 又は R 1 5 は R 1 4と隣接する窒素原子と一緒になり、 含窒素複素環基であり、
置換基 D， ， 群は、 「ハロゲン原子、 シァノ基、 ホルミル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 F， ， 群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 2〜 5のアルケニル基、 炭素原子 数 1〜 5のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアル コキシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルポニル基、 ジーアルキルアミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリール基、 4一 ピリジル基、 1ーピペリジル基、 又は 4一モルホリニル基」 を示し、 置換基 F， ， 群は、 「ヒドロキシル基、 モノ一アルキルアミノ基、 ジ一アルキ ルァミノ基、 モノーシクロアノレキノレアミノ基、 アルキルシク口アルキルァミノ 基、 シァノ基、 炭素原子数 6〜14のァリール基、 1一ピロリジニル基、 1一 ピぺリジル基、 1—ピペラジ-ル基、 4一モルホリニル基、 1 H—テトラゾー ルー 5—ィル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された複素環基、 及ぴ 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボニル基で置換された複素環基」 を示す上 記 [7] 記載の 1， 3—ジヒドロー 2.H—インドール— 2—オン化合物、 又は その医薬上許容される塩。
[9] R5が、 式 （4) である上記 [5] 記載の 1， 3—ジヒ ドロー 2H—ィ ンドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[10] R1 R2、 R3及ぴ1 4が、 独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 又 は炭素原子数 1〜 5のアルキル基であり、
Pが、 単結合であり、
Qは、 炭素原子数 6〜 14のァリール基、 「炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数:!:〜 5のアルコキシ基」 からなる群から選ばれる 1〜 5個の基 で置換された炭素原子数 6〜14のァリール基を示し、
R9が、 ヒドロキシル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 ジ—アルキルァ ミノ基、 又は 4_ (4一ピリジニノレ） ーピペラジン一 1ーィル基である上記
[9] 記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン化合物、 又はそ の医薬上許容される塩。
[11] R5が、 式 （5) である上記 [5] 記載の 1， 3—ジヒドロー 2H— ィンドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[12] R2、 R3及ぴ1 4が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン原子 を示し、
Pが、 単結合であり、
Qが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で置換された炭素原子数 6〜14の ァリーノレ基であり、
1 19及ぴ1 2。が、 それぞれ水素原子であり、
R9が、 ジ一アルキルアミノ基であり、 八が、 フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 RBが、 炭素原子数:！〜 5のアルコキシ基であり、
Rcが、 水素原子である上記 [11] 記載の 1， 3—ジヒドロ _ 2 H—イン ドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[13] R5が、 式 （6) である上記 [5] 記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H— ィンドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[14] Rい R2、 R3及ぴ R4が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン原子 を示し、
Pは、 単結合を示し、
Qは、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で置換された炭素原子数 6〜14の ァリール基を示し、
R9が、 ジーアルキルアミノ基であり、
尺 が、 フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 RBが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
Rcが、 水素原子である上記 [13] 記載の 1， 3—ジヒドロー 2H—イン ドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[15] R5が、 式 （7) である上記 [5] 記載の 1， 3—ジヒ ドロ一 2H— ィンドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[16] Rx, R2、 R3及び R4が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン原子 を示し、
Pが、 単結合であり、 -
Qが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で置換された炭素原子数 6〜14の ァリール基であり、
Zが、 単結合であり、
B環が、 6員の含窒素複素環基であり、
B環における Dが、 窒素原子であり、
R21が、 複素環基であり、
RAが、 フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 RBが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 Rcが、 水素原子である上記 [15] 記載の 1， 3—ジヒドロー 2H—イン ドール一 2—オン誘導体、 又はその医薬上許容される塩。
[17] R5が、 式 （8) である上記 [5] 記載の 1， 3—ジヒドロ一 2H— ィンドール— 2—オン化合物、.又はその医薬上許容される塩。
[18] R1N R2、 R3及び R4が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン原子 を示し、
Pが、 単結合であり、
Qが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で置換された炭素原子数 6〜14の 了リール基であり、
R22が、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 「ォキソ基、 ヒドロ キシル基、 炭素原子数 6〜14のァリール基、 又は複素環基」 力 ら選ばれる 1 〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基であり、
R23が、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 「ヒドロキシル基、 アミノ基、 炭素原子数 1〜5のアルキルチオ基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキ シカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 ジーアルキルァミノカルボニル基、 炭素原子数 6〜 14のァリール基、 ヒドロキシル基で置換された炭素原子数 6 〜14のァリール基、 炭素原子数 7〜19のァラルキルォキシ基で置換された 炭素原子数 6〜14のァリール基、 複素環基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルコ キシカルボニル基で置換された複素環基」 から選ばれる 1〜 5個の基で置換さ れた炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 又は炭素原子数 6〜 14のァリール基であり、
R24が、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基であり、
又は R 23と R 24は隣接する炭素原子と共に、 炭素原子数 3〜 8のシクロアル キ /レ を示し、
R9が、 ヒドロキシル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 又は式一 NR 14R15 (ここで、 R14が、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 ：!〜 5のアルコキシ基であり、 R15が、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基であ る。 ） で表される基であり、
R Λが、 フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 RBが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
Rcが、 水素原子である上記 [17] 記載の 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—イン ドール— 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[19] R5が、 式 （9) である上記 [5] 記載の 1， 3—ジヒドロ一2H— インドールー 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[20] R2、 R3及ぴ1 4が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン原子 を示し、
Pが、 単結合であり、
Qが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で置換された炭素原子数 6〜14の ァリール基であり、
R33が、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基であり、
R9が、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 又はジーアルキルアミノ基であ り、
RAが、 フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 RBが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
Rcが、 水素原子である上記 [19] 記載の 1， 3—ジヒ ドロー 2H—イン ドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[21] R5が、 式 （10) である上記 [5] 記載の 1， 3—ジヒドロー 2H ーィンドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[22] R1N R2、 R3及ぴ1 4が、 独立して、 水素原子、 又は >、ロゲン原子 であり、 - Pが、 単結合であり、
Qが、 「炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルコキ シ基」 から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 6〜14のァリール 基であり、
R33，力 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜5の アルコキシカルボニル基、 又は複素環基であり、
R9が、 ジ—アルギルアミノ基であり、
RAが、 フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 RBが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
Rcが、 水素原子である上記 [21] 記載の 1， 3—ジヒドロー 2H—イン ドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[23] A環が R2、 R3及ぴ R4の 1〜4個の基で置換されても良いベ . ンゼン環であり、
Qが、 芳香族複素環基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜 5個の基で置換さ れた芳香族複素環基を示すか、 又は式 （2) (ここで、 RD及ぴ REは、 2位 と 3位、 又は 3位と 4位の置換位置にあり、 RD及び REは一緒になつて、 式 - (CH2) m_0—で表される基、 式一 （CH2) m_NR。一で表される基、 式一 （CH2) m—S—で表される基、 式一 O— （CH2) m_NR。一で表され る基、 式一O— (CH2) m— S—で表される基、 式一 NR。一 （CH2) m— S —で表される基、 又は式一 S— (CH2) m—S—で表される基を示し、 m、 R。は、 上記と同じである。 ） で表される基であり、
R.が、 炭素原子数 1〜5のアルコキシ基、 1〜 2個のフッ素原子で置換され た炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 又は 3〜 5個 のフッ素原子で置換された炭素原子数 2〜 5のアルコキシ基である場合、 R B は炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 -
RAが炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 又はトリフルォロメトキシ基であ る場合、 Rcは炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
RAが 1〜 2個のフッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 又は 3〜 5個のフッ素原子で置換された炭素原子数 2〜 5のアルコキシ基の場 合、 Rcは水素原子である
上記 [1] 記載の 1， 3—ジヒドロ— 2 H—インドール— 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[24] R5が、 式 （3) である上記 [23] 記載の 1， 3—ジヒドロ一2H
—ィンドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[25].RX, R2、 R3及ぴ R4が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン原子 であり、
Pが、 単結合であり、 Qが、 「炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルコキ シ基」 から選ばれる 1〜 5個の基で置換された芳香族複素環基であり、
R6が、 ヒドロキシル基であり、
1 7及ぴ1 8が、 それぞれ水素原子であり、
R9が、 ジ—アルキルアミノ基である上記 [24] 記載の 1， 3—ジヒドロ
_ 2H—ィンドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
[26] RAが、 フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で あり、
RBが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
Rcが、 水素原子である上記 [5] 〜 [8] のいずれか 1項に記載の 1, 3 ージヒドロー 2 H—インドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される 塩。
[27] 下記化合物群から選ばれるいずれか 1種又は 2種以上の混合物、 又は それらの医薬上許容される塩。
(4R) — 1— （5—クロ口一 3— （2—メ トキシフヱニル） 一1— { [2 ーメ トキシ一 4— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ノレ } - 2—ォ キソー 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィノレ） _ 4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) — 1一 （5—クロロー 3— （2—メ トキシフエ二ル） _1一 { [4 —メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホエル） 一 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリ アミ ド （左旋性異性体） 、
メチル （4R) —1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシフヱ二ル） 一1— { [4ーメ トキシ _2_ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スノレホニノレ } 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル） ー4ーヒドロ キシー L—プロリネート （左旋性異性体） 、
1 - (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル） — 1— { [4ーメ トキシ • - 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ _1H—インドール一 3—ィル） _N， N—ジメチルー L一プロ リンアミ ド （左旋性異性体） 、 '
(4 R) 一 1一 （5—クロロー 3— （2—メ トキシフヱ-ル） _1一 { [4 ーメ トキシ— 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォ キソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4—フノレオロー N, N—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) —1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） _1_ { [2 —メ トキシ一 4一 (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} ― 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドーノレ一 3—イスレ） ー4ーフノレオロー N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド、
3 - [ (2 S) - 2 - (ァゼチジン一 1—ィルカルボニル) —4—フノレオ口 ピロリジン一 1一ィル] _5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル） — 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ノレ } 一 1， 3—ジヒ ドロ一2H—インドール— 2—オン （左旋性異性体） 、
(4 S) 一 1一 （5—クロロー 3— (2—メ トキシフヱニル） 一1— { [4 ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ) フエニル] スルホュル } - 2—ォ キソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4 _フルォロ一N， N—ジメチル— L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエ二ル） - 1 - { [4ーメ'トキシ —2— （トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] ス^/ホニル } —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一 4， 4一ジフノレオ口一N， N -ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 .
メチル （4S) —1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一 1 - { [4ーメ トキシ一 2— ( ト リ フノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } — 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル） 一4—フル オロー L一プロリネート （ジァステレオ異性体混合物） 、
(3 S) —1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一1— { [4 —メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォ キソー 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—^ ル） _ 3—ヒドロキシ一 N， N—ジメチル _L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
1― (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） — 1一 { [4ーメ トキシ 一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソー 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィノレ） _ 3—フノレオロー N， N—ジメ チルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
1一 (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) — 1一 { [4—メ トキシ - 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3 _ィル） 一 3， 4ージヒ ドロキシー N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （ジァステレオ異性体混合物） 、
(4 R) —4一フルォロ一1— [3— (2—メ トキシフヱニル） 一1— { [4—メ トキシ一 2一 (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ノレ） - 2—ォキソ一5— (トリフルォロメ トキシ) -2, 3—ジヒ ドロ一 1H—イン ドール— 3—ィル] 一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左旋性異性 体） 、
(4 R) - 1 - (4， 5—ジクロ口一3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエ ニル） — 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] ス ルホニル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドールー 3—ィル） —4—フルオロー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4 R) — 1一 （3— （1， 3 _ベンゾジォキソール一 4一ィル） 一 5—ク ロロ一 1一 { [4—メ トキシ一 2— - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } 一 2—ォキソ一2， 3 _ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） 一 4一フルオロー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4 R) —4ーフノレオロー 1— (3— (2—メ トキシフエ二ノレ） 一1— { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 5—メチル一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 N， N_ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) —1— (5—クロ口一 3— （2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾフラン —7—ィル） 一 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3— ィル) —4一フルオロー N， N_ジメチルー L一プロリンアミ ド (左旋性異性 体） 、
(2 S) - 1 - (5—クロロー 3_ (2—メ トキシフエニル） 一 1_ { [4 ーメ トキシ一 2一 (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ） - 2—ォ キソー 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル） 一 N， N—ジメチル ピぺリジン一 2一カルボキサミ ド (左旋性異性体) 、
(2 S) — 1— (5 _クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル） — 1一 { [2 ーメ トキシ一 4一 (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ル} 一 2ーォ キソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3 _ィル） 一 N， N—ジメチル ピぺリジン一 2—カルボキサミ ド (左旋性異性体) 、
(2 S) —1— (5—クロロー 1— { [4—メ トキシ一 2_ (トリフノレオ口 メ トキシ) フエニル] スノレホニノレ） 一 2—ォキソ _ 3—フエ二ノレ _ 2， 3—ジ ヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） -N, N—ジメチルビペリジン一 2— カルボキサミ ド （左旋性異性体） 、
(2 S) - 1 - (5—クロ口一 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフノレオ口 メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 3—ピリジン一 2—ィル一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール— 3—ィル） — N, N—ジメチルビペリ ジン— 2—カルボキサミ ド （左旋性異性体） 、
(3 S) -2- (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル） ー1一 { [4 ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ小キシ） フエニル] スルホ二ル} - 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル) — N， N—ジメチル — 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—カルボキサミ ド （左旋性 異性体） 、
(2S) — 5 '—クロ口 _3 ' _ (2—メ トキシフエ二ル） 一1 '― { [4 ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 N， N —ジメチル _ 2 ' —ォキソ一 2， 2 ' , 3， 3 ' —テトラヒ ドロ _ 1 ' H— 1 3 ' -ビィンドール一 2—カルボキサミ ド （左旋性異性体） 、 (3 S) -4- (5—クロロー 3_. (2—メ トキシフエ二ル） - 1 - { [4 ーメ トキシー 2— （トリフゾレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スズレホニノレ } 一 2—ォ キソ _2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） _N， N_ジメチノレ モルホリン一 3—カルボキサミ ド （左旋性異性体） 、
5—クロ口一 3_ (2—メ トキシフエ-ル） _ 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 3— [2—才キソー 2 - (4一ピリジン一 4—ィルピペラジン一 1—ィル) ェチル] —1， 3—ジヒド ロー 2 H—インドールー 2—オン （左旋性異性体） 、
5—クロロー 3_ (2—メ トキシフエ二ノレ） 一1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフスレオロメ トキシ） フエニル] スノレホニル} —3— { 2—ォキソ _ 2 - [4 - (1， 3 _チアゾール一2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル] ェチル } 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン、
5—クロ口 _3— （2—メ トキシフエニル） 一 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スノレホニル} - 3 - [2—ォキソ一2— (4—ピリジン一 3—イノレビペラジン一 1一ィル) ェチル] —1， 3—ジヒ ド ロー 2 H—ィンドール一 2—オン、
5—クロロー 3— （2—メ トキシフエ二ル） _1一 { [4ーメ トキシ一2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —3— [2—ォキソ一 2— (4—ピ'リダジン _ 3—ィルピペラジン _ 1—ィル） ェチル] 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H iンドーノレ一 2—オン、
5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一1— { [2—メ トキシー 4— (トリ ブノレオロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 3 - [2—ォキソ一2— (4 _ピリジン一 4 _ィルピペラジン一 1 ル） ェチル] _1， 3—ジヒド ロー 2 H—ィンドール一 2—オン、
5—クロロー 3_ (2—メ トキシフエニル） 一1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホエル） 一3— [2—ォキソ一2— (4一ピリジン一 4—ィルピペラジン一 1 fル） エトキシ] —1， 3—ジヒ ドロ一 2H—インドール一 2—オン、 N— (5—クロロー 3— (2—メ トキシ フエニル） 一1— { ['4—メ トキシー 2_ (トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スノレホニノレ) 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3— ィル） 一 4 _ピリジン _4一ィルピペラジン一 1—カノレポキサミ ド、
5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエニル） 一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 2一ォキソ _ 2， 3—ジ ヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル 4一ピリジン一 4一イノレビペラジン一 1一力ノレポキシレート、
5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエ二ノレ） ー 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ-ノレ] スゾレホニノレ） — 3— { [2—ォキソ一 2 - (4—ピリジン一 4—ィルピペラジン一 1—ィル) ェチル] アミノ} 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2H—インドール一 2—オン、
5—クロロー 3_ (2—メトキシフエニル） - 1 - { [4—メトキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ } — 3— { [3—ォキソ一3 一 (4—ピリジン一 4—ィルピペラジン一 1 fル) プロピル] ァミノ） - 1 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドーノレ一 2—オン、
(2 S) -2- [ (5—クロ口一 3— (2—メトキシフエニル） _ 1 _
{ [4—メ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） ァミノ] — N N, 4—トリメチルペンタンァミド （左旋性異性体） 、
(2 S) -2- [ (5—クロロー 3_ (2—メ トキシフエニル） 一 1一
{ [4—メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H f ンドール一 3—ィル） ァミノ] — N N—ジメチルプロパンアミド （左旋性異性体） 、
( (2 S, 3 S) —2— [ (5—クロロー 3— (2—メトキシフエ二ル) 一 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ノレ } — 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） アミ ノ] — N， N， 3_トリメチルペンタンアミ ド （左旋性異性体） 、
(2 S) -2- [ (5—クロ口一 3— （2—メトキシフエニル） ー 1一
{ [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソー 2， 3—ジヒドロ— 1 H—インドールー 3—ィル） ァミノ] 一 N: N—ジメチルー 3—フエニルプ口パンアミ ド （左旋性異生体） 、
(2 S) - 2 - [ (5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエニル） 一1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） ァ'ミノ] —N: N—ジメチル一 4一 (メチルチオ） ブタンアミ ド (左旋性異性体) 、
(2 S) - 2 - [ (5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエニル） 一 1一 { [4ーメ トキシー 2 _ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル) ァミノ] -N 1， N 1—ジメチルペンタンジアミ ド (左旋性異性体) 、
(2 S) —2— [ (5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエニル） - 1 - { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ-ル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル） ァミノ] — N Ν， Ν， ， N， ーテトラメチルペンタンジァミ ド (左旋性異性体) 、
(2 S) 一 2— [ (5—クロ口— 3— (2—メ トキシフエニル) — 1一
{ [4—メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—^ ル） （メチル） ァ ミノ] — N, N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異性体） 、
(2 S) 一 2— [ (5—クロ口 _ 3— (2—メ トキシフエ二ノレ) 一 1— { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1.H—インドール一 3—ィル） ァミノ] —N N—ジメチル—3— (1， 3—チアゾール一4一ィル） プロパンアミ ド （左旋 性異性体） 、
' (2 S) -2- [ (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] 一 N N—ジメチルブタンアミ ド （左旋性異性体） 、
(2 S) —2— [ (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) — 1— { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ _1H—インドールー 3—ィル） ァミノ] —3 一 ( 1 H—イミダゾールー 4一ィル) 一 N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左 旋性異性体） 、
[ (5 S) —5— [ (5—クロロー 3— （2—メ トキシフヱニル） _1_ { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] —6 - (ジメチルァミノ） 一6—ォキソへキシル] 力ルバミン酸 t e r t—ブチ ル （左旋性異性体） 、
(2 S) - 2 - [ (5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエニル） 一 1一 { [ 4—メ トキシ _ 2— （トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ノレ }一 2 一ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） （2—ヒドロキ シェチル） ァミノ] 一 N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異性体） 、 (2 S) -2- [ (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル) 一 1一 { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホエル） 一 2—ォキソ _2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル） ォキシ] プロ パン酸メチル （左旋性異性体） 、
(2 S) —2— [ (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル） 一1— { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホエル） - 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル） ォキシ] _N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異性体） 、
(2 S) 一 2— [ (5—クロ口一 -3— (2—メ トキシフエニル） 一1— { [4ーメ トキシ一 2_ (トリフルォロメ トキシ） フェニ^/] スルホ二 Λ^) — 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 Η—インドールー 3—ィル） ァミノ] — Ν Ν, 3—トリメチルブタンァミ ド （左旋性異性体） 、
(2 S) —2— [ (5—クロ口 _3— （2—メ トキシフエニル） 一1—
{ [4—メ トキシ一 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } ― 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] — Ν Ν—ジメチル _ 3— ( 4—ピリジニル） プロパンアミ ド （左旋性異性体） 、 (2 S) 一 2— [ (5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエニル） 一1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2「ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） ァミノ] — N N—ジメチルー 3— （ 2 _ピリジニル） プロパンァミ ド （左旋性異性体） 、 (2 S) -2- [ (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1_
{ [4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スノレホニノレ） - 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） ァミノ] — N N—ジメチル一 3 _ ( 3 _ピリジニル） プロパンァミ ド （左旋性異性体） 、 (2 S) —2— [ (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フヱニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] _3 - (4—ヒ ドロキシフエ二ノレ) _N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異 性体） 、
(2 S) —2— [ (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ル) — 1— { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソー2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3 fル） ァミノ] 一 N， N—ジメチル一 2—フヱ二ルァセトアミ ド (左旋性異性体) 、
(4 R) - 1 - (3 - (1， 3—べンゾジォキソール一 4一ィル） — 5—ク .口ロー 1一 { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4—ヒドロキシー N, N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4 R) —1— (5—クロ口一3— (2， 3—ジヒドロ _ 1一べンゾフラン —7—ィル） 一 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ノレ） 一 2 _ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3— ィル） ー4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド （左旋性異 性体） 、
(2 S) —1— (5—クロ口 _3— (2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾフラン _7—ィル） 一 1— { [4ーメトキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3— ィル） 一 N， N—ジメチルビペリジン一 2—カルボキサミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) —1— (3— (1， 3—ベンゾジォキソールー 4 _ィル） 一5—ョ 一ドー 1一 { [4ーメ トキシー 2_ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } —2—ォキソー2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一
4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) —1— (3— （1， 3 _ベンゾジォキソールー 4一ィル） 一5—ブ 口モー 1― { [4ーメ 卜キシー 2 - (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } — 2—ォキソ _2， 3—ジヒドロ一1H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） 、 (4 R) _ 1— (3 - (1， 3—ベンゾジォキソール一 4—ィル) — 5—フ ルオロー 1― { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] ス ルホニル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール— 3 _ィル） 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4R) -1- (3- (1, 3—ベンゾジォキソーノレ一 4一ィル） 一1—
{ [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一
5—ニトロ一 2_ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4—ヒドロキシ一 N， N_ジメチルー L一プロリンアミ ド 左旋性異性体） 、
(4R) - 1 - (3— (1， 3—べンゾジォキソール一4 _ィル） 一 6—ク ロロ一 1一 { [4—メトキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(2 S) - 1 - (3— （4ーメ トキシフヱニル） ー1一 { [4ーメ トキシー 2 - (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ） _5—メチル一2—ォ キソ _2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） 一N, N—ジメチル ピペリジン— 2—カルボキサミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— （5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} —4—メチルー 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3— ィル） 一4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体） 、 '
(4R) —1— (4， 5—ジクロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエ -ル） 一 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ルホニル} 一 2—ォキソ _2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) 一 1— [5—クロロー 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロ メ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ル} —3— (2—メチノレフエ二ノレ） 一 2—ォキ ソー 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ _ 3—ィノレ] 一 4ーヒドロキシー N， N _ジメチル— L一プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4R) — 1一 （5—クロロー 3— （2， 4ージメ トキシフエ二ル） - 1 - { [4—メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一4ーヒ ドロ キシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4 R) — 1一 （5—クロロー 3— (2—ェトキシフエ二ノレ) —1— { [4
—メ トキシ一 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ル} —2—ォ キソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドールー 3 _ィル） 一4—ヒドロキシ一 N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) — 1一 （5—クロ口一 3— (2, 5—ジメ トキシフエ二ル） 一 1— { [4—メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H— ^ f ンドール一 3—ィル) —4ーヒドロ キシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) — 1一 （5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） 一 1— { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ— 1 H—インドールー 3—-^ fル） 一4— ヒドロキシ一 N， N—ジメチ^^—L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) 一 1一 [5—クロロー 1一 { [4—メ.トキシ一 2— （トリフノレオ口 メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一3— （2—ビュルフエ二 ル） _2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル] 一 4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) — 1一 [5—ブロモ一 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロ メ トキシ） フエニル] スルホ-ル } 一 3— （2—メチルフエニル） _2—ォキ ソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ] 一 4—ヒドロキシー N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) —4ーヒ ドロキシー 1一 [5—ョード _1一 { [4ーメ トキシー 2 一 （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ル} - 3 - (2—メチルフエ 二ノレ） ー2—ォキソー2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドーノレ _ 3—ィノレ] _N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4R) —1— （3— (1， 3—ベンゾジォキソールー 4—ィル) 一 1_
{ [4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 5—メチル一2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4—ヒ ドロキシ _N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4R) - 1 - (3— （1， 3—ベンゾジォキソールー 4 _ィル） 一 5—シ ァノー 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
1— (5—クロ口一 3_ (2—メ トキシ一 5—メチノレフエニル） 一1— { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ _ 3—ィル） 一 N， N, 4 一トリメチルビペラジン一 2—力ルポキサミ ド、
1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチノレフエニル） 一1— { [4ーメ トキシ一 2 _ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3—^ fル） 一 N， N—ジ メチ Λ^— 4—ピリジン _ 4一ィルピペラジン _ 2—カルボキサミド、
(2 S) 一 1一 （5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル） 一 1一 { [4 ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォ キソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドールー 3—ィル） ピぺリジン一 2—力 ルボン酸 （左旋.性異性体） 、 (2 S) 一 1一 (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル） 一 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 N， N—ジメチルピペリジン— 2—カルボキサミ ド (左旋性異性体) 、
(2 S) - 1 - (5—クロ口 _3— (2, 5—ジメ トキシフエ二ノレ） - 1 -
{ [4ーメ トキシ _2_ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一1H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジ メチルビペリジン _ 2 _カルポキサミド (左旋性異性体) 、
(4R) — 1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル) 一 1— { [4ーメトキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン —3—ィル） 一 4—ヒドロキシー N， N_ジメチルー L—プロリンアミ ド （左 旋性異性体） 、
(4 R) —1— (5 _プロモ一 3 _ (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） — 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二 ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン _3_ィル） 一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド (左 旋性異性体） 、
(4R) - 1 - [5—プロモー 1— [ (2， 4ージメ トキシフエニル） スル ホニル] - 3 - (2—メ トキシ一 5_メチルフエニル） _2—ォキソ _2， 3 —ジヒドロ一1H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 3—ィル] —4—ヒドロ キシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4R) - 1 - (5—プロモ一 3— (2—メトキシ一 5—メチルフヱニル） — 1— { [4—メ トキシ— 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ノレ } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一4一 ヒ ドロキシ一N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) —1— (5—ョードー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） 一 1一 { [4ーメトキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スルホ二 ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一4— ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋' 14異 1"生体） 、
(4 R) - 1 - (5—シァノ一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） — 1 _ { [4ーメ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3 _ィル） 一4一 ヒドロキシー N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
3—{(2 S, 4 R)— 2— [ (ジメチルァミノ）カルボニル]一 4—ヒドロキシピ 口リジン一 1—ィル }一 3—（2—メ トキシー 5—メチルフエ二ル）一 1一 {[4 ーメ トキシー 2 _ (トリフノレオロメ トキシ）フエ二ノレ]ス ホニノレ }— 2—ォキソ インドリン— 5—カルボキサミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) —4—ヒドロキシー 1一 (3 - (2—メ トキシ一 5—メチルフエ二 ル） — 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } — 5 _ニトロ一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 Η—インドール一 3—ィル） 一 Ν， Ν—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) - 1 - (5—アミノー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル)
- 1 - { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} — 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一3—ィル） 一4— ヒドロキシ一 Ν， Ν—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左旋性異性体) 、
(4 S) 一 1— (5—クロ口一 3— （2—メ トキシー 5—メチルフエニル） 一 1一 { [ 4—メ トキシ一 2 _ (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二 · ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒド 一 1 Η—インドール一 3—ィル） 一4一 フルオロー Ν， Ν—ジメチル一 L.一プロリンアミ ド (左旋性異性体) 、
メチル （4R) —1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフ ェニル） 一 1— { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2， 3ージヒ ドロー 1 Η—インドールー 3—ィ ル） 一 4ーヒ ドロキシ— L—プロリネート （左旋性異性体） 、
(4R) — 1— （5—クロ口一 3— （2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） - 1 - { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ノレ } —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィル) 一 4一 フルオロー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(3 R, 5 S) 一 1— (5—クロ口— 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエ -ル） - 1 - { [4ーメトキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ルホニル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 5— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] ピロリジン一 3—ィル ァセタート (左旋性異性体） 、
(3 R, 5 S) 一 1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエ ニル） - 1 - { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ) フエニル] ス ルホニル} 一 2_ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） —5— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] ピロリジン— 3—ィル プロピオナ ート （左旋性異性体） 、
(4 R) — 1一 （5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） - 1 - { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二 ル} - 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドーノレ一 3—ィル) ー4一 (3_ヒ ドロキシプロポキシ) 一 N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド (左 旋性異性体） 、
(4 R) - 1 - (5—クロ口一 3— （2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） • — 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） 一4一
[3 - (ジメチルァミノ） プロポキシ] 一 N， N—ジメチノレー L—プロリンァ ミド （左旋性異性体） 、
(4 R) — 1一 (5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5 _メチルフエニル) — 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二 ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） 一 4一 (2—ヒドロキシエトキシ) 一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド (左旋 性異性体） 、
(4R) —1— (5—クロ口一 3— （2—メ トキシ一 5 メチルフエ二 ル） 一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメトキシ） フエニル] スル ホニノレ） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4― [2- (ジメチルァミノ) エトキシ] — N, N—ジメチルー L一プロリン アミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) —4一 （3—アミノー 3_ォキソプロポキシ） 一1— (5—クロ口 - 3 - (2—メ トキシ一 5—メチノレフエ二ノレ) - 1 - { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ-ル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _2， 3—ジ ヒ ドロ一 1H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジメチル _L—プロリンァ ミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) — 1 _(5—クロロー 3—（2—メ トキシ _ 5 _メチルフエ二ル）一 1一 {[4ーメ トキシ— 2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}一 2 一ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1H—インド一ル一 3—ィル）一4— (シァノメ トキシ）一 N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) 一 4— (2—アミノー 2—ォキソエトキシ）一 1—(5—クロ口一 3 一（2—メ トキシ一 5—メチルフエ二ル）一 1一 {[4—メ トキシ一 2— (トリフ ルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H fンドール一 3 _ィル）一 Ν,Ν—ジメチル— L一プロリンアミド （左旋性異 性体） 、
({(31， 53)_1—（5—クロロ一3—（2_メ トキシー 5—メチルフエ二 ル）一 1_{[4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二 ル}一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 Η fンド一ル一 3—ィル）一 5—
[(ジメチルァミノ）力ルポニル]ピロ-リジン一 3—ィル }ォキシ)酢酸 （左旋性異 性体） 、
(4 R) — 4一（ァリルォキシ）ー1一 [5—クロ口一 3_(2—メ トキシー 5 —メチルフエ二ル）一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インド一ルー 3— ィル]一 N, N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4 R) —1— (5—クロ口一 3_(2—メ トキシー 5—メチルフエニル）一 1ー{[4—メ トキシ一 2—（トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}一 2 一ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一3—ィル）一 4— (2， 3—ジ ヒドロキシプロポキシ）一 N，N—ジメチ — L—プロリンアミ ド、 (4 R) — 1—(5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル）一 1ー{[4—メ トキシ一 2—（トリフノレオロメ トキシ）フエ二ノレ]スノレホニノレ }_ 2 一ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1H—インド一ルー 3—ィル）_4_[3— (ジェ チルァミノ）プロボキシ]—N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体） 、
(4 R) — 1— (5—クロ口 _3_(2—メ トキシ一 5—メチルフエニル）一 1一 {[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホニル }_ 2 —ォキソ一 2, 3ージヒ ドロー 1 H—ィンドーノレ一 3ーィノレ）_ 4— {3— [ェチ ル（メチル）ァミノ]プロポキシ }—N, N—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左 旋性異性体） 、
(4R) _1—（5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエ二ル）一 1一 {[4ーメ トキシ一 2 _ (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホニル}― 2 —ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） _N, N—ジメチ ルー 4一（3—ピペリジン一 1—ィルプロボキシ）一L一プロリンアミ ド （左旋 性異性体） 、
(4R) — 1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエ二ル）一 1ー{[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホニル }_ 2 一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィノレ）一 N，N—ジメチ ルー 4— [3— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）プロポキシ]— L—プロリン アミド （左旋性異性体)'、
(4R) - 1 - (5—クロ口一3 (2—メ トキシー 5—メチルフエニル） - 1 - { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一3—ィル） 一 N, N—ジメチルー 4一 （3—モルホリン一 4ーィルプロポキシ） 一L—プロリン アミド （左旋性異性体） 、
1— (5—クロ口一 3— （2—メ トキシー 5—メチルフエ二ノレ） - 1 - { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 •2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3—イスレ） -N, N—ジ メチルー 4一ォキソ—L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 5—クロロー 3— {(2 S， 4 R)— 4—ヒ ドロキシ一 2— [(4—メチルビペラ ジン一 1一ィル）カルボニル]ピロリジン一 1—ィル }— 3—(2—メ トキシ一 5 一メチルフエ二ル）一 1ー{[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ）フエ ニル]スルホニル }ー1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン （左旋性 異性体） 、
(4R) — 1一（5—クロロー 3—（2—メトキシ一 5—メチルフエ二ル）一 1一 {[4ーメ トキシー 2—（トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホニル}― 2 一ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィノレ）一 4ーヒ ドロキシ 一 N， N—ビス（ 2—ヒ ドロキシェチル）一 L—プロリンアミ ド （左旋性異性 体） 、
3一 [ (2 S, 4R) —2— (ァゼチジン _ 1—ィルカルポニル） —4ーヒ ドロキシピロリジン _ 1 _ィル] _5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メ チルフエニル） 一1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ ニル] スルホ二ル} 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン (左旋 性異性体） 、
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3_ (2—メ トキシ一 5 _メチルフエニル） — 2_ォキソ一1— { [2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} -2, 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル） 一4—ヒ ドロキシ一 N, N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4R) - 1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル）
— 2_ォキソ一 1— { [4 - (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ノレ } —2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル） 一 4—ヒ ドロキシ一 N, N—ジメチル—L一プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4R) - 1 - (5—クロロー 3— （2—メ トキシー 5—メチルピリジン一 3—ィル） 一 1一 { [4ーメ トキシー 2— （2， 2， 2—トリフルォロェトキ シ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インド 一ルー 3—ィル） ー4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル _L一プロリンアミ ド (左旋性異性体） 、 (4 R) 一 1一 [5—クロ口一 1— { [2- (ジフルォロメ トキシ） 一 4一 メ トキシフエニル] スルホ-ル } ー3— （2—メ トキシピリジン一 3—ィル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィノレ] —4ーヒド ロキシ— N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左；^性異性体） 、
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5 _メチルフエ-ル）
— 1一 { [4ーメ トキシー 2— (2, 2， 2—トリフルォロェトキシ) フエ二 ル] スノレホニル} _ 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—インドーノレ一 3— ィル） 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体） 、
(4 R) — 1一 {5_クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルピリジン一
3—ィル） 一 2—ォキソ一 1一 [ (2, 3， 4—トリメ トキシフエニル） スル ホニノレ] —2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一4—ヒ ドロキ シー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) 一 1— {5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル) 一 2—ォキソ一 1一 [ (2， 3， 4—トリメ トキシフエ-ル） スルホニル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル } —4—ヒドロキシー N， N —ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) —1— (5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） — 1— { [4一 (メチルチオ) 一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] ス ルホニル} — 2—ォキソー2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル） —4ーヒドロキシ— N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4R) _1— [5—クロ口一 1一 { [3， 4ージメ トキシー 2 _ (トリフ ルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 3— (2—メ トキシピリジン一 3 —ィル） 一2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル] ― 4—ヒドロキシ一N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4 R) —1— [5—クロロー 1_ { [3， 4ージメ トキシー 2— （トリフ ルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 3— （2—メ トキシ一 5—メチル フエニル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H— ^ ンドーノレ一 3—ィル] —4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4 R) - 1 - { 5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエ-ル) —1— [ (2—メ トキシー 4—ニトロフエニル） スルホニル] ー2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1H—インドーノレ一 3—ィル } 一 4ーヒドロキシ一 N， N 一ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4R) —1— {5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエ-ル）
_1一 [ (4—メ トキシ一 2—ニトロフエ二ノレ） スルホ二ノレ] 一 2_ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル } — 4—ヒドロキシ一 N， N -ジメチル一 L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) —1— [5—クロ口 _1一 { [4— (ヒドロキシァミノ） 一2—メ トキシフエ二ノレ] スノレホニノレ } - 3 - (2—メ トキシ一 5—メチノレフエ二ノレ) 一 2—ォキソー 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル] 一 4ーヒ ド 口キシ— N， N—ジメチル— L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) - 1 - [1— [ (4—アミノー 2—メ トキシフヱニル） スルホ二 ル] 一 5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル) —2—ォキソ ― 2, 3—ジヒドロ一 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ] — 4ーヒドロキシ _N， N—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) —1— {5—クロ口一 3— （2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） - 1 - [ (2—メ トキシー4_メチルフエニル） スルホ -ル] —2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1H—インドールー 3—ィル } —4—ヒドロキシー N， N 一ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4R) - 1 - (5—クロ口一 3 [5— （ジメチルァミノ） 一2—メ トキ シフエ二ル] _1一 { [4ーメ トキシー 2 ^ (トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3— ィル） _4ーヒドロキシ一 N， N_ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体、 又は右旋性異性体） 、
(4R) —1— (5—クロ口一 3— （2—メ トキシー 5—モルホリン一 4一 ィルフエニル） ー1一 { [4—メ トキシ一2— (トリフルォロメ トキシ） フエ ニル] スノレホニル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3 —ィル） _4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性 異性体） 、
(4 R) —1— (5—クロ口一 3_ (2—メ トキシ一 5—ピリジン _4ーィ ルフエニル） 一1— { [4ーメ トキシー 2_ (トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3— ィル） _4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異 性体） 、
(4 R) - 1 - (5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—ピペリジン一 1一 ィルフエニル） 一 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ -ル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール— 3 一ィル） _4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性 異性体）
(4 R) - 1 - (5—クロ口一 3— [4 - (ジメチルァミノ) — 2—メ トキ シフエニル] — 1— { [4ーメ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ) フエ二 ル] スルホ二ル} 一 2—ォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3— ィル) —4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド (左旋性異 性体） 、
(4 R) - 1 - (5—クロ口— 3— { 5― [ (ジメチルァミノ） メチル] ― 2—メ トキシフエ二ル} -1- { [4ーメ トキシ一 2_ (トリフルォロメ トキ シ） フエ二ノレ] スゾレホニノレ） 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロー ί H—インド ール一3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシ ^Ν, Ν—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左旋性異性体、 又は右旋性異性体） 、
(4R) —1— (5—クロ口一 3— （5—ホルミル一 2—メ トキシフエ二 ル） — 1一 { [4ーメ トキシ一 2一 (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } ー2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 Η—インドールー 3—ィル） 一 4—ヒドロキシ—Ν， Ν—ジメチル— L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4R) - 1 - (5—クロロー 3— [2—メ トキシ一 5— （モルホリン一 4 一ィルメチル） フエ二ノレ] - 1 - { [4—メ トキシー 2— （トリフルォロメ ト キシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—イン ドール一 3—ィル) 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) — 1一 （5—クロ口一3— [2—メ トキシー 5_ (ピペリジン一 1 一ィルメチル） フエニル] 一 1 _ { [4ーメ トキシ _ 2— (トリフルォロメ ト キシ） フエ二ノレ] スノレホニル} — 2—ォキソ _2， 3—ジヒドロー 1H—イン ドール一 3—ィル） 一 4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異性体、 又は右旋性異性体） 、
(4R) — 1一 （5—クロ口一 3— [2—メ トキシー 5— （ピロリジン一 1 一ィルメチル） フエニル] _1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ ト キシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3ージヒドロ一 1 H—ィン ドール一3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体、 又は右旋性異性体） 、
(4R) - 1 - (5—クロロー 3— {2—メ トキシ一 5— [ (4—メチノレビ ペラジン一 1—ィル) メチル] フエ二ル} _ 1— { [4—メ トキシー 2— （ト Vフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒ ド 口一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチル一 L 一プロリンアミド （左旋性異性体） 、
t e r t -ブチノレ 4一 [3 - (5—クロ口一 3— { (2 S, 4 R) 一 2— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —4ーヒドロキシピロリジン一 1ーィル } 一 1— { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ； ) 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一 4— メ トキシベンジル] ピぺラジン一 1—力 ボキシラ一ト
(4R) 一 1一 （5—クロロー 3— [2—メ トキシー 5_ (ピペラジン一 1 一ィルメチル） フエニル] ー1一 { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ ト キシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1H—イン ドール一 3—ィル） 一 4—ヒドロキシ一 Ν， Ν—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体、 又は右旋性異性体） 、
(4R) — 1一 （5—クロロー 3— [5— (ヒドロキシメチル） 一 2—メ ト キシフエニル Ί 一 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ ニル] スルホ二ノレ） 一2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3 —ィル） 一 4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル _L一プロリンアミ ド （左旋性 異性体、 又は右旋性異性体） 、
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— { 5 - [ (ジェチルァミノ） メチル] 一 2—メ トキシフエ二ル} — 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スノレホニノレ } —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンド ール一 3—ィル） 一4ーヒドロキシ一N, N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性異性体） 、
(4 R) — 1一 (5—クロロー 3— (5 - { [ェチル (メチル) ァミノ] メ チル } 一 2—メ トキシフエ-ル） 一1— { [4—メ トキシ一 2— （トリフノレオ ロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H 一インドーノレ一 3—ィノレ） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチノレ一 L一プロリ ンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) — 1— (5—クロ口— 3— { 2—メ トキシ一 5— [ (メチルアミ ノ） メチル] フエ二ル} — 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロー 1H <ンド 一ルー 3 fル） 一 4—ヒドロキシ一N, N_ジメチルー L一プロリンアミ ド (左旋性異性体） 、 .
(4R) —1— (5—クロロー 3— {5— [ (シクロプロピルァミノ） メチ ル] —2—メ トキシフエ二ル} - 1 - { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロ メ トキシ) フエエル] スルホ二ル} 2—ォキソ一 2， 3ージヒドロー 1 H— インドールー 3—ィル） 一 4_ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリン アミド （左旋性異性体） 、
(4 R) —1— (5—クロロー 3— （5— { [シクロプロピル （メチル） 了 ミノ] メチル } 一 2—メ トキシフエニル） 一 1一 { [4ーメ トキシ一 2— （ト リフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ド ロー 1H—インドールー 3—ィル） 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L 一プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4 R) - 1 - (5—クロ口一3— [5— (1—ヒドロキシェチル） 一 2— メ トキシフエニル] 一 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} _ 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—インドール 一 3 ル） 一 4—ヒドロキシ—N， N—ジメチル— L一プロリンアミド、
(4R) - 1 - (3 - (5—ァセチルー 2—メ トキシフエ二ル) — 5—クロ ロー 1一 { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ 二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4 ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4 R) 一 1— (5—クロロー 3— [5 - (1ーヒドロキシー 1—メチノレエ チル) —2—メ トキシフエ二ル] - 1 - { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォ ロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } _ 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H —インドールー 3—ィノレ） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチノレ一 L—プロリ ンァミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) - 1 - [5—クロロー 1 _ { [4—メ トキシ一 2— (トリフノレオ口 メ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニ 7レ} - 3 - (2—メ トキシー 5—ビニノレフエ二 ル） _ 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル] —4— ヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) _ 1一 (5—クロロー 3— (5—ェチノレ一 2—メ トキシフエニル） — 1— { [4ーメ トキシ— 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ノレ } _ 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドーノレ一 3—ィル） -4- 七ドロキシ一 N， N—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) — 1— (5—クロ口 _ 3-— (2—メ トキシ一 5—プロピルフエ二 ル） - 1 - { [4ーメ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホエル } — 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） 一 4ーヒドロキシ一N， N_ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4R) — 1— (5—クロ口一 3— [5—（2—ヒ ドロキシェチル）一 2—メ ト キシフエ二ル]— 1—{[4—メ トキシー 2—（トリフルォロメ トキシ）フエニル] スルホ二ル}一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1Ή—ィンドール一 3 fル） •_4 ヒ ドロキシ _N， N—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4R) — 1ー（5—クロ口一 3— [5— (2—ヒドロキシェチル）一2—メ ト キシフエ二ノレ]一 1 _{[4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ）フエ二 Λ^] スルホ二ノレ }一 2—ォキソー 2， 3—ジヒドロー 1 Η—インドールー 3 ル） 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4 R) _1一（5—クロロー 3— {5— [2—（ジメチルァミノ )ェチル]一 2 ーメ トキシフエ二ル}— 1一 {[4ーメ トキシー 2—（トリフルォロメ トキシ）フ ェニル]スルホ二ル}— 2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ一 1H—インド一ル一 3 一ィル）一 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異 性体） 、
(4R) _1_(5—クロロー 3— {5— [2— (ジメチルァミノ）ェチル ]ー2
—メ トキシフエ二ノレ }_ 1—{[4—メ トキシー 2—（トリフノレオロメ トキシ）フ ェニノレ]スノレホニノレ }_ 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィンドール一 3 一ィル）一 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体） 、
(4R) —1— (5—クロロー 3— [2—メ トキシ一 5— (2—モルホリン一
4一ィルェチル）フエニル]一 1—{[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキ シ）フエニル]スルホニル }— 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—ィンドール 一 3—ィル）_ 4—ヒドロキシ一N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋 性異性体） 、
(4R) — 1一（5—クロロー 3— {2—メ トキシ一 5— [2— (4—メチルビ ペラジン一 1—ィル）ェチル]フエ二ル}ー 1一 {[4ーメ トキシ一 2— (トリフル ォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}一 2_ォキソー2， 3—ジヒドロ一 1H— インドーノレ一 3—ィノレ）一 4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチノレー L—プロリンァ ミ （左旋性異性体） 、
(4R) — 1— (5—クロ口一 3— {5— [2— (ジェチノレアミノ）ェチル]一 2
—メ トキシフエ二ル}— 1— {[4—メ トキシ一 2—（トリフルォロメ トキシ）フ ェニル]スルホ二ル}— 2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3 —ィル）一4ーヒドロキシ _N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体） 、 (4R) — 1一（5—クロ口一 3— [2—メ トキシ一 5—（2—ピペリジン一 1一ィルェチル）フエニル]一 1ー{[4—メ トキシ一 2—（トリフノレオロメ トキ シ）フエ-ル]スルホニル }一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィンドール —3—ィル）一4ーヒドロ^シ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋 性異性体） 、
(4R) —1— (5—クロロー 3— [2—メ トキシー 5 _ (2—ピロリジン一 1一ィルェチル）フエニル]一 1— {[4ーメ トキシ一 2—（トリフルォロメ トキ シ）フヱニル]スルホ二ル}— 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1H—インドール 一 3一ィル）一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋 性異性体） 、
(4R) — 1— (5—クロ口一 3—（5— {2— [ェチル（メチル）ァミノ]ェチ ル }— 2—メ トキシフエニル）一 1一 {[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ ト キシ）フエニル]スルホニル }_ 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インド一 ルー 3—ィル）ー 4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左 旋性異性体） 、
t e r t一ブチル 4ー{2— [3—（5—クロロー 3— {(2 S, 4R)— 2— [(ジメチルァミノ）カルボニル] _ 4ーヒドロキシピロリジン一 1 -ィル }一 1 一 {[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}— 2— ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィンド一ノレ一 3一ィル）一 4ーメ トキシフエ ニル]ェチル }ピぺラジン一 1—カルボキシラート、
(4R) — 1— (5—クロ口一 3—- [2—メ トキシ一 5—（2—ピぺラジン一 1一ィルェチル）フエ二ル]— 1— {[4—メ トキシ— 2—（トリフルォロメ トキ シ）フエニル]スルホニル }— 2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール 一 3—ィル）_ 4ーヒドロキシ一 N, N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド （左旋 性異性体） 、
(4R) 一 1一 （5—クロロー 3— (5—イソプロピル一 2—メ トキシフエ ニル） 一 1一 { [4—メ トキシー 2 _ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ルホニル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドールー 3—ィノレ） 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチル— L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） (4 R) - 1 - (3— （5— t e r tーブチルー 2—メ トキシフエ ル） 一 5—クロロー 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ- ル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3— ィル） 一 4—ヒドロキシ一N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異 性体） 、 ―
(4 R) —1— (3— (5— s e c—プチルー 2—メ トキシフエ二ル） 一5 —クロロー 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] ルホニル } 一 2—ォキソ _ 2, 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3—ィ ル） 一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左旋性異性 体） 、
(4 R) —1— {5—クロ口 _1一 { [4—メ トキシー 2— '(トリフルォロ メ トキシ） フエニル] スノレホニル} —3— [2— (メチノレチォ) フェニル] 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル } —4ーヒドロ キシ一 N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) —1— [5—クロ口 _ 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフノレオ口 メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} _ 3— (1—ナフチノレ) 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ィンドール一 3—ィノレ] _4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジ メチル _L—プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4R) _ 1— (5_クロ口— 3— [5— (シァノメチル) —2—メ トキシ フエニル] 一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二 ル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2，- 3—ジヒドロ _ 1H—インドール一 3— ィル） — 4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異 性体） 、
(4R) —1— (5—クロ口 _3— （5—シァノ一 2—メ トキシフエニル） 一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二 ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H— ^ ンドーノレ一 3—ィル） ー4一 ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド、
(4R) — 1— （5—クロロー 3— (2， 6—ジメ トキシフヱニル） _1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィノレ） 一 4ーヒドロ キシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) —1— (5—クロ口 _3— （2， 3—ジメ トキシフエニル） 一 1一 { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒ ドロ キシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4R) — 1一 （5—クロロー 3— (2—フノレオロフヱ二ノレ） 一 1一 { [4 ーメ トキシ一 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ノレ } 一 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3 _ィル） 一4ーヒドロキシ一 N, N—ジメチル一L—プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4 R) — 1— (5—クロ口— 3— (2， 5—ジメチルフヱニル） 一 1— { [4ーメ トキシ一 2一 (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィノレ） 一4ーヒ ドロ キシ— N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4R) — 1― (5—クロ口— 3— [2—メ トキシー 5— (1 H—テトラゾ ール一 5—イノレメチノレ） フエニル] - 1 - { [4ーメ トキシー 2— (トリフノレ ォロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ } 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロ リンアミド （左旋性異性体） 、
(4R) — 1一 (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 3—メチルフエニル)
—1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） _4_ ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4R) —1— (5—クロ口一 3— (4—メ トキシビフエ二ルー 3—ィル） —1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一4一 ヒドロキシ一 N， N—ジメチル _L一プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4R) — 1— （5—クロ口一 3— (5—フルオロー 2—メ トキシフエ二 ル） _1一 { [.4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一
4—ヒ ドロキシー N， N_ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体) 、
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— (5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル) 一 1一 { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4一 ヒドロキシー N， N—ジメチル— L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4 R) —1— (5—クロ口一 3— { 5 - [ヒ ドロキシ （フヱニル） メチル] 一 2—メ トキシフエ二ル} - 1 - { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ ト キシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } —2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1H—イン ドール一 3—ィル) 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド、、
(4 R) - 1 - (3— (5—ベンジル一 2—メ トキシフエニル) 一 5—クロ ロー 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ；ル] スルホ 二ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一4 —ヒドロキシ一 N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4 R) - 1 - (5—クロ口一 3— （2—メ トキシ一 4一メチルフエニル） — 1一 { [4—メ トキシ _ 2_ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一4— ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド (左旋性異性体) 、 (4 R) —1— (5—クロロー 3_ (2—メ トキシ一 5—メチル） ー1一
{ [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H— ^ fンドール， 3—ィル） 一4ーメ トキ シ _N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(2 S) -2- [ (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1— { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2_ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル） （ピリジン一 2—ィルメチル） ァミノ] 一 N， N—ジメチルプロパンァミ ド （左旋性異性 体） 、 (2 S) —2— [ (5—クロ口— 3— (2—メ トキシフエニル) — 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2一ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1H—インドールー 3—ィル） ァミノ] 一 N —メ トキシー N—メチルプロパンアミ ド （左旋性異性体） 、
2— [ (5—クロロー 3— （2—メ トキシフヱニル） 一1— { [4—メ トキ シー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル） ァミノ] — N， N， 2—トリメ チルプロパンアミ ド、
(2 S) 一 2— [ (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ル) —1— { [4—メ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一
2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] 一 2 ーシク口へキシル— N， N—ジメチルァセトアミ ド (左旋性異性体) 、
(2R) 一 2— [ (5—クロロー 3— （2—メ トキシフヱ-ル). 一 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] 一 N, N—ジメチルプロパンアミド （右旋性異性体） 、
(2 S) — 2— [ベンジノレ （5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ノレ) 一 1一 { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スノレホニ ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル） アミ ノ] — N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異性体） 、
N2— （5—クロ口一3— (2—メ トキシフエニル） 一1— { [4ーメ トキ シー 2— (トリフノレオロメ トキ、ン） フエニル] スノレホニノレ } —2—ォキソ一 2:
3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—^ fル） 一 N， N—ジメチル一 L一リシ ンアミ ド、
(4R) 一 1— (5—クロロー 3_ [5— (2—シァノエチル） 一2—メ ト キシフエニル] _ 1— { [4ーメ トキシー 2_ (トリフルォロメ トキシ) フエ ニル] スルホエル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3 Tル》 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性 異性体） 、 . (4R) - 1 - (5—クロロー 3— {2—メ トキシー 5— [2— （1H—テ トラゾール一 5—ィル） ェチル] フエ二ル} 一 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スノレホニノレ } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジ ヒドロ _ 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチル 一 L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) - 1 - (5—クロ口 _3— {5— [5—ヒドロキシペンター 2—ェ ンー 1_ィル] —2—メ トキシフエ二ル} 一 1一 { [4ーメ トキシー 2— （ト リフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ド ロー 1H— ^ fンドール一 3—ィル） ー4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L 一プロリンアミ ド、
(4 R) —1— (5—クロロー 3— [5— （5—ヒドロキシペンチノレ） 一 2 ーメ トキシフエニル] —1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スルホ二ル} — 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロ一.1 H—インド ール一3—ィル） 一4—ヒドロキシ一 N, N—ジメチル一L—プロリンアミ ド (左旋性異性体） 、
(4R) - 1 - (5—クロロー 3— [2—メ トキシ一 5— （5—ピペリジン 一 1—ィルペンチル) フエ二ノレ] — 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフノレオ ロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H —インドール一 3—ィル） 一 4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリ ンアミ ド、
(4R) - 1 - (5—クロロー 3 -— { 5 - [5— （ジメチルァミノ） ペンチ ル] —2—メ トキシフエ二ル} - 1 - { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロ メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H— インドールー 3—ィル） 一 4ーヒドロキシ一N， N—ジメチルー L—プロリン アミド、
(2 S) ー1一 （3— （3—メトキシフエニル） 一 1一 { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 5—メチル一2—ォ キソー 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジメチル ピぺリジン _ 2 _カルポキサミド （左旋性異性体） 、 (4 R) 一 1一 （3— (1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） 一 5—ク ロロ一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } - 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3 _ィル） 一 4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド、
(4 R) —1— (5—クロ口一 3_ (4—メ トキシフエニル） ー1一 { [4
—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス /レホニル} 一 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル) 一 4ーヒドロキシー N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、
(4 R) — 1— (5—クロロー 3_ (3—メ トキシフヱニル) _ 1— { [4 ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメトキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォ キソ _2， 3—ジヒドロー 1H— ^ ンドール一 3—ィル） 一4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4 R) — 1— (3 - (1， 3—ベンゾジォキソールー 4一ィル) —4—ク ロロ一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } — 2—ォキソ _2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一3—ィル） ― 4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 及ぴ
(4 R) —1— [3— (1， 3—ベンゾジォキソール一 4一ィル） 一 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スノレホニノレ） 一 2—ォキソ一 5一 (トリフルォロメ トキシ） -2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィン ドール— 3—ィル] _ 4ーヒドロキシー N, N—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） 0
[28] 上記 [1] 〜 [27] のいずれかに記載の 1， 3—ジヒ ドロー 2 H— ィンドール一 2—オン化合物若しくは芳香族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合物、 又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分とするアルギ ニン一バソプレツシン VI b受容体拮抗剤。
[29] 上記 [1] 〜 [27] のいずれかに記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H— ィンドール— 2—オン化合物若しくは芳香族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合物、 又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする、 うつ 病、 不安症、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 摂 食障害、 高血圧、 消化器疾患、 薬物依存症、 てんかん、 脳梗塞、 脳虚血、 脳 浮腫、 頭部外傷、 炎症、免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。
[ 3 0 ] 式 （1 3 )
Figure imgf000061_0001
(式中、 R 3 4は炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基を示し、 H a 1はハロゲン 原子を示す。 ) で表されるベンゼンスルホニルハライド、 又はその医薬上許容 される塩。 また、 本発明は、 上記いずれかに記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドー ルー 2—オン化合物、 及ぴ芳香族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合 物、 又はそれらの医薬上許容される塩と医薬上許容される担体又は医薬上許容 される希釈剤を含む医薬組成物、
上記いずれかに記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン化合 物、 及び芳香族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合物、 又はそれらの 医薬上許容される塩を有効成分として有効量含む医薬上許容される担体又は医 薬上許容される希釈剤を含む医薬組成物、
薬剤を製造するための上記いずれかに記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H—イン ドール— 2—オン化合物、 及び芳香族複素環が縮合 Lたピロリジン— 2—オン ィ匕合物又はそれらの医薬上許容される塩の使用、
アルギニン一バソプレツシン V I b受容体拮抗剤を製造するための上記いず れかに記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン化合物、 及び芳 香族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合物又はそれらの医薬上許容さ れる塩の使用、 ' うつ病、 不安症、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病 摂食障害、 高血圧、 消化器疾患、 薬物依存症、 てんかん、 脳梗塞、 脳虚血、 脳 ■ 浮腫、 頭部外傷、 炎症、 免疫関連疾患又「ま脱毛症の治療又は予防剤を製造する ための上記いずれかに記載の 1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン 化合物、 及び芳香族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合物又はそれら の医薬上許容される塩の使用、
アルギニン一バソプレツシン V 1 b受容体が関連する疾患を治療又は予防す るための上記いずれかに記載の 1 , 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—ォ ン化合物、 及び芳香族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合物又はそれ らの医薬上許容される塩の使用、
うつ病、 不安症、 ァノレツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病 摂食障害、 高血圧、 消化器疾患、 薬物依存症、 てんかん、 脳梗塞、 脳虚血、 脳 浮腫、 頭部外傷、 炎症、 免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防のための上記 いずれかに記載の 1， 3—ジヒドロ— 2 H—インドールー 2—オン化合物、 及 ぴ芳香族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合物又はそれらの医薬上許 容される塩の使用、
上記いずれかに記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H— ^ fンドール一 2—オン化合 物、 及ぴ芳香族複素環が縮合したピロリジン— 2—オン化合物又はそれらの医 薬上許容される塩を用いたヒト又はヒト以外の哺乳類のアルギニン—バソプレ ッシン V 1 b受容体が関連する疾患を治療又は予防する方法、
上記いずれかに記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン化合 · 物、 及ぴ芳香族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合物又はそれらの医 薬上許容される塩を用いた、 うつ病、 不安症、 アルツハイマー病、 パーキンソ ン病、 ハンチントン舞踏病、 摂食障害、 高血圧、 消化器疾患、 薬物依存症、 て んかん、 脳梗塞、 脳虚血、 脳浮腫、 頭部外傷、 炎症、 免疫関連疾患又は脱毛症 の治療又は予防方法、 をも提供する。 発明を実施するため最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
本明細書において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 又はヨウ素原子を示す。 「炭素原子数 1〜 5のアルキル基」 とは、 直鎖状、 又は分枝鎖状の炭素原子 数 1〜 5のアルキル基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n _ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t —プチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t - ペンチル基等を挙げることができる。
「ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基」 とは、 1〜 1 1個のハロゲン原子を有する炭素原子数 1〜 5のアルキル基を意味し、 例えば、 クロロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリクロロメチル基、 トリフルォロメ チル基、 2—ブロモェチル基、 2， 2 , 2 _トリフルォロェチル基、 ペンタフ ルォロェチル基、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル基、 4， 4， 4一トリフ ルォロブチル基、 5 , 5 , 5—トリフルォロペンチル基等を挙 ることができ る。
「ヒドロキシル基で置換されたアルキル基」 とは、 炭素原子数.1〜 5のアル キル基上の任意の位置に、 1〜 2個のヒドロキシル基が置換した基を示し、 例 えば、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 4—ヒ ドロキシ ブチル基、 5—ヒドロキシペンチル基、 2 , 3—ジヒドロキシプロピル基等を 挙げることができる。
「炭素原子数 2〜 5のアルケニル基」 とは、 炭素原子数 2以上の 「炭素原子 数 2〜 5のアルキル基」 の任意の位置に、 1個以上の二重結合を有する基を意 味し、 例えばビュル基、 ァリル基、 イソプロぺニル基、 2—メチルァリル基、 1一プロぺニル基、 2—メチルー 1 -一プロぺニル基、 2—メチルー 2—プロぺ ニル基、 1ープテュル基、 2—ブテュル基、 3—ブテュル基、 2—メチルー 1 ーブテュル基、 3—メチル一 2—ブテニル基、 1一ペンテニル基、 2—ペンテ ニル基、 3 _ペンテニル基、 4一ペンテ二ル基等を挙げることができる。
「炭素原子数 2〜 5のアルキニル基」 とは、 炭素原子数 2以上の 「炭素原子 数 2〜 5のアルキル基」 の任意の位置に、 1個以上の三重結合を有する基を意 味し、 例えばェチェル基、 1—プロピニノレ基、 2—プロピエル基、 1一ブチニ ル基、 2—ブチュル基、 3—ブチュル基、 1 _ペンチニル基、 2—ペンチ-ル 基、 3—ペンチニル基、 4 _ペンチ二ル基等を挙げることができる。 「炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基」 とは、 炭素数が 3〜 8の環状脂肪 族飽和炭化水素基を意味し、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シク 口ペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロオタチル基等を 挙げることができる。
「炭素原子数 3〜 6のアルキレン基」 とは、 炭素原子数 3〜 6のアルキル基、 又は炭素原子数 3〜 6のシクロアルキル基の任意の水素原子 1個を除去してな る二価基を示し、 例えばトリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン '基、 へキサメチレン基、 1一メチルプロピレン基、 1， 1—ジメチルプロピレ ン基、 1 ， 1—ジェチルエチレン基、 シクロプロピレン基、 シクロプロピレン、 1 ， 3—シクロブチレン、 1， 3—シクロペンチレン、 又は 1， 4—シクロへ キシレン等を挙げることができる。
「炭素原子数 1〜 5のアルキレン基 J とは、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 3〜 5のシクロアルキル基の任意の水素原子 1個を除去して二 価基を示し、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチ レン基、 ペンタメチレン、 ェチノレエチレン、 メチノレエチレン、 プロピルェチレ ンシクロプロピレン基、 シクロプロピレン、 1 ， 3—シクロブチレン、 又は 1， 3—シクロペンチレン等を挙げることができる。
「炭素原子数 1〜 3のアルキレンジォキシ基」 とは、 例えばメチレンジォキ シ基、 エチレンジォキシ基、 トリメチレンジォキシ基等が挙げることができる。
「ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 3のアルキレンジォキシ基」 と は、 例えば、 ジフルォロメチレンジォキシ基、 テトラフルォロエチレンジォキ シ、 へキサフルォロトリメチレンジォキシ基等が挙げられる。
「炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基」 とは、 直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子 数 1 〜 5のアルコキシ基を意味し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブ トキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペントキシ基、 イソペントキシ基、 ネ ォペントキシ基、 t e r t—ペントキシ基等を挙げることができる。
「ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基」 は、 1〜 1 1個のハロゲン原子を有する炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基を意味し、 例え ば、 クロロメ トキシ基、 フルォロメ トキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリク 口ロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 2—ブロモエトキシ基、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ基、 ペンタフルォロエトキシ基、 3， 3， 3—トリ フルォロプロポキシ基、 1， 1， 2， 3， 3， 3 —へキサフルォロプロポキシ 基、 4， 4， 4一トリフノレオロブトキシ基、 5， 5， 5—トリフノレオ口ベント キシ基等を挙げることができる。
「フッ素原子で置換された炭素原子数 1 〜 5のアルコキシ基」 は、 1〜 1 1 個のフッ素原子を有する炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基を意味し、 例えば、 フルォロメ トキシ基、 ジーフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ基、 ペンタフルォロエトキシ基、 3， 3， 3一 トリフルォロプロポキシ基、 1， 1 ， 2， 3， 3， 3—へキサフルォロプロボ キシ基、 4， 4， 4 _トリフルォロブトキシ基、 5， 5， 5—トリフルォロぺ ントキシ基等を挙げることができる。 -
「炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基」 とは、 直鎖状又は分岐鎖状の炭素原 子数 1 〜 5のアルキルチオ基を意味し、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 n—プチルチオ基、 イソブチルチ ォ基、. s e c—ブチルチオ基、 t e r t一プチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 ィソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t e r t—ペンチルチオ基等を挙 げることができる。
「炭素原子数 1 〜 5のアルコキシカルボニル基」 とは、 炭素原子数 1〜 5の アルコキシと連結されたカルボ二ル基を意味し、 例えばメ トキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボ ニル基、 n—ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボ二ル基、 s e c—ブ トキシカノレポニル基、 t e r t—ブトキシカノレポニル基、 n—ペントキシカノレ ボニル基、 イソペントキシカルポニル基、 ネオペントキシカルポニル基、 t e r t一ペントキシカルポニル基などを挙げることができる。
「炭素原子数 1 〜 5のアルコキシカルボニルァミノ基」 とは、 炭素原子数 1 〜 5のアルコキシ基と連結されたカルボニルァミノ基を意味し、 例えば、 メ ト キシカルポ二/ アミノ基、 エトキシカルボニルァミノ基、 n—プロポキシカル ボニルァミノ基、 イソプロポキシカルボニルァミノ基、 n—ブトキシカルポ二 ルァミノ基、 ィソブトキシカノレポニノレアミノ基、 s e c一ブトキシカノレボニノレ アミノ基、 t e r t—ブトキシカルボニルァミノ基、 n—ペントキシカルポ二 アミノ基、 イソペントキシカ ポニルァミノ基、 ネオペントキシカルボ二ノレ アミノ基、 t e r t _ペントキシカルボニルァミノ基等を挙げることができる。
「炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボ二ル基」 とは、 炭素原子数 1〜 5のァ ルキル基と連結した力ルポ二ル基を意味し、 例えば、 ァセチル基、 プロピオ二 ル基、 n—プチリル基、 イソプチリル基、 2—メチルプチリル基、 n—パレリ ル基、 イソバレリル基等を挙げることができる。
「炭素原子数 1〜 5のアルキルカルポニルォキシ基」 とは、 炭素原子数 1〜
5のアルキルと連結した力ルポニルォキシ基例えば、 ァセトキシ基、 プロピオ ニルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 2—メチルプチリルォキシ基、 n—バ レリルォキシ基、 イソパレリルォキシ基等を挙げることができる。.
「炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニルァミノ基」 とは、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基と連結した力ルポニルァミノ基例えば、 ァセチルァミノ基、 プ 口ピオニルァミノ基、 n—ブチリルァミノ基、 ィソプチリルアミノ基、 2—メ チルブチリルァミノ基、 n—バレリルアミノ基、 イソバレリルアミノ基等を挙 げることができる。
「モノーアルキルアミノ基」 とは、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基がモノー 置換しているアミノ基を示し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n— プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 n _プチルァミノ基、 イソブチル アミノ基、 s e c—ブチルァミノ.基、 n—ペンチルァミノ基、 イソペチルアミ ノ基、 ネオペンチルァミノ基、 t e r t一ペンチルァミノ基等を挙げることが できる。
「ジ一アルキルアミノ基」 とは、 同一、 又は異なる炭素原子数 1〜 5のアル キル基がジー置換しているアミノ基を示し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 ジ一 n—プロピルアミノ基等を挙げるこ とができる。 「シクロアルキルアミノ基」 とは、 例えば炭素原子数 3〜 8のシクロアルキ ル基がモノー置換しているアミノ基を示し、 例えばシクロプロピルアミノ基、 シクロブチルァミノ基、 シクロペンチルァミノ基、 シクロへキシルアミノ基等 を挙げることができる。
「アルキルシクロアルキルアミノ基」 とは、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基 と炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基が置換したァミノ基を示し、 例えばシ クロプロピルメチルァミノ基、 シクロプロピルェチルァミノ基、 シクロブチル メチルァミノ基、 シクロブチルェチルァミノ基、 シクロペンチルメチルァミノ 基、 シクロペンチルェチルァミノ基、 シクロへキシルメチルァミノ基、 シクロ へキシルェチルアミノ基等を挙げることができる。
「モノーアルキルアミノカルポニル基」 とは、 炭素原子数 1〜 5のアルキル 基がモノー置換しているアミノカルボ二ル基を示し、 例えばメチルァミノカル ボニル基、 ェチルァミノカルポニル基、 n—プロピルアミノカルポニル基、 ィ ソプロピルァミノカルボニル基、 n—プチルァミノカルボニル基、 ィソブチル ァミノカルポニル基、 s e c—ブチルァミノカルボ二ル基、 t e r t—ブチル ァミノカルポニル基、 n一ペンチルァミノカルボニル基、 ィソペンチルァミノ 力ルポニル基、 ネオペンチルァミノカルボニル基、 t e r t—ペンチルァミノ カルボ二ル基等を挙げることができる。
「ジーアルキルアミノカルポニル基」 とは、 同一、 又は異なる炭素原子数 1 〜 5のアルキル基がジ一置換しているアミノカルボ二ル基を示し、 例えばジメ チルァミノカルボニル基、 ジェチルァミノカルボニル、 メチルェチルァミノ力 ルポニル基、 ジー n—プロピルァミノカルボニル、 ジ一 n—ブチルァミノカル ポニル基等を挙げることができる。
'「炭素原子数 1〜 5のアルキルスルフィニル基」 とは、 例えば、 メチルスル フィエル基、 ェチルスルフィエル基、 n _プロピルスルフィエル基、 イソプロ ピルスルフィニル基、 n—プチルスルフィニル基、 ィソブチルスルフィニル基 s e c—ブチノレスノレフィニノレ基、 t e r t—ブチルスルフィニル基、 n—ペン チノレスルフィニル基、 イソペンチノレスルフィエル基、 ネオペンチノレスノレフィニ ル基、 t e r t一ペンチルスルフィ二ル基等を挙げることができる ό 「炭素原子数 1〜 5のアルキルスルホニル基」 とは、 例えばメチルスルホニ ル基、 ェチルスルホ -ル基、 n—プロピルスルホエル基、'ィソプロピルスルホ ニル基、 n—プチルスルホニル基、 イソブチルスルホニル基、 s e c—ブチル スノレフイエノレ基、 t e r t—プチノレスノレホニノレ基、 n—ペンチノレスルホニル基、 イソペンチノレスルホニノレ基、 ネオペンチノレスノレホニノレ基、 t e r t—ペンチノレ スルホ二ル基等を挙げることができる。
「炭素原子数 1〜5のアルキルスルホニルァミノ基」 とは、 例えばメチルス ルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 n—プロピルスルホニルアミ ノ基、 イソプロピルスルホニルァミノ基、 n—ブチルスルホニルァミノ基等を 挙げることができる。
「モノ一アルキルァミノチォカルボニル基」 とは、 炭素原子数 1〜 5のアル キル基がモノー置換しているアミノチォカルボ二ル基を示し、 例えば、 メチル ァミノチォカルボ二ル基、 ェチルァミノチォカルボニル基、 n—プロピルァミ ノチォカルボ二ル基、 n—ブチルアミノチォカルポニル基、 t e r t _ブチル アミノチォカルボニル基、 イソブチルアミノチォカルポニル基、 n—ペンチル ァミノチォカルポニル基、 ィソペンチルァミノカルボ二ル基、 ネオペンチルァ ミノカルボニル基、 t e r t—ペンチルァミノカルボ二ル基等を挙げることが できる。
「炭素原子数 3〜 8のシクロアルキルカルポニル基」 とは、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキルと連結した力ルポ-ル基を意味し、 例えば、 シクロブチル カルボニル基、 シクロペンチルカルポニル基、 シクロへキシルカルポ二ル基等 を挙げることができる。
「炭素原子数 6〜 1 4のァリール」 とは、 炭素原子数が 6〜 1 4個の単環式、 又ほ縮合多環式芳香族炭化水素を示す。 「炭素原子数 6〜 1 4のァリール」 の 具体例としては、 単環式としては、 例えばベンゼンが挙げられ、 縮合多環式芳 香族炭化水素としては、 例えばインデン、 ナフタレン、 アントラセン、 フエナ ントレン等が挙げられる。
「炭素原子数 6〜 1 4のァリール基」 とは、 上記 「炭素原子数 6〜 1 4のァ リール」 から任意の水素原子を除いてできる一価の基である。 具体的には、 例 えばフエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 インデニル基、 アンスリ ノレ基等を挙げることができる。
「炭素原子数 6〜1 4のァリールォキシ基」 とは、 例えばフヱノキシ基、 1 一ナフトキシ基、 2—ナフトキシ基、 インデュルォキシ基、 アンスリルォキシ 基等を挙げることができる。
「ヒドロキシル基で置換された炭素原子数 6〜 1 4のァリール基」 とは、 例 えば 2—ヒドロキシフエニル基、 3—ヒ ドロキシフエニル基、 4ーヒドロキシ フエニル基、 5—ヒドロキシナフチル基等を挙げることができる。
「炭素原子数 1〜5のアルコキシ基で置換された炭素原子数 6〜 1 4のァリ ール基」 とは、 例えば、 2—メ トキシフエニル基、 3—メ トキシフエ二ル基、 4—メ トキシフエ二ノレ基、 5—メ トキシナフチル基等を挙げる とができる。
「炭素原子数 7〜 1 9のァラルキルォキシ基で置換された炭素原子数 6〜 1 4のァリール基」 とは、 例えば、 2—ベンジノレォキシフエニル基、 3—ベンジ ルォキシフエ二ノレ基、 4 _ベンジルォキシフエニル基、 5—ベンジルォキシナ フチル基等を挙げることができる。
「炭素原子数 6〜 1 4のァリールォキシカルボ二ル基」 とは、 炭素原子数 6 〜 1 4のァリールォキシと連結したカルボ二ル基を意味し、 例えばフエノキシ カルボニル基、 1 _ナフトキシカルボニル基、 2—ナフトキシカルボニル基、 ィンデニルォキシカルポニル基、 アンスリルォキシカルボ二ル基等を挙げるこ とができる。 ·
「炭素原子数 6〜 1 4のァリールォキシカルボニルァミノ基」 とは、 炭素原 子数 6〜 1 4のァリ一ルォキシ基と連結した力ルボ ルァミノ基例えば、 フェ ノキシ力ルポニルァミノ基、 1—ナフトキシカルボニルァミノ基、 2—ナフト キシカルボニルァミノ基、 ィンデニルォキシカルボニルァミノ基、 アンスリル ォキシ力ルポニルァミノ基等を挙げることができる。
「炭素原子数 6〜 1 4のァリ一ルカルポ-ル基」 とは、 炭素原子数 6〜 1 4 のァリール基と連結したカルボ二ル基を意味し、 例えば、 ベンゾィル基、 1一 ナフトイル基、 2—ナフトイル基、 5—インデュルカルボニル基、 2—アンス リルカルポ二ル基等を挙げることができる。 「炭素原子数 6 〜 1 4のァリ一ルカルポニルォキシ基」 とは、 炭素原子数 6 〜 1 4のァリール基と連結した力ルポ二ルォキシ基を意味し、 例えば、 ベンゾ ィルォキシ基、 1—ナフトイルォキシ基、 2—ナフトイルォキシ基等を挙げる ことができる。
「炭素原子数 6 〜 1 4のァリ一ルカルポニルァミノ基」 とは、 炭素原子数 6
〜 1 4のァリール力ルポニルァミノ基例えばべンゾィルァミノ基、 1一ナフト ィルァミノ基、 2—ナフトイルァミノ基等を挙げることができる。
「モノ一ァリールアミノ基」 とは、 炭素原子数 6 〜 1 4のァリール基がモノ 一置換しているアミノ基を示し、 例えばフエニルァミノ基、 1一ナフチルアミ ノ基、 2—ナフチルァミノ基等を挙げることができる。
「ジーァリールアミノ基」 とは、 同一、 又は異なる炭素原子数 6 〜 1 4のァ リール基がジー置換しているアミノ基を示し、 例えばジフエニルァミノ基、 フ ェニルナフチルァミノ基等を挙げることができる。 ·
「モノーアリールァミノカルボ二ル基」 とは、 炭素原子数 6 〜 1 4のァリー ル基がモノ一置換しているアミノカルボ二ル基を示し、 例えばフエニルァミノ カルボニル基、 1一ナフチルァミノカルボニル基、 2—ナフチノレアミノカノレポ 二ル基等を挙げることができる。
「ジ—ァリールァミノカルボ-ル基」 とは、 炭素原子数 6 〜 1 4のァリール 基がジー置換しているアミノカルボ二ル基を示し、 例えばジフエニルァミノ力 ルポ二ル基等を挙げることができる。
「炭素原子数 6 〜 1 4のァリールチオ基」 とは、 例えば、 フエ二ルチオ基、 1一ナフチルチオ基、 2—ナフチルチオ基、 インデニルチオ基、 アンスリルチ ォ基等を挙げることができる。
'「ハロゲン原子で置換された炭素原子数 6〜 1 4のァリールチオ基」 とは、 例えば、 3—クロ口フエ二ルチオ基、 2—ブロモフエニノレチォ基、 3—ブロモ フエニノレチォ基、 4一ブロモフエニノレチォ基、 4 _ョー ドフエニノレチォ基、 2 一フルオロフェニルチオ基、 3—フルオロフェニルチオ基、 2 , 4ージフルォ 口フエニノレチォ基、 2 , 5—ジフルオロフェニノレチォ基、 3， 4—ジフルォロ フエ二ルチオ基、 3， 5—ジフルオロフェニルチオ基、 4一フルオロフェニル チォ基、 4ークロロフヱ二ルチオ基等を挙げることができる。
「炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された炭素原子数 6〜 1 4のァリー ルチオ基」 とは、 例えば、 4 _メチルフエ-ルチオ基等を挙げることができる。
「炭素原子数 6〜 1 4のァリ一ルスルホニル基」 とは、 例えば、 フエニルス ルホニル基、 1一ナフチルスルホニル基、 2—ナフチルスルホニル基等を挙げ ることができる。
「炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された炭素原子数 6〜 1 4のァリー ルスルホニル基」 とは、 例えば、 4 _メチルフエニルスルホニル基等を挙げる ことができる。
「モノ一ァリールアミノチォカルボニル基」 とは、 炭素原子數6〜1 4のァ リール基がモノー置換しているアミノチォカルボ二ル基を示し、 例えばフエ二 ルァミノチォカルボニル基、 1一ナフチルァミノチォカルポニル基、 2—ナフ チルァミノチォカルポ二ル基等を挙げることができる。
「炭素原子数 6〜1 4のァリールスルホニルァミノ基」 とは、 例えばフエ二 ルスルホニルァミノ基、 ナフチルスルホニルァミノ基等を挙げることができる。
「炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された炭素原子数 6〜 1 4のァリー ルスルホニルァミノ基」 とは、 例えば、 4—メチルフエニルスルホニルァミノ 基等を挙げることができる。
「ニトロ基で置換された炭素原子数 6〜1 4のァリールスルホニルァミノ 基」 とは、 例えば、 4 _ニトロフエ ルスルホニルァミノ基等を挙げることが できる。
「炭素原子数 7〜1 9のァラルキル基」 とは、 炭素原子数 1〜 5のアルキル 基 (こ炭素原子数 6〜1 4のァリール基が置換した基を示し、 例えば、 ベンジル 基、 フヱネチル基、 1—ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基等を挙げる ことができる。
「炭素原子数 7〜1 9のァラルキルォキシ基」 とは、 炭素原子数 1〜 5のァ ルコキシ基に炭素原子数 6〜1 4のァリール基が置換した基を示し、 例えば、 ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基等を挙げることができる。 「炭素原子数 7-~ l 9のァラルキルォキシカルポニル基」 とは、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボ-ル基に炭素原子数 6〜 1 4のァリール基が置換し た基を示し、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル基、 フエネチルォキシカルボ 二ル基等を挙げることができる。
「炭素原子数 7〜 1 9のァラルキルカルポニルァミノ基」 とは、 炭素原子数
1〜 5のアルキルカルボニルァミノ基に炭素原子数 6〜 1 4のァリール基が置 換した基を示し、 例えば、 ベンジルカルボニルァミノ基、 フエネチルカルポ二 ルァミノ基等を挙げることができる。
「炭素原子数 7〜1 9のァラルキルチオ基」 とは、 炭素原子数 1〜 5のアル キルチオ基に炭素原子数 6〜1 4のァリール基が置換した基を示し、 例えば、 ベンジルチオ基、 フエネチルチオ基等を挙げることができる。 .
「炭素原子数 7〜1 9のァラルキルォキシカルボニルァミノ基」 とは、 炭素 原子数 1〜 5のアルコキシカルボニルァミノ基に炭素原子数 6〜 1 4のァリー ル基が置換した基を示し、 ベンジルォキシカルボニルァミノ基、 フヱネチルォ キシカルボニルァミノ基等を挙げることができる。
「複素環」 とは、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ば れる 1〜4個のへテロ原子を含む単環 4〜1 6員の、 単環式、 2環式、 又は 3 環式の飽和、 又は非飽和複素環を示し、 当該複素環同士、 又はシクロアルキル や芳香族炭化水素と縮環し、 2〜 3環式複素環を形成しても良い。 環原子であ る硫黄又は窒素が酸化されてォキシドゃジォキシドを形成しても良い。 当該複 素環は飽和複素環、 芳香族複素環及びその部分的に飽和された複素環や、 芳香 族炭化水素と飽和複素環との縮合環を含み、 飽和複素環及び部分的に飽和され た複素環においては任意の炭素原子がォキソ基で置換されていても良い。 また、 当該 「複素環」 は、 架橋されていてもよく、 スピロ環を形成してもよく、 又は ォキソ基より誘導される 1， 3—ジォキソラン環などのァセタール体を含んで もよい。
「複素環基」 とは、 上記 「複素環」 力 ら任意の水素原子を除いてできる 1価 の基である。 「単環式複素環」 としては、 例えばァゼチジン、 ォキセタン、 テトラヒ ドロ フラン、 1 ， 3—ジォキソラン、 テトラヒドロー 2 H—ピラン、 ビラゾリジン チォフェン、 フラン、 ピロール、 2 H—ピロール、 ピラゾーノレ、 イソォキサゾ 一ノレ、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ォキサゾール、 チアゾール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピロリジン、 ピラゾリジン、 イミダゾリ ジン、 イソォキサゾリジン、 イソチアゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モ ルホリン、 チオモルホリン等が挙げられ、 「2環式複素環」 としては、 例えば、 ベンゾ [ b ] チォフェン、 ベンゾ [ b ] フラン、 ベンズイミダゾール、 ベンズ ォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイソチアゾーノレ、 イソキノリン、 キ ノリン、 インドール、 ィソィンドール、 1 H—ィンダゾール、 4 H—キノリジ ン等が挙げられ、 「3環式複素環」 としては、 例えばカルバゾール、 β —カル ボリン、 ナフト [ 2， 3 - b ] チオフヱン、 フラザン、 フエノキサジン等が挙 げられる。 .
「芳香族複素環基」 とは、 例えばチォフェン、 ベンゾ [ b ] チォフェン、 ベ ンゾ [ b ] フラン、 ベンズイミダゾーノレ、 ベンズォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾ ール、 ベンゾィソチアゾーノレ、 ナフト [ 2 , 3 - b ] チォフェン、 チアントレ ン、 フラン、 イソインドリジン、 キサントレン、 フエノキサチイン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 インドール、 イソインドール、 1 H—インダゾール、 プリン、 4 H—キノリジ ン、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キ ナゾリン、 シンノリン、 カルノ ゾール、 β一カルボリン、 フエナントリジン、 ァクリジン、 フエナジン、 イソチアゾール、 フエノチアジン、 イソォキサゾー ル、 フラザン、 フエノキサジン等これらの芳香族複素環、 又はこれらの環が 1 個、 又は 2個の芳香族炭化水素と縮合して形成された縮合環から任意の水素原 子を除いてできる 1価の基等が挙げられる。 これらの中では、 例えば 2—ピリ ジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 2—キノリル基、 3—キノリル基、 4—キノリル基、 5—キノリル基、 8—キノリル基、 1—イソキノリル基、 3 —イソキノリル基、 4—イソキノリル基、 5—イソキノリル基、. 1—インドリ ル基、 2—インドリル基、 3—インドリル基、 4一インドリノレ基、 5—インド リル基、 6—インドリル基、 7—インドリル基、 2—べンゾチアゾリル基、 2 一べンゾ [ b ] チェニル基、 ベンゾ [ b ] フラニル基、 2—チェ-ル基、 3 - チェニル基、 2—フラニノレ基、 3—フラエル基等を挙げることができる。
「飽和複素環基」 とは、 例えば 1， 3—ジォキソラン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒ ドロピラン、 ペンタメチレンス フイド、 ァゼチジン、 ピロリジン、 ビラゾリジン、 ィミダゾリジン、 ィソォキサゾリジン、 ィソチアゾリジン、 ピ ペリジン、 ピぺラジン、 モノレホリン、 チオモルホリン、 ォキサシクロヘプタン 等の 「飽和複素環」 から任意の水素原子を除いてできる 1価の基等が挙げられ る。 これらの中では、 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル基、 ァゼチジン一 1― ィル基、 ァゼチジン一 3—ィル基、 テトラヒドロフラン一 2—ィル基、 1—， 2 - , 又は 3—ピロリジニル基、 1一， 2—， 3—， 又は 4—ピペリジル基、 2 _、 又は 4一イミダゾリジニル基、 2—、 3—、 又は 4一ビラゾリジニノレ基、 1一、 又は 2—ピペラジニル基、 2—， 3—、 又は 4一モルホリ；ル基等を挙 げることができる。
「部分的に飽和された複素環」 とは、 例えば 2， 3—ジヒドロべンゾフラン、 インドリン、 イソインドリン、 クロマン、 イソクロマン、 チォクロマン等が挙 げられ、 上記の通り本発明においては、 これら化合物の任意の水素原子を除い てできる一価の基も 「複素環基」 に含まれる。 これらの中では、 例えば 8—ク ロマニル基、 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7一^ fル基、 2， 3—ジヒ ドロ ベンゾフランー 4ーィ/レ基等を挙げることができる。
「芳香族炭化水素と飽和複素環との縮合環」 とは、 例えば 1， 2—べンゾジ ォキソール、 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1—ベンゾキセピン等が挙げら れ、 これら化合物の任意の水素原子を除いてできる一価の基も 「複素環基」 に 含まれる。 これらの中では、 例えば 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5— fル基、 1， 3—ベンゾジォキソールー 4ーィル基、 2， 3， 4 , 5—テトラヒドロ一 1—ベンゾキセピン一 9一ィル基等を挙げることができる。
「含窒素複素環基」 とは、 窒素を含んだ複素環基であり、 例えばァゼチジン 一 1—ィル基、 ピロリジン一 1ーィル基、 ピぺリジン一 1ーィル基、 ピペラジ ンー 1ーィル基、 モルホリン一 4一ィル基等を挙げることができる。 • また、 「複素環基」 には、 カルボキシル基等価体として知られる、 複素環か ら炭素原子上の水素原子を除いてできる 1価の基、 及びそれらの実質同効のも のも含まれる。 例えば、 そのような複素環として、 トリァゾール、 テトラゾー ル、 ォキソ一ォキサジァゾール、 ォキソチアジアゾール、 メルカプトァゾール、 ィソキサゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 ヒ ドロキシチアジアゾーノレ、 ヒドロキシ一 γ—ピロン等を挙げることができる。
「複素環基で置換された含窒素複素環基」 は、 1又は複数の水素原子が複素環 '基で置換された含窒素複素環基を意味する。 そして、 「複素環基」 及び 「含窒 素複素環基」 は上記のとおりである。
式 （7 ) で表される基における 「Β環」 は、 例えばピぺラジン、 ホモピぺ ラジン、 ピぺラジン一 2 _オン、 又は 2， 3 , 6， 7—テトラヒドロ一 （1 Η) — 1， 4—ジァゼピン一 5 ( 4 Η) 一オン等を挙げることができる。 式
( 7 ) において Β環は置換基を有しても良い。 式 （7 ) における Β環上の置換 基として、 ォキソ基、 チォキソ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシレ基、 又は炭素 原子数 1〜 5のアルキル基があげられる。
「式一 （C O) - (複素環） で表される基」 とは、 複素環基が置換している カルボ二ル基を示し、 例えば、 2—ピリジルカルボニル基、 3—ピリジルカル ポニル基、 4—ピリジルカルポニル基、 キノリン一 2 _力ルポニル基、 1—ピ ぺリジルカルポニル基、 1 -ピペラジニルカルポニル基、 1一ピロリジニルカ ルポニル基、 4 _モルホリニルカルポ二ル基等を挙げることができる。
「式一 O— （C O) — （複素環） で表される基」 とは、 複素環基が置換して いる力ルポ二ルォキシ基を示し、 例えば、 2—ピリジルカルポニルォキシ基、 3—ピリジルカルボニルォキシ基、 4—ピリジルカルボニルォキシ、 1―ピぺ リジルカルボニルォキシ基、 1一ピペラジニルカルポ二/レオキシ基、 1一ピロ リジニルカルボニルォキシ基、 4 _モルホリニルカルポ二ルォキシ基基等を挙 げることができる。
「式一 NH— (C O) 一 （複素環） で表される基」 とは、 複素環基が置換し ているカルボニルァミノ基を示し、 例えば、 2—ピリジルカルポニルァミノ基、 3—ピリジルカルポニルァミノ基、 4一ピリジルカルボエルアミノ基、 1ーピ ぺリジルカルポニルァミノ基、 1 -ピペラジニルカルボニルァミノ基、 1ーピ 口リジニルカルポニルァミノ基、 4一モルホリ二ルカルポニルァミノ基等を挙 げることができる。
「式一 O— （複素環） で表される基」 とは、 複素環基が置換しているォキシ 基を示し、 例えば、 2 _ピリジルォキシ基、 3—ピリジルォキシ基、 4一ピリ ジルォキシ基等を挙げることができる。
「式一 （C O) — O— （複素環） で表される基」 とは、 複素環基が置換して いるォキシ力ルポ二ル基を示し、 例えば 2—ピリジルォキシカルポニル基、 3 —ピリジルォキシカルボ二ル基、 4一ピリジルォキシカルボ二ル基等を挙げる ことができる。
「式— S— （複素環） で表される基」 とは、 複素環基が置換しているチォ基 を示し、 例えば、 2—ピリジルチオ基、 4一ピリジルチオ基等を挙げることが できる。
「式一 NH— S 02— (複素環） で表される基」 とは、 複素環基が置換して いるスルホニルァミノ基を示し、 例えば、 2—ピリジンスルホニルァミノ基、 3 _ピリジンスルホニルァミノ基、 4 _ピリジンスルホニルァミノ基、 イソキ ノリンー 5一スルホニルァミノ基等を挙げることができる。
「炭素原子数 1〜 5のアルコキシ ルボニル基で置換された複素環基」 とは、 飽和複素環基の窒素原子上に炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボニル基が置 換した基を示し、 例えば 4— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1― ィル基等を示す。 -
「炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された複素環基」 とは、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基が置換した複素環基を示し、 例えば 4ーメチルビペラジン 一 1—ィル基、 4—ェチルピペラジン一 1—ィル基等を挙げることができる。
「ジーアルキルアミノ基で置換された複素環基」 とは、 複素環基上の任意の 炭素原子上に炭素原子数 1〜 5のジーアルキルァミノ基が置換した基を示し、 例えば、 3—ジメチルアミノアゼチジン一 1一ィル基等を挙げることができる。 「ァミノ基で置換された複素環基」 とは、 複素環基上の任意の炭素原子上に ァミノ基が置換した基を示し、 例えば、 3—アミノアゼチジン一 1—ィル基等 を挙げることができる。
「炭素原子数 3〜 8のシクロアルケニル基」 とは、 例えば、 シクロペンテ二 ル基、 シクロへキセニル基、 シクロヘプテニル基等を挙げることができる。
「式一 O R 1 0で表される基」 とは、 例えば、 ヒ ドロキシル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブ 下キシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペントキシ基、 ァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基、 ィソブチリルォキシ基、 2—メチルブ チリルォキシ基、 n—バレリルォキシ基、 ィソバレリルォキシ基、 ベンジルォ キシ基、 p—メ トキシベンジルォキシ基、 2—二トロべンジルォキシ基、 3— ニトロべンジルォキシ基、 4 _ニトロべンジルォキシ基、 t一ブトキシカルポ ニルォキシ基、 ベンジルォキシカルボニルォキシ基、 2—ヒ ドロキシエトキシ 基、 3—ヒドロキシプロポキシ基、 2—ジメチルアミノエトキシ基、 3—ジメ チルァミノプロポキシ基、 2—シァノエトキシ基、 2—力ルバモイルエトキシ 基、 2—力ルボキシェトキシ基、 シァノメ トキシ基、 カルパモイルメ トキシ基、 カルボキシメ トキシ基、 ァリルォキシ基、 2， 3—ジヒドロキシプロポキシ基、 3—ジェチルァミノプロポキシ基、 3—メチルェチルァミノプロポキシ基、 3 ーピペリジン _ 1—ィルプロポキシ基、 3— （4—メチルビペラジン一 1—ィ ル） プロポキシ基、 3—モルホリン一 4ーィルプロポキシ基等を挙げることが できる。 式一 O R 1 0で表される基と-して、 好ましくは、 ヒドロキシル基、 メ トキシ基、 2—ヒ ドロキシエトキシ基、 3—ヒドロキシプロポキシ基、 2—ジ メチルアミノエトキシ基、 3—ジメチルァミノプロポキシ基、 2—シァノエト キシ基、 2—カルパモイルエトキシ基、 2—力ルポキシエトキシ基、 シァノメ トキシ基、 力ルバモイルメ トキシ基、 カルボキシメ トキシ基、 ァリルォキシ基、 2， 3—ジヒドロキシプロポキシ基、 3—ジェチルァミノプロポキシ基、 3— メチルェチルァミノプロポキシ基、 3—ピペリジン一 1—ィルプロポキシ基、 3— ( 4—メチ ^/ピペラジン一 1一ィル） プロポキシ基、 3—モルホリン一 4 一^ ノレプロポキシ基である。 「式一 。で表される基」 とは、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 n—プチルチオ基、 イソプチルチ ォ基、 s e c一プチルチオ基、 t e r t—プチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 ァセチォチォ基、 プロピオニルチ ォ基、 イソプチリルチオ基、 2—メチルブチリルチオ基、 n—パレリルチオ基、 イソパレリルチオ基、 ベンジルチオ基、 p—メ トキシベンジルチオ基、 2—二 トロべンジルチオ基、 3— -ト口べンジルチオ基、 4一二トロべンジノレチォ基、 t一ブトキシカルボ二ルチオ基、 ベンジルォキシカルボ二ルチオ基等を挙げる ことができる。
「式一NR^Ruで表される基」 とは、 例えば、 アミノ基、 メチルァミノ 基、 ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 n—ブ チルァミノ基、 イソブチルァミノ基、 s e c—ブチルァミノ基、 n—ペンチノレ アミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 ァ セチルァミノ基、 n—プロピオニルァミノ基、 n—ブチリルァミノ基、 イソブ チリルァミノ基、 2—メチルプチリルアミノ基、 n—バレリルアミノ基、 イソ バレリルアミノ基、 ベンジルカルボニルァミノ基、 フエネチルカルボニルアミ ノ基等を挙げることができる。
「式 _OR12で表される基」 とは、 例えば、 ヒ ドロキシル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブ トキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—プトキシ基、 n—ペントキシ基、 ィソペントキシ、 ネオペントキシ、 -t e r t—ペントキシ基、 ペンジ /レオキシ 基等を挙げることができる。 好ましくは、 メ トキシ基である。
「式一 SR^ 3で表される基」 とは、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基 等 挙げることができる。
「式一NR14R15で表される基」 とは、 例えば、 アミノ基、 メチルァミノ 基、 ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ァゼチジン一 1—ィル基、 ピロリジ ン一 1ーィル基、 ピペラジン一 1—ィル基、 メ トキシァミノ基、 ピロリジン一 1一ィルァミノ基、 モルホリン一 1一ィルァミノ基、 ピぺリジン一 1 fルァ ミノ基、 4ーメチルビペラジン一 1ーィル基、 2—ジメチルアミノエチルメチ ルァミノ基、 ジエタノールアミノ基、 3— t e r t _ブトキシカルボ-ルアミ ノアゼチジン一 1ーィル基、 3—アミノアゼチジン一 1ーィノレ基、 3—ジメチ ルァミノ一ァゼチジン一 1ーィル基、 4— ( 4—ピリジル) ピぺラジン一 1一 ィル基等を挙げることができる。 好ましくは、 ジメチルァミノ基、 ァゼチジン —1ーィル基である。
「式一 （CO) — NR14R15で表される基」 とは、 例えば、 カルパモイル 基、 ジメチルァミノカルボ二ル基、 ェチルァミノカルボニル基、 ァゼチジン一 1ーィルカルボニル基、 ピロリジン一 1—ィルカルボニル基、 ピぺラジン一 1 —ィルカルボニル基、 メ トキシァミノカルボ二ル基、 2_メチルヒドラジノカ ルポニル基、 2—ェチルヒドラジノカルポ二ノレ基、 2— n—プロピルヒドラジ ノカルボ二ル基、 2—イソプロピルヒドラジノカルボニル、 2一 (2—ヒ ドロ キシェチル) ヒ ドラジノカルボニル基、 ピロリジン一 1—ィルァミノカルボ二 ル基、 モルホリン _ 1ーィルァミノ力ルポ二ル基、 ピぺリジン一 1 fルァミ ノ力ルポ二ル基等を挙げることができる。
「式一 OR16で表される基」 とは、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n 一プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペントキシ基等を挙げることが できる。
「式一 NR17R18で表される基」 とは、 例えば、 メチルァミノ基、 ジメチ ルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基、 2—ヒドロキシェチル アミノ基、 ピロリジン一 1—ィル基、. モルホリン一 1ーィル基、 ピペリジン一 1—ィル基等を挙げることができる。
「式 _NR28— (C = NR27) 一 NR25R26で表される基」 とは、 例えば、 式一 NH— (C = NH) — NH2で表される基、 式一 NH— （C = NH) — N H_N02で表される基、 式一 NH— (C = N) — NMe2で表される基、 式 —NH— （C = NH) — NHE tで表される基、 式一 NH— (C = NH) 一 N HOHで表される基、 式一 NH_ (C = NH) — NHE tで表される基、 式一 NH— (C = NH) 一 NE t2で表される基、 式一 NH— (C = NH) — NH —n— p r ο ϋ y 1で表される基、 式一NH— (C = NMe) 一 NHMeで表 される基、 式一 NH— (C = NE t) — NHE' tで表される基、 式一 NH— (C = NH) ー：^：«0112。11 = 0112で表される基等を挙げることができる。 「式一 NR32— (C = NR31) — NR29R30で表される基」 とは、 例えば、 式一NH— (C = NH) 一 NH2で表される基、 式一 NH— (C = NMe) - NHMeで表される基等を挙げることができる。
本発明の化合物のベンゼンスルホニル基の置換基である RA、 RB及ぴ Rcは、 アルギニン一バソプレツシン V 1 b受容体を高選択的に拮抗するために、 好ま 'しくは、 R.がフッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であ り、 RBが炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 Reが水素原子である。 更にベンゼンスルホニル基の 2位に RAが置換し、 4位に RBが置換させるこ とが好ましい。 本発明の化合物は、 ベンゼンスルホニル基の 2位にトリフルォ ロメ トキシ基が置換され、 4位にメトキシ基を置換させたものが、 アルギニン 一パソプレツシン V 1 b受容体を高選択的に拮抗するという観点からさらに好 ましい。
本発明の化合物は、 特に指示しない限り異性体を全て含む。 例えば、 アルキ ル基、 アルキレン基及ぴアルコキシ基には直鎖状のもの及ぴ分岐鎖状のものを 含む。.また二重結合、 環、 縮合環における異性体 （E体、 Z体， シス体、 トラ ンス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R体、 S体、 α体、 ]3体、 ェナン チォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光度を有する光学異性体 （D体、 L体、 d 体、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡 化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物を全て含む。
本発明の化合物は、 左旋性異性体がより望ましい。
本発明の化合物は、 パソプレツシン受容体 （VI a、 Vl b、 V2受容体） のうち、 V 1 b受容体を高選択的に拮抗する。
本発明の化合物は、 ヒト肝ミクロソームを用いた代謝安定性試験において良 好な安定性を示す。
本発明の化合物は、 経口投与による体内動態試験によると、 高い血漿中濃度 をより長く維持し、 より高い脳内移行性を示す。 「塩」 とは、 化合物の合成に使用できる塩であれば特に限定はないが、 医薬 上許容される塩があげられ、 具体的には鉱酸塩、 又は有機酸塩が挙げられる。 なお、 「塩」 には、 水和物などの溶媒和物も含み， 無水塩のみならず含水塩も 含む。 ― 「鉱酸塩」 とは、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩、 硝酸塩、 硫酸水素塩、 リン酸 2水素塩等を挙げることができる。
「有機酸塩」 とは、 例えば酢酸塩、 シユウ酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 フマー 'ル酸塩、 マレイン酸塩、 コハク酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 ジクロロ酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 ナフタレンスルホン酸塩、 ダルコン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 クェン酸塩等を挙げることができる。
「その医薬上許容される塩」 とは、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐酸な どの鉱酸との塩、 酢酸、 シユウ酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マレイン酸、 コハク酸、 トリフルォロ酢酸、 ジクロロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルェ ンスノレホン酸、 ナフタレンスノレホン酸、 グノレコン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 ク ェン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。 なお、 本発明の化合物は、 各 種溶媒和物としても存在し得る。 また、 医薬としての適用性の面から水和物の 場合もある。
本発明の化合物には、 一つ以上の水素原子、 炭素原子、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。 こ れらの標識化合物は、 例えば代謝や薬物動態研究、 受容体のリガンドとして生 物学的分析等に有用である。 - 本発明の化合物は、 一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、 賦形剤又 は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。 上記担体、 賦形剤及び 希叙剤として、 例えば水、 乳糖、 デキストロース、 フラクトース、 ショ糖、 ソ ノレビトーノレ、 マンニトール、 ポリエチレングリコーノレ、 プロピレングリコール、 デンプン、 ガム、 ゼラチン、 アルギネート、 ケィ酸カルシウム、 リン酸カルシ ゥム、 セノレロース、 水シロップ、 メチノレセノレロース、 ポリビ二/レビロリ ドン、 アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、 タルク、 ステアリン酸マグネシゥ ム、 ステアリン酸、 グリセリン、 ゴマ油、 ォリーブ油、 大豆油等の各種油等が 含まれる。
また、 上記の担体、 賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量 剤、 結合剤、 崩壊剤、 p H調整剤、 溶解剤等の添加剤が混合し、 常用の製剤技 術によって錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 粉剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 軟 膏剤、 注射剤、 皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することがで きる。 本発明の化合物は、 成人患者に対して 1回の投与量として 0 . 0 0 1〜
5 0 0 m gを 1日 1回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能 である。 なお、 この投与量は治療対象となる疾病の種類、 患者の年齢、 体重、 症状等により適宜増減することが可能である。
本発明の化合物は、 例えば下記に示す方法に従って製造することができる。 本発明の化合物のうち、 式 （1 4 )
Figure imgf000082_0001
(式中、 Rい R2、 R3、 R4、 R 5 P及ぴ Qは、 それぞれ上記と同じ である。 ) で表される化合物と、 式 （1 5 )
Figure imgf000082_0002
(式中、 RA、 R B及ぴ R cはそれぞれ上記と同じである。 H a lはハロゲン 原子を示す。 ) で表される化合物を、 塩基、 又は触媒の存在下反応させ、 次い で所望により、 得られた化合物を鉱酸、 有機酸との塩に転換させることによ り、 上記式 （1 ) で定義される化合物を製造することができる。
反応は塩基、 例えば水素化ナトリゥム等の水素化金属、 t e r t—ブトキシ 力リゥム等のアルカリ金属アルコキシド存在下、 例えば N， N—ジメチルホル ムアミド、 テトラヒドロフラン等の無水溶媒もしくは、 それらの混合溶媒中、 一 7 0 °C〜十 6 0 °C ( 「_ 7 0 °C以上 6 0 °C以下」 以下同様） の温度条件下で 行うことができる。
本発明の化合物は、 反応系から取り出した後、 一般的な方法、 例えば結晶化、 クロマトグラフィー等によって精製することで得ることができる。
本発明の化合物はフリー体として、 もしくは一般的方法により塩として単離 することにより得ることができる。 本発明の化合物をフリー体として得た場合 'には、 有機溶媒中にて酸と処理することにより塩形成を行うことができる。 例 えば、 フリー体をジェチルエーテル等のエーテル類、 イソプロピルアルコール 等のァノレコール類や、 アセトン、 ジクロロメタン、 酢酸ェチノレ、 ァセトニトリ ル等に酸と一緒に溶解し、 一般的方法を用いることによって、 上記の塩を得る ことができる。
フリー体から塩を形成する際に使用する酸としては、 例えば塩酸、 臭化水素 酸、 硫酸、 燐酸、 酢酸、 シユウ酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マレイン酸、 コハク酸、 トリフルォロ酢酸、 ジクロロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ： —トメレエ ンスノレホン酸、 ナフタレ：/ス/レホン酸、 ベンゼンス /レホン酸、 グノレコン酸、 ク ェン酸等が挙げられる。
本反応の最後において、 本発明の化合物は、 例えば塩酸塩、 シユウ酸塩など として単離される場合もあるが、 もし必要であれば、 フリー体は得られた塩を、 例えば水酸化ナトリム、 トリェチルァミンゃ、 炭酸ナトリウムゃ炭酸水素ナト リゥム等の炭酸アルカリ金属塩や炭酸水素アル力リ金属塩等の塩基を用いた中 和によって得ることができる。 .
式 （1 4 ) で定義される化合物は、 式 （1 6 )
Figure imgf000083_0001
(式中、 I^、 R2、 R3、 R4、 P及ぴ Qは、 それぞれ上記と同じである。 H a 1はハロゲン原子を示す。 ) で表される、 3—ノヽ口一 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン誘導 体と、 式 （17)
Figure imgf000084_0001
(式中、 R6、 R 7、 R 8、 及び R 9は、 各々上記と同じである。 ） で表される化合物又はその塩、 又は式 （18)
CH2)n
\
CH (18)
(式中、 n及び R9は、 上記と同じである。 ）
で表される化合物又はその塩、 又は式 （19)
Figure imgf000084_0002
(式中、 o、 p、 R9、 1 1 9及ぴ1 2。は、 各々上記と同じである。 ） で表される化合物又はその塩、 又は式 （20)
【化 18】
HNw。 （20)
(式中、 R9は、 上記と同じである。 ）
で表される化合物又はその塩、 又は式 （21)
Figure imgf000085_0001
(式中、 R9、 R22、 R23及び R24は、 各々上記と同じである。 ）
で表される化合物又はその塩、 又は式 （22)
Figure imgf000085_0002
(式中、 R 9及び R 33は、 各々上記と同じである。 ）
で表される化合物又はその塩、 又は式 （23) — ' (23)
(式中、 R9及び R33，は、 各々上記と同じである。 ）
で表される化合物又はその塩を、 例えばジィソプロピルェチルァミンやトリエ チノレアミン、 水素化ナトリウム等の塩基存在下、 不活性溶媒中、 例えばクロ口 ホルム、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン等や、 それらの混合溶媒中にて、 室温から溶媒の沸点付近までの温度条件下反応させることにより製造すること
Figure imgf000085_0003
ができる。
(式中、 R2、 R3、 R4、 P及ぴ Qは、 各々上記と同じである。 ） 式 (16) で表される化合物は、 例えば、 式 （24) で表される化合物を、 例え ばピリジン等の塩基存在下、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等の不活性 溶媒中、 0°C〜室温の温度条件下例えば塩化チォニル等を作用させることによ つて、 式 （16) で表される化合物 (Ha 1 =C 1) へ変換することができる。 式 （16) で表される化合物の他の製造方法としては、 式 （25)
Figure imgf000086_0001
(式中、 I^、 R2、 R3、 R4、 P及び Qは、 各々上記と同じである。 ） で表される化合物を、 文献記載の方法 （Farm. Zh. (K-iev), 1976, 5, 30- 33.) に従い、 臭素又は N—クロロスクシンイミドなどのハロゲン化剤を使つ て式 （16) で表される化合物へ変換することができる。
式 （25) で表される化合物は、 例えば W095/18105号、 W001/74775号、 W001/55130号、 TO01/55134号、 W001/64668号、 W001/98295号、 W003/008407号、 J. Org. Chem. , 33(4), 1640-1643(1968)、 又は ΕΡ0747354号等に記載の方法 に従つて製造することができる。
また例えば、 式 （24) で表される化合物は、 式 （26)
Figure imgf000086_0002
(式中、 1 ぃ R2、 1 3及ぴ1 4は、 各々上記と同じである。 ）
で表される 1H—インドールー 2， 3—ジオン誘導体に、 式 （27)
Q-P- (27)
(式中、 P及ぴ Qは、 上記と同じである。 Mは式一 Mg— Ha 1で表される基、 又は式一 L iで表される基を示す。 Ha 1は、 ハロゲン原子を示す。 ） で表さ れる有機金属試薬を作用させ、 得られた中間体を加水分解することにより得る ことができる。
これらの反応は、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 n—へキ サン等、 もしくはそれらの混合溶媒中、 一 70°C〜室温の間の温度条件下実施 できる。 式 （2 7 ) で表される化合物は当業者に良く知られた常套手段により製造す る'ことができる。
特に式 （2 4 ) で表される化合物のうち、 例えば A環がベンゼン環、 R 2が トリフルォロメチル基、 Pが単結合、 Qがフエニルであり、 Q (フエニル） 上 の置換基として 2位にフッ素原子を有する場合、 又は R 2がクロル原子、 R 3 がトリフルォロメチル基、 Pが単結合、 Qがフエニルであり、 Q (フエニル） 上の置換基として 2位にトリフルォロメトキシ基を有する場合には、 スキーム 1に示す方法にて製造できる。
Figure imgf000087_0001
スキーム 1
(スキーム 1において、 R 2、 R 3及ぴ1 4は、 各々上記と同じであり、 B o cは、 t e r t—ブトキシカルボ二ル基を示す。 ）
スキーム 1の工程 1一 1において式 （2 8 ) で表される化合物は、 まず例えば N, N, N， ， N ' —テトラメチルエチレンジァミン等の塩基の存在下、 もし くは塩基を添カ卩しない状態で、 例えば n—ブチルリチウム等のリチォ化試薬と 反応してリチオイヒされた化合物は、 シユウ酸ジェチルと反応し、 式 （2 9 ) で 表される化合物を得ることができる。 本反応は例えばジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 又はへキサン等の不活性溶媒中、 もしくはそれらの混合溶媒 中にて一 7 0 °C〜室温までの間の温度条件下進行する。 工程 1一 2において式 （30) で表される化合物は、 2当量の t e r t—ブ チルリチウムなどのリチウム誘導体と反応しリチォ化され、 式 (29) で表さ れる化合物と反応し、 所望する式 （24) で表される化合物を得ることができ る。 本反応は、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ペンタン等の 不活性溶媒中、 又はそれら混合溶媒中 _ 70 °C〜室温の間の温度条件下にて進 行する。
式 （28) で表される化合物は市販されている力、 又は当業者に一般的に知 'られた常套手段に従って製造することができる。
式 （30) で表される化合物は既知であり、 W095/18105号、 又は】. Org. Chem. , 33， 1640-1643(1968) 等に記載の方法に従って製造することができる。
1H—インドール一 2， 3—ジオン誘導体 （26) は巿販されている力、、 又 は下記文献に記載の方法に従って製造することができる。
T. Helv. Chim. Acta, 2, 234(1919), J. Prakt. Chim. , 105， .137(1922), Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682. Tetrahedron Letters, 1994, 35, 7303 - 7306， J. Org. Chem.， 1977, 42(8)， 1344— 1348.， J. Org.
Chem.， 1952, 17， 149一 156.， Journal of American Chemical Society, 1946, 68, 2697 2703.， Organic Syntheses, 1925, V, 71-74, Advances in Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18， 2—58.
得られた式 （24) で表される化合物は、 次いで例えば塩ィヒチォニル、 又は その同様な塩素添加剤と反応させることによって、 対応する 3—ハロゲノー 1， 3—ジヒドロインドールー 2 _オン化合物 （16) に転換できる。 また、 式 (24) で表される化合物は、 例えば水素化ナトリウム等の塩基、 及ぴジメチ ルジスルフイド等の存在下、 式 （25) で表される化合物を空気で酸化するこ とによって得ることができる。
式 （12) で表される化合物のうち、 R5が上記式 (3) 、 式 （4) 、 式 (5) 、 式 （6) 、 式 （8) 、 式 （9) 及ぴ式 （10) である化合物は、 スキ ーム 2に示す合成法によっても製造することができる。 -
Figure imgf000089_0001
スキーム 2
(式中、 R2、 R3、 RA、 RB、 Rc、 P及び Qは、 上記と同じである。 R5は上記式 （3) 、 （4) 、 （5) 、 （6) 、 （8) 、 （9) 及び （10) で定義された基と同じである。 Ha 1はハロゲン原子を示す。 )
式 （24) で表される化合物を、 塩基、 又は触媒の存在下反応させ、 インド リンの窒素原子上にベンゼンスルホ二ルイヒを行い、 式 （31) で表される化合 物を得ることができる （工程 2— 1) 。
反応は塩基、 例えば水素化ナトリゥム等の水素化金属、 t e r t—プトキシ 力リゥム等のアルカリ金属アルコキシド存在下、 例えば N， N—ジメチルホル ムアミド、 テトラヒドロフラン等の無水溶媒もしくは、 それらの混合溶媒中、 _ 70 °C〜十 60 °Cの温度条件下で行うことができる。
式 （31.) で表される化合物を、 上記の式 （24) で表される化合物から式 (16) で表される化合物へ誘導する場合と同じ反応条件にて、 ハロゲン化を 行い式 (32) で表される化合物を得ることができる (工程 2-2) 。
式 （32) で表される化合物を塩基、 例えばソジゥム ビス一 （トリメチル シリル） アミド、 ボタシゥム ビス一 （トリメチルシリル） アミド、 リチウム ビス一 (トリメチルシリル) アミド等の存在下、 例えば N， N—ジメチルホル ムアミド等の無水溶媒中、 一 70°C〜十 60°Cの温度条件下反応させることに より式 （12) (R5は上記式 （3) 、 （4) 、 (5) 、 (6) 、 (8) 、
(9) 及び （10) で定義された基と同じである。 ） で表される化合物を得る ことができる （工程 2— 3) 。
また、 式 （32) で表される化合物を、 例えば酸化銀等の触媒存在下、 例え ば N， N—ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中、 溶媒の沸点付近での加熱条 件下、 又はマイク口ウェーブ照射下での加熱条件にて反応させることにより、 式 （12) (R5は上記式 （3) 、 （4) 、 （5) 、 （6) 、 （8) 、 （9) 及び （10) で定義された基と同じである。 ） で表される化合物を得ることが できる （工程 2— 3) 。
式 （15) で表される化合物のうち、 RAがトリフルォロメトキシ基でべ ンゼンスルホニル部の 2位にあり、 RBがメ トキシ基でベンゼンスルホニル部 の 4位にあり、 Rcが水素原子の場合、 又は R Aがトリフルォロメトキシ基で ベンゼンスルホニル部の 4位にあり、 RBがメ トキシ基でベンゼンスルホニル ■ 部の 2位にあり、 Rcが水素原子の場合は、 Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 111, 215 (1992)に記載の方法、 すなわち 3— （トリフルォロメ トキシ） ァニソールを、 例えばニトロメタン等の溶媒中、 無水硫酸を作用させ た後、 例えば炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基で中和し、 得られた 塩をハロゲン化することにより 2—メトキシー 4一 (トリフルォロメトキシ） ベンゼンスルホニル ハライドと 4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキ シ） ベンゼンスルホニル ハライドの混合物を製造することができる。
ハロゲン化反応は、 ハロゲン化剤、 例えば塩ィ匕チォニルやォキシ塩化リン等 の存在下、 無溶媒もしくは不活性溶媒、 例えばジクロロメタン等のハロゲン化 炭^水素、 N， N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、 一 10° (〜 200°Cの 間の温度条件下進行する。
ハロゲン化の後、 得られた混合物を、 例えばシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一等の精製技術によって、 2—メ トキシ一 4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ二ノレ ハライドと 4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキ シ） ベンゼンス.ルホニル ハライドを分離、 精製することができる。 これらの 化合物は新規であり、 本発明のさらなる対象を形成する。 このような化合物は、 本発明の化合物を製造する際の中間体としても有効に用いることができる。
3— (トリフルォロメ トキシ） ァニソールは、 巿販されている力、 又は 3— (トリフルォロメ トキシ） フエノールを、 例えば炭酸カリウム等のアルカリ金 属塩、 水素化ナトリゥム等の水素化金属、 又は t e r t—ブトキシカリウム等 のアル力リ金属アルコキシド等の塩基存在下、 例えば N, N—ジメチルホルム アミ ド、 テトラヒドロフラン等の無水溶媒もしくは、 それらの混合溶媒中、 ノヽ 口ゲン化メチル化合物を一 7 0 °C〜十 6 0 °Cの温度条件下作用させることによ り製造することができる。 また、 3 - (トリフルォロメ トキシ） フエノールを、 例えばジァゾメタン等のジァゾ化合物を、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホル ム、 メタノール、 エタノール等の溶媒中、 又はそれらの混合溶媒中作用させる ことによつても製造することができる。 また他に、 ジメチル硫酸を用いた方法 等、 当業者に一般的に知られているヒドロキシル基のアルキル化反応を用いる ことができる。
2—ジフルォロメ トキシ一 4一ベンゼンスルホエルク口リ ドは、 市販の 3— (ジフルォロメ トキシ） フヱノールを用い、 上記 2—メ トキシー 4一 （トリフ ルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ二ノレ ハライド又は 4—メ トキシー 2— (ト リブルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル ハライドの製造法に準じて得るこ とができる。
2 , 4， 6— トリメ トキシベンゼンスノレホニノレ クロリ ドは、 公知の方法に より得ることができ、 例えば、 市販 1， 3， 5 _トリメ トキシベンゼンを例 えばクロ口ホルム等の溶媒中、 クロロスルホン酸を作用させることにより得る ことができる。
3 , 4， 6—トリメ トキシベンゼンスルホニル クロリ ド及び 2， 3， 4— トリメ トキシベンゼンス ホニノレ クロリ ドは、 1， 2， 4ートリメ トキシべ ンゼン、 又は 1， 2， 3—トリメ トキシベンゼンを、 一般的なベンゼンスルホ ニル化、 中和によって得られた塩を、 例えば塩化チォニル、 ォキシ塩ィヒリン等 を用いたハロゲン化反応に付すことにより得ることができる。 2 - ( 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 4—メ トキシベンゼンスノレホ エル クロリ ドは、 2— （2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 4ーメ トキ シベンゼンを、 例えば四塩化炭素等の溶媒中、 例えばトリメチルシリルスルホ ニルクロリ ド等のスルホ-ルイヒ剤と、 氷冷却化から室温条件下作用させ、 例え ば炭酸力リウム、 水酸化ナトリウム、 7K酸化力リゥム等の塩基で中和すること により塩を得ることができる。 得られた塩を、 上記ハロゲン化反応に付すこと により得ることができる。
2— （2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ） 一 4—メ トキシベンゼンは、 巿 販の 3—メトキシフエノールを、 例えば N， N—ジメチルホルムアミ ド等の溶 媒中、 市販の 2—ハロゲノー 1 , 1， 1一トリフルオトエタンを例えば炭酸セ シゥム等の塩基存在下、 室温から溶媒の沸点付近の温度下作用させることによ り得ることができる。
2， 5—ビス ( 2 , 2， 2—トリフノレオ口エトキシ） ベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド、 2 - (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド、 3 - (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド、 4 - (トリフル ォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド、 4—ブロモ一 2— （トリフノレ ォロメ トキシ) ベンゼン一 1 ースノレホニノレ クロリ ド、 2ーメ トキシ一 4ーメ チルベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド、 2—メ トキシ一 4—ニトロベンゼンスノレ ホニル クロリドはいずれも市販されている。
式 （17) で、 R6が、 ヒドロキシル基、 又はフッ素原子を示し、 R6がヒ ドロキシル基の場合、 7及ぴ1 8が水素原子を示し、 R6がフッ素原子の場合、 R7は水素原子又はフッ素原子であり、 力つ R8が水素原子で表される化合物 の一部は、 一般的にスキーム 3に示す合成ルートで製造ができる。 なお P rは 窒素原子の保護基を示し、 例えばべンジルォキシカルボ二ル基ゃ t e r tーブ トキシカルボ二ル基等を示す。
Figure imgf000093_0001
フリー体又はその塩 フリー体又はその塩 スキーム 3 (式中、 R 9は上記と同じである。 P rは保護基を示す。 )
スキーム 3中、 工程 3— l aにおいて、 式 （3 3 ) ： ( 4 R) —又は （4 S ) —4ーヒドロキシ一 L—プロリン、 又は、 （4 R) —もしくは （4 S ) ― 4ーヒドロキシー D—プロリンの窒素原子は一般的方法に従い、 保護基を導入 することにより式 （3 4 ) で表される化合物を製造することができる。 引き続 く工程 3— 2 aにおいて、 式 （3 4 ) で表される化合物は一般的方法に従い、 エステル化、 もしくはアミド化することにより式 ( 3 6 ) で表される化合物を 製造することができる。 また、 同様に式 （3 3 ) で表される化合物のカルボン 酸は、 工程 3— 1 bにおいて一般的手法に従い、 エステル化、 又はアミド化に より式 （3 5 ) で表される化合物を製造することができ、 引き続き得られた式 ( 3 5 ) で表される化合物の窒素原子に一般的手法に従い保護基を導入 （工程 3— 2 b ) し、 式 （3 6 ) で表される化合物を製造することができる。
一般的なアミド化反応には以下のものがある。 例えば、 脱水縮合剤を用いた 方法が挙げられる。 脱水縮合剤には例えば、 1一ェチル _ 3— （3—ジメチル ァミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩、 ジシク口へキシルカルポジィミド、 ジフエニルホスホニルアジド、 力ルポエルジイミダゾール等が挙げられ、 必要 に応じて例えば 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール、 ヒ ドロキシスクシンィミ ド等の活性化剤を用いることができる。 反応溶媒としては、 例えばジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 酢酸ェチル等や、 それらの 混合溶媒が挙げられる。 この際、.塩基を用いて行うことができ、 塩基の例とし ては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の有機ァミン 類、 2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等の有 機酸塩、 炭酸力リゥム等の無機塩基等が挙げられる。 反応は— 5 0 °Cから反応 溶媒の沸点付近で行うことができる。
また、 例えば、 カルボン酸とクロル炭酸エステル、 ピパロイルク口ライド等 力 ら得られる混合酸無水物等を用いてアミド化することができる。 これらの反 応の溶媒としては、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 酢酸ェチル等の反 応に関与しない溶媒、 又はそれらの混合溶媒が挙げられる。 この際、 塩基を用 いて行うことができ、 塩基の例としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン等の有機アミン類、 2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2 ーェチルへキサン酸力リゥム等の有機酸塩、 炭酸力リゥム等の無機塩基等が挙 げられる。 反応は一 5 0 °Cから反応溶媒の沸点付近の温度条件下行うことがで さる。
' また、 カルボン酸の一般的なエステル化反応には以下のものがある。 例えば、 ジァゾメタン等のジァゾ化合物によってメチルェステル化を行うことができる。 この際、 溶媒としては例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 メタノール、 ェ タノール等の溶媒、 もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。 更に、 カルボン酸を酸ハロゲン化物に誘導し、 アルコール化合物を作用させることに よりエステルイヒを行うことができる。. 酸ハロゲン化は例えば塩ィ匕チォニル、 臭 化チォニル、 ォキシ塩ィ匕リン等を用いることにより行うことができる。 この際、 溶媒としては例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルム アミ ド、 トルエン、 テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中、 もしく はそれらの混合溶媒中で行うことができる。 こうして調製した酸ハロゲン化物 にアルコール類、 例えばメタノール、 エタノール等を作用させることによりェ ステルイ匕を行うことができる。 またこの反応は酸ハロゲン化の反応系中にアル コールを加えることによって達成され、 また単離した酸ハロゲン化物にアルコ ールを作用させることによつても達成できる。
また、 例えば脱水縮合剤を用いた方法が挙げられる。 脱水縮合剤には例えば、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 ジフエニルホスホニルアジド、 カルポニル ジィミダゾール等が挙げられる。 反応溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 酢酸ェチル等や、 それらの混合溶 媒が挙げられる。 この際、 塩基を用いて行うことができ、 塩基の例としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 4一 (ジメチノレアミ ノ） ピリジン等のアミン類、 例えば 2—ェチルへ サン酸ナトリウム、 2—ェ チルへキサン酸力リゥム等の有機酸塩、 例えば炭酸力リゥム等の無機塩基が挙 げられる。 反応は一 5 0 °Cから反応溶媒の沸点付近の温度条件下で行うこと力 S できる。
また、 例えばカルボン酸とクロル炭酸エステルや、 二炭酸ジ一 t e r t—ブ チル等から得られる混合酸無水物を用いてエステル化することができる。 これ らの反応の溶媒としては、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロ メタン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 酢酸ェチ ル等の反応に関与しない溶媒、 もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。 この 際、 塩基を用いて行うことができ、 塩基の例としては、 例えばトリェチルアミ ン、 ジイソプロピルェチルァミン、 4— (ジメチルァミノ) ピリジン等の有機 アミン類、 2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム 等の有機酸塩、 例えば炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。 応は一 5 0 °Cから反応溶媒の沸点付近の温度条件下行うことができる。
また、 例えば、 カルボン酸にハロゲン化アルキルを作用させることによりェ ステル化することができる。 これらの反応の溶媒としては、 例えばテトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 トルエン、 酢酸ェチル 等の反応に関与しない溶媒、 もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。 この際、 塩基を用いて行うことができ、 塩基の例としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 4一 ジメチルァミノ） ピリジン等の有機アミ ン類、 2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸力リゥム等の 有機酸塩、 例えば炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。 反応は _ 5 0 °Cか ら反応溶媒の沸点付近の温度条件下行うことができる。
式 （3 ) 、 （4 ) 、 （5 ) 、 （6 ) 、 （7 ) 、 （8 ) 、 （9 ) 及び （1 0 ) で表される化合物、 又はその中間体を調製するいずれかの工程において、 分子 内に存在するァミン、 カルボン酸、 ヒ ドロキシル基等の反応性又は感受性のあ る官能基を保護することが必要となることが考えられる。 これについては、 J. F. W. McOmie 著、 Protective Groups in Organic Cnemistry.、 および Τ.' - W. Greene及び P. G. M. Wuts著、 Protective Groups in Organic
Synthesis. に記載されている慣用的な保護基を用いて、 保護又は脱保護を行 うことができる。
ァミノ基の保護は、 例えば二炭酸ジー t e r t—プチル、 ベンジルクロロフ オルメート等を用い、 適当な塩基存在下で行うことができる。 塩基の例として は、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等のアミン類又は 炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。 これらの反応の溶媒としては、 例 えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 酢酸ェチル、 t e r t—プチルアルコ. ール、 水等の反応に関与しない溶媒、 又はそれらの混合溶媒が挙げられる。 こ れらの反応は一 5 0 °C〜 5 0 °Cで行うことができる。
また、 カルボン酸の保護については、 例えばエステルィヒを行うことにより達 成される。 エステルイ匕は上記方法に順ずる。
ピロリジン環のフッ素化は、 例えば 4ーヒドロキシ体から 4 _フルォロ体、 4—ケト体からは 4， 4—ジフルォロ体を得ることができる。
スキーム 3中、 工程 3— 3 aのモノフッ素化の例として、 例えばジェチルァ ミノ硫黄トリフルオリ ドゃジメチル硫黄トリフルオリ ド、 1， 1 , 2， 3， 3， 3—へキサフルオロー 1一 (ジェチルァミノ） プロパンと 1， 2， 3， 3， 3 一ペンタフルオロー 1一 (ジェチルァミノ) 一 2—プロペンの混合物等を用い る方法が挙げられる。 1， 1， 2， 3， 3， 3—へキサフルオロー 1— (ジェ チルァミノ） プロパンと 1， 2， 3 ,- 3 , 3一ペンタフルオロー 1一 (ジェチ ルァミノ） 一 2—プロペンの混合物を用いる場合には、 反応系中に例えばフッ 化セシウム、 フッ化ナトリウム、 又はフッ化カリゥム等が混在している場合良 好 結果を与える。 これらの反応は、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロロェタン、 トルエン等の反応 に関与しない溶媒、 又はそれらの混合溶媒を用い、 _ 7 8 °Cから室温で反応を 開始し、 室温から 5 0 °Cで継続して反応を行うことにより達成される。 また、 モノフッ素化の例としては、 例えば水酸基を脱離基に変換した後にフルォロ基 に変換する方法.が挙げられる。 脱離基への変換としては例えばクロル化、 プロ ム化、 ョード化、 メタンスルホニル化、 p—トルエンスルホニルイ匕等が挙げら れる。
クロルイ匕反応の例としては、 例えば四塩化炭素とトリフエニルホスフィンを 用いる方法、 塩化チォニルゃォキシ塩化リンを用いる方法、 p—トルエンスル ホユルク口リ ド等を用い脱離基とした後塩ィヒリチウム等で置換する方法等が挙 げられる。 これらの反応は、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の反応に関与しな い溶媒、 もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。 これらの反応は、 - 5 0。C〜 1 0 0。Cで行うことができる。
ブロム化反応の例としては、 例えば四臭化炭素とトリフエニルホスフィンを 用いる方法が挙げられる。 この反応は、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の反応 に関与しない溶媒、 もしくはそれらの混合溶媒中、 _ 5 0 °C〜 5 0 °Cで行うこ とができる。
ョード化反応の例としては、 例えばヨウ素、 トリフエニルホスフィン及びィ ミダゾールを用いる方法が挙げられる。 この反応は例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 等の反応に関与しない溶媒、 もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。 これらの反応は、 _ 5 0 °C〜 1 0 0 °Cの温度条件下行うことができる。
メタンスルホニル化、 ―トルエンスルホニル化は、 それぞれ例えばメタン スルホエルク口リ ド、 メタンスルホン酸無水物、 ―トルエンスルホユルク口 リ ド等を用いて行うことができる.。 この際、 適当な塩基を添カ卩しても良い。 添 加する塩基の例としては、 例えばトリェチルァミン、 ピリジン、 ジイソプロピ ルェチルァミン等の有機ァミン類、 又は例えば炭酸力リゥム等の無機塩基が挙 げられる。 反応溶媒としては、 例えば N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラ ヒ-ドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロ ロェタン等の反応に関与しない溶媒、 又はそれらの混合溶媒中、 反応は一 5 0 °C〜 5 0 °Cの温度条件下行うことができる。 脱離基に変換した後フルォロ基に変換する方法には、 例えばテトラプチルァ ンモニゥムフルオリ ドゃフッ化セシウム、 フッ化カリウム、 又はフッ化ナトリ ゥム等を反応させる方法が挙げられる。 これらの反応は例えばテトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 , N—ジメチノレホルム アミド、 水等の反応に関与しない溶媒、 もしくはそれらの混合溶媒中、 一 5 0 °C〜 1 0 0 °cの温度条件下で行うことができる。
また、 ジフルォロ化は例えばヒドロキシル基をケトン基へ酸ィヒした後行うこ とができる。
酸化の方法 （工程 3— 3 b ) は、 例えば、 クロ口クロム酸ピリジニゥムゃニ クロム酸ピリジニゥム等のクロム酸を用いて行うことができる。 反応溶媒とし ては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等が挙げられ、 反応温度は o°c〜反応溶 媒の沸点付近で行うことができる。
また、 例えばデス一マーチン試薬 （1， 1， 1一トリァセトキシ— 1， 1— ジヒドロー 1， 2—ベンゾョードォキソール一 3一 ( 1 H) —オン) 等を用い て反応することができる。 反応溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口 ホルム等が挙げられ、 反応温度は 0 °C〜4 0 °Cで行うことができる。
また、 別の例として、 例えば I B X ( 1—ヒドロキシー 1， 2—ベンズョー ドォキサオール一 3 ( 1 H) —オン 1ーォキシド) 等を用いて反応すること もできる。 反応溶媒としては例えばジメチルスルホキシドを用い、 反応に関与 しない例えばテトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒で さらに希釈して反応を行うことができる。 反応温度は 0 °C〜 4 0 °Cで行うこと ができる。
この酸化反応としては、 上記以外にもアルコールをケトンへ酸化できる方法 であれば特に限定されない。 例えばジメチルスルホキシドと活性ィヒ剤 （塩化ォ キザリル、 N—クロロスクシンィミド、 ジシク口へキシルカルポジィミド等） による反応や、 過ルテニウム酸 （V I I ) テトラ一 n—プロピルアンモニゥム と N—メチルモルホリンォキシドを用いた酸化法等が挙げられる。 本酸化反応 の包括的概観は、 Richard C. Larock, Comprehensive Organic
Transformation, WILEY- VCH, 1999, 604.に見出され得る。 また、 スキーム 3中、 工程 3— 4 bにおけるジフルォロ化は、 例えばジメチ ル硫黄トリフルオリ ド、 [ビス （2—メ トキシェチル） ァミノ] 硫黄トリフル オリ ド等のフッ素化剤を用いる方法が挙げられる。 これらの反応は、 例えばテ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1， 2 _ジ クロロェタン、 トルエン等の反応に関与しない溶媒、 もしくはそれらの混合溶 媒中、 一 7 8 °Cから室温で反応を開始し、 室温からその溶媒の沸点付近で継続 して反応を行うことにより達成される。
窒素原子の保護基は一般的な方法によって脱保護 （工程 3— 4 a， 3 - 5 b ) され、 式 （4 0 ) 及び （4 1 ) で表される化合物、 又はそれらの塩を製造 することができる。
例えば、 t e r t一ブチルォキシカルボニル基等の酸で脱保護される基で保 護した場合は、 例えば塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸、 -トルエンスルホン 酸、 メタンスルホン酸等の酸を用い、 脱保護することができる。 この際、 脱保 護は、 酸を有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、 反応は一 5 0 °C〜 5 0 °Cの温度条件下行うことができる。 有機溶媒としては、 例えばエタ ノール、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロロェタン等、 もしくはそれら の混合溶媒が挙げられる。
更に例えば、 ベンジルォキシカルボニル基等の加水素分解により脱保護され· る保護基である場合は、 パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応によ り脱保護することができる。 溶媒としては、 例えばエタノール、 メタノール、 テトラヒ'ドロフラン、 酢酸ェチル等の反応に関与しない溶媒、 もしくはそれら の混合溶媒を用いることができる。 反応は 0 °C〜1 0 o °cで行うことができる。 まこ、 この反応に水素ガスを用いることもできるし、 他に例えばギ酸ーギ酸ァ ンモニゥム等の,袓み合わせを用いて行うこともできる。
更に例えば、 塩基で脱保護される例えばフルォレニルォキシカルポ-ル基等 の保護基である化合物は、 例えばジェチルァミン、 ピぺリジン、 アンモニア、 • 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム等の塩基を用いて脱保護することができる。
これらの塩基は.単独で、 又は併用して溶媒に希釈、 溶解又は懸濁して用いるこ とができる。 この際、 溶媒としては例えば水、 エタノール、 メタノール、 テト ラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 1， 2—ジクロロェタン等、 又はそれらの混合溶媒を用いることができ る。 反応は 0 °C〜溶媒の沸点付近の温度条件下行うことができる。
更に例えば、 ァリルォキシカルボニル基等の金属触媒により脱保護される基 である化合物は、 例えばテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム0 等を触媒又は試薬として用いることにより脱保護することができる。 この際、 例えばジクロロメタン、 クロロホ /レム、 テトラヒドロフラン等の反応に関与し ない溶媒中で行うことができる。 反応は 0°C〜その溶媒の沸点付近の温度条件 下行うことができる。
(4R) —及び （4 S) —4—ヒドロキシ一 L—プロリン、 又は、 （4R) —及ぴ （4 S) _4—ヒ ドロキシ一 D—プロリンは市販されている。
式 （17) で表される化合物のうち、 （4R) _4—フルオロー N， N—ジ メチル—L一プロリンアミ ド (47) は、 スキーム 4に示す合成ルートで製造 できる。
Figure imgf000101_0001
(41 (47)
フリー体叉はその塩 スキーム'
(式中 Prは上記と同じである。 ）
合成原料としては式 （42) 及ぴ （44) で表される化合物、 すなわち （4 R) —N—保護一4—ヒドロキシー L一プロリン （42) 、 又は （4 S) 一 N 一保護一 4ーヒドロキシー L—プロリン （44) を利用し、 工程 4_l a， 4 -l にてァミ ド結合形成の一般的方法に従い N， N—ジメチルァミド化した 後、 工程 4一 2 a， 4— 2 bにてフッ素化剤、 例えば 1, 1， 2, 3， 3， 3 一へキサフルオロー 1一 (ジェチルァミノ） プロパンと 1， 2， 3， 3， 3— ペンタフルオロー 1一 (ジェチノレアミノ) _ 2—プロペンの混合物等を利用し てフッ素化を行う。 本フッ素化の際、 例えばフッ化ナトリウム、 フッ化力リウ ム又はフッ化セシウム等のフッ素化金属が反応系に混在する場合、 良好な結果 を与える。 本反応は、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタ ン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 トルエン等の反応に関与しない 溶媒、 もしくはそれらの混合溶媒中、 一 78°Cから室温で反応を開始し、 室温 からその溶媒の沸点付近で継続して反応を行うことにより達成される。
1， 1， 2， 3， 3， 3—へキサフルオロー 1_ (ジェチルァミノ） プロパ ンと 1， 2， 3, 3， 3一ペンタフルォ口一 1一 (ジェチルァミノ） ― 2—プ 口ペンの混合物を用いてモノーフッ素化した場合、 合成原料である式 （42) 及び （44) で表される化合物の 4位の立体配置が （R) 配置、 （S) 配置ど ちらでも、 結果的には （4R) 配置の 4—フッ化化合物 （46) を得る事がで きる。 得られた式 （46) で表される化合物は一般的な方法により脱保護され、 式 （47) で表される化合物、 又はその塩を得る とができる。
Figure imgf000102_0001
スキーム 5
(式中 Prは上記と同じである。 ）
式 （17) で表される化合物のうち、 R6が 'タ位のフッ素原子、 R7が アルファ位の水素原子であり、 R 8が水素原子、 1 9が炭素原子数1〜5のァ ルコキシ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 又はァゼチジン一 1—ィル 基である場合、 スキーム 5に示す合成ルートで製造ができる。 合成原料として は式 （47) に示すメチル もしくはェチル (2 S, 4R) —N—保護一 4一 ヒドロキシ一 2—ピロリジンカルポキシレート体を利用し、 一般的なヒ ドロキ シル基のフッ素化 （工程 5— 1) により （4S) 配置のフッ素を導入する。 得 られた式 （49) で表される化合物は一般的な方法により脱保護し （工程 5— 5) 、 メチル、 又はェチノレ (4 S) 一 4一フルオロー L—プロリネート体 (5 3) 又はその塩を得ることができる。 一方、 式 （49) で表される化合物は一 般的な方法によりエステルを加水分解 （工程 5— 2) し、 カルボン酸体 （5 0) を製造できる。 得られたカルボン酸体 （50) をペプチド結合形成の一般 的方法に従いアミ ド化 （工程 5— 3) した後、 窒素原子の保護基を一般的な方 法により脱保護 （工程 5— 4) し、 （4S) — 4一フルオロー L—プロリンァ ミ ド体 （52) 、 又はその塩を製造することができる。 エステルの加水分解は、 例えば水酸化ナトリウム等の水酸ィ匕金属塩、 炭酸力 リウム等の炭酸金属塩等の塩基を用いて実施することができる。 この反応の溶 媒としては、 例えばメタノールやエタノール等のアルコール類、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 水等の溶媒、 又はそれ らの混合溶媒が挙げられる。 反応は _ 20°Cから反応溶媒の沸点付近の温度条 件下で行うことができる。 - また、 カルボン酸を他のエステル、 例えば t e r t—プチルエステル等の酸 で脱保護される基で保護した場合は、 例えば塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等の酸を用い、 脱保護することが できる。 この際、 脱保護は、 酸を有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うこと ができ、 反応は一 50°C〜50°Cの温度条件下行うことができる。 有機溶媒と しては、 例えばエタノール、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメ チノレホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 クロロホ /レム、 1， 2—ジクロロェタン 等の溶媒、 又そ.れらの混合溶媒が挙げられる。 更に例えば、 ベンジルエステル等の加水素分解により脱保護される基で保護 した場合は、 パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応により脱保護す ることができる。 溶媒としては、 例えばエタノール、 メタノール、 テトラヒド 口フラン、 酢酸ェチル等の反応に関与しない溶媒、 又はそれらの混合溶媒を用 いることができる。 反応は 0 °C〜1 0 0 °Cで行うことができる。 また、 この反 応に水素ガスを用いることもできるし、 他に例えばギ酸一ギ酸アンモニゥム等 の組み合わせを用いて行うこともできる。
' 更に例えば、 ァリルエステル等の金属触媒により脱保護される基で保護した 場合は、 例えばテトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム。等を触媒 又は試薬として用いることにより脱保護することができる。 この際、 例えばジ クロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒 中で行うことができる。 反応は o °c〜その溶媒の沸点付近の温度条件下行うこ とができる。
式 （1 7 ) で表される化合物のうち、 R 6及び R 7がフッ素原子、 R 8が水 素原子、 R 9はェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 又はァゼチジン一 1一^ f ル基である場合、 スキーム 6に示す合成ルートで製造できる。 合成原料はスキ ーム 3記述の式 （3 9 ) で表される化合物のうち、 4 , 4ージフルオロー N— 保護一 2—ピロリジンカルボキシレート体を利用し、 工程 6— 1にて加水分解 することによりカルボン酸体 （5 4 ) とする。 得られたカルボン酸体 （5 4 ) をアミド結合形成の一般的方法に従い、 式 （5 5 ) で表される化合物を製造す' ることができる （工程 6— 2 ) 。 窒素原子の保護基は一般的な方法によって脱 保護 （工程 6— 3 ) され、 式 （5. 6 ) で表される化合物、 又はその塩を製造す ることができる。
Figure imgf000105_0001
スキーム 6 (56)
R9=NHEt, N e2, ァゼチジン一 1—ィル フリー体、 又はその塩
(式中 Prは上記と同じである。 ）
式 （17) (1 6及び1 7は水素原子、 R8はヒドロキシル基、 R 9は上記と 同じである。 P rは上記と同じである。 ）
で表される化合物の一部である式 （60) で表される化合物は、 スキーム 7の 合成法に従って得ることができる。 ·
Figure imgf000105_0002
スキーム 7 フリー体、 又はその塩
(式中、 R9及ぴ Prは上記と同じである。 ） (3 S) — 3—ヒ ドロキシ一 L一プロリン （5 7) は市販されており、 本化 合物を一般的手法により窒素原子に保護基を導入し、 式 （5 8) で表される化 合物を得ることができる （工程 7— 1) 。 式 （5 8) で表される化合物を一般 的手法により エステル化、 又はアミ ド化することにより式 （5 9) で表され る化合物を得ることができ （工程 7— 2) 、 引き続き一般的手法により脱保護 (工程 7— 3) し、 式 （6 0) で表される化合物のフリー体、 又はその塩を得 ることができる。
' 式 （1 7) で表される化合物 （R6はヒドロキシル基、 R7は水素原子、 R8 は ドロキシル基、 R9はメトキシ基である。 )
の一部である化合物 （6 1) 、 特に N— t e r t—ブトキシカルボニル保護体 は、 Tetrahedron: Asymmetry, 9， 47(1998)に記載の方法に従って製造すること ができるし、 又他の保護体についても上記文献に準じて製造できる。 得られた 式 （6 1) で表される化合物をスキーム 8に示す通り、 一般的加水分解反応 (工程 8— 1) によりカルボン酸体 （6 2) を得、 エステル化、 又はアミド化 (工程 8— 2) した後、 脱保護 （工程 8— 3) することにより式 （6 4) で表 される化合物、 又はその塩を得ることができる。
また、 式 （6 1) で表される化合物を脱保護 （工程 8— 4) することにより、
2—メチル一3， 4—ジヒ ドロキシピロリジン一 2—カルボキシレート （6
5) 、 又はその塩を得ることができる。
Figure imgf000107_0001
(65) (64)
フリー体、 又はその塩 フリー体、 又はその塩
スキーム 8
(式中、 R9及ぴ P rは上記と同じである。 ）
また、 式 （12) (Rい R2、 R3、 R4、 P、 Q、 RB及び Rcは上 記と同じである。 R5は上記式 （3) で表される化合物のうち、 R6、 R7は水 素原子、 R8はフッ素原子、 R9は上記と同じである。 ） で表される化合物の 一部は、 スキーム 9に示す通り、 ピロリジン部 3位のヒドロキシル基を一般的 方法によりフッ素化することにより得ることができる。
Figure imgf000107_0002
(66) スキーム 9 (67)
(式中、 Rい R2、 R3、 R4、 R9、 P、 Q、 RA、 RB及ぴ Rcは、 上記と同 じである。 ）
式 （18) で表される化合物は、 下記スキーム 10に示す合成法により製造 することができる。 O OH
Figure imgf000108_0001
(68) (69) (70)
10-3
Figure imgf000108_0002
(18)
フリ- -体、 又はその塩 スキ一ム 10
(式中、 n、 R9及び P rは上記と同じである。 ）
式 （69) で表される化合物は巿販されている力、 又は式 （68) で表され る化合物を一般的方法により N—保護基を導入することにより得ることができ る。 式 （69) で表される化合物を一般的方法によりエステル化、 アミド化す ることにより式 （70) で表ざれる化合物を得た後、 —般的方法により脱保護 することにより式 （18) で表される化合物のフリー体、 又はその塩を得るこ とができる。
式 （19) で表される化合物は、 下記スキーム 11に示す合成法により製造 することができる。
Figure imgf000108_0003
(19)
スキー Λ1 Ί フリー体、 又はその塩
91 20及ぴ？ 1は、 各々上記と同じである。 ） 式 （7 1) で表される化合物の窒素原子を一般的手法により保護基を導入し、 式 (72) で表される化合物を得ることができ、 又は式 （72) で表される化 合物の一部は巿販されている。
式 （72) で表される化合物のカルボン酸を一般的手法によりエステル化、 アミド化することにより式 (7 3) で表される化合物を得ることができる。 得 られた式 （73) で表される化合物は一般的手法により脱保護することにより 式 （1 9) で表される化合物、 又はその塩を得ることができる。
式 （7 1) で表される化合物は市販されているか、 もしくは既知の方法で製 造することができる。 例えば、 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一2—力 ルポキシリックアシッドは： Γ. Med. Chem. , 26, 394(1983).； Agric. Biol. Chem. , 51, 1833(1987).； J. Med. Chem. , 26, 1267(1983).； Helv. Chim. Acta, 45, 638(1962).； Helv. Chim. Acta, 51, 1476(1968).に記載の方法に より製造することができる。 イソインドール一 1—カルボキシリックァシッド は、 J. Heterocyclic. Chem. , 21, 1355(1984).に記載の方法により製造する ことができる。 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン _ 3—力 ポキシ リックアシッドは Synthesis, 11， 1157(1992).； Int. J. Peptide Protein Res.， 43， 62(1994).； Liebigs Ann. /Recueil, 1997, 3, 533(1997).； J. Med. Chem. , 31， 2092(1998).； J. Chem. Soc. , 172(1938).； J. Chem. Soc. , 1534(1950)；； Synthesis, 1990， 550.； Heterocycles, 34, 757(1992).； J. Med. Chem. , 26, 1267(1983).に記載の方法により製造することができる。 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 2—カルボキシリックアシッドは、 J. Org. Chem.， 55， 738 (1990) .； J. Med. Chem.， 35, 1942 (1992) .に記載の方法 により製造することができる。 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 1一カルボキシリックァシッドは J. Med. Chem. , 34, 757(1993).； Synthesis, 550(1990).； Heterocycles, 34， 757(1992).； J. Med. Chem. , 26,
1267(1983).に記載の方法により製造することができる。
式 （20) で表される化合物は、 下記スキーム 1 2に示す合成法により製造 することができる。
Figure imgf000110_0001
(74) (75) (76)
12-3
Figure imgf000110_0002
(20) スキーム 1 2 フリ一体、 又はその塩
(式中、 R9及び P rは上記と同じである。 ）
式 （74) で表される化合物の窒素原子を一般的手法により保護基を導入す ることにより式 （75) で表される化合物を得ることができ、 又は式 （75) で表される化合物の一部は市販されている。 式 （75) で表される化合物の力 ルボン酸を一般的手法によりエステル化、 アミド化することにより式 （76) で表される化合物を得ることができる。 得られた式 (76) で表される化合物 は一般的手法により脱保護することにより式 （20) で表される化合物、 又は その诲を得ることができる。
また、 式 （76) で表される化合物のうち、 Rgが炭素原子数 1〜5のアル コキシ基の場合は、 一般的加水分解反応によりカルボン酸へ誘導することによ り、 式 (75) で表される化合物を ί善ることができる。
式 （74) で表される化合物は J. Chem. Soc. Perkin Trans. , I,
2577(1985).記載の方法により、 セリンから製造することができる。
上記式 （12) で表される化合物のうち、 R5が上記式 （7) で表される置 換基であり、 B環は 5〜 9員の含窒素複素環基、 Yが式一 CH2—で表される 基、 又は式一 OCH2_で表される基、 Zが単結合、 Dが炭素原子、 又は窒素 原子及ぴ R21が複素環基の場合は、 あら力 じめ調製した式 （77) で表され る化合物と式 （15) で表される化合物を塩基存在下反応させることによって 製造できる （スキーム 13) 。
Figure imgf000111_0001
(78)
スキーム 13
、 RA、 RB、 Rc、 P及ぴ Qは、 上記と同じ である。 環 Bにおいて Nは窒素原子、 Dは窒素原子又は炭素原子を示す。 Yは 式一 CH2—で表される基、 又は式 _OCH2—で表される基、 Zは単結合、 Ha lはハロゲン原子、 B環は 5〜 9員の含窒素複素環基、 R21は複素環基 を示す。 ）
スキーム 13の反応は塩基、 例えば水素化ナトリゥム等の水素化金属、 t e r t一ブトキシカリゥムなどのアルカリ金属アルコキシド存在下、.例えば N， N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン等の無水溶媒もしくは、 それ らの混合溶媒中、 一 70 °C〜十 60 °Cの温度条件下で行うことができる。
式 （77) (式中、 I^、 R2、 R3、 R4、 P及び Qは、 上記と同じである。 Yは式一 CH2—で表される基又は式一 OCH2—で表される基を示し、 Zは 単結合を示し、 Dは窒素原子を示し、 B環は 5〜 9員の含窒素複素環基を示し、 R21は複素環基を示す。 ) で表される化合物は、 例えば、 W003/008407号曾己 載の方法に準じて製造することがで-きる。
式 （12) で表される化合物のうち、 R5が上記式 （7) で表される置換基 で り、 Dが窒素原子、 Yが式—0—で表される基、 又は式一 N—で表される 基、 Zが単結合、 R21が複素環基の場合は、 スキーム 14に示す合成法によ り製造することができる。
まず、 式 （79) で表される化合物を塩基存在下、 式 （15) で表される化 合物と反応させることにより式 （80) で表される化合物を得ることができる。 本反応は塩基、 例えば水素化ナトリゥム等の水素化金属、 t e r t—プトキシ 力リゥム等のアル力リ金属アルコキシド存在下、 例えば N， N—ジメチルホル ムアミド、 テトラヒドロフラン等の無水溶媒もしくは、 それらの混合溶媒中、
-70 °C~+ 60 °Cの温度条件下で行うことができる。
得られた式 （80) で表される化合物のヒドロキシル基、 又はアミノ基を炭 酸エステル、 又は炭酸アミド化を行うことにより活性ィヒし、 得られた式 （8 1) で表される化合物を、 あらかじめ調製した式 （82) で表される化合物と 反応させることにより式 (78) で表される化合物を得ることができる。
Figure imgf000112_0001
(式中、 R2、 R3、 R4、 P及び Qは、 上記と同じである。 Nは窒素 原子、 Dは窒素原子又は炭素原子、 Yは式— OHで表される基又は式一 O—で 表される基、 式 _NH2で表される基、 又は式一 NH—で表される基であり、 Zは単結合、 Ha 1はハロゲン原子、 B環は 5〜 9員の含窒素複素環基、 R2 ェは複素環基、 RE1は例えばフエニルォキシ基等の脱離基を示す。 ）
ヒドロキシル基、 ァミノ基の炭酸エステル化、 炭酸アミド化は例えばフエ二 ルォキシカーボネート化、 又はフエニルォキシカーバメート化等で達成される。 ここで、 フエニルォキシカーボネート化、 フエニルォキシカーバメート化は、 例えば、 クロ口フエニノレフォ メートを、 塩基、 例えばピリジン、 ジイソプロ ピルェチルァミン、 トリェチルァミン等の存在下、 例えば、 テトラヒドロフラ ン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 0°C〜10 o°cの温度下反応させることにより 達成される。
また、 式 （81) で表される化合物と式 （82) で表される化合物の反応は、 塩基、 例えばジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミン等の有機アミン の存在下、 例えばトルエン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミド等 の溶媒中、 0°Cから使用する溶媒の沸点付近の温度で持続して反応させること により達成される。
式 （79) (式中、 1 ぃ R2、 R3、 R4、 P及び Qは、 上記と同じ ある。 Yはァミノ基、 又はヒドロキシル基のラセミ体、 又は光学活性体 （ （+) 体又 は （一） 体） 、 Zは単結合、 Dは窒素原子、 R21は複素環基を示す。 ) で表 される化合物は、 例えば、 W003/008407号に記載の方法に準じて製造するこ とができる。
式 （12) で表される化合物のうち、 R5が上記式 （7) で表される置換基 であり、 Dが窒素原子、 Yが式一 NHCH2—で表される基、 式 _NHCH2 CH2—で表される基、 Zが単結合、 R21が複素環基の場合は、 スキーム 15 に示す合成法で製造することができる。
式 （83) で表される化合物と、 式 （15) で表される化合物を塩基存在 下反応させることによって式 （84) で表される化合物を得ることができる。 得られた式 （84) で表される化合物の t e r t—ブチルエステル基を酸、 例 えばトリフルォロ酢酸、 塩酸、 硫酸等を作用させてカルボン酸体 （85) を得、 あらかじめ調製した式 （82) で表される化合物を縮合させることにより式 (78) で表される化合物を製造することができる。
Figure imgf000114_0001
(式中、 Ri、 R2、 R3、 R4、 P及 Qは、 上記と同じである。 Nは窒素原 子、 Dは窒素原子、 又は炭素原子、 Yは式一 NHCH2_で表される基又は式 _NHCH2CH2—で表される基、 Zは単結合、 Ha lはハロゲン原子、 B 環は 5〜 9員の含窒素複素環基、 R21は複素環基を示す。 ） - 式 （85) で表される化合物から式 （78) で表される化合物への縮合は、 例えば脱水縮合剤を用いた方法が挙げられる。 脱水縮合剤には例えば、 1ーェ チル一 3— （ 3—ジメチ レアミノプロピル） カルポジィミド .塩酸塩、 ジシク 口へキシルカルポジイ ミ ド、 ジフエ二ノレホスホニノレアジド、 カノレポニノレジィ ミ ダゾール等が挙げられ、 必要に応じて 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール、 ヒ ドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用レ、ることができる。 反応溶媒として は、 例えばジクロロメタン、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロロェタン、 N， N ージメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 酢酸 ェチル等や、 それらの混合溶媒が挙げられる。 この際、 塩基を用いて行うこと ができ、 塩基の例としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 4一 (ジメチルァミノ) ピリジン等のアミン類、 2—ェチルへキサン 酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等の有機酸塩、 炭酸カリウム等 の無機塩基が挙げられる。 反応は一 50°Cから反応溶媒の沸点付近の温度条件 下で行うことができる。
式 （83) (式中、 Ri、 R2、 R3、 R4、 P及び Qは、 上記と同じである。 Yは式一 NHCH2—で表される基、 式一 NHCH2CH2—で表される基を示 す。 ） で表される化合物は、 W003/008407号記載の方法に準じて製造するこ とができる。
式 （82) で表される化合物のうち、 Dが窒素原子、 Zが単結合、 R21が 複素環基の化合物は、 市販されているか、 又は J. Org. Chem. ,
18, 1484(1953)., J. Med. Chem. , 21(6), 536(1978). , Chem. Pharm. Bull. , 39(9) , 2288(1991)., Tetrahedron Letters, 39, 617 (1998) .又は WO 97/28129 号記載の方法によって合成することができる。
式 （82) で表される化合物のうち、 Dが炭素原子、 Zが単結合、 R21が 複素環基で置換された含窒素複素環基の化合物、 特に 4ーピペリジン一 4ーィ ルピリジンは、 Tetrahedron Lett. , -34 (33)， 5287- 5288(1993).記載の方法に 従って製造することができる。
R5がアミノ酸残基；式 （21)
Figure imgf000115_0001
(式中、 R9、 R 22' 1 23及ぴ1 24は、 上記と同じである。 ） で表される化合物又はその塩は、 一般的にはぺプチド合成に慣用的に使用され る保護基により保護されていても良いアミノ酸、 又はそれらの誘導体から調製 することができる (スキーム 16) 。
Figure imgf000116_0001
(21)
フリー体、 又はその塩
スキーム 1 6
(式中、 R9、 R22、 R23、 R24及び P rは、 各々上記と同じである。 ） スキーム 16中、 工程 16— 1において、 式 （86) で表される化合物の窒 素原子は、 一般的方法に従い、 保護基を導入することにより式 （87) で表さ れる化合物を製造することができる。 引き続く工程 16— 2において、 式 (8 7) で表される化合物は一般的方法に従い、 エステル化、 又はアミ ド化するこ とにより式 （88) で表される化合物を製造することができる。 窒素原子の保 護基は一般的な方法によって脱保護 （工程 16— 3) され、 式 （21) で表さ れる化合物、 又はその塩を製造することができる。 また、 一方式 （86) で表 される化合物のカルボキシル基は、 工程 16— 4において、 一般的方法に従い、 エステル化、 アミド化することにより、 直接式 （18) で表される化合物を製 造することもできる。 また、 式 （88) で表される化合物の R9が例えば炭素 原子数 1〜 5のアルコキシ基等の場合、 一般的加水分解反応に付すことにより、 式 （87) で表される化合物を製造することができる （工程 16— 5) 。
天然ァミノ酸及ぴそれらの保護体、 非天然ァミノ酸の一部及ぴそれらの保護 体は巿販されているものを用い、 また巿販されていないアミノ酸については、 Streckerらの方法 （Angewante Chemiche, 75, 27(1δ50))による合成、 又は H. T. Buchererらによる、 J. Pract. Chem. , 141, 5 (1934)による合成を行い、 次いで、 加水分解することによって調製することができる。
ひ一アミノシクロアルキルカルボン酸は、 J. W. Tsangら、 J. Med. Chem. , 27， 1663 (1984)に記載の方法に従って、 製造することができる。
R—及び S—ペンチルグリシンは、 ΕΡ4 049号に記載の方法に従って製造 することができる。
R—及び S—へキシノレグリシンは、 Rudmanら、 J. Am. Chem. Soc.， 74, 551 (1952)に記載の方法に従って製造することができる。
R—及び S—シク口へキシルグリシンは、 R—及び S—フエ二ノレグリシンの 接触還元により製造することができる。
R—及ぴ S—配置を有する α—ァミノシクロアルキルカルボン酸は、 J. Hillら、 J. Org. Chem. , 30, 1321 (1965)に記載の方法に従って、 対応するラ セミ Ν—ァセチル化誘導体の立体特異的酵素分解によっても製造することがで さる。
式 （2 2 )
Figure imgf000117_0001
(式中、 R 9及ぴ R 2 5は、 上記と同じである。 ）
で表される化合物は、 スキーム 1 7—に示す合成法に準じて製造することができ る。
Figure imgf000117_0002
し- Serine
スキーム 1 例えば、 Lーセリンを酸性条件下、 亜硝酸ナトリウムにてジァゾ化し、 加水 分解することにより立体を保持しながらァミノ基からヒドロキシル基へ変換す ることができる （Helvetica Chimica Acta, 68, 1863.参照） 。
上記と同様な条件にて、 例えば下記の化合物を合成できる。
すなわち、 S—ロイシック アシッド（L一口イシンより； Tetrahedron
Letters, 26, 2187 (1975) .参照）；
• S—マリックァシッド（L—ァスパノレチック アシッドより； Synthetic Communication, 16(2), 183 (1986) .参照）；
• (2 S) —2—ヒ ドロキシー 3—シクロへキシルプロピオニック ァシッ ド ( (S) ー2—アミノー 3—シクロへキシルプロピオニックアシッドよ り ；； Tetrahedron Letters, 22， 45, 4533 (1981) .参照） ；
• (2 S) — 2—ヒ ドロキシー 3 _フエニルプロピオニック アシッド
(L—フエ二ルァラニンより； EP0230379号参照)' ；
• (S) 一 2ーァセトキシ一 3 - (4—ベンジルフエニル） プロピオニック アシッド (O—ペンジノレー L—チロシン) より ； J. Org. Chem. , 67,
4945 (2002) .参照) ；
• (S) ーヒ ドロキシイソバレリック アシッド (L一バリンょり； Organic . Process Research & Development, 6, 24り、2002 ； Organic Letters, 5,
16, 2821(2003).； J. Am. Chem. Soc.， 123, 4469(2001).参照） ；
. (S) 一 2, 3一ジメチノレー 2—ヒ ドロキシブチリック アシッド （L— ノ リンより；0rganic Process Research & Development, 6， 246(2002).参 照）；そして
• (R) 一 2—ヒ ドロキシペントー 4—イノイツク アシッド （D—プロパ ルギルグリシンより； J. Med. Chem. , 46, 4572 (2003) .参照） を合成できる < 式（23)で表される化合物は， 下記スキーム 18に示す合成法により製造す ることができる。
Figure imgf000119_0001
(92)
フリー体、 又はその塩
スキーム 18
(式中、 R9及ぴ R30は上記と同じである。 P rは保護基を示す。 ） 式 (89) で表される化合物 (2—ピぺラジンカルボキシリックアシッド） は市販されているか、 又は Chimia. , 13, 263(1959)ならびに JT. Med. Chem.， 15,. 291 (1972)に記載の方法を用い 2—ピラジンカルボキシリックァシッドか ら製造することができる。
式 （89) で表される化合物の窒素原子に、 Protective Group in Organic Synthesis (T. W. Greene, P. G. M. Wuts; 3rd ed.， 1999, John Wiley & sons, Inc.) に記載されている方法を用いて置換基を導入することにより、 式
(90) 、 （91) で表される化合物を得ることができる （工程 18— 1、 1 8-2) 。 また、 式 （91) で表される化合物のカルボン酸を一般的手法によ りエステル化、 アミド化することにより式 (92) で表される化合物を得るこ とができる （工程 18— 3) 。 得られた式 （92) で表される化合物は一般的 手法により脱保護することにより式 （23) で表される化合物、 又はその塩を 得ることができる （工程 18— 4) 。
式 （17) で表される化合物において、 R6がヒドロキシアルコキシ基の時 は下記スキーム 19に示す合成法により製造することができる。
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0002
フリー体、 又はその塩
スキーム 19
(式中、 R9は上記と同じである。 P 及び P r 2は保護基を、 また Xは脱離 基を示す。 )
式 （93) で表される化合物のヒドロキシル基を式 （94) で表される化合 物を用いて、 一般的方法に従いアルキルィヒすることにより式 （95) で表され る化合物を製造することができる （工程 19— 1) 。 式 （95) で表される化 合物のヒドロキシル基の保護基を、 般的手法により脱保護することにより式 (96) で表される化合物を得ることができる （工程 19— 2) 。 得られた式 (96) で表される化合物は一般的手法により脱保護することにより式 （9 7) で表される化合物、 又はその塩を得ることができる （工程 19一 3) 。 式 (94) で表される化合物の一部は巿販きれている。
一般的なアルキノレイ匕反応に用いられる脱離基には以下のものがある。 例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン類、 スルホネート等が挙げられる。 アルキル 化反応では塩基を用いることができ、 用いられる塩基としては、 例えば、 トリ ェチルァミン、 .ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の有機ァミン類、 炭 酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 水素 化ナトリウム、 水素化力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の無機 塩基類、 ナトリゥムメトキシド、 ナトリゥムェトキシド、 t e r t一ブトキシ カリウム等の金属アルコラート類、 ナトリウムアミド、 リチウムジイソプロピ ルアミド等の金属アミド類等が挙げられる。 アルキル化反応に用いられる反応 溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジ ォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン等のエーテノレ類、 .ベンゼン、 トノレェン、 キシレン等の炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチノレピロリ ジン、 N， N—ジメチルァセトアミド等のアミド類、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 ァセトニトリノレ、 ジメチノレスルホキシド、 ピリジン等や、 それらの混合溶媒が挙げられる。 また、 必要に応じて例えばョ ゥ化カリウム又はヨウ化ナトリウム等の活性化剤を用いることができる。 反応 は一 80 °Cから反応溶媒の沸点付近で行うことができる。
式 （17) で表される化合物において、 R6がヒドロキシエトキシ基の場合 は、 下記スキーム 20に示す合成法により製造することができる。
式 （93) で表される化合物のヒドロキシル基を式 （98) で表される化合 物を用いて、 工程 19一 1と同様の方法でアルキルィ匕することにより式 （9 9) で表される化合物を製造することができる （工程 20— 1) 。 式 （99) で表される化合物のヒドロキシル基の保護基を、 一般的手法により脱保護する ことにより式 （102) で表される化合物を得ることができる （工程 20— 2) 。 - また、 式 （102) で表される化合物は、 以下の方法でも得ることができる。 式 （93) で表される化合物のヒドロキシル基を、 式 （100) で表される化 合物
を用いて、 工程 20— 1と同様の方法でアルキルィ匕することにより式 （10 1) で表される化合物を製造することができる （工程 20— 3) 。 式 （10 1) で表される化合物のエステル基を、 一般的手法により還元することにより 式 （102) で表される化合物を得ることができる （工程 20_4) 。 得られ た式 （102) で表される化合物は一般的手法により脱保護することにより式 (103) で
表される化合物、 又はその塩を得ることができる （工程 20— 5) 。 式 （9 8) 及び式 （100) で表される化合物の一部は市販されている。
Figure imgf000122_0001
. フリー体、 又はその塩
スキーム 20
(式中、 R9は上記と同じである。 P 及び P r2は保護基を、 Rxは炭素原 子数 1〜 5のアルキル基及ぴ X i及び X 2は脱離基を示す。 ）
^般的な還元反応に用いられる試薬には以下のものがある。 例えば、 水素化 アルミニウムリチウム、 水素化アルミニウムナトリウム、 水素化ホウ素ナトリ ゥム水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素カルシウム、 水素化ホウ素カリウム、 水素化ジィソブチルアルミニゥム、 水素化ビス （ 2—メトキシェトキシ） アル ミニゥムナトリウム、 水素化ホウ素亜鉛、 水素化トリメトキシホウ素ナトリウ ム等が挙げられる。 またこれらの試薬は他の試薬と組み合わせることにより、 その還元能力を調整することができる。 例えば、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム等は、 三塩化アルミニウム、 三フッ化ホウ素等と組み 合わせて用いることができる。 還元反応に用いられる反応溶媒としては、 例え ば、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 エチレングリコール 等のアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキ サン、 1， 2—ジメ トキシェタン等のエーテノレ類、 ベンゼン、 ト ェン等の炭 化水素類、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロロェタン、 ァセト エトリル、 ジメチルスルホキシド、 ピリジン、 水等や、 それらの混合溶媒が挙 げられる。 反応は.一 8 0 °Cから反応溶媒の沸点付近で行うことができる。
式 （1 7 ) で表される化合物において、 R 6がシァノアルコキシ基の場合は 下記スキーム 2 1に示す合成法により製造することができる。
Figure imgf000123_0001
スキーム 21
(式中、 R 9は上記と同じである。 mは 1〜4の整数、 P rは保護基、 X 及 び X 2は脱離基を示す。 )
式 （9. 6 ) で表される化合物のヒドロキシル基を、 一般的手法により脱離基 に変換し、 式 （1 0 4 ) で表される化合物を得ることができる （工程 2 1— · 1) 。 得られた式 （104) で表される化合物を一般的手法によりシァノ化 (工程 21-2) 脱保護 （工程 21-4) することにより式 （107) で表 される化合物、 又はその塩を得ることができる。
また、 式 (93) で表される化合物のヒドロキシル基を式 (106) で表さ れる化合物を用い、 スキーム 19と同様に （工程 19— 1) アルキルィヒ （工程 21-3) 、 脱保護 （工程 21-4) することにより、 式 （107) で表され る化合物を製造することができる。
Figure imgf000124_0001
2
Pr-N 5 > ΗΝ
0 9 R9
(109) (110)
フリー体、又はその塩 スキーム 22
(式中、 R9は上記と同じである。 mは 1〜4の整数、 P rは保護基及ぴ Xは 脱離基を示す。 ∑ ぃ R2は、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は 及び R 2は隣接する窒素原子と複素環基を形成する基、 又は炭素原子数 1〜 5のアル キノレ基で置換された複素環基を形成する基を示す。 ) 式 (110) で表される化合物は、 上記スキーム 22で表される方法で得る ことができる。 式 （96) で表される化合物のヒドロキシノレ基を一般的手法に より脱離基に変換することにより式 （104) で表される化合物を得ることが できる （工程 22— 1) 。 得られた式 （10.4) で表される化合物を、 一般的 手法によりアミノ化することにより式 (109) で表される化合物を得ること ができる (工程 22-2) 。 また、 式 (96) で表される化合物のヒドロキシ ル基を一般的手法によりホルミル基に酸ィ匕 （工程 22— 3) し、 得られたホル ミル基を還元的ァミノ化反応 （工程 22— 4) に付すことにより、 式 （10 9) で表される化合物を得ることができる。 得られた式 （109) で表される 化合物は一般的手法により脱保護することにより、 各々式 （110) で表され る化合物、 又はその塩を得ることができる （工程 22— 5) 。
Figure imgf000125_0001
(113)
体、又はその塩
スキーム 23
(式中、 Rい R2、 R3、 R4、 R9、 P、 Q、 RA、 RB及ぴ Rcは上記と同じ である。 .）
式 (1 12) 及び （113) で表される化合物は、 上記スキーム 23で表さ れる方法で得ることができる。 式 （107) で表される化合物と式 (16) で 表される化合物の反応成績体に、 式 （15) で表される化合物を反応させて製 造される式 （111) で表される化合物は、 一般的なシァノ基の加水分解反応 に付すことにより式 (112) で表される化合物及び式 (113) で表される 化合物を得ることができる。 本加水分解は酸性加水分解、 例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等を用いた条件にて達成される。 本酸性加水分解反応に用いられる 溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 ジォキサン、 テトラヒドロ フラン、 水等の溶媒、 もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。 本反応は一 5 0 °C力 ら溶媒の沸点付近の温度にて進行する。
Figure imgf000126_0001
(式中、 Rい R2、 R3、 R4、 R9、 P、 Q、 RA、 RB及び Rcは上記と同じ である。 RFは、 モノーアルキルァミン、 ジ一アルキルァミン、 シクロアルキ ルァミン、 又はアルキルーシクロアルキルアミンを示す。 1及ぴ 2は、 脱 離基を示す。 )
式 （120) で表される化合物は、 上記スキーム 24で表される方法で得る ことができる。 式 （12) で表される化合物の一部である式 （114) で表される化合物は、 ァリルハラィドと塩基性条件下反応し、 ヒドロキシル部をァリルィヒすることに より、 式 （115) で表される化合物を得ることができる （工程 24— 1) .。 式 （115) で表される化合物を、 例えば四酸ィヒオスミニゥム等を触媒とし、 例えば過酸化水素水等の過酸化物を用いたアルキレンのジオール化反応によつ て式 （116) で表される化合物を得ることができる （工程 24— 2) 。 また、 式 （115) で表される化合物は、 一般的なハイドロポレーシヨンにより末端 アルキレン部分をヒドロキシルイ匕した式 （117) で表される化合物を得るこ とができる （工程 24— 3) 。 式 （117) で表される化合物は、 一般的なヒ ドロキシル基からホルミル基への酸ィ匕反応により、 式 （118) で表される化 合物を得 （工程 24— 4) 、 後にホルミル基を一般的な還元的ァミノ化反応に 付すことにより、 式 （120) で表される化合物を得ることができる （工程 2 4— 5) 。 一方、 式 （117) で表される化合物は、 ヒドロキシル基を、 例え ばハロゲン、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等 の脱離基へ変換した後 （工程 24— 6) 、 種々のァミンを作用させることによ り、 式 （120) で表される化合物を得ることができる (工程 24— 7) 。
Figure imgf000127_0001
Y = Br RQ— NH2, P |-]= H RG = NMe2， RH= H
RG= N02, RH= H T Q = H， RH = H2 RG= H, RH = NMe2 RG= H, RH= N02
スキーム 25
式 (27) で表される化合物の合成原料の一部である、 式 （123) で表さ れる化合物は、 スキーム 24で表されるに示す合成法に準じて製造することが できる。 工程 25— 1において式 （121) で表される化合物は、 一般的還元 反応に付すことにより、 式 (122) で表される化合物を得ることができる。 本還元反応は、 例えば鉄、 亜鉛や錫等の金属の存在下、 例えば酢酸、 塩酸、 ト リフルォロ酢酸等の溶媒中にて o°c〜溶媒の沸点付近での加熱条件下までの間 の温度条件下進行する。 また上記以外にもこの還元反応はパラジゥム炭素ゃラ ネーニッケルを介して水素ガスを用いて還元することができる。 また、 本還元 反応の包括的概観は、 Richard C. Larock, Comprehensive Organic
Transformation, WILEY-VCH, 1999, 821.に見出され得る。 得られた式 （1 2 2 ) で表される化合物は、 還元的ァミノ化反応に付すことにより式 （1 2 3 ) で表される化合物を得ることができる。 本還元的ァミノ化反応は、 例えばホル ムアルデヒ ド等のアルデヒドと反応しィミン誘導体を生成し、 例えば水素化ト リアセトキシホウ素ナトリゥム等の還元剤で還元することにより達成される。 本反応は、 例えばメタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメ タン、 クロロホルム等の不活性溶媒中、 又はそれら混合溶媒中一 7 0 °C〜室温 の間の温度条件下にて進行する。 また、 この反応に例えばパラジウム炭素等を 触媒として水素ガスを用いることもできるし、 他にその他のホウ素試薬である 例えばホウ化水素、 水素ホウ素化ナトリウム、 シァノ化水素ホウ素化ナトリウ ム等を用いて行うこともできる。
式 （1 2 1 ) で表される化合物は市販されている力、 又は当業者に一般的に 知られた常套手段に従って製造することができる。
Figure imgf000128_0001
(124) (125)
スキーム 26
(式中、 R 3 1は、 モノ一アルキルアミノ基、 ジ一アルキルアミノ基、 アル キル—シクロアルキルアミノ基、 複素環基を示す。 Xは、 ハロゲン原子を示す (好ましくは、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 。 ）
式 （2 7 ) で表される化合物の合成原料の一部である、 式 （1 2 5 ) で表さ れる化合物は、 スキーム 2 6で示す合成法に準じて製造することができる。 式
( 1 2 4 ) で表される化合物は、 例えばジメチルァミン、 ピぺリジン、 ピロリ ジン、 ピぺラジン等の 2級ァミンおよび 1級ァミンと反応しィミン誘導体を生 成し、 例えばシァノ化水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤にて還元され、 所望 する式 （1 2 5 ) で表される化合物を得ることができる。 本反応は、 例えばメ タノ一ノレ、 エタノーノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム 等の溶媒中、 又はそれら混合溶媒中一 7 0 °C〜室温の間の温度条件下にて進行 する。 また、 この反応に例えばパラジウム炭素などを触媒として水素ガスを用 いることもできるし、 他にその他のホウ素試薬である例えばホウ化水素、 水素 化ホウ素ナトリゥム、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリゥム等を用いて行う こともできる。
' 式 （1 2 4 ) で表される化合物は市販されている力 又は当業者に一般的に 知られた常套手段に従って製造することができる。
Figure imgf000129_0001
(126) (127)
スキーム 27
(式中、 Xは、 ハロゲン原子を示す （好ましくは、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 。 ） 式 ( 2 7 ) で表される化合物の合成原料の一部である、 式 ( 1 2 7 ) で表さ れる化合物は、 スキーム 2 5に示す合成法に準じて製造することができる。 式 ( 1 2 6 ) で表される化合物は、 例えば p—トルエンスルホン酸、 塩酸や酢酸 等のような酸触媒下、 例えばエチレングリコール、 メタノール、 エタノール等 と反応しァセタール、 ケタール等を生成できる。 本反応は例えばべンゼン、 ト ルェン、 オルトギ酸ェチル、 クロ口ホルム等の溶媒を用いることができ、 又は それらの混合溶媒中室温〜溶媒の沸点付近での加熱条件下までの間の温度条件 下進行する。 これら保護基については T. W. Greene及ぴ P. G. M. Wuts著、 Protective Groups in Organic Synthesis. に gii¾されてレヽる。 BS
Figure imgf000130_0001
スキーム 28
(式中、 Xは、 ハロゲン原子を示す （好ましくは、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 。 ） 式 （2 7 ) の合成原料の一部である式 （1 3 0 ) 及ぴ （1 3 4 ) で表される 化合物は、 スキーム 2 8に示す合成法に準じて製造することができる。 式 （1 2 8 ) で表される化合物は、 還元反応により式 （1 2 9 ) で表される化合物を 得ることができる。 本還元反応は、 例えば水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤 を用い、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 クロロホ ルム、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 又はそれらの混合溶媒中一 7 8 °C〜溶 媒の沸点付近での加熱条件下までの間の温度条件下達成される。 また、 別の例 として例えば水素化アルミニゥムリチウム、 水素化ジィソブチルアルミニゥム および水素化ホウ素リチウム等を用いることができる。 この還元反応としては、 上記以外にもエステルをアルコールへ還元できる方法であれば特に限定されな レ、。 得られた式 （1 2 9 ) の酸素原子は一般的な方法によって保護され、 式 ( 1 3 0 ) で表される化合物を製造できる。 酸素原子の保護基としては、 例え ば、 t e r t —ブチルジメチルシリル基、 トリメチルシリル基、 トリイソプロ ビルシリル基おょぴ t e r t—ブチルジブェニルシリル基等の酸で脱保護され る基を用いても良く、 本保護基を使用した場合は、 例えば塩酸、 硫酸、 トリフ ルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等の酸を用い、 脱保 護することができる。 またこれ以外にもフッ素原子によって脱保護される基で あるため、 例えばフッ素化テトラプチルアンモニゥムゃフッ化水素等を用いて も脱保護することができる。 これら保護基については T. W. Greene及び P. G. M. futs 著、 Protective Groups in Organic Synthesis. に見出され得る。 また他の手法として、 式 （1 3 1 ) で表される化合物は、 例えば塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等を用い、 メ タノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等の溶媒、 又はそれらの混合 溶媒中 0 °C〜溶媒の沸点付近の温度条件下、 エステルへと変換することができ る （工程 2 8— 3 ) 。
また、 スキーム 2 8中、 工程 2 8— 4における還元反応は、 例えば水素化ァ ルミニゥムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素 化トリェチルホウ素リチウム等を用い、 例えばメタノール， エタノール、 イソ プロピルアルコール、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等 中、 又はそれらの混合溶媒中 0 °C〜溶媒の沸点付近での加熱条件下反応させる ことにより達成される。 この還元反応としては、 上記以外にもケトンをアルコ ールへ還元できる方法であれば特に限定されない。 本還元反応の包括的概観は、 Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, WILEY— VCH， 1999， 1114.に見出され得る。 アルコールの保護基は、 例えば t e r tーブチ ルジメチルシリル基等の酸もしくはフッ素で脱保護される基等が用いられる。 これら保護基についての概念は T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts 著、 Protective Groups in Organic Synthesis. に見出され得る （工程 2 8— 5 ) c
Figure imgf000131_0001
(135) (136) (137)
スキーム 29
(式中、 R 32は炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 上記置換基群 Dで置換さ れた炭素原子数 6〜 1 4のァリール基、 複素環基、 又は上記置換基 E群で置換 された複素環基である。 ）
式 （2 7 ) の合成原料の一部である式 （1 3 7 ) で表される化合物は、 スキ ーム 2 8に示す合成法に準じて製造することができる。 市販の 4ーョードア二 ソールを、 例えば酢酸等の溶媒中、 臭素を作用させることにより式 （1 3 6 ) で表される化合物を得ることができる。 得られた式 ( 1 3 6 ) で表される化合 物に対し、 複素環、 又は上記置換基 E群で置換された複素環を Buclwald- Hartwig aminationの条件下反応させることにより、 式 （1 3 7 ) で表される 化合物を得ることができる。
また、 式 （1 3 6 ) で表される化合物に対し、 ァリールボロン酸誘導体、 又 は複素環ポロン酸誘導体を鈴木一宫浦カップリングの条件下反応させることに より、 式 （1 3 7 ) で表される化合物を得ることができる。
Buchwald-Hartwig aminationに関する包括的概観は、 A. S. Guram, R. A.
Rennels, S. L. Buchwald, Angew. Chem, Int Ed. Engl. 1995, 34, 1348；
J. Louie, J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett. 1995, 36， 3609； J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. , Engl. 1998, 37, 2046-2067 ;Muci, A. R. Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002， 219, 131；及ぴ J. P. Wolfe, HTomori, J. P Sadighi, J. Yin, S. L. Buchwald, J. Org. Chem.， 2000, 365, 1158 - 1174.に見 出され得る。
鈴木ー宫浦カップリングに関する包括的概観は、 Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544.に見出され得る。 · ·
Figure imgf000133_0001
(141) (142)
スキーム 30
(式中、 1 ぃ R2、 R3、 R4、 R9、 RA、 RB及び Rcは上記と同じである。 mは 1〜5の整数を示す。 R34は、 モノ一アルキルアミノ基、 ジーアルキル アミノ基、 アルキルシクロアルキルアミノ基、 又は複素環基を示す。 Xは脱離 基を示す。 ）
式 （130) 及び式 （134) で表される化合物から誘導されるグリニア試 薬、 又はリチォ化試薬と式 （26) で表される化合物の反応成績体に、 式 （1 7) で表される化合物及び式 （15) で表される化合物を順次反応させて製造 される式 （138) で表される化合物は、 一般的な方法により脱保護され、 式 (139) で表される化合物を得ることができる （工程 30— 1) 。 得られた 式 （139) で表される化合物のヒドロキシル基を、 一般的な酸ィ匕反応により ホルミル基まで酸化することにより式 （140) で表される化合物を得 （工程 30-2) 、 還元的ァミノ化反応により式 （142) で表される化合物を得る ことができる (工程 30— 5) 。 また、 式 (139) で表される化合物のヒド 口キシル基を脱離基に変換した後 （工程 30— 3) 、 ァミンと置換反応を行う ことにより式 （141) で表される化合物を得ることができる （工程 30— 4) 。
Figure imgf000134_0001
スキーム 31
(式中、 R 、 R2、 R3、 R4、 R9、 RA、 RB及び Rcは上記と同じである。 R35は、 モノ一アルキルアミノ基、 ジーアルキルアミノ基、 モノ一シクロア ルキルアミノ基、 アルキルーシクロアルキルアミノ基、 又は複素環基を示 す。 ）
式 （127) で表される化合物から誘導されるグリニア試薬、'又はリチオイ匕 試薬と、 式 （26) で表される化合物の反応成績体に、 式 （17) で表される 化合物、 式 （15) で表される化合物を順次反応させて製造される式 （14
3) で表される化合物は、 一般的な方法により脱ァセタールイ匕され、 式 （14
4) で表される化合物を得ることができる (工程 31-1) 。 得られた式 (1 44) で表される化合物に対し、 一般的な還元的ァミノ化反応に付すことによ り、 式 （145) で表される化合物を得ることができる （工程 31— 2) 。
Figure imgf000134_0002
(146) (147) (148)
スキーム 32
(式中、 Rい R2、 R3、 R4、 R9、 R14、 R15、 P、 Q、 RA、 RB及ぴ Rc は上記と同じである。 R36は、 ベンジルォキシ基、 又は p—メ トキシベンジ ルォキシを示す。 )
式 （146) で表される化合物は、 一般的な水素添加反応によって脱保護さ れ、 式 （147) で表される化合物を得ることができる。 得られた式 （14 7) で表される化合物は、 ァミン類と、 例えば 1一ェチル一3— （3—ジメチ ルァミノプロピル） カルポジィミ ド ·塩酸塩、 ジシク口へキシルカルポジィミ ド、 ジフエ-ルホスホニルアジド、 カルボ二ルジィミダゾール等の脱水縮合剤 必要に応じて例えば 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール、 ヒドロキシスクシン イミ ド等の活性化剤を用いて、 アミ ド化を行い式 （148) で表される化合物 を得ることができる。 ) 。 得られた式 (144) で表される化合物に対し、 一 般的な還元的ァミノ化反応に付すことにより、 式 （145) で表される化合物 を得ることができる (工程 32-2) 。
式 （1) で表される化合物のうち、 A環が芳香族複素環基である、 式 （15 2) で表される化合物は、 スキーム 33に示す合成法に準じて製造することが できる。
式 （149) で表される化合物を、 塩基、 又は触媒の存在下反応させ、 イン ドリンの窒素原子上にベンゼンスルホ二ルイヒを行い、 式 (150) で表される 化合物を得ることができる (工程 33-1) 。
反応は塩基、 例えば水素化ナトリゥム等の水素化金属、 t e r t—ブトキシ 力リゥム等のアルカリ金属アルコキシド存在下、 例えば N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 テトラヒドロフラン等の無水溶媒もしくは、 それらの混合溶媒中、 -70 °C〜+ 60 °Cの温度条件下で行うことができる。
Figure imgf000136_0001
(152)
スキーム 33
(式中、 A、 R5、 RA、 RB及ぴRCは、 上記と同じである。 R 5は上記式 (3) 、 （4) 、 (5) 、 （6) 、 （8) 、 （9) 及ぴ （10) で定義された 基と同じである。 Ha 1はハロゲン原子を示す。 REIは例えばフエ二ルォキ シ基等の脱離基を示す。 )
式 (150) で表される化合物を、 上記の式 (24) で表される化合物から 式 （16) で表される化合物へ誘導する場合と同じ反応条件にて、 ハロゲン化 を行い式 (151) で表される化合物を得ることができる (工程 33-2) 。
式 (33) で表される化合物を塩基、 例えばトリェチルァミン、 ジ一イソプ 口ピルェチルァミン、 ソジゥム ビス一 （トリメチルシリル) アミド、 ポタシ ゥム ビス一 （トリメチルシリル） アミ ド、 リチウム ビス一 （トリメチルシ リル) ァミド等の存在下、 例えば N， N—ジメチルホルムアミ ド等の無水溶媒 中、 _70°C〜+60°Cの温度条件下反応させることにより式 （152) (R 5は上記式 （3) 、 （4) 、 (5) 、 (6) 、 (8) 、 (9) 及び （10) で 定義された基と同じである。 ) で表される化合物を得ることができる (工程 3 3-3) 0
また、 式 （32) で表される化合物を、 例えば酸ィ匕銀等の触媒存在下、 例え ば N， N—ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中、 溶媒の沸点付近での加熱条 件下、 又はマイク口ウェーブ照射下での加熱条件にて反応させることにより、 式 （12) (R5は上記式 （3) 、 （4) 、 （5) 、 （6) 、 （8) 、 (9) 及ぴ （10) で定義された基と同じである。 ) で表される化合物を得ることが できる (工程 2-3) 。 また例えば、 式 (149) で表される化合物は、 式 (153)
Figure imgf000137_0001
H
(式中、 Aは芳香族複素環基である。 ） ■
で表される化合物に、 式 (27)
Q-P-M (27)
(式中、 P及び Qは、 上記と同じである。 Mは式一 Mg_Ha 1で表される基、 又は式一 L iで表される基を示す。 Ha 1は、 ハロゲン原子を示す。 ） で表さ れる有機金属試薬を作用させ、 得られた中間体を加水分解することにより得る ことができる。 ―
これらの反応は、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 へキサン 等、 もしくはそれらの混合溶媒中、 一 70°C〜室温の間の温度条件下実施でき る。
式 （27) で表される化合物は当業者に良く知られた常套手段により製造す ることができる。
特に式 (153) で表される化合物のうち、 7—ァザインドリンはスキーム 34で示す合成法に準じて製造することができる。
Figure imgf000138_0001
34-3 xm 、N人 N々00
H
(157)
スキーム 34
(式中、 Xはハロゲン原子を示す。 )
5—ハロゲノ一 2_アミノビリジン (154) に、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン等、 またはそれらの混合 溶媒中、 一 78°C〜0°Cの温度条件下、 過塩素酸 t e r t一ブチルエステル、 メチルチオ酢酸ェチル、 トリェチルァミンを作用させた後、 例えば塩酸等の酸 で処理することにより、 閉環した式 (155) で表される化合物を得ることが でさる (工程 34— 1) 。 引き続き例えば N—クロロスクシンイミ ド等のハロ ゲン化剤を用いてァザインドリンの 3位をハロゲン化した後 (工程 34— 2) 、 例えばトリフルォロボランジェチルエーテレート等のルイス酸と酸化水銀を、 テトラヒ ドロフラン一水混合溶媒中作用させることにより、 所望する 5—ハロ ゲノー 7—ァザィサチン （1 57) を製造することができる （工程 34— 3) 。 スキーム 34に示す製造法は、 J. -Am. Chem. Soc. , 5508(1974)におけるォ キシインドール （Oxindoles) の製造法をァザィサチンの製造に応用したもの ケ―ァザィサチンは、 Heterocycles, Vol.53, No.5(2000)、 Heterocycles, 1145(2000)、 ARKIVOC, i， 67(2001)、 Bioorg. & Med. Chem. Lett. , 333(1992)、 Bioorg. & Med. Chem. Lett. , 195 (1994)、 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I , 2009(1989)、 W095/13807号、 又は EP0556060号記載の方法によっても製造 することができる。 4ーァザィサチンは、 TO95/13807号、又は ΕΡΟδδδΟδΟ号記載の方法により製 造することができる。
5—ァザィサチンは、 J. Heterocycl.- Chem. , 34(1997)2, 441.、 又は W095/13807号記載の方法により製造することができる。
6—ァザィサチンは、 W095/13807号記載の方法により製造することができる。 以下、 合成例、 実施例及ぴ試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 これらは本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を逸脱しない範囲 で変化させてもよい。
なお、 実施例において、 シリカゲル 60、 シリカゲル 60 Νとは、 関東化学 (株） によって市販されているシリカゲルである。 クロマトレックス ΝΗとは、 富士シリシァ （株） によって巿販されているシリカゲルである。 また、 反応の 進行を、 0. 25111111シリカゲル60 254プレート （メルク社製） を用いた 薄層クロマトグラフィー （TLC) で追跡した。 TLCプレートは、 UV (2 54 nm) 、 もしくは 20 %リンモリブデン酸ナトリウム E t OH溶液を用 いた呈色によって観察した。 化合物は、 ACD_ NAME (P r o du c t V e r s i o n： 7. 0、 又は 8. 05， A.CD/LAB S) を用いて命名し た。 — NMRスペクトルは、 テトラメチルシランを内部標準とし、 化学シ フトは p pmで表記した。 融点は未補正値である。
本実施例中、 以下の用語及ぴ試薬は下記のように表記した。
MeOH (メタノール） 、 N a OH- (水酸化ナトリウム） 、 KOH (水酸化力 リウム） 、 Mg S04 (無水硫酸マグネシウム） 、 Na2SO4 (無水硫酸ナト リウム） 、 NaHC03 (炭酸水素ナトリウム） 、 Na 2C03 '(炭酸ナトリウ ム） 、 K2C03 (炭酸カリウム） 、 NaH (水素化ナトリウム、 50-72% in oil) 、 NH4C 1 (塩化アンモニゥム） 、 Py (ピリジン） 、 THF (テト ラヒドロフラン） 、 DMF (N， N—ジメチルホルムアミド） 、 E t 20 (ジ ェチルエーテル） 、 I PE (ジイソプロピルエーテル） 、 E t OH (エタノー ル） 、 NH4OH (28%アンモニア水） 、 E t OAc (酢酸ェチル） 、 Me CN (ァセトニトリル） 、 E t 3N (トリエチルァミン） 、 CHC 13 (クロ 口ホルム）、 TMEDA (N, N， N' ， N， ーテトラメチルエチレンジアミ ン） 、 TBAF ( t e t r a— n—ブチルアンモニゥムフルオリ ド） 、 LAH
(水素化アルミニウムリチウム） 、 NaBH4 (水素化ほう素ナトリウム） 、 TFA (トリフルォロ酢酸） 、 HOB t · H20 (1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール. 1水和物） 、 EDC . HC 1 [1— （3—ジメチルァミノプロピ ル） 一 3一ェチルカルポジイミド . 1塩酸塩] 、 (B o c) 20 (二炭酸ジ— t e r t一プチル） 、 TBSC 1 ( t—ブチルジメチルクロロシラン） 、 DM AP ( 4一ジメチルァミノピリジン) 、 I P A (イソプロピルアルコール) 、 I BX (1ーヒドロキシ一 1， 2一べンズョードォキサオール一 3 (1 H) - オン 1—ォキシド） 合成例 1
4—メ トキシ一 2— （トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド、 2—メ トキシー 4一 (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ二ノレ クロ リ ドの合成
工程 G 1—1 ： 1—メ トキシー 3— （トリフルォロメトキシ） ベンゼンの合 成
3— （トリフルォロメ トキシ） フエノール 20. 0 g、 K2CO3 (無 水） 23. 3 gの DMF (10 Om 1 ) 懸濁液に、 氷冷下、 ョードメタン 2 3. 9 gを加えた後室温まで昇温し、 室温下 13時間攪拌した。 反応液に E t OAc (100ml) 、 精製水 （1-50ml) を加え 30分間攪拌した。 分液 後、 水層を E t OAc (5 Om 1 x 2) 抽出し、 合せた有機層を精製水 (10 Om 1 X 3) 及ぴ飽和食塩水 （50ml) にて洗浄し、 Mg S04にて乾燥し た後、 乾燥剤を濾別し、 減圧下溶媒を留去することにより、 表題化合物 27. 7 g (粗体、 黄色オイル） を得た。 本化合物は精製する事無く次反応に用いた。 MS (CI pos.) m/z ： 193 ([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 3.81 (s， 3 H)， 6.73 - 6.87 (ra, 3 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 工程 G 1-2 ：カリウム 4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ) ベ ンゼンスルホネート、 カリウム 2—メ トキシー 4一 (トリフルォロメ トキ シ） ベンゼンスルホネート (混合物) の合成
窒素気流下、 工程 G 1—1で得られた化合物 27. O gのニトロメタン ( 270 m 1 ) 溶液に、 氷冷下無水硫酸 9. 86 gのニトロメタン （100 m l) 溶液を 3分間かけて滴下した。 室温まで昇温後、 室温下 3日間攪拌した。 反応液に水 （100ml) 及び CHC 13 (50ml) を加え、 室温にて 30 分間攪拌した。 分液し、 水層を CHC 13 (50ml) にて洗浄した。 得られ た水層を氷冷し、 2m o 1/L KOH水溶液にて中和した （PH=9) 。 中 和した溶液を減圧下乾固することにより、 表題化合物 32. 9 g (粗体、 茶 色固体） を得た。 本化合物は精製する事無く次反応に用いた。
MS (ESI pos. ) m/z ： 333([M+Na]+)
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 3.78 & 3.79 (each— s， 3 H), 6.72 - 6.95 (m, 3 H), 7.75 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 工程 G 1—3 ： 4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスル ホニル クロリ ド、 2—メ トキシ一 4— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンス ノレホニル クロリ ドの合成
工程 G 1-2で得られた化合物 32. 8 gにォキシ塩化リン （100m 1) を加え、 外温 130°Cにて 5. 5時間加熱攪拌した。 反応液を放冷後、 反 応液を氷 （1. 5 L) にあけ、 1時間攪拌した。 析出物を E t 20 (100m 1 x 3) にて抽出し、 合せた有機層を飽和食塩水 (50ml) にて洗浄した後、 Mg S04にて乾燥し、 乾燥剤を濾別した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られ た残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： E t OAcZ n—へキサン = 1/20-1/10 ； v/v) にて精製し、 4ーメ トキシー 2 一 (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスゾレホニノレ クロリ ドを 1 7. 8 g
(淡黄色オイル状） 、 2—メ トキシー 4— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼン スルホニル クロリ ドを 8. 28 g (淡黄色オイル状） 得た。
4—メ トキシー 2— (ト リフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド MS (EI) m/z ： 290 ([M]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 3.94 (s， 3 H), 6.92 (dd, J=9.0, 2.5
Hz, 1 H), 6.95 - 6.99 (m， 1 H), 8.03 (d, J=9.0 Hz, 1 H)
2—メ トキシ一 4一 (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド MS (EI) m/z ： 290([M]+)
"E-MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 4.09 (s, 3 H)， 6.90 - 6.99 (m， 2 H), 8.00 - 8.05 (m, 1 H) 実施例 1
(4 R) - 1 - (5—クロ口 _3— （2—メ トキシフエ二ル） ー1一 { [2 ーメトキシ _4_ (トリフノレオロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ） 一 2—ォ キソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ) —4—ヒ ドロキシー N, N—ジメチル一 L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
W001/55130号パンフレットの Preparation3.2 (isomerB)記載の化合物： ( 4 R) - 1 - [5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ル) - 2—ォキソ _ 2，
3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3 _ィル] _ 4ーヒ ドロキシー N， N—ジ メチル— L—プロリンアミド （左旋性異性体） 512mgの DMF (5ml) 溶液に、 氷冷下、 N a H 57. 1 m gを加え、 同温にて 30分間攪拌した。 2—メ トキシ一 4一 (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 415mgの DMF (3ml) 溶液を加えた後、 同温にて 30分間攪拌した。 反応液に 10 %K 2 C O 3水溶液を力ロ-え、 室温にて 1時間攪拌した。 水及び Ε t OA cを加えて分液し、 水層を E t OA cにて抽出した。 合せた有機層を水 及び飽和食塩水にて洗浄した後、 M g S O 4にて乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲ ル 60、 移動相： n—へキサン/ E t OAc = lZ2〜l/2. 5 ； v/v) にて精製し、 表題化合物 561mg (無色アモルファス） を得た。
[ひ] D 2 1 =— 898° (c = 0. 217, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 706([M+Na]+) ^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.17 — 1.50 (m， 2 H)， 1.69 - 1.78 (m, 1 H)， 1.88― 2.07 (m, 1 H)， 2.29 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 3.02一 3.16 (m, 1 H)， 3.68 (s， 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.60― 4.85 (m, 1 H)， 4.79 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 6.76― 6.82 (m, 2 H)， 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1 H)， 7.20 - 7.31 (m, 2 H), 7.74 (d， J=7.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1 H)， 8.28 (d， J=8.9 Hz, 1 H)
' 実施例 2
(4 R) _ 1一 (5_クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) _ 1— { [4 —メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } ー2—ォ キソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4—ヒ ドロキシ一 N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左旋性異性体) の合成
W001/55130号パンフレットの Preparation3.2 (isomerB)記載の化合物： （ 4 R) 一 1一 [5—クロ口一3— (2—メトキシフエニル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル] _4ーヒ ドロキシー N， N—ジ メチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） 300mgのDMF (3m l) 溶液に、 氷冷下、 N a H 30. 5 m gをカロえ、 同温にて 30分間攪拌した。 攪拌後溶液に 2—メ トキシ一 4一 （トリフルォロメトキシ） ベンゼンスルホ二 ル クロリ ド 222111 の0]^ （lm 1 ) 溶液を加えた後、 同温にて 30 分間攪拌した。 反応液に 10 %K 2 C O 3水溶液を加え、 室温にて 1時間攪拌 した。 水及び E t OA cを加えて分液し、 水層を E t OA cにて抽出した。 合 せた有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄した後、 M S O 4にて乾燥し、 乾燥 剤を濾別し減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60、 移動相： E t O A c ) にて精製し、 表題化合物 409 mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 21 =— 879° (c = 0. 21 1， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 706([M+Na]+)
JH- MR (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) ； 1.22 - 2.54 (m, 4 H), 2.34 (s， 3 H): 2.74 (s, 3 H), 3.11 - 3.29 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H)， 3.89 (s， 3 H), 4.54 - 4.85 (m, 2 H), 6.73― 6.80 (m， 1 H), 6.85 - 7.13 (m, 4 H)， 7.19 一 7.29 (m, 2 H), 7.73― 7.93 (m, 1 H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1 H)， 8.34 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 3
(4R) - 1 - [1一 { [2， 5一ビス (2， 2, 2—トリフルォロェトキ シ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } — 5—クロ口一 3_ (2—メ トキシフエ二ノレ) 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ] —4—ヒ ドロ キシー N， N—ジメチル _L一プロリンアミ ド (左旋性異性体) の合成
実施例 2 と 同手法に よ り 、 W001/55130 号パ ン フ レ ツ ト の Preparations.2 (isomerB)記載の化合物： （4R) _1— [5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドー ルー 3 fル] 一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性異性体） 100mg、 2， 5—ビス （2， 2, 2—トリフルォロェト キシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 89mgを出発原料として表題化合物 1 19mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =_ 140° (c = 0. 206， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 766([M+H] + ), 788 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 764 ([M - H]—)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.76 - 4.90 (m, 20 H)， 6.79 (dd," J-8.24, 1.09 Hz, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 2 H)， 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.20 - 7.34 (m, 3 H), 7.67 - 7.80 (m, 1 H), 7.83 - 7.95 (m, 2 H) 施例 4
メチル （4R) — 1— (5_クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一 1 ― { [4—メ トキシ一 2 _ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} _2_ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル） 一4—ヒ ド 口キシ— L一プロリネート （左旋性異性体） の合成 工程 4一 1 ： メチル (4R) 一 4ーヒ ドロキシー L一プロリネート トリ フルォロ酢酸塩の合成
1一 t e r t—ブチル 2—メチル （2 S， 4 R) — 4—ヒ ドロキシピロ リジン一 1， 2—ジカルボキシレート 2. 00 §のじ11。 13 (20ml) - 溶液に、 氷冷下、 TFA (10ml) を加え、 室温まで昇温後同温にて 3時間 攪拌した。 その後反応液を減圧下濃縮し、 表題化合物 3. 82 g (粗体、 無 色オイル状） を得た。 本化合物は精製する事無く次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 146([M+H]+)
-證 (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 2.05 - 2.29 (m, 2 H), 3.04 - 3.16 (m, 1 H), 3.27 - 3. 1 (m， 1 H), 3.77 & 3.78 (each- s， 3 H), 4.40 - 4.67 (m, 2 H), 9.06 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H) 工程 4— 2 ： メチル （4R) — 1— [5—クロ口一 3— （2—メ トキシフ ェニル) —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3—ィル] ― 4ーヒドロキシ一L一プロリネート （ジァステレオ異性体混合物） の合成
W001/55130号パンフレツ トの Preparations 1に記載の化合物： 3， 5—ジク ロロ一 3— (2—メ トキシフエニル） 一 1, 3—ジヒ ドロー 2H—インドール 一 2—オン 2. 28 g、 工程 4一 1にて得られた化合物 （8. 15 mm o 1) の CHC 13 (23ml) 懸濁液に、 氷冷下、 E t 3N 4. 49 gを 2分 間かけて滴下した後、 室温にて 13時間攪拌した。 反応液に 5 %K2C O 3水溶 液を加え、 15分間攪拌した。 分液-し、 水層を CHC 13抽出した。 合せた有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、 Mg S04にて乾燥し、 乾燥剤を濾別した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60, 移動相： E t OAc) にて精製し、 表題化合物のジァステレオ異性体混合物 2. 37 g (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 439([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.51 - 4.61 (m， 13 H), 6.65 - 7.33 (m, 6 H)， 7.86 & 8.09 (each— dd， J=7.8, 1.7 Hz, 1 H)， 8.30 & 8.53 (each - brs, 1 H) 工程 4一 3 ： メチル (4 R) 一 1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ -ル） 一 1一 { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ルホニル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3—ィル） — 4ーヒ ドロキシー L—プロリネート （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様な手順にて、 工程 4一 2で得られた化合物 1. 00 gと 4 ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 692m から、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 770 mg (異性体 A：無色アモルファス） 、 423mg (異性体 B ：無色ァモルフ ァス） 得た。
異性体 A： [o;] D 2 1 =_92° (c = 0. 189, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 693 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 669 ([M—H]— )
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.30 - 3.61 (m, 5 H), 3.49 (s， 6 H)， 3.90 (s, 3 H), 4.23 - 4.33 (m, 1 H)， 4.39 - 4.52 (m, 1 H), 6.77 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 6.81一 7.05 (m， 4 H), 7.17 - 7.30 (m, 2 H)， 7.72 - 7.91 (m, 1 H)， 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1 H)， 8.36 (d， J=9.0 Hz, 1 H) 異性体 B : [a] D 2 王 ー 298° (c = 0.- 187， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z.： 693 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 669 ([M—H]一）
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.70 - 1.92 (m, 2 H), 3.30 - 3.52 (m, 3 H), 3.39 (s， 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H)， 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 6.80 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1-H), 6.85― 6.93 (m, 3 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 - 7.32 (m, 2 H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.26 (d， J=9.6 Hz, 1 H) 実施例 5
1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一 1_ { [4ーメ トキシ —2— (トリフル才ロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ） 一 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジメチルー L—プロ リンアミド （左旋性異性体） の合成 実施例 2と同手法により、 W001/98295号パンフレツ トの preparation 3.1記 載の化合物： 1 _ [5—クロ口一3— (2—メ トキシフエ二ル） 一 2—ォキソ 一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3 _ィル] 一 N， N—ジメチルー L 一プロリンアミド （左旋性異性体） 300 m gを出発原料として表題化合物 452mg (無色ァモノレファス） を得た。
[a] D 2 1 =- 75. 4° (c = 0. 208, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 690([M+Na]+)
^H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.22 - 3.06 (m， 7 H)， 2.38 (s， 3 H)， 2.82 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H)， 3.91 (s, 3 H), 4.55― 4, 72 (m, 1 H), 6.72― 6.99 (m, 4 H), 7.09 - 7.28 (m, 3 H)， 7.81 (dd， J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 (d， J=8.9 Hz, 1 H), 8.33 (d， J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 6
(4R) - 1 - [1 - { [4—プロモ _2_ (トリフルォロメ トキシ） フエ 二ノレ] スノレホニノレ） 一 5—クロロー 3— (2—メトキシフエ二ノレ） 一 2ーォキ ソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル] — 4—フルォロ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 6 - 1 a ： t e r t—ブチル · (2 S, 4 R) 一 2— [ (ジメチルァミ ノ） 力ルポニル] 一 4ーヒ ドロキシピロリジン一 1一力ルポキシレートの合成 (4 R) - 1 - ( t e r t—ブトキシカルボニル) —4—ヒドロキシー L一 プロリン 25. 1 g の THF (250ml) 溶液に、 氷冷下、 HOB t · H20 24. 9 gならびに EDC · HC 1 24. 9 gを加え 15分間攪拌 した。 反応混合物に 50 %ジメチルァミン水溶液 10. 7 gを 10分間かけ て滴下後、 室温にて 15時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去後、 飽和 NaHCO 3水溶液を加え、 CHC 13にて抽出した。 Na2S〇4にて乾燥後、 乾燥剤を 濾別し、 減圧下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60 N、 移動相： CHC 13/Me OH= 20/1-9/1 ； v/v) にて精製し、 表題化合物 26. 2 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 281([M+Na]+) XH- MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.40 & 1.45 (each - s, 9 H)， 1.95 - 2.36 (m, 3 H)， 2.97 & 2.98 (each - s, 3 H), 3.08 & 3.13 (each - s， 3 H), 3.41 - 3.62 (m， 1 H)， 3.63 - 3.76 (m, 1 H), 4.46 - 4.60 (m, 1 H) , 4.69 - 4.87 (m, 1 H) 工程 6 - 2 a ： t e r t一ブチル (2 S， 4 R) 一 2— [ (ジメチルァ ミノ） カノレポニル] 一 4一フルォロピロリジン一 1—カルボキシレートの合成 工程 6— l aで得た化合物 25. 7 g、 及ぴフッ化ナトリウム 5· 00 gのジクロロメタン （260ml) 懸濁液に、 氷冷下 1， 1， 2， 3， 3， 3 一へキサフルオロー 1 (ジェチルァミノ) プロパンと 1， 2, 3， 3， 3一 ペンタプルオロー 1一 (ジェチルァミノ) 一 2一プロペンの混合物 (約 3 ： 1 ) 26. 6 gを 10分間かけて滴下し、 その後室温にて 16時間攪拌した。 反応溶液に氷冷下 5%K2C03水溶液を加え同温にて 30分間攪拌した。 分 液後、 得られた水層を CHC 13にて抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水に て洗浄し、 Mg S04にて乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： E t O Ac/n—へキサン = 1ノ1〜1 OZO ； v/v) に付し、 表題ィ匕合物 12. 2 g (淡黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 283([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) ； 1.42 &1. 6 (each— s， 9 H), 2.00 - 2.26 (m， 1 H)， 2.36 - 2.55 (m, 1 -H) , 2.98 & 2.99 (each - s, 3 H) , 3.10 & 3.16 (each— s, 3 H)， 3.58 - 3.99 (m， 2 H), 4.71 - 4.92 (m, 1 H), 5.12 - 5.38 (m， 1 H)
工程 6 - 1 b ： t e r t—ブチル （ 2 S， 4 S) 一 2— [ (ジメチルァミ ノ） カルボニル] 一 4ーヒドロキシピロリジン一 1一力ルポキシレートの合成 工程 6— 1 aと同手法により、 （4 S) - 1 - (t e r t一ブトキシカルボ 二ル） 一 4ーヒドロキシ一 L—プロリン 10. 0 gを出発原料として、 表題 化合物 8. 66 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 281([M+Na]+) JH-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.42 & 1.45 (each— s， 9 H), 1.91 - 1.99 (m， 1 H), 2.17 - 2.35 (m, 1 H)， 3.02 & 3.03 (each - s， 3 H), 3.16 & 3.27 (each - s, 3 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.64 - 3.86 (m, 1 H), 4.26 - 4.37 (m, 1 H), 4.66― 4.84 (m， 1 H)， 5.28 ― 5.83 (m， 1 H) 工程 6— 2 b : t e r t—ブチル (2 S, 4 R) 一 2— [ (ジメチルァミ ノ） カルボニル] 一 4一フルォロピロリジン一 1一カルボキシレートの合成 工程 6— 2 aと同手法により、 工程 6— 1 bで得られた化合物 8. 54 g を出発原料として、 表題化合物 7. 54 g (淡黄色固体） を得た。 工程 6— 3 ： (4R) —4—フルオロー N， N—ジメチル一 L一プロリンァ ミド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4一 1と同手法により、 工程 6— 2 bにて得られた化合物 3. 50 g を出発原料として表題化合物 7. 27 g (粗体 黄色油状） を得た。 本化合 物は精製すること無く次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 161([M+H]+)
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.97 - 2.21 (m, 1 H), 2.68 - 2.87 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H)， 3.37 - 3.62 (m， 2 H), 4.72一 4.85 (m, 1 H), 5.36 - 5.60 (m， 1 H), 8.83 (brs, 1 H), 9.99 (brs, 1 H) 工程 6— 4 ： (4R) - 1 - [5 クロロー 3— (2—メ トキシフエニル） _ 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一1H—インドーノレ一 3—ィノレ] _ 4ーフノレ オロー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （ （左旋性異性体、 及び右旋性 異 体） ） の合成
工程 4一 2と同手法により、 3， 5—ジクロ口一 3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一1， 3—ジヒドロ _ 2 H—インドールー 2 _オン 3. 78 gと工程 6 一 3にて得られた化合物 （13. 5mmo 1 ) を出発原料として、 表題化合物 の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 2. 06 g (異性体 A :無色粉末） 、 2. 74 g (異性体 B ：無色粉末） 得た。 異性体 A： [a] D 2 9 =+1 29° (c-0. 578, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 454 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 430 ([M-H]— )
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.65 - 1.94 (m, 1 H), 2.17 - 2.35 (m, 1 H), 2.42 - 2.85 (m, 6 H), 3.22 ― 3.56 (m, 1 H), 3.47 (s， 3 H), 3.75 - 3.97 (m, 2 H)， 5.05-5.31 (m, 1 H)， 6.50 (s, 1 H)， 6.82 (d，
J=8.1 Hz, 1 H)， 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.07 - 7.21 (m, 2 H)， 7.29 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 10.52 (s， 1 H)
異性体 B : [o;] D 2 8 =_188° (c = 0. 219, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 454 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 430 ([M-H]-)
H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.79 - 1.99 (m, 1 H), 2.23 - 2.54 (m, 7 H), 2.88 ― 3.06 (m, 1 H)， 3. 2 - 3.72 (m, 1 H)， 3.46 (s, 3 H), 4.58 一 4.70 ( , 1 H), 5.18 - 5.43 (m， 1 H), 6.74 (d， J=8.2 Hz, 1 H)， 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=8.2, 1.09 Hz, 1 H)， 6.97 - 7.05 (m, 1 H)， 7.15 - 7.20 (m, 1 H)， 7.23 - 7.31 (m, 1 H)， 7.86 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 10.33 (s， 1 H) 工程 6— 5 ： (4R) - 1 - [1 - { [4一ブロモ一2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二/レ] スノレホニノレ） 一 5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二 ノレ） _ 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ] 一 4— フルオロー N， N_ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成 実施例 2と同手法により、 工程 6 ^ 4で得られた化合物 （異性体 B) 250 mg、 4ーブロモー 2_ (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロ リ ド 216mgから、 表題化合物 37 Omg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 1 =— 145° (c = 0. 21 2， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 756 ( [M+Na- 1]+), 758 (〔M+Na+1]+)
XH- MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.54 - 5.27 (m, 15 H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.94 - 7.09 (m， 2 H)， 7.21 ― 7.30 (m, 2 H), 7.49 - 7.56 (m， 1 H)， 7.61 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.81 - 7.95 (m, 2 H)， 8.20 - 8.37 (m， 1 H) 実施例 7
(4 R) 一 1一 (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ノレ) 一 1— { [4 ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ } 一 2ーォ キソー 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） - 4一フルォロ一 N N -ジメチル— L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 6— 4で得られた化合物 （異性体 B) 300 mg、 4ーメ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ ク ロリ ド 222mgから、 表題化合物 402mg (無色アモルファス） を得 た。
[a] D 2 1 =— 342。 (c = 0. 202, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 708 ( [M+Na] + )， (ESI neg. ) m/z ： 684 ([M-H]—)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.85 - 5.30 (m， 9 H), 2.41 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 6.71 - 7.09 (m, 5 H), 7.20一 7.32 (m, 2 H), 7.78― 7.98 (m, 1 H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.23 - 8.44 (m， 1 H) 実施例 7 - 2
(4R) — 1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシフヱニル) — 1一 { [4 —メ トキシ一2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォ キソー2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3 _ィル） 一4—フルオロー N N—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成
工程 7— 2—1 ： (4 R) ー4一フルオロー N， N—ジメチル _L—プロリ ンァミ ドの合成
工程 6 _ 2 a又は 6— 2 bで得られた化合物 5.00 gの CHC 13 ( 5 0ml) 溶液に、 TFA (15ml) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮後、 得られた残渣に CHC 13を加え、 氷冷下 5%K2C03水 溶液を水層が塩基性になるまでカ卩えた。 分液し、 水層を CHC 13抽出した。 合せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04で乾燥した後、 乾燥剤を濾別 し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： CHC 13 e OH/NH4OH= 10/1/0. 1 ； / v/v) にて精製し、 表題化合物 3. 10 g (黄色油状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 161 (〔M+H]+)
XH-NM (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.79 - 2.02 (m, 1 H)， 2.04 - 2.67 (m, 1 H)， 2.26 - 2.42 (m, 1 H)， 2.99 (s, 3 H)， 3.06 - 3.25 (m, 1 H),
3.07 (s， 3 H)， 3.37 (ddd, J=33.0, 13.3, 4.3 Hz, 1 H), 4.17 (dd， J=9.2,
6.7 Hz, 1 H), 5.16一 5.39 (m, 1 H) 工程 7-2-2 ： 5—クロ口一 3—ヒ ドロキシ— 3 - (2—メ トキシフエ二 ル） — 1一 { [4ーメ トキシ一 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } 一 1， 3—ジヒ ドロ _ 2H—インドール _ 2 _オンの合成
窒素気流下、 W001/55130号パンフレットの preparation 1.1Aに記載の化合 物： 5—クロ口一 3—ヒドロキシー 3一 (2—メトキシフエニル) —1， 3一 ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン 5. 00 gの DMF (50ml) 溶 液に、 氷冷下 NaH 76 Omgを加えた後、 室温まで昇温し、 30分間攪 拌した。 攪拌後の溶液に、 _20°Cの冷却下、 4—メトキシ一 2— (トリフル ォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 5. 52 gの DMF (10m 1) 溶液を 3分間かけて滴下し、 その後同温下で 5時間溶液を攪拌した。 0°C まで昇温後、 反応液に CHC 13、 及ぴ 5%K2CO3水溶液を加え、 室温にて 30分間攪拌した。 攪拌後の溶液を分液し、 水層を CHC 13抽出し、 合せた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 減 圧下溶媒をした。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移 »相： E t OAcZn—へキサン = 1/1 ； v/v) で精製し、 表題化合物 4. 55 g (橙色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 566([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) ； 3.65' (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 6.78 ― 6.95 (m, 3 H)， 7.02 - 7.09 (m, 2 H), 7.28― 7.37 (m, 2 H), 7.68 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.90 (d， J=8.7 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 工程 7— 2— 3 ： 3， 5—ジクロロー 3— （2—メトキシフエニル） 一 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オンの合成
工程 7— 2— 2で得られた化合物 3. 00 gの CHC 1 3 (3 Om 1 ) 溶 液に氷冷下 P y 6 54 m g、 塩化チォ -ル 984 m gを順次加え、 同温に て 2時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をカラムクロマトグ ラフィー (シリカゲル 60、 移動相： E t OAcZn—へキサン = 1ノ 4 ； v /v) にて精製し、 表題化合物 2. 63 g (橙色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 562([M+H] + ), (ESI neg. ) m/z ： 560 ([M-H]-)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppra) ； 3.57 (s, 3 H)， 3.90 (s， 3 H)， 6.77 一 6.98 (m, 4 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H)， 7.29 - 7.40 (m, 2 H), 7.89 - 7.97 (m, 2 H), 8.25 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 工程 7— 2— 4 : (4R) — 1— (5—クロ口一 3_ (2—メトキシフヱ二 ル） — 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } — 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） 一 4一フルオロー N, N—ジメチル— L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合 成
窒素気流下、 工程 7— 2— 1で得られた化合物 1 78mgの DMF (1. 8m l ) 溶液に、 氷冷下ソジゥム ビス一 （トリメチルシリル） アミ ド （3 8%THF溶液） 1 70mgを加え、 同温にて 1 5分間攪拌した。 その後、 ェ 程 7— 2— 3で得られた化合物 1 78mgの THF (500 // L) 溶液を加 え、 同温にて 1時間、 室温にて 1 5時間攪拌した。 反応液に E t O A c及ぴ 5%K2C03水溶液加え 1 0分間攪拌した。 分液し、 水層を E t O A cにて 抽出した。 合せた有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、 M g S O 4にて乾燥 した後、 乾燥剤を濾別し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロ マトグラフィー （シリカゲノレ 60、 移動相： E t OAc/n—へキサン = 1Z 1 ； v/v) に付し、 茶色オイル （8mg) を得た。 得られた茶色オイルのう ち 2. Omgを薄層クロマトグラフィー （シリカゲル 60 F 254、 1mm厚、 移動相： E t OAc/n—へキサン = 7/3 ； v/v) にて精製し、 表題化合 物 0. 13mg (黄色オイル） を得た。 実施例 7 3
(4R) — 1一 （5—クロ口一 3— （2—メ トキシフヱニル） - 1 - { [4 ーメトキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} —2—ォ キソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4 _フルオロー N: N—ジメチル _L—プロリンアミドの合成
実施例 7— 2—1にて得られた化合物 57mgの DMF (1. 5ml) 溶 液に実施例 7— 2— 3にて得られた化合物： 3， 5—ジクロロー 3— (2—メ トキシフエ-ル） _ 1— { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フ ェニル] スルホ二ル} — 1， 3—ジヒ ドロ一2H—インドール一2—オン 5 Omg、 酸化銀 4 lmgを加え、 マイクロウェーブ照射下、 110°Cで 2時 間攪拌した。 反応液を濾過した後、 ろ液を減圧下溶媒を留去した。 残渣をカラ ムクロマトグラフィー (シリカゲル 60、 移動相 ： Me OHZCHC 13= 1 /9 ： v/v) より分離、 精製し、 表題化合物の各々の異性体 3. 9mg (異性体 A：無色アモルファス） 、 1. 7mg (異性体 B ：無色ァモルファ ス） を得た。 実施例 8 - (4R) — 1一 （5—クロ口 _3— （2—メ トキシフエニル） 一 1_ { [2 ーメ トキシ一4— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォ キソ一2, 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4_フルォロ一 N: N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 1と同手法により、 工程 6— 4で得られた化合物 （異性体 B) 500 mg、 2—メ トキシ一 4 - (トリフルォロメトキシ） ベンゼンスルホニル ク ロリ ド 404mgを出発原料として、 表題化合物 658mg (無色ァモル ファス） を得た。 [a] D 2 1 =— 367° (c = 0. 21 2， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 708 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 684 ([M-H]-)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.51 - 3.98 (m, 7 H)， 2.35 (s, 3 H) 2.75 (s, 3 H), 3.71 (s， 3 H), 4.73 - 4.98 (m, 1 H), 5.08 - 5.37 (m, 1 H) , 6.74 - 6.83 (m, 2 H), 6.93 - 7.12 (m, 3 H), 7.21 - 7.32 (m， 2 H), 7.79 (d, 】=7.3 Hz, 1 H), 7.90 (d， J=8.9 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8..7 Hz, 1 H) 実施例 9
(4 R) — 1一 [1 - { [2, 5一ビス (2， 2, 2 _トリフルォロェトキ シ） フエ二ノレ] スノレホニノレ） — 5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ノレ) 一
2 _ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル] —4—フルォ ロー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 6 _ 4で得られた化合物 100 m g、 及ぴ 2, 5―ビス ( 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） ベンゼンスルホニル ク ロリ ド 9 lmgを出発原料として表題化合物 106mg (無色ァモルファ ス) を得た。
[a] D 2 2 =— 149° (c = 0. 213， CHC 1
MS (ESI pos.) m/z ： 768([M+H]+), (ESI neg.) m/z ： 766 ([M - H]—)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.37 - 4.94 (m, 18 Η), ·5.05 - 5. 3 (m, 1 H)， 6.71 一 7.09 (m， 4 H)， 7.16 - 7.38 (m, 3 H), 7.70 一 7.96 (m，
3 H) 実施例 10
3— [ (2 S) 一 2— (ァゼチジン _ 1—ィルカルポニル） - 4 _フルォロ ピロリジン一 1一ィル] —5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエ二ル） 一 1一 { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン （左旋性異性体） の合成 工程 10— 1 : t e r t—プチル （2 S， 4 S) — 2— （ァゼチジン一 1 —ィルカノレポニル） 一4ーヒドロキシピロリジン一 1—カルボキシレートの合 成
(4 S) 一 1— ( t e r t一ブトキシカルボニル) 一 4ーヒ ドロキシー L一 プロリン 2. 50 g の DMF (25m 1 ) 溶液に、 水冷下、 HOB t · H 20 2. 1 9 §及び£0じ .11じ 1 2. 49 gを加え、 30分間攪拌した。 反応混合物にトリメチレンィミン 1. 23 gを 1分間かけて滴下した後、 室 温にて 1 6時間攪拌した。 反応液に E t OAc及ぴ 5%K2C03水溶液加え、 30分間攪拌した。 攪拌後の液を分液し、 水層を E t OA cにて抽出し、 合せ た有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、 M g S O 4にて乾燥した後、 乾燥剤 を濾別し、 減圧下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 6 0、 移動相： E t OAc) にて精製し、 表題化合物 2. 81 g (淡黄色固 体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 293([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) 6 (ppm) ； 1.44 - 1.51 (m, 9 H)， 1.92 - 2.01 (m， 1 H)， 2.13 - 2.43 (m, 3 H), 3.42一 3.52 (m, 1 H), 3.60一 3.83 (m, 1 H), 3.97 一 4.81 (m， 7 H) 工程 10-2 ： t e r t—ブチル (2 S) 一 2— （ァゼチジン一 1ーィル カルボ二ノレ) 一 4一フルォロピロリジン一 1—カルボキシレー卜の合成
工程 6— 2 aと同手法により、 工程 10 _ 1で得た化合物 2. 71 gを出 発原料として、 表題化合物 2. 30 g (無色オイル.） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 295([M+Na]+)
H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.35 - 1.52 (m, 9 H), 2.02 - 2.50 (m, 4 H), 3.54 - 4.65 (m, 7 H), 5.09 - 5.35 (m, 1 H) 工程 10— 3 ： (2 S) - 2 - (ァゼチジン一 1ーィルカルボニル） -4- •フルォロピロリジン トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 4— 1と同手法により、 工程 1 0— 2にて得られた化合物 2. 20 g を出発原料として、 表題化合物 3. 8 2 g (粗体 淡黄色油状） を得た。 本 化合物は、 精製すること無く次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 173([M+H]+)
^- MR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.97 - 2.36 (m， 3 H), 2.48 - 2.75 (m, 1 H), 3.37 - 3.66 (m, 2 H), 3.89 - 4.07 (m, 2 H), 4.14 - 4.50 (m, 3 H), 5.38 一 5.61 (m, 1 H) 工程 1 0— 4 ： 3— [ (2 S) - 2- (ァゼチジン— 1—ィルカルボニル) — 4—フルォロピロリジン一 1一ィル] _ 5—クロ口一 3— (2—メ トキシフ ェニル） _ 1， 3—ジヒドロー 2H—インドール一 2 _オン （ （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） ） の合成
工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロロ一 3— (2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドーノレ一 2—オン 2. 3 7 gと工程 1 0— 3にて得られた化合物 （3. 8 2 g、 粗体） を出発原料として、 表題化合 物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 8 74mg (異性体 A：無色固 体） 、 1. 45 g (異性体 B ：無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 9 =+ 1 6 8° (c = 0. 20 5， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 444 (〔M+H] + ), (ESI neg. ) m/z: 442 ([M- H]一）
^-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.67 - 2.30 (m, 4 H), 3.13 - 3.73 (m， 5 H), 3.48 (s， 3 H)， 3.78 一 4.02 (m, 2 H), 5.02 一 5.27 (m， 1 H), 6.59 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.87. (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H)， 7.11 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H), 7.98 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1 H)， 10.54 (s， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 8 =— 1 3 7° (c = 0. 2 23， CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 466 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ： 442 ([M—H]—)
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.70 - 2.06 (m, 3 H), 2.16 — 2.38 (m, 1 H)， 2.82 - 3.02 (m， 1 H)， 3.05 - 3.15 (m, 1 H)， 3.41 - 3.72 (m， 3 H), 3.48 (s， 3 H), 3.74 - 3.86 (m, 1 H), 4.08 - 4.23 (m, 1 H), 5.17 一 5.42 (m， 1 H)， 6.81 - 6.87 (m， 2 H), 6.91 ― 6.97 (m, 1 H), 7.02 一 7.09 (m, 1 H), 7.22 - 7.34 (m， 2 H)， 7.83 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H)， 10.40 (s, 1 H)
工程 1 0 _ 5 ： 3一 [ (2 S) -2- (ァゼチジン一 1 fルカルポニル） 一 4ーフノレオ口ピロリジン一 1ーィノレ] — 5—クロ口一3— (2—メ トキシフ ェニル) 一 1— { [4—メ トキシ一 2一 (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} ― 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン (左旋性異性 体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 1 0— 4で得られた化合物 （異性体 B ) 50 Omg、 4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 3 6 Omgを出発原料として、 表題化合物 642mg (無色ァモ
/レファス) を得た。
[a] D 2 1 =— 3 20。 (c = 0. 220, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 720 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 696 ([M-H]—)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.44 - 4.57 (m, 14 H), 3.88 (s， 3
H)， 4.98一 5.27 (m, 1 H), 6.76 - 6.88 (ra, 2 H)， 6.91 (dd, J=9.0, 2.3
Hz, 1 H)， 6.99 - 7.15 (m, 2 H)， 7.22 - 7.35 (m, 2 H)， 7.87 - 7.98 (m，
2 H)， 8.22 - 8.39 (m， 1 H) 実施例 1 1
1— (5_クロ口 _3— （2—メ トキシフエニル） - 1 - { [4ーメ トキシ — 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 2一ォキソ _ 2， 3ージヒ ドロ一 1 H—ィンドーノレ一 3ーィノレ） 一N—ェチノレ一 4—フノレオ口一 L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 1 1— 1 : 1—ベンジノレ 2—メチル (2 S) 一 4一フルォロピロリ ジン— 1， 2—ジカルボキシレートの合成
工程 6— 2 aと同手法により、 1—ベンジノレ 2—メチル （2 S， 4 S) — 4ーヒドロキシピロリジン一 1， 2—ジカルポキシレート 5. 33 gを出発 原料として、 表題化合物 1. 5 0 g (無色オイル） を得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 304 ([M+Na]+)
XH-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 2.00 - 2.26 (m, 1 H)， 2.37 - 2.71 (m, 1 H)， 3.48 - 3.80 (m, 4 H), 3.83 - 4.09 (m, 1 H) , 4.46 - 4.59 (m, 1 H), 5.00 - 5.52 (m， 3 H), 7.26 - 7.44 (m, 5 H) 工程 1 1一 2 : 1— [ (ベンジルォキシ) 力ルポニル] _4_フルオロー L 一プロ Vンの合成
氷冷下、 工程 1 1一 1にて得た化合物 1. 45 gの Me OH (1 5m 1) 溶液に 2m o 1/L N a OH水溶液 (3. 6ml) を力 Bえ、 室温にて 4 時間攪拌した. MeOHを減圧下留去、 E t OAcを加えた後、 氷冷下 1 m o 1/L 塩酸にて PH= 2に調製した。 PHを調整した液を分液し、 水層を E t OA cにて抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 N a 2S〇4に て乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去して淡黄色オイル 1. 9 8 gを得た。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移 動相： E t OAc) に付し、 表題化合物 1. 46 g (淡黄色油状） を得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 290 (〔M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 2.21 - 2.47 (m， 1 H), 2.55 - 2.79
(m, 1 H), 3.51 - 3.76 (m, 1 H)， 3.91 - .15 (m, 1 H), 4.41 一 .65 (m,
1 H), 5.08 - 5.36 (m, 3 H)， 6.89― 7.47 (m， 6 H)
·
工程 1 1-3 ：ベンジル (2 S) - 2 - [ (ェチルァミノ) カルボニル] 一 4—フルォロピロリジン一 1一カルボキシレートの合成
工程 10— 1と同手法にて、 工程 1 1一 2で得られた化合物 3. 02 g、
70 %ェチルァミン水溶液 1. 16 gを出発原料として、 表題化合物 1. 92 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 317 ([M+Na]+)
H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 0.81 - 1.30 (m， 3 H), 2.12 - 2.76 (m, 2 H), 3.01 — 3.69 (m, 3 H), 3.92 - 4.52 (m, 2 H), 4.97 - 5.35 (m, 3 H)， 5.62 - 6.80 (m, 1 H)， 7.23一 7.45 (m, 5 H) 工程 1 1— 4 : N—ェチルー 4一フルオロー L—プロリンアミ ドの合成 水素雰囲気下、 工程 1 1一 3で得られた化合物 1. 80 g、 10 %パラジ ゥム一炭素 360mgの MeOH (36ml) 懸濁液を室温にて 3時間攪拌 した。 攪拌後の溶液から不溶物を濾別し、 減圧下濃縮し表題化合物 1. 07 gを得た。 本化合物は精製することなく次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 183 ([M+Na]+)
^H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.14 (t， J=7.2 Hz, 3 H)， 1.93 - 2.18 (m， 1 H)， 2.26 ― 2.87 (m, 3 H), 3.17 ― 3.38. (m， 3 H)， 3.98 (q, J=8.6 Hz, 1 H), 5.07 ― 5.30 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H) 工程 1 1 -5 ： 1― [5—クロロー 3— (2—メトキシフエニル) - 2ーォ キソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドールー 3 _ィル] — N— ; cチル一 4一 フルオロー L一プロリンアミ ド （ （左旋性異性体、 及び右旋性異性体） ） の合 成
工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロ口一 3— (2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン 1. 02 g、 工程 1 1_4で得られた化合物 53 Omgを出発原料として、 表題化合物の 2種の ジァステレオ異性体をそれぞれ 708mg (異性体 A：無色アモルファス） 、 50 lmg (異性体 B ：無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =_ 1 71°- (c = 0. 200, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 432([M+H] + ), 454 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
430 ([M-H]-)
¾ -腿 R (300 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm) ； 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.86 - 2.06 (m, 1 H), 2.16 - 2.41 (ra, 1 H)， 2.72一 2.95 (m, 3 H)， 3.38 ― 3.58 (m, 4 H)， 4.07 (dd, J=8.6, 4.5 Hz, 1 H), 5.09 - 5.39 (m, 1 H), 6.71 - 6.85 (m, 2 H), 6.89 - 7.19 (m, 3 H)， 7.21 - 7.32 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H)， 7.76 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H)， 10.41 (s, 1 H)
異性体 [a] D 2 5 =+ 54° (c = 0. 224, CHC 13) MS (ESI pos.) m/z ： 454 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 430 ([M-H]—)
XH-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 0.89 - 0.98 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.71一 1.96 (m, 1 H)， 2.08 - 2.28 (m, 1 H), 2.80― 2.94 (m, 2 H), 3.20 一 3.55 (m, 5 H), 3.74 - 3.91 (m, 1 H), 4.98 - 5.25 (m, 1 H), 6.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H)， 6.92 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1 H): 7.06一 7.15 (m, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 7.47-7.55 (m， 1 H), 8.13 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 10.50 (s， 1 H) 工程 11—6 ： 1 - (5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエ-ル） _ 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル） _N_ェチル 一 4一フルォロ— L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により工程 11一 5で得られた化合物 （異性体 B ) 200 mg、 4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスルホニル ク ロリ ド 15 Omgを出発原料として、 表題化合物 179mg (無色ァモル ファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 1 90° (c = 0. 206， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 686([M+H]+), (ESI neg.) m/z ： 684 ([M—H]—)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.11 - 2.34 (m, 2 H)， 2.66― 2.95 (m, 3 H), 3.23 - 3.59 (m, 4 H), 3.88 - 4.05 (m, 4 H)， 4.94 - 5.22 (m, 1 H)， 6.00 - 6.12 (m, 1 H), 6.77 (d， J=8.4 Hz, 1 H)， 6.85 一 7.09 (m, 4 H)， 7.20 ― 7.32 (ra, 2 H), 7.72 - 7.80 (m， 1 H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.28 - 8.35 (m, 1 H) 実施例 12
t e r t一プチノレ 1— (5—クロ口 _3— （2—メ トキシフエ二ノレ） 一 1 一 { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエ-ル] スルホ二ル} —2—ォキソ _2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） 一4—フル オロー L—プロリネート （左旋性異性体） の合成 工程 1 2— 1 : 1—べンジノレ 2 - t e r t -プチノレ (2 S) 一 4—フル ォロピロリジン一 1， 2ージカルボキシレートの合成
工程 1 1— 2で得られた化合物 1. 40 g、 （B o c) 20 4. 57 g 及び DMA P 192mgの t e r t—ブチルアルコール （28ml) 溶液を 室温にて 16時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 得られた残渣をカラムクロ マトグラフィー （シリカゲル 60， 移動相： E t OAcZn—へキサン = 1/ 4 ； v/v) にて精製し、 表題化合物 1. 35 g (無色油状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 346 (〔M+Na]+)
^- MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.29― 1.51 (m, 9 H), 1.96 - 2.23 (m, 1 H), 2.51一 2.71 (m, 1 H), 3.55一 3.76 (m, 1 H), 3.83 - 4.09 (m, 1 H), 4. 1 (q, J=8.3 Hz, 1 H)， 5.08 - 5.33 (m, 3 H)， 7.2 一 7.40 (m, 5 H) 工程 12_ 2 : t e r t—ブチル 4一フルオロー L—プロリネートの合成 工程 1 1一 4と同手法により、 工程 12— 1で得られた化合物 1. 25 g を出発原料として、 表題化合物 704mg (無色油状） を得た。 本化合物は 精製することなく次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 190 (〔M+H]+)
H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.47 (s, 9 H), 1.86 - 2.18 (m， 2 H), 2.31一 2.49 (m, 1 H), 3.10 ― 3.29 (m， 2 H), 3.90 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 5.10 - 5.34 (m, 1 H) - 工程 12— 3 : t e r t—プチル 1一 [5—クロ口 _3— （2—メトキシ フエニル) —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドーノレ一 3—ィル] — 4一フルオロー L一プロリネート （ （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） ） の合成
工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3— （2—メトキシフエ ニル） 一1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン 1. 06 g、 工程 12-2にて得られた化合物 685mgを出発原料として、 表題化合物の 2 種のジァステレオ異性体をそれぞれ 678mg (異性体 A :無色固体） 、 8 39mg (異性体 B ：無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 9 =+ 75. 7° (c = 0. 228， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 483 ([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 459 ([M— H]一）
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.29 (s, 9 H)， 1.84 - 2.06 (m, 1 H), 2.33一 2.49 (m, 1 H), 3.40 - 3.65 (m, 2 H), 3.56 (s， 3 H)， 3.95 - 4.11 (m， 1 H), 5.02一 5.26 (m, 1 H), 6.73― 6.84 (m, 3 H), 7.08― 7.15 (m, 2 H)， 7.25 - 7.32 (m， 1 H), 8.03 (s， 1 H)， 8.12 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 8 =—169° (c = 0. 1 97， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 483 ([M+Na] + )， (ESI neg.) m/z ： 459 ('[M-H]")
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.29 (s, 9 H)， 1.95 - 2.19 (m, 1 H)， 2.42 - 2.65 (m， 1 H)， 3.17 - 3.39 (m, 1 H), 3.49 - 3.70 (m， .1 H)， 3.58 (s, 3 H), 4.10一 4.23 (m, 1 H)， 5.14一 5.39 (m, 1 H)， 6.72 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=8.2， 1.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H)， 7.01 一 7.09 (m， 1 H)， 7.14 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.23一 7.39 (m, 2 H), 7.91 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 12-4 ： t e r t—ブチル 1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシ フエニル) — 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二 ル] スルホ二ル} 一 2 _ォキソ一 2，. 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3— ィル） —4—フルオロー L一プロリネート （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 12 _ 3で得られた化合物 （異性体 A) 50 Omg、 4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド 139mgから、 表題化合物 264mg (無色アモルファス） を 得た。
[a] D 2 8 =— 485° (c = 0. 224, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 715([M+H]+) ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 1.28 (s， 9 H)， 1.66― 1.91 (m, 1 H)， 2.05 - 2.23 (m, 1 H)， 3.22 - 3.44 (m, 1 H)， 3.48 (dd, J=9.6, 7.4 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H)， 3.64 - 3.81 (m, 1 H)， 3.89 (s, 3 H), 4.75 ― 4.99 (m, 1 H), 6.78 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1 H), 6.83 - 6.94 (m, 3 H), 7.04— 7.12. (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.93 (d， J=8.7 Hz, 1 H)， 8.03 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 13
(4 S) — 1一 (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) — 1— { [4 ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} _2—ォ キソー2， 3—ジヒドロー 1H f ンドール一3—ィル） _4一フルォ口一 N， N―ジメチルー D—プロリンアミド (左旋性異性体) の合成
工程 13-1 ： t e r t一プチル (2 R, 4 S) —2— [ (ジメチルアミ ノ） 力ルポニル] _4—ヒドロキシピロリジン一 1 _カルボキシレートの合成 工程 6— laと同手法により、 （4 S) —1— ( t e r t _ブトキシカルボ ニル） 一 4—ヒドロキシ _D—プロリン 2. 50 gを出発原料として、 表題 化合物 2. 74 g (淡黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 281 ([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) ； 1.39 - 1.48 (m, 9 H)， 1.95 (d, J=13.8 Hz, 1 H)， 2.17 - 2.34 (m, 1 H), 2.88 - 3.29 (m， 6 H)， 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.64 - 3.86 (m， H)， 4.32 (q, J=4.8 Hz, 1 H)， 4.66 - 4.83 (m, 1 H) 工程 13-2 ： t e r t一プチル (2R, 4 S) _2— [ (ジメチルアミ ノ） カルボニル] 一 4—フルォロピロリジン一 1一カルボキシラートの合成 工程 6— 2 aと同手法により、 工程 13— 1で得た化合物 2. 64 gを出 発原料として、 表題化合物 2. 17 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 283 ([M+Na]+) ' ^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.39 - 1.50 (m， 9 H)， 2.00 - 2.29 (m， 1 H)， 2.36 - 2.55 (m， 1 H), 2.95 - 3.18 (m, 6 H), 3.58 - 3.98 (m, 2 H), 4.71 ― 4.90 (m, 1 H), 5.12― 5.36 (m, 1 H) 工程 13— 3 : (4 S) —4—フルオロー N， N_ジメチルー D—プロリン アミ ド トリフルォ口酢酸塩の合成
工程 4一 1と同手法により、 工程 13— 2にて得られた化合物 2. 09 g を出発原料として、 表題化合物 3. 42 g (粗体 淡黄色油状） を得た。 本ィ匕合物は精製すること無く次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 161 ([M+H]+)
^-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.96 - 2.22 (m, 1 H) , 2.67 - 2.88 (m, 1 H)， 2.92 (s, 3 H)， 3.02 (s, 3 H), 3.38 - 3.66 (m, 2 H), 4.7 一 4.88 (m, 1 H), 5.36 - 5.61 (m， 1 H), 8.84 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H) 工程 1 3— 4 : (4 S) 一 1一 [5—クロ口 _3— （2—メトキシフエ二 ル） - 2—ォキソー 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル] 一 4一 フルオロー N， N—ジメチルー D—プロリンアミド （ （左旋性異性体、 及び右 旋性異性体） ） の合成
工'程 4一 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3 _ (2—メトキシフエ ニル） 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン 2. 36 g、 工程 13-3にて得られた化合物 3. .30 gを出発原料として、 表題化合物の 2 種のジァステレオ異性体をそれぞれ 874mg (異性体 A：無色固体） 、 1. 80 g (異性体 B ：無色固体） 得た。
異性体 A： [a] D 2 9 =_128° (c = 0. 227, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 454 ([M+Na]+), (ESI neg. ) m/z ： 430 ([M— H]一）
'H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.65 - 1.90 (m, 1 H)， 2.16— 2.34 (m, 1 H), 2.43― 2.61 (m, 6 H)， 3.22 - 3.34 (m, 1 H), 3.32 (s， 3 H)， 3.77― 3.96 (m, 2 H)， 5.05 - 5.29 (m, 1 H), 6.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8.2 Hz, 1 H)， 6.92 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.18 (dd， J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 8.05 (dd， J=7.8， 1.7 Hz, 1 H), 10.51 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 8 =+ 188° (c = 0. 21 5, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 454 ([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 430 ([M-H]—)
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.79 - 2.00 (m， 1 H), 2.21 - 2.77 (m, 7 H)， 2.86― 3.08 (m, 1 H)， 3.38 - 3.85 (m, 1 H), 3. 6 (s， 3 H), 4.57― 4.69 (m, 1 H), 5.18 - 5.43 (m, 1 H), 6.74 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.83 (d， J=2.2 Hz, 1 H)， 6.89― 6.94 (m， 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m， 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.86 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 10.32 (s， 1 H) 工程 13-5 ： (4 S) - 1 - (5—クロ口 _3— （2—メトキシフヱ二 ル） — 1— { [4ーメ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4—フルオロー N， N—ジメチルー D—プロリンアミド （左旋性異性体） の合 成
実施例 2と同手法により、 工程 13— 4で得られた化合物 （異性体 A) 20 Omg、 4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 148mgを出発原料として、 表題化合物 274mg (無色ァモ ルファス） を得た。
[a] D 2 1 =— 75° (c = 0. 208， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 708 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 684 ([M - H]—)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.22 - 3.06 (m, 7 H), 2.38 (s， 3 H): 2.82 (s， 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.91 (s， 3 H), 4.55 - 4.72 (m, 1 H)， 6.72 ― 6.99 (m, 4 H), 7.09 - 7.28 (m, 3 H), 7.81 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 (d， J=8.9 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 14 (4 S) — 1一 (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1— { [4 ーメ トキシ— 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ-ル } - 2—ォ キソー 2， 3ージヒ ドロー 1 H iンドール一 3—ィル) _ 4一フルオロー N: N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 14-1 ： 1 - t e r t—プチル 2—メチル (2 S, 4 S) 一 4—フ ルォロピロリジン _ 1， 2—ジカノレポキシレートの合成
工程 6— 2 aと同手法により、 1 - t e r t一ブチル 2—メチノレ (2 S, 4 R) — 4—ヒ ドロキシピロリジン一 1， 2ージカルボキシレート 30. 0 gを出発原料として、 表題化合物 34. 6 g (無色油状） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 270([M+Na]+)
XH-NMR (200 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.35 & 1.41 (each - s， 9 H), 2.13 - 2.76 (m, 2 H), 3.19一 3.74 (m， 5 H)， 4.33 一 4.45 (m, 1 H), 5.13 - 5.39 (m, 1 H) 工程 14— 2 : (4 S) —1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一4—フ ルォ口一 L—プロリンの合成
氷冷下、 工程 14— 1·にて得た化合物 30. 2 gの MeOH (181m 1) 溶液を Smo lZL NaOH水溶液 (86ml) に撹拌しながら 60分 間かけて滴下した後、 室温にて 16時間撹拌した。 Me OHを減圧下留去し、 トルエンを加えて撹拌した後、水層を分離して氷冷下撹拌した。 2mo lZL 塩酸を 40分間かけて滴下した後、 E t OA cにて抽出し、 合わせた有機層を 飽和食塩水にて洗浄し、 N a 2 S 0.4で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、溶媒を減 圧下留去して無色固体 25. l gを得た。 I PE (91ml) を加え、 室温に て 2時間撹拌した後、結晶を濾取することにより、 表題化合物 20. 2 g (無色固体） を得た。 濾液を減圧下濃縮し、 I PE (9ml) を加え、室温にて 2時間撹拌した後、結晶を濾取することにより 表題化合物 540m g (無色 固体） を得た。
MS (ESI neg.) m/z ： 232([M- H]一） ^-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.36 & 1.41 (each— s, 9 H) 2.13一 2.63 (m, 2 H), 3.29一 3.71 (m， 2 H), 4.28 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 5.13 - 5.39 (m, 1 H) 12.55 (brs, 1 H) 工程 14- 3 ： t e r t一プチル (2 S, 4 S) — 2— [ (ジメチルアミ ノ） カルボニル] 一 4一フルォロピロリジン一 1一力ルポキシレートの合成 工程 6— 1 aと同手法により、 工程 14一 2にて得られた化合物 19.9 gを出発原料として、 表題ィヒ合物 20.5 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 283([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.31 & 1.39 (each- s, 9 H)， 1.93 - 2.10 (m, 1 H)， 2.40 - 2.71 (m， 1 H), 2.81 & 2.83 (each— s, 3 H)， 2.97 (s， 3 H), 3.42 - 3.79 (m, 2 H)， 4.59一 4.71 (m， 1 H), 5.10 - 5.37 (m, 1 H) 工程 14一 4 : (4 S) —4—フルオロー N， N—ジメチル _ L—プロリン アミド トリフルォ口酢酸塩の合成
工程 4 _ 1と同手法により、 工程 14一 3で得られた化合物 5. 98 gを 出発原料として、 表題化合物 12. l g (粗体 無色油状）を得た。 本化合物 は精製すること無く次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 161([M+H]+), 183([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 2.12 - 2.30 (m, 1 H), 2.68 - 3.02
(m, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.98. (s, 3 H), 3.27 一 3.53 (m, 1 H), 3.59 -
3.77 (m, 1 H)， 4.67― 4.81 (m, 1 H), 5.32― 5.55 (m, 1 H), 8.83 (brs,
1 H), 10.19 (brs, 1 H) 工程 14-5 ： (4 S) 一 1一 [5_クロロー 3— (2—メトキシフエ二 ル） _2_ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一1H—インドールー 3_ィル] ー4一 フルオロー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミド （ （左旋性異性体、 及ぴ右 旋性異性体） ） の合成 窒素雰囲気下、 3， 5—ジクロロ一 3— （2—メトキシフヱニル） - 1, 3 —ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン 6. 44 gと工程 14一 4にて得 られた化合物 （23. Ommo 1 粗体） の CHC 13溶液に氷冷下 E t 3N 12. 7 gを加えた後、 室温にて 24時間撹拌した。 反応液を撹拌しながら 5 %K2 CO 3水溶液に注ぎ、 CHC 13にて抽出した。 合わせた有機層を飽和 食塩水にて洗浄し、 Mg S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧 下留去することにより残渣 12. 2 g (褐色固体）を得た。 得られた残渣を C HC 13： Me OH= 1 ： 1 (v/v) 混合溶媒に懸濁させ、 不溶物を濾取し、 表題化合物 （異性体 B ；無色粉末、 3. 64 g) を得た。 濾液を濃縮し、 得ら れた残渣をカラムクロマトグラフィー （1回目 ：シリカゲル 60、 移動相： E t OA c/n—へキサン = 1/3— 10/0 ； v/v, 2回目 ：クロマトレ ックス NH、 移動相： CHC 1ノ Me OH= 13/1 ; v/v) により精製 し、 表題化合物 （異性体 A；無色粉末、 340mg) を得た。
異性体 A： [a] D 2 9 =+ 32° (c = 0. 224, Me OH)
MS (ESI pos.) m/z ： 45 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 430([M- H]— )
1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) 6 (ppm) ； 2.03 - 2.24 (m, 1 H)， 2.60 - 2.95 (m, 1 H)， 2.70 (s， 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.42 - 3.84 (m, 3 H), 3.58 (s， 3 H), 5.01 ― 5.28 (m, 1 H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.79 - 6.91 (m， 2 H), 7.07一 7.20 (m， 2 H), 7.23 - 7.33 (m， 1 H)， 8.00 (d， J=7.5 Hz, 1 H), 9.54 (brs， 1 H)
異性体 B ： [a] D 2 8 =— 1 98。 · （c = 0. 733, DMF)
MS (ESI pos.) m/z ： 45 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 430 ([M-H]-)
1 H-NMR (300 MHz, DMS0— d6) δ (ppm) ； 1.67 - 1.84 (m， 1 H), 2.20 - 3.55
(m, 3H), 2.56 (s, 3 H), 2.57 (s， 3 H), 3.48 (s， 3 H), 4.49 - 4.58 (m, 1 H), 5.12 - 5.40 (m, 1 H), 6.77 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=2.0 Hz, 1 H)， 6.93 (dd, J=8.2， 1.1 Hz, 1 H), 6.97 - 7.05 (m， 1 H), 7.18 (dd， J=8.3， 2.3 Hz, 1 H), 7.23― 7.31 (m, 1 H)， 7.60― 7.70 (m, 1 H), 10.44 (brs, 1 H) 工程 14一 6 ： (4 S) —1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシフヱ二 ル） - 1 - { [4ーメトキシ一 2— (トリフルォロメトキシ) フエニルコ スル ホニル } 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4一フルオロー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合 成
実施例 2と同手法により、 工程 14一 5で得られた化合物 （異性体 B) 30 Omg、 4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド 222mgを出発原料として、 表題化合物 420mg (無色ァモ ルファス） を得た。
[a] D 2 1 =- 809° (c = 0. 224, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 685([M+Na]+)
XH-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.65 - 2.29 (m, 2 H), 2.43 - 2.98 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 3.22 - 3.44 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.91 (s， 3 H)， 4.42 - 4.88 (m, 2 H), 6.76 (d, J=8.1 Hz, 1 H)， 6.87 - 6.92 (m, 1 H), 6.93 - 7.04 (m, 2 H), 7.14 (brs, 1 H), 7.21 一 7.30 (m, 2 H), 7.80 - 7.98 (m, 1 H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.32 (d， J=9.0 Hz, 1 H) ' 実施例 15
1一 （5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル） 一1— { [4—メ トキシ — 2— (トリフノレオロメトキシ） フエニル] スルホ二ル} _2_ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一1H—インドールー 3—ィル） 一4, 4ージフルォ口一 N， N -ジメチルー L一プロリ ^アミド （左旋性異性体） の合成
工程 15— 1 : 1一 t e r t—ブチル 2—メチル (2 S) 一 4ーォキソピ 口リジン一 1， 2ージカルボキシレートの合成
1一 t e r t—プチル 2一メチル （2 S, 4 R) — 4ーヒドロキシピロリ ジンー1， 2—ジカルポキシレート 150 g、 クロ口クロム酸ピリジニゥム 264 g、 セライ 75 gを室温下 CHC 13 (2 L) 中にて攪拌した。 途 中クロ口クロム酸ピリジニゥム 100 gを追加し、 合計 7日間攪拌した。 反 応液をセライト濾過し、 得られた濾液を減圧下濃縮することにより 197 g の黒色オイルを得た。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： E t OAc/n—へキサン =2Zl ； v/v) にて精製し、 表 題化合物 119 g (黄色油状） を得た。
MS (ESI neg.) m/z ： 242([M- H]一)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) 6 (ppm) ； 1.30 - 1.50 (m， 9 H), 2.59 (dd， J=18.9, 2.6 Hz, 1 H), 2.84 - 3.05 (m, 1 H)， 3.77 (s， 3 H)， 3.86 - 4.03 (m， 2 H), 4.67 - 4.92 (m, 1 H) 工程 1 5— 2 ： 1 - t e r t一ブチル 2—メチル （ 2 S) — 4， 4—ジフ ルォロピロリジン一 1， 2—ジカルポキシレートの合成
工程 15 _ 1にて得られた化合物 18. 0 §の。11〇 13 (150ml) 溶液に、 氷冷下 [ビス (2—メトキシェチル） ァミノ] 硫黄トリフルオリ ド 36. 0 gを 5分間かけて滴下した後、 室温にて 1 9時間攪拌した。 反応液を 飽和 K2C03水溶液に氷冷下 10分間かけて滴下した。 分液後水層を抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 Mg S04にて乾燥した後、 乾燥剤 を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60、 移動相： E t OA c/n—へキサン = 1Z4 ； v/v) に て精製し、 表題化合物 15. 4 g (黄色油状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 288([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) -; 1.43 & 1.46 (each— s， 9 H), 2.36 - 2.56 (m, 1 H), 2.58 - 2.82 (m,. 1 H), 3.69 - 3.92 (m， 2 H)， 3.77 (s, 3 H) 4.40 - 4.61 (m， 1 H) 工程 15-3 ： 1 - ( t e r t—プトキシカルポニル） —4， 4—ジフルォ 口一 L—プロリンの合成
工程 14— 2と同手法により、 工程 15-2にて得られた化合物 15. 2 gを出発原料として、 表題化合物 12. 6 g (無色結晶） を得た。
MS (ESI neg.) m/z ： 250([M- H]一） XH-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.36 & 1.41 (each— s, 9 H), 2.31 -
2.53 (m, 1 H), 2.69 - 3.02 (m, 1 H), 3.59 - 3.86 (m， 2 H) 4.30 - 4.43 (m, 1 H)， 12.98 (brs, 1 H) 工程 15-4 ： t e r t一ブチル (2 S) 一 2— [ (ジメチルァミノ ) カル ボニル] -4, 4ージフルォロピロリジン一 1一カルボキシレートの合成 工程 6— 1 aと同手法により、 工程 15— 3にて得られた化合物 4. 00 gを出発原料として、 表題ィヒ合物 4. 02 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 301([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.41 & 1.46 (each - s, 9 H)， 2.28 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 - 2.73 (m, 1 H)， 2.99 & 3.00 (each - s， 3 H), 3.06 & 3.10 (each - s， 3 H), 3.75 - 4.02 (m, 2 H), 4.68 - 4.91 (m, 1 H) 工程 15-5 ： 4, 4—ジフルオロー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4— 1と同手法により、 工程 15— 4にて得られた化合物 3. 85 g を出発原料として、 表題化合物 8. 02 g (粗体 淡黄色油状） を得た。 本 化合物は精製すること無く次反応に用いた。
MS ( ESI pos.) m/z ： 179 ([M+H]+ ) '
1 H-NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) 5 (ppm) ； 2.43 - 2.62 (m, 1 H)， 2.89 - 3.18 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H)， 2.98 (s，- 3 H), 3.65 一 3.88 (m， 2 H), 4.97 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 工程 15— 6 ： 1一 [5— （クロ口 _3— (2—メ トキシフエニル） 一2— ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル） 一4， 4ージフル オロー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異 性体） （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 4·— 2と同手法により、 3， 5—ジクロ口 _ 3— （2—メ トキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒドロー 2H—インドール一2—オン 3. 88 gと工程 1 5-5にて得られた化合物 （粗体） を出発原料として、 表題化合物の 2種のジ ァステレオ異性体をそれぞれ 2. 23 g (異性体 A :無色粉末） 、 2. 70 g (異性体 B ：無色粉末） 得た。
異性体 A： [ct] D 2 9 =+1 16° (c = 0. 425， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 472 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 448 ([M—H]—)
'H-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.96 - 2.16 (m, 1 H), 2.47 - 2.58 (m， 6 H), 2.59一 2.78 (m, 1 H), 3.24 - 3.53 (m， 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.72 - 3.99 (m, 2 H), 6.54 (d， J=2.2 Hz, 1 H)， 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H)， 7.20 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H)， 8.05 (dd, J-7.7, 1.6 Hz, 1 H), 10.68 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 8 =_1 59° (c = 0. 296, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 472 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 448 ([M-H]— )
^- MR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.94 - 2.13 (m, 1 H)， 2.36 - 2.53 (m， 6 H), 2.68 ― 2.93 (m, 1 H), 3.07 - 3.20 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 3.84 - 4.03 (m, 1 H), 4.56 - 4.63 (m, 1 H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.86 (d， J=2.2 Hz, 1 H)， 6.93 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H)， 7.02 - 7.10 (m, 1 H)， 7.20 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H)， 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.77 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H), 10.39 (s， 1 H) 工程 15— 7 ： 1— （5_クロロー 3— （2—メ トキシフエ二ル） ー 1一 { [4—メトキシ— 2— (トリフノレオロメトキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—インドーノレ一 3—ィノレ） ー4， 4—ジ フルオロー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成 実施例 2と同手法により、 工程 15 _ 6で得られた化合物 (異性体 B ) 30 Omg、 4—メ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 213mgを出発原料として、 表題ィ匕合物 433mg (無色ァモ ゾレファス） を得た。
[a] D 2 1 =- 846° (c = 0. 213， CHC 13) MS (ESI pos.) m/z ： 726([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 2.01 - 5.03 (m, 8 H), 2.44 (s, 3 H),
2.72 (s, 3 H)， 3.90 (s, 3 H), 6.77 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 6.85 - 7.12 (m, 4 H)， 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 7.84 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.91 (d， J=8.9 Hz, 1 H), 8.24 - 8.44 (m， 1 H) 実施例 16
メチル (4 S) — 1一 (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) — 1 一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4—フル オロー L—プロリネート （ジァステレオ異性体混合物） の合成
工程 16 - 1 ：メチル (4 S) _ 4 _フルオロー L—プロリネート トリフ ルォロ酢酸塩の合成
工程 4一 1と同手法により、 工程 14—1で得られた化合物 1. 5 gを出 発原料として、 表題化合物 2. 56 g (粗体 黄色油状） を得た。 本化合物 は精製すること無く次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 270 ([M+Na]+)
1 H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 2.23 - 2.76 (m, 2 H), 3.20 ― 3.87 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.69 (dd, J=10.1， 3.9 Hz, 1 H)， 5.32 - 5.64 (m, 1 H). 工程 16-2 ：メチル (4 S) - 1 - [5—クロロー 3— (2—メトキシ フエニル） 一2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール _ 3 _ィル] 一 4 _フルォロ— L—プロリネート （ジァステレオ異性体混合物） の合成 工程 4 _ 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3— （2—メトキシフエ二 ル） 一1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン 1. 70 g、 工程 1 6-1にて得られた化合物 1. 03 gを出発原料として、 表題化合物のジァ ステレオ異性体混合物 1. 98 g (淡緑色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 441 ([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 417 ([M- H]— ) ^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 2.14 - 5.34 (m, 12 H), 6.71 ― 8.31 (m, 8 H) 工程 16-3 ： メチル (4 S) — 1一 (5_クロロー 3— (2—メ トキシ フエニル） 一 1— { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3— ィル） 一 4一フルオロー L一プロリネート （ジァステレオ異性体混合物） の合 成
実施例 2と同手法により、 工程 16— 2で得られたジァステレオ異性体混合 物 400mg、 4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスル ホニル クロリ ド 305mgを出発原料として、 表題化合物 516mg
(黄色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 695([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.71 - 2.20 (m， 2 H)， 2.47 - 5.05 (m, 13 H), 6.75 ― 7.32 (m， 7 H)， 7.84 - 8.35 (m, 3 H) 実施例 17
(3 S) 一 1一 （5—クロ口一 3— （2—メ トキシフヱニル） 一 1— { [4 ーメ トキシー 2― (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニル} ― 2ーォ キソ _2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル） _3—ヒ ドロキシー N, _ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 17— 1 ： t e r t—ブチル (2 S, 3 S) — 2— [ (ジメチルァミ ノ） カルボニル] _ 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1一力ルポキシレートの合成 工程 6— 1 aと同手法により、 （3 S) — 1— （t e r t—ブトキシカルボ 二ル） 一 3—ヒドロキシー L—プロリン 5. 85 gを出発原料として、 表題 化合物 4. 05 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 281([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) ； 1.40 & 1.46 (each— s， 9 H)， 1.80 - 1.94 (m， 1 H), 2.16— 2.37 (m, 1 H)， 2.38 (dd, J=28.9, 5.1 Hz, 1 H), 2.96 & 2.98 (each - s, 3 H), 3.15 & 3.19 (each - s， 3 H), 3.51 - 3.76 (m, 2 H), 4.26 - 4.38 (m, 1 H), 4. 8 - 4.68 (m, 1 H) 工程 17— 2 : (3 S) — 3—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリ ンアミド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4— 1と同手法により、 工程 1 7— 1で得られた化合物 3. 90 gを 出発原料として、 表題化合物 9. 23 g (粗体 淡黄色オイル状） を得た。 本化合物は精製すること無く次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 159([M+H]+)
^- MR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.74 - 1.95 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H)， 3.08 (s, 3 H), 3.22 - 3.64 (m, 2 H), 4.35 - 4.47 (m, 2 H), 8. 2 - 8.59 (m, 1 H), 9.60 - 9.78 (m， 1 H) 工程 17-3 ： (3 S) - 1 - [5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル] —3— ヒドロキシー N， N_ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成 工程 4_ 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3— (2—メ トキシフエ二 ル） _ 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン 4. 23 g、 工程 1 7— 2にて得られた化合物 （粗体 15. lmmo 1) を出発原料として、 表 題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 2. 75 g (異性体 A) 、 2. 28 g (異性体 B) 得た。 - 異性体 A： [a] D 2 1 =— 361° (c = 0. 21 7, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 452 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 428 ([M—H]— )
^-NMR (300 MHz, DMSO- d6) S (ppm) ； 1.57 - 1.68 (m， 1 H)， 1.93 (d， J=4.5 Hz, 1 H), 2.48一 2.67 (m， 6 H), 2.70 - 3.20 (m, 2 H), 3.47 (s, 3 H)， 3.92 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H) 5.10 (brs, 1 H), 6.69 - 6.79 (m, 2 H): 6.92 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H), 6.95 - 7.04 (m, 1 H), 7.15 (dd， J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H)， 7.87 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H), 10.37 (s, 1 H) 異性体 B : [a] D 2 1 =— 988° (c = 0. 214， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 452 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 428 ([M-H]—)
XH-NMR (300 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm) ； 1.54 - 1.65 (m, 1 H), 1.77 - 1.90 (m, 1 H), 2. 4 (s, 3 H), 2.61 (s， 3 H), 2.87 - 2.96 (m， 1 H), 3.25 - 3.52 (m， 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.86 - 3.95 (m， 1 H), 5.06 - 5.25 (brs, 1 H), 6.44 (d, J=2.0 Hz, 1 H)， 6.81 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 6.92 (dd， J=8.1, 0.9 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.18 (dd， J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.31 (m， 1 H), 8.11 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 10.51 (s， 1 H) 工程 1 7-4 ： (3 S) 一 1一 （5—クロ口— 3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一 1一 { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } — 2—ォキソ _2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） ― 3—ヒ ドロキシ一N, N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性異性体) の 合成
実施例 2と同手法により、 工程 1 7— 3で得られた化合物 （異性体 A) 80 Omg、 4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 592mgを出発原料として、 表題化合物 997mg (淡黄色ァ モルファス） を得た。
[a] D 2 1 =— 893° (c = 0. 210， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 706 ( [M+Na] + ) -
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.32 - 3.98 (m, 6 H)， 2.40 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H)， 3.90 (s, 3 H), 4.55 (s， 1 H), 6.75 - 7.00 (m， 4 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H), 7.77 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1 H)， 8.30 (d， J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 18
1一 （5_クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル） 一 1一 { [4—メ トキシ - 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィノレ) ― 3—フルオロー N， N—ジメ チルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 6— 2 aと同手法により、 工程 17 _ 4で得た化合物 600 m gを出 発原料として、 表題化合物 283mg (淡黄色固体） を得た。
[ひ] D 2 1 =— 928° (c = 0. 206, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 708([M+Na]+)
JH-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.59 - 1.89 (m, 1 H)， 2.12— 2.58 (m， 5 H), 2.69 - 2.98 (m, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 3.57一 3.74 (m, 3 H), 3.85一 3.93 (m, 3 H)， 4.57 - 5.03 (m, 2 H), 6.73 - 7.13 (m， 5 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H)， 7.75 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 19
1一 （5_クロ口一 3— (2—メ トキシフエ二ル） 一1— { [4ーメ トキシ — 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3 _ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロキシ一N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド (ジァステレオ異性体混合物) の合成 工程 19-1 ： 1 - t e r t—プチル 2—メチル (2 S, 4 S) — 4— ョードピロリジン一 1， 2—ジカルボキシレートの合成
窒素気流下、 l_ t e r t—ブチル 2—メチル (2 S, 4 R) 一 4ーヒ ドロキシピロリジン _1， 2—ジカルボキシレート 19. 3 g、 トリフエ二 ルホスフィン 24. 8 gの THF (275ml) 溶液に、 氷冷下ジェチル ァゾジカルポキシレート 40%トルエン溶液 （41. lml) を 15分間 かけて滴下した。 同温にて 30分間攪拌後、 3—ドメタン (5. 88ml) を 3分間かけて滴下し、 その後、 室温まで昇温後 36時間攪拌した。 反応液に E t OAc、 5 %K2 CO 3水溶液を加え 15分間攪拌した。 分液し、 得られた水 層を E t OA cにて抽出した。 合せた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、 減 圧下濃縮した。 濃縮液をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動 相： E t OAcZn—へキサン =3Z7 ； v/v) にて精製し、 表題化合物 27. 8 g (橙色オイル状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 378 ([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.32 - 1.57 (m, 9 H), 2.21 - .53 (m, 9 H) 工程 19— 2 : 1— t e r t—プチル 2—メチル （2 S) — 2， 3—ジ ヒ ドロー 1 H—ピロール一 1， 2—ジカノレボキシレート、 l_ t e r t—ブチ ル 2—メチル (2 S) -2, 5—ジヒ ドロー 1 H—ピロール一 1， 2—ジ カルボキシレートの合成
工程 19-1で得られた化合物 27. 3 gのトルエン （500ml) 溶液 に 1， 8—ジァザビシク口 [5， 4， 0] ゥンデセー 7—ェン (DBU) (1 2. 7ml) を加え、 外温 85 °Cにて 10時間攪拌した。 放冷後析出物を濾別 し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリ 力ゲル 60、 移動相： E t OAc/n—へキサン = 1/10〜1/5 ； v/ v) にて分離/精製し、 l_ t e r t _ブチル 2_メチル （2 S) — 2， 3—ジヒドロー 1 H—ピロ一ノレ一 1, 2—ジカルポキシレート 4. 1 5 g (無色オイル状） 、 l_ t e r t _ブチル 2—メチル （2 S) _2， 5 - ジヒドロ一 1 H—ピロール一 1， 2—ジカルボキシレート 12. 5 g (無色 オイル状） を得た。
1— t e r t—ブチル 2—メチル- (2 S) — 2， 3—ジヒドロ一 1H—ピ ローノレ _1， 2—ジ力/レポキシレー ト
MS (ESI pos.) m/z ： 250([M+Na]+)
'H- MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.44 & 1.49 (each— s, 9 H)， 2.56 - 2.76 (m, 1 H)， 2.96 - 3.17 (m, 1 H), 3.76 (s， 3 H)， 4.50― 4.72 (m, 1 H)， 4.86― 5.03 (m, 1 H), 6.44 - 6.69 (m, 1 H)
1一 t e r t—ブチル 2—メチル （2 S) — 2， 5—ジヒドロ _1H—ピ 口一ノレ一 1， 2―ジカルポキシレート
MS (ESI pos.) m/z ： 250([M+Na]+) ^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.43 & 1.48 (eachs, 9 H), 3.74 &
3.75 (each - s， 3 H)， 4.07 一 4.36 (m, 2 H)， 4.93 - 5.08 (m, 1 H), 5.67 - 5.79 (m, 1 H)， 5.91 一 6.03 (m, 1 H) 工程 19一 3 : 1— t e r t—ブチル 2—メチル （2 S， 3 R， 4 S) 一 3， 4ージヒ ドロキシピロリジン一 1， 2—ジカルボキシレート、 1 - t e r t _プチル 2—メチノレ (2 S, 3 S, 4 R) 一 3， 4—ジヒドロキシピ 口リジン一 1， 2—ジカルボキシレート （混合物） の合成
工程 1 9— 2で得られた 1— t e r t—ブチル 2—メチル (2 S) - 2 5—ジヒ ドロ _ 1H—ピロ一ノレ一 1， 2—ジカノレポキシレート 10. O g、 N—メチルモルホリン 20. 6 g、 四酸化ォスミニゥム （4%水溶液 5 m 1) の 1, 4一ジォキサン (300ml) —水 （70ml) 混合溶液を室温下 35時間攪拌した。 反応液に E t OAc, 10 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液を 加え、 室温にて 30分間攪拌した。 分液し、 得られた水層を E t OAcにて抽 出した。 合せた有機層を 1 m o 1 / L 塩酸、 飽和 N aHCO 3水溶液及び飽 和食塩水にて洗浄後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマト グラフィー （シリカゲル 60、 移動相： CHC 13/Me OHZNH4〇H= 1 0/1/0. 1 ； v/v/v) にて精製し、 表題化合物 10. 4 g (無色ォ ィル状) を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 228 ([M+H]+), 250 ([M+Na]+)
XH-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) -; 1.36 - 1.49 (m, 9 H), 2.70 - 2.92 (m, 1 H), 3.06一 3.24 (m, 1 H), 3.40一 3.85 (m, 5 H), 4.12 - 4.51 (m, 3 H) 工程 19— 4 : 1— (t e r t—ブトキシカルボニル） 一 3, 4—ジヒドロ キシ一 L一プロリンの合成
工程 1 1— 2と同手法により、 工程 19-3で得られた混合物 5. 00 g を出発原料として、 表題化合物 4. 32 g (無色結晶） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 270([M+Na]+) 一腿 (300 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm) ； 1.33 & 1.39 (each - s， 9 H), 3· 11 - 3.52 (m, 3 H)， 3.91 - .06 (m， 2 H), 5.04 (s, 1· H), 5.39 (s, 1 H) 工程 19 - 5 ： t e r t—ブチル (2 S) — 2_ [ (ジメチルァミノ） 力 ノレボニル] 一 3, 4—ジヒ ドロキシピロリジン一 1一力ノレボキシレートの合成 工程 6— 1 aと同手法により、 工程 19一 4で得られた化合物 2. 00 g を出発原料として、 表題化合物 1. 72 g (無色結晶） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 297([M+Na]+)
XH-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.39 & 1.44 (each— s， 9 H), 2.99 & 3.01 (each— s， 3 H), 3.16 & 3.22 (each - s， 3 H), 3.41 - 3.60 (m, 1 H), 3.70一 3.81 (m, 1 H)， 4.16 - 4.25 (m， 1 H), 4.32 - 4. 7 (m， 1 H), 4.60 (dd, J=28.4， 4.1 Hz, 1 H) 工程 19一 6 : 3， 4—ジヒドロキシー N， N_ジメチルー L—プロリンァ ミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4一 1と同手法により、 工程 19— 5で得られた化合物 1. 65 gを 原料として表題化合物 2. 56 g (粗体 黄色油状） を得た。 本ィヒ合物は精 製すること無く次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 175([M+H]+)
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) 8 (ppm) ； 2.94 (s， 3 H), 2.97 - 3.21 (m, 1 H)， 3.09 (s, 3 H), 3.29 - 3.47 (m, 1 H), 3.98 - 4.10 (m, 2 H)， 4.27一 4.47 (m, 1 H)， 8. 8 (brs， 1 H), 9.77 (brs, 1 H)■ 工程 19- 7 ： 1― [5_クロロー 3— (2—メトキシフエ二ル) 一 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル] —3, 4—ジヒ ドロ キシ _N， N—ジメチル _L一プロリンアミ ド （ジァステレオ異性体混合物） の合成
- 工程 4一 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3— （2—メトキシフエ二 ル） 一1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン 1. 69 g、 工程 1 1 0
9一 6にて得られた化合物 （粗体 6. 01 mm o 1 ) を出発原料として、 表 題化合物 （ジァステレオ異性体） 1. 63 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 468([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) S (ppm) ； 2.25 - 5.10 (m, 14 H)， 3.47 & 3.47 (each— s， 3 H), 6.39 - 8.16 (m, 7 H), 10.27 - 10.56 (m, 1 H) 工程 19-8 ： 1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) - 1 - { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2 _ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル） —3， 4—ジ ヒ ドロキシー N， N—ジメチル—L一プロリンアミ ド (ジァステレオ異性体混 合物） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 1 9 _ 7で得られた化合物 300 m g、 4 —メトキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 215mgを出発原料として、 表題ィ匕合物 248mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 722([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) S (ppm) ； 1.50 - 4.68 (m, 10 H) 2.35 & 2.47 (each— s, 3 H), 2.80 (s, 3 H)， 3.89 & 3.92 (each— s， 3 H) 6.74 - 8.36 (m, 10 H) 実施例 20 ·
(4 R) - 4—フルオロー 1.一 [3 - (2—メ トキシフエニル） — 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _5_ (トリフルォロメ トキシ） 一2， 3—ジヒ ドロ一1H—イン ドール一 3—ィル] — N, N_ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性 体） の合成
工程 20-1 ： (4 R) 一 4 _フルオロー 1一 [3— (2—メ トキシフエ二 ル） _ 2—ォキソ一5— （トリフルォロメ トキシ） 一2， 3—ジヒドロー 1H fンドール— 3—^ fル] 一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミド （左旋性 異性体、 及ぴ右旋性異性体） （左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成 工程 4一 2と同手法により、 3—ヒドロキシー 3 _ (2—メ トキシフエ二 ル） 一 5— (トリフルォロメ トキシ) —1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール 一 2一オン 2. 24 g (4 R) 一 4一フルオロー N， N—ジメチノレー L—プ 口リンアミド トリフルォロ酢酸塩 （6. 57mmo 1 ) を出発原料として、 2種のジァステレオマーをそれぞれ 76 lmg (異性体 A：無色ァモルファ ス） 、 633mg (異性体 B ：無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 1 23° (c = 0. 291， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 482([M+H] + ), 504 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 480([M- H]一）
¾-NMR (300 MHz, MSO - d6) δ (ppm) ； 1.65 - 1.93 (m， 1 H)， 2.17 - 2.38 (m， 1 H), 2.42 一 2.58 (m, 5 H), 3.24一 3.50 (m, 5 H), 3.74 - 3.95 (m, 2 H)， 5.04 - 5.32 (m, 1 H)， 6.44 (d, J=l.71 Hz, 1 H), 6.84 - 6.98 (m， 2 H)， 7.06 - 7.18 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H)， 8.04 (dd, J-7.62, 1.71 Hz, 1 H), 10.58 (s， 1 H)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.85 - 2.35 (m, 2 H), 2.53 (s， 3 H)， 2.66 (s, 3 H)， 3.49 - 3.73 (m, 4 H), 4.03 - 4.21 (ra, 2 H), 5.05 一 5.32 (m, 1 H), 6.75 (d, J=2.18 Hz, 1 H)， 6.80 - 6.87 (m， 2 H)， 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H)， 8.23 (dd, J=7.77, 1.71 Hz, 1 H)， 9.43 (s, 1 H)
異性体 B ： [a] D 2 5 =— 172° (c = 0. 287， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 504 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 480([M- H]一）
¾-NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ (ppm) ； 1.82 - 2.02 (m, 1 H)， 2.26 - 2.56 (m， 7 H)， 2.84 - 3.09 (m, 1 H), 3.41 ― 3.73 (m, 4 H), 4.54 - 4.64 (m, 1 H), 5.31 (d, 1 H), 6.75 - 6.86 (m, 2 H), 6.92 (d， J=8.08 Hz, 1 H)， 7.00-7.05 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m， 1 H)， 7.23 - 7.32 (m, 1 H), 7.88 (dd, J=7.69, 1.32 Hz, 1 H)， 10.39 (s, 1 H) 工程 20-2 ： (4R) —4—フルオロー 1― [3— (2—メトキシフエ二 ル） — 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } 一 2一ォキソ一 5— (トリフルォロメ.トキシ） 一2， 3ージヒ ドロー 1H—インドール— 3—^ fル] 一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左 旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 20— 1で得られた化合物 （異性体 B) 20 0mg、 及び 4—メ トキシー 2— (トリプルォロメ トキシ) ベンゼンスルホ二 ル クロライド 1 33m gを出発原料として、 表題化合物 1 58mg (無 色ァモノレファス）を得た。
[a] D 2 7 =- 165° (c = 0. 218， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 736([M+H]+), 758 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 734 ([M-H]")
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.82 - 2.13 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H)， 2.70 (s, 3 H), 3.20 - 3.76 (m, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 4.24 - 4.93 (m， 2 H), 5.00 - 5.31 (m, 1 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H)， 6.82― 7.06 (m, 4 H)， 7.10― 7.19 (m, 1 H)， 7.20一 7.30 (m, 1 H), 7.83 - 7.93 (m, 1 H), 7.99 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.29 - 8.42 (m， 1 H) 実施例 21 '
(4R) — 1一 (4， 5—ジクロ口一3 _ (2—メ トキシ一 5_メチルフエ ニル） - 1 - { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ルホニル} 一 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4_フルオロー N， N_ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体、 及 び右旋性異性体） （左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
i程 21— 1 ： 4， 5—ジクロロー 3—ヒドロキシ一 3一 (2—メ トキシー 5—メチノレフエ二ノレ） - 1 , 3—ジヒドロ一 2H—インドーノレ _ 2—オンの合 成
窒素雰囲気下、 マグネシウム 0. 36 gの THF (10ml) 懸濁液に、 2—ブロモ一 1ーメ トキシ一 4一メチルベンゼン 3. 02 gの THF (10 ml) 溶液を滴下した。 その後、 30分間加熱還流下攪拌した後、 室温にて静 置した。
窒素雰囲気下、 NaH 0. 31 £の丁11 (40ml) 懸濁液に、 氷浴下、 US4146718 号明細書に記載の化合物： 4， 5—ジクロロイサチン 1. 50 g を加え、 1時間攪拌した。 その後、 先に調製したブロモ （2—メトキシ一 5— メチルフエニル） マグネシウムの THF溶液 (20ml) を 20分間かけて滴 下した。 同温にて 4時間攪拌した後、 飽和 NH4C 1水溶液を加え、 室温にて 30分間攪拌した。 分液し、 水層を E t OA cにて抽出し、 合わせた有機層を '飽和食塩水にて洗浄し、 N a 2S 04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒 を減圧下留去した。 得られた残渣を I P Eにて攪拌洗浄し、 固体を濾取し、 表 題化合物 1. 23 g (黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 360 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 336 ([M-H]")
¾—雇 R (200 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 2.31 (s, 3 H), 3.38 (s， 3 H), 6.64 - 6.87 (m, 3 H)， 7.00—7.13 (m, 1 H), 7.42 (d， J=8.35 Hz, 1 H)， 7.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H)， 10.61 (s, 1 H) 工程： 21— 2 : (4 R) — 1一 [4， 5—ジクロ口一 3— (2—メ トキシ 一 5—メチルフエニル） 一 2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンドール 一 3一ィル] 一 4一フルオロー N， N—ジメチル一L—プロリンアミ ド (ジァ ステレオ異性体混合物） の合成
工程 21— 1で得られた 4， 5—ジクロロー 3—ヒドロキシー 3_ (2—メ トキシー 5ーメチノレフエ二ノレ) —1，- 3—ジヒドロー 2 H—インドーノレ一 2— オン 0. 60 gと Py 0. 308の011 13 (5 m 1 ) 溶液に、 氷浴 下、 塩チォニル （0. 18ml) を加え、 同温にて 1時間攪拌した。 （4R) —4一フルオロー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド 0. 43 §の 11 C 13 (5 m 1 ) 溶液を加え、 E t 3N(2 Om 1 )を氷浴下、 滴下した。 室 温にて 88時間攪拌した。 反応液に 5 % K 2 C O 3水溶液を加え、 分液し、 水 層を CHC 13抽出した。 合せた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 Mg.SO 4にて乾燥し、 乾燥剤を濾別した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をカラム クロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： E t OAc) にて精製し、 表 題化合物 （2種のジァステレオ異性体混合物） 640mg (ベージュァモルフ ァス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 480([M+H] + ), 502 ([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 478 ([M - H]-)
¾一 MR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.69 - 4.69 (m, 17 H), 5.04 一 5.50 (m, 1 H)， 6.71一 6.84 (m, 2 H), 7.01 - 7.13 (m, 1 H)， 7.35 ― 7. 7 (m， 1 H)， 7.63 - 7.83 (m, 1 H)， 10.47― 10.78 (m, 1 H) 工程 21 -3 ： (4 R) - 1 - (4， 5—ジクロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル) — 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキ シ） フエ二ノレ] スルホ二ル} —2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ一 1H—インド ール一 3—ィル） —4一フルオロー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 実施例 21— 2で得られた化合物 300 m gを 出発原料として、 表題化合物である 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 1 75mg (異性体 A：無色アモルファス） 、 1 5 lmg (異性体 B ：無色ァモ ノレファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 7 =_198° (c = 0. 197， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 734([M+H]+), 756([M+Na]+)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.81 - 2.06 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H)，
2.48 一 3.65 (m, 12 H), 3.88 (s，- 3 H)， 4.38 - 4.84 (m, 1 H)， 5.07 -
5.35 (m, 1 H), 6.61 (d, J=8.4.Hz, 1 H), 6.85 - 6.95 (m， 2 H)， 7.02 (dd，
J=8.4， 2.3 Hz, 1 H)， 7.41 (d, J=8.9 Hz, 1 H)， 7.77 - 8.02 (m, 2 H),
8.37 (d， J=8.9 Hz, 1 H)
異性体 B ： [ ] D 2 5 =+ 163° (c = 0. 218， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 734([M+H] + )， 756 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
732 ([M-H]—)
¾ - MR (300 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.75 - 2.81 (m, 11 H)， 3.38 - 3.93 (m， 8 H), 4.13 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 4.87 - 5.18 (m, 1 H), 6.64 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 6.83 — 7.13 (m， 3 H), 7.47 (d， J=8.9 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 22
(4R) _1— (3— （1， 3—べンゾジォキソール一 4—ィル) 一 5—ク ロロ一 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル) - 4—フルオロー N， N_ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体、 及び 右旋性異性体） の合成
工程 22— 1 ： (4R) 一 1一 [3— （1， 3—ベンゾジォキソール一 4 - ィル） _5_クロ口一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3 一ィル] 一 4一フルオロー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ドの合成 工程 2 1 — 2 と同手法によ り 、 W001/064668 号パンフ レツ トの Preparationl.7 に記載の化合物： 3— ( 1， 3一べンゾジォキソール一 4 - ィル) 一 5—クロ口一 3—ヒ ドロキシ一 1， 3—ジヒドロー 2H—インドール —2—オン 1. 06 gと （4R) — 4 _フルォ口一 N， N—ジメチル一 L— プロリンアミド トリフルォロ酢酸塩 （3. 53mmo 1 ) から、 表題化合物
(2種のジァステレオマー混合物） 418mg (黄色アモルファス） を得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 446([M+H] + ), 468 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 444 ([M-H]-)
¾-NMR (200 fflz, DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.65 - 4.87 (m， 11 H), 4.95 - 5.57 (m, 1 H)， 5.76 - 5.92 (m, 2 H), 6.69 - 7.47 (m， 6 H)， 10.50 - 10.84 (m, 1 H) 工程 22— 2 : (4R) — 1— (3— (1， 3—ベンゾジォキソールー 4一 ィル） 一 5—クロ口一 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } - 2一ォキソ一 2, 3ージヒ ドロ一 1 H—インドーノレ —3—ィル） 一4一フルオロー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミド （左旋 性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成 実施例 2と同手法により、 工程 22— 1で得られた化合物 500 m gを出 発原料として、 表題化合物である 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 23 1 mg (異性体 A：無色アモルファス） 、 228mg (異性体 B ：無色ァモル ファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =— 209° (c = 0. 185， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 700([M+H]+), 722 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 698([M- H]一）
¾-NMR (300 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.92 - 2.46 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.71 (s， 3 H), 3.03 (dd， J=20.8, 11.9 Hz, 1 H), 3.60 - 3.80 (m, 1 H), 3.90 (s， 3 H), 4.64 (dd, J=8.6， 5.1 Hz, 1 H), 5.08 - 5.55 (m, 3 H), 6.66 - 6.98 (m, 4 H), 7.24一 7.33 (m, 3 H), 7.93 (d， J=8.9 Hz, 1 H), 8. 0 (d, J=8.9 Hz, 1 H)
異性体 B : [ct] D 2 5 =+ 134° (c = 0. 220， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 700([M+H] + ), 722 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 698 ([M-H]-)
— NMR (300 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.78 - 2.38 (m， 2 H)， 2.51 (s， 3 H)， 2.74 (s， 3 H), 3.36 - 3.58 (m, 1 H)， 3.73 - 4.05 (m, 5 H)， 4.97― 5.23 (m, 1 H), 5.32 - 5.52 (m, 2 H)， 6.68 - 6.76 (m, 1 H), 6.82 - 6.99 (m, 3 H), 7.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J=9.0, 0.62 Hz, 1 H) 実施例 23
(4 R) 一 4一フルオロー 1一 ( 3― ( 2—メ トキシフエニル) - 1 - { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} ― 5—メチル一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ _ 1H—インドール一 3—ィル） 一 N， N—ジメチル _ L—プロリンアミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性 体） の合成 +
工程 23- 1 ： (4R) _ 4 _フルオロー 1― [3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一 5—メチル _ 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3— ィル] 一 N， N—ジメチル— L一プロリンアミ ド (ジァステレオ混合物) の合 成
工程 2 1 — 2 と同手法によ り 、 TO01/055130 号パンフ レ ツ ト の preparationl.3 記載の化合物： 3—ヒ ドロキシー 3— （2—メ トキシフエ二 ル） 一 5—メチルー 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン 1. 7 8 gと （4 R) — 4_フルォロ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミド ト リフルォロ酢酸塩 (6. 6 Ommo 1 ) から、 表題化合物 （2種のジァステレ ォ異性体混合物） 1. 30 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 412([M+H]+), 43 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 410 ([M-H]-)
¾-NMR (300 MHz, DMS0—d6) δ (ppm) ； 1.52 - 4.76 (m， 17 H), 5.01 ― 5.48 (m, 1 H)， 6.32 - 7.33 (m, 5 H), 7.19 - 7.30 (m, 1 H), 7.82 - 8.12 (m, 1 H), 9.99 - 10.28 (m， 1 H) 工程 23— 2 : (4R) —4—フルオロー 1— (3— （2—メトキシフエ二 ル） _ 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエュル] スル ホニル } — 5—メチル一 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H f ンドール一 3—ィル） 一 N, N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体、 及び右 旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 23— 1で得られた化合物 500 m gを出 発原料として、 表題化合物である 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 20 8mg (異性体 A：無色アモルファス） 、 2 29mg (異性体 B ：無色ァモル ファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =— 1 82° (c = 0. 1 96， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z 666([M+H]+)， 688 ( [M+Na] +)
— NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.85 - 2.09 (m， 2 H), 2.14 - 4.07 (m， 17 H), 4.58 - 5.36 (m, 2 H), 6.71 - 7.12 (m, 6 H)， 7.18 - 7.29 (m, 1 H), 7.75 - 8.01 (m, 2 H), 8.20 - 8.46 (m, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =+ 78. 0° (c = 0. 1 8 1， CHC 13) MS (ESI pos. ) m/z : 666([M+H]+), 688([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.65 - 2.23 (m， 5 H), 2.37 (s， 3 H), 2.70 (s， 3 H), 3.28 - 4.04 (m, 9 H)， 4.83 - 5.11 (m, 1 H), 6.65― 6.81 (m, 2 H)， 6.83 - 6.98 (m, 2 H), 7.04一 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.33 (m, 1 H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H)， 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=9.0 Hz, 1 H)
' 実施例 24
(4R) — 1一 （5_クロ口 _3— （5—クロ口 _2—メ トキシフヱニル） 一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二 ル} —4一メチル一2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3— ィル） —4—フルオロー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド (左旋性異性 体） の合成
工程 24—1 ： 5—クロ口一3— (5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 3 —ヒ ドロキシー 4ーメチノレ一 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドーノレ一 2—オン の合成
工程 21-1と同手法により、 2—ブロモ一4一クロロー 1ーメ トキシベンゼ ン 4. 75 g、 W003106435号パンフレツ トの実施例 136記載の化合物： 5 一クロロー 4ーメチルイサチン 1. 96 gを出発原料として、 表題化合物 2. 43 g (黄色固体） を得た。
MS (ESI neg.) m/z ： 336([M- H]_) -
¾-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ ppm) ； 1.87 (s, 3 H), 3.41 (s， 3 H), 6.70 (dd, J=8.2, 0.4 Hz, 1 H)， 6.78 (s， 1 H), 6.93 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.2， 0. Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.7， 2.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.48 (s， 1 H) 工程 24— 2 ： (4R) —1— [5—クロロー 3— (5—クロロー 2—メ ト キシフエニル） 一4—メチル一2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H ド 一ルー 3—ィル] 一 4—フルオロー N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド (左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 24— 1で得られた化合物 1. 19 g と （4R) —4一フルオロー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド トリフ ルォロ酢酸塩 (3. 53mmo 1) から、 表題化合物の 2種のジァステレオ異 性体をそれぞれ 880mg (異性体 A：橙色固体） 、 465mg (異性体 B ：橙色固体） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 205° (c = 0. 284， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 480([M+H] + ), 502 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
478 ([M-H]-)
一 NMR (300 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm) ； 1.63 - 1.92 (m, 4 H), 2.18 - 2.43 (m, 4 H), 2.46 - 2.57 (m, 3 H), 3.27 - 3.57 (m, 4 H), 3.88 一 4.09 (m, 2 H), 5.06 - 5.33 (m, 1 H)， 6.70 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.36 (dd， J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.8 Hz, 1 H) , 10.58 (s, 1 H)
異性体 B ： [a] D 2 5 =— 156° (c = 0. 1 75， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 480([M+H] + ), 502 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 478 ([M-H]-)
¾-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.71 - 2.09 (m, 4 H), 2.22 - 4.46 (m， 13 H), 5.18 - 5.53 (m, 1 H)， 6.63 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 6.94 (d， J=8.7 Hz, 1 H)， 7.19 - 7.39 (m， 2 H), 7.91 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 10.36 (s, 1 H) - 工程 24-3 ：
(4 R) —1— (5—クロロー 3_ (5_クロロー 2—メ トキシフエニル) ― 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} 一 4一メチル一2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—. ィル） —4一フルオロー N， N_ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性 体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 24— 2で得られた化合物 （異性体 B ) 10 •Omg、 4—メ トキシー 2— （トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 7 Omgを出発原料として表題化合物 75mg (無色ァモルファ ス） を得た。
[a] D 2 5 =— 203° (c = 0. 214, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 734([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.80 - 3.72 (m, 17 H)， 3.90 (s, 3 H) 5.06 - 5.36 (m, 1 H), 6.63 - 6.76 (m, 1 H), 6.82 - 6.98 (m， 2 H), 7.15 - 7.40 (m， 2 H)， 7.78 - 7.98 (m, 2 H), 8.25― 8.43 (m, 1 H) 実施例 25
(4R) - 1 - (5—クロロー 3— (2， 3ージヒ ドロ一 1—ベンゾフラン 一 7—ィル） - 1 - { [4ーメトキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ル} — 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3— ィル) 一 4一フルオロー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド (左旋性異性 体） の合成
工程 25-1 ： 5—クロ口一 3— (2, 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフラン一 7—ィル） 一 3—ヒドロキシ一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—ォ ンの合成
工程 21 _ 1と同手法により、 7—ブロモー 2， 3—ジヒドロー 1一ベン ゾフラン 3. 00 g、 5 _クロロイサチン 1. 10 gを出発原料として、 表題^合物 1. 32 g (白色固体) - を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 302 ( [M+H] + ) , 324 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
300([M- H]一）
'H-NMR (300 MHz, DMS0— d6) δ (ppm) ； 2.96 - 3.13 (m， 2 H) 4.16一 4.45 (m, 2 H) 6.77 - 6.99 (m， 3 H) 7.08 - 7.27 (m, 2 H) 7.47 - 7.64 (m, 1 H) 10. 9 (s， 1 H) 工程 25— 2 : (4R) —1— [5—クロ口 _3— (2，' 3—ジヒドロ _1 —ベンゾフラン一 7—ィル） _2—ォキソー2， 3—ジヒドロ一 1 H—インド 一ルー 3—ィル] 一 4一フルオロー N， N—ジメチノレー L—プロリンアミ ドの 合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 25— 1にて得られた化合物 500m gと工程 7— 2— 1にて得られた化合物 319mgから、 表題化合物の 44 9mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 444([M+H] + ), 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
442 ([M-H]")
ΊΗ—腿 (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.76 - 2.02 (m， 1 H) 2.25 - 2.57 (m， 1 H) 2.78 - 3.13 (m, 3 H) 3.24 - 3.38 (m, 6 H) 3.50 - 3.72 (m, 1 H) 4.18 - 4.45 (m, 2 H) 4.59一 4.78 (m， 1 H) 5.14― 5.46 (m, 1 H) 6.70 - 6.92 (m， 2 H) 7.00 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.09 - 7.26 (m, 2 H) 7.57 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 10.45 (s, 1 H) 工程 25-3 ： (41 ) _1 _ (5_クロロ_3_ (2， 3—ジヒ ドロー 1 一べンゾフラン一 7—ィル) 一 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソー 2, 3ージヒ ドロ一 1 H—ィ ンドール一 3—ィル) —4—フノレオロー N， N—ジメチノレー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 25— 2にて得られた化合物 191 m g、 4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 15 Omgを出発原料として、 表題化合物 212mg (無色アモルファス） を得た。
異性体 B ： [a] D 2 2 =— 16.6° (c = 0. 213， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 698([M+H]+)， (ESI neg.) m/z ： 696([M- H]一）
1 H- MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.89 ― 2.18 (m, 1 H) 2.20 - 2.54 (m, 4 H) 2.73 (s, 3 H) 2.84 - 3.17 (m, 3 H) 3.53 - 3.96 (m, 5 H) 3.96一
4.18 (m, 1 H) 4.55 ― 4.69 (m, 1 H) 5.10 - 5.38 (m, 1 H) 6.79― 6.98 (m, 3 H) 6.99 - 7.14 (m, 2 H) 7.25 (dd， J=8.9, 2.3 Hz, 1 H) 7.60 (d， J=7.2 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.40 (d， J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 26
(4 R) 一 1一 (3 - (2， 4—ジメ トキシフエニル) 一 5， 6—ジメ トキ シ一 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ 二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一4 —フルオロー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性異性体、 及ぴ右 旋性異性体） の合成
• 工程 26-1 ： 3 - (2, 4—ジメ トキシフエニル） 一 3—ヒ ドロキシ一5: 6—ジメ トキシ一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—ィンドール一 2—オン の合成 工程 21 - 1と同手法により、 5， 6—ジメ トキシィサチン 1. 38 g、 2, 4_ジメ トキシプロモベンゼン 3. 61 gを出発原料として、 表題化合 物 1. 37 g (茶色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 368 (〔M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 3. 3 (s， 3 H)， 3.55 (s， 3 H)， 3.75 (s, 6 H), 6.16 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.44 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6. 7 (s， 1 H)， 6.59 (dd, J=8.6， 2.3 Hz, 1 H)， 7.68 (d， J=8.6 Hz, 1 H), 9.98 (s, 1 H) 工程 26-2 ： (4 R) - 1 - [3 - (2， 4—ジメ トキシフエニル) 一 5: 6—ジメ トキシー 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィ ル] 一 4—フルオロー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド (ジァステレオ 異性体混合物） の合成
窒素気流下、 _78°Cにて、 工程 26—1で得られた化合物 700mg及 び Py 24 Omgの CHC 13 (14m 1 ) 溶液に、 塩ィ匕チォニル 362 mgを加え、 同温にて 30分間攪拌した。 その後、 工程 7— 2— 1にて得られ た化合物 485mg、 E t 3N 2. 05 gの CHC 13 (5ml) 溶液を 2分間かけて滴下した後、 室温まで昇温し、 室温下 15時間攪拌した。 反応液 に E t OAc、 5 %K2 CO 3水溶液を加え 5分間攪拌した。 分液し、 水層を E t OAcにて抽出、 合せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg SO4で乾燥 した後、 乾燥剤を濾別し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグ ラフィー (シリカゲル 60N、 移動相： E t OAc/ァセトン = 1/1 ； v/ v) にて精製し、 表題化合物のジァステレオ異性体混合物 697mg (茶色 アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 510 (〔M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.82 - 5.47 (m， 24 H), 6.35 - 6.67 (m, 4 H), 7. 4一 8.15 (m， 2 H) 工程 26-3 ： (4R) 一 1一 （3— (2, 4ージメトキシフエニル) —5: 6—ジメ トキシ一 1一 { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエ ニル] スルホ二ノレ } _ 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3 —ィル) —4—フルオロー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左旋性異 性体、 及び右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 26— 2にて得られた化合物 (ジァステレオ 異性体混合物） 20 Omg、 及び 4—メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキ. シ） ベンゼンスノレホニル クロリ ド 13 lmgを出発原料として、 表題化合 物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 120 m g (異性体 A：赤茶色ァ モルファス） 、 16 Omg (異性体 B ：赤茶色アモルファス） を得た。
異性体 A： [a] D 2 3 =— 1 18° (c = 0. 148, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 764 (〔M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) - ; 1.68— 4.09 (m, 25 H), 4.72― 5.41 (m， 2 H)， 6.27 - 8.45 (m, 8 H)
異性体 B : [a] D 2 3 =+ 89° (c = 0. 1 10, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 764 ([M+Na]+)
'H- MR (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) ； 1.66 - 1.91 (m, 1 H), 1.99 - 2.20 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H)， 2.69 (s, 3 H)， 3.25 - 4.03 (m， 3 H)， 3.46 (s， 3 H), 3.68 (s， 3 H), 3.78 (s, 3 H)， 3.90 (s， 3 H)， 3.93 (s, 3 H), 4.85 - 5.07 (m, 1 H)， 6.32 (d, J=2.5 Hz, 1 H)， 6.40 (s, 1 H)， 6.59 (dd， J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.84 - 6.91 (m, 1 H)， 6.94 (dd， J=9.0, 2.3 Hz, 1
H), 7.64 (s， 1 H)， 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H)， 8.35 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 27
(4 R) —4一フルオロー 1― [3— (2—フルオロフェェル) - 1 -
{ [4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ） - 2—ォキソ一 5— (トリフルォロメチル） 一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インド 一ルー 3一^ fル] -N, N—ジメチルー L一プロリンアミド (左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 27 - 1 ： 3— (2—フルオロフェニル）一 3—ヒ ドロキシ一 5— (トリ フルォロメチル）一 1， 3—ジヒドロー 2 H—ィンドール一 2—オンの合成 t e r t _ブチル [4 - (トリフルォロメチル) フエニル] カルパメート 2 gの THF (15ml) 溶液に— 78。C冷却下 1. 0 mo 1 /L s e c 一ブチルリチウムのシクロへキサン溶液 （16. 8ml ) を滴下し、 1時間攪 拌した。 その後— 40°Cに昇温し、 同温下 2時間攪拌した。 再ぴ— 78°Cに冷 却し、 ェチル （2—フルオロフェニル）（ォキソ）アセテート 2. 23 gの T HF (7. 5ml) 溶液を滴下し、 同温下 2時間攪拌した。 その後室温まで昇 温し、 12時間攪拌した。 反応溶液に飽和 NH4C 1水溶液を加え、 E t OA cで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04で乾燥した後、 減圧 下溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動 相： E t OAc/n—へキサン = 1/1 ； v/v) により精製し、表題化合 物 389 m g (無色粉末） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 334([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 332([M- H]一)
ΧΗ-ΝΜ (300 MHz, DMS0— d6) δ (ppm) ； 7.01-7.13 (m， 2 H)， 7.18 (d, J=1.9 Hz， 1 H)， 7.29-7.45 (m， 2 H)， 7.59-7.68 (m, 1 H)， 7.88-8.02 (m, 1 H), 10.95 (s， 1 H) 工程 27— 2 ： (4 R) ― 4一フルオロー 1一 [3 - (2—フノレオロフェニ ル） 一 2—ォキソ一5— （トリフルォロメチル） -2, 3—ジヒ ドロ一 1 H— インド一ルー 3—ィル] _N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （ジァステ レオ異性体混合物） の合成
工程 21 _ 2と同手法により、 工程 27— 1で得られた化合物 389 m g と工程 7 _ 2— 1にて得られた化合物 240m g力ゝら、 表題化合物のジァス テレオ異性体混合物 315mg (無色アモルファス） を得た。 '
MS (ESI pos.) m/z ： 454([M+H] + , 476 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 452 ([M - H]-)
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 (ppm) ； 1.75-4.65 (m， 11H), 5.12—5.41 (m, 1 H), 6.89—8.15 (m, 7H)， 10.88—11.10 (m, 1 H) 工程 27— 3 ： (4 R) 一 4一フルォロ一 1— [3— （2—フルオロフェニ ル） — 1— { [4—メ トキシー 2 _ (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } 一 2—ォキソ一 5 - (トリフルォロメチル） -2, 3ージヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル] 一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋 性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 27— 2にて得られた化合物 （ジァステレ ォ異性体混合物） 120mg、 4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 92mgを出発原料として、 表題化合物の 2 種のジァステレオ異性体をそれぞれ 78mg (異性体 A :無色固体） 、 43 mg (異性体 B ：無色アモルファス） を得た。
異性体 A： [a] D 2 2 =— 242° - (c = 0. 203, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 708([M+H]+), 730 ( [M+Na] +)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ; 1.92— 2.13 (m， 1 H), 2.34 - 2.54 (m, 1 H), 2.42 (s， 3 H), 2.68 (s, 3 H)， 3.08一 3.23 (m， 1 H)， 3.62 - 3.82 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H)， 4.52 (dd, J=8.8， 4.9 Hz, 1 H), 5.11 — 5.35 (m， 1 H), 6.73 - 6.82 (m, 1 H), 6.85 - 6.95 (ID, 2 H), 7.16 - 7.29 (m, 3 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H)， 7.93 - 8.04 (m， 1 H)， 8.15 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.37 (d， J=8.9 Hz, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 2 =+ 162° (c = 0. 1 13， CHC 13) MS (ESI pos. ) m/z ： 708([M+H] + )， 730 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
706 ([M-H]-)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.76 - 2.00 (m, 1 H), 2.19 - 2.36 (m, 1 H) , 2.45 (s, 3 H), 2.63 - 2.69 (m, 3 H)， 3.34 - 3.56 (m, 1 H), 3.74 - 3.94 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.99 (dd， J=9.3, 7.2 Hz, 1 H), 4.98 - 5.20 (， 1 H)， 6.77 - 6.90 (m, 2 H)， 6.93 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 2 H), 7.56一 7.64 (m, 1 H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.26 - 8.37 (m, 2 H) 実施例 28
(4R) 一 1一 （5—クロ口 _3— ( 2 _イソプロピルフヱニル） 一1— { [4ーメ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） - 4一フルォ 口— N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （右旋性異性体） の合成
工程 28- 1 ： 5—クロ口一 3—ヒ ドロキシー 3— （2—イソプロピルフエ ニル） 一1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オンの合成
工程 21- 1と同手法により、 1—ブロモ一 2 _イソプロピルベンゼン 8. 2 g、 5—クロロイサチン 3. 0 gを出発原料として、 表題化合物 4. 9 g (淡黄色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 302([M+H] + )， 324 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
300 ([M-H]-) -
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 0.71 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.13 (d， J=6.7 Hz, 3 H), 2.31-2.66 (m， 1 H), 3.94 (s, 1 H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1 H)， 7.00 (d， J=8.1 Hz, 1 H)， 7.16 (dd, J=8. , 2.2 Hz, 1 H), 7.21— 7.46 (m， 1 H), 7.87 (d， J=2.2 Hz, 1 H)， 8.79 (s, 1 H) 工程 28— 2 ： (4R)_1— [5_クロ口一 3— (2—イソプロピルフエ二 ル）一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ _ 1H—インド一ルー 3—ィル ]_4—フ ルォロ— N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体、 及び右旋性 異性体） の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 28— 1で得られた化合物 1. 5 gと 工程 7— 2— 1 にて得られた化合物 （5. 96mmo 1) から、 表題化合物 の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 1. 08 g (異性体 A：無色ァモル ファス） 、 0. 15 g (異性体 B ：無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 8 =+1 10° (c = 0. 218， CHC 1 J
MS (ESI pos.) m/z ： 444([M+H] + ), 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 442 ([M-H]")
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 0. 5 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.08 (d， J=6.7 Hz, 3 H), 2.18-2.42 (m, 2 H)， 2.46 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 3.18-3.51 (m, 1 H), 3.62—3.95 (m, 2 H), 5.09—5.27 (m, 1 H)， 6.47 (s, 1 H)， 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.10-7.49 (m， 4 H), 8.11-8.60 (m, 1 H), 10.87 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 8 =— 136° (c = 0. 215， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 444([M+H] + ) , 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 442 ( [M-H] ~)
'H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 0.34-0.58 (m, 3 H), 1.06 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.75-2.03 (m, 1 H), 2.31-2.64 (m, 5 H)， 2.87-3.23 (m， 1 H)， 3. 3-3.74 (m, 1 H)， 4.46-4.65 (m， 1 H), 5.24—5.43 (m， 1 H)，
6.72-6.93 (m, 2 H), 7.13—7.38 (m， - 4 H), 7.99 (s, 1 H), 10.62 (s, 1 H) 工程 28— 3 ： (4R) - 1 - (5—クロ口一 3— （2—イソプロピルフエ ニル） 一1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ルホニル} 一 2—ォキソー2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィル） _4一フルオロー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の 合成
実施例 2と同手法により、 工程 28— 2にて得られた化合物 （異性体 B) 7 4mg、 4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 59mgを出発原料として、 表題化合物 58m g (無色固体） を 得た。
[a] D 2 9 =— 200° (c = 0. 129， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 698([M+H] + ), 720([M+Na] + )
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 0.28 - 0.52 (m, 3 H)， 0.53 - 0.91 (m， 1 H)， 1.61 (s, 3 H), 1.69 - 2.16 (m, 2 H)， 2.17― 2.79 (m, 6 H), 3.18 一 3.45 (m, 1 H)， 3.53 - 3.81 (m， 1 H), 3.90 (s， 3 H), 4.36― 4.81 (m, 1 H), 5.18 - 5.44 (m, 1 H), 6.81 ― 7.07 (m, 3 H)， 7.07― 7.35 (m, 4 H), 7.87 - 8.09 (m, 2 H)， 8.29 - 8.46 (m, 1 H) 実施例 29
(4 R) - 1 - [5_クロロー 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオ口 メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} ー2—ォキソ一3— [2— （トリフルォロ メ トキシ) フエニル] - 6 - (トリフルォロメチル) —2， 3ージヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3—イスレ] — 4—フルオロー N， N—ジメチノレ一 L一プロリ ンアミ ド （左旋性異性体） の合成
工程 29- 1 ： 5—クロ口— 3—ヒ ドロキシ一 3— [2- (トリフルォロメ トキシ） フエニル] — 6— (トリフノレオ口メチノレ） - 1， 3ージヒ ドロー 2H— ィンドーノレ一 2—才ンの合成
t e r t—ブチノレ [4一クロロー 3― (ト リ フノレオロメチノレ) フエ二ノレ] カルパメート 4. 00 gの E t 20 (3 Oml) 溶液に一 78°C冷却下 1. 6mo 1 /L t e r tーブチルリチウムの n—ペンタン溶液 (21ml) を 滴下し、 1時間攪拌した。 その後一 40°Cに昇温し、 同温下 2. 5時間攪拌し た。 再ぴ一78 °Cに冷却し、 ェチル ォキソ [2— (トリフルォロメトキシ） フエニル] ァセタート 4. 258の丁11？ (1 5m l) 溶液を滴下し、 同温 下 2時間攪拌した。 その後室温まで昇温し、 15時間攪拌した。 反応溶液に飽 和 NH4C 1水溶液を加え E t OA cで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 Mg S04で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィ 一 （シリカゲル 60、 移動相： E t OAcZn—へキサン = 1/4 ； γ/ ν) により精製し、表題化合物 3. 57 g (無色粉末） を得た。
MS (ESI neg. ) m/z ： 410 ([M-H]-)
'H-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 7.20 (s， 1 H), 7.22-7.31 (m， 2 H) 7. 7-7.56 (m, 2 H), 8.05—8.13 (m, 1 H), 10.99 (s， 1 H) 工程 29— 2 ： (4R) - 1 - [5—クロロー 2—ォキソ _3— [2— （ト リフルォロメ トキシ) フエニル] - 6 - (トリフルォロメチル) 一 2， 3—ジ ヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3—ィノレ] ー4—フノレオ口一 N， N—ジメチノレー L—プロリンアミド （左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
工程 28— 2と同手法により、 工程 29-1で得られた化合物 500 m g、 工程 7— 2 _ 1で得られた化合物 （1. 45mmo 1 ) を出発原料として、 表 題ィ匕合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 206 m g (異性体 A：淡 黄色アモルファス） 、 174mg (異性体 B ：淡黄色アモルファス） 得た。 異性体 A： [a] D 2 8 =— 1 1 9° (c = 0. 101， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 554([M+H] + ), 576 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
552 ([M-H]-)
'H-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.75 - 2.00 (m， 1 H), 2.36 - 2.60 (m, 1 H)， 2.40 (s， 3 H)， 2.56 (s, 3 H)， 3.09 (dd， J=20.9, 11.6 Hz, 1 H)， 3.57 (ddd, J=36.56, 12.0， 3.7 Hz, 1 H), 4.70 (dd, J=8.6， 4.8 Hz, 1 H)， 5.19 - 5.49 (m, 1 H), 7.09 (s， 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 1 H) ， 7.37 (s, 1 H)， 7.49 (dd, J=6.1, 3.6 Hz, 2 H), 8.15 (dd, J=6.1， 3.4 Hz, 1 H), 10.89 (s， 1 H)
異性体 B : [ Q;] d 2 8 =+51° (C = 0. 109， Me OH)
MS (ESI pos.) m/z ： 554([M+H]+), 576([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ：
552 ([M-H]")
1 H- MR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.66—1.96 (m, 1 H), 2.23-2.42 (m, 1 H)， 2.53 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H)， 3.27-3.51 (m, 1 H), 3.71-3.92 (m, 2 H), .5.12-5.30 (m, 1 H)， 6.80 (s， 1 H)， 7.24 (s, 1 H), 7.25-7.32 (m， 1 H)， 7. 7-7.63 (m, 2 H), 8.32 (dd, J=7.7 9 Hz, 1 H), 11.13 (s， 1 H) 工程 29-3 ： (4R) — 1一 [5—クロロー 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ-ノレ] スノレホェノレ） 一 2—ォキソ一3— [2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] 一 6— (トリフルォロメチル) —2， 3 —ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル] 一 4一フルオロー N， N—ジメチ ルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 29— 2にて得られた化合物 （異性体 B) 1 0 Omg、 4ーメ トキシー 2— (トリフゾレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 63 m gを出発原料として、 表題化合物 121mg (無色固体） を得た。
[ ] D 2 2 =— 144° (c = 0. 21 1, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 808([M+H] + ), 830([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ：
806 ([M - H]-) - 腿 (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.70 - 1.95 (m, 1 H), 2.09 - 2.25 (m, 1 H), 2.44 - 2.50 (m, 3 H)， 2.77 (s， 3 H), 3.27― 3.48 (m， 1 H)， 3.62 一 3.77 (m， 1 H)， 3.89 - 3.98 (m, 1 H), 3.91 (s， 3 H), 4.87 ― 5.11 (m, 1 H), 6.85― 6.89 (m, 1 H)， 6.95 (dd, J=9.0， 2.3 Hz, 1 H)， 7.02 (s, 1 H)， 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.35 ― 7.48 (m， 2 H), 8.33 (d, J=9.0 Hz, 1 H)， 8.40 (s, 1 H), 8.46 (dd, J=7 8, 1.9 Hz, 1 H) 実施例 30
(4R) —1— (3 _ベンジルー 5—クロ口一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジ ヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一 4一フスレオロー N， N—ジメチノレー L一プロリンアミ ドの合成
工程 30— 1 : 3—べンジルー 5一クロロー 3—ヒドロキシー 1， 3—ジヒ ドロ― 2 H—ィンドール一 2一オンの合成 工程 21— 1と同手法により、 ベンジルブロマイド 5. 00 g、 5—クロ ロイサチン 1. 50 gを出発原料として、 表題化合物 844mg (白色固 体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 296 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 272 ([M-H]— )
¾-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ; 2.86 — 3.26 (m， 2 H)， 6.25 (s， 1 H), 6.60 (d, J-8.2 Hz, 1 H), 6.92 (dd， J=6.5, 3.1 Hz, 2 H)， 7.04 - 7.27 (m, 4 H), 10.19 (s, 1 H) 工程 30-2 ： (4 R) — 1一 (3—ペンジノレー 5—クロ口一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ _ 3—ィノレ） 一 4—フノレオロー N， N— ジメチル _L—プロリンアミ ド (ジァステレオ異性体混合物) の合成
工程 21—2と同手法により、 工程 30— 1で得られた化合物 20 Omg と工程 7— 2— 1にて得られた化合物 16 lmgを出発原料として、 表題化 合物のジァステレオ異性体混合物 96mg (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 416([M+H] + ) , 438 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
414 ([M-H]")
¾- MR (300丽 z, DMSO— d6) δ (ppm) ; 1.71 — 4.19 (m, 12 H)， 4.57― 4.82 (m, 1 H)， 5.02 - 5.54 (m， 1 H), 6.28 ― 7.43 (m, 8 H), 10.10 - 10. 1 (m， 1 H)
" (へ） 工程 30— 3 ： (4R) - 1 - (3—ベンジル一5 _クロ口一1 _ { [4一 メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキ ソー 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドーノレ _ 3—ィノレ） 一 4ーフノレオロー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ドの合成
実施例 2と同手法により、 工程 30— 2にて得られた化合物 87mg、 4 —メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 74mgを出発原料として、 表題化合物 67mg (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 670([M+H] + )， 692 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
668 ([M-H]-) ¾-丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ; 1.83 - 2.09 (m， 1 H), 2.22 - 2.46 (m， 1 H), 2.74 一 2.89 (m, 6 H), 2.91 ― 3.09 (m, 2 H), 3.20 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 3.53 - 3.77 (m, 1 H), 3.91 (s， 3 H), 4.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H)， 4.95 - 5.27 (m， 1 H), 6.62 - 6.79 (m, 3 H)， 6.87 - 7.02 (m, 3 H)， 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 7.17 ― 7.32 (m, 2 H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.25 (d， J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 3 1
(2 S) 一 1一 （5—クロ口 _3— （2—メ トキシフエ二ル） 一 1一 { [4 ーメ トキシ— 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォ キソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル) 一 N， N—ジメチル ピぺリジン一 2—カルボキサミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 W001/98295、 preparation 3.49 (isomer B)記載の 化合物 ： (2 S) - 1 - [5—クロ口— 3— (2—メトキシフエニル) - 2 一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル] — N， N—ジメ チルピペリジン一 2—カルボキサミ ド 50 Omg、 4ーメ トキシ一 2 - (ト リフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニル クロリ ド 3 74m gを出発原料 として、 表題化合物 3 22mg (無色アモルファス） を得た。
[a]' D 2 8 =_ 1 6 9° (c = 0. 1 98， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 682([M+H]+)
^- MR (300 丽 z, CDC1? ) 8 (ppm) .; 1.42 - 1.96 (m, 6 H)， 2.16 — 3.53 (m, 7 H)， 2.96 (s, 3 H), 3.80 - 3.85 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.94 - 4.05 (m, 1 H), 6.61 - 6.67 (m， 1 H), 6.72 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.85 - 6.97 (m, 1 H), 6.94 (dd， J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 6.99 - 7.06 (m， 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 7.82 ― 7.97 (m, 1 H), 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.50 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 実施例 3 2
(2 S) — 1— (5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエ二ル） 一 1— { [2 ーメ トキシ一 4一 (トリフノレオロメトキシ） フエエルコ スノレホニノレ） - 2ーォ キソ一 2， 3ージヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3—ィル) _N， N—ジメチル ピぺリジン一 2 _カルボキサミド （左旋性異性体） の合成
実施例 1 と 同手法に よ り 、 W001/98295 号ノ ン フ レ ツ ト の preparation3.49 (isomerB)記載のィ匕合物： （2 S) — 1一 [5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドー ルー 3—ィル] _N， N—ジメチルビペリジン一 2—カルボキサミ ド 303 mg、 2—メ トキシー 4一 （トリフルォロメトキシ） ベンゼンスルホ二ノレ ク 口ライド 245mgを出発原料として、 表題化合物 216mg (無色ァモ ルファス） を得た。
[a] D 2 5 =- 1 79° (c = 0. 232, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 682([M+H]+), 704 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 680 ([M-H]")
¾- MR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.15 - 1.98 (m, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 2.52 ― 2.84 (m， 7 H)， 3.69 - 3.90 (m, 5 H), 6.72 - 6.87 (m, 2 H)， 7.08 (t， J=7.5 Hz, 1 H), 7.20 - 7.39 (m, 3 H), 7.48 (dd， J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.78 - 7.95 (m, 2 H), 8.18 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 33
(2 S) - 1 - [1— { [2， 5_ビス （2， 2， 2_トリフルォロェトキ シ） フェニル] スルホ二ノレ } 一 5—クロ口 _3— (2—メ トキシフエ二ノレ) - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル] — N， N—ジ メチルピペリジン— 2—力ルポキサミ ド (左旋性異性体) の合成
実施例 2 と 同 手法 に よ り W001/98295 号パ ン フ レ ツ ト の preparations.49 (isomerB)記載の化合物：· （2 S) — 1_ [5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ル） 一2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドー ルー 3—ィル] 一 N， N_ジメチルビペリジン _ 2 _カルボキサミ ド 200 mg、 2， 5—ビス （2， 2， 2—トリフノレオ口エトキシ） ベンゼンスルホ二 'ル クロリ ド 183 m gを出発原料として表題化合物 238 m g (無色ァ モノレファス） を得た。
[a] D 2 2 203° (c = 0. 183， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 764([M+H]+)
¾-應 R (300 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.04 - 4.70 (m， 22 H)， 6.61 - 6.76 (m, 2 H), 7.00 - 7.13 (m, 2 H), 7.18 - 7.31 (m, 3 H), 7.86 一 7.92 (m， 2 H), 7.97一 8.04 (m, 1 H)
'実施例 34
(2 S) — 1— [5—クロ口— 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロ メ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 3 - (2—ナフチノレ) - 2—ォキソー 2:
3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル] — N， N—ジメチルビペリジン 一 2 _カルポキサミ ド （左旋性異性体） の合成
工程 34-1 ： t e r t—プチル (2 S) — 2— [ (ジメチルァミノ） 力 ノレポニル] ピペリジン一 1一力ノレボキシラートの合成
工程 6 _ 1 aと同手法により、 （2 S) — 1— （ t e r t _ブトキシカルボ ニル） ピペリジン一 2—カルボン酸 10. 0 gを出発原料として、 表題化合 物 10. 8 g (無色結晶） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 308 ([M-H]-)
¾-NMR (300 MHz, DMSO— d6) 8 (ppm) ； 3.14 - 3.78 (m, 9 H), 3.52 (s, 3 H)， 3.90 (s， 3 H), 4.08 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.90― 7.07 (m, 3 H)，
7.10 - 7.19 (m, 4 H)， 7.27 - 7.37 (m, 2 H)， 7.62 (dd， J=7.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.14 (d， J=9.0 Hz, 1 H)， 8.25 (s, 1 H), 8.27 (s， 1 H) 工程 34-2 ： (2 S) — N， N—ジメチルピぺリジン一 2—カルボキサミ ド、
トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 4一 1と同手法により、 工程 34 _ 1で得られた化合物 1. 67 gを 出発原料として表題化合物 （粗体） を得た。 本化合物は精製すること無く工程 34一 4の反応に用いた。
MS (ESI pos. ) m/z ： 157 ([M+H] + )， 179 ([M+Na] + )
^-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.32 - 1.49 (m, 1 H), 1.51 - 1.81 (m, 4 H), 1.97 - 2.08 (m， 1 H)， 2.82 - 3.05 (m， 1 H)， 2.89 (s, 3 H)， 3.02 (s, 3 H)， 3.18 - 3.28 (m, 1 H)， 4.25 - 4.37 (m, 1 H), 8.46― 8.65 (m, 1 H), 8.78 - 8.94 (m, 1 H), 工程 34-3 ： 5—クロロー 3—ヒ ドロキシー 3— (2—ナフチル） 一1， 3—ジヒドロ _ 2 H—インドール _ 2 _オンの合成
工程 21—1と同手法により、 2—プロモナフタレン 1 1. 10 g、 5—ク ロロィサチン 5. 00 gを出発原料として、 表題化合物 7. 81 g (黄色 固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 308 ([M - H]—)
ー丽 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 6.90 - 7.01 (m， 2 H), 7.14 (d， J=2.3 Hz, 1 H)， 7.28 ― 7.39 (m， 2 H)， 7.45 一 7.57 (m， 2 H)， 7.79 ― 7.98 (m， 4 H), 10.64 (s, 1 H) 工程 34— 4 ： (2 S) - 1 - [5—クロ口— 3— (2—ナフチル） 一2— 才キソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル] — N, N—ジメチ ルビペリジン一 2—カルボキサミド （左旋性異性体）.の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 34— 3で得られた化合物 2. 02 g と土程 34_ 2で得られた化合物 （6. 5 lmmo 1 ) から、 表題化合物の 2 種のジァステレオ異性体をそれぞれ 1. 77 g (異性体 A：ベージュァモル ファス） 、 476mg (異性体 B ：薄黄色アモルファス） 得た。
異性体 A： [ひ] D 2 5 =— 127° (c = 0. 256, CHC 13)
MS (ESI neg.) m/z ： 446 ([M-H]")
¾-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.36 - 1.97 (m， 7 H), 2.34 (s, 3 Η), ·2.76 (s， 3 H)， 3.79 - 3.94 (m, 1 H), 4.08 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H), 7.42 一 7.57 (m， 3 H), 7.78 一 7.97 (m, 4 H), 10.73 (s， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 221° (c = 0. 204, CHC 13)
MS (ESI neg. ) m/z ： 446([M-H]~)
¾ -雇 R (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.34 - 2.01 (m, 7 H), 2.19 (s, 3 H)， 2.64 (s， 3 H)， 3.83 - 4.15 (m, 2 H)， 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.45 - 7.55 (m, 3 H), 7.74一 7.98 (m， 4 H), 10.62 (s，. 1 H) 工程 34— 5 ： (2 S) - 1 - [5—クロロー 1一 { [4—メトキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ-ノレ] スルホ二ノレ） _3— （2—ナフチノレ） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル] Ν， Ν—ジ メチルビペリジン _ 2—カルボキサミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同芋法により、 工程 34— 4で得られた化合物 （異性体 Β) 20 0 m g、 4ーメ トキシ一 2一 (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニル クロライド 154m gを出発原料として、 表題化合物 1 98mg (無色ァ モルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 269° (c = 0. 183， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 724([M+Na]+)
¾一 NMR (300 MHz, DMSO— d6) 8 (ppm) ； 1.17 - 2.04 (m, 6 H), 2.24 (s， 3 H), 2.37 - 2.77 (m, 4 H), 3.70 - 3.85 (m, 1 H), 3.96 一 4.08 (m, 4 H), 7.08 一 7.25 (m， 2 H)， 7.30 - 7.63 (m, 7 H), 7.75 - 7.95 (m， 3 H)， 8.30 (d, ' J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 35
(2 S) - 1 - (5—クロロー 1一 { [4—メ トキシ一 2— （トリフノレオ口 メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 3 _フエ二ルー 2， 3—ジ ヒ ドロ一 1 H—インドール一 3 _ィル） _N， N—ジメチルビペリジン一 2— カルボキサミド （左旋性異性体） の合成
工程 35— 1 ： (2 S) —1— (5—クロ口 _ 2—ォキソ一 3—フエ二ルー 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル) — N, N—ジメチルビペリ ジン— 2一カルボキサミ ドの合成
工程 21— 2と同手法により、 US3801593号明細書に記載の化合物： 5—ク ロロ一 3—ヒ ドロキシ一 3 _フエ二ノレ _ 1， 3—ジヒ ドロ _ 2 H—インドーノレ —2—オン 1. 70 gと工程 34— 2で得られた化合物 （ 6. 51 mm o 1 ) から、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 1. 6.8 g (異性体 A：薄黄色アモルファス） 、 412mg (異性体 B ：薄黄色ァモルフ ァス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =— 70° (c = 0. 242, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 420 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 396 ([M—H]-)
¾—雇 R (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.34 - 1.89 (m， 6 H)， 2.21 - 2.56 (m, 4 H)， 2.75 (s, 3 H), 3.76 - 3.92 (m， 1 H)， 3.99 - 4.09, (m， 1 H)， 6.85 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 7.16 - 7.40 (m, 7 H), 10.67 (s, 1 H) 異性体 B : [a] D 2 5 =_263° (c = 0. 245, CHC 13) MS (ESI pos. ) m/z ： 420([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ： 396([M- H]一)
¾ - MR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.24 - 1.95 (m, 6 H)， 2.19 (s, 3 H), 2.36 - 2.76 (m, 4 H), 3.80 一 4.07 (m， 2 H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.17 - 7. 1 (m， 4 H)， 7.43 - 7.51 (m, 2 H)， 10.55 (s， 1 H) 工程 35-2 ： (2 S) 一 1— (5—クロロー 1_ { [4ーメトキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ル} ー2—ォキソ _3_フエ二 ルー 2， 3ージヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3—ィル) -N, N—ジメチルビ ペリジン一 2—カルボキサミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 35— 1で得られた化合物 （異性体 B) 20 Omg、 4—メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロライド 19 Omgを出発原料として、 表題化合物 106mg (無色ァ モルファス） を得た。
[a] D 2 5 =- 256° (c = 0. 222, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 652([M+H]+), 674([M+Na]+)
一雇 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.20 - 1.97 (m, 6 H), 2.23 (s, 3 H) , 2.35 - 2.69 (m, 4 H), 3.64 - 3.78 (m, 1 H), 3.92 - 4.01 (m， 4 H), 7.04一 7.15 (m, 3 H), 7.23 - 7.33 (m, 5 H), 7.47 (dd， J=8.9， 2.3 Hz, 1 H), 7.76 (d， J=8.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 36
(2 S) - 1 - (5—クロロー 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロ メ トキシ) フエニル] スルホ二ル} — 2—ォキソ一 3—ピリジン一 2—ィルー 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） _N， N—ジメチルビペリ ジン一 2—カルボキサミ ド (左旋性異性体) の合成 .
工程 36-1 ： 5—クロロー 3—ヒドロキシ一 3—ピリジン一 2—ィル一 1 ; 3—ジヒドロ一 2 H—インドール一 2—オンの合成
工程 34-3と同手法により、 5 _クロ口一 1 H—インドール一 2， 3—ジ オン . 10. O g、 プロモピリジン 25. 3 gを出発原料として、 表題化合 物を 5. 03 g (橙色固体). 得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 283 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 259 ([M-H]— )
¾一 NMR (200 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 6.87 (d, J=8. Hz, 1 H), 6.95 - 7.01 (m， 2 H)， 7.20 - 7.33 (m， 2-H), 7.79 - 7.94 (m, 2 H), 8.32 - 8.38 (m, 1 H), 10.51 (s， 1 H) i程 36— 2 ： (2 S) - 1 - (5—クロ口 _ 2—ォキソ一3 _ピリジン一 2—ィル _2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジメ チルピペリジン一 2—カルボキサミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の 合成
工程 34 _ 4と同手法により、 工程 36— 1で得られた化合物 1. 70 g を出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 1. 0 3 g (異性体 A：薄黄色アモルファス） 、 1. 5 2 g (異性体 B ：薄黄色ァ モノレファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 1 1 1° (c = 0. 26 2， CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 421 ([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 397 ([M-H]— )
¾ー丽 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.37 - 1.86 (m, 6 H)， 2.35 - 2.61 (m， 4 H)， 2.75 (s， 3 H)， 3.76 - 3.90 (m， 1 H)， 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 6.78 (d， J=8.2 Hz, 1 H)， 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.19 (dd， J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.25 ― 7.32 (m， 1 H), 7.83 ― 7.92 (m, 1 H), 7.99 一 8.06 (m, 1 H), 8.31 - 8.36 (m， 1 H)， 10.64 (s， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 2 9 3° (c = 0. 232， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 399([M+H] + ), 421 ([M+Na] + )， (ESI neg. ) m/z ： 397 ([M-H]-)
¾-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.37 - 1.68 (m, 5 H), .1.82 - 1.98 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.52 一 2.67 (m， 4 H), 3.97 - 4.13 (m， 2 H)， 6.78 (d， J=8.4 Hz, 1 H)， 6.92 (d， J=2.2 Hz, 1 H), 7.16 — 7.29 (m, 2 H): 7.83 - 7.99 (m, 2 H)， 8.30 - 8.38 (m, 1 H), 10.34 (s， 1 H) 工程 3 6 - 3 ： (2 S) — 1— (5—クロロー 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2 _ォキソ一3—ピリジ ン _ 2_ィル一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル) — N， N— ジメチルピぺリジン— 2一カルボキサミド (左旋性異性体) の合成
実施例 2と同手法により、 工程 3 6— 2で得られた化合物 （異性体 B ) 30 Omgを出発原料として、 表題化合物 202mg (薄黄色アモルファス） を 得こ。
[a] D 2 5 =- 29 7° (c = 0· 205, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 653([M+H]+), 675([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.30 - 1.74 (m， 5 H)， 1.81 - 2.02 (m， 1 H), 2.24 (s， 3 H)， 2.41 一 2.71 (m, 4 H)， 3.82 - 3.97 (m， 4 H), 4.06 (dd, J=5.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 7.13 — 7.27 (m, 3 H)， 7.42 (dd, J=8.9， 2.3 Hz, 1 H), 7.73 (d， J=8.9 Hz, 1 H)， 7.80 - 7.94 (m, 2 H), 8.04 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.17 (d， J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 37
2- (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1一 { [4—メ トキシ —2— (トリフノレオロメ トキシ) フエ二ノレ] スルホ二ル} 一 2一才キソ一 2，
3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） _N， N_ジメチルイソインド Vン一 1一カルボキサミドの合成
実施例 2と同手法により、 W001/64668号パンフレツトの preparation 3.5に 記載の化合物： 2― [5—クロロー 3— （2—メトキシフエュル） 一 2—ォキ ソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3 _ィル] — N， N—ジメチルイ ソインドリン一 1一カルボキサミ ド （ジァステレオ異性体混合物) 1. 00 g、
4—メ 卜キシー 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 692mgを出発原料として、 表題化合物のジァステレオ異性体の混合物を 各々 770mg (異性体混合物 A、 無色アモルファス） 、 423mg (異性 体混合物 B、 無色アモルファス） 得た。
異性体混合物 A： [«] D 2 1 =— 783° (c = 0. 219, CHC 13) MS (ESI pos.) m/z ： 716([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 2.66 (s, 3 H), 2.84 (s， 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 4.43 - 4.54 (m， 1 H), 4.59― 4.70 (m， 1 H), 4.91 - 4.98 (m， 1 H), 6.51 (s, 1 H)， 6.73 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.86 — 6.94 (m， 1 H)， 6.96 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 6.98 - 7.05 (m, 1 H)， 7.07一 7.18 (m, 3 H), 7.24 - 7.36 (m, 2 H)， 7.92 (d, ' J=8.7 Hz, 1 H), 8.13 (d， J=9.0 Hz, 1 H)， 8.21 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 異性体混合物 B : [α] D 2 1 =-42. 8° (c = 0. 185， CHC 13) MS (ESI pos.) m/z ： 716([M+H]+)
XH-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 2.46 - 3.02 (m, 3 H)， 2.63 (s, 3 H)， 3.27 - 3.94 (m， 4 H), 3.84 (s, 3 H), 4.36一 4.50 (m, 1 H), 5.86 - 6.02 (m, 1 H), 6.49 - 8.49 (m， 12 H), 6.81 (d， J=8.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 実施例 3 8
(3 S) 一 2— （5—クロロー 3— （2—メ トキシフヱ-ル） ー1一 { [4 ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2一才 キソー 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール _ 3 _ィル） -N, N_ジメチノレ — 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—カルボキサミ ド （左旋性 異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 W001/64668号パンフレツトの preparation.1に記 載の化合物： （3 S) - 2 - [5—クロロー 3— （2—メ トキシフヱニル） 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドーノレ一3—ィノレ] 一 N， N—ジ メチル一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—カルボキサミ ド (ジァステレオ異性体混合物） 1. 0 0 g、 4ーメ トキシー 2— (トリフルォ ロメ トキシ） ベンゼンスルホ-ル クロリ ド 74 7mg力、ら、 表題化合物の ジァステレオ異性体をそれぞれ 1 9 0mg (異性体 A、 無色アモルファス） 、 7 04mg (異性体 B、 無色アモルファス） を得た。
異性体 A ： [a] D 2 1 =— 7 3 1° (c = 0. 2 0 8, CHC 1 3)
MS (ESI pos. ) m/z ： 730([M+H]+)
ΧΗ-ΝΜ (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 2.05 - 4.80 (m， 17 H)， 6.22 - 8.53 (m, 14 H)
異性体 B : [a] D 2 1 =- 9 4°. (c = 0. 2 0 7, CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 730([M+Na]+)
^-'NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 2.21 - 5.20 (m, 17 H)， 6.16一 8.59 (m, 14 H) 実施例 3 9
(3 S) ー 2— （5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ-ル） 一 1一 { [2 —メ トキシー 4一 （トリフルォロメ トキシ） フエ-ル] スルホ二ル} ー2—ォ キソー 2， 3—ジヒドロー 1H— ^ f ンドール一 3—ィル） 一 N， N—ジメチノレ - 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—カルポキサミ ド （左旋性 異性体、 及び右旋性異性体） の合成
実施例 1と同手法により、 W001/64668号パンフレツトの preparation.1に 記載の化合物： （3 S) -2- [5—クロロー 3— (2—メ トキシフヱニル） —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル] -N, N- ジメチル _ 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—カルポキサミ ド 4 9 8mg、 2—メ トキシ一 4— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ二 ル クロライド 3 73m gを出発原料として、 表題化合物である 2種のジァ ステレオ異性体をそれぞれ 5 Omg (異性体 A：無色アモルファス） 、 23 Omg (異性体 B ：無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 1 3 2° (c = 0. 1 8 7, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 730([M+H] + ), 752 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
728 ([M-H]-)
¾一 MR (300 MHz, DMS0— d6) δ (ppm) ； 1.93 - 2.10 (m, 1 H)， 2.42 - 2.81 ( , 8 H), 3.22 - 3.65 (m, 4 H), 3.72 ― 4.58 (m, 4 H), 6.57 - 7.59 (m, 11 H), 7.73 - 8.31 (m, 3 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =_ 2 2 7° (c = 0. 2 28， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 730([M+H] + ), 752 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 728 ([M-H]-)
— NMR (300 丽 z， DMS0-d6) δ (ppm) ； 2.22 - 5.03 (m, 17 H), 6.78 一 7.46 (m， 10 H), 7.53 (dd, J=8..9， 2.3 Hz, 1 H), 7.64 (dd， J=7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1 H)， 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 実施例 40
(2 S) - 5 ' 一クロ口 _ 3 ' - (2—メ トキシフエ-ル） 一 1 ' — { [4 —メ トキシー2_ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 N， N —ジメチルー 2 ' —ォキソ一 2， 2 ' , 3， 3 '—テトラヒ ドロ _ 1 ' H— 1， 3 'ービインドール一 2—力ルポキサミ ド （左旋性異性体） の合成 実施例 2と同手法により、 W001/64668 号パンフレットの Preparation.3 (- )- isomer に記載の化合物： （2 S) — 5 '—クロロー 3 ' — （2—メ トキシ フエニル） 一 N， N—ジメチル一 2 '—ォキソ一2， 2 '， 3， 3 'ーテトラ ヒ ドロ一 l ' H— 1， 3 '—ビインドール一 2—カルボキサミ ド 400 m g を出発原料として、 表題化合物 175mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 1 7 =- 318° ( c = 0. 202， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 716([M+H]+)， 738 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： '714([Μ- H] -）
—應 R (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 2.39 - 2.78 (m, 7 H) , 3.44 - 3.62 (m， 4 H), 3.89 (s, 3 H), 5.19 (dd, ： 1=11.8, 4.7 Hz, 1 H), 6.23 (d， J=7.6 Hz, 1 H), 6.39 一 6.52 (m， 1 H)， 6.60 一 6.73 (m, 1 H)， 6.83 一 7.07 (m, 4 H), 7.15 ― 7.35 (m， 3 H)， 7.39 ― 7.52 (m, 2 H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1 H)， 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 41
(3 S) -4- (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) - 1 - { [4 ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ） 一 2ーォ キソ _2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル） 一 N， N—ジメチル モルホリン _ 3—カルボキサミ ド (左旋性異性体) 合成 .
工程 41 - 1 ： t e r t一ブチル (3 S) 一 3— [ (ジメチノレアミノ) カル ポニル] 一 4—モルホリンカルポキシレートの合成
工程 6— 1 aと同手法により、. (3 S) -4- ( t e r t—ブトキシカルボ ニル） 一 3—モルホリンカルボン酸 1. 16 gを出発原料として、 表題化合 物 1. 06 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 281 ( [M+Na] +)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.46 (s, 9 H)， 2.98 (s, 3 H)， 3.03 (s， 3 H)， 3.39 - 4.21 (m, 6 H), 4.53一 4.89 (m， 1 H) 工程 4 1 _ 2 ： (3 S) — N， N—ジメチル _ 3—モルホリンカルポキサミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4一 1と同手法により、 工程 41 _ 1で得られた化合物 1. 04 gを 出発原料として表題化合物 1. 31 g (粗体、 淡黄色オイル状） を得た。 本 化合物は精製すること無く次反応に用いた。 工程 41 -3 ： (3 S) - 4 - [5—クロ口一3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル] — N, N—ジメチルモルホリン一 3—力ルポキサミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異 性体） の合成
工程 41 -2で得られた化合物 1. 31 g、 3， 5—ジクロロー 3— (2 —メ トキシフエ二ノレ） 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン 1. 13 gの CHC 13 (7m l ) 懸濁液に、 水浴下、 E t 3N 2.. 22 gをカロ えた。 室温下にて 15時間攪拌した後、 析出固体を濾取し、 水で洗浄し、 乾燥 し、 168mg (異性体 A：無色アモルファス） 得た。
濾液の残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： CHC 13/MeOH=9/l〜4Zl ； v/v) により精製し、 表題化合物 64 lmg (異性体 B ：無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 1 7 =+ 1 24° (c = 0. 244， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 430([M+H]+), 452 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 428 ([M-H]") -
¾-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 2.52 - 2.85 (m, 7 H) , 3.37 - 3.80 (m, 9 H)， 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.92 (dd， J=8.1， 0.9 Hz, 1 H)， 7.06 - 7.19 (m， 2 H), 7.24 - 7.33 (m， 1 H)， 7.99 (d, J=7.3 Hz, 1 H)， 10.52 (s, 1 H)
異性体 B : [o;] D 1 7 =_1 58° (c = 0. 192， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 430([M+H]+), 452 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
428 ([M-H]-)
¾—雇 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 2.24 (s, 3 H)， 2.42 - 2.63 (m, 4 H), 3.42 (s， 3 H)， 3.52 - 3.66 (m, 1 H), 3.71 - 3.92 (m, 4 H), 4.05 - 4.19 (m, 1 H)， 6.68 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.91 (dd， J=8.3, 1.1 Hz, 1 H)， 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 (dd， J=8.3， 2.3 Hz, 1 H), 7.23 — 7.32 (m, 1 H), 7.94 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H)， 10.17 (s， 1 H) 工程 41 -4 ： (3 S) —4— (5 _クロ口 _ 3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一 1一 { [4ーメ トキシー 2 _ (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） ― N, N—ジメチルモルホリン一 3—カルボキサミ ド (左旋性異性体) の合成 実施例 2と同手法により、 工程 41 _ 3で得られた化合物 （異性体 B) 38 lmgを出発原料として、 表題化合物 188mg (無色アモルファス） を得 た。 .
[a] D 1 7 =_ 169° (c = 0. 220, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 684([M+H]+), 706([M+Na]+)
¾- MR (300 MHz, DMSO— d6) 8 (ppm) ； 2.22 - 2.61 (m， 7 H), 3.14 (s, 3 H), 3,43 一 3.98 (m, 9 H), 6.84 - 6.91 (m, 2 H), 7.05 一 7.13 (m, 2 H)， 7.24 - 7.35 (m, 2 H), 7.44 (dd, J=8.8， 2.3 Hz, 1 H)， 7.72 (d, J=8.8 Hz5 1 H), 7.90 - 8.02 (m, 1 H), 8.26 (d， J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 42 -
1 - (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル） 一 1— { [4ーメ トキシ 一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一1I-I一インドール一 3—ィル) -N, N—ジメチルァゼチジン 一 2—力ルポキサミ ド （ジァステレオ異性体混合物） の合成
工程 42—1 ： 1 - ( t e r t一ブトキシカルボニル） N, N—ジメチル ァゼチジン一 2—カルボキサミ ドの合成 工程 6— 1 aと同手法により、 1一 （t e r t—ブトキシカルボ-ル） ァゼ チジン一 2—カルボン酸 50 Omgを出宪原料として、 表題ィ匕合物 385 mg (無色油状） を得た。 - MS (ESI pos.) m/z ： 251([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.43 (s, 9 H) 2.10 - 2.25 (m, 1 H)
2.35 - 2.50 (m, 1 H) 2.99 (s, 3 H) 3.00 (s, 3 H) 3.80一 3.92 (m, 1 H)
3.97 - 4.12 (m, 1 H) 4.96 (dd， J=8.78， 5.36 Hz, 1 H) 工程 42-2 ： 1 - [5_クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) - 2ーォ キソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル] — N， N—ジメチル ァゼチジン一 2—カルボキサミ ドの合成
工程 42— 1にて得られた化合物 385111£の。11。 13 (4ml ) 溶液 に TFA (0. 65ml) を加え 2時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を 留去した。 得られた残渣の CHC 13 (5ml) ？容液に、 3， 5—ジクロロー 3一 (2—メ トキシフエニル) ― 1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドール一2— オン 408mgを加え、 氷冷下 E t 3N (2. Om l ) をゆつくり滴下した 後、 室温にて 10時間攪拌した。 反応液に水を加え、 CHC 13で抽出し有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04にて乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を E t 20を用いて洗浄した後濾過し、 表題化合物 513mg (無色固 体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 400([M+H] + ), · 422 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
398 ([M-H]—)
¾ NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.67 -3.47 (m， 4 H), 2.38 —2.50 (m, 3 H), 2.63 -2.70 (m， 3 H)， 3.48 -3.53 (m, 3 H), 3.85 - 5.15 (m， 1 H), 6.55 - 7.32 (m， 6 H), 7.70 —7.90 (m, 1 H)， 10.64 (m， 1 H)， 10.77 (m, 1 H) 工程 42- 3 ： 1 - (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジ メチルァゼチジン一 2—力ルポキサミド (ジァステレオ異性体混合物) の合成 実施例 2と同手法により、 工程 42-2にて得られた化合物 200 m g、 4ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 16 Omgを出発原料として、 表題化合物のジァステレオ異性体混合物 22 9mg (無色ァモノレファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 654([M+H] + ), 676([M+Na]+), (ESI neg. ) m/z ：
'652 ([M - H]—)
-丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.75 -1.84 (m, 1 H)， 1.95—2.03 (m, 0.5 H)， 2.17 -2.27 (m， 0.5 H), 2.31 (s, 1.5H), 2.56 -2.61 (m, 0.5 H), 2.64 (s， 1.5 H), 2.65 (s， 1.5 H), 2.71 (s, 1.5 H), 2.88 -2.91 (m， 0.5 H), 3.28 (s， 1.5 H), 3.41 -3.49 (m, 0.5 H)， 3.59 (s， 1.5 H), 3.64 -3.76 (m, 0.5 H), 3.91 (s, 3 H), 4.15 -4.20 (m, 0.5 H), 4.89 -4.94 (m, 0.5 H), 6.67 - 6.74 (ra, 1 H), 6.89 —7.04 (m, 4 H)， 7.21 -7.26 (m, 2 H)， 7.76 - 8.07 (m， 2 H)， 8.34 -8.37 (m, 1 H) 実施例 43
5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ノレ) ー 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 3 - [2—ォキソ一 2— (4—ピリジン一 4—ィルピペラジン一 1 _ィル） ェチル ] 一 1， 3—ジヒ ド 口— 2 H—インドール— 2—オン 塩酸塩 1. 5水和物の合成
実施例 2と同手法により、 W003/008407号パンフレツトの実施例 1 Aに記載 の化合物： 5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル） 一 3— [2—ォキソ一 2- (4—ピリジン _ 4一ィルピペラジン一 1一ィル） ェチル] —1， 3—ジ ヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン 30 Omg, 4ーメ トキシー 2― (ト リフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 201mgを出発原料 として、 表題化合物のフリー体 382mg (淡黄色アモルファス） を得た。 得られたフリー体 36 Omgの CHC 13 (10ml) 溶液に 4 mo 1/L 塩酸/ E t OA。溶液 （0. 62ml) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 そ の後減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣に I PA (5ml) を加え外温 90°C にて加熱しながら 30分間攪拌した後、 室温にて 62時間攪拌した。 析出した 固体を濾取することにより表題化合物 375 m g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 73l([M+H]+)
1 H- MR (300 MHz, DMSO - d6 ) δ (ppm) ； 3.14— 3.78 (m, 9 H) , 3.52 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.08 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.90 - 7.07 (m, 3 H), 7.10 - 7.19 (m， 4 H), 7.27 - 7.37 (m, 2 H)， 7.62 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H)， 8.27 (s, 1 H) 実施例 44
5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) - 1 - { [4—メ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ-ノレ] ス /レホニノレ } —3— [2—ォキソ一2— (4ーピラジン一 2—イノレビペラジン一 1 _ィル） ェチノレ] — 1， 3_ジヒド ロー 2H—インドールー 2—オンの合成
実施例 2と同手法により、 W003/008407号パンフレツトの Composes IV.1に 記載の化合物： 5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ル) —3— [2—ォキ ソー 2— (4—ピラジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル) ェチル] —1， 3 ージヒドロ一 2 H—インドーノレ一 2 _オン 300mg、 4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 20 lmgを出発 原料として、 表題化合物 424mg (淡黄色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 754([M+Na]+)
1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 3.23 - 3.71 (m， 10 H)， 3.69 (s， 3 H)，' 3.88 (s, 3 H), 6.81 - 6.89 (m， 3 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.19一 7.33 (m, 3 H), 7.86 - 7.94 (m, 2 H), 8.04 - 8.13 (m, 2 H), 8.26 - 8.30 (m， 1 H) 実施例 45 5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 3 - [2—ォキソ一 2— (4—ピリミジン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル) ェチノレ] 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オンの合成
工程 45-1 ： 5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル） 一 3— [2—ォ キソ一 2— (4一ピリミジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル) ェチル] — 1, 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オンの合成
W003/008407号パンフレットの preparation 1.1に記載の化合物： [ 5— クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ノレ) ― 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル] 酢酸 80 Omgと HOB t · H20 488 m gの DMF (8m 1 ) 溶液に氷冷下 EDC · HC 1 554mgを加えた後、 室温まで昇温させ、 室温にて 30分間攪拌した。 再度氷冷し、 反応液に 2—ピ ペラジン一 1一^ fルピリミジン 433mgを加え、 室温に昇温させてから室 温下 14時間攪拌した。 反応溶液に E t OAc；、 飽和 K2 CO 3水溶液、 水を 加え 30分間攪拌した。 分液し、 得られた水層を E t OA cにて抽出し、 合わ せた有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄した後、 Mg S04にて乾燥し、 乾燥 剤を濾別後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィ 一 (シリカゲル 60、 移動相： CHC 13/Me OH/NH4OH= 10/1 /0. 1 ； v/v/v) に付し、 表題化合物 1. 09 g (無色固体） を得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 500([M+Na]+)
'H- MR (300 MHz, DMS0- d6) δ (ppm) ； 3.07 (d, J=15.9 Hz, 1 H)， 3.28 - 3.79 (m， 8 H)， 3.60 (s, 3 H)， .3.90 (d， J=16.0 Hz, 1 H)， 6.65 (t， J=4.7 Hz, 1 H)， 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1 H)， 6.92 - 7.01 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=8: 2, 2.2 Hz, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 2 H)， 7. 0 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.35 - 8.41 (m, 2 H)， 10.53 (s, 1 Ή) 工程 45-2 ： 5—クロ口 _3— (2—メ トキシフエニル） ー1一 { [4— メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —3— [2 —ォキソ一 2— (4一ピリミジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル) ェチル] —1， 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オンの合成
実施例 2と同手法により、 工程 45-1で得られた化合物 300 m g、 4 ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 20 lmgを出発原料として、 表題化合物 402mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 732([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 3.15 - 3.91 (m, 10 H), 3.70 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.53 (t, J=4.8 Hz, 1 H)， 6.80 - 6.90 (m, 3 H), 6.92 - 7.04 (m, 2 H), 7.19 - 7.34 (m, 3 H)， 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.25 一 8.34 (m, 3 H) 実施例 46
5_クロ口一 3— （2—メ トキシフエ二ノレ） - 1 - { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 3— { 2—ォキソ _ 2 - [4— (1, 3—チアゾール一 2—ィル） ピペラジン一 1—ィル] ェチル } - 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オンの合成
工程 46— 1 ： 5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) - 3 - { 2—ォ キソ一 2 - [4 - (1， 3—チアゾール一 2—ィル) ピぺラジン一 1—ィル] ェチル } — 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2 _オンの合成 · 工程 45 _ 1と同手法により、 W003/008407号パンフレットの preparation 1.1に記載の化合物； [5—クロロー 3— (2—メ トキシフヱニル) 一 2—ォ キソ _2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル] 酢酸 800mg、 1一 （1， 3—チアゾール _ 2—ィル） ピぺラジン 449m gを出発原料と して、 反応操作、 後処理を行い、 得られた残渣を E t OAcと n—へキサンか ら結晶化し、 表題化合物 976mg (無色結晶） を得た。 '
MS (ESI pos.) m/z ： 505([M+Na]+)
^- MR (300 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm) ； 3.08 (d， J=15.9 Hz, 1 H), 3.15 - 3.67 (m, 8 H), 3.60 (s, 3 H), 3.89 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.76 (d， J=8.2 Hz, 1 H)， 6.87 (d， J=3.6 Hz, 1 H)， 6.92― 6.99 (m, 2 H), 7. Π (dd， J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=2.2 Hz, 1 H)， 7.23一 7.31 (m, 1 H), 7.40 (dd， J-8.1, 1.6 Hz, 1 H), 10.53 (s, 1 H) 工程 46— 2 ： 5—クロロー 3— (2—メトキシフエ二ノレ) — 1一 { [4— メ トキシー 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ル} 一 3— { 2 一ォキソ一 2— [4 - (1， 3—チアゾール _ 2—ィル） ピぺラジン一 1ーィ ル] ェチル } 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドーノレ一 2—オンの合成
実施例 2と同手法により、 工程 46-1で得られた化合物 300 m g、 4 —メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド 20 Omgを出発原料として、 表題化合物 409mg (黄色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 737([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 3.18 - 3.74 (m, 10 H), 3.69 (s, 3 H)， 3.88 (s, 3 H), 6.60 - 6.64 (m, 1 H), 6.80 - 7.04 (m, 5 H)， 7.18 - 7.34 (m，.4 H)， 7.92 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.25 - 8.32 (m， 1 H) 実施例 47
5—クロ口— 3— (2—メ トキシフエニル） 一 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スノレホニノレ } - 3 - [2—ォキソ一 2— (4—ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） ェチル] —1， 3—ジヒド ロー 2 H—ィンドール一 2—オンの合成 工程 47-1 ： 5—クロ口一3— (2—メ トキシフエ-ル） 一3— [2—ォ キソー 2— (4一ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル) ェチル] 一 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン
工程 45 _ 1と同手法により、 W003/008407号パンフレツトの preparation 1.1に記載の化合物 ： [5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一2— ォキソ一2， 3—ジヒドロ一1H—インドールー 3—ィル] 酢酸 800mg、 1—ピリ'ジン一 2—ィルピペラジン 433mgを出発原料として、 表題化合 物 1. 00 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 477([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 3.07 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 3.26 - 3.64 (m, 8 H)， 3.60 (s, 3 H), 3.90 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.62 - 6.68 (m, 1 H), 6.76 (d， J=8.2 Hz, 1 H)， 6.81 (d， J=8.6 Hz, 1 H), 6.91 — 7.00 (m, 2 H)， 7.11 (dd， J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=2.2 Hz, 1 H)， 7.23 - 7.31 (m， 1 H), 7.37 - 7. 3 (m, 1 H)， 7.49一 7.58 (m, 1 H), 8.08 - 8.13 (m, 1 H), 10.52 (s, 1 H) 工程 47-2 ： 5—クロ口 _3— (2—メ トキシフエ二ル) — 1— { [4 - メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スノレホニノレ } — 3— [2 一ォキソ _ 2一 (4一ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィノレ), ェチノレ] 一 1， 3—ジヒドロ一 2H—インドール一 2—オン 2塩酸塩 1水和物の合成 実施例 2と同手法により、 工程 47— 1で得られた化合物 300 m g、 4 —メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 20 lmgを出発原料として、 表題化合物のフリ一体 410 m g (淡黄色ァ モルフ了ス） を得た。 得られたフリ一体 383 m gを実施例 43と同手順に て塩形成、 固化し、 表題化合物 405mg (淡黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 731([M+H]+.)
'H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) 8 (ppm) ； 3.10— 4.14 (m， 10 H), 3.53 (s, 3 H)， 3.90 (s， 3 H)， 6.79― 7.24 (m, 7 H), 7.27— 7.36 (m, 2 H), 7.64 (dd， J=7.9, 1.4 Hz, 1 H)， 7.72 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.76 - 7.91 (m, 1 H),' 8.06 (dd, J=5.9， 1.4 Hz, 1 H)， 8.14 (d， J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 48 .
5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエニル） _1_ { [4ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} — 3— [2—ォキソ一 2— (4一ピリジン一 3—ィルピペラジン一 1一ィル） ェチル] 一 1， 3—ジヒド ロー 2 H—インドールー 2—オンの合成
工程 48- 1 ： 5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル） 一 3— [2—ォ キソー 2— （4一ピリジン一 3—ィルピペラジン一 1一ィル） ェチル] — 1， 3—ジヒドロ一2H—インドールー 2_オン
工程 45— 1と同手法により、 W003/008407号パンフレットの preparation 1.1記載の化合物： [5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一 2—ォキ ソ一 2, 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3—ィル] 酢酸 800mg、 1 一ピリジン一 3—ィルピペラジン 433mgから、 表題化合物 713mg (淡黄色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 499([M+Na] + )
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 2.87 - 3.95 (m, 10 H), 3.61 (m， 3 H), 6.76 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 7.10 (dd， J=8.2， 2.2 Hz, 1 H)， 7.16一 7.36 (m， 4 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 8.01 (dd， J=4.4, 1.2 Hz, 1 H)， 8.26 - 8.32 (m, 1 H), 10.52 (s, 1 H) 工程 48-2 ： 5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル） 一1— { [4- メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} —3— [2 • —ォキソー 2 _ (4—ピリジン一 3—ィルビペラジン一 1一ィル) ェチル] 一 1， 3—ジヒドロー 2H—インドール _2_オン 塩酸塩 1. 5水和物の合 成
実施例 2と同手法により、 工程 48—1で得られた化合物 300mg、 4 —メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 20 lmgを出発原料として、 表題化合物のフリー体 335mg (黄色ァモ ルファス） を得た。 得られたフリー体 310 m gを実施例 43と同手順にて 塩形成、 固化を行い表題化合物 307mg (淡黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 753([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 3.00 - 4.16 (m， 10 H)， 3.52 (s， 3 H), 3.90 (s， 3 H)， 6.89 - 7.08 (m, 3 H)， 7.11 ― 7.19 (m， 2 H)， 7.27 - 7.36 (m, 2 H), 7.63 (dd， J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.69 - 7.82 (m, 2 H),
7.90 - 7.98 (m, 1 H), 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1 H)， 8.18 (d， J=4.8 Hz, 1 H)
8.39 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 実施例 49
5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) — 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スルホ二ル} - 3 - [2—ォキソ一 2— (4一ピリダジン一 3—イノレピペラジン一 1—ィル) ェチル] 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—ィンドール一 2一オンの合成
工程 49-1 ： 5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ノレ) - 3 - [2—ォ キソ一 2― (4—ピリダジン一 3—ィルピペラジン一 1—ィル) ェチル] ― 1 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン
工程 45 _ 1と同手法により、 TO03/008407号パンフレツトの preparation 1.1に記載の化令物： [5—クロ口 _3— （2—メ トキシフエ二ル） 一2—ォ キソー 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3 _ィル] 酢酸 800mg、 3—ピぺラジン一 1—ィルピリダジン 677 nigを出発原料として、 表題化 合物 395mg (無色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 500([M+Na] + )
1 H-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) δ (ppm) ； 3.09 (d， J=15.9 Hz, 1 H)， 3.26 - 3.68 (m, 8 H) , 3.60 (s, 3 H) , 3.91 (d， J=15.7 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.93 - 6.99 (m， 2 H), 7.11 (dd， J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 3 H)， 7.36 - 7. 3 (m， 2 H), 8.57 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1 H), 10.53 (s, 1 H) 工程 49-2 ： 5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) — 1— { [4一 メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} — 3— [2 一ォキソ一 2— (4一ピリダジン一 3—ィルビペラジン一 1一ィル) ェチル] —1， 3—ジヒドロ一2H—インドール一 2—オンの合成 実施例 2と同手法により、 工程 49一 1で得られた化合物 1 70mg、 4 ーメ トキシー 2 - (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 1 14m gを出発原料として、 表題化合物 196mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 732([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 3.24 - 3.80 (m, 10 H), 3.68 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 6.80 一 6.91 (m, 4 H), 6.92 ― 6.99 (m, 1 H), 7.01 (d J=2.0 Hz, 1 H)， 7.20 - 7.33 (ra， 4 H), 7.92 (d， J=8.7 Hz, 1 H), 8.26 - 8.30 (m, 1 H) , 8.60 - 8.65 (m， 1 H) 実施例 50
5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル） - 1 - { [2—メ トキシー4 一 （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ノレ } - 3 - [2—ォキソ一 2 一 (4—ピリジン— 4—ィルピぺラジン一 1—ィル) ェチル] —1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オンの合成
実施例 1と同手法により、 W003/008407号、 EXEMPLE 1 記載の化合物： 5— クロ口一3— (2—メ トキシフエニル） 一3— [2—ォキソ一2— (4—ピリ ジン一 4—イノレビペラジン一 1—ィノレ) ェチル] —1， 3—ジヒ ドロ一 2H— インドーノレ一 2—オン 15 Omg、 及ぴ 2—メ トキシー 4一 （トリフノレオ口 メ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロライド 10 Omgを出発原料として、 表題化合物 73mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 731([M+H] + )
¾—腿 R (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ； 3.10 - 3.73 (m, 15 H) , 4.08 (d, J=16.5 Hz, 1 H)， 6.83 - 7.24 (m, 7 H)， 7.27 - 7.36 (m, 2 H)， 7.60 (dd， J=8.2, 1.3 Hz, 1 H)， 7.76 (d， J=8.8 Hz, 1 H)， 8.07 (d， J=8.8 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 実施例 5
5_クロ口一 3— (2—メ トキシフエ二ル） 一1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } - 3 - [2—ォキソ一 2— (4一ピリジン一 4一ィルピペリジン一 1—ィル) ェチル] _ 1， 3_ジヒ ド 口一 2 H—インドーノレ一 2一オンの合成
工程 51— 1 ： 4—ピぺリジン一 4ーィルピリジンの合成
4， 4， 一ビビリジン 5. 00 gの lmo l/L 塩酸 (32ml) 溶液 に酸ィ匕白金 299 m gを加え、 水素 3. 0 a t m、 外温 70°Cの条件下攪拌 した。 3時間後、 常温、 常圧にした後、 酸化白金 201 m gをさらに加え、 水素 3. 0 a t m、 外温 70°Cの条件下で反応を続けた。 4. 5時間後、 常温、 常圧下に戻した状態で 1 6時間放置した。 Me OH (30m l ) 、 酸化白金 483mgをさらに加え、 水素 3. 0 a t m、 外温 70°Cの条件下攪拌した。 4時間攪拌した後、 セライトろ過し、 濾液の溶媒を減圧下留去した。 続いて、 飽和 N a HC03水溶液を加え、 CHC l 3 : Me OH ( 1 0 ： 1 ) 混合溶媒 にて抽出した。 有機層を減圧下留去した。 再度、 水を加え、 CH.C 13： Me OH (10 ： 1) 混合溶媒にて抽出し、 有機層を減圧下留去した。 析出した固 体を水で洗浄し、 乾燥し、 表題化合物 390mg (無色アモルファス） を得 た。
MS (ESI pos.) m/z ： 163([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.55 - 1.74 (m, 3 H)， 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.55 - 2.68 (m, 1 H), 2.69 ― 2.81 (m, 2 H), 3.16 一 3.25 (m, 2 H)， 7.12一 7.16 (m, 2 H), 8.49― 8.54 (m， 2 H) 工程 51—2 ： 5—クロロー 3— (2—メトキシフエ二ル) - 3 - [2—ォ キソ一 2— (4一ピリジン一 4一ィルピペリジン一 1ーィノレ) ェチル] 一 1 , 3—ジヒ ドロ _ 2 H—インドールー 2 _オンの合成
W003/008407号パンフレットの preparation 1.1記載の化合物： [ 5—クロ ロー 3— （2—メトキシフエニル） - 2一ォキソ一 2， 3ージヒ ドロー 1 H_ ィンドール— 3—ィル] 酢酸 720 m g、 工程 51— 1で得られた 4一ピぺ リジン _ 4ーィルピリジン 35 Omgの CHC 13 (1 5m l) 溶液に、 H OB t - H20 50 Omgを加え 15分間攪拌した後、 EDC · HC 1 5 O Omgを加えた。 1 1時間攪拌した後、 水を加え CHC 13にて抽出した。 有機層を水飽和食塩水にて洗浄し、 Na 2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾 別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （1 回目 ：シリカゲル 60、 移動相： CHC 13/Me OH= 9Zl〜5/l 2 回目 ：シリカゲル NH、 移動相： CHC 13/Me OH= 1 9/1) により精 '製し、 表題化合物 850mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 476([M+H]+), 498 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 47 ([M-H]")
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.35 - 2.00 (m, 4 H), 2.43 - 2.77 (m, 2 H), 3.03 ― 3.40 (m, 2 H)， 3.72 一 3.85 (m, 3 H), 3.92 - 4.11 (m, 2 H), 4.63 (m， 1 H)， 6.73 - 7.47 (m, 9 H)， 8.13 (d， J=5.2 Hz, 1 H),
8.52 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 工程 51—3 ： 5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ル) — 1一 { [4 - メ トキシー2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —3— [2 一ォキソ一 2— (4一ピリジン一 4—イノレビペリジン一 1—イスレ) ェチノレ] - 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オンの合成
実施例 2と同手法により、 工程 51 _ 2で得られた化合物 290 m g、 4 ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロライド 202m gを出発原料として、 表題化合物 15 Omg (無色アモルファス） を得た。 -
MS (ESI pos.) m/z ： 730([M+H] + ), 752 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 728 ([M-H]-)
¾- MR (300 MHz, DMS0— d6) δ (ppm) ： 0.92 - 1.81 (m, 4 H), 2.23 - 2.79 (m, 2 H), 2.92 一 3.38 (m, 2 H)， 3.48 - 3.63 (m, 3 H), 3.74一 4.23 (m, 6 H)， 6.89 - 7.23 (m, 7 H), 7.25 - 7. 1 (m, 2 H), 7.59― 7.68 (m, 1 H): 7.74 (dd, J=8.7, 7.3 Hz, 1 H)， 8.14 (dd, J=9.0， 4.2 Hz, 1 H), 8.41 -
8.53 (m, 2 H) 実施例 52
5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエ二ル） 一 1一 { [2—メ トキシー 4一 (トリフノレオロメトキシ） フエニル] スノレホニノレ） - 3 - [2—ォキソ一 2— (4一ピリジンー4一ィルピペリジン一 1—ィル） ェチル] - 1 , 3—ジヒド 口一 2 H—インドールー 2—オンの合成
実施例 1と同手法により、 工程 51— 2で得られた 5—クロ口一 3_ (2- メ トキシフエニル） 一 3— [2—ォキソ一 2 - (4一ピリジン一 4—イノレピぺ リジン一 1_ィル） ェチル] ― 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドーノレ一 2—ォ ン 290mg、 2—メ トキシー 4一 (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレ ホニル クロリ ド 1 95m gを出発原料として、 表題化合物 1 73mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 730([M+H] + ), 752 ( LM+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 728 ([M-H]-)
¾ -丽 R (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 0.86 - 1.86 (m, 4 H), 2.22 - 2.80 (m, 2 H)， 2.91 ― 3.39 (m, 2 H), 3.50 ― 3.70 (m, 6 H), 3.92 ― 4.18 (m, 3 H)， 6.91 - 7.13 (m, 3 H), 7.16 - 7.25 (m, 4 H)， 7.26 - 7.40 (m, 2 H), 7.62 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.77 (dd， J=8.7， 2.1 Hz, 1 H), 8.07 (dd， J=8.7， 4.0 Hz, 1 H)， 8.46 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 実施例 53
5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) — 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } - 3 - [2—ォキソ一 2— (4一ピリジン一 4—ィルビペラジン一 1—ィル) エトキシ] — 1， 3—ジヒ ドロ _ 2 H—ィンドール一 2—オンの合成
工程 53— 1 ： メチル { [5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエ二ル） 一 2 _ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル] 才キシ } ァセ テートの合成
窒素気流下、 メチルダリコレート 12. 9 §の丁11？ (250ml) 溶液 に、 室温下 N a H 3 · · 43 gを力 [Iえ、 同温にて 10分間攪拌した。 室温下反 応液に 3， 5—ジクロロー 3— （2—メ トキシフエニル） ー1， 3—ジヒドロ 一 2H—インドールー 2—オン 22. 0 gを加え 10分間攪拌した。 反応液 に E t O A c及び水を加え 5分間攪拌した。 分液し、 水層を E t O A cで抽出 し、 合せた有機層を 1 mo 1/L 塩酸及び飽和食塩水にて洗浄した後、 Mg S04にて乾燥し、 乾燥剤を濾別した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をカ ラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： E t OAc) にて精製し、 オレンジ色固体を 9. 30 g得た。 得られた固体を E t 20から結晶化し、 表題化合物 8. 18 g (淡黄色結晶） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 384([M+Na]+) .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO— d6 ) δ (ppm) ； 3. 7 (s, 3 H), 3.58 (s， 3 H)，
3.91 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 4.16 (d， J=15.5 Hz, 1 H)， 6.81 (d， J=2.3 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H)， 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 2 H)， 7.80 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1 H), 10.79 (s, 1 H) 工程 53-2 ： { [5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) 一 2—ォキ ソー2., 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル] ォキシ } 酢酸の合成 工程 53 _ 1にて得られた化合物 8. 00 gの Me OH (40 Om 1 ) 懸 濁液に 1. 3mo l/L N a OH水溶液を加え、 室温にて 13時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 氷冷却下 3 mo 1 /L 塩酸を酸性になるまで加えた。 得ら れた懸濁液を 1時間ウルトラソニケ シヨンした後、 不溶物を濾取し、 表題化 合物 7. 31 g (淡黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 370([M+Na] + )， (ESI neg. ) m/z ： 346 ([M - H]—)
1 H-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 3.47 (s， 3 H), 3.80 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 4.01 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.90 (d， J=8.2 Hz, 1 H)， 6.93 ― 6.99 (m, 1 H), 7.06― 7.13 (m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m， 2 H), 7.84 (dd, J-7.8, 1.7 Hz, 1 H), 10.76 (s, 1 H) 工程 53-3 ： 5—クロロー 3— (2—メトキシフエニル） - 3 - [2—ォ キソー 2— (4一ピリジン一 4一ィルピペラジン一 1—ィル) エトキシ] 一 1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン
工程 45 _ 1と同手法により、 工程 53 _ 2で得られた化合物 900 m g、 1一ピリジン _4一ィルピペラジン 433mgから、 表題化合物 940m g (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 493([Μ+Η]+)
'H-NMR (300丽 ζ, DMSO— d6) δ (ppm) ； 3.23 - 3.63 (m, 8 H), 3.46 (s, 3 H), 3.86 (d, J=12.6 Hz, 1 H)， 4.12 (d， J=12.8 Hz, 1 H), 6.78 - 6.98 (m， 5 H), 7.03一 7.13 (m， 1 H), 7.26 - 7.39 (m， 2 H), 7.85 (dd, J=7.8， 1.7 Hz, 1 H), 8.15 - 8.19 (m， 2 H), 10.82 (s, 1 H) 工程 53-4 ： 5—クロ口一 3— (2—メトキシフエニル) — 1一 { [4- メ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 3 - [2 一ォキソ一 2— (4—ピリジン—4—ィルピペラジン一 1—ィル) エトキシ] 一 1, 3—ジヒドロ _ 2 H—インドール一 2—オンの合成
実施例 2と同手法により、 工程 53— 3で得られた化合物 300mg、 4 ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニル クロリ ド 1 95mgを出発原料として、 表題化合物 32 lmg (黄色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 747([M+H]+) .
1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) ； 3.11 - 4.22 (m, 10 H), 3.52 (s, 3 H)， 3.88 (s， 3 H), 6.56― 7.13 (m, 7 H), 7.23 - 7.44 (m， 2 H)， 7.77一 7.86 (m, 1 H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.19 - 8.40 (m, 3 H) 実施例 54
5—クロロー 3— （2—メ トキシフエ二ル） 一1— { [4ーメトキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 3 - [2—ォキソ一 2— (4一ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル) エトキシ] —1, 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オンの合成
工程 54-1 ： 5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル） 一3— [2—ォ キソー 2— （4一ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） エトキシ] — 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オンの合成
工程 45— 1と同手法により、 工程 53— 2で得られた化合物 900mg、 及ぴ 1—ピリジン一 2—ィルピペラジン 465mgを出発原料として、 表題 化合物 1. O l g (淡黄色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 493([M+H]+)
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 3.25— 3.60 (m, 11 H)， 3.86 (d, J=12. Hz, 1 H), 4.11 (d， J=12.6 Hz, 1 H)， 6.66 (dd, J=6.9, 5.2 Hz, 1 H)， 6.81 ― 6.98 (m, 4 H)， 7.05 一 7.12 (m， 1 H), 7.27― 7. 4 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H), 7.86 (dd, J=7.8， 1.7 Hz, 1 H), 8.09— 8.14 (m, 1 H)， 10.81 (s， 1 H) 工程 54-2 ： 5—クロ口一 3— (2—メトキシフエニル) — 1— { [4 —メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ-ル } —3—
[2 _ォキソ一 2 - (4—ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1 _ィル） ェトキ シ] 一 1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン 塩酸塩 1水和物の 合成
実施例 2と同手法により、 工程 54— 1で得られた化合物 300 m g、 4 ーメ トキシ _2_ (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 20 lmgを出発原料として、'表題化合物のフリー体 370mg (黄色ァモ ルファス） を得た。 得られたフリー体 335mgを実施例 43と同手順にて 塩形成、 固化を行い表題化合物 314m g (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 769([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) 5 (ppm) ； 3.14— 4.09 (m, 10 H), 3. 4 (s, 3 H)， 3.94 (s, 3 H), 6.77 - 6.91 (m， 1 H)， 6.94 - 7.00 (m, 1 H), 7.05 - 7.19 (m, 4 H), 7.27 (dd, J=9.2， 2.3 Hz, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H)， 7.57 (dd， J=8.9, 2.3 Hz, 1 H)， 7.77 - 7.89 (m, 3 H)， 8.08 (dd， J=5.7, 1.3 Hz, 1 H), 8.22 (d， J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 55 '
5—クロ口 _3— (2—メ トキシフエニル) — 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフ /レオロメトキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ） 一 3— [2 _ォキソ一 2— (4一ピリジン一 3—ィルピペラジン一 1—ィル) エトキシ] - 1， 3—ジヒ 'ドロー 2 H—インドール— 2—オン 塩酸塩 1水和物の合成
工程 55-1 ： 5 _クロロー 3— (2—メ トキシフエ-ル) 一 3— [2—才 キソ一 2 - (4 _ピリジン一 3—ィルピペラジン一 1—ィル) エトキシ] — 1， 3ージヒ ドロ一 2H—インドール一 2—オンの合成
工程 45 _ 1と同手法により、 工程 53— 2で得られた化合物 900 m g、 1—ピリジン一3 _ィルピペラジン 465mgを出発原料として、 表題化合 物 718mg (淡黄色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 493([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) S (ppm) ； 3.08 - 3.69 (m, 8 H), 3.46 (s， 3 H), 3.86 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 4.13 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 6.83 - 6.97 (m, 3 H)， 7.05 - 7.12 (m， 1 H), 7.19 - 7.42 (m, 4 H), 7.85 (dd， J=7.8， 1.7 Hz, 1 H)， 8.02 (dd, J=4- 5, 1.2 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=2.8 Hz, 1 H)， 10.81 (s, 1 H) 工程 55-2 ： 5—クロロー 3.— (2—メ トキシフヱニル） 一 1一 { [4一 メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} —3— [2 一 ^キソ _ 2 - (4—ピリジン一 3—ィルビペラジン一 1—ィル) ェトキシ] - 1 , 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン 塩酸塩 1水和物の合成 実施例 2と同手法により、 工程 55— 1で得られた化合物 300 m g、 4 ーメ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 20 lmgを出発原料として、 表題化合物のフリー体 262mg (黄色ァモ /レファス） を得た。 得られたフリー体 237 m gを実施例 43と同手順にて 塩形成、 固化を行い表題ィ匕合物 211mg (無色アモルファス） を得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 769([M+Na] + )
'H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 3.19— 4.07 (m, 10 H)， 3. 3 (s, 3 H)， 3.93 (s, 3 H), 6.97 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 7.05一 7.17 (m， 3 H)， 7.27 (dd, J=9.1， 2.4 Hz, 1 H), 7.35 - 7.42 (m， 1 H), 7.57 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H)， 7.73 - 7.86 (m， 3 H), 7.91 一 7.99 (m， 1 H), 8.17― 8.25 (m, 2 H), 8. 1 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 実施例 56
N— (5 _クロ口— 3— (2—メ トキシフエ二ノレ) 一 1— { [4—メ トキシ - 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—ィンドール一 3—ィル） 一 4—ピリジン一 4—ィルピぺ ラジン一 1一カノレポキサミ ドの合成
工程 56- 1 ： 3—ァミノ一5—ク,ロロ一3— (2—メ トキシフエニル） 一 1 - { [4ーメ トキシ一 2 _ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ノレ） 一 1, 3—ジヒドロー 2 H—インドーノレ一 2—オンの合成
実施例 2と同手法により、 W003/008407号パンフレットの preparation 1.18 A に記載の化合物： 3 _アミノー 5—クロ口一 3— (2—メ トキシフヱニル） —1， 3—ジヒドロ一 2 H—ィンドール一 2—オン 5. 00 g、 4—メ トキ シ一 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 5. 54 gを出発原料として、 表題化合物 4. 99 g (薄黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 543([M+Na]+)
¾-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.76 (s， 2 H), 3.53 (s, 3 H), 3.89 (s， 3 H), 6.75 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1 H), 6.85 ― 7.11 (m， 4 H), 7.23 - 7.36 (m, 2 H), 7.87一 8.03 (m， 2 H), 8.3 (d, J-8.8 Hz, 1 H) 工程 56-2 ：フヱニル （5—クロロー 3— （2—メ トキシフヱニル） 一 1 - { [4ーメ トキシー 2_ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3 _ィル） 力ルバ メートの合成
工程 56— 1で得られた化合物 4. 00 gと Py 5. 83 §の015じ 1 3 (30ml) 溶液に、 氷冷下、 フエユルクロロホルメート （1. 2ml) の CHC 13 (10ml) 溶液を 5分間かけて滴下した。 同温にて 4時間攪拌し た後、 E t OAcを加えた。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 Na 2S04に て乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラ ムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： CHC 13/E t OAc = 99Zl〜l 9/1 ； vZv) により精製し、 表題化合物 4. 24 g (薄黄 色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 663([M+H] + )， 685 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 661 ([M-H]-)
—雇 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 3.81 (s， 3 H), 3.89 (s，. 3 H), 6.54 - 7.40 (m， 14 H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1 H)， 8.25 (d， J=9.0 Hz, 1 H) 工程 56— 3 : N— (5—クロ口一 3_ (2—メ トキシフェニル） _ 1— {' [4—メ トキシー 2— （トリフルォロメトキシ） フエエル] スルホエル） - 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） _ 4一ピリジ ンー 4—ィルピペラジン一 1—力ルポキサミ ドの合成
工程 56 _ 2で得られた化合物 400mgと、 1一ピリジン一 4 _ィルピ ペラジン 20 Omgの CHC 13 (4m 1 ) 溶液を 90°C (外温） にて加熱 攪拌した。 同温にて 6時間攪拌レた後、 室温まで冷却し、 カラムクロマトダラ フィー （シリカゲル 60、 移動相： CHC 13/Me OH=99Zl〜99/ 5 ； v/v) により精製し、 表題化合物 138mg (無色アモルファス） を 得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 732([M+H]+), (ESI neg.) m/z ： 730 ([M—H]—)
—丽 R (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ； 3.16 - 3.46 (m, 8 H) , 3.63 (s, 3 H)， 3.91 (s, 3 H)， 6.82 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 6.96― 7.07 (m, 3 H)， 7.11 一 7.25 (m, 2 H), 7.29 一 7.41 (m, 2 H)， 7.54 (dd， J=7.8, 1.6 Hz, 1 H)， 7.67 (d， J=8.7 Hz, 1 H)， 7.76 (s, 1 H), 8.10— 8.25 (m, 3 H) 実施例 57
5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジ ヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル 4 _ピリジン一 4 _ィルピペラジン一 1一力ノレボキシレートの合成
工程 57—1 ： 5—クロ口一 3— (2—メトキシフエニル） - 1 - { [4一 メ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ） 一2—ォキ ソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィノレ フエ二ノレ カノレポネー トの合成
工程 56— 2と同手法により、 工程 7— 2— 2で得られた化合物 2. 50 gを出発原料として、 表題化合物 2. 85 g (無色アモルファス） を得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 686([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 3.72 (s, 3 H)， 3.81 (s, 3 Η),· 6.56 - 6.66 (m, ,1 H)， 6.78 - 6.93 (m, 4 H), 7.02 - 7.13 (m， 2 H), 7.1 一 7.41 (m， 5 H), 7.81 (dd， J=7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.9 Hz， 1 H)， 8.23 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 工程 57-2 ： 5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエニル） _ 1一 { [4一 メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ル} —2—ォキ ソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル 4一ピリジン一 4ーィ ルビペラジン一 1一力ルポキシレートの合成
工程 56— 3と同手法により、 工程 57- 1で得られた化合物 300 m g を出発原料として、 表題化合物 121mg (無色アモルファス） を得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 733([M+H]+), 755([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, DMSO— d6) S (ppm) ； 3.06 - 3.87 (m, 11 H)， 3.92 (s， 3 H)， 6.80 一 6.87 (m, 2 H), 6.96 ― 7.05 (m， 2 H), 7.08·— 7.25 (m, 3 H)， 7.35 - 7.51 (m, 2 H), 7.72一 7.86 (m, 2 H), 8.11 一 8.23 (m, 3 H) 実施例 58
5—クロロー 3_ (2—メ トキシフエニル） 一 1 _ { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 3 - { [2—ォキソ一 2 - (4—ピリジン一 4—ィルピペラジン一 1一ィル) ェチル] ァミノ） —1， 3ージヒドロー 2 H—インドールー 2—オンの合成
工程 58- 1 ： t e r t—プチル N— (5—クロロー 3— (2—メ トキシ フエニル) — 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二 ノレ] スルホ二ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3― ィル） グリシナートの合成
実施例 2と同手法により、 W003/008407 号パンフレッ トの Preparation 1.28A に記載の化合物： t e r t—ブチル N— [5—クロロー 3— （2—メ トキシフエ二ル） 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3— ィル] グリシナ一ト 1. 50 g、 4—メ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキ シ） ベンゼンスルホ-ル クロリド 1 · 19 gを出発原料として表題化合物 71 lmg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 657([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppra) ； 1.35 (s, 9 H)， 2.36 - 2.42 (m, 1H) , 2.80 - 3.10 (m, 2 H), 3.57 (s， 3 H), 3.90 (d, J=0.78 Hz, 3 H)， 6.71 - 7.12 (m, 5 H)， 7.20 - 7.35 (m, 2 H), 7.84 - 7.99 (m, 2 H)， 8.28 (d, J=8.9 Hz, 1 H) - 工程 58-2 ： N— (5—クロ口一 3_ (2—メ トキシフエ二ル） _ 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） グリシンの合 成
工程 4一 1と同手法により、 工程 58— 1で得られた化合物 598m gを 出発原料として、 表題化合物 662mg (粗体 薄黄色アモルファス） を得 た, MS (ESI pos.) m/z ： 601([M+H] + )， 623 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 599([M- H]—)
一 NMR (300丽 z， CDC13) δ (ppm) ； 3.17 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 3.60 (s， 3 H), 3.89 (s, 3 H)， 6.78 一 7.09 (m, 5 H), 7.25 - 7.36 (m, 2 H), 7.82 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H)， 7.94 (d， J=8.7 Hz, 1 H), 8.27 (d, J-9.0 Hz, 1 H)
■ 工程 58-3 ： 5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1— { [4一 メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} — 3— { [2—ォキソ一 2 - (4—ピリジン一 4一ィルピペラジン一 1—ィル) ェチ ル] アミノ} - 1, 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オンの合成
工程 51— 2と同手法により、 工程 58— 2で得られた化合物 300 m g、 1 _ピリジン _ 4一ィルピペラジン 89m gを出発原料として、 表題化合物 28 Omg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 746([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) ' δ (ppm) ； 1.73 (s， 1 H), 2.92 (dd, J-8.4, 2.6 Hz, l.H), 3.11 - 3.68 (m, 12 H), 3.88 (s, 3 H), 6.63 (d, J=5.8 Hz, 2 H)， 6.79 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 6.84 - 6.93 (m, 2 H)， 6.96 (d, J=l.7 Hz, 1 H), 7.07 (t， J=7.5 Hz, 1 H)， 7.23 - 7.38 (m, 2 H), 7.86 - 7.97 (m, 2 H), 8.15 - 8.39 (m, 3 H) 実施例 59
5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ-ル） 一1— { [4ーメ トキシ一 2 _ ( 'トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スルホ二ノレ } 一 3— { [3—ォキソ _ 3 - (4—ピリジン一 4 _ィルピペラジン一 1一ィル) プロピル] ァミノ） 一 1， 3—ジヒドロ _ 2 H—インドールー 2 _オンの合成
工程 59-1 ： t e r t _ブチル N— (5—クロロー 3— （2—メ トキシ フエニル） — 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ル ー 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3— ィル） 一 一ァラニナートの合成
実施例 2と同手法により、 W003/008407 号パンフレツ 卜の Preparation 1.29A に記載の化合物： t e r t—ブチル N_ [5—クロロー 3— （2—メ トキシフエ二ノレ) 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3— ィル] 一 一ァラニナート 1. 50 g、 4ーメトキシ一 2— (トリフルォロ メ トキシ） ベンゼンスルホ-ル クロリ ド 1. 15 gを出発原料として、 表 題化合物 2. 13 g (薄黄色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 671([M+H] + ), 693 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 669 ([M-H]—)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.40 (s， 9 H), 2.15 — 2.35 (m, 5 H): 3.58 (s， 3 H)， 3.90 (s, 3.H)， 6.71 - 7.08 (m, 5 H)， 7.21 - 7.33 (m， 2 H)， 7.82 一 7.97 (m, 2 H), 8.29 (d， J=9.0 Hz, 1 H) 工程 59— 2 : N— (5—クロロー 3_ (2—メ トキシフエ二ル） _ 1一 { [4ーメトキシ一 2— (トリフルォロメトキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー： L H—インドールー 3—ィル） _ —ァラニ ンの合成
工程 4一 1と同手法により、 工程 59— 1で得られた化合物 2. 00 gを 出発原料として表題化合物 1. 37 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 615([M+H] + ), 637 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 613 ([M-H]") - —丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 2.25 - 2. 9 (m, 4 H), 3.61 (s， 3 H); 3.88 (s, 3 H), 6.75 ― 7.08 (m， 5 H), 7.24 - 7.37 (ra， 2 H)， 7.77 (dd, J=7.9， 1.6 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.29 (d， J=8.9 Hz, 1 H) 工程 59-3 ： β—クロロー 3— （2—メトキシフエニル） 一 1 _ { [4一 メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} — 3— { [3—ォキソ一3— (4—ピリジン一4—ィルピペラジン一 1一ィル） プロ ピル] ァミノ） 一1， 3—ジヒ ドロ一 2 Η—インドールー 2 _オンの合成 工程 58— 3と同手法により、 工程 59-2で得られた化合物 308 m g を出発原料として、 表題化合物 291mg (無色アモルファス） を得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 760([M+H]+)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 2.33 - 2.47 (m, 3 H)， 2.51 - 2.71 (m, 2 H), 3.26 - 3.39 (m, 4 H), 3.46 - 3.59 (m, 5 H)， 3.72 (s， 2 H)， 3.89 (s, 3 H)， 6.66 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 6.75 (d， J=7.6 Hz, 1 H)， 6.85 - 6.96 (m, 3 H)， 6.97 - 7.06 (m， 1 H), 7.20 - 7.35 (m, 2 H), 7.81 - 7.99 (m, 2 H)， 8.23 - 8.38 (m, 3 H) 実施例 60
(2 S) 一 2— [ (5_クロロー 3— （2—メ トキシフヱ-ル） 一 1一 { [4—メ トキシ一 2 - (トリフルォロメトキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3—ィル) アミノコ — N, N， 4—トリメチルペンタンァミ ド （左旋性異性体） の合成
工程 60— 1 ： { (1 S) — 1一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 3— メチルブチル } カルパミン酸 t e r t—ブチルの合成
工程 6 _ 1 aと同手法により、 N— ( t e r t一ブトキシカルボニル) — L 一口イシン 3. 96 gを出発原料として、 表題化合物 4. 11 g (無色油 状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 281([M+Na]+)
XH-NMR (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3 H)， 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.29 - 1.55 (m, 11 H)， 1.65一 1.81 (m， 1 H), 2.92 (s， 3 H), 3.08 (s, 3 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 5.19― 5.30 (m, 1 H) 工程 60— 2 : (2 S) 一 2—ァミノ _N， N， 4_トリメチルペンタンァ ミド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4一 1と同手法により、 工程 60— 1にて得られた化合物 4. 05 g を出発原料として、 表題化合物 9. 49 g (粗体） を得た。 本ィヒ合物は精製 することなく次反応に用いた。 MS (ESI pos.) m/z ： 159([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 0.95 - 1.03 (m, 6 H), 1.50 - 1.62 (m， 1 H), 1.69 - 1.85 (m， 2 H)， 3.00 (s, 3 H)， 3.07 (s, 3 H)， 4.42― 4.53 (m， 1 H)， 7.62 (s， 3 H) 工程 60-3 ： (2 S) -2- { [5—クロロー 3_ (2—メトキシフエ二 ル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル] アミ 'ノ } 一 N， N, 4—トリメチルペンタンアミド （左旋性異性体、 及び右旋性異 性体） の合成
工程 4— 2と同手法により、 3, 5—ジクロロー 3— (2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン 4. 40、 工程 60 一 2にて得られた化合物 （粗体） を出発原料として、 表題化合物の 2種のジァ ステレオ異性体をそれぞれ 2. 09 g (異性体 A：無色粉末） 、 3. 26 g (異性体 B ：無色粉末） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 1 61° (c = 0. 146， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 430([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, DMSO - d6) 8 (ppm)； 0.81 - 0.94 (m, 6 H), 0.98 - 1.13 (m, 1 H), 1.24一 1.37 (m, 1 H), 1.87一 2.04 (m, 1 H)， 2.61 (s, 6 H), 3.14 (d, J=9.3 Hz, 1 H)， 3.33 - 3.44 (m, 1 H), 3.47 (s, 3 H), 6.69 (d, ]=2.2 Hz, 1 H), 6.83 (d， J=8.3 Hz, 1 H)， 6.93 (dd， J=8.2, 1.1 Hz, 1 H)， 7.01 一 7.09 (m, 1 H)， 7.18 (dd, J=8.3， 2.3 Hz, 1 H)， 7.26 - 7.34 (m， 1 H), 7.85 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H)， 10.58 (s， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =—131° (c = 0. 230， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 430([M+H]+)
H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 0.64 (d， J=6.7 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=6.80 Hz, 3 H)， 0.98 ― 1.10 (m， 1 H)， 1.44一 1.57 (m, 1 H), 1.91一 2.10 (m, 1 H), 2.65 (s， 3 H), 2.87 (s, 3 H), 3.35― 3.44 (m, 1 H)， 3.51 (s， 3 H), 6.74 - 6.84 (m, 2 H)， 6.92 (d, ]=2.0 Hz, 1 H)， 7.03一 7.12 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 1 H)， 7.89 (s, 1 H)， 8.10 - 8.21 (m, 1 H) 工程 60-4 ： (2 S) 一 2— [ (5—クロ口— 3— (2—メ トキシフエ二 ル） _ 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } 一 2—ォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） ァ ミノ] _N， N， 4ートリメチルペンタンアミ ド (左旋性異性体) の合成 実施例 2と同手法により、 工程 60 _ 3にて得られた化合物 （異性体 B ) 2. 26 g、 4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 1. 55 gを出発原料として、 表題化合物 3. 15 g (無色ァモ ルファス） を得た。
[a] D 2 6 =_ 131。 (c = 0. 258， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 706([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 0.51 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.96― 1.09 (m， 1 H), 1.27 - 1.40 (m, 1 H)， 1.69 - 1.85 (m, 1 H)， 2.71 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H)， 3.09 (s， 3 H), 3.26一 3.37 (m， 2 H), 3.89 (s, 3 H), 6.65 (dd, J-8.2, 0.9 Hz, 1 H)， 6.84 - 6.95 (m， 3 H)， 7.03 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.19一 7.33 (m, 2 H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1 H)， 8.02 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H)， 8.38 (d， J=9.3 Hz, 1 H) 実施例 61 -
(2 S) 一 2— [ (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] 一 N， N—ジメチルプロパンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 61— 1 ： [ (1 S) -2- (ジメチノレアミノ) 一 1—メチノレー 2—ォ キソェチル] 力ルバミン酸 t e r t一ブチルの合成
工程 60-1と同様の操作により、 N— ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 Lーァラニン 3. 97 gを出発原料とし、 表題化合物 3. 53 g (無色 油状） を得た。 · MS (ESI pos.) m/z ： 239([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 2.97 (s， 3 H), 3.07 (s， 3 H), 4.55 - 4.71 (m, 1 H), 5.51 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 工程 61— 2 : (2 S) —2—アミノー N， N—ジメチルプロパンアミド •トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 60— 2と同様の操作により、 工程 6 '1 - 1にて得られた化合物 3. 47 gを出発原料とし、 表題化合物 8. 71 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 117([M+H]+)
^-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm)； 1.31 (m， 3 H)， 2.89 (s， 3 H), 3.02 (s， 3 H), 4.26 - 4. 2 (m， 1 H), 8.10 (s, 3 H) 工程 61— 3 : (2 S) -2- { [5—クロロー 3_ (2—メ トキシフヱ二 ル） 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ— 1 H—インドールー 3—ィル] アミ ノ} _N， N—ジメチルプロパンアミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成 - 工程 4 _ 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2H—インドールー 2—オン 4. 48 g、 工程 6 1一 2にて得られた化合物 （16. Ommo 1、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 1·. 75 g (異性体 A、 無 色アモルファス） 、 1. 64 g (異性体 B、 無色粉末） 得た。
異' 体 A： [a] D 2 6 =+ 166° (c = 0. 223, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 388([M+H]+)
^-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.92 (s， 6 H), 3.54 (s, 3 H), 4.00 (q， J=6.9 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=l.8 Hz, 1 H)， 7.03 - 7.15 (m, 2 H) 7.26 - 7.37 (m, 1 H), 7.62 (s， 1 H)， 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 異性体 B : [a] D 2 6 =— 97° (c = 0. 244, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 388([M+H]+)
¾ NMR (200 MHz, DMSO— d6) 8 (ppm)； 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.69 (s， 6 H)， 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H)， 3. 2 - 3.53 (m, 1 H), 6.73一 6.82 (m， 2 H)， 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.00— 7.10 (m, 1 H)， 7.21 (dd: J=7.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 7.88 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H)， 10.50 (s， 1 H) 工程 61 -4 ： ( (2 S) - 2 - [ (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ ニル） — 1一 { [4ーメ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ルホニル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） ァミノ] 一 N, N—ジメチルプロパンアミ ド (左旋性異性体) の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 61— 3にて得られた化合物 （異性体 B) 0. 95 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 06 g (無色ァモルファ ス） を得た。
[a] D 2 6 =— 11 9° (c = 0. 216, CHC ")
MS (ESI pos. ) m/z ： 664([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) S (ppm)； 0.92 (d， J=6.7 Hz, 3 H)， 2.72 (s, 3 H)， 2:94 (s, 3 H)， 3.28 (m, 4 H), 3.56 (q, J=6.7 Hz, 1 H)， 3.89 (s， 3 H)， 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 3 H), 7.01 (td, J=7.5， 1.1 Hz, 1 H), 7.20一 7.33 (m, 2 H), 7.80 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H)， 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.3 . (d, J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 62
2— [ (5—クロ口— 3— (2—メ トキシフエ二ル) 一 1— { [4ーメ トキ シ一 2 - (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2 3—ジヒドロー 1H—インドールー 3—ィル） ァミノ] 一 N， N—ジメチルァ セトアミドの合成
工程 62— 1 ： [2— (ジメチルァミノ) 一 2—ォキソェチノレ] カルパミン 酸 t e r t—ブチルの合成
工程 60— 1と同様の操作により、 N— ( t e r t—ブトキシカルボニル） —グリシン 3. 94 gを出発原料とし、 表題化合物 2. 74 g (無色固 体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 223([M+Na]+) -
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.46 (s， 9 H), 2.97 (s， 3 H)， 2.99 (s: 3 H), 3.95 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 5.52 (s, 1 H) 工程 62— 2 : 2—ァミノ一 N， N—ジメチルァセトアミ ド トリフルォロ 酢酸塩の合成
工程 60— 2と同様の操作により、 工程 62— 1にて得られた化合物 1. 58 gを出発原料とし、 表題化合物 3. 96 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 103([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, DMS0_d6) S (ppm)； 2.90 (s, 3 H), 2.94 (s， 3 H), 3.84 (q, J=5.7 Hz, 2 H)， 8.06 (s, 3 H) 工程 62-3 ： 2― { [5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) —2— ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—^ fル] アミノ} 一 N， N 一ジメチルァセトアミ ドの合成
工程 4一 2同手法により、 3， 5—ジクロロー 3 _ (2—メ トキシフエ二 ル） ー 1， 3—ジヒ ドロー 2H—インドールー 2—オン 2. O l g、 工程 6 2— 2にて得られた化合物 （7. 81mmo 1、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物 1. 91 g (無色粉末） を得た。
MS ' (ESI pos.) m/z ： 374([M+H] + )
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) S (ppm); 2.86 (s， 3 H), 2.94 (s， 3 H), 3.41 (d J=16.0 Hz, 1 H)， 3.57 (s， 3 H), 3.72 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.83 (dd， J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H): 7.05 - 7.12 (m, 1 H)， 7.14 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H)， 7.27 - 7.37 (m, 1 H), 7.96 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 1 H) 工程 62-4 ： 2 - [ (5—クロ口— 3_ (2—メ トキシフエニル) 一 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スノレホニノレ } - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] — N: N—ジメチルァセトアミ ドの合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 62— 3にて得られた化合物 1. 34 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 90 g (無色アモルファス） を得た。 ' MS (ESI pos.) m/z ： 650([M+Na]+)
XH-N R (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 2.72 (s, 3 H)， 2.77 (s, 3 H), 3.09 (d J=15.9 Hz, 1 H)， 3.35 (d， J=16.0 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H)， 6.78 (dd， J=8.2, 0.9 Hz, 1 H), 6.86 - 6.98 (m, 3 H)， 7.05 (td, J=7.5， 0.9 Hz, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 2 H), 7.88 - 7.94 (m, 2 H), 8.24 (d， J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 63
( (2 S, 3 S) —2— [ (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1 - { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ノレ } —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3—ィル） アミ ノ] — N， N， 3_トリメチルペンタンアミ ド （左旋性異性体） の合成
工程 63—1 ： { (1 S, 2 S) — 1— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 2—メチルブチル } 力ルバミン酸. t e r t一ブチルの合成
工程 60— 1と同様の操作により、 N_ (t e r t.—ブトキシカルボニル） 一 L—イソロイシン 4. 00 gを出発原料とし、 表題化合物 4. 86 g ( 色油状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 259([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3 H)， 1.02一 1.22 (m， 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.47 - 1.61 (m, 1 H), 1.62 一 1.76 (m， 1 H), 2.97 (s, 3 H)， 3.11 (s， 3 H)， 4. 9 (dd, J=9.3, 6.8 Hz, 1 H), 5.19— 5.32 (m, 1 H) 工程 63— 2 ： (2 S, 3 S) 一 2—アミノー N， N， 3—トリメチルペン タンアミド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 60_ 2と同様の操作により、 工程 63— 1にて得られた化合物 4. O O gを出発原料とし、 表題化合物 9. 49 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 159([M+H]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.13 - 1.32 (m, 1 H), 1.46 - 1.62 (m, 1 H), 1.87 - 2.04 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 3.10 (s， 3 H), 4.34― 4.42 (m, 1 H), 7.43 - 7.62 (m, 3 H) 工程 63-3 ： (2 S, 3 S) - 2 - { [5—クロロー 3— (2—メトキシ フエニル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3 fル] アミノ} 一 N， N， 3—トリメチルペンタンァミド （左旋性異性体、 及び右旋 性異性体） の合成
工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3— （2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2 _オン 3. 98 g、 工程 6 3— 2にて得られた化合物 （15. 5mmo l、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 1. 28 g (異性体 A、 無 色粉末） 、 2. 60 g (異性体 B、 無色粉末） 得た。 ' 異性体 A： [o;] D 2 8 =+ 1 55° - (c = 0. 194， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 430([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)； 0.74一 0.85 (m, 6 H), 1.02 - 1.16 (m，. 1 H), 1.34 - 1.45 (m, 1 H)， 1.58 一 1.72 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H)， 2.56 (s， 3 H), 3.10 (dd, J=9.3, 6.2 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 6.70 (d， ]=2.2 Hz, 1 H), 6.83 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.04 (td， J=7.6, 1.2 Hz, 1 H)， 7.17 (dd, J=8.2， 2.2 Hz, 1 H)， 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 7.74 (dd, J=7.8， 1.6 Hz, 1 H)， 10.60 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 8 =—125° (c = 0. 194， CHC 13) MS (ESI pos.) m/z ： 430([M+H]+)
^- MR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)； 0.64 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.70 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.07 - 1.20 (m, 1 H), 1.31 - 1.41 (m, 1 H), 1.60 - 1.70 (m， 1 H)， 2.63 (s, 3 H)， 2.76 (s, 3 H), 2.89一 3.00 (m, 2 H), 3. 3 (s, 3 H), 6.73 (d, J=2.2 Hz, 1 H)， 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H)， 7.08 (td, J=7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.24 (dd， J=8.3, 2.3 Hz, 1 H)， 7.27 - 7.35 (m， 1 H), 8.02 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 10.50 (s, 1 H) 工程 63-4 ： (2 S, 3 S) — 2— [ (5—クロ口一 3— （2—メトキシ フエニル) 一 1— { [4ーメ トキシ一 2_ (トリフルォロメ トキシ) フエ- ル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3— ィル) ァミノ] _N， N， 3—トリメチルペンタンアミ ド (左旋性異性体) の 合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 63 _ 3にて得られた化合物 （異性体 B) 2. 23 gを出発原料とし、 表題化合物 2. 28 g (無色ァモルファ ス〉 を得た。 -
[a] D 2 8 =_108° (c = 0. 1 99， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 684([M+H]+)
^- MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 0.71 (d, J=6.8 Hz, 3 H)， 0.76 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.97 - 1.14 (m, 1 H)， 1.32 - 1.44 (m， 1 H), 1.58 - 1.68 (m, 1 H), 2.70 (s, 3 H), .2.96 (s， 3 H), 3.06 (s, 3 H)， 3.10 - 3.18 (m, 1 H)， 3.26 - 3.34 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 6.64 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H), 6.83 - 6.94 (m, 3 H)， 7.03 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.19— 7.33 (m， 2 H)， 7.93 (d， J=8.9 Hz， 1 H), 8.02 (dd, J=7.8, 1.7 Hz 1 H), 8.37 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 実施例 64
(2 S) -2- [ (5—クロ口一 3— （2—メ トキシフヱニル） 一 { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] 一 N: N—ジメチルー 3 _フエニルプ口パンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 64— 1 ： [ (1 S) 一 1—ベンジルー 2— (ジメチルァミノ) —2— ォキソェチル] 力ルバミン酸 t e r t一ブチルの合成
工程 60-1と同様の操作により、 N— ( t e r t一ブトキシカルボニル） —L—フエ-ルァラニン 5. 00 gを出発原料とし、 表題ィ匕合物 6. 36 g (無色油状） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 293([M+H] + )
匪 R (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.41 (s， 9 H)， 2.62 (s， 3 H), 2.86 (s:
3 H)， 2.87 - 3.07 (m, 2 H), 4.72― 4.92 (m， 1 H)， 5.36 - 5.50 (m, 1 H): 7.13 一 7.33 (m, 5 H) 工程 64— 2 : (2 S) — 2—ァミノ一 N， N—ジメチル一 3 _フエニルプ 口パンアミド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 60— 2と同様の操作により、 工程 64_ 1にて得られた化合物 4. 92 g.を出発原料とし、 表題化合物 10. 48 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 193([M+H]+)
^- MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 2.62 (s, 3 H)， 2.92 (s, 3 H), 3.03 - 3.16 (m, 1 H), 3.17 - 3.28 (m， 1 H), 4.65一 4.77 (m, 1 H), 7.11 一 7.23 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 3 H), 7.69 (s， 3 H) 工程 64-3 ： (2 S) - 2 - { [5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエ二 ル)' 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール _ 3 _ィル] アミ ノ} 一 N， N—ジメチル _3—フエニルプロパンアミド （左旋性異性体、 及び 右旋性異性体） の合成
工程 4一 2と同手法により、 3， 5—ジクロ口 _3— （2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン 3. 90 g、 工程 6
4— 2にて得られた化合物 (1 6. 8mmo 1、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 1. 91 g (異性体 A、 無 色粉末） 、 2. 99 g (異性体; B、 無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 8 =+ 147° (c = 0. 215， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 486([M+Na]+)
XH-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)； 2.54 (s， 3 H), 2.67 (s， 3 H), 2.68 ― 2.83 (m, 2 H)， 2.87 (d， J=10.0 Hz, 1 H)， 3.42 (s, 3 H), 3.80― 3.93 (m, 1 H)， 6.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.73 (td, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H)， 7.15 一 7.38 (m, 8 H), 10.40 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 8 =— 88° (c = 0. 242, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 486([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 2.29 (s， 3 H), 2.69 - 2.94 (m， 5 H), 3.26 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.50 (s, 3 H)， 3.67 - 3.79 (m, 1 H), 6.56 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.72 - 6.81 (ra, 2 H), 6.95 - 7.05 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m， 3 H), 7.15 - 7.33 (m， 5 H)， 7.89 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H)， 8.77 (s, 1 H) 工程 64— 4 ： (2 S) - 2 - [ (5—クロロー 3_ (2—メ トキシフヱ二 ル） — 1— { [4—メ トキシー 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } - 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ _ 1H—インドールー 3—ィル） 了 ミノ] _N, N—ジメチルー 3 _フエニルプロパンアミ ド （左旋性異性体） の 合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 64_ 3にて得られた化合物 （異性体 B) 1. 59 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 89 g (無色ァモルファ ス） を得た。
[a] D 2 8 =_ 147° (c = 0. 233， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 718([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 2.21 (dd, J=12.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.52 - 2.61 (m， 1 H), 2.87 (s， 3 H), 3.28 (s, 3 H)， 3.57 - 3.73 (m， 4 H)， 6. 4 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H), 6.79 - 6.88 (m, 2 H), 6.91 - 7.02 (m, 3 H)， 7.14 - 7.30 (m， 5 H), 7.76 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 実施例 65
( (2 S) - 2 - [ (5 _クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1— · { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル) ァミノ] 一 3 ーヒドロキシー N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異性体、 及び右旋性 異性体） の合成
工程 65—1 ： [ (1 S) - 2- (ジメチノレアミノ) - 1 - (ヒ ドロキシメ チル） 一 2—ォキソェチル] 力/レバミン酸 t e r t一ブチルの合成
工程 60— 1と同様の操作により、 N— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 Lーセリン 3. 90 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 96 g (無色固 体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 255([M+Na]+)
'H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.45 (s， 9 H)， 2.98 (s， 3 H), 3.13 (s, 3 H)， 3.39 (dd, J=7.5, 4.8 Hz, 1 H)， 3.64一 3.89 (m， 2 H)， 4.60 - 4.74 (m, 1 H), 5.67 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 工程 65-2 ： (2 S) _2—ァミノ一 3—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル プロパンァミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
土程 60— 2と同様の操作により、 工程 65— 1にて得られた化合物 1. 86 gを出発原料とし、 表題化合物 4. 60 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 133([M+H]+)
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d6) 5 (ppm)； 2.89 (s， 3 H)， 3.04 (s, 3 H)， 3.56 - 3.65 (m, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H)， 4.30 - 4.37 (m， 1 H), 8.09 (s, 3 H) 工程 65-3 ： ( (2 S) - 2 - { [5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ ニル） 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル] アミ ノ} 一 3—ヒ ドロキシー N, N—ジメチルプロパンアミ ド （ジァステレオ異性 体混合物） の合成
工程 4一 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3_ (2—メトキシフエ二 ル） — 1， 3—ジヒ ドロ _ 2 H—インドール一 2—オン 2. 04 g、 工程 6 5— 2にて得られた化合物 （8. O Ommo 1、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物のジァステレオ異性体混合物 1. 87 g (無色アモルファス） を得 た。
MS (ESI pos.) m/z ： 404([M+H]+)
一 NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)； 2.65 - 2.79 (m， 6 H), 2.95 and 3.02 (each m, 1 H), 3.23 - 3.83 (m, 6 H)， 4.73 and 4.90 (each m, 1 H)， 6.68 - 6.96 (m， 3 H), 6.99 - 7.11 (m， 1 H)， 7.16 - 7.34 (m, 2 H)， 7.94 and 8.05 (each dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 10.45 and 10.54 (each s, 1 H) 工程 65— 4 : (2 S) -2- [ (5_クロ口一 3— （2—メ トキシフエ二 ル） 一 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } 一 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドールー 3—ィル） ァ ミノ] 一 3—ヒ ドロキシー N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成 - 実施例 2と同手法により、 工程 65— 3にて得られた化合物 0. 88 g、 4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメトキシ） ベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド 0. 649 gを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそ れぞれ 140mg (異性体 A， 無色アモルファス） 、 1 70mg (異性体 B 無色ァモノレファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 4 145° (c = 0. 219， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 658([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, DMS0- d6) δ (ppm)； 2.36 (s， 3 H), 2.70 (s, 3 H)， 2.90 (d, J=9.6 Hz, 1 H)， 3.35 - 3. 4 (m， 5 H)， 3.67― 3.77 (m, 1 H)， 3.90 (s， 3 H)， 4.94 - 5.00 (m， 1 H), 6.85 (d， J=2.2 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.05— 7.15 (m， 2 H), 7.21 (dd, J=9.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.29一 7.39 (m, 1 H)， 7.47 (dd, J=8.8， 2.4 Hz, 1 H)， 7.80 (d， J=8.9 Hz, 1 H)， 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 異性体 B ： [a] D 2 8 =_103° (c = 0. 21 1， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 658([M+H]+)
MR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm)； 2.68 (s， 3 H), 2.76 (s, 3 H)， 3.10 (s, 3 H), 3.13 - 3.31 (m， 3 H)， 3.36 - 3.46 (m, 1 H)， 3.93 (s, 3 H), 4.77 (t, J=5.9 Hz, 1 H)， 6.85 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1 H), 6.95 (d， J=2.2 Hz, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H)， 7.23一 7.37 (m, 2 H)， 7.50 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H)， 7.80 (d， J=8.9 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1 H)， 8.21 (d， J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 66
(2 S) — 2— [ (5—クロ口 _3— （2—メ トキシフヱニル） - 1 - { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} ― 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] — N: N—ジメチルー 4 _ (メチルチオ） ブタンアミ ド （左旋性異性体） の合成 工程 66—1 ： [ (1 S) - 1 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] _3— (メチルチオ） プロピル] 力ルバミン酸 t e r t一ブチルの合成
工程 60— 1と同様の操作により、 N_ ( t e r t—ブトキシカルボニル） —L—メチォニン 4. 00 gを出発原料とし、 表題化合物 4. 22 g (無 色油状） を得た。 '
MS (ESI pos.) m/z ： 277([M+H]+)
^-NM (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.44 (s, 9 H), 1.71 - 2.03 (m， 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.48一 2.63 (m, 2 H)， 2.97 (s, 3 H)， 3.11 (s, 3 H), 4.71 - .88 (m， 1 H), 5.39― 5.50 (m, 1 H) 工程 66— 2 : (2 S) —2—アミノー N， N—ジメチル _ 4一 (メチルチ ォ） ブタンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 60— 2と同様の操作により、 工程 66—1にて得られた化合物 3. 00 gを出発原料とし、 表題化合物 6. 38 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 177([M+H]+)
1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 2.08 - 2.20 (m, 5 H) , 2.63 - 2.72 (m,
2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 4.69 (t, J=6.1 Hz, 1 H)， 7.91 (s,
3 H) .. 工程 66-3 ： (2 S) 一 2— { [5_クロロー 3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3—ィル] アミ ノ} 一 N， N—ジメチルー 4一 （メチルチオ） ブタンアミ ド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 4一 2と同手法により、 3， 5—ジクロロ一 3— (2—メ トキシフエ二 ル） - 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン 1. 90 g、 工程 6 6— 2にて得られた化合物 （7. 48mmo 1、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 1. 1 7 g (異性体 A、 淡 黄色アモルファス） 、 1. 49 g (異性体 B、 淡黄色アモルファス） 得た。 異性 ί本 A： [a] D 2 8 =+ 155° (c = 0. 240， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 470([M+Na]+)
1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm); 1.76― 1.99 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.59一 2.73 (m, 1 H), 2.75 - 2.85 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.04 - 3.16 (m, 1 H)， 3.55 (s， 3 H), 3.96一 4.06 (m, 1 H), 6.65 (d J=8.2 Hz, 1 H), 6.81 (dd， J=8.2， 1.0 Hz, 1 H), 6.91 (d， J=2.2 Hz, 1 H): 7.01 - 7.15 (m, 2 H)， 7.30 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H)， 8.00 (dd， J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 8 =_ 1 15° (c = 0. 235, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 470([M+Na]+)
1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.53 - 1.69 (m， 1 H), 1.69 - 1.88 (m， 1 H)， 2.05 (s， 3 H), 2.57― 2.77 (m, 2 H)， 2.73 (s, 3 H)， 2.88 (s, 3 H), 3.33 (m， 1 H), 3.49 (s， 3 H), 3.57 一 3.72 (m, 1 H)， 6.74 - 6.84 (m, 2 H), 6.92 (d， 2.0 Hz, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 7.14 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, .1 H), 8.08 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.99 (s， 1 H) 工程 66-4 ： (2 S) 一 2— [ (5_クロロー 3— (2—メトキシフエ二 ル） _ 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） 了 ミノ] 一 N， N—ジメチルー 4一 （メチルチオ） ブタンァミ ド （左旋性異性 体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 66— 3にて得られた化合物 （異性体 B) 1. 19 gを出発原料とし、 表題化合物 .1. 59 g (無色ァモルファ ス） を得た。
[a] D 2 8 =- 1 19° (c = 0. 227, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 702([M+H] + )
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.44― 1.75 (m, 2 H)， 2.00 (s， 3 H), 2.45― 2.53 (m, 2 H)， 2.78 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H)， 3.09 (s， 3 H), 3.43 (s， 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 6.65 (dd, J=8.2， 1.1 Hz, 1 H), 6.83 - 6.94 (m, 3 H)， 6.98 - 7.07 (m, 1 H), 7.20 - 7.34 (m, 2 H), 7.88 - 8.00 (m, 2 H), 8.32 - 8.39 (m, 1 H) 実施例 67
(2 S) ー2— [ (5—クロ口 _3— (2—メ トキシフエニル) ー 1一 { [4—メトキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] — N 1， N 1—ジメチルスクシンアミ ド （ジァステレオ異性体混合物） の合成 工程 67— 1 ： { (1 S) _3_アミノー 1_ [ (ジメチルァミノ） カルボ ニル] 一 3—ォキソプロピル } 力ルバミン酸 t e r t一ブチルの合成 工程 60— 1と同様の操作により、 （2 S) — 4一アミノー 2— [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] —4—ォキソブタン酸 3. 00 gを出発 原料とし、 表題化合物 1. 30 g (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 282([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) 5 (ppm)； 1.43 (s, 9 H)， 2.51 - 2.61 (m, 1 H)， 2.62― 2.74 (m, 1 H)， 2.96 (s， 3 H)， 3.16 (s， 3 H)， 4.92一 5.09 (m, 1 H), 5.72 (s, 1 H)， 5.80 - 6.00 (m， 1 H), 6.65 (s, 1 H) 工程 67-2 ： (2 S) — 2—アミノー N 1， N 1—ジメチルスクシンアミ ドトリフルォロ酢酸塩の合成
工程 60— 2と同様の操作により、 工程 67_ 1にて得られた化合物 1. 00 gを出発原料とし、 表題化合物 2. 42 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 160([M+H]+)
^- MR (200 MHz, DMS0— d6) δ (ppm)； 2.40 - 2.56 (m, 1 H)， 2.58 - 2.73 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H)， 3.02 (s， 3 H), 4.49 - 4.63 (m, 1 H), 7.23 (s， 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.12 (s, 3 H) 工程 67-3 ： (2 S) - 2 - { [5—クロ口一 3— （2—メトキシフエ二 ノレ） 一2—ォキソ _2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドールー 3—ィル] アミ ノ} -N1, N 1—ジメチルスクシンアミ ド (ジァステレォ異性体混合物) の 合成 - 工程 4— 2と同手法により、 3.， 5—ジクロ口一 3·— (2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン . 1 · 08 g、 工程 6 7— 2にて得られた化合物 （15. 5mmo 1、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物 576mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 453([M+Na]+)
^- MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 2.23 - 2.57 (m, 2 H), 2.63 - 2.71 (m, 3 H), 2.76 - 2.86 (m, 3 H), 3.51 ― 3.64 (m， 3 H)， 3.77 一 4.19 (m, 1 H), 6.74 - 6.87 (m, 2 H)， 6.95 - 7.17 (m， 3 H), 7.21 - 7.36 (m, 2 H)， 7.74 - 7.97 (m, 1 H)， 9.13 - 9.71 (m, 1 H) 工程 67-4 ： (2 S) -2- [ (5—クロロー 3— （2—メ トキシフヱ二 ノレ） — 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } 一 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 了 ミノ] _N1， N 1—ジメチルスクシンアミ ド （ジァステレオ異性体混合物） の合成
' 実施例 2と同手法により、 工程 67— 3にて得られた化合物 296mg、 4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 204m gを出発原料として、 表題化合物 263mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 685([M+H] + )
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 2.14― 2.36 (m, 2 H), 2.53 and 2.75 (each s， 3 H)， 2.69 and 2.97 (each s， 3 H), 3.20 and 3.59 (each s, 3 H)， 3.82 - 3.95 (m, 4 H), 5.12 and 5.32 (each s， 1 H), 6.19 and 6.43 (each s, 1 H), 6.65 - 7.13 (m, 5 H), 7.21 - 7.37 (m, 2 H)， 7.73 - 7.99 (m, 2 H)， 8.21 and 8.35 (each d, J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 68
(2 S) - 2 - [ (5—クロ口 _3— （2—メ トキシフエ-ル） 一1—
{ [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル) ァミノ] — N 1， N 1—ジメチルペンタンジァミ ド （左旋性異性体） の合成
工程 68— 1 ： { (1 S) 一 4—アミノー 1— [ (ジメチルァミノ) 力ルポ ニル] 一 4一ォキソプチル} 力ルバミン酸 t e r t一ブチルの合成
工程 60-1と同様の操作により、 （2 S) — 5—アミノー 2— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —5—ォキソペンタン酸 3. 00 gを出 発原料とし、 表題化合物 1. 57 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 296([M+Na]+) 'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.44 (s, 9 H), 1.62― 1.78 (m, 1 H), 2.00 - 2.15 (m, 1 H), 2.、22 - 2. 5 (m， 2 H), 2.96 (s, 3 H)， 3.07 (s, 3 H) 4.62 (ddd， J=10.4, 8.1, 2.6 Hz, 1 H)， 5.49 (s， 1 H), 5.64 - 5.77 (m, 1 H)， 6.55 (s， 1 H) 工程 68 - 2 ： (2 S) 一 2—アミミノー Nl， N 1—ジメチルペンタンジァ ミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 60-2と同様の操作により、 工程 68— 1にて得られた化合物 1. 00 gを出発原料とし、 表題化合物 2. 25 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 196([M+Na]+)
^-NMR (200 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.72 - 2.42 (m, 4 H), 2.81 一 3.09 ( , 6 H)，. 4.30― 4.56 (m, 1 H), 6.85 - 8.24 (m, 5 H) 工程 68-3 ： (2 S) —2— { [5—クロ口一 3— (2—メトキシフエ二 ル） - 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル] アミ ノ} -N1, N1—ジメチルペンタンジアミド （左旋性異性体、 及び右旋性異 性体) の合成
工程 4— 2と同手法により、 3, 5—ジクロロー 3— (2—メトキシフエ二 ル） _1， 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン 1. 03 g、 工程 6 8— 2にて得られた化合物 （3. 66mmo l、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 168mg (異性体 A、 無 色アモルファス） 、 204mg (異性体 B、 無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 8 =+1 18° (c = 0. 250， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 467([M+Na]+)
^- MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.44― 1.60 (m， 1 H), 1.82 - 1.99 (m, 1 H), 2.22 - 2.34 (m， 1 H)， 2.68 (s， 3 H)， 2.75 (s， 3 H), 2.85 - 3.00 (m, 1 H)， 3.30 (m, 1 H), 3.58 (s， 3 H)， 3.83 - 4.06 (m, 1 H)， 5.88 (s, 1 H)， 6.61 (d， J=8.1 Hz, 1 H)， 6.82 (dd， J=8.2, 1.1 Hz, ϊ H), 6.98 一 7.12 (m, 3 H)， 7.24 - 7.33 (m, 1 H)， 7.75 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1 H), 10.98 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 8 =— 11 1° (c = 0. 184， Me OH)
MS (ESI pos. ) m/z ： 467([M+Na]+)
¾- MR (300 MHz, DMSO- d6) S (ppm)； 1.33 ― 1.47 (m, 1 H), 1.47 - 1.61 (m, 1 H), 2.09 - 2.31 (m, 2 H)， 2.65 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 3.22一 3.39 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.75― 6.84 (m, 2 H)， 6.89 (dd， J=8.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.07 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.16 - 7.36 (m， 3 H), 8.04 (dd， J=7.7， 1.6 Hz, 1 H)， 10.43 (s, 1 H) 工程 68-4 ： (2 S) 一 2— [ (5—クロ口一 3_ (2—メ トキシフエ- ノレ） 一 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレ ホニル } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル） ァ ミノ] — Nl， N1—ジメチルペンタンジァミド （左旋性異性体） の合成 実施例 2と同様の操作により、 工程 68— 3にて得られた化合物 （異性体 B) 88mgを出発原料とし、 表題化合物 80mg (無色アモルファス） を 得た。
[a] D 2 7 =— 141° (c = 0. 187， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 721([M+Na]+)
XH-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.44 - 1.81 (m, 2 H), 2.19 - 2.29 (m, 1 H), 2.32 - 2.47 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 3.42一 3.52 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 5.14 (s, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 6.61一 6.71 (m， 1 H), 6.80 - 6.95 (m， 3 H)， 6.96 - 7.08 (m， 1 H)， 7.20 - 7.33 (m, 2 H), 7.83一 7.90 (m， 1 H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 69
(2 S) -2- [ (5—クロロー 3_ (2—メ トキシフエニル） 一 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） ァミノ] 一 N: N， N， ， N， ーテトラメチルスクシンアミド （左旋性異性体） の合成 工程 69— 1 ： { (1 S) -3- (ジメチルァミノ） ー1一 [ (ジメチルァ ミノ） 力ルポニル] - 3一ォキソプロピル } 力ルバミン酸 t e r t一ブチル の合成
工程 6— 1 aと同手法により、 N— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 L —ァスパラギン酸 4. 00 gを出発原料として、 表題化合物 3. 09 g
(無色油状） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 288([M+H] + )
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.43 (s， 9 H)， 2.63 (dd， J=16.2, 3.9 Hz, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.93 - 2.99 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H)， 3.00 (s, 3 H)， 3.22 (s, 3 H), 4.97 - 5.11 (ra, 1 H), 5.26 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 工程 69— 2 ： (2 S) ー2—アミノー N， N， N， ， N， 一テトラメチル スクシンアミド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 60— 2と同様の操作により、 工程 69—1にて得られた化合物 2. 00 gを出発原料とし、 表題化合物 5. 34 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 188([M+H]+)
— NMR (300 MHz, DMS0 - d6) S (ppm)； 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H): 2.89 ― 2.94 (m, 4 H), 2.96 (s, 3 H)， 3.01 (s, 3 H), 4. 9 - 4.60 (m, 1 H), 8.06 (s， 3 H) 工程 69-3 ： (2 S) — 2— { [5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一 2_ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3_ィル] アミ ノ} '一 N， N， N， ， N' ーテトラメチルスクシンアミド （左旋性異性体、 及 び右旋性異性体） の合成
工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロ口一 3— （2—メトキシフエ二 ル） ー 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン 1. 95 g、 工程 6 9一 2にて得られた化合物 （6. 96mmo 1、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 0. 92 g (異性体 A：無 色粉末） 、 1. 48 g (異性体 B ：無色粉末） 得た。
異性体 A ： [a] D 2 8 -+ 1 3 9° (c = 0. 204， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 48l([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 2.49 (dd， J=14.5, 5. Hz, 1 H), 2.76 (dd， J=14.6, 7.8 Hz, 1 H)， 2.88 (s, 6 H)， 3.03 (s, 3 H), 3.12 (s， 3 H)， 3.56 (s， 3 H)， 4.28 (dd, J=7.5, 5.5 Hz, 1 H)， 6.71 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, ]=2.2 Hz, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 2 H), 7.23 ― 7.33 (m， 1 H)， 7.82 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H)
異性体 B ： [a] D 2 7 =_ 9 5° (c = 0. 22 2, CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 481([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ (ppm)； 2.27 - 2.39 (m, 1 H), 2.43 - 2.48 (m， 1 H)， 2.68 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H)， 2.95 (s, 3 H), 3.11 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H)， 6.71 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 6.79 — 6.93 (m， 2 H), 7.04 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.18 一 7.33 (m, 2 H)， 7.92 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 10.50 (s, 1 H) 工程 6 9 -4 ： (2 S) - 2- [ (5_クロロー 3— (2—メ トキシフエ二 ノレ） — 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } —2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3—ィル） ァ ミノ] — N， N， N， , Ν' —テトラメチルスクシンァミド (左旋性異性体) の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 6 9— 3にて得られた化合物 （異性体 Β) 0. 7 2 gを出発原料とし、 表題化合物 0. 9 9 g (無色ァモルファ ス） を得た。
[ ] D 2 7 =- 98° (c = 0. 2 1 1， CHC ")
MS (ESI pos.) m/z ： 713([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 2.37 - 2.54 (ι¾ 2 H), 2.78 (s， 3 H), 2.89 (s， 3 H), 2.93 (s， 3 H), 2.97 (s, 3 H), 3.19 (s， 3 H), 3.89 (s， 3 H), 3.98 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 6.82 -
6.94 (m, 3 H), 7.01 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.20 - 7.34 (m, 2 H)， 7.84 - 7.96 (m, 2 H), 8.30 - 8.40 (m, 1 H) 実施例 7 0
(2 S) - 2 - [ (5—クロ口一 3 _ (2—メ トキシフエ二ル） 一 1一
{ [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ-ル } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H— ^ fンドール一 3—ィル） ァミノ] 一 N: N, N， ， Ν' ーテトラメチルペンタンジアミ ド (左旋性異性体) の合成 工程 7 0— 1 ： { ( 1 S) —4— (ジメチノレアミノ) 一 1— [ (ジメチルァ ミノ） 力ルポニル] _ 4一ォキソブチル } 力ルバミン酸 t e r t一ブチルの 合成
工程 6 9— 1と同様の操作により、 N_ ( t e r t—ブトキシカルボニル） —L一グルタミン酸 4. 0 0 gを出発原料とし、 表題化合物 3. 2 1 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 302([M+H]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.43 (s， 9 H), 1.56 - 1.71 (m, 1 H), 2.08 - 2.22 (m, 1 H)， 2.23一 2.35 (m, 1 H), 2.45 - 2.60 (m， 1 H), 2.94 - 2.97 (m, 6 H)， 2.98 (s， 3 H)， 3.19 (s, 3 H), 4.57 - 4.71 (m, 1 H)， 5.52 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 工程 7 0— 2 ： (2 S) — 2 _アミノー N， N， N， ， N， —テトラメチル ペンタンジァミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 6 0— 2と同様の操作により、 工程 7 0— 1にて得られた化合物 1. 7 0 gを出発原料とし、 表題化合物 4 · 2 3 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 202([M+H]+)
¾—丽 R (300 MHz, DMSO - d6) S (ppm)； 1.71 - 1.89 (m, 1 H)， 1.90 — 2.04 (m, 1 H)， 2.37 - 2.49 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.90 (s， 3 H), 2.94 (s, 3 H)， 3.09 (s， 3 H)， 4.29 一 4. 1 (m, 1 H), 8.10 (s， 3 H) 工程 70— 3 ： (2 S) - 2 - { [5—クロロー 3— （2—メトキシフヱ二 ル） 一2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドーノレ一 3—ィル] アミ ノ} — N， N， N， ， N， ーテトラメチルペンタンジァミド (左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 4一 2と同手法により、 3, 5—ジクロロー 3— （2—メトキシフエ二 ル） 一1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン 1. 58 g、 工程 7 0— 2にて得られた化合物 （5. 64mmo 1、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 0. 64 g (異性体 A、 無 色粉末） 、 1. 14 g (異性体 B、 無色粉末） 得た。
異性体 A： [a] D 2 7 =+ 163° (c = 0. 1 96， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 495([M+Na]+)
¾- MR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)； 1.27 - 1.42 (m, 1 H)， 1.63 - 1.76 (m, 1 H)， 2.19― 2.33 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H)， 2.67― 2.78 (m, 4 H)， 2.83 (s， 3 H), 2.97 (s， 3 H), 3.37 - 3.46 (m, 1 H), 3.49 (s, 3 H),
6.72 (d， J=2.2 Hz, 1 H)， 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1 H)， 6.93 (dd， J=8.2, 0.9 Hz, 1 H)， 7.01 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.18 (dd， J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.25 - 7.34 (m, 1 H)， 7.71 (dd, J=7.8， 1.7 Hz, 1 H), 10.48 (s, 1 H) 異性体 B : [a] D 2 7 =— 91° (c = 0. 209， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 473([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； -1.43 - 1.58 (m, 1 H), 1.74 - 1.86 (m, 1 H), 2.22 - 2.34 (m, 1 H), 2.64 - 2.78 (m, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 2.90 (s， 3 H)， 3.01 (s, 3 H)， 3.02 (s, 3 H)， 3.49 (s, 3 H), 3.52 ― 3.61 (m, 2 H), 6.71 - 6.86 (m, 3 H)， 7.01 - 7.17 (m， 2 H), 7.22 - 7.36 (m， 1 H), 8.06 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.13 (s， 1 H) 工程 70— 4 ： (2 S) —2— [ (5—クロロー 3— （2—メトキシフエ- ル） _1一 { [4—メトキシー 2— （トリフルォロメトキシ） フエニル] スル ホエル） 一 2 _ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 了 ミノ] 一 N， N， N， ， N， ーテトラメチルペンタンジアミ ド (左旋性異性 体） の合成
実施例 2同様の操作により、 工程 70— 3にて得られた化合物 （異性体 B) 0. 50 gを出発原料とし、 表題化合物 721mg (無色アモルファス） を 得た。
[a] D 2 7 =— 136° (c = 0. 185， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 727([M+H]+) " 'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.40 - 1.54 (m， 1 H)， 1.69 - 1.82 (m, 1 H), 2.20― 2.32 (m， 1 H)， 2.49 - 2.65 (m， 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.99 - 3.03 (m， 9 H)， 3.39― 3.48 (m, 1 H)， 3.60一 3.72 (m, 1 H)，' 3.89 (s, 3 H)， 6.64 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.85 - 6.92 (m， 2 H), 7.04 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.20 - 7.36 (m, 2 H), 7.92 (d， J=8.9 Hz, 1 H), 8.01 (dd， J-7.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.36 (d， J=8.6 Hz, 1 H) 実施例 71
(2 S) 一 2— [ (5—クロ口— 3— (2—メ トキシフエニル) - 1 - { [4ーメ トキシ一 2_ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一1H—インドール— 3—ィル) (メチル） 了 ミノ] 一 N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異性体） の合成
·· 工程 71— 1 : [ (1 S) — 2— (ジメチルァミノ） 一 1—メチルー 2—ォ キソェチノレ] メチルカルバミン酸 t e r t一ブチルの合成
工程 60_ 1と同様の操作により、 N_ ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 N—メチル一L—ァラニン 2. 50 gを出発原料とし、 表題化合物 2. 70 g (無色油状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 253([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.47 (s， 9 H), 2.74 (s, 3 H)， 2.96 (s, 3 H)， 3.02 (s, 3 H), 4.77 - 5.18 (m, 1 H) 工程 71— 2 ： (2-S) 一 N， N—ジメチル一 2一 (メチノレアミノ） プロパ ンァミド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 60 _ 2と同様の操作により、 工程 71-1にて得られた化合物 1. 35 gを出発原料とし、 表題化合物 2. 94 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 131([M+H]+)
—丽 R (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm)； 1.33 (d， J=6.8 Hz, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.01 (s， 3 H), 4.27 - 4. 3 (m， 1 H)， 8.69 (s， 1 H), 8.93 (s， 1 H) 工程 71 -3 ： (2 S) -2- [ [5—クロ口一 3— （2—メトキシフエ二 ノレ） _ 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル] (メチ ル） ァミノ] -N, N—ジメチルプロパンアミド (左旋性異性体、 及ぴ右旋性 異性体） の合成
工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロロ一 3— (2—メ トキシフエ二 ル） ― 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドーノレ一 2—オン 1 · 64 g、 工程 7 1 -2にて得られた化合物 (5. 86 mm o 1、 粗体) を出発原料として、 表 題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 0. 90 g (異性体 A、 無 色アモルファス） 、 1. 41 g (異性体 B、 無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 7 102° (c = 0. 1 76， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 402([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) S (ppm)； 1.15 - 1.35 (m, 3 H), 2.58 (s, 3 H), , 2.88 - 3.04 (m, 5 H), 3.56 (s， 3 H), 3.82 - 4.00 (m, 1 H)， 6.76 - 6.90 (m, 3 H)， 6.97 - 7.20 (m, 2 H), 7.21 - 7.33 (m, 1 H)， 7.76 - 7.98 (m, 1 H)， 8.39 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 7 =_ 106° (c = 0. 220, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 402([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.23 - 1.32 (m, 3 H)， 2.50 - 2.68 (m, 6 H)， 2.83 - 2.98 (m, 3 H), 3.56 (s， 3 H), 4.25 - 4.40 (m, 1 H)， 6.72 ― 6.93 (m, 3 H), 6.97一 7.19 (m, 2 H), 7.22一 7.34 (m, 1 H), 7.77 - 7.96 (m, 1 H), 8.21 ― 8.39 (m, 1 H) 工程 71— 4 : (2 S) 一 2— [ (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } - 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル) (メチル） ァミノ] _N， N—ジメチルプロパンアミド （左旋性異性体） の合 成
実施例 2と同様の操作により、 工程 71— 3にて得られた化合物 （異性体 B) 0. 66 gを出発原料とし、 表題化合物 0. 77 g (無色ァモルファ ス） を得た。
[a] D 2 7 =— 1 76。 （c = 0. 190， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 656([M+H]+)
1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 0.71 - 1.01 (m, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.47 (s， 3 H), 2.92 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.18一 4.34 (m, ί H), 6.77 (d, J=8. Hz, 1 H)， 6.86 - 7.03 (m, 4 H), 7.19一 7.31 (m， 2 H), 7.66 (d, =7.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.34 (d, J 8.6 Hz, 1 H) 実施例 72
(2 S) -2- [ (5—クロ口 _3— （2—メ トキシフヱ-ル） 一 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ) フエ二ノレ] スルホ二ル} - 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） ァミノ] 一 3 - (1 H—インドール _ 3 _ィル） -N, N—ジメチルプロパンアミ ド (左旋 性異性体） の合成
工程 72— 1 ： [ (1 S) -2- (ジメチルァミノ） 一 1一 （1H—インド ール _ 3—ィルメチル） 一 2—ォキソェチル] 力ルバミン酸 t e r t一プチ ルの合成
工程 60— 1と同様の操作により、 N— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 L—トリプトファン 4. 00 gを出発原料とし、 表題ィ匕合物 4. 08 g (淡黄色固体） を得た。 MS (ESI pos. ) m/z ： 354([M+Na] + )
'H-N R (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.43 (s, 9 H), 2.53 (s， 3 H)， 2.77 (s, 3 H), 3.07 - 3.23 (m， 2 H), 4.85 - 5.01 (m, 1 H), 5.51 (d, J=8.4 Hz, 1 H)， 7.02 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.06 - 7.23 (m, 2 H)， 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J-7.8 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H) 工程 72— 2 ： (2 S) _2—ァミノ— 3— (1 H一^ f ンドール一 3—ィ ノレ） _N， N—ジメチルプロパンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 60_ 2と同様の操作により、 工程 72— 1にて得られた化合物 2. 50 gを出発原料とし、 表題化合物 5. 47 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 232([M+H]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 2.85 (s， 3 H)， 2.87 (s, 3 H), 3.21 - 3.40 (m， 2 H), 4.64 - 4.78 (m, 1 H)， 7.08 - 7.28 (m, 3 H)， 7.34 - 7.41 (m, 2 H)， 7.42 - 7.68 (m, 3 H), 8.40 (s, 1 H) 工程 72— 3 ： (2 S) — 2— { [5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—^ ル] アミ ノ} 一 3_ (1 H—インドール一 3 _ィル） 一 N， N—ジメチルプ口パンアミ ド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 4一 2と同手法により、 3, 5—ジクロ口一3— (2—メトキシフエ二 ル) - 1， 3—ジヒ ドロ _ 2 H—インドールー 2—オン 2. 02 g、 及ぴェ 程 72 _ 2にて得られた化合物 (7. 54 mm o 1、 粗体) を出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 0. 96 g (異性体 A、 無色固体） 、 1. 64 g (異性体 B、 淡茶褐色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 4 =+ 1 20° (c = 0. 152, Me OH)
MS (ESI pos.) m/z ： 525([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, DMS0— d6) S (ppm)； 2.40 (s， 3 H), 2.59 (s， 3 H), 2.90 一 2.97 (m, 3 H)， 3.43 (s, 3 H), 3.87 - 3.98 (m; 1 H), 6.66 (d, J=2.2 Hz, 1 H)， 6.71 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1 H), 6.79 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J-8. H)， 6.90 - - 6.98 (m, 1 H)， 7.06 (td， J=7.6， 1.0
Hz, 1 H)， (m， 3 H)， 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H)， 7.45 (d,
J=7.8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 10.83
10.89 (m, 1 H) o
異性体 B ： [ひ] D 2 7 : =― 97° (c = 0. 223, CHC 1 a)
MS (ESI pos. ) m/z ： 525([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)； 2.07 (s, 3 H)， 2.61 (s, 3 H), 2.77 一 2.85 (ra, 2 H)， 3.21 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.46― 3.57 (m, 1 H), 6.60 (d， J-2.2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1 H)， 6.83 - 6.92 (m, 2 H)， 6.95 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 6.97 - 7.11 (m, 3 H), 7.21 (dd J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 2 H), 7.93 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 10.50 (s, 1 H)， 10.76 (d， J=l.6 Hz, 1 H) 工程 72-4 ： (2 S) -2- [ (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } - 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3—ィノレ) ァ ミノ] —3— （1 H—インドール一 3—ィル） 一 N， N—ジメチルプロパンァ ミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 .工程 72— 3にて得られた化合物 （異性体 B) 0. 76 gを出発原料とし、 表題化合物 0. 70 g (無色ァモルファ ス） を得た。 -
[a] D 2 7 =— 174。 （c = 0. 230, CHC 1.3)
MS (ESI pos.) m/z ： 779([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)； 2.16 (s, 3 H), 2.52 - 2.62 (m, 1 H): 2.65 (s, 3 H), 2.67 - 2.77 (m, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 3.41 (d, J=8. Hz, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H)， 6. 7 (d， J=2.3 Hz, 1 H), 6.78 - 6.87 (m, 1 H), 6.88 - 7.07 (m, 4 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.18 - 7.34 (m， 4 H), 7.41 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.2 Hz, 1 H)， 10.78 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 実施例 73
(2 S) ー2— [ (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) — 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スノレホニル} 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3—ィル) ァミノ] 一 N: N—ジメチルー 3 - (1， 3一チアゾールー 4一ィル) プロパンアミ ド (左旋 性異性体） の合成
工程 73— 1 ： [ (1 S) —2— (ジメチルァミノ） 一 2—ォキソ一1— (1， 3一チアゾール一4—ィルメチル) ェチル] 力ルバミン酸 t e r t - ブチルの合成
工程 60 _ 1と同様の操作により、 N— ( t e r t _ブトキシカルポニル） - 3 - (1， 3 _チアゾール—4—ィル) —L—ァラニン 2. 98 gを出発 原料とし、 表題化合物 3. 42 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 322([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.38 (s, 9 H), 2.93 (s, 3 H), 2.99 (s: 3 H)， 3.04― 3.14 (m, 1 H)， 3.16― 3.25 (m, 1 H), 4.95 - 5.06 (m, 1 H): 5.47 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H)， 8.76 (d， J=l.9 Hz, 1 H) ' 工程 73— 2 ： (2 S) _2—アミノー N， N—ジメチル一 3— (1, 3 - チアゾールー 4—ィル） プロパンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 60_ 2と同様の操作により、 工程 73— 1にて得られた化合物 2. 00 gを出発原料とし、 表題化合物 5. 28 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 200([M+H]+)
—丽 R (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm)； 2.84 (s， 3 H), 2.85 (s, 3 H)， 3.20 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 4.58 - 4.72 (m, 1 H), 7.52 (d， J=l.9 Hz, 1 H), 8.19 (s， 3 H)， 9.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 工程 73-3 ： (2 S) - 2 - { [5—クロ口一 3— (2—メトキシフエ二 ル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3—ィル] アミ ノ} 一 N， N—ジメチルー 3 - (1， 3 _チアゾールー 4一ィル） プロパンァ ミド 8左旋性異性体、 右旋性異性体） の合成
工程 4一 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3— (2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン 1. 87 g、 工程 7 3— 2にて得られた化合物 （6. 68mmo 1、 粗体） を出発原料として、 表 '題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 0. 71 g (異性体 A、 無 色粉末） 、 1.· 29 g (異性体 B、 無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 7 =+ 93° (c = 0. 205， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 471([M+H] + )
— NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ; 2.69 (s, 3 H), 2.73 (s， 3 H)， 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 2.95 (d, J=9.9 Hz, 1 H)， 3.42 (s， 3 H), 4.01 一 .11 (m， 1 H), 6.61 (d， J=2.2 Hz, 1 H), 6.66― 6.74 (m, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 2 H), 7.13 - 7.26 (m, 3 H), 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 10.41 (s， 1 H)
異性体 B ： [ ] D 2 7 =_72° (c = 0. 201， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 47l([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm)； 2.61 - 2.88 (m, 8 H)， 3.38 (s, 3 H): 3.55 (t， J=6.8 Hz, 1 H), 6.03 (d， J=2.3 Hz, 1 H), 6.75 - 6.91 (m， 2 H): 6.94 - 7.04 (m, 1 H), 7.11 - 7.32 (m, 2 H), 7.44 (d， J=2.0 Hz, 1 H)， 7.85 (dd， J=7.8， 1.6 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 10.45 (s， 1 H) 工程 73-4 ： (2 S) -2- [ (5—クロ口一 3_ (2—メ トキシフエ- ル） — 1 _ { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } — 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 了 ミノ] — N, N—ジメチルー 3— (1， 3—チアゾール一4—ィル） プロパン アミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 73— 3にて得られた化合物 （異性体 B) 0. 79 gを出発原料とし、 表題化合物 ひ. 8 7 g (無色ァモルファ ス） を得た。 -.
[a] D 2 7 =_ 1 02° (c = 0. 2 1 6， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 747([M+Na]+)
1 H- MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 2.69 - 2.90 (m， 5 H), 2.98 (s, 3 H) , 3.02 (s, 3 H)， 3.47 - 3.71 (m, 2 H)， 3.85 (s, 3 H)， 6.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.60 (dd， J=8.2， 1.0 Hz, 1 H), 6.83一 6.92 (m, 2 H), 6.95 - 7.05 (m, 1 H), 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.14 - 7.30 (m， 2 H), 7.80一 7.94 (m, 2 H)， 8.37 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 実施例 74
(2 S) 一 2— [ (5 _クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ノレ) 一 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル) ァミノ] —N: N—ジメチルブタンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 74— 1 : (2 S) - 2 - [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） アミ ノ] ブタン酸の合成
(2 S) — 2—アミノブタン酸 3. 00 gを 2mo l /L Na OH水溶 液 （30m l ) に溶解し、 THF (1 0m l ) 及び （B o c) 20 (25m 1 ) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 E t O A cを加えて分液し、 水層を 1 m o 1 /L 塩酸により pHを 2に調整した後、 これを E t OA cより抽出した, 有機層を合わせ、 水及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 Mg SO 4にて乾燥した後、 乾 燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去し、 表題化合物 4. 5 O gを得た。 本化合 物は精製することなく次の反応に用いた。
MS. (ESI pos. ) m/z ： 226([M+Na] + )
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3 H)， 1.45 (s， 9 H), 1.65 - 1.82 (m， 1 H), 1.84 - 2.01 (m, 1 H), 4.20 - 4.34 (m, 1 H), 5.00 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 工程 74— 2 ： { (I S) — 1一 [ (ジメチルァミノ) カルボニル] プロピ ル} カルパミン酸 t e r t—プチルの合成
工程 60 _ 1と同様の操作により、 工程 74— 1で得られた化合物 3. 3 9 gを出発原料とし、 表題化合物 3. 50 g (無色油状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 253([M+Na]+)
XH- MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.47― 1.84 (m, 2 H), 2.97 (s， 3 H), 3.08 (s， 3 H)， 4. 9― 4.64 (m, 1 H), 5.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 工程 74-3 ： (2 S) — 2—ァミノ一 N， N—ジメチルブタンアミド ト リフルォロ酢酸塩の合成
工程 60— 2と同様の操作により、 工程 74— 2にて得られた化合物 2.
08 gを出発原料とし、 表題化合物 4. 14 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 131([M+H]+)
-丽 R (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.04 (t， J=7.5 Hz, 3 H), 1.81 - 2.03
(m, 2 H), 3.00 (s, 3 H)， 3.07 (s, 3 H), 4.39 - 4.50 (m， 1 H), 7.72 (s，
3 H) 工程 74— 4 ： (2 S) - 2 - { [5—クロ口一 3— (2—メトキシフエ二 ル） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドーノレ一 3—ィル] アミ ノ} — N， N—ジメチルブタンアミド （左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の 合成 .
工程 4一 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3 _ (2—メトキシフエ二 ル） - 1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドール一2—オン 2. 42 g、 工程 7 4一 3にて得られた化合物 (9. 03mmo 1、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 1. l l g (異性体 A、 無 色粉末） .、 1. 77 g (異性体 B、 無色粉末） 得た。
異性体 A： [ひ] D 2 7 =+ 142° (c = 0. 235， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 402([M+H]+) ¾- MR (300 MHz, DMS0_d6) δ (ppm)； 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H), 2.67 (s， 3 H)， 2.71 (s， 3 H)， 3.01 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 3. 7 (s, 3 H) , 3.52 - 3.62 (m， 1 H), 6.70 (d， J=2.0 Hz, 1 H), 6.82 (d， J=8.2 Hz, 1 H). 6.93 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 (dd, J=8.2， 2.2 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 10.46 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 7 =— 1 50° (c = 0. 223， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 402([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, DMSO - d6) S (ppm)； 0.79 (t， J=7. Hz, 3 H)， 1.24 - 1.38 (m， 2 H)， 2.66 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 3.03 - 3.11 (m, 1 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.43 (s, 3 H)， 6.77 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 6.90 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H)， 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 7.23 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H)， 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.99 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 10.51 (s, 1 H) 工程 74-5 ： (2 S) 一 2— [ (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二 ル） — 1一 { [4ーメトキシー 2 _ (トリフルォロメトキシ） フエニル] スル ホニル } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 了 ミノ] 一 N， N—ジメチルブタンアミド (左旋性異性体) の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 74 _4にて得られた化合物 （異性体 B) 0. 80 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 08 g (無色ァモルファ ス）.を得た。
[a] D 2 7 =_ 154° (c = 0. 214, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 678([M+Na]+)
'H- MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 0.70 - 0.78 (m， 3 H)， 1.22 - 1.34 (m， 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 3.16 - 3.37 (m, 5 H), 3.89 (s, 3 H)， 6.68 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 6.83一 6.95 (m, 3 H), 6.96 - 7.07 (m， 1 H)， 7.19 - 7.35 (m， 2 H)， 7.86 - 8.00 (m， 2 H)， 8.36 (d, J=8.7 Hz, 1 H) ' . 実施例 75
1 - [ (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) - 1 - { [4ーメ トキ シ一 2 - (トリフノレオロメ トキシ) フエ-ノレ] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2,— 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル) ァミノ] — N， N—ジメチルシ ク口へキサンカルボキサミ ドの合成
工程 75- 1 ： 1― [ (t e r t一ブトキシカルボニル) ァミノ] シクロへ 'キサンカルボン酸の合成
工程 74-1と同様の操作により、 1—アミノシクロへキサンカルボン酸 3. 00 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 12 g (無色固体） を得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 266([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.22 - 1.52 (m, 11 H)， 1.56 - 1.72 (m, 4 H), 1.79 - 1.94 (m, 2 H), 1.95 - 2.08 (m, 2 H)， 4.80 (s， 1 H) 工程 75— 2 ： { 1 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } カノレバミン酸 t e r t—ブチルの合成
工程 60— 1と同様の操作により、 工程 75— 1で得られた化合物 1. 0
6 gを出発原料とし、 表題化合物 0. 78 g (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 293([M+Na]+) .
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.17 - 1.51 (m, 12 H), 1.53― 1.78 (m,
3 H)， 1.81 - 2.05 (m, 4 H), 3.05- (s, 6 H), 4.74一 5.02 (m， 1 H) 工程 75— 3 ： 1—ァミノ一 N， N—ジメチルシクロへキサン力ルポキサミ ドトリフルォロ酢酸塩の合成
工程 60_2と同様の操作により、 工程 75— 2にて得られた化合物 0. 69 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 1 7 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 171([M+H]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.23 - 1.41 (m, 1 H), 1.49 - 1.71 (m, 2 H), 1.83一 2.08 (m 5 H), 2.11 一 2.28 (m, 2 H), 3.15 (s, 6 H)， 7.70 (s， 3 H) 工程 75-4 ： 1一 { [5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一 2— ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル] ァミノ） 一 N， N ージメチルシクロへキサンカルボキサミ ドの合成
工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロロ一3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン 0. 72 g、 工程 7 '5_3にて得られた化合物 （2. 55mmo 1、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物 0. 24 g (淡黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 442([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.13― 1.30 (m, 3 H), 1.36 - 1.60 (m, 4 H)， 2.22 - 2.36 (m, 1 H) , .2.38 一 2.53 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 6.70 (d, J=2.2 Hz, 1 H)， 6.75 - 6.83 (m, 2 H): 7.04 (td, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H)， 7.24 - 7.32 (m， 1 H), 8.05 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H) 工程 75-5 ： 1― [ (5—クロ口 _3— (2—メ トキシフエニル) - 1 - { [4—メ トキシ一 2 - (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スノレホニノレ） 一 2_ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1H—インドール _3_ィル） ァミノ] — N: N—ジメチルシクロへキサンカノレポキサミ ドの合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 75— 4にて得られた化合物 142m gを出発原料とし、 表題化合物 . 133mg (無色粉末） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 696([M+H]+)
¾一雇 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)； 0.54 - 0.68 (m， 1 H)， 0.79 - 1.01 (m, 3 H), 1.20 - 1.56 (m, 4 H)， 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 2.19一 2.30 (m, 1 H)， 2.56 (s, ' 3 H)， 3.13 (s， 1 H)， 3.37 (s， 3 H)， 3.54 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 6.61 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 1 H), 7.02 - 7.12 (m, 2 H), 7.22 - 7.36 (m, 2 H), 7.41 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H)， 7.73 (d J 8.9 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 Ί 6
1一 [ (5—クロロー 3— (2—メ トキシフヱニル） 一 1— { [4ーメ トキ シ一 2一 (トリフノレオロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル) ァミノ] 一 Ν， Ν—ジメチルシ クロペンタンカルボキサミ ドの合成
工程 76— 1 : 1— [ (t e r t—ブトキシカルボニル) ァミノ] シクロべ 'ンタンカルボン酸の合成
工程 74— 1と同様の操作により、 1—アミノシクロペンタンカルボン酸 3. 00 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 19 g (無色固体） を得た。 MS (ESI pos. ) m/z ： 252([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.45 (s, 9 H)， 1.79 (m， 4 H)， 1.95 (m， 2 H), 2.20一 2.37 (m, 2 H), 4.94 (s, 1 H) 工程 76— 2 ： { 1 - [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シク口ペンチル} カルバミン酸 t e r t一ブチルの合成
工程 60— 1と同様の操作により、 工程 76— 1で得られた化合物 1. 1
3 gを出発原料とし、 表題化合物 0. 96 g (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 279([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) 6 (ppm)； 1.42 (s， 9 H), 1.63 - 1.87 (m, 6 H),
2.29 - 2.44 (m, 2 H), 3.03 (s, 6.H), 4.75 - 5.43 (m, 1 H) 工程 76— 3 ： 1一アミノー N， N—ジメチルシクロペンタンカルボキサミ ドトリフルォロ酢酸塩の合成
工程 60— 2と同様の操作により、 工程 76— 2にて得られた化合物 0. 74 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 09 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 157([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) S (ppm)； 1.95― 2.24 (m, 6 H)， 2.26 - 2.42 (m, 2 H)， 3.03 (s, 6 H)， 7.65 (s, 3 H) 工程 76— 4 ： 1一 { [5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) 一 2— ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル] ァミノ） 一 N， N 一ジメチルシク口ペンタンカルボキサミ ドの合成
工程 4一 2と同手法により、 3, 5—ジクロ口 _ 3— （2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒ ドロ _ 2 H—インドール一 2—オン 0. 81 g、 工程 7 6— 3にて得られた化合物 （2. 89mmo 1、 粗体） を出発原料として、 表¾化合物 0. 27 g (淡黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 450([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)； 1.20一 1.39 (m, 2 H), 1.45 - 1.66 (m， 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 2.18 - 2.33 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 3.06 (s, 1 H), 3.37 (s， 3 H), 3.46 (s, 3 H), 6.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.85 (dd， J=8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.04 (td， J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.2， 2.2 Hz, 1 H)， 7.22 - 7.31 (m， 1 H), 8.09 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H), 10.47 (s, 1 H) 工程 76-5 ： 1 - [ (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] — N: N—ジメチルシクロペンタンカルボキサミ ドの合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 76— 4にて得られた化合物 1 76m gを出発原料とし、 表題化合物 165mg (無色粉末） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 682([M+H]+)
¾-NMR (300 fflz, DMSO- d6) δ (ppm)； 0.75― 0.90 (m， 1 H)， 0.95 - 1.30 (m, 3 H), 1.33— 1.49 (m, 1 H), 1.83 - 2.04 (m, 3 H)， 2.56 (s， 3 H), 3.41 ― 3. 9 (m, 3 H), 3.54 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 6.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 6.86 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.03 一 7.13 (m, 2 H)， 7.22 - 7.35 (m, 2 H)， T.40 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H)， 7.73 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=7.9， 1.7 Hz, 1 H)， 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 77
(2 S) - 2 - [ (5—クロロー 3_ (2—メ トキシフエ二ノレ） - 1 - { [4ーメ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ノレ } 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] 一 3 ― (1H—イミダゾールー 4一ィル） _N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左 旋性異性体） の合成
工程 77— 1 ： [ (1 S) — 2— （ジメチルァミノ） ー1一 （1H— ^ f ミダ ゾールー 4 fルメチル） 一 2—ォキソェチル] カルパミン酸 t e r t—ブ チルの合成
工程 60-1と同様の操作により、 （2 S) — 2— [ (t e r t—ブトキシ 力ルポ-ル） ァミノ] _3— （1H—イミダゾール一4—ィル） プロパン酸 2. 50 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 98 g (無色アモルファス） を 得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 283([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.42 (s， 9 H)， 2.89 - 3.09 (m, 8 H)， 4.77― 4.88 (m, 1 H), 5.48 (d, J-7.9 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=0.9 Hz, 1 H): 7.55 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 工程 77— 2 : (2 S) 一 2—アミノー 3— （ 1 H—イミダゾール一 4ーィ ル） 一 N， N—ジメチルプロパンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 60— 2と同様の操作により、 工程 77— 1にて得られた化合物 1.
49 gを出発原料とし、 表題化合物 3. 71 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 183([M+H]+)
¾一 MR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)； 2.90 (s， 3 H), 3.00 - 3.12 (m, 4 H)
3.15 - 3.25 (m, 1 H), 4.56 - 4.69 (m, 1 H)， 7.46 (d， J=0.9 Hz, 1 H),
8.26 (s, 3 H)， 9.06 (d， J=l. Hz, 1 H) 工程 77-3 ： (2 S) -2 - { [5—クロロー 3— （2—メ トキシフエ二 ル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドールー 3—ィル] アミ ノ} — 3— （1H—イミダゾールー 4—ィル） 一 N, N—ジメチルプロパンァ ミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 4一 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3— (2—メトキシフエ二 ル） 一1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン 1. 48 g、 工程 7 7— 2にて得られた化合物 （5. 28mmo 1、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 0. 57 g (異性体 A、 無 '色粉末） 、 0. 88 g (異性体 B、 無色粉末） 得た。
異性体 A： [a] D 2 4 =+1 1 7° (c = 0. 1 77, Me OH)
MS (ESI pos.) m/z ： 454([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, MeOH - d4) 8 (ppm) ; 2.66 (s, 3 H)， 2.72 (s， 3 H), 2.77 一 2.83 (m， 2 H), 3.53 (s， 3 H)， 3.98 (t, J=7.2 Hz, 1 H)， 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.83 — 6.97 (m, 4 H), 7.16 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.21 - 7.31 (m， 1 H), 7.57 (d, J-7.9 Hz, 1 H)， 7.62 (d, J=l.1 Hz, 1 H) 異性体 B : [a] D 2 7 =— 105° (c = 0. 229, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 454([M+H]+)
¾—腿 R (300 MHz, MeOH-d4) δ (ppm); 2.59 - 2.78 (m， 5 H)， 2.83 (s， 3 H)， 3.47 (s， 3 H), 3. 9― 3.56 (m， 1 H), 6.32 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.80一 6.90 (m， 3 H), 7.04 (td， J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H)， 7.22 - 7.33 (m， 1 H), 7.53 (d, J=l.2 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) - 工程 77-4 ： 4- [ (2 S) 一 2— { [5—クロ口一 3— (2—メ トキシ フエニル） 一2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル] ァミノ） 一3— (ジメチルァミノ) 一 3—ォキソプロピル] - 1 H—イミダゾ 一ルー 1一力ルボン酸 t e r t—プチル （左旋性異性体） の合成
工程 77— 3で得られた化合物 （異性体 B) 300mgの THF (5ml) 溶液に （B o c) 20 (0. 1 7ml) を加え、 室温で 12時間撹拌した。 へ キサンを加え、 析出した結晶を濾取し、 これをカラムクロマトグラフィー （シ リカゲル 60、 移動相： CHC 13/Me OH= 9/1 ； v/v) に付し、 表 題化合物 283mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 7 =- 62° (c = 0. 252, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 554([M+H]+)
^-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.61 (s, 9 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H)， 2.81 (s, 3 H)， 2.87 (s， 3 H), 3.40 - 3.56 (m， 4 H), 3.60 - 3.77 (m, 1 H), 6.46 (d, J=2.2 Hz, 1 H)， 6.72 (t， J=7.7 Hz, 2 H), 6.94 - 7.13 (m, 2 H)， 7.18 - 7.35 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.97 (dd， J=7.9, 1.8 Hz, 1 H)， 8.24 (s, 1 H) 工程 77-5 ： 4- [ (2 S) —2— [ (5—クロ口 _3— (2—メ トキシ フエニル) _ 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ- ル] スノレホニノレ } - 2一才キソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3— ィル） ァミノ] 一 3— （ジメチルァミノ） 一3—ォキソプロピル] 一 1H—ィ ミダゾ一ルー 1一力ルボン酸 t e r t一プチル （左旋性異性体） の合成 実施例 2と同様の操作により、 工程 77— 4にて得られた化合物 200m gを出発原料とし、 表題化合物 218mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 7 =— 102。 (c = 0. 183， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 830([M+H]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.60 (s, 9 H)， 2.47 - 2.55 (m, 2 H)， 2.87 (s, 3 H)， 2.97 (s， 3 H), 3.05 (s, 3 H), 3. 8― 3.65 (m， 2 H), 3.86 (s， 3 H), 6.28 (d, J=2.2.Hz, 1 H), 6.62 (dd, J=8.3， 0.9 Hz, 1 H), 6.80― 6.91 (ra， 2 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H)， 7.16 - 7.27 (m, 3 H), 7.81 - 7.93 (m, 2 H), 7.99 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1 H), 8.31 - 8.42 (m, 1 H) 工程 77-6 ： (2 S) 一 2— [ (5—クロ口一 3_ (2—メ トキシフヱ- ル） - 1 - { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } — 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル） ァ ミノ] —3— (1 H一^ f ミダゾ一ルー 4一ィル） 一 N， N—ジメチルプロパン アミ ド （左旋性異性体） の合成
氷冷下、 77— 5にて得られた化合物 122mgに 4mo l/L 塩酸 Z E t OAc溶液 (4ml) を加え、 氷冷下 30分攪持し、 その後室温で 2時間 撹拌した。 氷冷した後、 飽和 K2 CO 3水溶液を加え、 撹拌した。 飽和 K2CO 3水溶液及ぴ E t OA cを加えて分液し、 水層を E t OA cにて抽出した。 有 機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄の後、 Na2S04で乾燥、 乾燥剤の濾別、 溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動 相： CHC 13Zアセトン = 2/1 ； v/v) に付し、 表題化合物 57mg (無色粉末） を得た。
[ひ] =— 129° (c = 0. 104， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 708([M+H] + )
JH-NMR (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm)； 2.47一 2.71 (m, 5 H)， 2.93 (s, 3 H)， 3.17 - 3.36 (m, 4 H), 3.69 - 3.87 (m, 4 H), 6.54 - 6.62 (m, 1 H), 6.67 - 6.76 (m， 2 H)， 6.77 - 6.87 (m, 2 H), 6.92 - 7.04 (m, 1 H), 7.20一 7.34 (m, 2 H), 7.48 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.63 - 7.76 (m, 1 H)， 7.90 (d， J=8.9 Hz, 1 H)， 8.32 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 78
[ '(5 S) - 5 - [ (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエ二ル） 一1— { [4ーメ トキシ一 2二 (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 2一ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] 一 6 一 (ジメチルァミノ） 一 6ーォキソへキシル] カルパミン酸 t e r tーブチ ルの合成
工程 78— 1 ： N2— [ (ベンジルォキシ) カルボニル] — N6— ( t e r t一ブトキシカルボニル) 一 N， N—ジメチル一 L—リシンアミ ドの合成 工程 60—1と同様の操作により、 （2 S) -2- { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] アミノ} ー6— [ (t e r t—ブトキシカルポ-ル） ァミノ] へ キサン酸 4. 00 gを出発原料とし、 表題化合物 4. 65 g (無色油状） を得た。 MS (ESI pos. ) m/z ： 430([M+Na]+)
XH-NM (300丽 z' CDC13 ) δ (ppm)； 1.29 - 1.64 (m, 15 H)， 2.96 (s， 3 H), 3.05一 3.13 (m, 5 H), 4.55 - 4.72 (m， 2 H)， 5.09 (s, 2 H)， 5.70 (d， 1 H) , 7.28 - 7.39 (m, 5 H) 工程 78— 2 ： [ (5 S) 一 5—アミノー 6— (ジメチノレアミノ) — 6—ォ キソへキシノレ] カルバミン酸 t e r t一ブチルの合成
窒素雰囲気下、 工程 78— 1で得られた化合物 2. 75 gの E t OH (3 Oml ) 溶液にパラジウム一活性炭素 （P d 10%， 0. 30 g) を加え、 反応系内を水素 'スで置換した。 室温で 2時間撹拌した後、 反応液をろ過し、 溶媒を減圧濾去し、 残渣 1. 97 g (淡黄色油状） を得た。 本化合物は精製 することなく次の反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 274([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm)； 1.28一 1.67 (m, 15 H), 2.92一 3.20 (m, 9 H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 4.68 (m， 1 H) 工程 78-3 ： [ (5 S) —5— { [5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ -ル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3 fル] アミ ノ} —6— (ジメチルァミノ） 一 6—ォキソへキシル] 力ルバミン酸 t e r t一ブチル （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロロ一3 _ (2—メ トキシフエ二 ル) — 1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン 1. 73 g、 工程 7 8— 2にて得られた化合物 （6. 76mmo 1、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 0. 90 g (異性体 A、 無 色アモルファス） 、 1. 69 g (異性体 B、 無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 7 =+ 114° (c = 0. 193, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z : 545([M+H]+)
XH-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.36― 1.67 (m, 15 H) , 2.86 (s， 3 H), 2.90 (s, 3 H)， 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 3.11 - 3.22 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H)， 3.80一 3.93 (m, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 6.64 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.81 (dd， J=8.24, 0.93 Hz, 1 H), 6.85 - 6.94 (m, 1 H)， 7.00 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.36 (m, 1 H)， 8.05 (dd, J=7.77， 1.55 Hz, 1 H), 8.47 (s， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 7 =—1 19° (c = 0. 203， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 567([M+Na]+)
1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm)； 1.27 - 1.59 (m, 15 H), 2.67 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 3.02一 3.15 (m, 2 H), 3.22 (m, 1 H)， 3.37 一 3.57 (m, 4 H), 4.64 (m, 1 H), 6.71 - 6.85 (m, 2 H), 6.91 (d， J=2.18 Hz, 1 H), 7.00 - 7.11 (m, 1 H)， 7.14 (dd, J=8.24, 2.18 Hz, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 1 H)， 8.04 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.77 (s， 1 H) 工程 78— 4 ： [ (5 S) - 5 - [ (5_クロ口一 3_ (2—メトキシフエ ニル） — 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] ス ルホニル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3 ίル） ァミノ] 一 6— (ジメチルァミノ) - 6—ォキソへキシル] 力ルバミン酸 t e r t一ブチル （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 78_ 3にて得られた化合物 （異性体 B) 0. 74 gを出発原料とし、 表題化合物 860mg (無色ァモルファ ス） を得た。
[a] D 2 7 =— 1 17° (c = 0. -208， CHC ")
MS (ESI pos.) m/z ： 799([M+H]+)
1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.10 - 1.40 (m, 6 H)， 1.43 (s， 9 H), 2.72 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H)， 2.98― 3.10 (m, 2 H), 3.13 (s， 3 H), 3.26 - 3.39 (m, 2 H)， 3.89 (s， 3 H)， 4.53 (m, 1 H), 6.66 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H)， 6.85一 6.96 (m, 3 H)， 7.02 (td, J=7.6， 1.0 Hz, 1 H)， 7.19一 7.35 (m, 2 H), 7.86 - 8.00 (m, 2 H), 8.36 (d， J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 79 (2 S) - 2 - [ (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スルホ二ル}一 2 一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドーノレ一 3—ィノレ) (2—ヒドロキ シェチル） ァミノ] -N, N—ジメチルプロパンアミ ド (左旋性異性体) の合. 成
工程 79— 1 ： [ (1 S) 一 2— (ジメチルァミノ） 一 1—メチルー 2—ォ キソェチル] カノレパミン酸ベンジルの合成
■ 工程 60— 1と同様の操作により、 N— [ (ベンジルォキシ) カルボニル] 一 Lーァラニン 3. 00 gを出発原料とし、 表題化合物 3. 38 g (無色 油状） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 273([M+Na] + )
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H)， 2.97 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H)， 4.62 - 4.74 (ra, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 5.76 - 5.88 (m, 1 H)， 7.25 - 7.39 (m, 5 H) 工程 79— 2 ： [2— (ベンジルォキシ) ェチル] [ (1 S) - 2 - (ジ メチルァミノ） - 1ーメチルー 2—ォキソェチル] 力ルバミン酸ベンジルの合 成
窒素雰囲気下、 工程 79— 1で得られた化合物 2. 78 gの DMF (30 m 1) 溶液を氷冷し、 NaH 0. 66 gを加えた。 室温で 1時間撹拌した後、 [ (2—ブロモエトキシ） メチル] ベンゼン 3. 58 gを加えた。 室温で 2 時間撹拌した後、 水を加え、 E tOAcで抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食 塩水にて洗浄し、 Mg S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下 留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動 相： n キサン/ E t OAc = 2Z3 ； v/v) により精製し、 表題ィヒ合物 3. 22 g (淡黄色油状） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 385([M+H] + ) XH-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.31 (d， J=7.0 Hz, 3 H), 2.71 - 3.04 (m, 6 H), 3.40 - 3.66 (m, 4 H), 4.38 - 4.54 (m, 2 H)， 4.84― 5.24 (m, 3 H), 7.22 - 7.39 (m， 10 H) 工程 79— 3 : (2 S) —2— [ (2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] —N, N—ジメチルプロパンァミドの合成
窒素雰囲気下、 工程 79— 2で得られた化合物 2. 75 gの E t OH (3 Oml ) 溶液にパラジウム一活性炭素 （P d 10%, 0. 30 g) を加え、 反応系内を水素ガスで置換した。 45 °Cで 24時間撹拌した後、 反応液をろ過 し、 溶媒を減圧濾去した。 得られた残渣の E t OH (30m l) 溶液にパラジ ゥム—活性炭素 （P d 10%， 0. 30 g) を加え、 再度反応系を水素ガス で置換した。 45 °Cで 1日間撹拌した後、 反応液をろ過し、 溶媒を減圧下留去 した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60、 移動相： CHC 13ZMeOH=9/l〜4Zl ； v/v) により精製し、 表題化合物 734mg (無色油状） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 161([M+H]+)
H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3 H)， 2.41 - 2.53 (m, 2 H), 2.61 (ddd, J=12.4, 6.8， 4.6 Hz, 1 H), 2.74 (ddd, J=12.5 5.4, 4.0 Hz, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 3.05 (s， 3 H)， 3.48 - 3.63 (m, 3 H)
"
工程 79— 4 : (2 S) -2- [-[5—クロロー 3— （2—メトキシフエ二 ル） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ.ドロ一 1H—インドール一 3—ィル] (2- ヒ ドロキシェチル） ァミノ] 一 N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異性 体、'及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 4ー 2と同手法により、 3， 5—ジクロ口一 3— (2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒ ドロ一2H—インドールー 2_オン 1. 1 7 g、 工程 7 9一 3にて得られた化合物 （4. 18mmo 1、 粗体） を出発原料として、 表 題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 0. 92 g' (異性体 A、 無 色固体） 、 0. 66 g (異性体 B、 無色アモルファス） 得た。 異性体 A： [ひ] D 2 7 =_ l 89° (c = 0. 247, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 432([M+H]+)
¾-N R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.18 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 2.42 (s,
3 H), 2.67 一 2.77 (m, 4 H), 2.88 - 3.03 (m, 1 H)， 3.15一 3.31 (m， 2 H): 3.51 (s, 3 H), 4.34 - 4.49 (m, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 6.79 (d, J=8.2 Hz,
1 H), 6.86 - 6.91 (m, 1 H)， 6.96 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.02 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.15 - 7.22 (ra, 1 H), 7.25一 7.33 (m， 1 H), 7.52 一 7.62 (m, 1 H), 10.54 (s， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 7 =+ 182° (c = 0. 205, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 432([M+H]+)
¾—丽 R (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.21 (d, J=6.5 Hz, 3 H)， 2.66 - 2.78 (m, 8 H), 2.98 - 3.29 (m, 2 H), 3.50 (s， 3 H)， 3.68 - 3.89 (m, 1 H), 4.71 - 4.79 (m, 1 H), 6.70 - 6.76 (m, 1 H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1 H)， 6.94 (dd, J-8.3, 1.0 Hz, ,1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H)， 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.48一 8.03 (m, 1 H), 10.46 (s, 1 H) 工程 79— 5 : (2 S) —2— [ (5—クロ口 _3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一 1 _{ [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル }一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—ィンドール一 3一ィル）
(2—ヒドロキシェチル） ァミノ] —N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋 性異性体） の合成 - 実施例 2と同様の操作により、工程 79— 4で得られた化合物 （異性体 A)
45 Omgを出発原料として、 表題化合物 8 Omg (無色アモルファス） を 得た。
[a] D 2 4 =- 142° (c = 0. 178, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 686([M+H]+)
¾- MR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm)； 0.84 (d， J=7.0 Hz, 3 H) , 2.20 - 2.30 (m， 3 H)， 2.43 - 2.47 (m, 2 H)， 2.78 (s, 3 H)， 3.03一 3.22 (s, 3 H)， 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.19― 4.33 (m, 1 H)， 5.21 - 5.31 (m, 1 H), 6.88 - 7.09 (m， 3 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.22一 7.38
(m， 2 H)， 7.41 - 7.59 (m， 2 H)， 7.67 - 7.82 (m， 1 H), 8.24 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 80
(2 S) 一 2— [ (5—クロロー 3— （2—メ トキシフヱニル） 一1— { [4 ーメ トキシ一 2 _ (トリフルォロメ トキシ) フエ-ノレ] スルホ二ル} ― 2—ォ キソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル） ォキシ] プロパン酸 メチル （左旋性異性体） の合成
工程 80— 1 ： (2 S) -2 - { [5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエ二 ノレ） 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ィンドール一 3一ィル] ォキ シ} プロパン酸メチル （左旋性異性体） の合成
窒素雰囲気下、 （S) —乳酸メチル 2. 03 gの THF (30ml) 溶液 に、 氷冷下 NaH 0. 94 gを加えた。 THF (20m l) を追加し、 氷冷 下 30分間撹拌した。 そこに 3， 5—ジクロ口 _ 3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一1， 3—ジヒドロ _ 2 H—インドールー 2—オン 3. 00 gを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和 N aHCO 3水溶液を加え、 E t O A c で抽出し、 有機層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄した後、 Mg S04にて 乾燥し、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロ マトグラフィー (シリカゲル 60、 移動相： CHC 13/Me OH= 25/ 1 ； v/v、 及ぴ CHC 1ノ E t OAc = 2/l ； v/v) により精製し、 表題化合物のジァステレオ異性体のうちの 1種類 1. 29 g (淡黄色固体） を得た。
[a] D 23 =— 73° (c = 0. 246, CHC ")
MS (ESI pos. ) m/z ： 398([M+Na]+)
— MR (300 MHz, DMSO— d6) 8 (ppm)； 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H)， 4.05 - 4.14 (m， 1 H), 6.84 - 6.96 (m, 3 H)， 7.04 一 7.12 (m， 1 H), 7.25一 7.38 (m， 2 H), 7.72 (dd， J=7.8, 1.7 Hz, 1 H)， 10.69 (s, 1 H) 工程 8 0 - 2 ： (2 S) - 2- [ (5—クロ口 _ 3— （2—メ トキシフエ二 ル） — 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドールー 3—ィル） ォ キシ] プロパン酸メチル （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 8 0— 1で得られた化合物 3 0 Omg を出発原料とし、 表題化合物 34 9mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 3 =- 1 1 3° (c = 0. 2 1 7, CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 647 ( [M+NH4] + )
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.18 (d， J=6.7 Hz, 3 H)， 3.49 (s， 3 H), 3.51 (s, 3 H)， 3.90 (s， 3 H), 4.03 (q, J=6.7 Hz, 1 H)， 6.76 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H)， 6.85 ― 6.95 (ra, 2 H), 6.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 - 7.10 (m， 1 H)， 7.23 - 7.38 (m， 2 H)， 7.80 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.29 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 実施例 8 1
(2 S) - 2 - [ (5 _クロ口— 3— (2—メ トキシフヱニル） - 1 - { [4—メ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スノレホニル} - 2 _ォキソ一 2, 3—ジヒドロ _ 1 H—インドールー 3—ィル） ォキシ] —N N—ジメチルプロパンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 8 1 - 1 ： (2 S) 一 2— { [5—クロロー 3 _ (2—メ トキシフエ二 ル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3 _ィル] ォキ シ} プロパン酸 （左旋性異性体） の合成
工程 8 0— 1で得られた化合物 0. 5 0 gの Me OH (1 0m l ) —TH F (1 Om 1 ) 混合溶液に、 水 （5 m 1 ) 及び K2C03 1. 0 0 gを加え た。 室温で 2 4時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 1. Omol/L 塩 酸 （5 0m l ) を加え、 CHC 1 3で抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 Mg S 04にて乾燥し、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 6 0.、 移動相： CHC 13Z Me OH= 5/1 ； v/v) により精製を行い、 表題化合物 0. 48 g (淡 黄色アモルファス） を得た。
[a] D 2 3 =_88° (c = 0. 243, CHC 1
MS (ESI pos. ) m/z.： 384([M+Na]+)
一蓮 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.46 (d, J=6.8 Hz, 3 H)， 3.54 (s, 3 H) , 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 6.80 - 6.91 (m， 2 H), 6.95 (d， J=2.2 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.89 (dd， J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 9.65 (s, 1 H) 工程 81— 2 : (2 S) — 2_ { [5_クロロー 3_ (2—メ トキシフエ二 ル） 一2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル] ォキ シ} — N， N—ジメチルプロパンアミド (左旋性異性体) の合成
工程 60— 1と同様の操作により、 工程 81— 1で得られた化合物 0. 4 1 gを出発原料とし、 表題化合物 356mg (無色固体） を得た。
[a] D 2 3 =- 13. 4° (c = 0. 179, CHC 13)
MS (ESI neg.) m/z ： 387([M- H]+)
—丽 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.42 (s， 3 H), 4.34 - 4.44 (m, 1 H)， 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.87 - 6.97 (m， 2 H), 7.03一 7.12 (m, 1 H)， 7.20 - 7.38 (m， 2 H), 7.73 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 10.64 (s, 1 H) 工程 81-3 ： (2 S) -2- [ (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエ二 ノレ） - 1 - { [4ーメ トキシ一 2 - (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スル ホニル } —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） ォ キシ] 一 N， N—ジメチルプロパンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 81— 2で得られた化合物 298 m g を出発原 * とし、 表題化合物 449mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 4 =— 109° (c = 0. 227, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 643([M+H]+) Ή-應 R (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) ； 1.10 (d， J=6.7 Hz, 3 H)， 2.72 (s， 3 H)， 2.83 (s, 3 H), 3.54 (s， 3 H), 3.89 (s， 3 H), 4.38 (q， J=6.5 Hz, 1 H)， 6.78 (dd， J=8.3, 0.9 Hz, 1 H)， 6.87 - 6.95 (m, 2 H)， 6.96 - 7.08 (m, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 2 H), 7.72 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H)， 7.92 (d J=8.9 Hz, 1 H), 8.18 - 8.31 (m， 1 H) 実施例 82
. (2 S) - 2 - [ (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ノレ } - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） ァミノ] _N: N， 3—トリメチルブタンァミ ド (左旋性異性体) の合成
工程 82— 1 ：ベンジル { (1 S) 一 1一 [ (ジメチルァミノ) カルボ二 ル] —2—メチノレプロピル） カルパマートの合成
工程 60—1と同様の操作により、 (2 S) —2— { [ (ベンジルォキシ) カルボニル] アミノ} —3—メチルブタン酸 3. O O gを出発原料とし、 表 題化合物 3. 47 g (無色油状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 301([M+Na]+)
¾—雇 R (300 MHz, CDCI3) δ (ppm)； 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3 H)， 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.90一 2.03 (m， 1 H)， 2.97 (s, 3 H), 3.10 (s， 3 H), 4.53 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1 H), 5.04 - 5.14 (m, 2 H), 5.57 (d， J=8.7 Hz: 1 H), 7.28 - 7.38 (m， 5 H) - 工程 82— 2 : (2 S) _ 2—ァミノ— N， N， 3—トリメチルブタンアミ ドの合成
工程 82_ 1で得られた化合物 2. 04 g、 10%パラジゥゥム一炭素 0. 3 gの E t OH (20ml) 懸濁液を水素雰囲気下、 室温で 2時間攪拌し た。 不溶物を濾別し、 濾液を濃縮することにより表題ィ匕合物 1. 05 g (淡 黄色油状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 145([M+H]+) ¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.97 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.79― 1.92 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 3. 9 (d， J=5.4 Hz, 1 H) 工程 82-3 ： (2 S) 一 2— { [5_クロ口一 3— (2—メトキシフヱ二 ル） 一 2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル] アミ ノ} 一 N, N, 3_トリメチルブタンアミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性 体) の合成
工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン 1. 92 g、 工程 8 2-2にて得られた化合物 0. 99 gを出発原料と.して、 表題化合物の 2種 のジァステレオ異性体をそれぞれ 1. 07 g (異性体 A、 淡黄色固体） 、 1. 73 g (異性体 B、 無色固体） 得た。
異性体 A： [a] D 2 6 =+ 92° (c = 0. 21 1, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 416([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 0.83 - 0.90 (m， 6 H)， 1.58 - 1.72 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H)， 2.59 (s， 3 H)， 3.11 (dd, J=9.3, 5.3 Hz, 1 H), 3.25 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.94 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H)， 7.01 - 7.08 (m, 1 H)， 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 7.79 (dd, J-7.9, 1.6 Hz, 1 H)， 10.57 (s， 1 H) - 異性体 B ： [a] D 2 6 =— 1 54。 (c = 0. 224, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 416([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) I 0.69 (d, J=6.8 Hz, 3 H)， 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.49 - 1.62 (m, 1 H), 2.64 (s， 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.85一 2.93 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H) , 3.32 (s， 3 H)， 3. 3 (s, 3 H)， 6.74 (d， J=2.2 Hz, 1 H)， 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J-8.2
1.1 Hz, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 1 H), 7.24 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H)， 7.27一 7.39 (m, 1 H)， 8.05 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 10. 9 (s， 1 H) 工程 82-4 ： (2 S) _2— [ (5—クロロー 3_ (2—メ トキシフエ二 ル） 一 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニノレ } 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒド ー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 了 ミノ] 一 N， N， 3—トリメチルブタンアミド （左旋性異性体） の合成 実施例 2と同様の操作により、 工程 82— 3で得られた化合物 （異性体 A) 0. 63 gを出発原料として、 表題化合物 0. 63 g (無色アモルファス） を得た。 ' ,
[a] D 2 6 =— 150° (c = 0. 201， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 670([M+H]+)
¾-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm)； 0.73 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=7.0 Hz, 3 H)， 1.48― 1.70 (m, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.96 (s， 3 H), 3.03 一 3.17 (m, 4 H), 3.24一 3.36 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 6.64 (d， J=7.0 Hz, 1 H)， 6.85 - 6.95 (m， 3 H), 7.03 (t， J-7.0 Hz, 1 H), 7.17 - 7.35 (m， 2 H)， 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H)， 8.04 (dd， J=7.5， 1.8 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 83
(2 S) -2- [ (5—クロロー 3_ (2—メトキシフエ二ル） _ 1 _ { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} ― 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] — N N—ジメチルー 3— （4一ピリジ.ニル） プロパンアミド （左旋性異性体） の合 成
工程 83—1 ： 9 H—フルオレン一 9—ィルメチル [ (1 S) —2— (ジ メチルァミノ） 一 2—ォキソ一 1_ (4一ピリジニルメチル） ェチル] カルパ マートの合成
工程 60— 1と同様の操作により、 （2 S) — 2— { [ (9 H—フルオレン ー9一イ^^メ トキシ） カルボニル] アミノ} —3— （4一ピリジニル） プロパ ン酸 2. 50 gを出発原料とし、 表題化合物 2. 07 g (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 438([M+Na]+)
- MR (300 MHz, CDC13) 8 (ppm)； 2.81 (s， 3 H), 2.91 (s， 3 H)， 2.93 - 3.08 (m, 2 H)， 4.19 (t， J=6.8 Hz, 1 H)， 4.28 - 4. 7 (m, 2 H), 4.86一 5.00 (m, 1 H)， 5.69 (d， J=8.2 Hz, 1 H)， 7.11 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H)， 7.41 (t, J=7.4 Hz, 2 H)， 7.57 (d， J=7.5 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 工程 83— 2 ： (2 S) _2—アミノー N, N—ジメチル一 3 - ( 4一ピリ ジニル) プロパンアミドの合成
工程 83— 1で得られた化合物 1. 61 gの Me OHと THFの混合液 (25ml 4 ： 1 ； v/v) 溶液に、 2 mo 1/L ジメチルァミン Me OH溶液 (5. 8 ml) を加え、 室温下 24時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮 し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60、 移動相： C HC 13/MeOH=9/l〜5/l ； v/v) により精製し、 表題化合物 0. 59 g (茶色油状） 得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 194([M+H]+)
-丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 2.72 - 2.80 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H) , 2.88 - 3.00 (m, 4 H)， 3.94 (dd, J=7.5, 6.5 Hz, 1 H), 7.12— 7.17 (m, 2 H), 8.51 - 8.57 (m, 2 H) - 工程 83-3 ： (2 S) -2- { [5—クロロー 3_ (2—メトキシフエ二 ル） 一 2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル] アミ ノ} 一 N， N—ジメチル一 3 - ( 4—ピリジニノレ) プロパンアミ ドの合成 工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3— （2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒ ドロー 2H—インドール一 2—オン 0. 78 g、 工程 8 3-2にて得られた化合物 0. 54 gを出発原料として、 表題化合物のジァ ステレオ異性体混合物を 268mg (淡黄色アモルファス） 得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 465([M+H]+) "
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 2.40 and 2.69 (each s, 3 H) , 2.76一 2.88 (m, 5 H), 3.03 and 3.28 (each d, J=10.6 Hz and 9.2 Hz, 1 H)， 3.52 and 3.53 (each s， 3 H), 3.75 - 3.87 and 4.08 - 4.18 (each m, 1 H), 6.57 - 7.30 (m, 8 H), 7.35 and 7.78 (each dd, J=7.7, 1.8 Hz and 7.9， 1.6 Hz, 1 H), 7.83 and 8.09 (each s, 1 H), 8.47 - 8.52 and 8.55 - 8.60 (each m, 1 H) , 工程 83-4 ： (2 S) -2- [ (5_クロロー 3— (2—メ トキシフエ二 ル） — 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 了 ミノ] — N, N—ジメチルー 3— (4—ピリジニル） プロパンアミド （左旋性 異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 83— 3で得られたジァステレオ異性体 混合物 223 m gを出発原料として、 表題化合物の単一異性体を 180m g (淡黄色アモルファス） 得た。
[a] D 2 5 =_174° (c = 0. 124， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 719([M+H]+)
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 2.28 (dd, J=12.9, 7.0 Hz, 1 H)， 2.41 (s, 3 H), 2.59 (dd, J=12.7， 7.1 Hz, 1 H)， 2.91 (s， 3 H), 3.09 (d,
J=9.0 Hz, 1 H)， 3.25 (s, 3 H)， 3:64 - 3.77 (m, 4 H)， 6.41 (d， J=2.3 Hz, 1 H), 6.64― 6.72 (m, 1 H), 6.79 一 6.88 (m, 2 H), 6.89 ― 6.94 (m, 2 H), 6.94― 7.02 (m， 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 2 H), 7.71 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.42 - 8.51 (m, 2 H) 実施例 84
(2 S) 一 2— [ (5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエニル） 一 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） ァミノ] 一 N N—ジメチルー 3— （ 2—ピリジ -ル） プロパンァミド （左旋性異性体） の合 成
工程 84— 1 ： 9 H—フルオレン一 9—ィルメチル [ (1 S) 一 2— （ジ メチルァミノ） 一 2—ォキソー 1— (2—ピリジニルメチル） ェチル] 力ルバ マートの合成
工程 6 0— 1と同様の操作により、 (2 S) - 2 - { [ (9H—フルオレン 一 9一ィルメ トキシ) 力ルポニル] ァミノ） - 3 - ( 2—ピリジニル) プロパ ン酸
2. 1 1 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 5 7 g (紫色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 416([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 2.93 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H)， 3.05 - 3.14 (m, 1 H), 3.16 - 3.26 (m, 1 H)， 4.14 - 4.20 (m， 1 H)， 4.22 - 4.38 (m, 2 H), 5.08 一 5.21 (m， 1 H), 5.81 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.12 一 7.20 (m, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H)， 7.52 - 7.63 (m, 3 H), 7.76 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 8.51 - 8.57 (m, 1 H) 工程 8 4— 2 ： (2 S) 一 2—アミノー N， N—ジメチルー 3 - ( 2—ピリ ジニル) プロパンアミドの合成
工程 84— 1で得られた化合物 1. 4 7 gの Me OHと THFの混合液 (2 5m l 4 ： 1 ； v/v) 溶液に、 2 m o 1 /L ジメチノレアミン Me OH溶液 (5. 8m l ) を加え、 室温下 24時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮 し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 6 0、 移動相： C HC 1
Figure imgf000296_0001
9 1〜5 1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 0. 6 0 g (茶色油状） 得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 194([M+H]+)
¾ー雇 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 2.86 (dd， J=13.5， 8.6 Hz, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 3.01 (s， 3 H), 3.10 (dd, J=13.6, 5.1 Hz, 1 H), 4.27 (dd, J=8.6, 5.1 Hz, 1 H)， 7.12一 7.21 (m, 2 H), 7.57 7.66 (m， 1 H), 8.53 - 8.62 (m, 1 H) 工程 84-3 ： (2 S) -2- { [5—クロ口 _3— (2—メ トキシフエ ニル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル] アミ ノ} — N, N—ジメチルー 3— ( 2—ピリジニル) プロパンアミ ド (左旋性異 性体） の合成
' 工程 4一 2と同手法により、 .3， 5—ジクロ口一3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2 _オン 878 m g、 工程 8 4— 2にて得られた化合物 0. 55 gを出発原料とし、 表題化合物の各々の ジァステレオ異性体を 0. 38 g (異性体 A、 淡黄色アモルファス） 、 0. 61 g (異性体 B、 淡黄色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =- 1. 80° (c = 0. 208， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 465([M+H]+).
¾- MR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm)； 2.70 (s， 3 H)， 2.72 - 2.87 (m, 5 H)
2.97 (d， J=10.3 Hz, 1 H), 3.41 (s, 3 H)， 4.06― 4.17 (m, 1 H), 6.48 -
6.61 (m, 2 H), 6.77 - 6.87 (m, 2 H), 6.97 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H),
7.12 - 7.23 (m, 2 H), 7.28一 7.39 (m, 2 H), 7.75 - 7.84 (m, 1 H), 8.49
- 8.57 (m, 1 H)， 10.39 (s， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =- 6. 40° (c = 0. 195， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 465([M+H]+) -
¾—丽 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)； 2.68 (d, J=6.7 Hz, 2 H)， 2.71 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 3.19 (d， J=9.5 Hz, 1 H), 3.36 (s, 3 H)， 3.53 - 3.64 (m，. 1 H), 5.78 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.76 (d， J=8.2 Hz, 1 H)， 6.83 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H)， 6.92 - 7.01 (m， 1 H), 7.13 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.17 一 7.28 (m, 2 H)， 7.34 (d， J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 - 7.76 (m， 1 H), 7.80 (dd, J-7.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.33 - 8.37 (m, 1 H)， 10.44 (s， 1 H) . 工程 84-4 ： (2 S) - 2 - [ (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエ -ル） 一 1一 { [4ーメ トキシ— 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ルホニル} - 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ィンドール一 3一ィル） ァミノ] 一 N， N—ジメチルー 3— ( 2—ピリジニル) プロパンアミ ド (左旋 性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 84— 3で得られた化合物 （異性体 B) 0. 3 2 gを出発原料として、 表題化合物 1 8 Omg (淡黄色ァモルファ ス） を得た。
[a] D 2 5 =- 0. 530° (c = 0. 1 8 7， CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 719([M+H]+)
¾-NMR (300丽 z， CDC13) S (ppm)； 2.65 - 2.75 (m, 1 H), 2.76 - 2.84 (m, 1 H), 2.86 (s， 3 H)， 2.98 (s， 6 H), 3.55 (d， J=9.6 Hz, 1 H), 3.67 - 3.78 (m， 1 H)， 3.85 (s, 3 H), 5.88 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.57 (dd， J=8.2: 0.9 Hz, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 2 H)， 6.92 - 7.01 (m， 1 H)， 7.09 - 7.25 (m, 4 H)， 7.61 (dt, J=7.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.83 - 7.90 (m, 2 H)， 8.38 (d J=8.7 Hz, 1 H)， 8.40 - 8.45 (m, 1 H) 実施例 8 5
(2 S) —2— [ (5 _クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ル) — 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエエルコ スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1-H—インドールー 3—ィル） ァミノ] — N: N—ジメチルー 3- ( 3—ピリジニル) プロパンァミド (左旋性異性体) の合 成
工程 85— 1 ： 9 H—フルオレン一 9ーィルメチル [ (1 S) -2- (ジ メチノレアミノ ) — 2—ォキソ一 1一 ( 3—ピリジニルメチル) ェチル] 力ルバ マートの合成
工程 60— 1と同様の操作により、 （2 S) - 2 - { [ (9H—フルオレン — 9—ィルメ トキシ） カルボニル] アミノ} - 3 - (3—ピリジニル） プロパ ン酸 1 · 97 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 79 g (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 438([M+Na]+)
- NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 2.80 (s， 3 H)， 2.87 - 3.09 (m, 5 H), 4.19 (t， J=6.9 Hz, 1 H), 4.29 - 4.43 (m， 2 H)， 4.86― 4.95 (m， 1 H),
5.73 (d， J=8.1 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H)， 7.28 - 7.36 (m， 2 H), 7.40 (t， J=7.5 Hz, 2 H)， 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=7. , 0.9 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 8.42 - 8.45 (m, 1 H), 8.48 - 8.53 (m, 1 H) 工程 85-2 ： (2 S) - 2一アミノー N， N—ジメチル一 3— ( 3—ピリ ジニル） プロパンアミドの合成
工程 85 _1で得られた化合物 1. 67 gの Me OHと THFの混合液 (25ml 4 ： 1 ； v/v) 溶液に、 2mo l/L ジメチノレアミンの Me OH溶液 （6. Oml ) を加え、 室温下 24時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮 し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： C
HC 1ノ Me OH= 9,1〜5/1 ； v/v, 0. 1%ΝΗ4ΟΗ含有） によ り精製し、 表題化合物 0. 66 g (茶色油状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 194([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) 8 (ppm)； 2.72 - 2.85 (m, 4 H), 2.86 - 3.00 (m,
4 H)， 3.91 (dd, J=7.3, 6.7 Hz, 1 -H), 7.21 一 7.27 (m， 1 H), 7.52 - 7.58
(m, 1 H), 8.46 - 8.52 (m, 2 H) 工程 85— 3 ： (2 S) —2— { [5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエ二 ル） 一 2_ォキソ _2， 3—ジヒドロー 1 —インドールー 3—ィル] アミ ノ} 一 N， N—ジメチル一 3— （3—ピリジニル） プロパンアミ ド （左旋性異 性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 4一 2と同手法により、 3, 5—ジクロ口一 3— （2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒドロ一 2H—インドール一 2—オン 1. 82 g、 工程 8 5-2にて得られた化合物 0. 61 gを出発原料とし、 表題化合物の各々の ジァステレオ異性体を 246mg (異性体 A、 黄色アモルファス） 、 536 mg (異性体 B、 淡黄色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+1 1 5° (c = 0. 205， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 465([M+H]+)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 2.70 (s, 3 H)， 2.79 - 3.04 (m, 6 H), 3.52 (s, 3 H)， 4.05 - 4.18 (m, 1 H), 6.63 (d， J-8.2 Hz, 1 H)， 6.73 - 6.86 (m， 3 H), 7.07 (dd, J=8.2， 2.2 Hz, 1 H), 7.19 - 7.32 (m， 2 H)， 7.36 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H)， 7.55 - 7.61 (m, 1 H)， 7.95 (s, 1 H), 8.50 ― 8.53 (m, 1 H), 8.56 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 1 1 7° (c = 0. 221, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 487([M+Na]+)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 2.46 (s, 3 H)， 2.72 - 2.83 (m, 2 H)， 2.85 (s, 3 H), 3.37 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 3.62 - 3.72 (m, 1 H)， 6.49 (d， J=2.2 Hz, 1 H), 6.73― 6.79 (m， 2 H), 6.98 ― 7.05 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.16一 7.30 (m， 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.86 (dd, J=7.9， 1.6 Hz, 1 H)， 8.40 - 8.42 (m， 1 H), 8. 8 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.53 (s， 1 H) 工程 85— 4 : (2 S) —2— [ (5_クロ口一 3— (2—メトキシフエ二 ル） - 1 - { [4ーメ トキシー 2— . (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール _ 3 _ィル） 了 ミノ] — N， N—ジメチル _3— ( 3—ピリジニル) プロパンアミ ド (左旋性 異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 85— 3で得られた化合物 （異性体 B) 357m gを出発原料として、 表題化合物 331mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =- 168° (c = 0. 203， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 719([M+H]+) ¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 2.32 (dd, J=13.4, 7.5 Hz, 1 H), 2. 5 (s, 3 H), 2.58. (dd, J=12.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.93 (s， 3 H), 3.18 — 3.24 (m， 4 H), 3.56一 3.65 (m, 1 H), 3.75 (s， 3 H), 6.35 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 6.82一 6.91 (m, 2 H), 6.95 - 7.05 (m, 1 H), 7.11 - 7.33 (m, 4 H), 7.77 (dd, J-7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.89 (d， J=8.7 Hz, 1 H)， 8.26 - 8.29 (m, 1 H), 8.37 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H) 実施例 8 6
(2 S) — 2— [ (5—クロ口— 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1一
{ [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] 一 3 一 （4—ヒ ドロキシフエ-ル） 一 N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異 性体） の合成
工程 8 6 - 1 ： t e r t一ブチル [ (1 S) — 2— (ジメチルァミノ） 一 1 - (4ーヒドロキシベンジノレ） 一 2ーォキソェチノレ] カノレバマートの合成 工程 60_ 1と同様の操作により、 （2 S) — 2— [ ( t e r t—ブトキシ カルボニル） ァミノ] 一 3— （4—ヒドロキシフエ-ル） プロパン酸 3. 0 0 gを出発原料とし、 表題化合物 2. 43 g (無色アモルファス） を得た。 MS (ESI pos. ) m/z ： 331([M+Na]+)
— MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ; -1.41 (s, 9 H), 2.63 — 2.94 (m， 8 H), 4.72 - 4.85 (m, 1 H), 5.46 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.74 (d， J=8. Hz, 2 H), 6.88 (s， 1 H), 6.99 (d, J=8. Hz, 2 H) 工程 8 6 - 2 ： t e r t一ブチル [ (I S) _ 1— [4一 （ベンジルォキ シ） ベンジル] - 2 - (ジメチルァミノ） - 2—ォキソェチル] 力ルバマート の合成
工程 8 6— 1で得られた化合物 2. 6 2 gの DMF (30m l ) 溶液に、 K2COa 1. 29 g、 ベンジルブロマイド （1. 1m l ) を順次加え、 室温 下 3時間攪拌した。 氷冷した後、 飽和 N aHC〇3水溶液を加え、 E t OAc にて抽出した。 合せた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 M g S O 4で乾燥 した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロ マトグラフィー （シリカゲル 6 0、 移動相： n キサン ZE t OA c = 1/ 1 ； v/v) で精製し、 表題化合物 2. 3 6 g (無色油状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 421([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.41 (s, 9 H)， 2.61 (s， 3 H), 2.81 - 2.96 (m, 5 H)， 4.71 - .82 (m, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 5.40 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.85 一 6.93 (m， 2 H), 7.05 ― 7.12 (m, 2 H)， 7.27 - 7.45 (m, 5 H) 工程 86— 3 ： (2 S) 一 2—アミノー 3_ [4- (ベンジルォキシ) フ ェニル] _N， N—ジメチルプロパンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 86— 2で得られた化合物 2. 00 gの CHC 1 3' (3 Om 1 ) 溶液 に T F A (6m l ) を氷冷下加えた後、 室温下 1 3時間攪拌した。 反応液を減 圧下濃縮し、 表題化合物 3. 47 g (黄色油状、 粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 298([M+H]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 (ppm)； 2.58 (s, 3 H), 2.86 (s, 3 H), 2.98 — 3.07 (m, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 4.59 (t， J=7.4 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H)， ' 6.88 - 6.97 (m, 2 H), 7.05 - 7.11 (m， 2 H)， 7.27 - 7.51 (m, 8 H)
. 工程 8 6— 4 ： (2 S) - 3 - [4- (ベンジルォキシ) フエニル] _2 一 { [5—クロ口— 3— (2—メ.トキシフエ二ル） 一 2—ォキソ一2， 3—ジ ヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル] アミノ} 一 N， N—ジメチルプロパン アミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロ口一 3— (2—メトキシフエ二 ル） 一 1, 3—ジヒ ドロ _ 2 H—インドール一 2—オン 4. 58 g、 及ぴェ 程 8 6— 3にて得られた化合物 （5. 02mmo l、 粗体） を出発原料とし、 表題化合物の各々のジァステレオ異性体を 1. 0 9 g (異性体 A、 黄色固 体) 、 1. 6 7 g (異性体 B、 無色アモルファス） 得た。 異性体 A : [ct] D 2 6 1 0 9° (c = 0. 221， CH'C 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 570([M+H]+) ' ¾ー應 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)； 2.54 (s， 3 H), 2.58 - 2.77 (m, 5 H)， 2.83 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 3. 2 (s, 3 H), 3.75 - 3.86 (m, 1 H), 5.12 (s， 2 H), 6.62 (d, 2.3 Hz, 1 H), 6.65 ― 6.73 (m, 1 H)， 6.77 - 6.88 (m， 2 H), 6.92 - 6.99 (m, 2 H), 7.07一 7.15 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.28一 7.53 (m， 6 H)， 10. 0 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 6 =_80° (c = 0. 2 24， CHC 1 3)
MS (ESI neg. ) m/z ： 568 ([M-H]— )
¾-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm); 2. 8 (s， 3 H), 2.70 (s， 3 H), 3.12 (d， J=8,-9 Hz, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 5.06 (s， 2 H), 6.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1 H)， 6.83 - 6.92 (m, 3 H), 6.95 - 7.04 (m, 3 H), 7.15 (dd, J=8.2， 2.3 Hz, 1 H), 7.22 - 7.46 (m, 6 H), 7.90 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 10.47 (s， 1 H) 工程 8 6— 5 ： (2 S) - 3 - [4- (ベンジルォキシ) フエニル] 一 2— [ (5—クロ口— 3— (2—メ トキシフエニル） — 1一 { [4—メ トキシー 2 - (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニル} - 2—ォキソ一 2， 3 - ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3 _ィル) ァミノ] 一 N， N—ジメチルプロパ ンアミ ド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 8 6— 4で得られた化合物 （異性体 B ) 5 9 7mgを出発原料として、 表題化合物 58 2mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =- 1 28°' (c = 0. 20 9, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 824([M+H]+)
¾ー丽 R (300 MHz, CDC13) 6 (ppm)； 2.14 (dd, J=13.3， 7.2 Hz, 1 H)， 2.28 (s， 3 H)， 2.44 ― 2.54 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H)， 3.29 (s， ,3 H), 3.61 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 5.03.(s， 2 H)， 6.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H)， 6.68 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 6.77 - 6.90 (m， 6 H), 6.93 - 7.03 (m， 1 H), 7.18 - 7. 6 (m, 7 H), 7.76 (dd， J=7.8 7.89 (d J=8.7 Hz, 1 H)， 8.36 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 工程 86-6 ： (2 S) -2- [ (5—クロ口 _ 3— (2—メトキシフエ二 ル） 一 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スル ホニノレ） 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一1H—インドーノレ _ 3—ィノレ） 了 ミノ] 一 3— (4—ヒ ドロキシフエニル) -N, N—ジメチルプロパンアミ ド ' (左旋性異性体） の合成
工程 86— 5で得られた化合物 347mg、 10%パラジウム一炭素 3 Omgの E t OH (1 Om 1 ) 懸濁液を、 水素雰囲気下、 室温にて 48時間攪 拌した。. -不溶物を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をカラムクロ マトグラフィー (シリカゲル 60、 移動相： n—へキサン/ E t OA c - 2/ 3 ； v/v) にて精製し、 表題化合物 183mg (無色アモルファス） を得 た。
[a] D 2 5 =— 164° (c = 0. 191, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 756([M+Na]+)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 2.12 (dd, J=12.8, 6.5 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H)， 2.48 (dd, J=12.9, 8.1 Hz, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H) 3.61 一 3.69 (m， 4 H), 6.18 (s, 1 H)， 6.51 (d， J=2.2 Hz, 1 H), 6.64― 6.74 (m, 3 H), 6.74 - 6.88 (m, 4 H), 6.91 ― 7.01 (m, 1 H), 7.18 ― 7.32 (m, 2 H), 7.75 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.34 (d， J=8.9 Hz， 1 H) 実； ^例 87
(2 S) -2- [ズ 5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) 一 1一
{ [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} ― 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一3—ィル） ァミノ] —N N -ジメチル— 2—フエ二ルァセトアミド （左旋性異性体） の合成
工程 87- 1 ：ベンジル [ (1 S) - 2 - (ジメチノレアミノ) 一 2—ォキソ 一 1一フエ二ルェチノレ] 力ルバマ一トの合成
工程 60- 1と同様の操作により、 (2 S) 一 { [ (ベンジルォキシ) カル ポニル] アミノ } (フエニル） 酢酸 2. 50 gを出発原料とし、 表題化合物
2. 49 g (無色固体） を得た。 _ MS (ESI pos. ) m/z ： 335([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 2.88 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 4.97 -
5.03 (m， 1 H)， 5.08 - 5.14 (m, 1 H), 5.58 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.27 - 7.43 (m， 10 H) 工程 87— 2 : (2 S) — 2—ァミノ一 N， N—ジメチルー 2—フエニルァ セトアミ ドの合成
工程 87_ 1で得られた化合物 1. 67 g、 10%パラジウム一炭素 0. 17 gの E t OH (20ml) 懸濁液を、 水素気流下室温にて 1 ·4時間攪拌し た。 攪拌後の溶液に THF (lml) を追加し、 水素雰囲気下室温にて 1時間 攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を減圧下濃縮し、 表題化合物 0. 97 g (淡黄色固体、 粗体) を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 179([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) 8 (ppm)； 2.02 (s, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.99 (s， 3 H), 4.72 (s, 1 H), 7.25― 7.40 (m, 5 H) 工程 87-3 ： (2 S) -2 - {- [5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエ二 ル） _ 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル] アミ ノ } 一 N， N—ジメチル一 2 _フエ二ルァセトアミド （左旋性異性体、 及ぴ右 旋佳異性体） の合成
工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロ口 _ 3— （2—メトキシフエ二 ル） ー1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドールー 2—オン 1. 45 g、 工程 8 7 _ 2にて得られた化合物 0. 92 g (5. 16mmo l、 粗体） を出発原 料とし、 表題化合物の各々のジァステレオ異性体を 1. 09 g (異性体 A、 無色アモルファス） 、 1. 31 g (異性体 B、 無色アモルファス） 得た。 異性体 A : [a] D 2 6 =+ 1 3 1° (c = 0. 2 20, CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 450([M+H]+)
¾—丽 R (300 MHz, CDC13) 8 (ppm)； 2.85 (s， 3 H)， 2.92 (s, 3 H)， 3.58 (s, 3 H), 3.62 (d， J=9.8 Hz, 1 H)， 4.99 - 5.06 (m, 1 H) , 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.75 - 6.88 (m, 2 H), 7.02 - 7.15 (m, 2 H), 7.26 - 7.43 (m, 6 H), 7.92 - 7.99 (m， 1 H)， 8.22 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 6 =- 1 3. 0° (c = 0. 1 94， CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 472([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 2.66 (s, 3 H), 2.85 (s， 3 H)， 3.54 (s， 3 H), 4.50 (s, 1 H)， 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.76 ― 6.85 (m, 2 H),
7.01 - 7.15 (m， 4 H), 7.17 - 7.33 (m, 4 H)， 8.01 - 8.11 (m, 1 H), 8.64 (s, 1 H) 工程 8 7 - 4 ： (2 S) — 2— [ (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } — 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） ァ ミノ] — N， N—ジメチルー 2—フエ二ルァセトアミ ド (左旋性異性体) の合 成
実 例 2と同様の操作により、 工程 8 7— 3で得られた化合物 （異性体 B) 0. 7 3 gを出発原料として、 表題化合物 0. 9 0 g (無色アモルファス） を得た。 -
[a] D 2 5 =- 1. 9 0° (c = 0. 2 0 6， CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 726([M+Na]+)
¾-丽 R (300 MHz, CDCI3) δ (ppm)； 2.66 (s， 3 H), 2.89 (s, 3 H)， 3.36 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.05 (s, 1 H), 4.37 (s, 1 H), 6.55 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d， J=8.2 Hz, 1 H)， 6.78 - 6.83. (m， 1 H), 6.88 ― 7.05 (m, 4 • H), 7.06 一 7.15 (m, 3 H)， 7.17 一 7.29 (m, 2 H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 7.97 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H)， 8.32 (d， J=9.0 Hz, 1 H) " 実施例 88
(4 R) — 1一 (3- (1， 3—ベンゾジォキソールー 4一ィル） 一5—ク ロロ一 1一 { [4—メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエ二 7レ] スル ホ-ル } —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） の 合成
工程 88- 1 ： t e r t一ブチル （ 2 S， 4 R) — 2— [ (ジメチルァ ミノ） 力ルポニル] —4—ヒ ドロキシピロリジン一 1一カルボキシレートの合 成
工程 6_laと同手法により、 （4R) — 1ー （t e r t—ブトキシカルボ ニル） __4—ヒドロキシ— L一プロリン 18. 6 gを出発原料として、 表題 化合物 13. 0 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 281([M+Na]+)
XH-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.40 & 1.45 (each— s, 9 H), 1.95 - 2.36 (m, 3 H), 2.97 & 2.98 (each— s， 3 H), 3.08 & 3.13 (each - s， 3 H), 3.41 - 3.62 (m, 1 H), 3.63 - 3.76 (m, 1 H)， 4.46 - 4.60 (m， 1 H), 4.69 - .87 (m, 1 H) 工程 88— 2 : (4R) —4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリ ンアミド 塩酸塩の合成
工程 88— 1で得られた化合物 1 1. O gの E t OAc (100m l) 溶 液に 4mo l/l 塩酸の E t QAc溶液 （1.0 Om 1 ) を 20分かけて滴下 した。 室温にて 2時間攪拌した後、 溶媒を減圧下留去した。 E t OAcを加え、 30分間攪拌した。 その後、 析出した固体をろ過した後、 乾燥し、 表題化合物 8. 21 g (無色固体） を得た。
— NMR (300 MHz, DMS0- d6) δ (ppm) ； 1.79 - 1.94 (m， 1 H), 2.30 - 2.42 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H)， 3.01 (s， 3 H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 3.25一 3.38 (m， 1 H), 4.35 - 4. 9 (m， 1 H)， 4.66 (dd， J=10.3， 7.5 Hz, 1 H)， 5.58 (d， J=3.4 Hz, 1 H), 9.01 - 9.58 (m, 2 H) 工程 88— 3 ： (4R) —1— [3— （1， 3—ベンゾジォキソールー 4一 ィル） 一 5—クロロー 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3 一ィル] 一 4ーヒ ドロキシー N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ドの合成 工程 21—2と同手法により、 3— （1， 3—ベンゾジォキソールー 4—ィ ノレ） 一 5—クロロー 3—ヒ ドロキシ _ 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドーノレ一 2—オン 1. O O gと （4R) —4—ヒドロキシー N， N—ジメチル一 L_ プロリンアミ ド 塩酸塩 65 Omgから、 表題化合物のジァステレオ異性体 をそれぞれ 5 lmg (異性体 A：淡橙アモルファス） 、 53mg (異性体 B ：淡橙アモルファス） 得た。
異性体 A： MS (ESI pos.) m/z ： 444([M+H] + ), 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 443 ([M-H]-)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.87 - 2.08 (m, 1 H), 2.27 (dd, J=13.4, 6.5 Hz, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 3.48 - 3.71 (m, 3 H)， 3.91 (dd, J=11.046.7 Hz, 1 H)， 4.26 - 4. 7 (m, 1 H)， 5.89 (dd,
J=27.8， 1.4 Hz, 2 H)， 6.69 - 6.98 (m, 3 H)， 7.09 - 7.38 (m, 3 H), 9.13 一 9.32 (m, 1 H)
異性体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 444([M+H]+), 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：' 443 ([M-H]")
— NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H)， 2.58 (s, 3 H)， 2.62一 2.71 - (m， 4 H), 2.82 - 2.92 (m, 1 H), 3.54 - 3.69 (m, 1 H), 4.39 - 4.52 (m, 1 H), 4.87 (dd, J=8.2, 6.5 Hz, 1 H)， 6.01 (dd, J=ll.2, 1.4 Hz, 2 H), 6.74— 6.84 (m, .3 H)， 6.99 - 7.07 (m， 1 H), 7.14 (dd, J=8.2， 2.2 Hz, 1 H)， 7.60 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.35 (s， 1 H) 工程 88— 4 : (4R) — 1— (3— （1， 3—べンゾジォキソール一 4一 ィル) — 5—クロ口一 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2 _ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール 一 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシ一N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左 旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 88— 3で得られた化合物 （異性体 B) 50 mg、 4—メ トキシ一 2 - (トリフノレオロメ トキシベンゼン) スルホニル ク ロリ ド 36mgを出発原料として、 表題化合物 56mg (無色ァモルファ ス） を得た。
[a] D 2 5 =— 184° (c = 0. 336， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 698([M+H] + )， 720([M+Na] + ) ， (ESI neg. ) m/z ： 696 ([M-H]—)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.85 - 1.96 (m, 1 H), 2.02 - 2.13 (m， 1 H), 2,23一 2.32 (m, 1 H), 2.51 (s， 3 H), 2.60― 2.70 (m, 4 H)， 3.57 (dd， J=10.3, 4.0 Hz, 1 H)， 3.91 (s, 3 H), 4.37 - 4. 7 (m, 1 H)， 4.61 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1 H)， 5.69 (dd, J=27.7， 1.4 Hz, 2 H), 6.69 - 6.77 (m, 2 H), 6.80― 6.91 (m, 2 H), 6.96 (dd, J=9.0， 2.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 89 .
(4R) —1— (5_クロ口一 3— (2， 3—ジヒ ドロー 1 _ベンゾフラン - 7—ィル) — 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二 ル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2，- 3—ジヒ ドロー 1 H—インド一ノレ一 3— ィル） 一 4—ヒドロキシ一N， N_ジメチルー L—プロリンアミド （左旋' ]·生異 性体、 及び右旋性異性体） の合成
工程 89— 1 : (4R) _4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリ ンアミド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4一 1と同手法により、 工程 6— 1 aで得られた化合物 316mgを 出発原料として、 表題化合物を得た。 得られた粗体を精製することなく次反応 に付した。 '
MS (ESI pos.) m/z ： 159([M+H]+) ¾- MR (300 MHz， CDC13) δ (ppm) ； 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 2.61 - '2.76 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H)， 3.08 (s， 3 H)， 3.32― 3.48 (m, 1 H), 3.69― 3.85 (m, 1 H), 4.69 - 4.83 (m, 1 H), 4.93 - 5.10 (m, 1 H) 工程 89-2 ： (41 _ 1_ [5—クロロ_3— （2， 3—ジヒドロー 1 一べンゾフラン一 7—ィノレ） 一2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インド 一ノレ一 3—ィノレ] 一 4ーヒ ドロキシ一 N, N—ジメチノレー L一プロリンアミ ド (ジァステレオ異性体混合物） の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 25_ 1にて得られた化合物 308m gと （4R) — 4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド ト リフルォロ酢酸塩 （1. 22mmo 1) から、 表題化合物のジァステレオ異性 体混合物 287mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 46 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 440 ([M - H]—)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.83 - 2.27 (m, 4 H), 2.56 - 2.81 (m, 6 H), 2.97 - 3.27 (m, 2 H), 3.57 - 3.96 (m, 1 H)， 4.32一 4.80 (m, 3 H)， 6.67 - 8.26 (m, 7 H) 工程 89— 3 : (4 R) — 1— (5—クロ口一 3— （2, 3—ジヒ ドロ _1 一べンゾフラン一 7—^ ル） 一 1— { [4ーメ トキシー2_ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} _ 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—ィ ンドール一 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシ一N， N—ジメチル一 L—プロリンァ ミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 89— 2にて得られた化合物 （ジァステレオ 異' f生体混合物） 125mg、 4—メトキシー 2 _ (トリフルォロメ トキシ） ベ ンゼンスルホニル クロリ ド 98mgを出発原料として、 表題化合物の 2種 のジァステレオ異性体をそれぞれ 32mg (異性体 A：無色アモルファス） 、
4mg (異性体 B ：無色粉末） 得た。
異性体 A： [o;] D 2 5 =+ 109° (c = 0. 169, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 718([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ： 694([M- H]- ) 'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.75 - 1.91 (m, 1 H), 1.97 - 2.10 (m， 1 H), 2.52 (s, 3 H)， 2.72 (s, 3 H), 2.99 (t, J=8.8 Hz, 2 H)， 3.44 - 3.59 (m, 2 H), 3.86 - 4.17 (m, 6 H), 4.32 (br. s.， 1 H), 6.87 - 6.98 (m, 3 H)， 7.01 一 7.10 (m, 2 H), 7.22― 7.29 (m, 1 H), 7.85 - 7.95 (m， 2 H)， 8.32 (d， J-8.9 Hz, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 189° (c = 0. 054, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 718([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 694([M- H]-)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.81 - 2.13 (m, 2 H)， 2.51 (s， 3 H): 2.59一 2.69 (m， 1 H), 2.66 (s, 3.H), 3.04一 3.14 (m, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H)， 3.91 (s, 3 H), 4.20 - 4.44 (m, 3 H)， 4.56一 4.65 (m, 1 H), 6.74 (t; 1 H), 6.86— 6.91 (m, 1 H)， 6.96 (dd， J-9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.03 - 7.13 (m, 2 H), 7.23 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.41 (d， J=2.2 Hz: 1 H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.41 (d， J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 90
(2 S) - 1 - (5 _クロ口 _ 3— (2, 3—ジヒドロ一 1一べンゾフラン —7—^ fル) — 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二 ル] スルホ二ル} - 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インド一ルー 3 _ ィル) 一 N， N—ジメチルビペリジン一 2—カルボキサミ ド (左旋性異性体) の合成
工程 90— 1 : (23) _1_ [.5—クロロ一3_ (2， 3—ジヒ ドロ _1 —ベンゾフラン一 7—ィノレ） - 2—ォキソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンド 一ルー 3—ィル] 一 N, N—ジメチルビペリジン一 2—カルボキサミ ド （ジァ ス^レオ異性体混合物） の合成
工程 21 _ 2と同手法により、 工程 25— 1にて得られた化合物 500m gと (2 S) _N， N—ジメチルビペリジン一 2—カルボキサミ ド トリフル ォロ酢酸塩 （1. 99mmo 1 ) から、 表題化合物のジァステレオ異性体混合 物 547mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 462 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 438([M- H]一) 'H- MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.42 - 2.00 (m, 7 H), 2.27 (br. s. , 2 H), 2.76 (br. s. , 4 H), 2.88 - 3.81 (m， 3 H), 3.94 - 4.50 (m, 4 H), 6.72 - 7.17 (m, 5 H), 7.56 - 7.77 (m， 1 H), 8.43 - 8.67 (m, 1 H) 工程 90-2 ： (2 S) — 1一 （5—クロロー 3— (2， 3—ジヒドロー 1 一べンゾフラン一 7—ィノレ) — 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—ィ ンド一ルー 3—ィル） 一 N， N—ジメチルビペリジン一 2—カルポキサミ ド (左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 90— 1にて得られた化合物 (ジァステレオ 異性体混合物） 299mg、 4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） ベ ンゼンスルホニル クロリ ド 237m gを出発原料として、 表題化合物 9 3mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 159° (c = 0. 480， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 716([M+Na]+)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) 6 (ppm) ； 1.44 - 1.94 (m, 7 H), 2.24 (br. s. , 2 H), 2.76 - 3.04 (m， 6 H), 3.44― 3.62 (m, 1 H), 3.77 - 3.95 (m, 5 H)， 3.99一 4.17 (m, 1 H), 6.76一 7.05 (m, 5 H)， 7.20 - 7.30 (m, 1 H), 7.51 一 7.66 (m， 1 H), 7.96 (d， J=8.9 Hz, 1 H), 8.47 (d， J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 91 -
(4 R) —1— (3— (1, 3—ベンゾジォキソールー 4 _ィル） 一 5—ョ 一ドー 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （右旋性異性体、 左 旋性異性体） の合成
工程 91—1 ： 3- (1， 3一ベンゾジォキソールー 4一ィル) —3—ヒド 口キシー 5—ョード一 1， 3—ジヒドロー 2H—ィンドール一 2—オンの合成 工程 21— 1と同手法により、 4—ブロモ一 1， 3 _ベンゾジォキソール 9. 00 g、 5—ョードィサチン 2. 70 gを出発原料として、 表題化合物 3. 44 g (橙色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 418([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 39 ([M-H]")
XH- MR (300 MHz, DMSO— d6) 8 (ppm) ； 5.77 - 5.83 (m, 2 H)， 6.71 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.78 - 6.96 (m, 3 H)， 7.20 - 7.29 (m， 2 H)， 7.55 (dd, J= 8.1' 1.9 Hz, 1 H), 10.58 (brs, 1 H) 工程 91—2 : (4 R) - 1 - [3— (1， 3—ベンゾジォキソールー 4一 ィル） _5—ョード一2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3 —ィル],—4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ドの合成 工程 28— 2と同手法により、 工程 91 _1にて得られた化合物 1. 00 gと (4R) —4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチノレ一 L—プロリンアミ ド 塩 酸塩 59 lmgから、 表題ィヒ合物 1. 14 g (淡黄色アモルファス） を得 た。
MS (ESI pos.) m/z ： 536([M+H]+)， (ESI neg.) m/z ： 534 ([M-H]-)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) S (ppm) ； 1.50 - 2.28 (m, 3 H), 2.53 - 2.96 (m, 7 H)， 3.52 - 4.91 (m, 3 H), 5.78 - 6.04 (m, 2 H), 6.55 - 7.93 (m, 7 H) ' 工程 91— 3 : (4R) - 1 - (3 - (1， 3—ベンゾジォキソール _ 4一 ィル） — 5—ョードー 1一 { [4—メ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _ 2， 3ージヒドロ一 1 H—ィンドール _3_ィル） _4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （右 旋性異性体、 左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 91一 2にて得られた化合物 315 m g、 4ーメ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 206mgを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれ ぞれ 149mg (異性体 A：無色固体） 、 124mg (異性体 B ：無色ァモ /レファス） 得た。
異性体 A： [ ] D 2 5 =— 1 53° (c = 0. 749, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 812([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 788([M- H]— )
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.82—1.96 (m, 1 H)， 2.02-2.14 (m, 1 H)， 2.26-2.41 (m, 1 H)， 2.52 (s, 3 H), 2.58—2.65 (m, 1 H) , 2.66 (s, 3 H), 3.57 (dd， J=10.3, 4.0 Hz, 1 H)， 3.91 (s, 3 H), 4.43 (brs, 3 H)， 4.60 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 1 H), 5.67 (dd, J=34.0, 1.4 Hz, 1 H), 6.67- 6.78 (m, 2 H), 6.80—6.91 (m, 2 H), 6.96 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H)，
7.56-7.63 (m， 2 H), 7.67-7.77 (m， 2 H)， 8. 0 (d， J=9.0 Hz, 1 H) 異性体 B : [o;] D 2 5 =+68° (c = 0. 168, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 812([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ： 788([M- H]一）
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.75—1.90 (m, 2 H), 1.96—2.09 (m， 1 H), 2.51 (s, 3 H)， 2.79 (s, 3 H), 3.40—3.57 (m, 2 H), 3.86 - 3.97 (m, 1 H), 3.91-3.94 (m, 3 H), 4.33 (brs, 1 H), 5.45 (dd, J= 39.3， 1.6 Hz, 2 H), 6.71 (dd, J= 7.5, 0.9 Hz, 1 H)， 6.83-6.99 (m， 3 H), 7. 0 (d， J= 1.9 Hz, 1 H), 7.53-7.68 (m, 2 H), 7.71—7.79 (m, 1 H), 8.31 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 92
(4 R) — 1一 (3 - (1， 3一ベンゾジォキソ一ル— 4一ィル) 一 5—ブ 口モー 1一 { [4—メ トキシ一 2.— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホ-ル } 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3 _ィル） - 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体、 及 び右旋性異性体） の合成
工程 92— 1 ： 3 - (1， 3—ベンゾジォキソールー 4一ィル） 一 5—プロ モー 3—ヒドロキシ一 1， 3—ジヒドロ _ 2 H—インドール一 2—オンの合成 工程 21— 1と同手法により、 5—プロモイサチン 2. 25 g、 工程 9 1 _ 1と同手順にて調製したグリニア試薬 (lmo 1 /L溶液； 1 5m l ) を出 発原料としし、 表題化合物 2. 6 7 g (橙色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 370 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 346 ([M-H]—)
^-NMR (300 MHz, DMSO - d6) 8 (ppm) ； 5.80 (dd， J=4.8, 0.9 Hz, 2 H), 6.78-6.97 (m， 3 H)， 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.25 (dd， J=7. , 1.9 Hz, 1 H), 7.39 (dd， J=8.2, 2.0 Hz, 1 H), 10.60 (brs, 1 H) 工程 92— 2 ： (4 R) 一 1一 [3— （1， 3—ベンゾジォキソールー 4 一ィル） 一 5—ブロモ一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3一ィル] —4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチル— L—プロリンアミ ドの合成 工程 28— 2と同手法により、 工程 92— 1にて得られた化合物 1. 00 gと （4R) _ 4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド 塩 酸塩
67 Omgから、 表題化合物のジァステレオ混合物 1. 22 g (無色固 体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 488([M+H]+)， (ESI neg.) m/z ： 486 ([M-H]—)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) 5 (ppm) ； 1.58 - 2.35 (m, 3 H), 2.48 - 3.19 (m, 1 H), 3.54 - 4.94 (m， 4 H), 5.75 - 6.08 (m, 2 H), 6.64 - 7.78 (m， 7 H) 工程 92— 3 ： (4 R) 一 1— (3— (1， 3—ベンゾジォキソールー 4一 ィル) 一 5—ブロモ— 1― { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ) 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ 一 3—ィル） 一 4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル一L一プロリンアミ ドの合 成
実施例 2と同手法により、 工程 92 _ 2にて得られた化合物 318 m g、 4ーメ トキシ _2_ (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 227m gを出発原料として、 表題ィ匕合物の 2種のジァステレオ異性体をそれ ぞれ 135mg (異性体 A：無色固体） 、 l O Omg (異性体 B ：無色固 体） 得た。 ： 異性体 A： [a] D 2 5 =— 137° (c = 0. 382， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 742([M+H] + ), (ESI neg. ) m/z '： 740 ([M—H]— )
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.83 - 1.97 (m, 1 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.24 - 2.41 (m, 1 H), 2.48一 2.55 (m, 3 H), 2.59 一 2.65 (m， 1 H)， 2.66 (s， 3 H), 3.57 (dd, J=10.3， 4.1 Hz, 1 H), 3.86 - 3.96 (m, 3 Ή), 4.42 (brs, 1 H), 4.61 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 1 H), 5.68 (dd, J=30.2, 1.4 Hz, 2 H), 6.68 - 6.76 (m, 2 H), 6.80—6.91 (m, 2 H), 6.96 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7,84 (d, 】=8.7 Hz, 1 H), 8.40 (d, =9.0 Hz, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =+ 96° (c = 0. 520, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 76 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 740 ([M-H]一)
XH-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.77— 1.89 (m, 2 H), 1.97 - 2.09 (m, 7.1 Hz, 1 H)， 2.51 (s， 3 H)， 2.76 (s, 3 H)， 3.39 - 3.58 (m, 2 H), 3.87 - 3.97 (m， 1 H), 3.91 - 3.95 (m, 1 H), 4.34 (brs, 1 H)， 5.45 (dd, J=36.8, 1.7 Hz, 2 H), 6.71 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 6.84— 6.99 (m, 3 H), 7.24 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, 8.9 Hz, 1 H)， 8.31 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ―
実施例 93 -
(4 R) - 1 - (3 - (1， 3.—ベンゾジォキソールー 4—ィル） — 5—フ ルオロー 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] ス ル永ニル} _ 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒドロキシ— N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 93— 1 ： 3一 (1， 3一ベンゾジォキソールー 4—ィル) 一 5ーフノレ オロー 3—ヒドロキシ一 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ィンドール一 2—オンの合 成 工程 2 1 _ 1と同手法により、 5—フルォロイサチン 1. 64 g、 工程 9 1— 1と同手順にて調製したグリニア試薬 (Imo 1 /L ； 1 5m l ) を出発 原料として、 表題化合物 1. 8 5 g (黒褐色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 310([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 286([M- H]— )
H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) S (ppm) ； 5.79 (dd， J= 11.3, 0.9 Hz, 2 H)， 6.70 ― 6.97 (m, 4 H)， 6.99 - 7.11 (m， 1 H), 7.24 (dd, J= 7.2， 2.1 Hz, 1 H), 10.47 (brs， 1 H) 工程 9 3— 2 : (4 R) - 1 - [3 - (1， 3—ベンゾジォキソールー 4一 ィル） 一 5—フルオロー 2_ォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル] —4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチル _L—プロリンアミドの合成 工程 2 1—2と同手法により、 工程 9 3— 1にて得られた化合物 1. 00 gと （4R.) —4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド 塩 酸塩 8 1 3 m gから、 表題化合物のジァステレオ異性体混合物 1. 04 g (橙色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 428([M+H]+), (ESI neg.) m/z ： 426 ([M-H]-)
1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.89 - 5.01 (m， 13 H), 5.77一 6.10
(m， 2 H)， 6.68 - 7.49 (m, 6 H), 8.34 - 9.22 (m, 1 H) 工程 9 3— 3 : (4R) — 1— (3— (1， 3—ベンゾジォキソールー 4— ィル) - 5—フルオロー 1― { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3ージヒ ドロー 1 H—ィンド 一ルー 3 _ィル） _4—ヒドロキシ— N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド ( 旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 9 3 - 2にて得られた化合物 30 5 m g、 4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 249mgを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれ ぞれ 149 m g (異性体 A：無色ァモルファス） 、 75 m g (異性体: B ：無 色アモ^/ファス） 得た。 異性体 A : [a] D 2 5 =- 233° (c = 0. 332, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 682([M+H]+)， (ESI neg.) m/z ： 680 ([M-H]")
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.84 - 2.13 (m, 2 H)， 2.31 - 2.46 (m, 1 H)， 2.46 - 2.54 (m, 3 H), 2.55― 2.65 (m, 1 H)， 2.68 (s, 3 H), 3.54 (dd， J=10.2, 4.3 Hz, 1 H)， 3.83 - 3.97 (m, 3 H), 4.43 (brs, 1 H)， 4.65 (dd， J=8.6, 5.3 Hz, 1 H)， 5.68 (dd, J=23.7， 1.5 Hz, 2 H), 6.62 - 7.05 (m, 7 H), 7.20 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=9.0， 4.5 Hz, 1 H)， 8.39 (d， J=9.0 Hz, 1 H)
異性体 B ： [a] D 2 5 =+81° (c = 0. 320, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 704([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ： 680 ([M-H]—)
JH-NMR (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) ； 1.73 - 1.94 (m, 1 H)， 1.94 - 2.14 (m, 1 H), 2.49 - 2.58 (m, 3 H), 2.62一 2.77 (m, 3 H)， 3.37 - 3.60 (m, 2 H)， 3.83 - 4.04 (m, 3 H), 4.34 (brs, 1 H), 5.45 (dd, J=32. , 1.6 Hz, 2 H)， 6.59 - 7.11 (m, 6 H), 7.57 (dd, J=8.2， 1.0 Hz, 1 H), 7.85一 8.09 (m, 1 H), 8.32 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実脑 94
(4 R) —1— (3— (1， 3 _ベンゾジォキソール一 4 _ィル） 一 1— { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} ― 5—二トロー 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一 4ーヒドロキシ _ N, N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 94一 1 ： 3 - (1， 3—べンゾジォキソール一 4一ィル） _3—ヒ ド ロキシ一5—ニトロ一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オンの合成 工程 21— 1と同手法により、 5—二トロサチン 1. 9 l g、 工程 91一 1と同手順で調製したグリユア試薬 (lmo 1/L； 15ml) を出発原科と して、 表題化合物 1. 73 g (黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 337 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 313([M- H]_) 'H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 5.78 (dd， J=16.3, 0.9 Hz, 2 H),
6.85 ― 7.16 (m, 3 H)， 7.32 (dd, J=7.7, 1.6 , Hz, 1 H), 7.80 (d, J=2.3 Hz 1 H), 8.21 (dd, J-8.7, 2.5 Hz, 1 H)， 11.22 (brs, 1 H) 工程 94— 2 : (4R) —1— [3— （1， 3—ベンゾジォキソールー 4— ィル） 一5—二トロー 2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1H—インドールー 3 一ィル] 一 4ーヒ ドロキシー N， N_ジメチルー L—プロリンアミ ドの合成 工程 94一 1で得られた化合物 1. 00 g、 P y (0. 31ml) の CH C 13 (10. 5m l ) 溶液に、 氷冷下塩化チォニル （ 0. 27m l ) を加え、 同条件下 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 CHC 13で抽出し、 合わせ た有機層を Mg S04で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を濃縮した。 得ら れた残渣と （4R) — 4ーヒドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド 塩酸塩 738mgの CHC 13 (10. 5 m 1 ) 懸濁液に、. E t 3 N (2. 2ml) を滴下した後、 同条件下 14時間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した不溶物を濾取し、 表題化合物 （異性体 A) 40 Omg (無色固体） を 得た。 濾液を濃縮し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： CHC 13/Me OH= 9/1 ； v/v) にて精製し、 表題化 合物 （異性体 702mg (褐色固体） を得た。
異性体 A： MS (ESI pos.) m/z ： 477 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 453 ([M- H]")
^-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.67 - 1.94 (m， 2 H), 2.36 (s， 3 H), 2.58 (s， 3 H), 3.16 - 3.39 (m, 2 H)， 3.61 - 3.74 (m, 1 H), 4.16 - 4.34 (m, 1 H)， 4.71 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J=4.7, 0.9 Hz, 2 H)， 6.80 - 7.11 (m, 3 H)， 7.45 (d， J=8.1 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 8.13 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 11.40 (brs, 1 H)
異性体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 477 ( [M+Na] + ), (ESI neg.) m/z ： 453 ([M- H]-)
'H-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.63 - 2.02 (m， 2 H), 2. 3 (s, 3 H)， 2.53 (s， 3 H), 3.13 - 3.40 (m， 2 H)， 4.30 - 4. 6 (m, 1 H)， 4.60 - 4.78 (m, 1 H), 4.87 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 5.72一 5.95 (m, 2 H), 6.75 - 7.07 (m, 3 H), 7.30 (t， J-4.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.04 - 8.21 (m, 1 H), 11.31 (brs, 1 H) 工程 94— 3 : (4 R) _ 1一 (3— (1， 3—ベンゾジォキソールー 4一 ィル) 一 1— { [4—メ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ) フエ-ル] ス ルホニル} — 5—二トロー 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール 一 3—ィル） —4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド （左 旋性異性体） の合成 .
実施例 2と同手法により、 工程 94一 2で得られた化合物 （異性体 B ) 27 9mg、 4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 214mgを出発原料とし表題化合物 163 m g (淡黄色固体） を得た。
[a] D 2 5 =— 1 93° (c = 0. 320， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 709([M+H] + ), (ESI neg. ) m/z ： 707 ([M—H]— )
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.83— 1.95 (m, 1 H), 2.10 - 2.24 (m, 1 H), 2.44一 2.54 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.73 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J=10.3, 3.9 Hz, 1 H), 3.88 - 3.96 (m, 3 H)， 4.39 (brs, 1 H)， 4.59 (dd, J=8.6, 5.8 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J-32.6, 1.2 Hz, 2 H), 6.71 - 6.78 (m, 2 H), 6.82 - 6.91 (m, 2 H), 6.99 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.08 ― 8.16 (m, 1 H)， 8.17 ― 8.25 (m, 1 H), 8.33 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実 例 95
(4R) - 1 - (3- (1, 3—ベンゾジォキソーノレ一 4ーィノレ） 一 6—ク ロロ一 1一 { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フヱニル] スル ホニル } 一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1H— ^ ンドーノレ一 3—ィノレ） 一 4ーヒドロキシー N， N_ジメチルー L「プロリンアミド （左旋性異性体、 及 ぴ右旋性異性体） の合成 工程 95—1 : 3— （1， 3—ベンゾジォキソーノレ _ 4ーィノレ） 一 6—クロ ロー 3—ヒドロキシ _1， 3—ジヒドロー 2H ンドーノレ一 2 _オンの合成 工程 21— 1と同手法により、 6—クロロイサチン 1. 81 g、 工程 91 一 1と同手順で調製したグリニア試薬 （lmo l/L溶液； 15ml) を出発 原料として、 表題化合物 1. 33 g (淡黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 304([M+H]+), (ESI neg. ) m/z ： 302([M- H]一）
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 5.78 (dd， J=7.9, 0.9 Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.84 - 6.96 (m, 3 H), 6.98-7.03 (m, 1 H), 7.26 (dd， J-7.5, 1.8 Hz, 1 H), 10.61 (brs, 1 H) 工程 95-2 ： (4R) - 1 - [3— （1， 3—ベンゾジォキソールー 4 ーィノレ） 一 6 _クロロー 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーグレー 3—ィル] 一 4ーヒドロキシ一N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ドの合成 工程 28— 2と同手法により、 工程 95— 1にて得られた化合物 800m gと （4R) —4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド 塩 酸塩 1. 03 gから、 表題ィ匕合物のジァステレオ異性体混合物を 727m g (無色アモルファス） 得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 466 ( [M+Na] + )， (ESI neg.) m/z ： 442 ([M-H]—)
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.59 - 1.94 (m, 2H), 2.21 ― 2.62 (m， 6 H), 3.03 - 3.41 (m, 4H), 3.61 一 4.89 (m, 3H)， 5.76— 5.93 (m, 2H), 6.71 一 7.43 (m， 6H), 10.62 - 10.94 (m， 1H) 工程 95— 3 : (4R) — 1一 （3— （1， 3—ベンゾジォキソールー 4一 ィル） _ 6—クロロー 1一 { [4—メ トキシー 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H—インドール - 3一ィル) 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左 旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 95— 2にて得られた化合物 （ジァステレオ 異性体混合物） 442mg、 4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 347m gを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 21 Omg (異性体 A：無色ァモルフ ァス） 、 1 77mg (異性体 B ：無色固体） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =— 1 95° (c = 0. 746, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 720 ([M+Na] + ), (ESI neg. ) 'm/z ： 696 ([M-H]—)
'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) ； 1.83 - 1.97 (m, 1 H), 1.99 - 2.14 (m, 6 H)， 2.26― 2.40 (m, 1 H)， 2.49 (s， 3 H), 2.58― 2.66 (m, 1 H)， 2.69 (s, 3 H)， 3.54 (dd， J=10.3， 4.3 Hz, 1 H), 3.91 (s， 3 H), 4.36 - 4.51 (m, 1 H), 4.61 (dd, J=8.6, 5.2 Hz, 1 H), 5.63 (dd, J=32.3, 1.5 Hz, 2 H), 6.67 - 6.75 (m， 2 H), 6.83 - 7.00 (m, 3 H)， 7.07 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.34 (d， J=8.1 Hz, 1 H)， 8.00 (d, J-l.9 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=9.0 Hz, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =+ 1 26° (c = 0. 364， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 720([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ： 696([M- H]一）
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.65 - 2.13 (m, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 3 H)， 3.39 - 3.61 (m, 2 H), 3.91 - .01 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.34 (brs， 1 H)， 5.41 (dd, J=38. , 1.7 Hz, 2 H), 6.69 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H), 6.80 - 7.15 (m, 5 H)， 7.57 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1 H), 8.02 (s， 1 H)， 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 実施例 96 - (2 S) 一 1一 （3— (4—メ トキシフエニル） 一 1一 { [4ーメ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホエル） 一 5—メチルー 2—ォ キソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジメチル ピぺリジン一 2—カルボキサミド （左旋性異性体） の合成
工程 96—1 ： 3—ヒ ドロキシ一 3— （4ーメ トキシフエニル） 一 5—メチ ル一 1， 3—ジヒ ドロー 2H—インドールー 2—オンの合成 工程 21— 1と同手法により、 4一プロモアニソーノレ 5. 6 1 g、 5—メ チルイサチン 3. 23 gを出発原料として、 表題化合物 4. 38 g (薄茶 色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 252 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 268 ([M - H]— ) . ¾一 NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 2.22 (s, 3 H), 3.71 (s， 3 H)，
6.46 (s, 1 H)， 6.77 (d, J=7.9 Hz, 1 H)， 6.83 - 6.93 (m, 3 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H)， 7.14一 7.21 (m, 2 H), 10.23 (s, 1 H) 工程 96-2 ： (2 S) — 1— [3— (4—メトキシフヱ-ル） 一 5—メチ ル一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H f ンドール一 3—ィル] _N， N 一ジメチルビペリジン一 2—カルボキサミド （左旋性異性体） の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 96 _ 1で得られた化合物 808 m g と （2 S) — N, N—ジメチルビペリジン一 2_カルボキサミド' 塩酸塩 5 08mg力ゝら、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 620m g (異性体 A：橙色アモルファス） 、 221mg (異性体 B ：橙色ァモルファ ス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =_191° (c = 0. 304, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 430 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 406 ([M—H]— )
¾—雇 R (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.31 - 1.82 (m, 7 H), 2.22 - 2.31 (m, 6 H), 2.70 (s, 3 H)， 3.71 (s, 3 H), 3.77 - 3.90 (m, 1 H)， 3.95 - 4.03 (m, 1 H)， 6.68― 6.74 (m, 1 H), 6.81 一 6.90 (m, 2 H), 6.95 - 7.04 (m, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H)， 10.34 (s， 1 H) .
異性体 B : [a] D 2 5 =_301° (c = 0. 608, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 430 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 406 ([M-H]つ
— MR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.30 - 2.32 (m, 13 H)， 2.61 (s, 3 H)， 3.72 (s， 3 H)， 3.80― 4.10 (m, 2 H), 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H)， 6.78 一 7.04 (m, 4 H), 7.31 ― 7.40 (m， 2 H)， 10.24 (s, 1 H) 工程 96— 3 : (2 S) — 1— （3— (4—メ トキシ: ヱニル） 一 1一 { [4ーメ トキシ一2— (トリフルォロメ トキシ） フエ-ル] スルホニル^ ^ 一 5—メチル一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3—ィル） 一 N， N—ジメチルピぺリジン一 2—力ルポキサミド （左旋性異性体） の合成 . 実施例 2と同手法により、 工程 96-2にて得られた化合物 （異性体 B ) 1 00mg、 4ーメ トキシー 2 - (トリフスレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 8 Omgを出発原料として、 表題化合物 131mg (無色ァモル ファス） を得た。 '
[a] D 2 5 =- 273° (c = 0. 41 5, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 662([M+H]+), 684([M+Na]+)
¾—丽 R (300 MHz, CDC13) 5 (ppm) ； 1.21 - 1.93 (m， 6 H)， 2.20 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.53 - 2.67 (m, 1 H), 2.84 (s， 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.84 - 4.04 (m, 5 H), 6.67一 6.76 (m, 2 H), 6.82 - 6.98 (m, 3 H), 7.00 ― 7.12 (m, 3 H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.42 (d， J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 97
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— （5—クロロー 2—メトキシフエ二ノレ） 一 1一 { [4—メ トキシー 2 _ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} —4一メチル一2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3— ィル） 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異 性体、 及び右旋性異性体） の合成 - 工程 97-1 ： 5—クロロー 3— （5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 4 _メチル _ 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—ォ ンの合成
工程 21 _ 1と同手法により、 2—プロモー 4一クロロー 1—メトキシベン ゼン 4. 75 g、 5—クロロー 4ーメチノレー 1 H—インドーノレ一 2， 3—ジ オン 1. 96 gを出発原料として、 表題化合物 2. 43 g (黄色固体） を 得た。
MS (ESI neg.) m/z ： 336 ([M-H]—) ¾-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) -； 1.87 (s， 3 H), 3. 1 (s, 3 H), 6.70 (dd， J=8.2， 0.4 Hz, 1 H), 6.78 (s， 1 H), 6.93 (d， J=8.7 Hz, 1 H)， 7.25 (dd, J-8.2, 0.4 Hz, 1 H), 7.35 (dd， J-8.7, 2.8 Hz, 1 H) , 7.83 (d, J=2.8 Hz, 1 H)， 10.48 (s, 1 H) 工程 97-2 ： (4R) - 1 - [5—クロ口一 3_ (5—クロロー 2—メ ト キシフエニル） 一 4一メチル _2—ォキソー2， 3—ジヒ ドロー 1H—インド 一ルー 3—ィノレ] 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチノレー L一プロリンアミ ド の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 97— 1で得られた化合物 1. 20 g と （4R) —4—ヒ ドロキシー N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド 塩酸 塩 691mg力 ら、 表題化合物 1. 48 g (ジァステレオ異性体混合物： 茶色アモルファス） を得た。 ·
MS (ESI pos.) m/z ： 500([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 476 ([M-H]— )
¾-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.51 - 5.08 (m, 19 H), 6.55 - 8.74 (m, 5 H), 10.50一 11.14 (m, 1 H) 工程 97-3 ： (4R) — 1一 （5—クロロー 3— （5_クロ口 _2—メト キシフエニル） — 1一 { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエ ニル] スルホニル } —4—メチルー 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィ ンドール一 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシー N, N—ジメチル一L—プロリンァ ミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程工程 97— 2にて得られた化合物 300m g、 4ーメ トキシー 2— （トリフスレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロ リ ド 20 Omgを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体 をそれぞれ 105mg (異性体 A：橙色アモルファス） 、 98mg (異性体
B ：橙色アモルファス） 得た。
異性体 A： [ ] D 25 =— 221° (c = 0. 139, CHC 13) MS (ESI pos.) m/z ： 732([M+H] + ), 754([M+Na]+), (ESI neg. ) m/z ： 730 ([M-H]-)
—雇 R (300 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.46 - 3.99 (m, 21 H), 4.57 - 4.70 (m, 1 H), 6.63 — 6.71 (m, 1 H)， 6.84 - 6.97 (m, 2 H), 7.18 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H)， 7.33 (d, J=8.9 Hz, 1 H)， 7.80 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.21 - 8.40 (m, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =+ 124° (c = 0. 209, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 732([M+H] + ), 75 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 730 ([M-H]")
一 MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.01 - 1.18 (m, 1 H)， 1.71 - 1.93 (m, 2 H), 1.96 (s, 3 H), 2.39 (s， 3 H), 2.69 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H)， 3.50一 3.67 (m, 2 H)， 3.91 (s, 3 H), 4.08 (dd, 9.6, 7.0 Hz, 1 H), 4.20― 4.27 (πι, 1 H), 6.66 (d， J-8.7 Hz, 1 H), 6.88一 6.95 ' (m, 2 H), 7.21 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H)， 7.38 (d, J=8.9 Hz, 1 H)， 7.88 (d， J=8.9 Hz, 1 H)， 8.02 (d， J=2.6 Hz, 1 H)， 8.26 (d, J=9.0 Hz, 1 H)
• 実施例 98
(4 R) 一 1一 （4， 5—ジクロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエ ニル） 一 1一 { [4—メ トキシー 2一 (トリフルォロメ トキシ) フエニル] ス ルホニル } ー2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） —4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 98-1 ： 4， 5—ジクロロー 3—ヒドロキシー 3— （2—メ トキシー 5—メチルフエニル） 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オンの合 成
工程 21- 1と同手法により、 2—ブロモー 1ーメ トキシー 4一メチルベンゼ ン 3. 02 g、 4， 5—ジクロロイサチン 1. 50 gを出発原料とじて、 表題化合物 1. 23 g (黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 360([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ： 336 ([M-H] ¾-NMR (200 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 2.31 (s， 3 H), 3.38 (s, 3 H)， 6.64 - 6.87 (m, _3 H), 7.00 - 7.13 (m， 1 H)， 7.42 (d， J=8.4 Hz, 1 H)， 7.68 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 10.61 (s, 1 H) 工程 98— 2 : (4R) — 1— [4, 5—ジクロ口一 3_ (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル) 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3一ィル] 一 4—ヒ ドロキシー N, N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (ジァ ステレオ異性体混合物） の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 98— 1で得られた化合物 600 m g と （4R) — 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド 塩酸 塩 345mgから、 表題化合物 530 m g (ジァステレオ異性体混合物： 茶色アモルファス) を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 478([M+H] + ), 500 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 476 ([M-H]—)
¾-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.54 - 5.07 (m， 19 H), 6.69一
6.88 (m， 2 H), 6.94 - 7.21 (m, 1 H)， 7.59― 8.08 (m, 2 H), 10.75 (s， 1 H) 工程 98-3 ： (4R) - 1 - (4, 5—ジクロロー 3— （2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） - 1 - { [4ーメ トキシ一 2一 (トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _2， 3—ジヒドロー 1H—インド ール一 3—ィル） 一 4ーヒドロキシ一N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド (左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 98 _ 2にて得られた化合物 250 m g、 4—メ トキシ _2_ (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 17 Omgを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれ ぞれ 93m g (異性体 A：無色アモルファス） 、 88mg (異性体 B ：無色ァ モルファス；) 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =— 230° (c = 0. 170， CHC 1。） MS (ESI pos.) m/z ： 732([M+H] + ), 754 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
731 ([M-H]-) .
¾ー丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.42 - 1.99 (m， 4 H)， 2.28 (s, 3 H), 2.51 (s， 3 H)， 2.60 - 2.90 (m， 3 H), 3.43 (s, 4 H), 3.78 - 4.00 (m， 3 H)， 4.48 - 4.83 (m, 2 H), 6.62 (d, J=8. Hz, 1 H), 6.82 - 7.11 (m, 3 H), 7. 1 (d, J 8.9 Hz, 1 H), 7.74 - 8.02 (m, 2 H), 8.36 (d, J=8.7 Hz, 1 H)
真性体 B : [a] D 2 5 =+ 114° (c = 0. 1 99, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 732([M+H] + ), 754 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
730 ([M-H]")
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.22 - 1.51 (m, 1 H), 1.77 - 1.94 (m， 2 H)， 2.34 (s, 3 H)， 2.53 (s， 3 H), 2.71 (s， 3 H)， 3.40 - 3.57 (m, 4 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.05 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.24一 4.32 (m, 1 H)， 6.63 (d， J=8.4 Hz, 1 H)， 6.88― 6.96 (m, 2 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.47 (d， J=8.9 Hz, 1 H)， 7.80 - 7.87 (m, 1 H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1 H) , 8.27 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 実施例 99
(4 R) 一 1 _ [5—クロ口— 1一 { [4—メ トキシー 2— （トリフノレオ口 メ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 3 - (2—メチルフエニル） 一2—ォキ ソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル] —4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミド (左旋性異性体) の合成
工程 99— 1 ： (4R) —1— [5—クロロー 3_ (2—メチルフエニル） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル] —4—ヒ ドロ キシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異 性体） の合成
工程 21 - 2と同手法により、 W009518105号パンフレツトの preparation^ に記載の化合物： 5—クロ口一 3—ヒ ドロキシ一 3— (2—メチルフエニル） —1, 3—ジヒ ドロ _ 2 H—インドール一 2—オン 820mgと （4R) — 4ーヒドロキシー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミド 塩酸塩 591m gから、 表題化合物の 2種のジァステレオ異 1"生体をそれぞれ 535m g (異 性体 A：橙色アモルファス） 、 223mg (異性体 B ：橙色アモルファス） 得 た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 241° (c = 0. 930， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 414([M+H] + ), 436 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
412 ([M-H]-)
¾- MR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.55— 2.02 (m, 4 H), 2.34 - 2.65 (m, 7 H), 2.98一 3.25 (m, 2 H)， 3.59 - 3.76 (m, 1 H), 4.16一 4.33 (m, 1 H), 4.67 (d， J=4.2 Hz, 1 H)， 6.34 - 6.68 (m, 1 H)， 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.02 - 7.46 (m, 5 H)， 10.88 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 248° (c = 0. 960, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 414([M+H] + ), 436 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
412 ([M-H]-)
¾-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.56 - 2.72 (m, 13 H), 4.25 一
5.02 (m， 3 H)， 6.70 - 7.36 (m, 6 H), 7.80 一 8.07 (m, 1 H), 10.76 (s， 1 H) 工程 99-2 ： (4R) — 1一 [5—クロロー 1ー { [4—メトキシー 2— (トリフルォロメトキシ） フエニル] スルホ二ル} - 3 - (2—メチルフエ二 ル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル] 一 4一 ヒ ドロキシー N, N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成 実施例 2と同手法により、 工程 99一 1にて得られた化合物 （異性体 B) 1 50mg、 及び 4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ ニル クロリ ド 12 Omgを出発原料として、 表題化合物 88mg (黄色 アモルファス） を得た。
[a] D.2 5 =— 212° (c = 0. 245， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 668([M+H] + )， 690 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
666 ([M-H]-) ¾—雇 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.26 - 3.71 (m, 14 H), 3.91 (s, 3 H), 4. 7一 4.82 (m，. 2 H)， 6.75一 7.44 (m, 7 H), 7.85― 8.12 (m, 2 H), 8.36 (d， J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 100
(4 R) — 1— (5 _クロロー 3— (2， 4—ジメ トキシフエニル) — 1一 { [4—メ トキシ一 2_ (トリフルォロメ トキシ） フエ-ル] スルホ二ル} 一 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル） 一4—ヒ ドロ キシー N, N—ジメチル— L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 W001/055130号パンフレツ トの preparations.39 に記載の化合物： （4R) — 1一 [5—クロロー 3_ (2， 4ージメ トキシフ ェ -ル） 一2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3 _ィル] 一
4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性化合物） 1
5 Omg, 4ーメ トキシ一 2— （トリフ /レオロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 11 Omgを出発原料として、 表題化合物 91mg (黄色ァモル ファス） を得た。
[a] D 2 5 =_ 184° (c = 0. 237, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 714([M+H] + ), 736 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
712 ([M-H]-)
ー丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.05 - 2.56 (m， 7 H)， 2.77 (s, 3 H): 3.11 - 3.32 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.73 - 3.83 (m, 3 H), 3.86 - 3.96 (m, 3 H), 4.47 - 4.94 (m, 2 H), 6.23― 6.57 (m, 2 H), 6.77 - 7.34 (m， 4 H)， 7.62 - 7.99 (m, 2 H), 8.26― 8. 1 (m, 1 H) 実施例 101
(4R) — 1一 （5—クロロー 3— (2—エトキシフヱ二ル） 一 1一 { [4 ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ノレ } —2—ォ キソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3 _ィル） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成 工程 101— 1 ： (4R) — 1一 [5—クロロー 3— （2—ェトキシスェニ ル） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル] 一 4一 ヒドロキシー N, N—ジメチル— L一プロリンアミド （左旋性異性体、 及ぴ右 旋性異性体） の合成
工程 21— 2と同手法により、 W02003/008407号パンフレッ トの
preparationl.2に記載のィ匕合物： 5—クロロー 3— (2—エトキシフエ二 ル） 一 3—ヒ ドロキシ一 1， 3—ジヒ ドロ一 2H—インドールー 2—オン 1. 00 gと （4R) — 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド 塩酸塩 64 Omgから、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 298mg (異性体 A：橙色アモルファス） 、 706mg (異性体 B ：橙色ァ モルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+21. 0° (c = 0. 143, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 444([M+H] + ), 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
442 ([M-H]-)
¾- MR (300 MHz, DMS0— d6) δ (ppm) ； 1.05 (t, J=7.0 Hz, 3 H)， 1.58 - 1.90 (m, 2 H), 2.44 (s， 3 H), 2.57 (s, 3 H), 3.07 - 3.27 (m， 2 H), 3.57 - 3.86 (m, 3 H), 4.15 - 4.33 (m, 1 H), 4.51 - 4.67 (m, 1 H), 6.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 6.74― 6.93 (m, 2 H), 6.98 - 7.38 (m, 3 H), 8.04 (dd， J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 10.50 (s， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 1 93° (c = 0. 842, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 44 ( [M+H] + ),· 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
442 ([M-H]")
- MR (300 MHz, DMS0- d6) 8 (ppm) ； 0.93 - 1.20 (m， 3 H)， 1.54 - 3.24 (m, 10 H)， 3.58一 3.92 (m, 2 H)， 4.28一 4.50 (m, 1 H)， 4.63 - 4.90 (m, 2 H), 6.62 - 7.02 (m, 4 H), 7.07― 7.35 (m, 2 H), 7.83 (dd, J=4.6, 3.8 Hz, 1 H)， 10.44 (s， 1 H) 工程 101— 2 ： (4 R) —1— (5—クロロー 3— （2—エトキシフエ二 ル） 一1— { [4—メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フヱニル] スル ホニノレ） 一 2—ォキソ _ 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体) の 合成
実施例 2と同手法により、 工程 101-1にて得られた化合物 （異性体] B) . I 50mg、 4ーメ トキシー 2 _ (トリフルォロメ トキシ） .ベンゼンスルホ二 ル クロリ ド 1 1 Omgを出発原料として、 表題化合物 l l Omg (無色 ァモノレファス） を得た。
[a] D 2 5 =- 168° (c = 0. 188， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 698([M+H] + ), 720 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
696 ([M-H]-)
¾-丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.08 - 2.26 (m, 7 H), 2.36 (s, 3 H)， 2.75 (s, 3 H), 3.04 - 3.20 (m, 1 H)， 3.77 - 4.11 (m， 5 H), 4.56 - 4.86 (m, 2 H)， 6.71 - 7.12 (m, 6 H), 7.15 - 7.32 (m, 2 H), 7.69 - 7.83 (m, 1 H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 実施例 102
(4R) 一 1一 （5—クロロー 3— （2， 5—ジメ トキシフエニル) _1一 { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スノレホニノレ } 一
2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル) 一 4ーヒ ドロ キシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 102— 1 : (4R) _ 1—- [5—クロ口一 3— (2, 5—ジメ トキシ フエニル） 一2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H インドール一 3—ィル] 一 4一 t ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 21— 2と同手法により、 TO03/008407号パンフレットの Preparation. 1.17に記載の化合物： 5—クロロー 3— （2， 5—ジメ トキシフヱニル） 一
3—ヒ ドロキシー 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H— ^ f ンドール一 2 _オン 1. 00. gと （4R) — 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド 塩 酸塩 609 m gから、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 28 Omg (異性体 A：橙色アモルファス） 、 541mg (異性体 B ：橙色ァ モルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 105° (c = 0. 21 1， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 482 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 458([M— H]一）
¾-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.56 - 2.06 (m, 2 H), 2.35 - 2.70 (m, 6 H), 3.02 - 3.85 (m, 9 H), 4.15 - 4.31 (m, 1 H), 4.56 - 4.64 (m, 1 H), 6.44― 6.54 (m, 1 H)， 6.71 - 6.96 (m, 3 H), 7.10― 7.25 (m, 1 H) 7.64一 7.79 (m， 1 H)， 10.54 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 263° (c = 0. 562, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 482 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 458 ([M—H]— )
ー顺 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.56 - 4.96 (m， 19 H), 6.72一
6.91 (m, 4 H)， 7.17 (dd， J=8.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.36 - 7.64 (m, 1 H)， 10.50 (s, 1 H) 工程 102— 2 : (4 R) — 1— (5—クロロー 3— (2, 5—ジメトキシ フエニル） 一 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二 ル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3— ィル） _4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 102— 1にて得られた化合物 （異性体 B ) 1 5 Omg, 4ーメ トキシー 2一 (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ二 ルクロリ ド 1 1 Omgを出発原料として、 表題化合物 61mg (無色ァモ ルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 248° (c = 0. 065, CHC ")
MS (ESI pos.) m/z ： 714([M+H]+), 736([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ：
712 ([M-H]-)
-麗 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.03 - 4.21 (m, 20 H), 4.48 - 4.94 (m， 2 H), 6.58 - 7.61 (m, 7 H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.7 Hz, 1 H). 実施例 103
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチノレフェュノレ） — 1一 { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スノレホニ ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3一ィル) 一 4一 ヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成 工程 103-1 ： 5—クロ口「3—ヒ ドロキシー 3 _ (2—メ トキシー 5— メチルフエニル） 一1， 3—ジヒ ドロ一 2H—インドールー 2—オンの合成 工程 21— 1と同手法により、 3—ブロモー 4ーメトキシトルエン 4. 36 g、 5—クロロイサチン 2. 81 gを出発原料として、 表題化合物 4. 2 7 g (薄茶色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 326 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 302 ([M - H]— )
¾—應 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 2.32 (s， 3 H)， 3.38 (s，. 3 H), 6.57 (s， 1 H)， 6.72― 6.87 (m， 3 H)， 7.04― 7.12 (m, 1 H)， 7.20 (dd， J=8.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 10.40 (s, 1 H) 工程 103— 2 : (4R) — 1一 [5—クロ口一 3— （2—メ トキシー 5— メチルフエニル） 一 2 _ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3— ィル] 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 103— 1で得られた化合物 1. 00 gと （4R) — 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミド 塩 酸塩 64 lmg力ゝら、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 21 lmg (異性体 A：橙色アモルファス） 、 387mg (異性体 B ：橙色ァ モノレファス） 得た。
異性体 A： [ ] D 2 5 =+175° (c = 0. 136， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 444([Μ+Η]+), 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
442 ([M-H]-) ¾- MR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.54 - 1.91 (m， 2 H), 2.31 - 2.61 (m, 9 H), 3.09 - 3.28 (m, 2 H), 3. 4 (s， 3 H)， 3.66 (dd, J=8.7, 6.1 Hz: 1 H)， 4.16― 4.32 (m, 1 H), 4.51 ― .59 (m, 1 H), 6.47一 6.53 (m, 1 H): 6.80 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 2 H)， 7.07 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H)， 7.16 (dd J-8.2， 2.3 Hz, 1 H), 7.83 (d， J=2.2 Hz, 1 H)， 10.54 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 214° (c = 0. 266, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 444([M+H]+), 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 442 ([M-H]-)
¾-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.51 - 1.95 (m， 2 H)， 2.12 - 3.15 (m, 10 H)， 3.47 (s, 3 H)， 4.30 - 4.52 (m, 2 H), 4.70 - 4.95 (m， 2 H), 6.70— 6.88 (m, 3 H), 6.97 - 7.26 (m, 2 H)， 7.65 (d， J=l.6 Hz, 1 H), 10.51 (s, 1 H) 工程 103— 3 : (4R) — 1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシー 5— メチノレフエ二ノレ) — 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフゾレオロメトキシ） フ ェニノレ] スノレホニノレ } —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィル） 一4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋 性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 103— 2にて得られた化合物 （異性体 B) 10 Omg, 4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ二 ル クロリ ド 80mgを出発原料として、 表題化合物 53 m g (無色ァモ ルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 186° (c = 0. 447, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 698([M+H]+), (ESI neg.) m/z ： 696 ([M-H]")
—丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.04 - 2.04 (m, 4 H), 2.15 - 2.57
(m, 6 H), 2.68一 3.75 (m, 7 H), 3.90 (s, 3 H), 4.52― 4.91 (m, 2 H),
6.67 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.83 一 7.40 (m， 5 H)， 7.56 - 7.74 (m， 1 H),
7.89 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 104
(4R) — 1一 [5—クロロー 1— { [4ーメ トキシ一 2 - (トリフルォロ メ トキシ） フヱ -ル] スルホ-ノレ } 一 2—ォキソ一 3— （2—ビニノレフエ二 ノレ） 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル] —4—ヒ ドロキシ一- N, N—ジメチル—L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 104-1 ： 5—クロロー 3—ヒ ドロキシ一 3 _ (2—ビエルフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オンの合成
工程 21 _ 1と同手法により、 1—ブロモー 2—ビュルベンゼン 10. 0 g、 5一クロロイサチン 4. 72 gを出発原料として、 表題ィヒ合物 5. 7 1 g (薄茶色固体） を得た。
MS (ESI' pos. ) m/z ： 308([M+Na]+)
¾ - MR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm)； 5.04 (dd, J=10.9, 1.4 Hz, 1 H), 5. 5 (dd, J=17.2， 1.5 Hz, 1 H), 6.47 - 6.60 (m, 1 H), 6.84 - 6.94 (m, 3 H)， 7.27 - 7. 6 (m， 4 H)， 7.74 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1 H), 10.67 (brs, 1 H) 工程 104— 2 ： (4 R) — 1一 [5—クロロー 2—ォキソ一3— (2— ビュルフエニル） -2, 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3 _ィル] 一 4一 ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体、 及び右 旋性異性体） の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 104-1で得られた化合物 1. 50 と （4R) — 4ーヒ ドロキシー N, N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド 塩 酸塩 1. 53 gから、 表題ィヒ合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 555mg (異性体 A：茶色固体） 、 394mg (異性体 B ：茶色固体） 得た。 異性体 A： [a] D 2 5 =+ 331° (c = 0. 070, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 426([M+H]+)
— NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.70 (s, 1 H), 1.78 - 1.91 (m, 1 H), 2.36 - 2.61 (m， 6 H), 2.89 - 3.05 (m, 1 H)， 3.11 - 3.40 (m, 1 H)， 3.65 (dd， J=9.1, 5.1 Hz, 1 H), 4.15 - 4.28 (m， 1 H)， 4.69 (d, J=5.0 Hz 1 H)， 5.04 ― 5.95 (m, 2 H), 6.81一 9.25 (m, 8 H), 10.95 (brs, 1 H) 異性体 B : [a] D 2 5 =— 1 3 7° (c = 0. 5 6 1， CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 426([M+H]+)
¾—蘭 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.64 - 1.75 (m， 1 H), 1.77 - 1.93 (m, 1 H), 2.35 (s， 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.71 - 2.87 (m, 1 H), 3.08一 3.21 (m, 1 H)， 4.38 ― 4.50 (m, 1 H)， 4.53一 4.64 (m, 1 H), 4.85 (d， J二 4.4 Hz, 1 H)， 5.15 (dd, J=ll.0, 1.6 Hz, 1 H), 5.46 (d， J=0.6 Hz, 1 H), 6.81 ― 6.86 (m, 1 H), 7.13 ― 7.64 (m, 7 H)， 10.81 (brs, 1 H) 工程 1- 04— 3 ： (4R) — 1— [5—クロロー 1— { [4—メ トキシ一 2 - (トリフ/レオロメ トキシ) フエ-ノレ] スノレホニノレ } 一 2一ォキソ一 3— (2 —ビエルフエニル） 一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル] 一 4 一ヒ ドロキシー N， N—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合 成
実施例 2と同様の操作により、 工程 1 04— 2にて得られた化合物 （異性体 B) 20 Omgを出発原料とし、 表題ィ匕合物 4 7m g (無色アモルファス） を得た。
[ ] D 2 5 =_ 20 5° (c = 0. 1 0 1， CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 680 ( [腕] +)
¾一 MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ；- 1.73 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 1.87 - 1.98 (m, 1 H), 2.28 - 2.44 (m, 1 H) , 2.35 (s， 3 H), 2.69 (s, 3 H), 3.34一 3.43 (m， 1 H), 3.91 (s, 3 H)， 4.58 - 4.72 (m, 2 H), 4.96 (d， J=12.0 Hz: 1 H)， 5.20 (dd, J=17.3, 1.6 Hz, 1 H), 6.69 - 6.81 (m, 1 H)， 6.88 - 6.91 (m, 1 H), 6.95 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.16 — 7.30 (m, 5 H)，
7.65一 7.72 (m， 1 H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.36 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 1 0 5
(4R) — 1— [5—ブロモ _ 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフノレオ口 メ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } —3— （2—メチノレフエ二ノレ） 一 2—ォキ ソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1H— ^ ンドーノレ _ 3—ィノレ] 一 4ーヒ ドロキシ一N N—ジメチル— L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成
工程 105—1 ： 5—ブロモ _3—ヒ ドロキシー 3_ (2—メチルフエニル) ― 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドーノレ一 2 _オンの合成
工程 21 _ 1と同手法により、 1—プロモー 2—メチルベンゼン 9. 58 g、 5—プロモイサチン 4. 52 gを出発原料として、 表題化合物 3. 1 9 g (茶色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 340([M+Na]+)
-雇 R (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.81 (s, 3 H), 6.80 (s， 1 H)， 6.82 一 6.92 (m, 2 H), 7.09 (d, J=0.6 Hz, 1 H)， 7.18 - 7.33 (m, 2 H), 7. 4 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.85 (dd， J=7.8, 1. Hz, 1 H)， 10.72 (brs, 1 H) 工程 105-2 ： (4 R) — 1一 [5—プロモ— 3— (2—メチルフヱニ ノレ) 一 2 _ォキソ一 2， 3ージヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3—ィル] —4— ヒドロキシー N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体、 及び右 旋性異性体） の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 105-1で得られた化合物 3. 00 gと （4R) — 4—ヒドロキシー N， N—ジメチル _L一プロリンアミ ド 塩 酸塩 2. 02 gから、 表題ィヒ合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 1. 62 g (異性体 A：黄色アモルファス） 、 777mg (異性体 B ：茶色ァ モルファス） 得た。
異性体 A； [a] D 2 5 =+ 224° (c = 0. 233， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 480([M+Na]+) ,
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.60 (s, 3 H), 1.77 - 2.19 (m， 2 H), 2.72 (s， 3 H)， 2.87 (s， 3 H)， 3.15 - 3.37 (m, 1 H)， 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 3.62 一 3.72 (m, 1 H), 3.96― 4.08 (m, 1 H), 4.32一 4. 1 (m， 1 H), 6.76 - 7. 4 (πι, 6 H), 8.17 - 8.28 (m， 1 H), 9.26 (brs, 1 H) 異性体 B ; [a] D 2 5 =— 214° (c = 0. 354， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 480([M+Na]+)
¾—雇 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.46 - 4.96 (m, 16 H), 6. 9 - 8.69 (m, 8 H) 工程 105-3 ： (4R) - 1 - [5—プロモ一 1 _ { [4—メ トキシ一 2 一 （トリフノレオロメ トキシ） フヱニル] スルホエル） 一 3— （2—メチルフエ 二ノレ） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ _ 3—ィノレ] —4 —ヒ ドロキシー N， N—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合 成
実施例 2と同様の操作により、 工程 105— 2にて得られた化合物 （異性体 · B) 62 lmgを出発原料とし、 表題化合物 478 m g (淡茶色ァモルファ ス） を得た。 ■
[a] D 2 5 =— 4◦ 7° (c = 0. 029, CHC 13)
MS (ESI neg. ) m/z ： 710 ([M-H]—)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.34 - 2.09 (m, 6 H), 2.35 (brs, 3 H)， 2.72 (s， 3 H)， 3.05 - 3.64 (m， 1 H), 3.91 (s， 3 H), 4.45 ― 4.82 (m, 2 H), 6.81 - 6.99 (m, 3 H)， 7.07 - 7.35 (m, 3 H), 7.44 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.83 - 8.13 (m， 1 H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 106
(4R) _4—ヒ ドロキシー 1— [5—ョードー 1一 { [4ーメ トキシ一 2 一 （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —3— （2—メチルフエ 二ノレ） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—イン ドーノレ _ 3—ィノレ] — N， N—ジメチルー L一プロリンアミド (左旋性異性体) の合成
工程 106-1 ： 3—ヒ ドロキシー 5—ョードー 3— （2—メチルフエ二 ノレ） 一1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オンの合成 工程 21— 1と同手法により、 5—ョードィサチン 5. 46 g、 1ーブロ モー 2—メチルベンゼンを出発原料として、 表題化合物 5. 87 g (茶色固 体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 388([M+H]+)
¾- MR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.80 (s, 3 H), 6.74 - 6.80 (m, 2 H)， 7.03 - 7.11 (m, 2 H), 7.18― 7.33 (m, 2 H), 7.60 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H)， 7.85 (dd, J=7.7， 1.3 Hz, 1 H)， 10.70 (brs, 1 H) 工程 106— 2 : (4 R) — 4ーヒドロキシー 1— [5—ョードー 3— (2 —メチルフエニル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3 一ィル] - 一 N， N—ジメチノレー L一プロリンアミ ドの合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 106- 1で得られた化合物 3. 00 gと （4R) — 4—ヒドロキシー N， N_ジメチルー L一プロリンアミド 塩 酸塩 1. 92 gから、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 2. 26 g (異性体 A：黄色アモルファス） 、 730mg (異性体 B ：茶褐色 アモルファス） 得た。
異性体 A； MS (ESI pos.) m/z ： 528([M+Na+]
¾- MR (300丽 z, CDC13) δ (ppm)； 1.78— 2.23 (m, 2 H) 2.00 (s， 3 H) 2.74 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 3.36 - 3.79 (m， 3 H) 3.94一 4.17 (m, 1 H) 4.37 (brs, 1 H) 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.95 - 7.43 (m, 4 H) 7. 4一
7.59 (m, 1 H) 8.05 - 8.24 (m, 1 H) 9.83 (brs, 3 H)
異性体 B ； MS (ESI pos.) m/z : · 528 ( [M+Na+]
¾—雇 R (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) ； 1.56 - 4.28 (m, 13 H) 4.56 - 5.05 (m,
2 H) 6.00一 6.78 (m， 1 H) 6.95 - 8.02 (m, 6 H) 10.00 - 10.89 (m, 1 H) 工程 106— 3 : (4R) — 4—ヒドロキシー 1_ [5—ョードー 1_ { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一
3— （2—メチルフエニル） 一2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1H—インド 一ルー 3—ィノレ] — N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 106— 2にて得られた化合物 （異性体 B) 62 lmgを出発原料とし、 表題化合物 478mg (淡茶色ァモルファ ス） を得た。
[a] D 2 9 =- 216° (c = 0. 1 27, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 760([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) 6 (ppm) ； 1.51 (s, 3 H)， 1.59 - 1.67 (m, 1 H), 1.70 - 1.82 (m, 1 H), 1.97 一 2.08 (m, 1 H)， 2.50 (s, 3 H)， 2.80 - 2.83 (m, 3 H), 3.26 - 3.35 (m, 1 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 3.92 (s， 3 H), 3.95一 4.04 (m, 1 H)， 4.30 (brs, 1 H)， 6.84 - 6.89 (m, 1 H)， 6.94 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 2 H), 7.12 - 7.22 (m, 2 H)， 7.30一 7.41 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H)， 7.75 - 7.83 (m, 1 H)， 8.30 (d， J=9.0 Hz, 1 H)， 8.39 - 8.49 (m, 1 H) 実施例 107
(4R) — 1— (3 - (1， 3—ベンゾジォキソールー 4一ィル) 一 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } 一 5—メチル一 2—ォキソ一 2， 3ージヒ ドロ一 1 ィンドール一 3—ィル） — 4ーヒドロキシ— N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 107—1 ： 3— （1， 3 _ベンゾジォキソールー 4一ィル） 一 3—ヒ ドロキシ一 5—メチノレー 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール _ 2 _オンの合 成
工程 21— 1と同手法により、 4—ブロモー 1， 3—べンゾジォキソール 7. 80 g、 5—メチルイサチン 1. 61 gを出発原料として、 表題化合物 1. 95 g (茶色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 306([M+Na]+)
¾- MR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 2.17 (s， 3 H), 5.78 (d， J=2.2 Hz, 2 H), 6.58 (s，. 1 H)， 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H)， 6.78 一 6.94 (m, 3 H), 6.99 (dd， J=7."8, 0.8 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1 H)， 10.30 (br. s.， 1 H) 工程 107— 2 ·: (4R) — 1— [3— （1， 3—ベンゾジォキソール一 4 —ィル） 一5—メチル一2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル] 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ドの合成 工程 21— 2と同手法により、 工程 107-1で得られた化合物 800m gと （4R) —4—ヒ ドロキシー N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ド 塩 酸塩 659 m gから、 表題化合物のジァステレオ異性体混合物 2. 26 g (褐色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 424([M+H]+)
-丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 1.58 - 5.03 (m, 15 H), 5.74一 6.05 (m, 2 H), 6.67 - 7.56 (m, 6 H), 8.22 - 8.88 (m, 1 H) 工程 107— 3 : (4R) — 1— (3— (1， 3一ベンゾジォキソールー 4 —ィル) - 1 - { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 5—メチルー 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—インドー ルー 3—ィル） 一4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 107— 2にて得られた化合物 (ジァステレ ォ異性体混合物） 384mg、 4ーメ トキシ _2_ (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホユルク口リ ド 31 7m gを出発原料として、 表題化合物のジ ァステレオ異性体をそれぞれ 59mg (異性体 A：無色固体） 、 77mg (異性体 B ：無色固体） 得た。
異性体 A； [a] D 2 5 =—191° (c = 0. 092， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 678([M+H]+)
¾—丽 R (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) ； 1.85 - 2.79 (m, 10 H) , 3.55 (dd, J=10.2, 4.4 Hz, 1 H), 3.87 - 3.95 (m, 3 H), 4.42 - 4.72 (m, 2 H), 5.54 - 5.96 (m, 2 H), 6.64― 7.33 (m， 7 H)， 7.78― 8.01 (m, 1 H), 8.25― 8. 4 (m, 1 H)
異性体 B ; [a] D 2 5 =+ 67° (c = 0. 112, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 678([M+H]+)
¾-腿 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.76— 1.88 (m， 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 2.16 - 2.29 (m， 4 H), 2.23 (s, 3 H)， 2.46 (s， 3 H), 2.63 (s, 3 H) , 3.41 - 3.60 (m， 2 H), 3.85 - 4.02 (m, 1 H), 3.91 - 3.94 (m, 3 H)， 4.33 (br. s.， 1 H)， 5. 3 (dd， J=34.2， 1.6 Hz, 2 H), 6.64 - 7.29 (m， 6 H), 7.61 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 108
(4 R) - 1 - (3 - (1， 3—ベンゾジォキソールー 4—ィル) - 5ーシ ァノ一 1一 { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒドロキシー N， N_ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体、 及 ぴ右旋性異性体） の合成
工程 108—1 ： 3— (1， 3—ベンゾジォキソール一 4ーィノレ） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—ォキソィンドリン _ 5—力ルポ-トリルの合成
工程 21— 1と同手法により、 2， 3—ジォキソインドリン一 5—カノレポ二 トリル 1. 70 g、 及ぴ 1， 3—ベンゾジォキソール一4—ィルブロミ ド (1 3ml) を出発原料として、 表題化合物 1. 37 g (茶色固体） を得た。 MS (ESI neg.) m/z ： 293 ([M-H]—)
¾—丽 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 5.78 (dd, J=14.6, 0.9 Hz, 2 H)， 6.55 一 8.16 (m， 6 H)， 10.96 (brs， 1 H) 工程 108— 2 : (4R) —1— [3— (1， 3—ベンゾジォキソールー 4 —ィル） _ 5—シァノ _ 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一1H—インドール一 3—ィル] 一 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ドの合成 工程 21— 2と同手法により、 工程 108— 1で得られた化合物 800m gと （4R) —4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド 塩 酸塩 635 m gから、 表題化合物のジァステレオ異性体混合物 285 m g (無色アモルファス） を得た。 . MS (ESI pos.) m/z ： 435([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.81 - 2.09 (m， 1 H)， 2.14 - 2.41 (m， 1 H), 2.53 一 3.25 (m, 7 H), 3.45 - 3.77 (m, 2 H), 3.78 一 4.89 (m， 2 H), 5.81 ― 6.13 (m, 2 H), 6.73 - 7.20 (m， 4 H), 7.41 - 7.95 (m， 2 H)， 8.93 - 10.60 (m, 1 H) 工程 108— 3 : (4R) - 1 - (3— （1， 3—ベンゾジォキソールー 4 —ィル) — 5—シァノ一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スルホ二ル} _ 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インド 一ルー 3 _ィル） 一 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチル _L一プロリンアミ ド (左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 108— 2にて得られた化合物 (ジァステレ ォ異性体混合物） 254mg、 及ぴ 4—メトキシ一2— (トリフルォロメトキ シ） ベンゼンスルホニルクロリ ド 204mgを出発原料として、 表題化合物 のジァステレオ異性体をそれぞれ 99mg (異性体 A：無色固体） 、 120 mg (異性体 B ：無色固体） 得た。
異性体 A； [a] D 2 5 =— 188° - (c = 0. 134， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 689([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.83 - 1.95 (m， 1 H)， 2.07 - 2.19 (m, 1 H)， 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H)， 2.61 一 2.67 (m, 3 H), 2.67 一 2.72 (m, 1 H), 3.55 (dd， J=10.3, 3.9 Hz, 1 H)， 3.87 - 3.97 (m, 3 H), 4.39 (br. s, 1 H), 4.55 (dd， J=8.6， 5.7 Hz, 1 H)， 5.72 (dd, J=23.2, 1.5 Hz, 2 H)， 6.68― 6.92 (m, 4 H), 6.98 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H)， 7.75 (d， J=1.4 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8. 0 (d，. J-9.0 Hz, 1 H) 異性体 B ; [a] D 2 5 =+l l 3。 （c = 0. 107， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 689([M+H] + )
—丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.70 - 1.89 (m, 2 H), 1.99 - 2.10 (m， 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.71 (s， 3 H)， 3.41 - 3.58 (m, 2 H), 3.85 — 3.96 . (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.34 (brs, 1 H)， 5.46 (dd, J=34.0， 1.6 Hz, 2 H)， 6.74 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H), 6.86 - 7.02 (m, 3 H)， 7.42 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 2 H), 8.11 (d， J=8.7 Hz, 1 H)， 8.32 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 109
4一 (5 _クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチノレフエニル) 一 1— { [4 —メ トキシ一 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニル} 一 2—ォ キソー 2， 3—ジヒドロ一1H—インドールー 3—ィル） 一 3— [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t _ブチルの合成 工程 109-1 ： 1 - [ (ベンジルォキシ) カルボニル] -4 - ( t e r t —ブトキシカルポ-ル） ピぺラジン一 2 _カルボン酸の合成
2—ピペラジンカルボン酸 · 2塩酸 2. 03 gの 1， 4_ジォキサン （10 ml) 及び水 (10ml) 混合液に、 4m o 1 /L N a OH水溶液 （5 m 1) を加え氷^し、 （B o c) 20 2. 40 gを 10分間かけて滴下した。 室温にて 1時間攪拌した後、 再度氷浴し、 4mo lZL Na O H水溶液 （ 3 m 1 ) を加え氷浴し、 クロロギ酸ベンジル 1 . 87 gを 10分間かけて滴 下した。 室温にて 1時間攪拌した後、 再度氷浴し、 4 mo 1/L 塩酸を加え PH - 6とした。 E t OA cにて抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水にて洗 浄し、 Na2S〇4にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去し、 表題化合物 4. '01 g (粗体） を得た。 本化合物は精製することなく次反応 に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 365([M+H] + )， 387 ( [M+Na] + )， (ESI neg. ) m/z ：
363 ([M-H]-) 'H- MR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.40 - 1.43 (m, 9 H), 2.70 - 3.40 (m, 3 H), 3.70 (s， 1 H), 3.85一 4.07 (m， 2 H)， 4.51 一 4.88 (m, 2 H), 5.07 - 5.24 (m, 2 H), 7.26 - 7.39 (ra, 5 H) 工程 109— 2 ： 2— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] ピぺラジン一 1， 4ージカノレボン酸 4 - t e r t一プチノレ 1一べンジノレの合成
工程 6— 1 aと同手法により、 工程 109— 1にて得られた化合物 4. 0 ' 1 gを出発原料として、 表題化合物 3. 16 gを得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 392([M+H]+), 414([M+Na]+)
^-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.37 - 1.50 (m, 9 H), 2.76 - 3.34 (m, 7 H), 3.68 - 4.29 (m, 6 H)， 4.69 - 5.22 (m， 2 H)， 7.27 - 7.41 (m, 5 H) 工程 109— 3 ： 3— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] ピペラジン一 1一力 ルボン酸 t e r t—ブチルの合成
工程 11 _4と同手法により、 工程 109— 2で得られた化合物 3. 10 gを出発原料として、 表題化合物 2. 44 gを得た。 本化合物は精製するこ となく次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 258([M+H]+), 280([M+Na]+)
'H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.47 (s, 9 H), 2.51 - 3.17 (m， 11 H), 3.53 一 4.22 (ra, 3 H) - 工程 109— 4 : 3， 5—ジクロ口一 3— （2—メ トキシ一 5—メチルフエ二 ル） ー1， 3—ジヒドロー 2 H—インドール一2—オンの合成
窒素気流下、 工程 103— 1にて得られた化合物 200 gと Py 78. 1 gの CHC 13 (2 L) 懸濁液に、 氷冷下、 塩化チォニル 1 17. 5 gを 1時間かけて滴下した。 同温にて 1時間攪拌した後、 水 （1. 5 L) を注ぎ 1 時間携拌し、 分液した。 水層を CHC 13にて抽出し、 合わせた有機層を飽和 食塩水にて洗浄した後、 Mg SOJこて乾燥し、 乾燥剤を濾別した後、 溶媒を. 減圧下留去した。 残渣を E t 2〇 (1. 2 L) にて、 固体を攪拌洗浄後、 固体 を濾取することにより、 表題化合物 198. 3 g得た。
MS (ESI neg.) m/z ： 320 ([M-H]—)
^-NMR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 2.33 (s， 3 H), 3.41 (s, 3 H), 6.86 (d， J=8.25 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.71 Hz, 1 H), 6.92 (d, 83 Hz, 1 H), 7.18 (dd， J=8.25, 2.29 Hz, 1 H)， 7.27 (dd, J=8.25, 2.29 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=l.83 Hz, 1 H), 10.92 (s， 1 H) 工程 109— 5 ： 4- [5—クロロー 3— (2—メトキシ一 5—メチルフエ- ノレ） 一2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル] —3— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] ピぺラジン一 1—力ノレボン酸 t e r t - ブチルの合成
工程 4— 2と同手法により、 工程 109— 3で得られた化合物' 2. 43 g と工程 109— 4で得られた化合物 2. 43 gを出発原料として、 表題化合 物 1. 78 gを得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 543([M+H] + ), 565 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 541 ( [M-H]")
JH- MR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.43 (s， 9 H), 2.29 - 2.35 (m， 2 H), 2.37 - 2.46 (m, 5 H), 2.73 - 2.87 (m， 5 H)， 3.38 - 3.96 (m, 7 H), 6.70 (d， J=8.25 Hz, 1 H)， 6.73 - 6.85 (m, 2 H)， 6.97 - 7.16 (m, 2 H), 7.86 - 7.95 (m, 1 H)， 8.10 - 8.22 (m， 1 H) 工程 109-6
4一 （5—クロロー 3_ (2—メ トキシー 5—メチルフエニル) —1— { [4 —メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル） ー3— [ (ジメチル アミノ） カルボニル] ピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルの合成 実施例 2と同様の操作により、 工程 109— 5にて得られた化合物 1. 7 0 g、 4ーメ トキシ一 2一 (トリフルォロメトキシ） ベンゼンスルホユルク口 リ ド 1. 00 gを出発原料とし、 表題ィ匕合物 2. O l g (アモルファス） を得た。，
MS (ESI pos.) m/z ： 797([M+H]+), 819([M+Na]+)
'H-NM (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.39 (s, 9 H), 2.20 - 2.49 (m， 2 H)，. 2.65― 2.96 (m, 5 H), 2.99 - 3.10 (m, 3 H), 3.50 - 3.77 (m, 3 H), 3.78 - 4.19 (m， 3 H), 6.54― 6.60 (m, 1 H), 6.67 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 6.75 (s， 1 H), 6.85 (d, J=17.42 Hz, 1 H)， 6.93 (dd, J=8.71， 2.29 Hz, 1 H)， 7.02 (d, J=7.79 Hz, 1 H)， 7.11 (s, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H)， 7.56 (s, 1 H)， 7.63 (s, 1 H), 7.84 - 7.95 (m, 1 H)， 8.31 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 実施例 110
1 - (5—クロロー 3— （2—メ トキシー 5—メチルフエニル） 一 1— { [4 ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スノレホニメレ） ― 2一才 キソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジメチル ピぺラジン一 2—カルボキサミ ドの合成
工程 109-6で得られた化合物 800mgの THF (10ml) 溶液に、 4mo 1 /L 塩酸 /1， 4一ジォキサン溶液 （2 Om 1) を加え 2時間攪拌 した。 飽和 NaHC03水溶液に注ぎ、 pH=8とし、 E t OAcにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 Na2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別 し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリ 力ゲル 60N、 移動相： CHC 13/Me OH= 10/1-5/1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 533 m gを得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 697([M+H] + )
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.59 - 1.79 (m， 1 H), 2.11 - 2.24 (m， 3 H)， 2.31 (s， 3 H), 2.59 - 2.65 (m, 1 H)， 2.77 - 2.93 (m， 7 H), 3.01 (d， J=13.30 Hz, 1 H)， 3.18 (dd, J=13.53, 4.81 Hz, 1 H), 3.41 - 3.55 (m， 1 H), 3.62 (d, J=4.59 Hz, 1 H)， 3.84 (s， 3 H), 3.97 - 4.05 (m, 1 H), 6.50 (d， J=8.25 Hz, 1 H)， 6.73 (d, J=2.29 Hz, 1 H)， 6.85 (s, 1 . H), 6.89 (dd, . J-9.17, 2.29 Hz, 1 H)， 6.96 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 7.60 (s， 1 H)， 7.90 (d， J=8.71 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 実施例 1 1 1
1一 （5—クロロー 3— （2—メ トキシ一 5—メチルフヱニル） 一 1一 { [4 ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} — 2—ォ キソー 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—^ fル） -N, N, 4一トリ メチルビペラジン一 2—カルボキサミドの合成
実施例 1 1 0で得られた化合物 1 0 0 m g、 3 7 %ホルムアルデヒド水溶 液 1 4mg及ぴ酢酸 1 8mgの CHC 1 3 (2m 1 ) 溶液に、 水素化トリ ァセトキシホウ素ナトリウム 3 7 m gを加え 1時間攪拌した。 飽和 N a HC 03水溶液を加え、 E t OA cにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 N a 2 S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去'した。 得ら れた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 6 0 N、 移動相： CHC 1 3/Me OH= 20Zl〜5Zl ； vZv) により精製し、 表題化合物 9 1 m gを得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 711([M+H]+), 733([M+Na]+)
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.83 - 1.90 (m, 2 H)， 2.05 - 2.11 (m, 2 H), 2.16 ― 2.21 (m, 3 H), 2.22 一 2.27 (m, 1 H), 2.29 ― 2.43 (m, 3 H), 2.53 ― 2.72 (m, 3 H)， 2.72 ― 2.81 (m, 2 H)， 2.98 (s, 1 H), 3.30 一 3.34 (m, 3 H), 3.51 (s， 1 H)， 3.73 一 3.79 (m, 1 H)， 3.85 - 3.96 (m, 3 H), 6.63 (d， J=8.25 Hz, 1 H), 6.74 (s， 1 H)， 6.86 (s， 1 H), 6.93 (d, J=8.71 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.67 (s， 1 H), 7.89 (d， J=8.71 Hz, 1 H), 8.43 (d， J-8.71 Hz, 1 H) 実施例 1 1 2
1— (5—クロ口 _ 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル) _ 1一 { [4 —メ トキシー 2— （トリフルォロメトキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォ キソー 2, 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—^ iJfV) 一 N， N—ジメチル 一 4 _ピリジン一 4一ィルピペラジン一 2—カルボキサミ ドの合成
実施例 1 1 0で得られた化合物 1 0 Omgと 4—ブロモピリジン 9 1 m gの 1ーメチルー 2—ピロリ ドン （1 m l ) 溶液を 1 0 0でで 1時間攪拌した。. 水を加え、 E t OA cにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 N a 2 S 04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣 をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 6 0 N、 移動相： CHC 1ノ Me OH= 1 0 1〜4ノ 1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 1 5 m gを得 MS (ESI pos. ) m/z ： 774([M+H] + )
1 H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 2.26 (s, 4 H)， 2.30 - 2.50 (m, 3 H), 2.59 - 2.89 (m， 1 H) , 2.97 ― 3.04 (m, 1 H)， 3.04 ― 3.18 (m, 3 H)， 3.56 (s， 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.87 (s, 1 H)， 3.96 - 4.05 (m, 1 H), 4.74 (s， 1 H), 6.22 (d， J-6.42 Hz, 2 H), 6.59 (s, 1 H)， 6.70 (d, J=8.25 Hz, 1 H)， 6.85 (dd, J=9.17, 2.29 Hz, 1 H)， 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 7.14 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 7.26 - 7.30 (m， 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.71 Hz, 1 H), 8.15 (d， J=6. 2 Hz, 2 H), 8.28 (d, J=9.17 Hz, 2 H) 実施例 1 1 3
(2 S) — 1— (5—クロ口 _ 3— （2—メ トキシフエ-ル） 一 1— { [4
—メ トキシー 2— （トリフルォロメトキシ） フエニル] スルホ二ル} — 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル) ピぺリジン一 2—力 ルボン酸べンジル （左旋性異性体） の合成
工程 1 1 3— 1 ： (2 S) — 1— [5—クロロー 3— （2—メトキシフエ二 ノレ） 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル] ピペリ ジン一 2—力ルボン酸べンジル （左旋性異性体） の合成
工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3— (2—メトキシフエ二 ノレ） 一 1， 3—ジヒ ドロー 2H—インドールー 2—オン 2. 1 9 g、
W098/42342号パンフレットの実施例 Xに記載の化合物： （ 2 S ) —ピペリジ ン一 2—力ルボン酸べンジル 塩酸塩 2. 00 gを出発原料として、 表題化 合物 3. 54 g (アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 139° (c = 0. 415, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 491([M+H]+), 513([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ：
489([M-H]+)
^-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.33 - 1.43 (m, 1 H)， 1.61 - 1.72 (m， 3 H)， 1.84― 1.99 (m, 2 H)， 3.02 (d, J=11.92 Hz, 1 H), 3.46 - 3.66 (m, 5 H), 4.90 - 5.02 (m， 1 H), 5.07一 5.15 (m, 1 H)， 6.34 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 6.60 - 6.80 (m, 3 H), 6.97一 7.13 (m, 2 H)， 7.20一 7.38 (m, 6 H)， 7.91 (d， J=7.79 Hz, 1 H) 工程 1 13— 2 : (2 S) — 1_ (5—クロ口一 3— （2—メトキシフエ- ル） — 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） ピ ペリジン一 2—カルボン酸べンジル （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 1 13—1にて得られた化合物 2. 00 g、 4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ) ベンゼンス /レホニノレ クロ リ ド 1. 42 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 74 g (アモルファス） を得た。
[ ] D 2 5 =— 1 39° (c = 0. 470, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 745([M+H] + ), · 767 ( [M+Na] + )
'H-NMR (200 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) ； 1.09 - 1.29 (m, 2 H), 1.54 (s, 4 H)， 1.70 - 2.02 (m, 1 H), 2.88― 3.20 (m, 1 H)， 3.36 (s, 3 H), 3.53 - 3.66 (m, 1 H)， 3.86 (s, 3 H)， 4.72 - 4.86 (m, 1 H)， 4.98 - 5.08 (m, 1 H), 6.65 - 6.81 (m, 2 H)， 6.84 - 7.12 (m, 3 H)， 7.12― 7.37 (m, 7 H)， 7.86 一 7.97 (m， 2 H), 8.44 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 実施例 1 14 (2 S) 一 1一 （5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一 1一 { [4一 メ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキ ソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル) ピペリジン一 2—カル ボン酸 （左旋性異性体） の合成
水素雰囲気下、 工程 1 13— 2で得られた化合物 1. 58 g及び 10 %パ ラジウム一炭素 400111 §の£ 10 。 （3 Om 1 ) 懸濁液を室温にて 15 時間攪拌した。 不溶物をセライトにて濾別し、 減圧下濃縮した。 残渣をカラム クロマトグラフィー (シリカゲル 6 ON、 移動相： n—へキサン E t OAc = 3/2 ； v/v) にて精製し、 表題化合物 1. 14 g (アモルファス） を 得た。
[a] D'2 5 =- 141° (c = 0. 141， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 655([M+H] + ), 677([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 653([M-H]+),
'H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.19— 2.13 (m， 6 H)， 2.81 - 3.22 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 3.55― 3.77 (m, 1 H), 3.90 (s， 3 H), 6.68 - 6.82 (m, 1 H), 6.82 - 7.16 (m, 4 H), 7.19 - 7.35 (m, 3 H)， 7.72― 7.86 (m, 1 H)， 7.93 (d, J=9.23 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 実施例 1 15 5—クロロー 3— （2—メ トキシフヱニル） 一1— { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —3— { (2 S) 一 2— [ (4一ピリジン一 4一イノレビペラジン一 1一ィノレ） 力ルポ-ノレ] ピペリジン一 1一イノレ} 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドーノレ _ 2—オンの 合成
工程 109— 2と同様の操作により、 実施例 1 14にて得られた化合物 75 mg及ぴ 1一 （4一ピリジル） ピぺラジン 39mgを出発原料とし、 表題化 合物 55mg (アモルファス） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 800([M+H]+)
^-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.47 - 1.82 (m， 6 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 2.71 一 2.95 (m, 5 H), 2.98 - 3.55 (m, 5 H), 3.78― 3.98 (m, 6 H)， 6.53一 6.66 (m, 3 H), 6.70 (d， J-2.29 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.94 (dd， J=9.17, 2.29 Hz, 1 H), 7.03 (t， J=7.57 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H)， 7.18 - 7.23 (m, 1 H)， 7.84 (d, J=9.17 Hz, 1 H)， 7.86 - 7.89 (m, 1 H), 8.22 - 8.33 (m, 2 H)， 8.49 (d， J=9.17 Hz, 1 H) 実施例 1 16
(2 S) - 1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5 _メチルフエニル) - 1 - { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ-ル] スルホ- ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） 一 N， N—ジメチルビペリジン一 2—カルボキサミ ド （左旋性異性体） の合成 工程 1 16-1 ： (2 S) — 1一 [5—クロ口— 3— (2—メ トキシ一 5—メ チノレフェニル） 一2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H f ンドール一 3—ィ ル] — N , N—ジメチルピぺリジン一 2 _カルボキサミ ド (左旋性異性体、 及 ぴ右旋性異性体） の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 103— 1で得られた化合物 4. 00 と （4R) — 4—ヒドロキシ一N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド ト リフルォロ酢酸塩 (14. 5mmo 1) から、 表題化合物の 2種のジァステレ ォ異性体をそれぞれ 1. 24 g (異性体 A：茶色アモルファス） 、 3. 43 g (異性体 B ：茶色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+176° (c = 0. 335， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 442([M+H] + ), 464 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 440 ([M-H]-)
¾-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.32 - 4.18 (m， 21 H)， 6.61 (s, 1 H)， 6.76 (dd, J=9.8, 8.2 Hz, 2 H)， 7.06 (dd, J=8.3， 2.1 Hz, 1 H)， 7.14 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 10. 5 (s， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 247° (c = 0. 265， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 442([M+H] + ), 46 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 440 ([M-H]") ¾—雇 R (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.32 - 2.00 (m, 6 H), 2.16 (s， 3 H), 2.33 (s， 3 H)， 2.54― 2.71 (m, 4 H)， 3.36 (s, 3 H), 3.79― 3.97 (m, 2 H)， 6.63 (d， J=1.7 Hz, 1 H), 6.76 (dd， J-12.0, 8.2 Hz, 2 H), 7.05 (dd, J=8.2， 2.3 Hz, 1 H)， 7.17 (dd, J=8.2， 2.1 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 10.07 (s， 1 H) 工程 1 16— 2 : (2 S) — 1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシ一 5—メ チルフエニル） — 1一 { [4ーメ トキシ— 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエ ニル] スルホ-ル } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H ンドール一 3 一ィル） 一 N， N—ジメチルビペリジン一 2—カルボキサミ ド (左旋性異性 体)' の合成
実施例 2と同手法により、 工程 1 16 _ 1で得られた化合物 （異性体 B) 5 00mg、 4ーメ トキシ一 2 _ (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニル クロリ ド 365mgを出発原料として、 表題化合物 396mg (無色ァモ ルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 210° (c = 0. 332， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 696([M+H]+)， 718([M+Na]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.39 - 1.99 (m, 4 H), 2.20 - 2.56 (m, 7 H)， 2.75 - 3.02 (m， 7 H), 3.35 - 3.65 (m, 1 H)， 3.81 (d， J=5, 0 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.99 (t, J=12.2 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.93 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=8.5， 1.6 Hz, 1 H)， 7.25 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H)， 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1 H)， 7.93 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.49 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 実施例 1 1 7
(2 S) - 1 - (5—クロ口 _3— （2， 5—ジメ トキシフエ二ル） - 1 - { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2.， 3—ジヒドロー 1H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジ メチルビペリジン _ 2—力ルポキサミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 11 7—1 ： (2 S) 一 1— [5—クロロー 3— (2, 5—ジメトキシフ ェニル) 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3 _ィル] 一- N, N—ジメチルビペリジン一 2—カルボキサミ ドの合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 102-1で得られた化合物 1. 30 gと （4R) — 4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド 塩 酸塩 94 Omgから、 表題化合物 1. 64 g (ジァステレオ異性体混合 物：無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 458([M+H] + ), 480([M+Na]+), (ESI neg. ) m/z ：
456 ([M-H]—)
¾-NMR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ; 1.22— 4.11 (m, 19 H)， 6.60 -
6.94 (m， 4 H), 7.07一 7.29 (m， 1 H)， 7.49 (s, 1 H)， 9.95— 10.64 (m, 1
H) 工程 1 1 7-2 ： (2 S) - 1 - (5—クロロー 3— (2, 5—ジメトキシフ ェニル) 一 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スノレホニノレ） - 2—ォキソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィ ル） _N， N_ジメチルビペリジン一 2—力ルポキサミド (左旋性異性体、 及 ぴ右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 11 7— 1にて得られた化合物 900 m g、 4ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 682m gを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれ ぞれ 104mg (異性体 A：無色アモルファス） 、 43 Omg (異性体 B ： 無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 98. 1° (c = 0. 41 5， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 712([M+H]+), 734([M+Na]+)
¾- MR (499 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.36 - 4.25 (m， 24 H), 6.52― 8.53 (m, 9 H) 異性体 B ： [ ] D 2 5 =— 222° (c = 0. 259， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 712([M+H] + ), 734([M+Na] + )
¾-NMR (499 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.48 - 1.93 (m, 7 H)， 2.25 (s, 3 H), 2.76 - 3.02 (m， 6 H), 3.66 - 4.11 (m， 8 H)， 6.58 (d， J=8.8 Hz, 1 H), - 6.69 - 6.79 (m, 2 H), 6.83 - 7.04 (m, 2 H), 7.19— 7.36 (m, 1 H), 7.52 (d, J=3.0 Hz, 1 H)， 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1 H)， 8.49 (d， J=8.8 Hz, 1 H) 実施例 1 18
(4 R) - 1 - (5_クロ口一 3— (2—メトキシー5—メチルフエニル） 一 1— { [4 _メ トキシー 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二 ル }' — 2_ォキソ _2， 3—ジヒドロ一 1H—ピロ口 [2, 3-b] ピリジン 一 3—ィル） _4—ヒドロキシー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド (左 旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 1 18-1 ：ェチル (2—ァミノ一 5—クロ口ピリジン一 3—ィル)
(メチルチオ) ァセタートの合成
窒素気流下、 5—クロ口ピリジン一 2—ァミン 20. 3 gの Me CN (4 00ml) 一 THF (30ml) 懸濁液に、 塩一氷冷却下、 過塩素酸 t—プチ ルエステル 17. 2 gを 5分間かけて滴下した。 同温にて 1時間攪拌した後、 メチルチオ酢酸ェチル 21. 2 gの M e C N溶液 （50ml) を 30分間力、 けて滴下した後、 E t 3N 16. 0 gを 10分間かけて滴下した。 滴下終了 後、 室温まで 1時間かけて昇温した。 ·反応液に水及び CHC 13を加えて分液 し、 水層を CHC 13抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 M g S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： E t OAc/n —へキサン =1/4〜1/1 ； v/v) で精製し、 表題化合物 8. 18 g (茶色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 261([M+H]+) ¾-麗 R (600丽 z, CDC13) 5 (ppm) ； 1:23 - 1.29 (m, 3 H), 2.03 (s, 3 H)， 4.18 一 4.27 (m, 2 H), 4. 0 - 4.45 (m， 1 H)， 5.00 (brs, 2 H)， 7.57 (d， J=2.8 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 工程 1 18-2 ： 5—クロロー 3— (メチルチオ) 一 1， 3—ジヒドロ— 2H 一ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 2 _オンの合成
工程 1 18— 1で得られる化合物 7. 50 gを 6. 0 mo l/L 塩酸 (100ml) 中、 70°Cにて 2時間攪拌した。 放冷後、 E t 2〇 (100m 1 ) を加えた後、 氷冷下飽和 N aHC O 3水溶液で p H= 10とした。 分液し、 水層を CHC 13抽出した。 Mg S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶 媒を減圧下留去した。 得られた残渣 （2. 40 g、 茶色固体） を精製すること なく次工程に付した。
MS (ESI pos.) m/z ： 236([M+Na]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 2.12 (s, 3 H), 4.32 (s， 1 H), 7.60 - 7.65 (m， 1 H)， 7.83 - 7.95 (m, 1 H), 8.14 (s， 1 H) 工程 1 18— 3 : 3， 5—ジクロロー 3— （メチルチオ） 一 1， 3—ジヒドロ 一 2 H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 2—オンの合成
工程 1 18— 2で得られる化合物 2. 40 g、 N—クロロスクシンイミド 1. 64 gの四塩化炭素 （100ml) 懸濁液を 2時間加熱還流した。 放冷後、 不溶物を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣 （2. 97 g、 茶色固 体） 精製することなく次工程に付した。
— NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 2.52 (s, 3 H), 7.69 (d， J=2.3 Hz, 1 H), 7.74 (brs, 1 H), 8.17 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 工程 1 18— 4 : 5—クロ口 _1H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 2， 3 ージオンの合成
酸化水銀 2. 23 g、 ボロントリフルオリ ドー E t 20錯体 1. 45 g の 20%含水 THF (104ml) 懸濁液に、 工程 118— 3で得られる化合 物 2. 90 gの THF (200m 1 ) 溶液を 15分間かけて滴下した後、 室 温にて 2時間攪拌した。 反応液をセライト濾過し、 濾液に E t OA c及び水を 加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04で乾燥した後、 乾 燥剤を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフ ィー (シリカゲル 60、 移動相： E t OA c/n—へキサン = 3Z7 ； v/ V) にて精製し、 茶色固体 （1. 20 g) を得た。 得られた固体を I PEにて 攪拌洗浄した後、 固体を濾取することにより表題化合物 920mg (茶色固 体） を得た。
MS (ESI neg. ) m/z ： 181 ([M-H]— )
¾-NMR (600 MHz, DMSO— d6) 6 (ppm) ； 8.03 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 11.73 (s， 1 H) 工程 1 18-5 ： 5—クロロー 3—ヒ ドロキシー 3— (2—メ トキシー 5—メ チルフエニル） 一 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 2—オンの合成
工程 21— 1と同手法により、 2—ブロモ一4ーメチルァニソール 1. 4
9 g、 工程 1 18— 4で得られた化合物 900 m gを出発原料として、 表題 化合物 1. 23 g (茶色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 327([M+Na]+)
¾- MR (600 MHz, DMSO - d6) 5 (ppm) ； 2.29 (s, 3 H)， 3.37 (s, 3 H), 6.77
(d, J=8.3 Hz, 1 H)， 6.79 (s, 1 H>, 7.06 - 7.09 (m, 1 H), 7.20 (d，
J=2.3 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.06 (d， J=2.3 Hz, 1 H)，
11.10 (s, 1 H) 工程 1 18— 6 ： 5 _クロロー 3—ヒドロキシー 3— （2—メ トキシー 5—メ チルフエニル） 一1— { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエ ニル] スルホ二ル} 一 1， 3—ジヒドロー 2 H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジ ン一 2—才ンの合成 実施例 2と同手法により、 工程 1 1 8— 5で得られた化合物 1. 1 8 g、 4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニルク口リ ド 1. 24 gを出発原料として、 表題化合物 5 6 5 m g (茶色ガム状物質） を . 得た。 - MS (ESI pos.) m/z ： 581([M+Na]+)
¾ - NMR (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 2.34 (s, 3 H), 3.23 (s, 1 H), 3.67 (s， 3 H), 3.89 (s， 3 H), 6.72 (d， J=8.3 Hz, 1 H)， 6.85一 6.87 (m, 1 H), 6.92 (dd， J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.12 — 7.15 (m, 1 H), 7.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.19 (d， J=2.3 Hz, 1 H), 8.28 (d， J=9.2 Hz, 1 H) 工程 1 1 8 - 7 ： (4 R) - 1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メ チルフエニル） - 1 - { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ 二ノレ] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 3—ィル） 一4—ヒドロキシー N, N—ジメチルー L一プロ リンアミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
窒素気流下、 氷冷下工程 1 1 8 - 6で得られた化合物 2 8 0mgの CHC 1 3 (2. 8m l ) 溶液に、 メタンスルホン酸無水物 1 0 7mg、 E t 3N (1 04mg) を順次加えた後、 同条件下 3 0分間攪拌した。
窒素気流下、 ドライアイス一アセトン冷却下、 （4 R) _4—ヒドロキシー N, N—ジメチル— L—プロリンアミド トリフルォロ酢酸塩 （2. 5 7 mm o 1 ) の CHC 1 3 (5m l ) 懸濁液に、 E t 3N (5 2 Omg) を加えた。 反応液に、 上記で調製したメシル体の反応溶液を 3 0秒間かけて滴下した後、 2時間かけて室温まで昇温した。 反応液に水及ぴ CHC 1 3を加えて分液し、 水層を C H C 1 3抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 M g S O 4で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣をカラムク 口マトグラフィー （シリカゲル 6 0、 移動相： CHC 1 3/Me OH/NH4 OH= 9 5/5/0. 5 ； v/v/v) にて分離、 精製し、 表題化合物の 2種 のジァステレオ異性体をそれぞれ 3 3mg (異性体 A：茶色アモルファス） 、
24mg (異性体 B ：淡茶色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 14. 9° (c = 0. 1 04， CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 699([M+H]+), 721([M+Na]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.76 - 1.82 (m, 1 H), 1.99 - 2.04 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.66 (s， 3 H), 3.44 - 3.48 (m, 1 H), 3.53 一 3.58 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H)， 3.82 - 3.92 (m, 1 H), 3.91 (s,
3 H), 3.93 - 3.98 (m， 1 H)， 4.27 - 4.30 (m, 1 H), 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.88 ― 6.90 (m, 1 H)， 6.94 (dd， J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.05 - 7.08 (m， 1 H), 7.29 (d， J=2.3 Hz, 1 H)， 7.90 (d， J=l.8 Hz, 1 H)， 8.18 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 8.31 (d, J=8.7 Hz, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =- l 5. 7° (c = 0. 1 32, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 699([M+H]+), 721([M+Na]+)
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.22 - 3.94 (m, 5 H), 2.28 (s， 3 H), 2. 6 (s, 3 H)， 2.82 (s, 3 H)， 3.71 (s, 3 H), 3.90 (s， 3 H), 4.71 一 4.79 (m, 1 H), 4.86 - 4.97 (m, 1 H)， 6.71 (d, J-8.3 Hz, 1 H), 6.89 (s， 1 H)， 6.94 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.05 - 7.08 (m, 1 H), 7.45 (s， 1 H)， 7.62 (s, 1 H), 8.14 (d， J=2.3 Hz, 1 H), 8.34 (d， J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 1 1 9
(4R) — 1— [5—クロロー 1 [ (2, 4ージメ トキシフエニル) スル ホニル] 一 3— （2—メ トキシー 5—メチルフエニル） 一 2—ォキソ _ 2， 3 —ジヒドロ一 1H—ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン一 3—ィル] _4ーヒドロ キシー N, N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体、 及び右旋性異 性体） の合成
工程 1 1 9一 1 ： 5—クロロー 1— [ (2， 4ージメ トキシフエニル） スルホ ニル] 一 3—ヒドロキシー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） 一 1， 3ージヒ ドロ一 2 H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 2一オンの合成 実施例 2と同手法により、 工程 1 18— 5にて得ちれた化合物 2. 00 g、 4ーメトキシー 2— （トリフルォ ϋメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 1. 72 gを出発原料として、 表題化合物 1. 27 g (茶色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 505([M+H] + ), 527 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
503([M- H]一）
¾—丽 R (200 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 2.35 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), '3.74 (s， 3 H)， 3.83 - 3.90 (m, 4 H), 6.41 (d， J=2.2 Hz, 1 H)， 6.60 (dd， J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d， J=8.4 Hz, 1 H)， 7.08 - 7.20 (m, 1 H), 7.35― 7. 1 (m, 1 H)， 7.44 (d, J=l.8 Hz, 1 H), 8.13 (d， J=8.8 Hz, 1 H), 8.20 - 8.25 (m, 1 H) 工程 1 19-2 ： (4R) - 1 - [5—クロ口一 1一 [ (2， 4^ジメ トキシ フエ二ノレ） スノレホニノレ] 一 3— (2—メトキシー 5—メチノレフエ二ノレ） - 2 - ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1H—ピロ口 [2， 3 - b ] ピリジン一 3—ィ ル] 一 4—ヒドロキシー N, N—ジメチル— L—プロリンアミド （左旋性異性 体、 及び右旋性異性体） の合成
工程 1 19一 1で得られた化合物 500mgとE t 3N 200111§の0 HC 1 a (5ml) 溶液に、 氷浴下、 メタンスルホン酸無水物 207m gを 加えた。 同温にて 20分間攪拌した後、 E t 3N 1. 90 gを加えた。 その 後、 同温にて （4R) —4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンァ ミ ド トリフルォロ酢酸塩 (4. .95 mm 0 1 ) の CH C 13 (5ml) 溶液 を滴下した。 同温にて 1時間攪拌した後、 徐々に昇温し、 室温下にて 30分間 攪拌した後、 飽和 NH4C 1水溶液に注ぎ、 CHC 13にて抽出した。 合わせ た有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 Na 2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾 別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （1 回目 ：シリカゲル 60N、 移動相： CHC 13/Me OH= 10/0-9/ 1 ； v/v, 1回目 ：シリカゲル 60N、 移動相： E t OAc/Me OH= 1 0/0〜9ノ1 ； v/v) により分離、 精製し、 表題化合物の 2種のジァステ レオ異性体をそれぞれ 7. 6mg (異性体 A：茶色アモルファス） 、 18. 9mg (異性体 B ：茶色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 = - 1 21° (c = 0. 063， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 645([M+H] + ), 667 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
643 ([M-H]")
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.79— 4.06 (m, 23 H), 4.72 - 4.97
(m, 2 H), 6.45 (d， J=2.3 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 6.72
(d, J=8.3 Hz, 1 H)， 7.06 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H)， 7.41 - 7.62 (m, 2
H), 8.17 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=2.3- Hz, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =+ 1 9. 5° (c = 0. 082， CHC 13)
MS '(ESI pos.) m/z ： 645([M+H] + ), 667 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
643 ([M-H]-)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.80 - 2.63 (m, 13 H)， 3.56 ― 3.70 (m, 4 H)， 3.89 (s, 3 H)， 3.97一 4.04 (m, 4.H), 4.36 (t, 3.2 Hz, 1 H): 6. 7 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H)， 6.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.30 (d， J=2.8 Hz, 1 H)， 7.86 (d， J=1.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 8.20 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 実施例 120
(4 R) —1— (5_ブロモ一 3— （2—メ トキシ _5_メチルフエニル） 一 1 - { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン 一 3—ィル) —4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド （左 旋性異性体） の合成
工程 120— 1 : (2—ァミノ— 5—プロモピリジン一3—ィル） （メチルチ ォ） 酢酸ヱチルの合成
窒素気流下、 2—アミノー 5—ブロモピリジン 50. O gの塩化メチレン (1 L) 懸濁液に、 過塩素酸 t e r t—プチルエステル 31. 4 gを一 6 0°Cで 20分か.けて滴下した。 同温度で 30分間攪拌後、 同温度でェチル （メ チルチオ） アセテート 38. 8 gを 30分かけて滴下し、 一 40°Cで 3時間 攪拌した。 E t 3N 29. 2 gを一 60。Cで 10分かけて滴下し、 室温にて 1時間攪拌した。 水 （1 L) 懸濁液を加えて分液し、 水層を CHC 13で抽出 した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04にて乾燥した後、 乾 燥剤を濾別し、 減圧下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲ ル 60N、 移動相： n—へキサン/ E t OAc = 2 1〜： L/1 ； v/v) に て精製し、 表題化合物 31. 2 gを得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 305([M+H— 1] + ), 307([M+H+1]"， 329([M+Na+1] + ), 327([M+Na-1]+), (ESI neg. ) m/z ： 303([M— H— l]+)， 305 ([M— H+l]+ )
一腿 (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.25 - 1.33 (m, 3 H), 1.63 - 1.77 (m,-2 H), 2.75 - 2.79 (m， 3 H)， 4.18― 4.31 (m, 2 H)， 5.00一 5.08 (m, 1 H)， 7.68 (d， J=2.20 Hz, 1 H)， 8.09 (d， J-2.20 Hz, 1 H) 工程 120— 2 : 5—プロモー 3 _ (メチルチオ) - 1， 3—ジヒドロ一 2 H —ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 2—オンの合成
工程 120-1で得られた化合物 61. O gと 6. Omo l/L 塩酸 (300ml) の混合物を 100 °Cで 2時間攪拌した。 不溶物を濾別し、 残渣 に水 （500ml) を加え、 析出した固体を攪拌洗浄後、 固体を濾取すること により、 表題化合物 20. 8 gを得た。
MS (ESI neg.) m/z ： 259([M- H+l]— ), 257([M- H- 1Γ)
-腿 (200 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm) ； 1.73 - 2.20 (m, 3 H)， 4.70 (s， 1 H), 7.83 (s, 1 H)， 8.25 (s, 1 H)， 11.38 (s, 1 H) 工程 120— 3 : 5—プロモ _1H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン _ 2， 3 ージオンの合成
工程 120— 2で得られた化合物 17. 0 gの四塩ィ匕炭素 （36 Om 1 ) 懸濁液に、 N—クロロスクシンイミ ド 10. 2 gを加え 100 °Cで 1時間攪 拌した。 不溶物をセライトにより濾別し、 減圧下濃縮し、 残渣を '17. 0 g 得た。 酸化水銀 12. 5 g及ぴトリフルォロボランの E t 20錯体 8. 2 1 gの THF (160ml) 及び水 (40ml) 混合溶液に氷冷下、 得られた 残渣の THF (20m l) 溶液を滴下した。 同温度で 1時間攪拌後、 不溶物を セライトにより濾別し、 水を加え、 E t OAcで 3回抽出した。 合わせた有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 減圧 - 下濃縮した。 得られた残渣を E t OAc (50ml) にて攪拌洗浄後、 固体を 濾取することにより、 表題化合物 10. 2 gを得た。
MS (ESI neg. ) m/z ： 227 ( [M+H]―)， 225 ( [M- H]一 )
1 H-NMR (200 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 8.06 - 8.26 (m, 1 H)， 8.42 - 8.69 (m, 1 H)， 11.76 (s， 1 H) 工程 120— 4 : 5 _ブロモ一3—ヒ ドロキシ一 3— （2—メ トキシ一 5—メ チルフエ-ル） 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 2—オンの合成
工程 21— 1と同手法により、 工程 120-3で得られた化合物 2. 00 g、 3—プロモー 4—メ トキシトルエン 2. 26 gを出発原料として、 表題 化合物 1. 80 g得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 349 ([M+H - 1]+)， 351 ([M+H+l]+), 371 ([M+Na- l]+)， ([M+Na+1]+), (ESI neg.) m/z ： 347([M— H— 1]— )， 349([M— H+l]つ
1 H-NMR (200 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 2.32 (s, 3 H), 3.30 (s， 1 H), 3.41 (s, .3 H), 6.82 (s, 1 H), 7.04 - 7.16 (m, 1 H)， 7.31 (d, J=2.20 Hz, 1 H)， 7.61 (d, J=2.20 Hz, 1 H)， 8.18 (d， J=2.20 Hz, 1 H)， 11.12 (s， 1 H) 工程 120-5 ： 5—プロモー 3—ヒドロキシー 3 _ (2—メトキシ一 5—メ チルフエニル) 一 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ ニル] スルホエル） 一1， 3—ジヒ ドロー 2H—ピロ口 [2， 3 -b] ピリジ ンー 2—才ンの合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 120— 4にて得られた化合物 900 mg、 4ーメ トキシー 2 - (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスルホニル ク ロリ ド 8 9 8mgを出発原料とし、 表題化合物 2 9 7 m g得た。 - 1 H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 2.36 (s， 4 H), 3.68 (s, 3 H), 3.90 (s， 3 H), 6.69 - 6.80 (m， 1 H), 6.83 - 6.99 (m， 2 H)， 7.10 一 7.19 (m,
2 H)， 7.46 - 7.52 (m, 2 H)， 8.23 - 8.34 (m, 1 H) - 工程 1 2 0— 6 : (4 R) - 1 - (5—プロモー 3— （2—メ トキシー 5— メチルフエニル) 一 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フ ェニル] スルホ二ル} — 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 [2,
3 -b] ^リジン一 3—ィル） 一4—ヒ ドロキシ一 N, N—ジメチルー L—プ 口リンアミド （左旋性異性体） の合成
王程 1 2 0— 5にて得られた化合物 2 9 0mg及ぴE t 3N 9 7mgの CHC 1 3 (2m l ) 溶液に、 氷冷下、 メタンスルホン酸無水物 1 0 1 m g を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 再度氷冷し、 E t 3N 9 7mg及ぴ （4 R) 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド トリフルォ 口酢酸塩 2 6 1 m gを加え、 室温にて 2時間攪拌した。 飽和 N a HC03水 溶液を注ぎ、 E t〇A cにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 N a 2 S 04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた 残渣を薄層クロマトグラフィー （シリカゲル 6 0 F 254、 1 mm厚、 移動相： CHC 1 3/Me OH= 9/l ； v/v) にて精製し、 表題化合物 6mg (アモルファス） 得た。
[a D 2 5 =- 9 6. 3° (c = 0. 2 1 4， CHC 1 3)
MS (ESI pos. ) m/z ： 765([M+Na，l] + )， 767([M+Na+1] + ), (ESI neg. ) m/z ： 741([M-H-1]-), 743([M-H+1]-)
1 H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.47 - 1.68 (m, 1H), 1.83 - 1.92 (m, 1H), 1.93 一 2.08 (m, 1 H)， 2.27 (s, 3 H)， 2.28 - 2.42 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.76 - 2.89 (m, 3 H)， 3.12 - 3.27 (m， 1 H), 3.70 (s, 3 H) , 3.88 (s， 3 H)， 4.69 - 4.77 (m， 1 H)， 4.85 - 4.96 (m, 1 H)， 6.70 (d, J=8.71 Hz, 1 H)， 6.88 (s, 1 H), 6.93 (dd, J=9.17, 2.29 Hz, 1 H)， 7.04 - 7.07 (m, 1 H), 7.56 (s， 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.23 (d, 2.29' Hz, 1 H)， 8.32 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 実施例 121 ' (4 R) 一 1— [5—プロモ— 1一 .[ (2， 4ージメ トキシフエニル) スルホ -ル] 一 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエ-ノレ) 一 2—ォキソ _ 2， 3― ジヒ ドロー 1H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジン一 3_ィル] 一 4ーヒ ドロキ シー N， N_ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性 体） の合成
工程 121— 1 ： 5—プロモ— 1― [ (2, 4ージメ トキシフエエル） スルホ ニル] 一 3—ヒ ドロキシ一 3 - (2—メ トキシー 5—メチノレフエニル) —1， 3ージヒ ドロ一 2 H—ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 2—オンの合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 120— 4にて得られた化合物 800 mg、 2， 4—ジメ トキシベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド 592m gを出発 原料とし、 表題化合物 389 m g得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 571 ([M+Na- 1] + ), 573([M+Na+l] + ), (ESI neg. ) m/z ： 547([M- H- 1]— )， 549([M-H+1]-)
'H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 2.35 (s， 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H)， 3.87 (s, 3 H), 6.42 (d， J=2.20 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.40― 7.47 (m， 1 H)， 7.49 (d， J=2.20 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.79 Hz, 1 H)， 8.32 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 工程 121— 2 : (4R) -1- [5—プロモー 1一 [ (2， 4ージメ トキシ フエ二ノレ） スノレホニノレ] - 3 - (2—メ トキシー 5—メチノレフエ二ノレ) 一 2— 才キソ一 2， 3ージヒ ドロ一 1 H—ピロ口 [2， 3-b] ピリジンー3—ィ ル] 一 4ーヒドロキシ一 N， N _ジメチル一 L一プロリンアミ ド （左旋性異性 体、 及ぴ右旋性異性体） の合成 工程 120— 6と同様の操作により、 工程 121— 1にて得られた化合物 300mg及び （4R) — 4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリン アミド トリフルォロ酢酸塩 28 lmgを出発原料とし、 表題化合物の 2種 のジァステレオ異性体をそれぞれ 9m g (異性体 A： アモルファス） 、 10- mg (異性体 B ： アモルファス） 得た。
異性体 A：
[a] D 2 5 =+ 47. 9° (c = 0. 722， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 689([M+H-l]+)， 691 ([M+H+l]+), 711 ([M+ Na - 1]+)， 713([M+Na+1]+), (ESI neg. ) m/z ： 687 ([M- H- 1]— )， 689([M- H+l]— )
^-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.60 - 1.73 (m, 1 H), 1.75 - 1.87 (ra; 1 H), 2.10一 2.18 (ra, 1 H)， 2.29 (s， 3 H)， 2.38 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.31 - 4.40 (m， 1 H), 6.46 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.64 (dd， J=9.01, 2.42 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 2 H)， 7.42 (d, J=2.20 Hz, 1 H)， 7.82 - 7.86 (m, 1 H), 8.21 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
異性体 B ：
[a] D 2 5 =- 95. 3° (c = 0. 590， CHC ")
MS (ESI pos.) m/z ： 689([M+H-l] + ), 691([M+H+l] + )， 711 ([M+Na— 1]+ ) , 713([M+Na+1]+)
'H- MR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.63 - 1.72 (m, 2 H), 1.80 - 1.87 (m, 1 H), 2.12一 2.19 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H)， 2.40 (s， 3 H)， 2.84 (s， 3 H), 3.10 - 3.16 (m, 1 H), 3, 73 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.74 - 4.80 (m， 1 H), 4.90 - 4.94 (m, 1 H), 6.44 (d, J=2.29 Hz, 1 . H)， 6.61 (dd， J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 6.71 (d， J=8.71 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.25, 2.29 Hz, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 2 H), 8.16 (d, J=8.71 Hz, 1 H)， 8.30 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 実施例 122 (4 R) 一 1一 （5—プロモー 3— （2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） — 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4— ヒドロキシ一 N, N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体:） の合成- 工程 122-1 ： 5—ブロモー 3—ヒドロキシ一3— (2—メ トキシ一 5— メチルフエニル) — 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オンの合成 工程 21—1と同手法により、 3—プロモー 4—メ トキシトルエン 56. 3 g、 5—プロモイサチン 45. 2 gを出発原料として、 表題化合物 62. 8 gを得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 370([M+Na~l] + ), 372([M+Na+l] + ), (ESI neg. ) m/z ： 346 ( [M-H-l]- ), 348 ( [M- H+l] _ )
JH-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 2.34 (s, 3 H)， 3.52 (s， 1 H), 3.63 (s， 3 H), 6.70 - 6.82 (m, 2 H)， 7.07― 7.16 (m, 1 H), 7.23 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.37 (dd， J=8.35, 1.76 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m， 2 H) 工程 122— 2 : (4R) - 1 - [5—ブロモ一3— （2—メ トキシー 5— メチルフエニル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3— ィル] —4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体） の合成
工程 28— 2と同手法により、 工程 122— 1で得られた化合物 62. 8 gと （4R) —4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド ト リフルォロ酢酸塩 60. 8 gから、 表題ィヒ合物の異性体の内一方 13. 1 gを得た。
[a] D 2 5 =— 225° (c = 0. 208, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 488([M+H— 1]+), 490([M+H+1]+), 510([M+Na— l]+)， 512([M+Na+1]+), (ESI neg.) m/z ： 486 ([M-H-l]"), 488([M— H+l]— )
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.91 - 2.09 (m， 3 H), 2.29 - 2.32 (m, 3 H)， 2.50 - 2.60 (m， 3 H), 2.72 - 2.86 (m, 3 H), 2.96 - 3.10 (m, 1 H), 3.27 - 3. 5 (m, 1 H), 3.54一 3.61 (m, 3 H)， 4.54 - 4.68 (m, 1 H), 4.84― 5.03 (m, 1 H), 6.64 - 6.73 (m， 2 H)， 7.01 - 7.05 (m, 1 H)， 7.13
- 7.19 (m， 1 H)， 7.22 (dd, J 8.25 1.83 Hz, 1 H)， 7.68 (s， 1 H)， 9.08 (s, 1 H) 工程 1 22— 3 ： (4R) —1— (5—ブロモ一3— (2—メ トキシ一 5— メチルフエニル） _ 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フ ェ -ル] スルホ二ル} 一 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシー N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋 性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 122— 2にて得られた化合物 5. O O g、 4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスルホユルクロリ ド 3. 28 gを出発原料として、 表題化合物 6. 76 g (アモルファス） を得 た。
[a] D 2 5 =- 155° (c = 0. 612, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 742([M+H—l]+)， 744([M+H+l]+), 764([M+Na-1]+), 766([M+Na+1] + ), (ESI neg. ) m/z ： 740([M-H-1]_), 742([M+H+1]— )
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.75 - 1.86 (m， 4 H), 2.24 - 2.29 (m, 3 H)， 2.34 - 2.44 (m, 3 H)， 2.71 一 2.88 (m, 3 H), 3.09 - 3.26 (m, 1 H), 3.48 - 3.65 (m, 3 H)， 3.88 (s， 3 H), 4.55 - 4.66 (m, 1 H), 4.68 一 4.81 (m， 1 H)， 6.65 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 6.84 - 6.88 (m, 1 H)， 6.90 一 6.95 (m， 1 H), 6.99 - 7.04 (m, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 7.35― 7.42 (m, 1 H), 7.50 - 7.67 (m,- 1 H)， 7.81 (d， J=8.71 Hz, 1 H), 8.22 - 8.37 (m, 1 H) 実施例 123
(4R) - 1 - (5—ョード一3— （2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） -1- { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル） 一 4一 ヒドロキシー N.， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成 工程 123— 1 ： 5—ョードー 3—ヒドロキシー 3— （2—メ トキシー 5 _ メチノレフエ二ノレ） 一1， 3—ジヒドロー 2H—インドーノレ一 2—オンの合成 窒素雰囲気下、 5—ョードィサチン 54. 6 gの THF (1 L) 懸濁液に、 氷浴下、 N a H 8. 80 gを加え、 1時間攪拌した。 その後、 工程 122— 1と同様にして調製したプロモ （2—メ トキシー 5—メチルフエュル） マグネ シゥムの THF (20ml) 溶液を 20分間かけて滴下した。 同温にて 1時間 攪拌した後、 飽和 NH4 C 1水溶液 （500ml) 及び水 (500ml) を加 え、 析出した固体を攪拌洗浄後、 固体を濾取することにより、 表題化合物 5 0. 8 gを得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 418 ([M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 394([M - H]一）
1 H-NMR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 2.29 (s, 3 H)， 3.54 - 3.60 (m, 3 H), 6.49 - 6.51 (m, 1 H), 6.65 (d， J=7.79 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8.25 Hz, 1 H)， 6.95 — 6.98 (m， 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H)， 7. 6 (dd， J=8.25, 1.83 Hz, 1 H)， 7.58 (d, J=l.83 Hz, 1 H), 10.35 (s， 1 H) 工程 123-2 ： (4 R) ~ 1 - [5—ョード—3— (2—メ トキシ一 5— メチノレフエニル） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3— ィル] —4—ヒドロキシ一N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ドの合成 工程 28 _ 2と同様の操作により、 工程 123— 1で得られた化合物 39. 5及び (4R) —4—ヒドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド トリフルォロ酢酸塩 46. 1 gから、 表題化合物の異性体の一方 16. 8 gを得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 536([M+H] + )， 558 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 534([M- H] -），
XH-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 2.18 - 2.23 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H)， 2.53 (s, 3 H)， 2.74一 2.82 (m, 3 H), 3.34 - 3.48 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H)， 3.71 - 3.76 (m, 3 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H), 4.87 - 4.99 (m, 1 H), 6.58 (d, J=8.25 Hz, 1 H)， 6.71 (d, J=8.25 Hz, 1 H)， 7.02 - 7.06 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H)， 7.69 (s, 1 H), 8.12 (s， 1 H) 工程 123— 3 : (4R) — 1〜 （5—ョードー 3_ (2—メ トキシー 5— メチルフエニル） — 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フ ェニル] スルホエル） 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー - 3—ィル） 一4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋 性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 123— 2にて得られた化合物 16. 7 g、 4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホュノレクロリ ド 9. 97 gを出発原料とし、 表題化合物 20. 2 g (アモルファス） を 得た。
[ひ] D 2 5 =— 1 1 5° (c = 0. 633， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 790([M+H] + ), 812 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
788([M- H]一）
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.90 - 2.07 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.33一 2.43 (m， 6 H), 2.74 - 2.87 (m, 3 H), 3.11 - 3.26 (m, 1 H), 3.50 - 3.68 (m, 3 H)， 3.88 (s, 3 H), 4.58 - 4.66 (m, 1 H)， 4.69 - 4.80 (m, 1 H)， 6.66 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 6.85 - 6.88 (m, 1 H)， 6.93 (dd, J=8.94, 2.52 Hz, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 7.17 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 7.54 - 7.65 (m， 1 H), 7.70 (d， J=8.71 Hz, 1 H)， 8.29 - 8.36 (m, 1 H) 実施例 124
(4R) 一 4ーヒドロキシ一 1一 （3— （2—メ トキシー 5 _メチルフエ二 ル） - 1 - { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } ー2—ォキソ _5—ピリジン一 4—ィルー 2， 3—ジヒドロ一1H— インドールー 3—ィル） -N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド (左旋性異 性体） の合成
窒素雰囲気下、 工程 123— 3で得られた化合物 500 m g、 4 _ピリジル ホウ酸 1 56.mg及び N a 2CO3 335 m gの水 （ 3 m 1 ) 、 E t O H (3m l ) 及ぴトルエン (6m l ) 混合液に、 テトラキストリフエ-ルフォス フィンパラジウム。 73mgを加えた。 1時間還流後、 水及び E t OAcを 加え、 分液し有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 N a 2 S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトダラ- フィー (シリカゲル 6 ONヽ 移動相 ： CHC 1 3/Me OH= 20/l〜l 0 /1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 3 2 lmg (アモルファス） を得 た。
[a] D 2 5 =— 1 0 7° (c = 0. 5 20， CHC l 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 741([M+H] + ), 763 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 739 ([M-H]"),
'H-NM (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) ； 1.22 - 1.29 (m, 3 H)， 2.28 (s， 3 H), 2.40 (s, 3 H)， 2.83 (s， 3 H), 3.05— 3.59 (s， 5 H), 3.89 (s， 3 H), 4.57 一 .74 (m， 1 H)， 4.76一 4.93 (m, 1 H), 6.66 (d, J=8.24 Hz, 1 H)， 6.86 - 6.90 (m, 1 H)， 6.96 (dd， J=8.94, 2.41 Hz, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 3 H)， 7.58 (dd， J=8.70, 2.02 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H)， 8.06 (d， J=8.70 Hz, 1 H)， 8.36 (d, J=9.01 Hz, 1 H)， 8.58 - 8.62 (m, 2 H) 実施例 1 2 5
(4 R) 一 4ーヒ ドロキシー 1一 (3 - (2—メ トキシ一 5—メチノレフヱ二 ル） 一 1— { [4ーメ トキシー 2—· (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } — 2—ォキソ一 5—ピぺリジン一 1—ィルー 2， 3—ジヒ ドロー 1H 一インドールー 3_ィル） 一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性 異性体） の合成
窒素雰囲気下、 工程 1 23— 3で得られた化合物 500m g、 ピペリジン 1 0 9mg及ぴ t e r t—ブトキシ ナトリウム 1 8 3 m gのト /レエン （ 5 m 1 ) 溶液に、 トリ t e r t—ブチルフォスフィン 5 lmg及び酢酸パラジゥ ム 14mgを力口えた。 1 00°Cで 1時間攪拌した後、 飽和 NH4C 1水溶液 に加え、 E t OAcにて抽出し、 合わせた有機層を飽和 N a HCO。水溶液及 ぴ飽和食塩水にて洗浄した後、 Na 2so4にて乾燥し、 乾燥剤を濾別し、 溶 媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60N、 移動相： CHC 13/Me OH= 2 θ/ΐ~10/1 ； v/v) によ り精製し、 表題化合物 1 15mg (アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =_87° (c = 0. 361， CHC 13)
MS (CI pos. ) m/z ： 747([M+H] + )
^-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.42 - 1.48 (m， 3 H), 1.52 - 1.65 (m, 4H), 2.09一 2.20 (m， 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.50 (d， J=14.67 Hz, 1 H), 2.66一 2.73 (m， 1 H), 2.75 (s， 3 H), 2.84 - 2.95 (m, 4 H)， 3.01 (s, 3 H), 3.55 (dd, J=14.67, 3.21 Hz, 1 H), 3.59 (s， 3 H)， 3.79 (s, 3 H)， 5.16 - 5.25 (m， 2 H)， 6.45 (d, J=2.29 Hz, 1 H)， 6.50 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=9.17, 2.29 Hz, 1 H)， 6.62 (dd, J=8.94, 2.52 Hz, 1 H), 6.69 (d， J=8.25 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=8.02, 2.06 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=9.17 Hz, 1 H)， 7.78 (d， J=l.83 Hz, 1 H)， 8.00 (d， J=8.71 Hz, 1 H) 実施例 126
(4 R) 一 1— ( 5—シァノー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル) - 1 - { [4ーメ トキシー 2 _ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ホニ ル} 一 2—ォキソー 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル) -4- ヒドロキシ _Ν， Ν—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成 工程 126— 1 ： 3—ヒドロキシ.一 3 _ (2—メ トキシ一 5—メチルフエ二 ル） - 2—ォキソィンドリン一 5—カルボ二トリルの合成
工程 21 -1と同手法により、 2 _プロモー 1ーメ トキシ一 4—メチルベンゼ ン 7. 06 g、 2， 3—ジォキソインドリン一 5—カルボ二トリル 4. 0 3 gを出発原料として、 表題化合物 3. 50 g ' (褐色アモルファス） を得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 295([M+H]+), 317([M+Na]+), (ESI neg. ) m/z ：
293([M- H]一）
¾- MR (600 MHz, CDC13) .8 (ppm) ； 2.33 (s， 3 H) 3.57 (s, 3 H) 3.97 (brs， 1 H) 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.94 (d， J=8.3 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.32 - 7.35 (m, 1 H) 7.50 (d, J=l.8 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.3， 1.8 Hz, 1 H) 8.50 (brs, 1 H) 工程 126-2 ： (4R) — 1— [5—シァノー 3— （2—メ トキシー 5— メチルフエ二ノレ） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3— ィル] _4ーヒ ドロキシ _N, N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド （左旋性異 性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 28— 2と同手法により、 工程 126— 1で得られた化合物 3. 50 gと （4R) —4—ヒドロキシー N， N—ジメチル一L—プロリンアミ ド 塩 酸塩 2. 78 gから、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 1 ··' 26 g (異性体 A：褐色固体） 、 1. 47 g (異性体 B ：茶色ァモルファ ス） を得た。
異性体 A： [a] D 2 9 =+ 265° (c = 0. 107, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 435([M+H] + ), 457 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 433([M- H]一）
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.84 - 1.91 (m, 1 H) 2.05 - 2.11 (m, 1 H) 2.39 (s， 3 H) 2.66 (s， 3 H) 2.96 - 3.03 (m, 3 H) 3.54 - 3.58 (m, 5 H) 3.73 (d, 】=12.4 Hz, 1 H) 3.99 (dd, 】=10.6.， 6. 9 Hz, 1 H) 4.35― 4.38 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.93 (d， J=8.3 Hz, 1 H) 7.09 (dd, 2 H) 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.66 - 7.77 (m, 1 H) 9.47 - 9.84 (m， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 9 =—251° (c = 0. 1 18， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 435([M+H]+), 457([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ： 433([M- H] -）
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.88 - 1.94 (m, 1 H) 1.95― 2.11 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 3.02 - 3.60 (m, 3 H) 3.52 (s, 3 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 4.84 (brs, 1 H) 6.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.75 - 6.80 (m, 1 H) 7.03 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.22一 7.29 (m, 1 H) 7.38 (d， J=7.3 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 9.51 (brs, 1 H) 工程 126— 3— A： (4 R) 一 1一 ( 5—シァノー 3— (2—メ トキシー 5—メチノレフエニル) 一 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スルホエル } —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インド . 一ルー 3一ィル) 一 4ーヒ ドロキシー N， N_ジメチノレ _L一プロリンアミ ド (右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 126— 2にて得られた化合物 391 m g、 4ーメ トキシ一 2 - (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 272mgを出発原料として、 表題化合物 581mg (無色アモルファス） を得た。
[ci] D 2 8 =+ 144° (c = 0. 103， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 689([M+H] + ), 711([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ：
687 ([M - H]—)
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppra) ； 1.67 - 1.72 (m, 1 H) 1.86― 1.92 (m, 1 H) 2.39 (s， 3 H) 2. 5 (s, 3 H) 2.72 (s， 3 H) 3.38― 3.49 (m, 2 H) 3. 5 (s, 3 H) 3.81 (dd, J=9.63， 7.34 Hz, 1 H) 3.91 (s， 3 H) 4.16 - 4.22 (m， 1 H) 6.64 (d， J=8.25 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.94 (dd, J=9.17， 2.29 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=6.88 Hz, 1 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=8.71， 1.83 Hz, 1 H) 7.98 (brs, 1 H) 8.09 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 工程 126— 3— B : (4R) —.1一 （5—シァノ _3— (2—メ トキシ一 5 一メチルフエニル) - 1 - { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スノレホニノレ） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H f ンドーノレ 一 3一ィル) _4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル— L—プロリンアミ ド (左 旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 126— 2で得られた化合物 （異性体 B ) 485mgを出発原料とし表題化合物 583mg (無色アモルファス） を得 た。 [ ] D 2 8 =— 185° (c = 0. 102， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 689([M+H] + ), 711 ([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ：
687([M- H]一）
¾ - MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.77 - 1.84 (m, 1 H) 1.92 - 2.14 (m, 1 H) 2.28 (s， 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.71 - 2.86 (m, 3 H) 3.07 - 3.27 (m, 2 H) 3. 7― 3.68 (m,■ 4 H) 3.88 (s, 3 H) 4.56 - 4.64 (m, 1 H) 4.67 一 .79 (m, 1 H) 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.85― 6.88 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=9.2， 2.3 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.3， 2.3 Hz, 1 H) 7.38 - 7. 6 (m, 1 H) 7.57 (dd, J=8.3， 1.8 Hz, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 1 H) 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.32 (d， J=8.3 Hz, 1 H) 実施例 1 27
3― { (2 S， 4 R) 一 2— [ (ジメチルァミノ ) カルボニル] — 4—ヒ ド ロキシピロリジン— 1—ィル } - 3 - (2—メ小キシ一 5—メチルフエニル) - 1 - { [4ーメ トキシ一 2― (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二 ル} 一 2—ォキソインドリン一5—カルボン酸 (左旋性異性体) の合成
工程 126— 3にて得られた化合物 20 Omgの濃塩酸 (6ml) 溶液を 2時間加熱還流した。 反応後減圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60、 移動相： Me OH/CHC 13= 2/98〜5 95 ； v /v) により精製し、 表題ィヒ合物 l l lmg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 4 =— 156° (c = 0. 109， CHC ")
MS (ESI pos.) m/z ： 689([M+H]+), 711 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ：
687 ([M-H]-)
—丽 R (600丽 z, CDC13) δ (ppm) ； 1.45 - 1.63 (m, 1 H) 1.79一 2.04 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.45 (s， 3 H) 2.82 (brs, 3 H) 3.03 - 3.15 (m, 1 H) 3.63 (brs, 3 H) 3.87 (s， 3 H) 4.72一 4.88 (m, 2 H) 6.67 (d， J=8.25 Hz, 1 H) 6.83 一 6.86 (m， 1 H) 6.93 (dd, J=9.17, 2.29 Hz, 1 H) 6.99 - 7.01 (m, 1 H) 7.69 (brs, 1 H) 7.98 - 8.07 (m， 3 H) 8.31 (d， J=9.17 Hz, 1 H) 実施例 1 28
3— {(2 S, 4R)— 2— [(ジメチルァミノ）力ルポニル]一 4ーヒ ドロキシピ 口リジン一 1ーィル }— 3—（2—メ トキシー 5一メチルフエ二ル）一 1—{[4 —メ トキシ一 2—（トリフルォロメ トキシ）フエ-ル]スルホ二ル} _ 2—ォキソ - インドリン一 5—カルボキサミ ド (左旋性異性体) の合成
工程 126— 4で得られた化合物 40 m gに濃塩酸 (4ml ) を加え、 室 温にて 15時間攪拌した。 反応液を N a HC〇3水溶液にあけ、 E t O A cに て抽出を行った。 抽出液を Na2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒 を減圧下留去した。 表題化合物 35mg (薄茶色固体） を得た。
[a] D 2 5 =— 151° (c = 0. 186， CHC 13)
MS '(ESI pos. ) m/z ： 707([M+H]+)
— NMR (600丽 z， CDC13) δ (ppm) ； 1.16 - 6.15 (m， 18 H)， 3.88 (s， 3 H)， 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 6.85— 6.88 (m, 1 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 7.46 - 7.88 (m, 3 H)， 7.99― 8.05 (m, 1 H), 8.28 - 8.36 (m, 1 H) 実施例 129
(4R) —4—ヒ ドロキシー 1一 （3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエ- ル） — 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニノレ } _ 5—二トロー 2 _ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドーノレ一 3一ィル) _N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド (左旋性異性体、 及び右 旋性異性体） の合成
工程 129— 1 ： 3—ヒ ドロキシ一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエ- ル） 一 5_-トロ _ 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オンの合成 工程 21-1と同手法により、 2一プロモー 4—メチルァニソール 10. 0 g、 5—ニトロィサチン 6. 00 gを出発原料として、 表題化合物 9. 4
0 g (茶色固体） を得た。
MS (ESI neg.) m/z ： 313([M- H]— ) ¾_丽 R (600 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 2.35 (s， 3 H)， 3.38 (s， 3 H), 6.77 - 6.88 (m, 2 H), 7.00 - 7.07 (m， 1 H)， 7.12 (dd， J=8.3, 2.3 Hz, 1 H)， 7.53― 7.60 (m, 1 H)， 7.67 (s， 1 H), 8.02 - 8.30 (m, 1 H), 11.04 (s, 1 H) 工程 129-2 ： (4 R) — 4ーヒ ドロキシー 1一 [3— (2—メ トキシー 5 一メチルフエ二ノレ） _ 5 _ニトロ一 2—ォキソ _ 2， 3ージヒ ドロー 1 H—ィ ンドール一 3—ィル] _N， N—ジメチル一 L—プロリンアミドの合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 129-1で得られた化合物 5. 00 gと （4R) — 4ーヒ ドロキシ一 N, N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド 塩 酸塩 3. 40 gから、 表題化合物 3. 00 g (ジァステレオ異性体混合物： 黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 455([M+H] + ), 477 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
453 ([M-H]-)
-丽 R (600丽 z, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.63 - 1.93 (m, 2 H)， 2.24 - 2.65 (m, 7 H), 3.21 (t, J=4.6 Hz, 1 H)， 3.42 - 3.47 (m, 3 H), 3.62 - 5.00 (m, 4 H), 6.79一 6.85 (m， 1 H)， 6.94 - 7.03 (m， 1 H), 7.05 一 7.12 (m, 1 H)， 7.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 7.59 (d, J-2.3 Hz, 1 H), 7.70 - 7.93 (m, 1 H), 8.05 - 8.21 (m， 2 H), 11.01 - 11.28 (m, 1 H) 工程 129-3 ： (4 R) 一 4ーヒドロキシ一 1一 （3— （2—メトキシー 5 一メチルフエニル） — 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スノレホニル} — 5—二トロ一 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H —インドール— 3—ィル） 一 N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド (左旋性 異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 129 _ 2にて得られた化合物 (ジァステレ ォ異性体混合物） 1. 90 g、 4ーメトキシ _2_ (トリフルォロメトキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 1. 34 gを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 1. 5 2 g (異性体 A：黄色ァモルフ ァス） 、 1. 0 1 g (異性体 B ：黄色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 1 21° (c = 0. 2 1 7, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 731 (〔M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 707 ([M-H]") - ¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.67 - 1.98 (m, 2 H)， 2.41 (s, 3 H)， 2. 9 (s， 3 H), 2.57 (s, 3 H)， 3.39 - 3.51 ( , 4 H), 3.82 (dd， J=9. , 7.1 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.19 - 4.23 (m, 1 H), 6.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.89 — 6.93 (m, 1 H), 6.95 (dd， J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H)， 7.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=14.7 Hz, 1 H), 8.13 - 8.17 (m, 1 H)， 8.19 ― 8.25 (m, 1 H), 8.30 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 異性体 B : [a] D 2 5 =- 6 9. 9° (c = 0. 2 6 9, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 709([M+H] + )， 731 ([M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
707 ([M-H]-)
¾ー丽 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.71 - 3.72 (m, 17 H), 3.90 (s, 3 H), 4.51一 .84 (m, 2 H), 6.67 (d， J=8.3 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H)， 6.96 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.3， 2.3 Hz, 1 H)， 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 7.97 — 8.04 (m, 1 H)， 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.20 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 1 3 0
(4R) - 1 - (5—アミノー 3— (2—メ トキシ _ 5—メチルフヱニル） 一 1一 { [4—メ トキシー 2一 (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} ー2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドーノレ一 3—ィル） 一4一 ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル— L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成 窒素気流下、 工程 1 2 9— 3で得られた化合物 （異性体 B) 500 m gの酢 酸 （7m l ) 溶液に、 鉄 3 94mgを加えたのち、 外温 70°Cまで昇温した。 同温にて 1 0時間攪拌後、 室温まで冷却した。 固体をろ別し、 ろ液を CHC 1 3にて抽出した。 有機層を飽和 N a HC03水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 続いて、 N a 2S04にて乾燥後、 乾燥剤をろ過除去、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （クロマトレックス ΝΗ、 移動相： CHC 13/Me OH= 14/1-10/1 ； ν/ν) により精製し、 表題化 合物 25 lmg (茶色アモルファス) を得た。
[ひ] D 25 =— 134° (c = 0. 297, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 679([M+H] + ), 701 ([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ：
677 ([M-H]")
¾- MR (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.49 (m, 1 H), 1.69 - 1.92 (m, 3 H)，
1.98 一 2.12 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H)， 2.81 (s, 3 H), 3.15 (s, 1 H), 3.61 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H)， 4.52 - 4.65 (m， 1 H), 4.81 (s, 1 H), 6. 9 (s, 1 H)， 6.57 (dd， J-8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.62 -
6.67 (m, 1 H), 6.87 (d, J=l.8 Hz, 1 H)， 6.92 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H),
6.99 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.68 (d， J=8.7 Hz, 1 H)， 8.31 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 実施例 131 : (4 S) - 1 - (5_クロ口 _3— (2—メ トキシ一 5—メチ ルフエニル) — 1— { [4—メ トキシ一2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3 - ィル） 一 4ーヒ ドロキシ—N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異 性体、 及び右旋性異性体） の合成
工程 131— 1 ： (4 S) — 1— [5—クロ口一 3— （2—メ トキシ一 5—メ チノレフェニル） 一 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3—ィ ル] —4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ドの合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 103—1で得られた化合物 1. 30 gと (4 S) —4—ヒドロキシー N, N—ジメチルー L—プロリンアミド ト リフルォロ酢酸塩 （4. 68mmo 1 ) から、 表題化合物 1. 62 g (ジァ ステレオ異性体混合物：無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 444([M+H] + ), 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
442 ([M-H]") ¾—雇 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.37 - 2.98 (m, 13 H), 3.36 - 3.65 (m, 4 H), 3.92 - 4.13 (m, 1 H)， 4.98 - 5.22 (m, 1 H)， 5.94 - 7.91 (m, 6 H)， 10.47 - 10.73 (m, 1 H) 工程 1 3 1— 2 ： (4 S) - 1 - (5 _クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メ チルフエ-ル） 一 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ 二ノレ] スルホ二ノレ } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドーノレ一 3 一ィル） — 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド (左旋性 異性体、 及び右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 1 3 1— 1にて得られた化合物 1. 0 0 gヽ 4ーメ トキシ一 2 - (トリフノレオロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 78 5 mgを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれ ぞれ 2 6 3 m g (異性体 A：橙色ァモルファス） 、 2 0 1 m g (異性体 B ： 橙色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 =+ 8 1. 2° (c = 0. 1 6 1， CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 698([M+H] + ), 719([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ：
696 ([M-H]-)
¾-NMR (499 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.33 - 1.94 (m， 3 H), 2.35 (s， 3 H), 2.37 (s， 3 H), 2.80 (s, 3 H), 3.04 (dd， J-10.7, 3.0 Hz, 1 H)， 3.22 (dd, J=10.4, 1.8 Hz, 1 H)， 3.38 (s， 3 H), 3.72 (d， J=10.1 Hz, 1 H)， 3.92 (s, 3 H)， 4.04 ― 4.18 (m， 1 H), 6.63" (d， J=8.2 Hz, 1 H)， 6.88一 6.91 (m, 2 H)， 6.97 (dd, J=9.0， 2.3 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H)， 7.28 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.33 (d， J=9.1 Hz, 1 H)
異性体 B : [a D 2 5 =- 7 2. 8° ( c = 0. 4 9 7, CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 698([M+H]+), 719([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ：
696 ([M-H]")
— MR (499 fflz, CDC13) δ (ppm) ； 1.57 (s, 2 H), 1.74 - 1.90 (m, 1 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.43 (s， 3 H), 2.77 (s， 3 H), 3.31一 3. 8 (m， 4 H), 3.73 (m， 1 H), 3.85 - 3.98 (m， 4 H), 4.87 - 5.03 (m， 1 H), 6.65 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.85 - 6.95 (m， 2 H)， 7.04 (dd， J=8.2, 1.8 Hz, 1 H)， 7.25一 7.29 (m, 1 H)， 7.79 - 8.06 (m, 2 H)， 8.32 (d， J=8.8 Hz, 1 H) - 実施例 132
(4 S) — 1一 (5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル) — 1一 { [4—メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一4— フルオロー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド (左旋性異性体) の合成 工程 132-1 ： (4 S) — 1— [5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メ チルフエニル） 一 2—ォキソー2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3—ィ ル] 一 4一フルオロー N, N—ジメチル— L—プロリンアミド (左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
工程 21 -2 t同手法により、 工程 103-1で得られた化合物 610m gと (4 S) 一 4一フルオロー N, N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド トリ フルォロ酢酸塩 (2. 2 lmmo 1) から、 表題化合物の 2種のジァステレオ 異性体をそれぞれ 184mg (異性体 A：無色アモルファス） 、 293mg (異性体 B ：無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [ ] d 2 5 =+1 79° (c = 0. 1 96， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 446([M+H] + ), "468([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ：
44 ([M-H]-)
¾- MR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.63 - 1.95 (m, 1 H), 2.13— 2.61 (m, 9 H)， 3.24― 3.35 (m, 1 H), 3.36 - 3.54 (m， 4 H), 3.74― 3.97 (m, 2 H), 4.91 ― 5.41 (m， 1 H)， 6.51 (d， J=2.2 Hz, 1 H)， 6.69― 6.96 (m， 2 H)， 6.97 - 7.29 (m， 2 H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1 H)， 10.50 (s, 1 H) ' 異性体 B ： [ひ] D 2 5 =— 294° (c = 0. 134， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 446 ( [M+H] + ) , 468 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
444 ([M-H]") ¾ -蓮 R (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.74 - 3.82 (m, 16 H), 4.60 - 4.74 (ra， 1 H) , 5.12 - 5.46 (m, 1 H), 6.69 - 6.88 (m, 3 H), 7.06 (dd, J=7.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 10.32 (s， 1 H) 工程 132-2 ： (4 S) — 1一 (5_クロロー 3— (2—メ トキシ— 5—メ チルフエ-ル） 一 1 _ { [4ーメ トキシ _ 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ ニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3 一ィル） _4一フルオロー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異 性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 132— 1で得られた化合物 （異性体 B) 200mg、 4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ二 ル クロリ ド 16 Omgを出発原料として、 表題化合物 62mg (無色ァ モルファス） を得た。
[ひ] D 2 5 =— 200° (c = 0. 077, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 700([M+H]+), 722([M+Na]+)
¾—雇 R (499 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.61 - 5.53 (m， 21 H)， 6.53 - 7.44 (m, 6 H)， 7.52 - 8. 7 (m, 3 H) 実施例 133
(4R) - 1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシ _ 5—メチルフエニル) —1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二 ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3 _ィル） 一4— ヒドロキシ— N， N—ジメチルー D—プロリンアミド （左旋性異性体、 及ぴ右 旋性異性体） の合成
工程 133— 1 ： (4 R) - 1 - [5—クロロー 3_ (2—メトキシ一 5—メ チルフエ二ノレ） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィ ル] —4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 D—プロリンアミ ド （ジァステレ ォ異性体混合物） の合成 工程 4— 2と同手法により、 工程 109— 4で得られる化合物 1. 51 g と (4 R) 一 4ーヒドロキシ一N， N—ジメチル一 D—プロリンアミ ド トリ フルォロ酢酸塩 （4. 68mmo 1) を出発原料として、 表題化合物 1. 6 3 g (ジァステレオ異性体混合物：薄茶色固体） を得た。 - MS (ESI pos. ) m/z ： 444([M+H] + ), 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
442 ([M-H]-)
¾-NMR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.42 - 1.55 (m, 1 H), 2.03 - 2.94 (m, 12 H), 3.33 - 3.60 (m, 4 H)， 3.91 - 4.23 (m, 1 H), 4.89 - 5.28 (m, 1 H), 5.98 - 7.29 (m, 5 H), 7. 8 - 7.95 (m, 1 H), 10.45 - 10.75 (m， 1 H) 工程 133— 2 : (4 R) - 1 - (5_クロロー 3— （2—メ トキシー 5—メ チルフエニル） 一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメトキシ) フエ ニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ _ 1 H インドール— 3 —ィル) 一 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチル一 D—プロリンアミ ド (左旋性 異性体、 及び右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 133— 1にて得られた化合物 700 m g、 4—メ トキシ— 2 - (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 505 mgを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれ ぞれ 21 9mg (異性体 A：無色アモルファス） 、 314mg (異性体 B ： 無色アモルファス） 得た。 - 異性体 A： [a] D 2 5 =_ 114° (c = 0. 293， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 698([M+H] + )， 720 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
696 ([M-H]-)
¾一顧 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.59 - 1.69 (m, 1 H)， 1.80 - 1.91
(m, 1 H), 2.35― 2.40 (m, 7 H)， 2.82 (s， 3 H), 3.06 (d， J=l.8 Hz, 1 H), 3.24 (d， J=10.1 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.73 (d， J=10.1 Hz, 1 H)， 3.93 (s, 3 H)， 4.13 (s， 1 H), 6.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6:85 - 7.09 (m, 4 H) , 7.18 - 7.40 (m, 1 H), 7.90 (d， J=9.2 Hz, 2 H)， 8.34 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
異性体 B ： [ ] D 2 5 =+ 139° (c = 0. 359, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 698([M+H] + ), 720 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
696 ([M-H]—)
¾ - MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.54 - 1.67 (m, 2 H), 2.22 - 2.27 (m, 1 H), 2.32 (d, J=11.5 Hz, 6 H), 2.86 (s, 4 H), 3.60 (s， 3 H)， 3.91 (s, 4 H), 4.93 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.68 (d， J=8.3 Hz, 1 H)， 6.82 - 6.86 (m， 1 H)， 6.93 (dd, J=9.2， 2.3 Hz, 1 H), 7.06 (dd， J=8.7, 1.8 Hz, 1 H)， 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.22― 7.28 (m, 1 H)， 7.63 (s， 1 H), 7.84 (d， J=8.7 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 134
(4 S) — 1— (5—クロ口 _3— (2—メ トキシー 5—メチルフヱニル) - 1 - { [ 4ーメ トキシ— 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} - 2—ォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4— ヒ ドロキシ _N, N—ジメチルー D—プロリンアミ ド (右旋性異性体) の合成 工程 134— 1 ： (4 S) —1— [5—クロ口一 3— （2—メ トキシ一 5—メ チルフエニル） - 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一1H—インドールー 3—ィ ル] 一 4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチルー D—プロリンアミ ド （左旋性異性 体、 及び右旋性異性体） の合成 - 工程 4一 2と同手法により、 工程 109— 4で得られる化合物 1. 51 g と (4 S) 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 D—プロリンアミ ド トリ フルォロ酢酸塩 （4. 68mmo 1) を出発原料として、 表題化合物の 2種の ジァステレオ異性体をそれぞれ 728mg (異性体 A：無色固体） 、 770 mg (異性体 B ：薄橙色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =— 213° (c = 0. 280, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 444([M+H] + ), 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
442 ([M-H]-) ¾-NMR (600 MHz, DMSO - ） δ (ppm) ； 1.61 - 1.69 (m, 1 H), 1.77— 1.88 (m, 1 H), 2.30一 2.63 (m， 9 H), 3.12 - 3.25 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.66 (dd, J=8.9, 6.2 Hz, 1 H), 4.18 - 4.26 (m， 1 H), 4.54 (d, 4.6 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.5, 4.8 Hz, 2 H)， 7.04 - . 7.09 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =+ 237° (c = 0. 522， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 444([M+H] + ), 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
442 ([M-H]—)
¾—丽 R (600 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.60 - 1.89 (m, 2 H)， 2.24 (s, 3 H)， 2.39 - 2.46 (m, 3 H), 2.58 - 3.22 (ra, ' 5 H), 3.47 (s， 3 H)， 4.36一 4.48 (m, 1 H), 4.69 ― 4.88 (m， 2 H), 6.74 - 6.83 (m， 3 H)， 7.04 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H) 工程 134-2 ： (4 S) - 1 - (5—クロ口 _3_ (2—メ トキシー 5—メ チノレフェニル） 一 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ) フエ ニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3 —ィル) 一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル _D—プロリンアミ ド （右旋性 異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 1 ·34 _ 1で得られた化合物 （異性体 Β) 3 0 Omg, 4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリド 22 Omgを出発原料として、 表題化合物 34 Omg (無色ァモ ルファス） を得た。
[a] D 2 5 =+ 168° (c = 0. 41 5, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 698([M+H] + ), 720 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
696 ([M-H]-)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.32 - 2.16 (m, 4 H)， 2.28 (s， 3 H)， 2. 0 (s， 3 H), 2.81 (s, 3 H), 3.01 - 3.37 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m， 3 H)， 3.89 (s, 3 H), 4.55― 4.87 (m， 2 H)， 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.85 一 6.88 (m, 1 H), 6.94 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H)， 7.13 (s, 1 H), 7.24 (dd, J=8.7， 2.3 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.33 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 実施例 135
メチル (4 R) - 1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチノレフ ェニノレ） 一 1— { [4—メ トキシー 2一 (トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ） - 2—ォキソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィ ル） _ 4ーヒドロキシー L一プロリネート （左旋性異性体） の合成
工程 135-1 ：メチル (4 R) - 1 - [5—クロ口— 3— (2—メトキシ 一 5—メチノレフエ二ノレ) 一 2—才キソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール — 3—ィル] — 4—ヒドロキシー L—プロリネート （左旋性異性体、 及ぴ右旋 性異性体） の合成
工程 21—2と同手法により、 工程 103_1で得られた化合物 1. 30 gとメチル （4R) —4—ヒドロキシ一 L—プロリネート トリフルォロ酢 酸塩 （4. 69mmo 1) から、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそ れぞれ 583 m g (異性体 A：薄黄色ァモルファス） 、 706 m g (異性体 B ：橙色アモルファス） 得た。
異性体 ： [a] D 2 5 =+11 6° (c = 0. 210， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 431([M+H+), 453 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 429 ([M- H]-)
¾ -丽 R (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.74 - 2.30 (m, 2 H), 2.36 (s， 3 H)， 3.10一 3.28 (m, 2 H)， 3.44 (s, 3 H), 3.53 - 3.84 (m， 3 H)， 4.12 - 5.45 (m, 3 H), 6.48 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=10.3， 8.2 Hz, 2 H) 7.09 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H)， 7.17 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H)
異性体 B ： [ ] D 25 =— 223° (c = 0. 752, CHC 13) MS (ESI pos.) m/z ： 43l([M+H] + ), 453 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
429 ([M-H]-)
¾-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.68 - 2.04 (m, 2 H), 2.15 - 2.59 (m， 6 H), 2.89 - 3.09 (m, 1 H), 3.36 - 3.56 (m, 4 H), 4.21 - .38 (m, 2 H) , 5.00 (d, J=4.5 Hz, 1 H) , 6.73 - 6.87 (m, 3 H), 7.04 (dd, J=8.3， 2.3 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.62 (s， 1 H)， 10.51 (s, 1 H) 工程 135-2 ：メチル (4R) — 1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシ — 5—メチノレフエ二ノレ） 一 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキ シ> フエ二ノレ] スノレホニノレ } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インド ール—3—ィル） 一 4ーヒドロキシー L—プロリネート （左旋性異性体） の合 成
実施例 2と同手法により、 工程 135— 1で得られた化合物 （異性体 B) 3 0 Omg、 4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド 24 Omgを出発原料として、 表題化合物 213mg (無色ァモ ルファス） を得た。
[ひ] D 2 5 =— 148。 （c = 0. 341， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 685 ([M+H]", 707 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
683 ([M-H]-)
—薩 R (500 MHz, CDC13) δ (ppm) -; 1.32 一 2.02 (m, 4 H)， 2.28 (s， 3 H), 3.13 - 3.28 (m, 1 H)， 3.40 - 3.60 (m, 6 H), 3.89 (s, 3 H), 4.22 - 4.53 (m, 2 H)， 6.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.86 - 6.88 (m， 1 H)， 6.94 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H)， 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 7.06 (s, 1 H)， 7.17 - 7.38 (m, 1 H), 7.50 - 7.65 (m, 1 H)， 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 実施例 136 (4 R) 一 1一 (5—クロ口一 3— (2—メ トキシー 5 _メチルフエニル) - 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スノレホニ ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一4一 フルオロー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド (左旋性異性体) の合成 工程 136— 1 ： (4 R) - 1 - [5—クロロー 3— （2—メトキシ一 5—メ チルフエニル） 一 2—ォキソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドールー 3—ィ ル] 一 4—フルォロ -N, N—ジメチル— L—プロリンアミ ド (左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 103-1で得られた化合物 1. 30 gと (4 R) —4—フルオロー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド トリ フルォロ酢酸塩 （4. 69mmo 1) から、 表題化合物の 2種のジァステレオ 異性体をそれぞれ 596mg (異性体 A：黄色固体） 、 834mg (異性体 B ：橙色アモルファス） 得た。
異性体 A： [ ] D 2 5 =+ 1 16° (c = 0. 105， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 446([M+H] + ), 468 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
44 ([M-H]-)
¾-NMR (300 MHz, MSO— d6) 5 (ppm) ； 1.60 - 2.35 (m, 2 H), 2.33 - 2.61 (m, 7 H)， 2.73 - 3.16 (m, 1 H)， 3.43 (s, 3 H), 3.61 - .13 (m, 3 H), 5.00 - 5.61 (m, 2 H), 6.51 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.81 (d， J=8.4 Hz, 2 H), 6.96 - 7.32 (m， 2 H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1 H)， 10.50 (s, 1 H)
異性体 B ： [α] D 2 5 =— 200° · (c = 0. 509， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 446([M+H] + ), 468 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
444 ([M-H]")
¾一顧 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.70 - 3.19 (m, 11 H), 3.36 - 3.72 (m, 4 H), 4.57― 4.79 (m， 2 H)， 5.08 - 5.53 (m, 1 H), 6.66 - 6.95 (m, 3 H), 6.98 - 7.26 (m, 2 H), 7.69 (s， 1 H)， 10.33 (s, 1 H) 工程 136— 2 : (4R) — 1— （5_クロ口一 3_ (2—メトキシ一 5—メ チルフエニル） - 1 - { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ 二ノレ] スノレホニノレ } 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H— ^ ンドーノレ一 3 一ィル） 一 4一フルオロー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド (左旋性異 性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 136— 1で得られた化合物 （異性体 B) 3 00mg、 4ーメ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド 23 Omgを出発原料として、 表題化合物 198mg (無色ァモ ノレファス） を得た。
[a] D 2 5 = - 1 59° (c = 0. 380， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 700 ( [M+H] + ), 722 ( [M+Na] + )
— MR (500 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.19— 4.01 (m, 18 H), 4.20― 5.52 (m，. 3 H), 6.57一 7.36 (m, 6 H)， 7.53 - 8.47 (m, 3 H) 実施例 137
(3 R， 5 S) _ 1一 (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエ ニル） 一 1— { [4—メ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ルホニル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル） -5- [ (ジメチルァミノ） カルボ-ル] ピロリジン一 3—ィル ァセタート
(左旋性異性体） の合成
工程 137-1 ： t e r t—プチル (2 S, 4 R) 一 2 _ [ (ジメチルァミ ノ） カルボニル] _4—ヒ ドロキシピロリジン一 1 _力 ボキシラートの合成 工程 6— 1 aで得られる化合物 3. 00 g、 DMAP 354mgの TH F (1 5m l) 溶液に無水酢酸 .2. 37 gを加え、'室温にて 3時間攪拌した。 反応液に E t OHを加え 30分間攪拌した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣 に E t OA cを加え溶解し、 飽和 NH4C 1水溶液、 飽和食塩水にて洗浄、 M g S04にて乾燥後、 乾燥剤を濾別し濾液'を濃縮した。 得られた残渣をカラム クロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： CHC 13/Me OH/NH4 OH= 20/0/0-20/1/0. 1 ； v/v/v) で精製し、 表題化合物 3. 45 g (淡黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 301([M+H]+), 323 ( [M+Na] +) —丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.38 - 1.48 (m, 9 H)， 2.07 (s， 3 H)， 2.11 - 2.35 (m， 2 H), 2.95 - 3.02 (m, 3 H), 3.05 - 3.15 (m, 3 H), 3.54 - 3.83 (m, 2 H)， 4.65一 4.85 (m， 1 H)， 5.27一 5.35 (m, 1 H) 工程 137— 2 ： (3 R, 5 S) — 5— [ (ジメチノレアミノ） カルボニル] ピ 口リジン一 3—ィル ァセタート トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4一 1と同様な手順にて、 工程 137 _ 1で得られた化合物 1. 32 gから、 表題化合物 2. 62 g (淡黄色オイル） を得た。 精製することなく 次工程に付した。
MS (ESI pos. ) ra/z ： 201 ( [読] + )
¾- MR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 2.04 (s, 3 H), 2.47 ― 2.65 (m, 1 H), 2.91 (s， 3 H), 3.00 (s, 3 H)， 3.29 - 3.39 (m, 1 H), 3.43 一 3.58 (m, 1 H)， 4.67 一 4.80 (m, 1 H)， 5.26 一 5.34 (m， 1 H)， 8.78 (brs， 1 H), 9.85 (brs, 1 H) 工程 137-3 ： (3R， 5 S) —1— [5—クロ口 _3— （2—メ トキシー 5_メチルフエニル） 一2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル] —5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] ピロリジン— 3—ィル ァセタート （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
氷冷下、 工程 109— 4で得られる化合物 1. 29 g、 工程 137— 2で 得られる化合物 （4. 4 Ommo 1 ) の CHC 13 (12. 9ml) 溶液に E t 3N 2. 43 gを 30秒間かけて滴下した後、 室温にて 1 2時間攪拌した。 反応液に 5 %K2 CO 3水溶液を加え、 10分間攪拌した後分液し、 水層を C HC 13抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04で乾燥 した後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣に CHC 13を加え、 氷冷下 30分間攪拌した後不溶物を濾別し、 表題化合物の 2種のジァステレオ 異性体のうち一方 （無色固体、 異性体 A、 545mg) を得た。 濾液を濃縮し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： CHC 13ZMe OH= 100/0〜98/2 ； v/v) により精製し、 表題化合物 の 2種のジァステレオ異性体のうち一方 1. 01 g (淡茶色アモルファス、 異性体 B) を得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 178° (c = 0. 1 10， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 486([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, DMS0—d6) δ (ppm) ； 1.75 — 1.87 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 2.04一 2.14 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.50 (s， 3 H) , 2.57 (s, 3 H)， 3.29― 3.46 (m, 1 H)， 3.42 (s， 3 H), 3.64一 3.71 (m， 1 H)， 3.73 - 3.83 (m, 1 H)， 4.93 ― 4.99 (m, 1 H)， 6.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.75一 6.88 (m, 2 H), 7.03 - 7.13 (m, 1 H)， 7.18 (dd, J=8.2， 2.2 Hz, 1 H)， 7.81 (d， J=2.2 Hz, 1 H), 10.54 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =—225° (c = 0. 551， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 486([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.85 - 1.95 (m, 1 H), 2.00 - 3.53 (m, 6 H), 2.05 (s, 3 H)， 2.28 (s， 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3. 5 (s, 3 H)， 4.58 - 4.84 (m, 1 H), 5.15 - 5.29 (m, 1 H)， 6.72 - 6.93 (m, 3 H), 7.07 (dd, J=8.3， 2.3 Hz, 1 H)， 7.18 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.61 - 7.73 (m, 1 H), 10.44 (s, 1 H) 工程 137— 4 : (3R， 5 S) _ 1— （5—クロ口一 3— （2—メトキシ一 5—メチルフエニル) 一 1一 { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキ シ） フエ二ノレ] スノレホ-ノレ } 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インド 一ルー 3—ィル） - 5 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポエル] ピロリジン一 3― ィル ァセタート （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 137— 3で得られた化合物 （異性体 B) 5 0 Omg、 4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 329mgを出発原料として、 表題化合物 526mg (無色ァモ ルファス） を得た。
[o;] D 2 5 =—1 76° (c = 0. 231， CHC ")
MS (ESI pos. ) m/z ： 740 ( [M+H] + )， 762 ( [M+Na] + ) ¾- MR- (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.33 - 4.95 (m, 8 H), 2.30 (s， 3 H), 2. 1 - 2.44 (m, 3 H), 2.78 (brs, 3 H)， 3.49 (brs, 3 H), 3.91 (s， 3 H), 5.37 (brs, 1 H), 6.65 (d, J=8.2 Hz, 1 H)， 6.88 (s， 1 H), 6.95 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.00 - 7.17 (m, 2 H), 7.19― 7.33 (m, 1 H)， 7.67 . (brs, 1 H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.33 - 8.45 (m, 1 H) 実施例 138
(3R， 5 S) — 1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエ ニル） _ 1一 { [4—メトキシ— 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ルホニル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一1H—インドール一 3—ィル） -5 - [ (ジメチルァミノ) カルボニル] ピロリジン一 3—ィル プロピオナ ート （左旋性異性体） の合成
工程 138— 1 ： t e r t—ブチル （ 2 S， 4 R) — 2— [ (ジメチルァミ ノ） カルボニル] —4一 (プロピオニルォキシ） ピロリジン一 1一カルボキシ ラートの合成
工程 137—1と同手法により 工程 6— 1 aで得られる化合物 200 g、 DMAP 23. 6 g及ぴ、 無水プロピオン酸 23. 6 gから表題化合物 177 g (淡黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 315([M+H]+), 337([M+Na]+)
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.08 - 1.17 (m, 3 H), 1.35 - 1.50 (m， 9 H), 2.13 一 2.37 (m， 4 H), 2.92. - 3.02 (m, 3 H), 3.04一 3.15 (m, 3 H), 3.62 (dd, J=66.0, 12.4 Hz, 1 H)， 3.73 - 3.83 (m, 1 H), 4.63 - 4.85 (m， 1 H), 5.27 - 5.34 (m, 1 H) 工程 138-2 ： (3 R, 5 S) — 5— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] ピ 口リジン— 3—^ fル プロピオ^ "一ト トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4 _ 1と同様な手順にて、 工程 138— 1で得られた化合物 176 g カ ら、 表題化合物 （黄色オイル 304 g) を得た。 精製することなく次工程 に付した。 MS (ESI pos.) m/z ： 215([M+H]+)
¾-NMR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 0.99 - 1.04 (m, 3 H)， 2.05 - 2.11
(m, 1 H), 2.28 - 2.33 (ra, 2 H), 2.48 - 2.56 (m, 1 H)， 2.88 (s, 3 H),
2.97 (s， 3 H), 3.30 (d， J=12.8 Hz, 1 H)， 3.45― 3.51 (m, 1 H), 4.65一 4.74 (m, 1 H)， 5.23 - 5.34 (m, 1 H), 8.76 (brs, 1 H)， 9.85 (brs, 1 H) 工程 138— 3 : (3 R, 5 S) —1— [5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエ二ノレ） 一2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィル] - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] ピロリジン一 3—ィル プロピオナート （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
氷冷下、 工程 109— 4で得られた化合物 2. 79 g、 工程 138— 2で 得られた化合物 （9. 54mmo 1 ) の CHC 13 (27. 9ml) 溶液に E t 3N 5. 27 gを 30秒間かけて滴下した後、 室温にて 1 2時間攪拌した。 析出物を濾別し、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体の一方 （異性体 A) と E t 3N塩酸塩の混合物 （無色固体、 1. 38 g) を得た。 濾液に 5%K2 C03水溶液を加え、 10分間攪拌した後分液し、 水層を CHC 13抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04で乾燥した後、 乾燥剤を濾 別し、 濾液を濃縮し茶色アモルファス （3. 31 g) を得た。 得られた残渣に E t OAcを加え、 氷冷下 30分間攪拌した後不溶物を濾別し、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体の一方 （無色固体、 異性体 A、 407mg) を得た。 濾液を濃縮し、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体のうち一方 2. 13 g (茶色固体、 異性体 B) を得た.。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 134° (c = 0. 329， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 500([M+H]+)， 522([M+Na]+)
¾-NMR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 0.98 (t， J 7.3 Hz, 3 H)， 1.75 -
1.82 (m, 1 H)， 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 2.18 - 3.42 (m， 4 H)， 2.19 - 2.36 (m， 2 H)， 2.33 (s, 3 H)， 2.54 (s， 3 H), 3.38 (s， 3 H), 3.64 (d， J=12.4 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J=9.9, 6.6 Hz, 1 H)， 4.93 - 4.96 (m, 1 H), 6.47 (d ]=2： 3 Hz, 1 H), 6.74 - 6.80 (m， 2 H), 7.04 (dd， J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.14 (dd， J=8.5， 2.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=l.8 Hz, 1 H)， 10.49 (s， 1 H) 異性体 B : [a] D 2 5 =_224° (c = 0. 390， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 500([M+H]+), 522([M+Na]+)
¾ -丽 R (600 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.96 - 1.05 (m, 3 H), 1.85 - 1.91 (m， 1 H), 1.97 - 2.16 (m, 1 H), 2.20 - 3.47 (m, 7 H), 2.24 (s， 3 H)， 2.39 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H)， 4.65 (brs, 1 H), 5.17 - 5.23 (m, 1 H)， 6.70 - 6.83 (m， 3 H), 7.03 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J-8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 10.41 (brs, 1 H) 工程 138— 4 : (3 R， 5 S) _ 1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） — 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキ シ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } - 2—才キソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インド ール一 3一ィル) -5- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] ピロリジン— 3 - ィル プロピオナート （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 138— 3と同手法にて得られる化合物 （異 性体 B) 1 13 g、 4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンス ルホニル クロリ ド 75. 5 gを出発原料として、 表題化合物 1 52 g (淡黄色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 143° (c = 0. 389， CHC l 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 754 ( [M+H] + ) , " 776 ( [M+Na] + )
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.99 - 1.22 (m， 3 H)， 1.33 - 3.79 (m, 9 H), 1.95 ― 1.97 (m, 3 H)， 2.29 (s, 3 H), 2. 0― 2. 2 (m, 3 H)， 3.89 (s， 3 H)， 4.68 - 4.83 (m， 1 H)， 5.31 一 5.50 (m, 1 H), 6.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.76 - 7.31 (m， 1 H), 6.84一 6.89 (m, 1 H)， 6.92 - 6.97 (m, 1 H)， 7.00 - 7.03 (m， 1 H), 7.19一 7.27 (m， 1 H)， 7.57 - 7.76 (m, 1 H)， 7.84 (d， J=8.7 Hz, 1 H)， 8.30 - 8. 3 (m, 1 H) 実施例 139 (4 R) 一 1一 （5_クロロー 3— （2—メ トキシ一 5—メチノレフエ二ノレ） 一 1一 { [4—メ トキシー 2 _ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} 一 2一ォキソ一 2， 3ージヒドロー 1 H一^ ンドーノレ一 3—イスレ） - 4 - (3—ヒ ドロキシプロボキシ) -N, N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド (左- 旋性異性体） の合成
工程 139-1 (2 S, 4R) 一 4— (3— { [t e r t—プチル （ジメ チル） シリル] 才キシ } プロポキシ) 一 2— [ (ジメチルァミノ) カルボ二 ル] ピロリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルの合成
窒素気流下、 NaH 1. 55 §の丁11？ (100ml) 懸濁液に氷冷下、 t e r t一ブチル (2 S, 4 S) — 2— [ (ジメチノレアミノ） カルボニル] _4ーヒドロキシピロリジン一 1—カルボキシレート 10. 0 gを加え、 5 0でで 1時間攪拌した。 その後、 同温度で、 （ 3—ョードプロピル） 一 t e r t—プチルージメチルシラン 23. 2 gの THF (1 Oml) 溶液を加え、 2時間還流した。 水に注ぎ、 E t OAcにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、 Mg S〇4にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60 N、 移動相： n— へキサン/ E t OAc = 1Z1〜0/1 ； vZv) にて精製し、 表題化合物 2. 10 gを得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 431([M+H]+), 453([M+Na]+)
^-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 0.03 - 0.10 (m， 6 H)， 0.89 (s， 9 H), 1.35 - 1.54 (m， 9 H), 1.67― 1.88 (m, 3 H)， 1.95一 2.30 (m, 3 H), 2.92 一 3.14 (m, 6 H), 3.40 - 3.55 (m, 2 H)， 3.58 - 3.82 (m， 2 H)， 3.95 - 4.26 (m, 1 H)， 4.59 - 4.84 (m, 1 H) 工程 139— 2 (2 S, 4 R) —2— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 4一 （3—ヒドロキシプロポキシ） ピロリジン一 1—カルボン酸 t e r t— ブチルの合成
工程 139— 1にて得られた化合物 2. 10 §の丁《[？ (100ml) 溶 液に氷冷下、 l.mo l/L TBAFの THF溶液 (10ml) を加え、 室温 で 2時間攪拌した。 水を注ぎ、 CHC 13にて 2回抽出し、 合わせた有機層を 飽和食塩水にて洗浄し、 Mg S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を 減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60 N、 移動相： CHC 13/Me OH= 20/1〜： L O/1 ； v/v) にて精製 し、 表題化合物 1. 79 gを得た。
'H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.39 - 1.48 (m, 9 H), 1.59 - 2.32 (m， 5 H), 2.93 - 3.17 (m, 6 H), 3.31 - 3.81 (m, 6 H), 4.05 - 4.30 (m， 1 H), 4.61 - 4.84 (m, 1 H) 工程 139— 3 (4 R) —4一 （ 3—ヒ ドロキシプロボキシ） _N， N—ジ メチノレ一 L—プロリンアミ ド トリフルォロアセタートの合成
工程 4 _ 1と同様の操作により、 工程 139— 2にて得られた化合物 1. 7 8 gを出発原料とし、 表題化合物 3. 10 g (粗体） 得た。 本化合物は精製 することなく次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 217([M+H]+)
'H-NMR (200 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.43 - 1.74 (m, 1 H), 1.77 - 2.04 (m, 1 H)， 2.91 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 3.06 - 3.38 (m, 6 H), 3.41 - 3.58 (m， 3 H), 4.18― 4.28 (m, 1 H), 4.47 (t， J=6.37 Hz, 1 H), 4.54 - 4.72 (m, 1 H) 工程 139— 4 (4R) — 1— [5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メ チルフエニル） 一 2—ォキソー2.， 3—ジヒ ドロ _ Η—インドール一 3—ィ ル] -4- (3—ヒ ドロキシプロポキシ） _N， N—ジメチルー L一プロリン アミドの合成
工程 4_ 2と同様の操作により、 工程 109 _4にて得られた化合物 1. 57 g及ぴ工程 139— 3にて得られた化合物 3. 10 gを出発原料とし、 表題化合物 880 m g得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 502([M+H] + ), 524([M+Na] + ),. (ESI neg. ) m/z ： 500 ([M-H]-) ^-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.58 - 1.68 (m, 2 H), 1.72 - 1.86 (m, 2 H), 1.93一 2.17 (m, 3 H), 2.28一 2.36 (m, 3 H), 2.37 - 2.58 (m, 3 H), 2.73 - 2.93 (m, 3 H), 3.22 - 3.47 (m, 1 H), 3.49 - 3.63 (m, 3 H), 3.66 - 3.81 (m, 3 H), 4.28― 4.42 (m, 1 H), 4.81 ― 5.10 (m, 1 H), 6.69. (d， J=8.25 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.25 Hz, 1 H) , 7.00 - 7.05 (m， 2 H)， 7.10 (dd， J=8.25, 2.29 Hz, 1 H), 7.72 (s， 1 H), 7.91 一 7.97 (ra, 1 H) 工程 139-5 ： (4R) 一 1— (5_クロ口— 3— (2—メ トキシ一 5—メ チルフエニル） — 1— { [4—メ トキシ _ 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ ニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3 —ィル) 一 4一 (3—ヒ ドロキシプロポキシ) 一 N， N—ジメチルー L一プロ リンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 139— 4にて得られた化合物 870m g、 4—メ トキシ一 2 - (トリフノレオロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロ リ ド 603mgを出発原料とし、 表題ィ匕合物 390mg (アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =- 122° (c = 0. 452,' CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 756([M+H]+), 778 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 754 ([M-H]-)
^-NMR (600 MHz,. CDC13 ) δ (ppm) ； 1.22 - 1.40 (m, 1 H)， 1.52 - 2.01 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 2.33一 2.40 (m， 3 H), 2.76一 2.89 (m, 3 H)， 3.08 - 3.20 (m， 1 H)， 3.42― 3.52 (m, 3 H), 3.56一 3.73 (m, 5 H), 3.90 (s, 3 H)， 4.34 - 4.47 (m, 1 H), 4.66 - 4.84 (m, 1 H), 6.65 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 6.92 - 6.96 (m， 2 H)， 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 7.08 - 7.18 (m， . 1 H)， 7.23 (dd， J=8.71, 2.29 Hz, 1 H)， 7.58 (s, 1 H)， 7.86 (d， J=9.17 Hz, 1 H), 8.26一 8.35 (m， 1 H) 実施例 140 (4 R) 一 1— (5—クロ口一 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル） 一 1一 { [4—メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ- ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一4—
[3 - (ジメチルァミノ) プロポキシ] 一 N， N—ジメチルー L一プロリンァ ミド （左旋性異性体） の合成
I BX 222mgの DMSO溶液 （2. 2 m 1 ) に工程 139— 5にて得ら れた化合物 1 50 m gを加え、 室温で 2時間攪拌した。 飽和 N a H C O 3水 溶液を加え、 E t OAcにて抽出した。 有機層を氷及ぴ飽和食塩水にて洗浄し、 Na 2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去し、 残渣を 138mg得た。 得られた残渣、 50 %ジメチルァミン水溶液 82 m g及び 酢酸 55mgの CHC 13 (2m l) 溶液に、 氷冷下水素化トリァセトキシ ホウ素ナトリウム 43mgを加え、 1時間攪拌した。 飽和 NaHC03水溶 液を加え、 E t OAcにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 Na 2S 04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣 をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60N、 移動相： CHC 13/Me OH= 10/1〜2/1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 53mg得た。
[a] D 2 5 =- 67. 1° (c = 0. 143， CHC ")
MS (ESI pos.) m/z ： 783([M+H]+)
'H-MR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.47 - 2.01 (m, 6 H)， 2.16 - 2.47 (m, 12 H), 2.75 - 2.92 (m, 3 H), 3.05― 3.19 (m, 1 H), 3.26― 3.37 (m, 3 H)， 3.52— 3.68 (m, 3 H), 3.89 s， 3 H)， 4.28 - 4.46 (m, 1 H), 4.69 一 4.82 (m, 1 H), 6.64 (d， J=7. -79 Hz, 1 H)， 6.87 (s， 1 H)， 6.93 (dd， J=8.94, 2.52 Hz, 1 H), 7.00 - 7.04 (m， 1 H)， 7.06― 7.14 (m, 1 H)， 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.50 - 7.65 (m, 1 H), 7.83 - 7.87 (m, 1 H)， 8.27 一 8.38 (m， 1 H) 実施例 141 (4R) - 1 - (5—クロロー 3— （2—メドキシ一 5—メチ ルフエ二ル） 一 1一 { [4—メトキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホエル） 一2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3— ィル） 一 4— (2—ヒドロキシエトキシ） 一 N, N—ジメチルー L—プロリン アミド （左旋性異性体） の合成
工程 141-1 (2 S, 4 R) -4- (2— { [ t e r t一ブチル （ジメチ ノレ） シリル] ォキシ } エトキシ） 一 2— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] ピ. ロリジン一 1—カノレポン酸 t e r t一ブチルの合成
工程 139—1と同様の操作により、 t e r t—プチル （2 S， 4R) — 2― [ (ジメチルァミノ） カルボニル] 一 4—ヒ ドロキシピロリジン一 1—力 ノレポキシレート 10. O g及ぴ (2—ョードエチノレ) - t e r t—ブチルー ジメチルシラン 32. 2 gを出発原料とし、 表題化合物 5. 50 gを得た。 ^-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 0.06 (s, 6 H), 0.85 - 0.91 (m, 9 H)， 1.42 (d, J=10.99 Hz, 9 H), 1.94 - 2.30 (m, 3 H), 2.92 - 3.17 (m， 6 H)， 3. 5 - 3.59 (m, 2 H), 3.61 - 3.80 (m, 3 H), 4.13 - 4.29 (m, 1 H), 4.61 - 4.83 (m, 1 H) 工程 141-2 (2 S, 4R). _2— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] 一
4一 (2—ヒドロキシエトキシ) ピロリジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブ チルの合成
工程 139— 2と同様の操作により、 工程 141一 1で得られた化合物 5.
50 gを出発原料として、 表題化合物 3. 25 gを得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 303([M+H]+)
'H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) "； 1.20― 1.80 (m, 9 H), 2.07 - 2.23 (m, 4 H)， 2.94 - 3.16 (m, 6 H), 3.33 ― 3.79 (m, 5 H), 4.13一 4.32 (m， 1 H), 4.46 - 4.87 (m， 1 H) 工程 141—3 (4R) —4— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 N， N—ジメ チルー L一プロリンアミ ド トリフルォロアセタートの合成
工程 4— 1と同様の操作により、 工程 141一 2で得られた化合物 3. 2 4 gを出発原料とし、 表題化合物 5. 60 g (粗体） 得た。 本化合物は精製 することなく次反応に用いた。 MS (ESI pos.) m/z ： 203([M+H]+)
XH-NMR (200 MHz, MSO— d6) δ (ppm) ； 1.77 - 2.05 (m, 1 H)， 2.22 - 2.46 (m, 1 H), 2.54一 2.69 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H)， 3.01 (s, 3 H), 3.26 - 3.41 (m, 2 H), 3.41 - 3.54 (m, 2 H), 3.67一 3.86 (m, 1 H), 4.13― 4.82 (m, 2 H), 8.50 - 8.86 (m, 1 H) , 9.70 - 9.96 (m, 1 H) 工程 141一 4 (4R) — 1一 [5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メ チルフエニル） 一 2—ォキソー 2， 3ージヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3—ィ ル] -4- (2—ヒ ドロキシェトキシ) 一 N， N—ジメチルー L—プロリンァ ミ ドの合成
工程 4— 2と同様の操作により、 工程 109— 4にて得られた化合物 4. 25 g及び工程 141-3で得られた化合物 5. 60 gを出発原料とし、 表 題化合物 1. 55 g得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 488.([M+H] + ), 510([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 486 ([M- H] -）
1 H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.79 - 1.93 (m, 4 H), 1.95 - 2.22 (m, 3 H), 2.24 - 2.89 (m, 9 H), 3.12 - 4.04 (m, 5 H), 4.21 - 4. 5 (m, 1 H)， 4.94 - 5.14 (m, 1 H)， 6.62 - 6.77 (m， 1 H)， 6.94一 7.19 (m, 2 H)， 7.76 (d， J=2.20 Hz, 1 H)， 7.89 - 8.14 (m, 1 H), 8.33 - 8.45 (m, 1 H), 8.35 一 8.47 (m, 1 H) 工程 141 -5 (4R) 一 1一 （5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メ チノレフェニノレ） — 1— { [4—メ トキシー 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエ ニル] スルホ二ル} _ 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3 fル） -4- (2—ヒ ドロキシェトキシ) 一 N, N_ジメチルー L一プロリ ンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 141一 4にて得られた化合物 750m g、 4ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスルホ二ノレ クロ リ ド 49 lmgを出発原料とし、 表題化合物 49mg (アモルファス） を 得た。 [a] D 2 5 =— 113° (c = 0. 150， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 756([M+H]+)， 778 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 754
(CM-H]-)
1 H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.64 - 2.12 (m, 2 H), 2.24 - 2.29 (m, 2H)， 2.32 - 2.42 (m, 3 H), 2.76 - 2.90 (m， 3 H)， 3.09 - 3.22 (m, 1 H), 3.36 - 3.42 (m， 3 H), 3.42 - 3.50 (m, 3 H)， 3.51一 3.68 (m， 4 H), 3.89 (s， 3 H), 4.34 - 4.55 (m, 1 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 6.63 - 6.68 (m, 1 H), 6.86 - 6.97 (m, 2 H)， 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 7.86 (d， J=9.17 Hz, 1 H)， 8.30 - 8.36 (m, 1 H) 実施例 142
(4 R) — 1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシ _ 5—メチルフエニル) — 1— { [4—メ トキシ一 2 - (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スノレホニ ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一4—
[2 - (ジメチルァミノ) ェトキシ] 一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成
工程 141一 5にて得られた化合物 200mg及ぴE t 3N 50mgの C HC 1 a (2m l ) 溶液に氷冷下、 メタンスルホユルクロリ ド 34 m gを加 え、 室温で 1時間攪拌した。 飽和 N aHCO 3水溶液を加え、 E t O A cにて 抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗、净し、 Na 2S04にて乾燥した後、 乾燥 剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣の CHC 13 (2m l) 溶 液に 50 %ジメチルァミン水溶液 （ 4. 35 m 1 ) を加え、 密閉下 90でで 2 時間攪拌した。 飽和 NaHC03水溶液を加え、 E t OAcにて抽出し、 有機 層を飽和食塩水にて洗浄し、 Na 2S04にて乾燥した後、 乾臻剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲ ル 60N、 移動相： CHC 13/Me OH= 20/1〜 5/1 ； v/v) によ り精製し、 表題化合物 6 lmg得た。
[a] D 2 5 =— 114° (c = 0. 086, CHC 1 a) MS (ESI pos.) m/z ： 769([M+H]+)
^-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.18— 2. 01 (m, 2 H), 2.16 - 2.48 (m， 15 H), 2.75― 2.88 (m, 3 H)， 3.03 - 3.18 (m, 1 H)， 3.32 - 3.66 (m, 5 H), 3.89 (s， 3 H), 4.33― 4.52 (m, 1 H)， 4.70一 4.80 (m， 1 H)， 6.64 (d， J=8.25 Hz, 1 H), 6.86 - 6.89 (m， 1 H), 6, 92 (dd， J=8.94, 2.52 Hz, 1 H), 7.00 - 7.03 (m, 1 H)， 7.07 - 7.16 (m， H), 7.22 (dd, J=8.48, 2.52 Hz, 1 H)， 7.54一 7.65 (m, 1 H), 7.85 (d J=8.71 Hz, 1 H), 8.28 - 8.37 (m， 1 H) 実施例 143
(4R) - 1 - (5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） 一 1— { [4—メ トキシ— 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} _ 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） 一4一 (2—シァノエトキシ) — N， N—ジメチノレ一 L一プロリンアミ ドの合成 工程 143-1 (2 S, 4R) —2— [ (ジメチノレアミノ） カルボニル] - 4 - (2—エトキシ一 2—ォキソエトキシ） ピロリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチノレの合成
工程 139— 1と同様の操作により、 t e r t—ブチル （2 S， 4 S) — 2 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] _ 4ーヒドロキシピロリジン一 1一力 ルポキシレート 20. O g及ぴブロモ酢酸ェチル 25. 9 gを出努原料と し、 表題化合物 12. 3 g得た。 - MS (ESI pos.) m/z ： 345([M+H]+), 367([M+Na]+)
^-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.29 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.36 - 1.53 (m, 9 H), 1.89 - 2.50 (m, 2 H), 2.85 - 3.24 (m, 6 H), 3.47 - 3.87 (m, 2 H), 3.93 - 4. 0 (m, 5 H), 4.64― 4.88 (m, 1 H) 工程 14.3— 2 (2 S, 4R) ー2— [ (ジメチノレアミノ) カルボニル] 一 4一 （2—ヒドロキシエトキシ） ピロリジン一 1—カルポン酸 t e r t—ブ チルの合成 窒素気流下、 工程 143— 1にて得られた化合物 2. O O gの THF (4 Oml ) 溶液に、 一 40°Cで LAH 360m gを加え、 一 10°Cで 1時間攪 拌した。 硫酸ナトリウム 10水和物を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 不溶物 をセライトにて濾別し、 溶媒を減圧下留去し、 表題化合物 2. 02 gを得た。 . 工程 143-3 (2 S, 4 R) —4— (2—シァノエトキシ) — 2— [ (ジ メチルァミノ） カルボニル] ピロリジン— 1一力ルボン酸 t e r t一プチル の合成
工程 143— 2にて得られた化合物 3. 00 g及ぴE t 3N 2. 01 g の CHC 13 (3 Om 1 ) 溶液に氷冷下、 メタンスルホ-ルクロリ ド 1. 3 6 gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 飽和 N a HC03水溶液を加え、 E t O Acにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 Na2S04にて乾燥した 後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣の Me CN (40 ml) 溶液に、 シアン化カリウム 2. 58 g及ぴ、 18—クラウン一 6—ェ 一テル 260mgを加え、 2時間還流した。 水を加え、 E tOAcにて抽出 し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 Na 2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を 濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル 60N、 移動相： E t OAc) により精製し、 表題化合物 1. 22 g得た。 '
^-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.41 (t, J=9.89 Hz, 9 H)， 1.93 - 2.36 (m, 4 H)， 2.86― 3.22 (m, 6 Ή), 3.36 - 3.82 (m, 4 H), 4.53 (s， 1 H)， 4.65 - 4.92 (m， 1 H) 工程 143— 4 (4R) —1— [5—クロ口一 3— (2—メ トキシー 5—メ チルフエ二ル） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィ ' ル] —4— (2—シァノエトキシ） 一 N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ド 工程 4.2— 2と同手法により、 工程 143— 3にて得られた化合物 1. 2 0 g及び工程 109— 4にて得られた化合物 1. 24 gを出発原料として、 表題化合物 7.25 m g得た。■ MS (ESI pos.) m/z ： 497([M+H] + ), 519([M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 495 ([M-H]-)
^-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.86 - 2.22 (m, 2 H), 2.29 - 2.66 (m, 9 H)， 2.71 - 2.90 (m, 3 H), 3.33一 3.71 (m， "6 H)， 4.34― 4.57 (m， 1 H), 4.77― 5.02 (m, 1 H)， 6.64 - 6.82 (m, 2 H), 6.95 - 7.20 (m, 3 H), 7.71 (d, J=l.76 Hz, 1 H), 7.99 - 8.12 (m， 1 H) 工程 143— 5 (4R) —1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシー5—メ チルフエニル） — 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ エル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3 —ィル) 一 4— (2—シァノエトキシ） _N, N—ジメチルー L—プロリンァ ミドの合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 143— 4にて得られた化合物 720m g、 4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロ リ ド 506mgを出発原料とし、 表題化合物 720mg (アモルファス） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 751([M+H]+), 773([M+Na]+)
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.30 - 1.40 (m, 2 H), 1.75 - 2.00 (m, 2 H), 2.24一 2.30 (m, 3 H), 2.33 - 2.40 (m, 3 H)， 2.43 一 2.52 (m， 3 H)， 2.77 - 2.91 (m, 3 H)， 3.07 - 3.16 (m, 1 H)， 3.45 - 3.69 (m， 3 H)， 3.90 (s, 3 H), 4.38 - 4.52 (m， ΓΗ), 4.75 - 4.92 (m, 1 H), 6.66 (d, J=7.79 Hz, 1 H)， 6.92 - 6.95 (m, 2 H), 7.03 (dd， J-8.25, 2.29 Hz, 1 H), 7.08一 7.17 (m, 1 H), 7.22 - 7.24 (m, 1 H)， 7.52一 7.61 (m, 1 H), 7.86 (d， J=8.71 Hz, 1 H), 8.27 - 8.35 (m, 1 H) 実施例 144
(4R.) -4- (3—アミノー 3—ォキソプロポキシ） 一1— (5—クロ口 —3— （2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） 一1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} ー2—ォキソ一 2， 3—ジ ヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一 N， N—ジメチノレー L—プロリンァ ミド （左旋性異性体） の合成
工程 143— 5にて得られた化合物 300mgと 12mo l/L 塩酸の混 合液を、 50°Cで 4時間攪拌した。 水を加え、 E t OAcにて抽出し、 有機層 を飽和 N a HCO 3水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、 Na 2S〇4にて乾燥し た後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィー (シリカゲル 60N、 移動相 ： CHC 13/Me OH= 9/1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 50mg得た。
[a] D 2 5 =- 80. 0° (c = 0. I l l, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 769([M+H] + ), 791 ([M+Na] + )， (ESI neg. ) m/z ： 767 ([M-H] -）
^-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.37 - 1.53 (m， 1 H), 1.65 - 1.78 (m， 1 H), 1.81 ― 2.13 (m， 2 H)， 2.27 (s, 3 H), 2.34一 2.44 · (m, 6 H)， 2.75 一 2.90 (m， 3 H)， 3.13 - 3.27 (m， 1 H), 3.45 - 3.64 (m, 5 H)， 3.90 (s, 3 H), 4.38 - 4.51 (m, 1 H), 4.72 - 4.86 (m, 1 H), 6.64 (d， J-8.25 Hz, 1 H), 6.87 - 6.89 (m, 1 H), 6.94 (dd, J=9.17， 2.29 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 7.06 - 7.19 (m, 1 H), 7.24 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H)， 7.85 (d, J=8.71 Hz, 1 H)， 8.30 - 8.35 (m， 1 H) 実施例 145 '
3 - ( { (3R， 5 S) 一 1一 （5—クロロー 3— （2—メ トキシー 5—メ チルフエニル） 一 1一 { [4—メトキシ一2— (トリフルォロメトキシ） フエ ニル] スルホエル） _ 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3 —ィル) —5— [ (ジメチノレアミノ） カルボニル] ピロリジン一 3—ィル } ォ キシ） プロパン酸の合成
工程 143— 5にて得られた化合物 l O Omgと 12mo lZL 塩酸の混 合液を、 80°Cで 2時間攪拌した。 水を加え、 E t OAcにて抽出し、 有機層 を飽和食塩水にて洗浄し、 Na 2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶 媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 6 ON, 移動相： CHC 13/Me OH= 9Z1〜4 1 ； v/v) により精 製し、 表題化合物 1 Omgを得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 770([M+H]+), 792 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 768 ([M- H]- )
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.17 - 1.28 (m, 2 H), 1.72 - 1.80 (m, 1 H), 1.83 - 1.94 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.32一 2.38 (m, 3 H), 2.41 - 2.52 (m, 3 H), 2.76 - 2.87 (m， 3 H), 3.03 - 3.11 (m, 1 H), 3.47 ― 3.65 (m, 5 H), 3.86 - 3.89 (m, 2 H), 4.34 - 4. 4 (m， 1 H)， 4.70一 4.79 (m, 1 H)， 6.63 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.90 (dd，
J=8.94, 2.52 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=8.25, 1.83 Hz, 1 H), 7.05 - 7.14 (m, 1 H), 7.17一 7.22 (ra, 1 H), 7.48 一 7.57 (m, 1 H), 7.83 (d, J=8.71 Hz, 1 H), 8.24一 8.33 (m, 1 H) 実施例 146
(4R)_1— (5—クロ口一 3_(2—メ トキシ一 5—メチルフェニル）一 1 _ {[4—メ トキシ一 2—（トリフルォロメ トキシ）フエ-ル]スルホニル }ー 2—ォ キソー 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル）一 4一（シァノメ トキ シ）一 N, N—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成
工程 146- 1 ： t er t—プチル (2 S, 4 R)— 4—（シァノメ トキシ）一 2 ― [(ジメチルァミノ）カルボニル]ピロリジン一 1一カルボキシラートの合成 t ert—ブチル (2 S, 4R) —2— [ (ジメチルァミノ) カルボ二 ル] 一 4—ヒ ドロキシピロリジン一 1一力ルポキシレ一ト 10. 0 gの TH F (80m l) 溶液に N a H 1. 54 gを加えた。 室温にて 1.0分間攪拌し た。 反応液にブロモアセトニトリノレ (9. 37ml ) を加えた後、 還流を 1時 間行った。 減圧下濃縮後、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカ ゲル 60、 移動相： E t OA c ) により精製し、 表題化合物 4. 00 g (茶 色オイル状） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 320 ( [M+Na] +) ¾- MR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.41 &1.46 (each— s, 9 H), 2.03 - 2. 2 (m, 2 H), 2.97 & 2.99 (each - s, 3H) , 3.09 & 3.14 (each— s， 3 H)， 3.51 一 3.83 (m, 2 H), 4.09 一 4. 8 (m, 3 H)， 4.62 - 4.86 (m， 1 H) 工程 146- 2 ： (4 R)— 4—(シァノメ トキシ）一 N， N—ジメチルー L—プ - 口リンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4一 1と同手法により、 工程 1 46— 1で得られた化合物 4. 00 g を出発原料として、 表題化合物 5. 00 g (粗体 茶色オイル状） を得た。 本化合物は精製する事無く次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 198([M+H]+)
¾-丽 R (200 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.96 - 2.18 (m, 1 H), 2.66 - 2.87 (m, 1 H)， 3.06 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 3.39 - 3.59 (m, 1 H)， 3.80 - 4.64 (m, 4 H), 4.96 ― 5.15 (m, 1 H) 工程 146— 3 ： (4 R)— 1— [5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチル フエニル）一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1H—インド一ル一 3—ィル]—
4— (シァノメ トキシ）一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ドの合成
工程 4— 2と同手法により、 工程 1 09— 4で得られる化合物 4. 00 g と工程 146— 2で得られた化合物 5. 00 gを出発原料として、 表題化合 物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 6 60 m g (異性体 A：無色固 体） 、 900mg (異性体 B ：無色アモルファス） 得た。
異性体 A： MS (ESI pos.) m/z ： 505([M+Na]+)
¾一 NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.94 - 2.00 (m， 1 H)， 2.09 - 2.15 (m, 1 H), 2.41 (s， 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 3.51 (s， 3 H), 3.86 - 3.94 (m, 2 H), 4.12 (d, J=16.0 Hz, 1 H)， 4.20 - 4.24 (m, 1 H), 4.31 (d, J=16.0 Hz, 3 H)， 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H)， 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H)， 6.87 (d， J=1.8 Hz, 1 H)， 7.07 (d， 8.3 Hz, 1 H)， 7.12 (d， J=8.3 Hz, 1 H)， 8.02 (s， 1 H)
異性体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 505([M+Na]+) ¾—雇 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 2.03 - 2.25 (m, 2 H)， 2.33 (s， 3 H)， 2.52 (s， 3 H)， 2.63 - 2.88 (m, 3 H), 3.52一 3.62 (m, 1 H), 3.57 (s， 3 H)， 4.09 - 4.62 (m， 5 H)， 6.68― 6.78 (m, 2 H), 6.94 - 7.14 (m, 4 H)， 7.68 (s, 1 H) ■ . 工程 146-4 ： (4 R)— 1一（5—クロ口 _3—（2—メ トキシ一 5—メチル フエニル）一 1ー{[4—メ トキシ一 2—（トリフルォロメ トキシ）フエニル]スル ホニル }_ 2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル）一 4 —(シァノメトキシ）一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミド （左旋性異性 体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 146— 3で得られた化合物 （異性体 B ) 90 Omgを出発原料として、 表題化合物 620mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 145° (c = 0. 186， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 737([M+H]+)
¾- MR (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.27 - 4.89 (m， 20 H), 3.91 (s, 3 H) 6.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.89 (s， 1 H)， 6.93 - 6.96 (m, 1 H)， 7.00 - 7.14 (m, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.46 - 7.58 (m, 1 H)， 7.88 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.26 - 8.36 (m, 1 H) 実施例 147
(4 R)— 4一（2—ァミノ一 2—ォキソエトキシ）_1一（5—クロ口一3 _ (2—メ トキシー 5—メチルフエ二ル）一 1一 {[4—メ トキシ一 2—（トリフル ォロメ トキシ）フエ-ル]スルホ二ル}一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H— インドール— 3—ィル）一 N，N—ジメチル—L一プロリンアミ ド (左旋性異性 体） の合成
工程 1.46— 4で得られた化合物 250 m gに濃塩酸 （5ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 飽和 N a HC03水溶液にあけ、 E t OA cにて抽 出後、 Na 2S.04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： CHC 13/Me OH= 18/1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 22 Omg (無色アモルファス） を得た。
[ ] D 2 5 =— 162° (c = 0. 310， CHC 13) - MS (ESI pos. ) m/z ： 755([M+H]+)
¾一 NMR (600 fflz， CDC13) δ (ppm) ； 1.41 - 4.95 (m， 20 H), 3.88 (s， 3 H), 6.39 - 6.49 (m, 1 H), 6.65 (d， J=8.3 Hz, 1 H)， 6.85 (s, 1 H)， 6.91 一 6.95 (m, 1 H)， 7.00― 7.16 (m, 2 H), 7.21 一 7.29 (m, 1 H)， 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.87 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.27 - 8.36 (m, 1 H) 実施例 148
({(3 R, 5 S)— 1— (5_クロロー 3—（2—メ トキシ一 5—メチルフエ二 ル）一 1_{[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメトキシ）フエニル]スルホ二 ノレ }一 2一才キソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ィンドーノレ一 3—イスレ）一 5一
[(ジメチルァミノ）カルボニル]ピロリジン一 3—イノレ}ォキシ)酢酸 (左旋性異 性体） の合成
実施例 147で得られた化合物 100 m gに濃塩酸 (5ml ) を加え、 還 流を 2時間行った。 放冷後、 反応液を飽和 NaHC03水溶液にあけ、 E t O Acにて抽出した後、 Na 2S04にて乾燥し、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧 下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCプレート （lmm、 移動相： CHC 13/MeOH=8/l ； v/v) により精製し、 表題化合物 2 Omg (薄 黄色固体） を得た。
[a] D 2 5 =— 170° (c = 0. 074， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z -: 756([M+H]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) S (ppm) ； 1.11 — 4.86 (m, 14 H)， 2.26 (s, 3 H)， 2.38 (s， 3 H)， 3.88 (s, 3 H), 6.66 (d， J=8.3 Hz, 1 H)， 6.86 - 6.96 (m， 2 H), 6.99 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.47 - 7.60 (m, 1 H)， 7.87 (d， J=8.7 Hz, 1 H), 8.24 - 8.35 (m, 1 H) 実施例 149
(4 R)— 4一（ァリルォキシ）一 1一 [5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メ チルフエニル）一 2一ォキソ _ 2， 3ージヒドロー 1 H—ィンドール一 3—ィ ル]— N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成 . 工程 149- 1 ： t e r t一ブチル (2 S， 4R)— 4—（ァリノレォキシ）一 2 _ [(ジメチルァミノ）カルボニル]ピロリジン一 1一力ルポキシラートの合成 t e r t—プチル (2 S, 4 R) 一 2— [ (ジメチルァミノ） カルボ二 'ル] 一 4—ヒ ドロキシピロリジン一 1一カルボキシレート 9. 6 gの THF (100ml) 溶液に N a H 937mgを加え、 60°Cにて 1時間攪拌した。 室温へ戻した後、 反応液にァリルョ—ジド 12. 5 gを加え、 還流を 1時間 行った。 反応液に水を加え、 E t OAcにて抽出後、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を Na 2S04にて乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： CHC 13/Me OH= 18Zl〜9/l ； v/v) により精製し、 表題化合物 6. 70 g (薄茶色オイル状） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 229([M+H]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.37&1.42 (each- s， 9 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H), 2.13 - 2.24 (m， 1 H), 2.93 & 2.94 (each- s, 3 H), 3.04 & 3.09 (each— s， 3 H)， 3.60 - 3.71 (m, 2 H), 3.88 - 4.03 (m, 2 H), 4.10 - 4.25 (m, 1 H)， 4.63― 4.79 (m, 1 H), 5.12 ― 5.29 (m, 2 H), 5.81 ― 5.93 (m, 1 H) 工程 149ー2 ： (41 — 4_(ァリルォキシ）ー1^,：^—ジメチル_ _プロリ ンアミ ドトリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4—1と同手法により、 工程 149一 1で得られた化合物 6. 70 gを出発原料として、 表題化合物 6. 70 g (粗体 うす茶色オイル状） を 得た。 本化合物は精製する事無く次反応に用いた。
MS (ESI pos.) m/z ： 129([M+H]+) ¾一 NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.91 - 2.00 (m， 1 H)， 2.60 - 2.69 (m， 1 H)， 3.05 (s, 3 H), 3.10 (s， 3 H)， 3.37 - 3. 6 (m， 1 H)， 3.77 - 3.85 (m， 1 H), 3.91 - .09 (m, 2 H), 4.33 - 4.39 (m， 1 H), 5.06 - 5.14 (m, 1 H), 5.20 - 5.31 (m, 2 H)，. 5.78 - 5.89 (m, 1 H) . 工程 1 4 9 - 3 ： (4R)— 4一（ァリルォキシ）一 1— [5—クロロー 3— (2— メトキシー 5一メチルフエニル）一 2—ォキソー 2， 3ージヒドロ一 1 H—ィン ドール一 3—ィル]一 N, N—ジメチノレー L—プロリンアミ ドの合成
工程 4一 2と同手法により、 工程 1 0 9— 4で得られる化合物 6. 6 0 g、 (4 R)— 4— (ァリルォキシ）一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミド トリ フルォロ酢酸塩 6. 7 0 gを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステ レオ異性体をそれぞれ 1. 0 g (異性体 A：無色固体） 、 5. 1 g (異性体 B ：茶色ァモノレファス） 得た。 '
異性体 A： MS (ESI pos.) m/z ： 484([M+H]+)
- NMR (600 丽 z， CDC13) δ (ppm) ； 1.89 - 1.96 (m, 1 H), 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 3.39 - 3.44 (m, 1 H), 3.50 (S， 3 H)， 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.80 - 3.86 (m, 1 H)， 3.88一 3.94 (m, 1 H)， 4.04 - 4.09 (m, 1 H), 4.12 - 4.18 (m, 1 H), 5.10 - 5.15 (m, 1 H)， 5.21 ― 5.27 (m, 1 H), 5.85 - 5.94 (m, 1 H), 6.67 - 6.75 (m， 2 H)， 6.82 - 6.86 (m, 1 H), 7.03一 7.11 (m, 2 H)， 8.02 (s， 1 H), 8.20 - 8.26 (m, 1 H) - 異性体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 484([M+H]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.83 - 4.98 (m, 11 H), 2.31 (s， 3 H)， 2.50 (s, 3 H)， 3.56 (s, 3 H), 5.09 - 5.32 (m, 2 H), 5.80 - 5.95 (m, 1 H), 6.65 ― 6.77 (m, 2 H), 6.96 - 7.14 (m, 3 H)， 7.68 ― 7.82 (m, 1 H)， 8.01 - 8.19 (m, 1 H) 工程 1 4 9— 4 : (4R)— 4— (ァリルォキシ）一 1 _[5 _クロ口一 3—（2— メ トキシー 5—メチルフエ二ノレ）一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イン ドール一 3一^ ル]— N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 149一 3で得られた化合物 （異性体 B) 5. l g、 4—メ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ- クロリ ド 593m gを出発原料として、 表題化合物 4. 70 g (無色固 体） を得た。
[a] D 2 5 =— 1 51° (c = 0. 332， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 738([M+H]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.13 — 4.82 (m, 14 H), 2.16 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 5.02 - 5.25 (ra, 2 H), 5.71 - 5.84 (m, 1 H), 6.62 ― 6.67 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.90 - 6.94 (m， 1 H)， 7.00一 7.04 (m, 1 H), 7.07 - 7.16 (m， 1 H)， 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.52― 7.61 (m, 1 H), 7.87 (d， J=8.7 Hz, 1 H), 8.21 一 8.36 (m, 1 H) 実施例 1 50
(4R)_1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエ二ル）一 1 _{[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ）フエ二ノレ]スノレホニノレ }一 2— ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インド一ル一 3—ィル）一 4— (2, 3—ジヒ ドロキシプロポキシ） _N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド （ジァステレオ 異性体混合物） の合成
工程 149一 4で得られた化合物 · 1. O gの水 （2. 8ml) 、 Me CN (7. 8m 1 ) 溶液に 50%N—メチルモルホリン水溶液 （0. 56ml) 及 ぴ四酸化ォスミゥム （ 4 %水溶液 0. 43ml) を加え、 室温にて一晚攪拌 した。 反応液に亜硫酸水素ナトリウム 82mgを加え室温にて 1時間攪拌した。 セライトろ過後、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣に水を加え、 E t OAcにて抽 出した。 抽出液を N a 2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下 留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動 相： CHC 13/Me OH= 18/1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 756mg (無色固体） を得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 772([M+H]+)
¾—丽 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.17 - 4.89 (m, 19 H), 2.27 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H)， 3.90 (s, 3 H), 6.59 - 6.70 (m， 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 2 H), 6.96一 7.06 (m, 1 H)， 7.05一 7.17 (m, 1 H), 7.18 - 7.31 (m, 1 H), 7.48 - 7.63 (m, 1 H), 7.85 (d, J-8.7 Hz, 1 H), 8.26 - 8.41 (m, 1 H) 実施例 151
(4 R)— 1—（5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエ二ル）一 1 - {[4—メ トキシー 2—（トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}_ 2—ォ キソ一2, 3—ジヒドロ一 1H—インド一ルー 3 _ィル）一4— [3—(ジェチル ァミノ）プロポキシ]一 N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性 体） の合成
工程 151-1 ： (4R)— 1—（5—クロ口— 3—（2—メ トキシ 5—メチル フエニル）一 1ー{[4—メトキシ一 2—（トリフルォロメ トキシ）フエニル]スル ホニノレ }ー 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一3—ィノレ）一 4 —(3—ヒ ドロキシプロポキシ）一 N， N—ジメチルー L_プロリンアミ ドの合 成
工程 149— 4で得られた化合物 l O Omgの THF (3m l) 溶液に 0. 5M 9一ボラビシクロ [3. 3. 1]ノナン THF溶液 （3. 20ml) を加 え、 50 °Cにて 3時間攪拌した。 室温へ戻した後、 3 m o 1 / L 酢酸ナトリ ゥム水溶液、 30%過酸化水素水 （0. 32ml) 、 水 （2m l) を加え、 そ のまま 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 E t O'Acにて抽出した後、 飽 和食塩水にて洗浄した。 有機層を Na2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別 し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCプレート （lmm、 移動相： CHC 13/Me OH= 18/1 ; v/v) により精製し、 表題化合 物 65 m g (無色オイル状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 756([M+H]+)
¾—丽 R (600 fflz, CDCI3) δ (ppm) ； 1.11 - .89 (m, 18 H)， 2.27 (s, 3 H)， 2.35 (s, 3 H), .3.90 (s， 3 H)， 6.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.90一 6.97 (m， 2 H)， 6.99 一 7.04 (m, 1 H), 7.07 - 7.18 (m， 1 H), 7.20 一 7.25 (m, 1 H). 7.51 ― 7.64 (m, 1 H), 7.86 (d, ]=9.2 Hz, 1 H)， 8.24 - 8.38 (m, 1 H) 工程 1 5 1— 2 ： 3—（{(31， 53)了 1—(5—クロロ一3—（2—メトキシ 一 5—メチルフヱニル）ー 1一 {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ-ル]スルホ二ノレ }— 2—ォキソー 2， 3ージヒ ドロー 1 H—インドール一
3—ィル）— 5— [ (ジメチルァミノ )カルボニル]ピロリジン一 3—ィル }ォキ シ）プロピル メタンスルホナートの合成
氷冷下、 工程 1 5 1 - 1で得られた化合物 3. 20 gの CHC 1 3 (3 0 m 1 ) 溶液に E t 3N (0. 5 7m l ) 加え、 メタンスルホユルク口ライ ド
( 0. 1 9m l ) を滴下した。 室温にて 1時間攪拌後した。 反応液に飽和 N a HC〇3水溶液を加え E t OA cにて抽出を行った。 抽出液を N a 2S〇4にて 乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 表題化合物 4. 2 0 g (薄黄色オイル状） を得た。 本ィ匕合物は精製する事無く次反応に用いた。 MS (ESI pos. ) m/z ： 834([M+H]+) 工程 1 5 1— 3 ： (4 R)— 1一（5 _クロロー 3—（2—メ トキシー 5—メチノレ フエ-ル）一 1—{[4ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ）フエ二ノレ]スノレ ホニル }_ 2—ォキソ一 2, 3ージヒ ドロ _ 1 H—ィンドール一 3ーィル）ー 4 一 [3—（ジェチルァミノ）プロポキシ]一 N, N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成 '
工程 1 5 1 _ 2で得られた化合物 1. 0 0 gの CHC 1 3 (5m 1 ) 溶液 にジェチルァミン 7 3 9 m gを加え、 8 0 °Cにて 3時間攪拌した。 反応液に 飽和 N a HC03水溶液を加え E t OA cにて抽出を行った。 抽出液を N a 2 S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残 渣を分取用 TLCプレート （2mm、 移動相： CHC 1 3/Me OH= 8/ 1 ； v/.v) により精製し、 表題化合物 2 2 0mg (無色アモルファス） を 得た。
[a] D 2 5 =_ 1 3 1° (c = 0. 2 0 8， CHC 1 3) MS (ESI pos. ) m/z ： 811([M+H]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.91一 4.83 (m, 34 H), 3.89 (s， 3 H) 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 6.86 (s， 1 H), 6.90一 6.95 (m， 1 H), 6.99 - 7.04 (m， 1 H)， 7.07一 7.15 (m, 1 H)， 7.20 - 7.24 (m, 1 H)， 7.51 - 7.63 (m, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.25 - 8.39 (m, 1 H) 実施例 152 "
(4R)— 1一（5—クロロー 3—（2—メ トキシ一 5—メチルフエニル）一 1 — {[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ）フエ-ル]スルホ二ル}一 2— 才キソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インド一ルー 3—ィル）一 4一 {3— [ェチル (メチル）ァミノ]プロポキシ }一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋 性異性体） の合成
工程 151— 3と同手法により、 工程 151 _ 2で得られた化合物 1. 0 0 g、 ェチルメチルァミン 590 m gを出発原料とし、 表題化合物 220 mg (薄黄色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =_136° (c = 0. 284, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 797([M+H]+)
¾ -丽 R (600 MHz, CDC13) 5 (ppm) ； 3.88 (s， 3 H) , 6.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 6.86 (s, 1 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 7.06 - 7.17 (m, 1 H)， 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.51 一 7.65 (m, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.25 - 8.38 (m， ϊ H) 実施例 153
(4 R)— 1一（5—クロ口— 3— (2—メ トキシー 5—メチルフェエル)一 1 一 {[4—メ トキシ _ 2 _ (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}一 2— ォキソ一 2, 3ージヒドロー 1 H {ンド一ルー 3—ィル）一 N, N—ジメチノレ 一 4一（3—ピペリジン一 1—ィルプロボキシ）一L—プロリンアミド （左旋性 異性体） の合成 工程 151— 3と同手法により、 工程 151— 2で得られた化合物 1. 0 O g、 ピぺリジン 85 Omgを出発原料とし、 表題化合物 300 m g (無 色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 136° (c = 0. 298， CHC 13) . MS (ESI pos. ) m/z ： 823([M+H]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.08 — 4.84 (m, 34 H), 3.87 (s, 3 H)， 6.63 (d， J=7.8 Hz, 1 H)， 6.86 (s， 1 H)， 6.91 (d， J=8.7 Hz, 1 H)， 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.05 - 7.16 (m， 1 H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.40― 7.70 (m, 1 H), 7.84 (d， J=8.7 Hz, 1 H), 8.13 - 8.42 (m, 1 H) 実施例 154
(4 R)— 1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチノレフエ二ル）一 1 一 {[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホニル }— 2 - ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール _3_ィル）一 N，N—ジメチル — 4_[3—（4—メチルビペラジン一 1—ィノレ）プロポキシ]一 L一プロリンァ ミド （左旋性異性体） の合成
工程 151— 3と同手法により、 工程 151 _ 2で得られた化合物 1. 0 0 g、 1ーメチルピペラジン 1. 00 gを出発原料とし、 表題化合物 30 Omg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =- 132° (c = 0. 232, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 838([M+H]+) - 一 NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.09 - 4.84 (m, 25 H), 3.86 (s， 3 H)， 6.63 (d， J=7.8 Hz, 1 H)， 6.84 (s， 1 H)， 6.87 - 6.93 (m, 1 H)， 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 7.03 - 7.16 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H)， 7.45 - 7.66 (m， 1 H)， 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.19 - 8.41 (m， 1 H) 実施例 155
(4 R) — 1一 (5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル) - 1 - { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホェ ル} ― 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 N, N—ジメチル一4— (3—モノレホリン一 4一^ fノレプロポキシ） 一 L—プロリン アミド （左旋性異性体） の合成
実施例 141と同様の操作により、 工程 139— 5にて得られた化合物 15 Omg及ぴモルホリ ン 86mgを出発原料とし、 表題ィ匕合物 5 Omg (ァ モルファス） を得た。
[ひ] D 2 5 = - 1 25° (c = 0. 407, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 825([M+H] + ), (ESI neg. ) m/z ： 823 ([M—H]— )
H-NMR (600 MHz; CDC13 ) δ (ppm) ； 1.14 - 1.30 (m, 1 H)， 1.52 - 1.81 (m, 4 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H)， 2.16一 2.47 (m, 12 H), 2.80 (s， 3 H), 3.01一 3.13 (m, 1 H), 3.20 - 3.35 (m, 3 H)， 3.51一 3.61 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.26 - 4.41 (m, 1 H), 4.65 - 4.79 (m, 1 H), 6.62 (d， J-8.25 Hz, 1 H), 6.84 (s， 1 H), 6.90 (dd, J=9.17, 2.29 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=8.25, 2.29 Hz, 1 H), 7.04 - 7.13 (m， 1 H), 7.20 (dd, J=8.71, 1.83 Hz, 1 H), 7.50 - 7.59 (m， 1 H),.7.83 (d， J=8.71 Hz, 1 ,H)， 8.20 - 8.35 (m, 1 H) 実施例 1 56
1一 (5—クロ口一 3— (2—メトキシ一 5—メチルフエニル） 一 1— { [4ーメ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジ メチルー 4一ォキソ一L—プロリンアミド (左旋性異性体) の合成
工程 140 _ 1と同様の操作により、 工程 103— 3にて得られた化合物 3 · 00 gを出発原料として、 表題化合物 2. 57 g (アモルファス） 得た。 ' [a] D 2 5 =— 1 36° (c = 0. 21 2, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 696([M+H]+), (ESI neg.) m/z ： 694 ([M-H]一）
^-NMR (600 MHz, CDC13 ) S (ppm) ； 1.81 - 2.20 (m, 3 H), 2.29 (s， 3 H), 2.42 - 2.54 (m， 3 H)， 2.56 - 2.74 (m， 1 H)， 2.84 - 2.97 (m， 3 H), 3.50 一 3.73 (m, 3 H), 3.90 (s， 3 H), 4.67 - 4.86 (m, 1 H)， 6.67 - 6.75 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H)， 6.91 (dd, J-8.71, 2.29 Hz, 1 H), 7.05一 7.11 (m，
2 H), 7.28 (dd, J=9.17, 2.29 Hz, 1 H), 7.48 - 7.59 (m， 1 H), 7.88 (d， J=8.71 Hz, 1 H)， 8.16— 8.33 (m, 1 H) 実施例 157
ベンジル (4 R)— 1一（5—クロロー 3—（2—メ トキシ一 5—メチルフエ ニル） _ 1— { [ 4ーメ トキシ一 2—（トリフノレオロメ トキシ）フエ二ノレ]スノレホニ ル}— 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インド一ル一 3—ィル）一4—ヒ ドロキシ一L—プロリナートの合成
工程 157-1 ： 2一べンジノレ 1 - t e r t—プチル (2 S， 4R)— 4—ヒ ドロキシピロリジン一 1, 2—ジカルボキシラートの合成
(4 R) 一 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一4—ヒ ドロキシー L一 プロリンの DMF (80ml) 溶液に NaHC〇3 5. 4 g、 ベンジルブ口 マイド 11. 1 gを加え 60°Cにて 5時間攪拌した。 反応液に水を加え E t OA cにて抽出を行った。 抽出液を Na 2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾 別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シ リ力ゲル 60、 移動相：へキサン ZE t OAc = 1/1〜CHC 1ノ Me O H=8/l ； v/v) により精製し、 表題化合物 10. O g (無色オイル 状） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 344([M+Na]+)
¾-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.31 - 1.50 (m， 9 H), 1.97 - 2.16 (m, 1 H), 2.18 ― 2. 3 (m, 1 H)， 3.35 - 3.70 (m, 2 H), 4.36 - 4.58 (m, 2 H), 5.03 - 5.34 (m, 2 H)， 7.29 - 7.41 (m, 5 H) 工程 157— 2 ：ベンジル （4 R)_4—ヒドロキシー L—プロリナ一ト 塩酸 塩の合成
工程 1.57— 1で得られた化合物 10. 0 §の£ 1; 0 0 (49ml) 溶 液に 4mo lZL 塩酸/ E t OA。溶液 (39ml) を加えた。 室温にて 1 時間攪拌した。 析出した結晶をろ過し、 結晶を E t OA cにて洗浄した。 表題 化合物 6. 70 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 322([M+H]+)
¾-NMR (200 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.97 - 2.31 (m, 2 H)， 3.02 - 3.14 - (m, 1 H)， 3.30 - 3.46 (m, 1 H)， 4.37― 4.62 (m， 2 H), 5.20 (d, J=12.3 Hz, 1 H)， 5.28 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 7.32 - 7.50 (m, 5 H) 工程 157-3 ：ベンジル (4 R)—l— [5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエ二ル）一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ— 1 H—インドール— 3 —ィル ]_4—ヒドロキシ一L—プロリナ一トの合成
工程 4一 2と同手法により、 工程 109— 4で得られる化合物 5. 00 g、 工程 157— 2で得られた化合物 6. 7 gを出努原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 0. 30 g (異性体 A：薄黄色ァモル ファス） 、 2. 6 g (異性体 B ：薄黄色アモルファス） を得た。
異性体 A： MS (ESI pos.) m/z ： 507([M+H]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.87 - 1.95 (m, 1 H)， 2.15 — 2.23 (m, 1 H)， 2.39 (s, 3 H), 2.95 - 3.00 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H)， 3.57 - 3.66 (m, 2 H)， 4.29 - 4.34 (m, 1 H), 4.69 (d, J=12.4 Hz, 1 H)， 4.91 (d， J=12.4 Hz, 1 H)， 6.69— 6.73 (m, 2 H), 6.89— 6.92 (m, 1 H), 7.01 - 7.09 (m, 2 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H)， 7.27 - 7.38 (m, 3 H), 7.86 (s, 1 H)， 7.97 (s, 1 H)
異性体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 507([M+H]+)
¾ー丽 R (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.49 - 5.04 (m， 8 H)， 2.26 (s， 3 H), 3.58 (s， 3 H), 6.60 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 6.73 (d， J=8.3 Hz, 1 H), 6.99 一 7.11 (m, 3 H), 7.19一 7.24 (m, 2 H)， 7.27 - 7.38 (m, 3 H)， 7.65 (s, 1 H)， 8.40 - 8.62 (m， 1 H) ' 工程 1 57-4 ：ベンジル (4R)_1— (5—クロロー 3—（2—メトキシー 5—メチルフエ二ル）一 1 _{[4ーメ トキシー 2—（トリフルォロメトキシ）フ ェ -ル]スノレホニル}— 2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3 —ィル）一 4ーヒドロキシー L—プロリナートの合成
実施例 2と同手法により、 工程 157— 3で得られた化合物 （異性体 B ) 2. 6 g、 4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレクロ リ ド 1. 79 gを出発原料として、 表題化合物 2. 8 g (無色ァモルファ ス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 761([M+H]+)
- NMR (600丽 z, CDC13) δ (ppm) ； 1.85 - 5.05 (m， 14 H), 3.87 (s， 3 H),
6.64 - 6.68 (m, 1 H), 6.84 - 6.87 (m, 1 H), 6.91 - 6.94 (m, 1 H)， 6.98 ― 7.01 (m， 1 H), 7.04一 7.09 (m, 1 H), 7.14― 7.18 (m, 2 H), 7.20 -
7.24 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 3 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H) 実施例 158
(4R)— 1一（5—クロロー 3_(2—メ トキシー 5—メチルフエ二ル）一 1 一 {[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}— 2— ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 111ーィンド_ル一3—ィル）_4ーヒ ドロキシ一 L一プロリン （左旋性異性体） の合成
工程 157— 4で得られた化合物 2. 8 §の£ 1: 0 0 ( 50 m 1 ) 溶液 に 10%パラジウム一炭素 70 Omgを加え、 水素雰囲気下室温にて 8時間 攪拌した。 セライトろ過後、 ろ液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をカラムク 口マトグラフィー （シリカゲル 6.0、 移動相： n—へキサン/ E t OAc = 1 /1〜CHC 13/Me OH= 9/1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 62 Omg (無色ァモノレファス） を得.た。
[ひ] D 2 5 =— 151° (c = 0. 280， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 671([M+H]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.82 - 1.98 (m, 1 H), 2.08 - 2.15 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H)， 2.23 一 2.36 (m, 1 H), 3.15 - 3.23 (m, 1 H), 3.57 (s, 3 H)， 3.89 (s, 3 H), 4.25― 4.30 (m， 1 H), 4.34 - 4. 2 (m, 1 H)， 6.70 (d， J=8.3 Hz, 1 H)， 6.85 (s， 1 H)， 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H)， 7.24 - 7.36 (m, 3 H)， 7.87 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.31 (d J=8.7 Hz, 1 H) 実施例 159
5—クロ口一 3— {(2 S, 4 R)— 4—ヒ ドロキシ一 2— [(4ーメチルビペラ ジン一 1一ィル）カルボニル]ピロリジン一 1ーィル }— 3 _(2—メ トキシ一 5 —メチルフエ二ル）一 1 _{[4—メ トキシー 2 _ (トリフルォロメ トキシ）フエ ニル]スルホ二ル}一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン (左旋性 異性体） の合成
実施例 158で得られた化合物 100111§の01^？ (1. Oml ) に HO B t · H20 46mg、 EDC · HC 1 57mg、 1ーメチルビペラジン 30 m gをカロえ、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液に飽和 N aHCO 3水溶液 を注ぎ、 E t OAcにて抽出した。 抽出液を Na 2S04にて乾燥した後、 乾 燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロャトグラフ ィー （クロマトレックス NH、 移動相： E t OAc〜CHC 1 S/Me OH = 8/1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 l O Omg (無色ァモルファ ス） を得た。
[a] D 2 5 =_ 168° (c = 0. 240, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 753([M+H]+)
¾-丽 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ；- 1.26 - 4.89 (m， 23 H), 3.86 (s, 3 H) 6.63 (d， J=8.3 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.88一 6.94 (m, 1 H)， 6.95 - 7.02 (m, 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m， 1 H), 7.48 - 7.73 (m， 1 H), 7.84 (d， J=8.7 Hz, 1 H), 8.27 - 8.37 (m， 1 H) 実施例 160
(4R)— 1— (5—クロ口一 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル）一 1 — {[4—メ トキシ一 2—（トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}_ 2 _ 才キソ _ 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3一ィル）一 N— [2— (ジメチ ルァミノ）ェチル ]ー4—ヒ ドロキシー N—メチル—L—プロリンアミ ド （左旋 性異性体） の合成
実施例 1 5 9と同手法により、 実施例 1 58で得られた化合物 1 00 m g、 N， N， N'—トリメチルーェタン一 1, 2—ジァミン 3 Omgを出発原料とし、 - 表題化合物 7 Omg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 1 9 2° (c = 0. 1 9 2， CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 755([M+H]+)
¾- MR (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.21 - 4.75 (m, 25 H)， 3.87 (s, 3 H), 6.60一 6.70 (m, 1. H) , 6.80 - 7.24 (m, 5 H)， 7.50 - 7.67 (m, 1 H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.22 - 8.37 (m, 1 H) 実施例 1 6 1
(4R)_ 1—（5—クロ口— 3—（2—メ トキシー 5—メチルフ 二ル）一 1 _{[4—メ トキシ _ 2 _ (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}— 2— ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インド一ルー 3—ィル）一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ビス（ 2—ヒドロキシェチル）一 L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 1 5 9と同手法により、 実施例 1 58で得られた化合物 1 00 m g、 ジエタノールァミン 3 2m gを出発原料とし、 表題ィヒ合物 1 5mg (無色 アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 1 71° (c = 0. 08 6， CHC 13)
MS (FAB pos.) m/z ： 758([M+H]+)
¾-NMR (500 MHz, CDC13) S (ppm) ； 1.51 - 4.48 (m, 17 H)， 2.27 (s, 3 H), 3.89 (S, 3 H), 6.66 (d， J=8.4 Hz, 1 H)， 6.87 (s, 1 H)， 6.91 - 6.97 (m, 1 H)， 6.99 - 7.09 (m, 2 H)， 7.22 ― 7.27 (m， 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 実施例 1 6 2 t e r t—ブチル {1一 [(4R)— 1—（5—クロ口— 3—（2_メ トキシー 5—メチルフヱニル）一 1—{[4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ）フ ェニノレ]スノレホニノレ }— 2一ォキソ一 2, 3ージヒ ドロ一 1 H—ィンド一ル一 3 ーィノレ）一 4ーヒ ドロキシ一 L一プロリノレ]ァゼチジン— 3—イノレ}カノレバマー - トの合成
実施例 159と同手法により、 実施例 158で得られた化合物 200 m g、 ァゼチジン一 3—ィルーカルバミン酸 t e r t—ブチルエステノレ 103mg を出発原料とし、 表題ィ匕合物 1 14mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 825([M+H]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.11 - 4.84 (m， 24 H)， 3.88 (s, 3 H), 6.68 - 6.75 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H)， 6.90 - 6.96 (m, 1 H)， 7.06 - 7.17 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.62 - 7.76 (m, 1 H), 7.88 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 163
3 -{(2 S, 4 R)— 2— [(3 _アミノアゼチジン一 1一ィル）カルボニル]一 4ーヒ ドロキシピロリジン一 1—イスレ）一 5一クロ口 _ 3— (2—メ トキシー 5 —メチルフエ二ル）一 1ー{[4—メ トキシ一 2—(トリフルォロメ トキシ）フエ ニル]スルホ二ル}— 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一2—オン （左旋性 異性体） の合成
実施例 162で得られた化合物 200 m gに濃塩酸を加え、 室温にて 30 分間攪拌した。 飽和 NaHC03にあけ、 E t OA cにて抽出を行った。 抽出 液を Na2S〇4にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 表題化合物 144mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =—162° (c = 0. 250， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 725([M+H]+)
¾-NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.10 - 4.64 (m, 17 H)， 3.89 (s, 3 H)， 6.70 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.91 一 6.96 (m, 1 H), 7.04一 7.14 (m, 2 H)， 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.64 - 7.76 (m， 1 H), 7.85― 7.91 (m, 1 H), 8.31 (d， J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 164 - 5—クロ口 _ 3 _((2 S， 4R)— 2— {[3— (ジメチルァミノ）ァゼチジン一 1—ィル]力ルポ二ル}— 4—ヒ ドロキシピロリジン— 1—ィル）一 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエ二ル）一 1—{[4—メ トキシ _ 2 _ (トリフルォロメ ト キシ）フエニル]スノレホニノレ）一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドーノレ _ 2—オン (左旋性異性体） の合成
実施例 163で得られた化合物 10 Omg、 37%ホルマリン （2m 1 ) 及ぴギ酸 （1ml) の混合液を 80 °Cにて 4時間攪拌した。 反応液を飽和 N a HC03水溶液にあけ、 E t OA cにて抽出を行った。 抽出液を Na2S〇4に て乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取 用 TLCプレート (2mm, 移動相： CHC 13/Me OH=8/l ； v/ v) により精製し、 表題ィ匕合物 103mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =_ 1 73° (c = 0. 198， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 753([M+H]+)
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.17 - 4.74 (m, 23 H), 3.87 (s， 3 H)，
6.64 - 6.72 (m, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H)， 6.90― 6.94 (m， 1 H), 7.00 - 7.16 (m， 2 H)， 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.57― 7.69 (m, 1 H)， 7.84 -
7.90 (m, 1 H) - 実施例 165
3― [ (2 S, 4 R) 一 2— (ァゼチジン一 1ーィルカルボニル) 一 4—ヒ ドロキシピロリジン一 1—ィル] 一 5—クロ口 _ 3— （2—メ トキシ一 5—メ チノレフェニノレ） — 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ ニル] スルホ二ル} —1， 3—ジヒドロー 2 H—インドーノレ _ 2—オン (左旋 性異性体） の合成 工程 165— 1 ： 3— [ (2 S, 4R) 一 2— (ァゼチジン一 1ーィルカル ボ-ノレ） _4—ヒドロキシピロリジン一 1一ィル] 一 5—クロ口一 3— (2 - メ トキシ一 5—メチルフエニル) 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2 一オンの合成 - 工程 28— 2と同手法により、 工程 109— 4で得られる化合物 30. 0 gと (3 R, 5 S) - 5 - (ァゼチジン一 1ーィルカルボニル) ピロリジン一 3—オール トリフルォロ酢酸塩 (3. 72mmo 1 ) から、 表題化合物の 2 種のジァステレオ異性体をそれぞれ 13 Omg (異性体 A：褐色ァモルファ ス） 、 508mg (異性体 B ：淡赤色アモルファス） を得た。
異性体 A： MS (ESI pos.) m/z ： 456([M+H] + ), 478([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 454 ([M-H]—)
- NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.83 - 1.90 (m, 1 H) 1.97 - 2.24 (m, 3 H) 2.29― 2.35 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 3.36 - 3.45 (m, 1 H) 3.52 - 3.55 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.61 ― 3.67 (m, 1 H) 3.77 - 3.82 (m, 3 H) 4.05 - 4.13 (m, 1 H) 4.30 - 4.33 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.81 (d， J=8.3 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.3， 2.3 Hz, 1 H) 7.87 (s， 1 H) 8.17 - 8.29 (m， 1 H)
異性体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 456([M+H] + ), 478 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 45 ([M-H]")
一雇 R (600 MHz, CDC13) 5 (ppm) ； 1.81 - 2.69 (m, 6 H) 2.39 (s， 3 H) 2.99 - 3.44 (m, 2 H) 3.54 - 3.67■ (m， 3 H) 3.73 - 3.91 (m, 3 H) 4.39一 4.57 (m, 1 H) 4.58 - 4.66 (m, 1 H) 6.71 - 6.80 (m， 2 H) 7.03 - 7.18 (m, 3 H) 7.76 (s, 1 H) 8.78 (brs, 1 H) 工程 165— 2 : 3 _ [ (2 S， 4 R) — 2— (ァゼチジン一 1ーィルカル ボニノレ） 一 4ーヒ ドロキシピロリジン一 1一ィル] 一 5_クロロー 3_ (2— メ トキシー 5—メチルフエニル) — 1一 { [4—メ トキシー 2— （トリフルォ ロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 1， 3—ジヒ ドロー 2H—インドール 一 2—オンの合成 実施例 2と同手法により、 工程 160 _ 1で得られた化合物 （異性体 B ) 4
96mgを出発原料とし表題化合物 383mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 8 =— 1 79° (c=0. 131， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 710([M+H]+), 732([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： - 708 ([M - H]-)
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.58 - 1.85 (m, 4 H) 1.87 - 2.05 (m，
2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.70 - 2.88 (m, 1 H) 2.99 - 3.16 (m, 1 H) 3.59 (brs,
3 H) 3.70 - 3.76 (m， 1 H) 3.76― 3.83 (m, 1 H) 3.85 - 3.94 (m, 1 H) 3.87 (s， 3 H) 4.24一 4.34 (m, 1 H) 4.55— 4.62 (m, 1 H) 6.69 (d, J=8.3 ' Hz, 1 H) 6.84 - 6.87 (m, 1 H) 6.92 (dd, J=9.2， 2.3 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 7.12 (brs, 1 H) 7.23 (dd, J=8.7， 2.3 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 実施例 166
(4 R) — 1— (5—クロ口— 3 _ (2—メ トキシー 5 _メチルフエニル) 一 2—ォキソ一1— { [2- (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ- ル} —2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一3—ィル） 一4—ヒ ドロキシー N, N—ジメチル一 L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 103 _ 2で得られる化合物 （異性体 B) 15 Omg、 2一 (トリフノレオロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド
10 Omgを出発原料として、 表題化合物 l l lmg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 273° (c = 0. 415， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 668([M+H] + ), 690 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
666 ([M-H]")
¾—顧 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.16 — 2.15 (m, 7 H), 2.28 (s, 3 H), 2.39 (s， 3 H)， 2.57 - 3.35 (m, 4 H)， 3.58 (s, 2 H), 4.53 - 4.83 (m, 2 H)， 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1. H), 7.03 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H)， 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.56一 7.66 (m， 1 H), 7.68 - 7.75 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=6. Hz, 1 H) 実施例 167
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル) 一 2一ォキソ _ 1一 { [4一 (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二 ル} 一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル) —4—ヒ ドロキシ一 N, N—ジメチル一 L—プロリンアミド (左旋性異性体) の合成
実施例 2と同手法により、 工程 103— 2で得られた化合物 （異性体: B) 10 Omg、 4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 65 mgを出発原料として、 表題化合物 70mg (無色アモルファス） を得 た。
[a] D 2 5 =— 154° (c = 0. 272, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 668([M+H] + )， 690 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 666 ([M-H]-)
¾-NMR (600丽 z， CDC13) δ (ppm) ； 1.86 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 2.16 - 3.94 (m, 15 H), 4.53 - 4.89 (m, 2 H), 6.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.00 - 7.14 (m, 2 H), 7.22一 7.31 (m， 1 H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.49 - 7.98 (m, 2 H), 8.31 (s, 2 H) 実施例 168 -
(4R) - 1 - (5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） - 2一ォキソ一 1一 { [3 - (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二 ル} 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドールー 3—ィル） _ 4ーヒ ドロキシー N, N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 103— 2で得られた化合物 （異性体 B) 150mg、 3 - (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 10 Omgを出発原料として、 表題化合物 1 17mg (無色アモルファス） を得た。 [a] D 2 5 =— 143° (c = 0. 270, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 668([M+H] + ), 690 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
666([M-H]—)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.35 - 1.95 (m, 4 H), 2.23 - 2.36 - (m, 3 H)， 2.39― 2.52 (m, 3 H), 2.54― 3.58 (m, 8 H), 4.40 - 4.98 (m, 2 H), 6.55 - 6.72 (m, 1 H)， 6.93 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.34 (m, 1 H)， 7. 7 - 7.56 (m， 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 1 H), 7.70 - 7.89 (m， 1 H)， 8.00 - 8.34 (m, 2 H) 実施例 169
(4R) - 1 - (5_クロ口一 3_ (2—メトキシー 5—メチルピリジン一 3—ィル） 一1— { [4—メトキシ一 2— (2， 2， 2—トリフルォロェトキ シ） フエニル] スノレホニル} - 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インド ール一3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシ一N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド の合成
工程 169-1 ： 5—クロ口一 3—ヒ ドロキシー 3 _ (2—メ トキシ一 5—メ チルピリジン一 3—ィル) —1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オン (左旋性異性体） の合成
窒素気流下、 ドライアイス一ァセトン冷却下 THF (150ml) に t e r t―ブチルリチウム （64. Oml ; 1. 42 m o 1 / L n—ペンタン溶 液） を加えた後、 メシチルブロミド (6. 57ml) を 2分間かけて滴下した。 同条件下 1時間攪拌した。 2—メトキシー 5—メチルピリジン 4. 07 gを 3分間かけて滴下した後、 氷冷下 1時間、 室温にて 30分間攪拌した。 再びド ライアイスーァセトン冷却し、 5—クロロイサチン 3. 00 gの THF (7 5ml) 懸濁液を 2分間かけて滴下した後室温まで昇温させ、 18時間攪拌し た。 反応液に飽和 NH4C 1水溶液、 E t OA cを加えた後分液し、 水層を E tOAc.にて抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 MgS04で乾 燥した後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をカラムク 口マトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： CHC 13/Me OHZNH40 H=97/3/0. 3 ； v/v/v) にて精製し、 表題化合物 2. 05 g
(黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 305([M+H]+), 327 ([M+Na]+)
¾-NMR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)； 2.27 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H)， 6.76. - 6.77 (m， 1 H), 6.79 - 6.81 (m, 1 H)， 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1 H)， 7.21 (dd, J=8.3， 2.3 Hz, 1 H)， 7.88 (s, 1 H), 7.95 (d， J=l.8 Hz, 1 H)， 10. 9 (s， 1 H) 工程 169-2 ： (4R) — 1一 [5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メ チルピリジン一 3—ィル） _2—ォキソー2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドー ル一 3—ィル] 一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ドの 合成
工程 28 _ 2と同手法により、 工程 169 _ 1で得られた化合物 2. 00 と （4R) —4—ヒドロキシー N， N_ジメチルー L—プロリンアミ ド ト リフルォロ酢酸塩 （6. 89 mm o 1 ) から、 表題化合物の 2種のジァステレ ォ異性体をそれぞれ 500mg (異性体 A：無色アモルファス） 、 600m g (異性体 B ：無色アモルファス） を得た。
異性体 A： MS (ESI pos.) m/z ： 467([M+Na] + )
¾一 NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.77 - 1.98 (m, 1 H)， 2.00 - 2.21 (m， 1 H), 2.36 (s， 3 H)， 2.60 (s, 3 H)， 2.72 (s， 3 H), 2.93 - 3.08 (m， 1 H), 3.59 (d, J=3.1 Hz, 1 H)， 3.65 (s, 1 H), 3.72 (s， 3 H)， 3.87 一 4.08 (m, 1 H), 4.30 - 4.44 (m, 1 H)， 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J-8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=l.8 Hz, 1 H)， 8.25 (s, 1 H), 8.31 - 8.44 (m, 1 H)
異性体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 467([M+Na] + )
¾- MR (200 MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.82 - 2.20 (m, 2 H), 2.28 (s， 3 H), 2.39 - 2.50 (m, 1 H)， 2.53 - 2.68 (m, 4 H), 2.75 (s， 3 H)， 3.37 - 3.53 (m, 1 H), 3.78 (s， 3 H), 4.54― 4.70 (m, 1 H)， 4.80 - 4.96 (m, 1 H), 6.76 (d, J=8. Hz, 1 H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.89 (d， J=2.2 Hz, 1 H)， 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.40 (s， 1 H) 工程 169— 3 ： 1ーメ トキシー 3— （2， 2， 2—トリフルォロェトキ シ) ベンゼンの合成
3—メ トキシフエノーノレ 5. 00 g、 2， 2, 2—トリフルォロェチルョ ージド 10. O g及ぴ炭酸セシウム 20. 0 gの DMF (15ml) 懸濁 液を、 80°Cで 2時間攪拌した。 水を加え、 E t 20にて抽出し、 有機層を飽 和食塩水にて洗浄した後、 Mg S04にて乾燥、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧 下留去し、 表題化合物 6. 60 g得た。
MS (CI+ pos. ) m/z ： 207([M+H] + )
XH-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 3.75 - 3.85 (m, 3 H), 4.33 (q, J=8.35 Hz, 2 H), 6.44 - 6.70 (m, 3 H), 7.07 - 7.32 (m， 1 H) 工程 169— 4 ：塩化 4—メ トキシー 2— （2， 2， 2—トリフルォロェト キシ） ベンゼンスルホニルの合成
工程 169— 4で得られた化合物 5. 00 gの四塩化炭素 （25ml) 溶 液に、 氷冷下、 トリメチルシリルクロ口スルホネート 4. 58 gを 30分間 かけて滴下した。 室温で 30分間攪拌後、 水を加え、 CHC 13で抽出した。 水層をセライト濾過し、 濾液を 2mo 1 /L KOH水溶液にて中和し （PH =9) 、 溶媒を減圧下留去して、 6.- 10 gを得た。 得られた残渣にォキシ塩 ィ匕リン （30m l) を加え、 外温 100°Cにて 1時間攪拌した。 氷水にあけ、 E t 20にて抽出し、 有機層を水及ぴ飽和食塩水にて洗浄した後、 Mg S04 にて乾燥、 乾燥剤を濾別した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をカラ ムクロマトグラフィー （シリカゲル 6 ON、 移動相： E t OA c/n—へキサ ン =lZl O〜l/4 ； v/v) にて精製し、 表題化合物 4-メトキシ- 2— (2、 2、 2、 —トリフノレオ口エトキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ドを 444mg及び 2—メ トキシー 4一 （2、 2、 2、 -トリフノレオ口エトキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 641mgを得た。 4 -メ トキシ -2— (2、 2、 2、 -トリフノレオ口エトキシ） ベンゼンスノレホニ ル ク πリ ド
XH-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 3.92 (s, 3 H), 4.54 (q, J=7.91 Hz, 2 H), 6.54 (d, J-2.20 Hz, 1 H)， 6.67 (dd， J=9.01, 2.42 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=9.23 Hz, 1 H)
2—メ トキシ一 4一 （2、 2、 2、 -トリフノレォロェトキシ) ベンゼンスノレホ ニル クロリ ド
^-NMR (200 MHz, CDC13 ) S (ppm) ； 4.05 (s, 3 H), 4.45 (q, J=7.76 Hz, 2 H), 6.57 (dd， J=9.01, 2.42 Hz, 1 H)， 6.67 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 工程 169-5 ： (4R) 一 1一 （5_クロ口— 3— (2—メ トキシ一 5—メ チルピリジン— 3—ィル) 一 1— { [4—メ トキシ一 2— (2， 2, 2—トリ フルォロエトキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， .3—ジヒ ドロ —1H—インドール一 3—ィル） 一 4—ヒ ドロキシ一 N, N—ジメチル一L— プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 169 _ 3にて得られた化合物 （異性体 B) 200mg、 工程 169— 5にて得られた 4—メトキシ- 2— （2、 2、 2、 -トリフルォロエトキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 150mgを出発 原料とし、 表題化合物 182mg (アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 1 95° (c = 0. 427, CHC 13)
MS (ESI pos.) ra/z ： 713([M+H] + ), 735 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
711 ([M-H]—)
'H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.40— 1.65 (m, 2H), 1.81 - 1.94 (m, 2H), 1.95 - 2.09 (m， 3 H), 2.23 (s， 3 H), 2.46 (s, 3 H)， 2.84 (s, 3 H)， 3.76 -3.88 (s， 8 H), 6.41 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=9.23， 2.20 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 1 H)， 7.84 - 7.96 (m， 3 H), 8.26 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 実施例 170
(4 R) 一 1一 [5—クロロー 1一 { [2- (ジフルォロメ トキシ) —4—メ トキシフエニル] スルホ二ル} - 3 - (2—メ トキシピリジン一 3—ィル) - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H ンドール一 3—ィル] 一 4ーヒドロ . キシ一 N, N—ジメチル— L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成 工程 170— 1 1 - (ジフルォロメ トキシ) 一 3—メトキシベンゼンの合成 3—ジフルォロメ トキシフエノール 2. 00 g及ぴ1：2〇03 2. 60 gの DMF (1 Om 1 ) 懸濁液に氷冷下、 メチルョージド 2. 67 gを室温 で 2時間攪拌した。 水を加え、 E t 20にて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて 洗浄した後、 Mg S04にて乾燥し、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去し、 表題化合物 46. 0 g (粗体） 得た。
MS (CI+ pos.) m/z ： 175 ([M+H] + ), MS (EI+ pos. ) m/z ： 174 (【M] + ) 'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 3.80 (s, 3 H)， 6.50 (t, J=74.05 Hz, 1 H), 6.66 (t, J=2.52 Hz, 1 H)， 6.70 (dd， J=8.48, 2.06 Hz, 1 H)， 6.75 (dd, J=8.25, 3.21 Hz, 1 H), 7.25 (t， J=8.25 Hz, 1 H) 工程 170— 2 2- (ジフルォロメ トキシ） ー4—メトキシベンゼンスルホ ニル クロリ ドと 4一 (ジフルォロメ トキシ) 一 2—メ トキシベンゼンスルホ ニル クロリ ドの混合物の合成
工程 G 1 _ 2と同様の操作により、 工程 1 70— 1で得られた化合物 60 Omgを出発原料とし、 表題化合物の混合物 300 m gを得た。
'H- MR (500 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 3.92 (s, 3 H) , 6.66 (t, 1 H), 6.83 一 6.87 (m, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H)， 7.98 (d， J=9.17 Hz, 1 H) 工程 1 70— 3 (4R) —1— [5—クロ口一 1一 { [2— （ジフルォロメ トキシ） 一4—メ トキシフエニル] スルホ二ル} -3- (2—メ トキシピリジ ン一 3—ィル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィ ル] 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチル _L一プロリンアミド (左旋性異性 体） の合成 実施例 2と同様の操作により、 TO2005030755号パンフレットの実施例 5に 記載の化合物 （4R) — 1— [5—クロロー 3— （2—メ トキシピリジンー3 一ィル) 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ] - 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド 65mg及ぴ工程 170-2にて得られた化合物 4 Omgを出 ¾原料とし、 表題化合物 51 mg (アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 233° (c = 0. 080， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 667([M+H] + )， 689 ( [M+Na] + )， (ESI neg. ) m/z ：
665 ([M-H]-)
^-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.61 (s， 2 H), 1.82 - 1.99 (m, 1 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.72 - 2.80 (m, 3 H)， 3.19 - 3.35
(m, 1 H), 3.59 - 3.83 (m, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.38 - 4.83 (m， 2 H)， 6.20― 7.08 (m, 5 H)， 7.23― 7.34 (m, 1 H)， 7.89 (d， J=8.79 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=4.83, 2.20 Hz, 1 H), 8.12 - 8.20 (m, 1 H), 8.30 (d， J=9.23 Hz, 1 H) 実施例 171
(4 R) — 1— (5—クロロー 3_ (2—メ トキシー 5—メチルフヱニル） 一 1一 { [4ーメ トキシ一 2— （2, 2， 2—トリフルォロエトキシ） フエ二 ノレ] スノレホニノレ } —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3— ィル） _4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 103— 2にて得られた化合物 （異性体 B) 14 lmg、 4ーメ トキシー 2— （2， 2, 2 _トリフルォロエトキシ） ベン ゼンスルホニル クロリ ド 102mgを出発原料として、 表題化合物 166 mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 9 =_ 208° (c = 0. 104， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 712([M+H] + )， 734 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
710 ([M-H]") . ¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.62 - 1.72 (m, 2 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.82 (s, 3 H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) 3.61 ― 3.69 (m, 1 H) 3.65 (brs, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.22― 4.30 (m， 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H) 4.66― 4.73 (m, 1 H) 4.75 (d， J=9.6 Hz, 1 H) . 6.39 (d， J=2.3 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.7， 2.3 Hz, 1 H) 6.99一 7.03 (m, 1 H) 7.07 (d, J=L 8 Hz, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H) 7.50一 7.56 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 実施例 172
(4 R) —1— {5—クロ口一 3— （2—メ トキシ一 5—メチルピリジン一 3 —ィル) 一 2—ォキソー 1一 [ (2, 4， 5—トリメトキシフエニル） スルホ ニル] _2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル } —4 ヒドロキシ 一 N, N—ジメチル一 L—プロリンアミド （左旋性異性体） 'の合成
工程 172— 1 :塩化 2， 4， 5—トリメトキシベンゼンスルホ二ルの合 成
1, 3， 4—トリメ トキシベンゼン 10. 0 gの CHC 13 (100m 1) 溶液に、 氷冷下、 クロロスルホン酸 6. 90 gを 10分間かけて滴下し た。 室温で 2時間攪拌後、 氷水に注ぎ CHC 13で抽出した。 水層をセライト 濾過し、 濾液を 2mo 1/L KOH水溶液にて中和し （pH=9) 、 溶媒を 減圧下留去して、 7. 81 gを得た。 得られた残渣にォキシ塩化リン （30m 1 ) を加え、 外温 100°Cにて 1時間攪拌した。 水水にあけ、 E t 2Oにて抽 出し、 有機層を水及ぴ飽和食塩水にて洗浄した後、 Mg S04にて乾燥し、 乾 燥剤を濾別した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグ ラフィー （シリカゲル 6 ON、 移動相： E t OAc/n—へキサン = lZl 0 〜： 1ノ2 ； v/v) にて精製し、 表題化合物 1. 80 gを得た。
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 3.88 (s, 3 H)， 3.98 (s， 3 H), 4.03 (s， 3 H), 6.58 (s， 1 H), 7.38 (s, 1 H) 工程 172-2 ： (4R) 一 1一 {5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5 - メチルピリジン一 3—ィル） 一 2—ォキソ一 1一 [ (2， 4， 5—トリメ トキ シフエエル) スノレホニル] 一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィ ル} 一 4.ーヒドロキシー N， N_ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性. 体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 169— 2で得られる化合物 （異性体 B) 100mg、 2, 4， 5—トリメ トキシベンゼンスルホニル クロリ ド 66. Omgを出発原料として、 表題化合物 65. Omg (淡黄色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =- 166° (c = 0. 202, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 675([M+H]+), 697([M+Na]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.37 - 3.99 (m， 4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H)， 2.81 (s, 3 H), 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.68 (s， 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.93 (s， 3 H)， 4.54 - 4.63 (m， 1 H), 4.75― 4.83 (m, 1 H), 6.47 (s， 1 H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.79 - 7.97 (m, 3 H) 実施例 173
(4 R) 一 1一 {5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルピリジン一 3—ィル） 一 2—ォキソ—1— [ (2， 3， 4—トリメ トキシフヱニル） スル ホニル] _2， 3—ジヒ ドロー 1 H インドールー 3—ィル } —4ーヒ ドロキ シー N, N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 173-1 塩化 2， 3， 4ートリメ トキシベンゼンスルホニルの合成 1， 2， 3—トリメ トキシベンゼン 10. O gの CHC 13 (100m 1) 溶液に、 氷冷下、 クロロスルホン酸 6. 90 gを 10分間かけて滴下し た。 室温で 2時間攪拌後、 氷水に注ぎ CHC 13で抽出した。 水層をセライト 濾過し、 滹液を 2mo 1/L KOH水溶液にて中和し （pH=9) 、 溶媒を 減圧下留去して、 1. 40 gを得た。 得られた残渣にォキシ塩化リン （7m 1) を加え、 外.温 100°Cにて 1時間攪拌した。 氷水にあけ、 E t 20にて抽 出し、 有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄した後、 Mg S04にて乾燥し、 乾 燥剤を濾別した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグ ラフィー （シリカゲル 60N、 移動相： E t OAc/n—へキサン = lZl 0 〜1/4 ； v/v) にて精製し、 表題化合物 450mgを得た。
MS (CI+ pos. ) m/z ： 267 ([M+H] + ), MS (EI+ pos. ) m/z ： 266 (〔M] + ) ^-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 3.92 (s， 3 H)， 3.97 (s, 3 H)， 4.14 (s， 3 H), 6.74 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.69 (d, J-8.79 Hz, 1 H) 工程 173-2 ： (4R) - 1 - {5—クロロー 3— （2—メ トキシ一 5— メチルピリジン一 3—ィル） 一2—ォキソ一1— [ (2， 3， 4ートリメ トキ シフエ二ノレ） スノレホニノレ] ー2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドーノレ一 3—ィ ル} —4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル— L一プロリンアミ ド (左旋性異性 体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 169— 3にて得られた化合物 150m g、 工程 1 73 _ 1にて得られた化合物 108mgを出発原料とし、 表題化 合物 69mg (アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 163° (c = 0. 280, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 675([M+H] + ), 697 ([M+Na]+ ) , (ESI neg. ) m/z ：
673 ([M-H]-)
^-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.35 - 2.18 (m, 5 H)， 2.23 - 2.28 (m， 3 H)， 2.47― 2.52 (m, 3 H)， 2.81 一 2.87 (m, 3 H), 3.71 一 3.78 (m, 3 H), 3.82 - 3.87 (m, 3 Ή), 3.92 - 3.97 (m, 3 H)， 3.96 - 4.02 (m， 3 H), 4.41 - 4.92 (m, 2 H)， 6.81 (d, J=9.23 Hz, 1 H), 7.04 - 7.15 (m， 1 H), 7.17 - 7.36 (m, 2 H)， 7.71 - 8.05 (m, 3 H) 実施例 174
(4R) — 1— {5—クロロー 3— （2—メ トキシ一 5—メチルピリジン一 3—ィル） 一 2—ォキソ一 1— [ (2， 4， 6—トリメ トキシフエ二ル） スル ホニル] 一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3—イノレ} 一 4—ヒ ドロキ シー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 169— 3にて得られた化合物 150m g及び W02004/026292号パンフレッ トの製造法 89に記載の化合物： （ 2， 4 , . 6—トリメトキシフエニル） スルホニル クロリ ド 108mgを出発原料と し、 表題化合物 142mg (アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 148° (c = 0. 31 7， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 675([M+H] + ), 697 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
673 ([M-H]-)
'H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.75 — 1.89 (m, 1 H), 2.05 (s， 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.48 (s， 3 H)， 2.85 (s, 3 H), 3.08 - 3.24 (m, 1 H)， 3.79 (s， 6 H)， 3.82 (s， 3 H), 3.84 (s， 3 H), 4.31 - 4.98 (m, 2 H)， 6.11 (s, 2 H), 7.12 (d, J=2.20 Hz, 1 H)， 7.21 - 7.31 (m, 2 Ή), 7.82 - 7.95 (m, 2 H) 実施例 1 75
(4R) — 1— {5—クロ口 _3— (2—メ トキシー 5 _メチルフエニル） —2—ォキソ一1一 [ (2， 4， 6—トリメ トキシフエ二ル） スルホニル] - 2, 3—ジヒ ドロ一1H—インドールー 3—ィル } ー4ーヒ ドロキシー N， N 一ジメチルー L一プロリンァミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様な手法により、 工程 103 _ 2で得られる化合物 （異性体 B) 20 Omg、 2， 4， 6— トリメ トキシベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド 132mgを出発原料として、 表題化合物 34mg (淡黄色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =- 130° (c = 0. 171, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 674([M+H] + ), 696 ( [M+Na] + )
¾ 丽 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.45 - 1.53 (m, 1 H), 1.77 (dd， J=ll.7, 6.2 Hz, 1 H), 1.92 ― 2.00 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H)， 2.84 (s， 3. H), 3.08 - 3.14 (m， 1 H), 3.68 (s， 3 H)， 3.73 - 3.89 (m, 1 H), 3.77 (s, 6 H), 3.82 (s， 3 H), 4.66一 4.73 (m， 1 H), 4.90 (d, J=9.2 Hz, 1 H)， 6.09 (s, 2 H), 6.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H)， 7.00 (dd，
J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=l.8 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H)， 7.54― 7.56 (m, 1 H)， 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 実施例 1 76
(4 R) 一 1— { 5—クロロー 3 - (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル) - 2—ォキソ一 1一 [ (2， 3， 4ートリメ トキシフエ二ル） スルホニル] - 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドーノレ _ 3—ィル } _4ーヒ ドロキシ一 N， N —ジメチルー L—プロリンアミド (左旋性異性体) の合成
実施例 2と同様な手法により、 工程 103— 2で得られる化合物 （異性体 B) 20 Omg、 2， 3， 4ートリメ トキシベンゼンスルホニル クロリ ド 132mgを出発原料として、 表題化合物 122mg (淡黄色ァモルファ ス） を得た。
[a] D 2 5 =_186° (c = 0. 266， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 674([M+H]+), 696([M+Na]+)
¾ - MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.50 - 1.70 (m, 1 H), 1.82 - 1.88 (m, 1 H)， 2.10― 2.22 (ra, 1 H), 2.23 - 2.63 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.38 (s, 3'H), 2.82 (s, 3 H), 3.13一 3.22 (m, 1 H)， 3.61 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.56― 4.65 (m, 1 H), 4.82 - 4.89 (m， 1 H), 6.66 (d， J=8.3 Hz, 1 H>, 6.78 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.00 - 7.03 (m, 1 H)， 7.15 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H)， 7.60 (s， 1 H), 7.78 (d， J=8.7 Hz, 1 H)， 7.93 (d, J-9.2 Hz, 1 H) 実施例 177
(4 R) — 1— {5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル) 一 2—ォキソ一1— [ (2， 4， 5—トリメ トキシフエニル） スルホニル ] _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル } —4—ヒ ドロキシー N， N—ジ メチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成 実施例 2と同様な手法により、 工程 103— 2で得られる化合物 （異性体 B) 150 m g、 2, 4， 5—トリメ トキシベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド 98. 5mgを出発原料として、 表題化合物 64mg (淡黄色ァモルファ ス） を得た。
[a] D 2 5 =— 185。 （c = 0. 312, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 674([M+H]+), 696 ([M+Na]+)
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.20 - 3.99 (m， 4 H), 2.25 (s, 3 H)， 2.36 (s, 3 H), 2.82 (s， 3 H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H)， 3.64 (s， 3 H), 3.66 (s, 3 H)， 3.90 (s, 3 H), 3.93 (s， 3 H), 4.62 - 4.69 (m, 1 H)， 4.78 - 4.84 (m， 1 H)， 6.46 (s, 1 H)， 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.00 - 7.02 (m, 1 H)， 7.13 (s, 1 H), 7.22一 7.26 (m， 1 H)， 7.56 (s， 1 H), 7.66 (s， 1 H)， 7.87 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 実施例 1 78
(2 S) - 1 - (5—クロ口一 3— （2—メ トキシフヱニル） 一1— [ (2
4—ジチノレチォーフエニル） スルホ二ル] 一 2—ォキソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドールー 3—ィル） — N， N—ジメチルビペリジン一 2—カルボキ サミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 W001/98295, preparation 3.49 (isomer B)に記載 の化合物 ： （2 S) — 1一 [5—クロロー 3— （2—メ トキシフヱニル） 一
2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一3—ィル] -N, N—ジ メチルビペリジン _ 2—カルボキサミ ド 50 Omg、 2， 4—ジメチルチオ ベンゼンスルホニル クロリ ド 374m gを出発原料として、 表題化合物
322mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 1 77° (c = 0. 1 15， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 682 (〔M+Na]+), 660([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ ppm； 1.02― 4.23 (m, 21 H), 3.32 (s， 3 H)， 6.77 (d， J=2.0 Hz, 2 H)， 7.03 - 7.13 (m， 1 H), 7.17 (s， 1 H), 7.22一 7.33 (m， 2 H), 7.43 (s， 1 H) , 7.83 - 7.97 (m, 2 H)， 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1 H)
実施例 179
(4 R) —1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシー 5—メチノレフヱニル）
- 1 - { [4一 (メチルチオ) —2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] ス ノレホエル) - 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成
工程 179-1 1 - (メチルチオ） - 3 - (トリフルォロメ トキシ） ベン ゼンの合成
工程 170-1と同様の操作により、 3― (トリフルォロメ トキシ) チオフ ェノール 2. 50 gを出発原料とし、 表題化合物 2. 35 gを得た。
MS (CI+ pos. ) m/z ： 209([M+H] + )
1 H- MR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 2.49 (s, 3 H) 6.93一 7.02 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.12一 7.20 (m， 1 H) 7.30 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 工程 179-2 4— (メチルチオ） 一 2—（トリフルォロメ トキシ）ベンゼ ンスノレホニノレ クロリ ド及ぴ 2_ (メチルチオ) —4— (トリフルォロメ トキ シ）ベンゼンスルホニル クロリ ドの合成
工程 179—1にて得られた化合物 1. 00 gの CHC 13 (1 Om 1 ) 溶液に、 氷冷下、 クロロスルホン酸 3. 36 §の〇11。 13 (10m l) を 30分間かけて滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 氷水に注ぎ CHC 13で抽出 した。 有機層を飽和 N a HC03水溶液及ぴ飽和食塩水にて洗浄した後、 Mg S04にて乾燥し、 乾燥剤を濾別した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残 渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60N、 移動相： E t OAc/n 一へキサン = 1/10〜1 5 ； v/v) にて精製し、 4— (メチルチオ） 一 2— (トリフルォロメ トキシ）ベンゼンスルホニル クロリ ド (1 79-2- a) 34 Omg、 2一 (メチルチオ） 一 4一（トリフノレオロメ トキシ）ベンゼ ンスルホニル クロリ ド (1 79-2-b) 212mgを得た。
4 - (メチルチオ） 一 2— (トリフルォロメ トキシ）ベンゼンスルホニル クロ リ ド （1 79— 2— a) '
1 H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppra) ； 2.57 (s， 3 H) 7.12一 7.38 (m, 2 H) 7.95 (d, J=9.23 Hz, 1 H)
2 - (メチノレチォ) 一 4— (トリフノレオロメ トキシ）ベンゼンスルホ二ノレ クロ リ ド （1 79— 2— b)
1 H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppra) ； 2.61 (s， 3 H), 7.05 - 7.21 (m, 2 H, ) 8, 13 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 工程 1 79-3 (4 R) — 1一 (5—クロ口一 3— （2—メ トキシ一 5—メ チルフエニル） — 1— { [4 - (メチルチオ） -2- (トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スルホ二ル} _ 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インド ール一 3—ィル) _ 4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド (左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 1 03— 2にて得られた化合物 （異性体 B) 444mg、 工程 17'9— 2にて得られた 4一 （メチルチオ） 一2— (ト リフノレオロメ トキシ）ベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド 337m gを出発原料 とし、 表題化合物 425mg (アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =—191° (c = 0. 425， CHC l 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 714([M+H] + ), 736 ( [M+Na] + )， (ESI neg. ) m/z ： 712 ([M-H]-)
1 H-NMR (600 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) ； 1.15 - 1.22 (m， 1 H)， 1.35 - 1.49 (m, 1 H)， 1.75一 1.85 (m, 1 H), 1.90 一 2.02 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.39 (s， 3 H), 2.51 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 3.12 - 3.24 (m, 1 H), 3.47 - 3.64 (m， 3 H), 4.56 - 4.65 (m， 1 H), 4.69 - 4.81 (m， 1 H), 6.65 (d， J=8.25 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.25, 1.83 Hz, 1 H).， 7.08 -.7.15 (m, 2 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H), 7.49—.7.65 (m, 1 H), 7.86 (d, J=8.71 Hz, 1 H), 8.25 (d， J=7.34 Hz, 1 H) 実施例 180 (4R) — 1一 （5—クロロー 3— （2—メ トキシ一 5—メチ - ルフエニル) — 1一 { [4 - (メチルスルフィニル) - 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スノレホニノレ） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1H—ィ ンドール一 3—ィル) — 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンァ ミド （180— a) 及ぴ （4R) —1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチノレフエニル) — 1— { [4 - (メチルスルホニル) 一 2— （トリフル ォロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ） ― 2—ォキソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一4—ヒ ドロキシ一N， N—ジメチノレー L一プロ リンアミ ド (180-b) の合成
ォキソン 340 m gの水 （2m l) 溶液に、 氷冷下、 工程 1 79 _ 3にて 得られた化合物 200mgの E t OH (2ml ) 溶液を滴下し、 室温で 1時 間攪拌した。 水を加え CHC 13で抽出した。 有機層を飽和 NaHC〇3水溶 液及ぴ飽和食塩水にて洗浄した後、 Mg S04にて乾燥し、 乾燥剤を濾別した 後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリ 力ゲル 60N、 移動相： CHC 13/Me OH= 50/1-10/1 ； v/ v) にて精製し、 表題化合物の 2種の化合物をそれぞれ 80mg (180— a :アモルファス） 9mg ( 180 _ b ： アモルファス） 得た。
180— a ： MS (ESI pos. ) m/z ： 730([M+H] + ), 752 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 728 ([M - H]-)
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.11 - 1.24 (m， 1 H), 1.53 - 1.72 (m， 2 H)， 1.79 - 1.93 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.38 (s， 3 H), 2.66 - 2.85 (m, 6 H)， 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H)， 4.50 - 4.62 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H)， 6.62 - 6.69 (m, 1 H)， 7.03 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.09 ― 7.17 (m, 1 H), 7.22 一 7.28 (m, 1 H)， 7.52 - 7.62 (m， 2 H)， 7.74 (s， 1 H), 7.88 (d， J=9.17 Hz, 1 H)， 8.48 - 8.60 (m, 1 H)
180-b ： MS. (ESI pos.) m/z ： 746([M+H] + ), 768 ([M+ Na] + ), (ESI neg.) m/z ： 74 ([M-H]-)
!H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 0.96 - 1.15 (m, 1 H), 1.50 - 1.97 (m, 2 H)， 2.21 - 2.27 (m， 3 H)， 2.32 - 2.42 (m, 3 H), 2.62 - 2.69 (m, 1 H)， 2.71 - 2.82 (m, 3 H), 2.85 - 2.96 (m, 1 H)， 3.08 (s, 3 H), 3.51 - 3.68 (m, 3 H), 4.49 一 4.66 (m, 2 H), 6.67 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.00 一 7.16 (m, 2 H)， 7.23 ― 7.29 (m, 2 H)， 7.49 ― 7.58 (m, 1 H), 7.83 - 7.90 (m, 1 H)， 8.00 - 8.03 (m, 1 H)， 8.60 (s, 1 H) 実施例 181
(4 R) - 1 - [5—クロ口 _1一 { [3， 4—ジメトキシー 5— （トリフノレ ォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 3— （2—メ トキシピリジン— 3— ィル） - 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル] —4 ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合 成
工程 181— 1 ： 1 - [ブロモ （ジフルォロ） メトキシ] —2, 3—ジメ トキ シベンゼンの合成
2， 3—ジメ トキシフエノーノレ 5. 0 gの 1， 3—ジメチルー 2—イミダ ゾリジノン （65ml) 溶液にカリウム t e r t __ブトキシド 7. 28 g を加え、 30分間かけてジブロモジフルォロメタン 41. 5 §の1， 3—ジ メチル一 2—イミダゾリジノン （20ml) 溶液を滴下した。 55 °Cで 3時間 攪拌した後、 水を加え E t 20で抽出した。 有機層を Imo lZL 塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 Mg S04で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶 媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： E t OAc/n—へキサン = 1 9〜1 4 ； v/v) により 精製し、 表題化合物 2. 21 g (無色油状） を得た。
MS (EI pos.) m/z '： 282 ([M] + )
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 3.88 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.85 - 6.88 (m， 1 H) 6.90― 6.94 (m, 1 H) 7.03 (t, J=8.48 Hz, 1 H) · 工程 18 1-2 ： 1， 2—ジメ トキシー 3— （トリフノレオロメ トキシ） ベン ゼンの合成
工程 181—1で得られた化合物 2. 21 §の 11>£ (20ml) 溶液に フッ化水素ピリジン錯体 （10ml) 、 酸化水銀 1. 44 gを加え、 室温で― 5時間攪拌した。 反応後、 水を加え E t 2 Oで抽出した。 有機層を 1 m o 1 Z L N a O H水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 M g S O 4で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトダラ フィー (シリカゲル 60、 移動相： E t OAc/n—へキサン = 1Z4 ； / v) により精製し、 表題化合物 1. 09 g (無色油状） を得た。
MS (EI pos.) m/z ： 222([M]+)
¾- MR (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 3.88 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.83一 6.87 (m, 2 H) 7.02 (t， J=8.25 Hz, 1 H) 工程 181— 3 ： 3， 4—ジメ トキシ一 5— （トリフルォロメトキシ） ベン ゼンスルホニル クロリ ド (異性体 A) 、 3， 4一ジメ トキシ一 2― (トリフ ルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド (異性体 B) の合成
工程 169— 5と同手法により、 工程 181 _ 2で得られた化合物 1. 0 9 gを出発原料として、 表題化合物 1. 13 g (無色油状；異性体 A) 、 3 63mg (無色油状；異性体 B) を得た。
異性体 A： ¾-應 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 3.99 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 7.46 (d, J=l.83 Hz, 1 H) 7.57 (s， 1 H)
異性体 B ： ¾-丽 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 3.90 (s， 3 H) 3.97 (s, 3 H) 6.92 (d， J=9.17 Hz, 1 H) 7.78 (d, 9.17 Hz, 1 H) 工程 181— 4 : (41 —1ー [5—クロロ一 1— { [3， 4ージメトキ シー 5— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スノレホニノレ） - 3 - (2—メ ト キシピリジン一 3—ィル) - 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1H—インドー ル一 3—ィル] — 4—ヒドロキシ一N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性異性体） の合成 実施例 2と同手法により、 W02005/030755号パンフレツトの実施例 5の Cに 記載の化合物 128mg、 工程 181— 3で得られた化合物 （異性体 A) 1 0 Omgを出発原料として、 表題化合物 144mg (無色アモルファス） を 得た。
[a] D 3。 =—138° (c = 0. 106， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 715([M+H]+), 737([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ：
713 ([M-H]-)
—雇 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ;1.63 - 5.02 (m， 4 H) 1.76 - 1.86 (m, 1 H) 1.87― 2.10 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 2.45― 2.60 (m， 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.89 (s， 3 H) 3.89 (s， 3 H) 4. 3一 4.50 (m， 1 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 7.17― 7.24 (m， 1 H) 7.66― 7.67 (m, 1 H) 7.69 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.74― 7.84 (m, 1 H) 7.99 (dd, J=5.04, 1.83 Hz, l .H) 8.14 - 8.32 (m, 1 H) 実施例 182
(4R) — 1一 [5—クロ口— 1— { [3， 4 _ジメ トキシー 2— (トリ フルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 3 - (2—メ トキシピリジン一 3—ィル） - 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル] 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 W02005/030755 号パンフレットの実施例 5の Cに '記載の化合物 128mg、 工程 181— 3で得られた化合物 （異性体 B ) 1 0 Omgを出発原料として、 表題化合物 62mg (無色アモルファス） を得 た。
[a] D 3。 =— 150° (c = 0. 102， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 715([M+H]+), 737([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ：
713 ([M-H]")
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.64 - 1.78 (m, 1 H) 1.85 - 1.92 (m， 1 H) 2. 4 (s, 3 H) 2.71 (s， 3 H) 3.25 - 3.38 (m， 1 H) 3.46 - 3.61 (m， 1 H) 3.60― 3.75 (m, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 3.97 (s， 3 H) 4.49― 4.55 (m, 1 H) 4.60 - 4.74 (m, 1 H) 6.88 (dd， J=7.34, 5.04 Hz, 1 H) 6.96 -
7.03 (m， 2 H) 7.26 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H) 7.90 (d， J=9.17 Hz, 1 H)
8.04 (dd, J=5.04, 1.83 Hz, 1 H) 8.10― 8.22 (m, 2 H) 実施例 183
(4R) — 1一 [5—クロロー 1一 { [3， 4ージメ トキシー 5— (トリフノレ ォロメトキシ） フエ-ル] スルホ二ル} 一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフ ェニル) 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3—ィル] 一 4—ヒドロキシ一N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） の 合成
実施例 2と同手法により、 工程 103— 2で得られた化合物 （異性体 B ) 1 31mg、 工程 181— 3で得られた化合物 （異性体 A) 100 m gを出発原 料として、 表題化合物 122mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 3。 =— 136° (c = 0. 109， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 728([M+H] + ), 750 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
726 ([M-H]-)
- NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ;1.48 - 1.74 (m, 3 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.64一 2.85 (m, 2 H) 3.11 一 3.70 (m, 4 H) 3.93 (s， 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.52一 4.96 (m， 2 H) 6.64 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.01 一 7.14 (m, 2 H) 7.21 一 7.29 (m, 1 H) 7.49一 7.96 (m, 4 H) 実施例 184
(4R) - 1 - [5—クロ口 _1一 { [3， 4ージメ トキシー 2— （トリ フルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —3— (2—メ トキシ _5—メチ ルフエエル） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィ ル] 一 4—ヒドロキシ一 N, N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性 体） の合成 実施例 2と同手法により、 工程 103— 2で得られた化合物 （異性体 B ) 1 31mg、 工程 181— 3で得られた化合物 （異性体 B ) 10 Omgを出発原 料として、 表題化合物 6 Omg (無色アモルファス） を得た。
[ひ] D 3 。 =_144° (c = 0. I l l, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 728([M+H]+), 750 ( [M+Na] + )， (ESI neg. ) m/z ：
726 ([M - H]—)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.77 - 1.84 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.33 - 2.41 (m, 3 H) 2.72 - 2.85 (m, 3 H) 3.10 - 3.26 (m, 1 H) 3. 3 - 3.51 (m， 1 H) 3.51 - 3.69 (m, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.56 - 4.65 (m, 1 H) 4.66 - 4.82 (m, 1 H) 6.64 (d,
J=8.25 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 7.00一 7.03 (m, 1 H) 7.08一 7.15 (m, 1 H) 7.23 (dd, J=8.71， 2.29 Hz, 1 H) 7.56― 7.66 (m, 1 H) 7.88 (d， J=8.71 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 実施例 185
(4R) - 1 - {5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） 一 1— [ (2—メ トキシー 4_ニトロフエ二ノレ） スノレホニル] —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル } 一 4ーヒドロキシー N， N—ジ メチル _L_プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 103— 2にて得られた化合物 （異性体 B) 444mg、 2—メ トキシ一 4一二トロベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド 306mgを出発原料とし、 表題化合物 42 Omg (ァモノレファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 221° (c = 0. 354， CHC ")
MS (ESI pos.) m/z ： 659([M+H]+), 681 ([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ：
657 ([M-H]—)
JH- MR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.13— 1.23 (m, 1 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.67 (dd, J=10.32, 5.73 Hz, 1 H), 1.85 - 1.96 (ω， 1 H), 2.29 (s， 3 H), 2.33一 2.41 (m, 3 H), 2.83 (s, 3 H), 3.09 (s， 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.83 (s，. 3 H)， 4.58― 4.70 (m， 1 H), 4.74 (d， J=9.17 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=8.71 Hz, 1 H), 7.06 (dd， J=8.25, 1.83 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.30 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.82 (d, J=l.83 Hz, 1 H), 7.89 (d， J=8.71 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 8.42 (d， J-8.71 Hz, 1 H) 実施例 186
(4 R) 一 1一 {5—クロ口— 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル) 一
1 - [ (4ーメ トキシ _ 2—ニトロフエ二ノレ) スルホニル] 一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3—イノレ} 一 4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジ メチル—L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 103— 2にて得られた化合物 （異性体 B) 444mg、 4ーメ トキシ一 2—二トロベンゼンスルホニル クロリ ド 306mgを出発原料とし、 表題化合物 436mg (アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =- 98. 8° (c = 0. 334， CHC 13)
MS (ESI pos.) ra/z ： 659([M+H] + ), 681([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ：
657 ([M-H]—)
'H- MR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.06 - 1.19 (m, 1 H), 1.38 - 1.49 (m， 1 H), 1.77 - 1.83 (m, 1 H), 2.13 - 2.23 (m， 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.42 (s， 3 H)， 2.73― 2.92 (m, 3 H), 3.13 - 3.25 (m, 1 H), 3.49一 3.66 (m， 3 H)， 3.92 (s， 3 H), 4. 6 - 4.52 (m, 1 H)， 4.68 - 4.81 (ra, 1 H), 6.64 (d， J=8.25 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.25, 1.83 Hz, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.18 (dd, J=8.94, 2.52 Hz, 1 H), 7.23 - 7.28 (m， 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.68 (d， J=8.71 Hz, 1 H), 8.49 - 8.58 (m, 1 H) 実施例 187
(4R) 一 1一 [5—クロロー 1一 { [4一 （ヒ ドロキシァミノ） 一 2—メ ト キシフエニル] スルホ二ル} — 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） -
2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル] —4ーヒ ドロ キシー N， N_ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成 実施例 114と同様の操作により、 実施例 185にて得られた化合物 300 m gを出発原料とし、表題化合物 216 m g (ァモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 189° (c = 0. 428， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 645([M+H] + ), 667 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
643([M- H] -）
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm)； 1.25 - 1.34 (m, 1 H)， 1.54 - 1.68 (m, 2 H)， 1.7 一 1.98 (m, 2 H), 2.24一 2.28 (m, 3 H), 2.31 - 2.37 (m, 3 H), 2.85 (s， 3 H), 3.00― 3.08 (m, 1 H)， 3.58 (s, 3 H), 3.64 - 3.73 (m, 3 H), 4.52― 4.62 (m, 1 H), 4.83 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 6. 6 - 6.57 (m, 2 H)， 6.68 (d， J=8.25 Hz, 1 H)， 6.99― 7.06 (m, 2 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.49 (s， 1 H), 7.89 (d， J=8.71 Hz, 1 H)， 7.99 - 8.05 (m, 1 H) 実施例 188
(4 R) — 1— [1— [ (4一アミノー 2—メ トキシフエニル) スルホニル] —5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） _2—ォキソ _2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル] _4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジ メチル—L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 185にて得られた化合物 450 m g及ぴ鉄 381 m gの酢酸 （ 5 ml) 懸濁液を 80 °Cにて 1時間攪拌した。 水を加え、 E t OAcにて抽出し、 有機層を飽和 N a HCO 3水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、 N a 2 S O 4にて 乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラム クロマトグラフィー (シリカゲル 60N、 移動相： CHC 13/Me OH= 2 0Zl〜l 0/1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 301mg (ァモノレ ファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 21 1° (c = 0. 405， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 629([M+H]+)， (ESI neg.) m/z ： 627([M- H]+)
XH-NM (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.34 - 1.46 (m， 1 H), 1.50 - 1.69 (m, 3 H), 1.75.— 1.83 (m, 1 H), 1.86― 1.96 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)， 2.83 (s， 3 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H)， 3.57 - 3.62 (m, 3 H)， 3.62 - 3.69 (m, 3 H), 4.62 - 4.69 (m, 1 H), 4.86 (d, J=8.71 Hz, 1 H)， 6.10 (s， 1 H)， 6.29 (dd， J=8.48, 2.06 Hz, 1 H)， 6.67 (d, J=8.25 Hz, 1 H)， 7.02 (d， J=8.25 Hz, 1 H), 7.11 一 7.17 (m, 1 H), 7.20― 7.29 (m， 1 H), 7.55 (s， 1 H)， 7.89 (d， J=8.71 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 実施例 189
(4 R) — 1— { 5—クロ口一 3— (2—メ トキシー 5—メチノレフエ二ノレ) - 1一 [ (2—メ トキシー 4—メチノレフエニル) スノレホニノレ] - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3—ィル } —4—ヒ ドロキシー N， N—ジ メチルー L一プロリンアミド (左旋性異性体) の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 103— 2にて得られた化合物 （異性体 B) 444mg、 2—メ トキシ一 4—メチルベンゼンスルホニル クロリ ド 265mgを出発原料とし、 表題化合物 450mg (アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 196° (c = 0. 370, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 628([M+H] + )， 650([M+Na] + ) ， (ESI neg. ) m/z ： 626 ([M-H]—)
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.28 - 1.36 (m, 1 H)， 1.61 (s， 1 H)， 1.74 (dd, J-11.46, 5.96 Hz, 1 H), 1.86 - 1.98 (m, 1 H)， 2.26 (s， 3 H), 2.33 (s， 3 H), 2.40 (s, 3 H)， 2.81 (s, 3 H)， 3.06一 3.11 (m, 1 H)， 3.62 (s， 3 H)， 3.66 (s， 3 H), 4.61 - 4.68 (m, 1 H)， 4.81 (d, J=9.17 Hz, 1 H)， 6.66 (d， J=8.25 Hz, 1 H), 6.75 (s， 1 H), 6.92 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.25， 2.29 Hz, 1 H), 7.14 (d， J=2.29 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 7.56 (s， 1 H)， 7.88 (d, J=8.71 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 実施例 190 (4R) 一 1— (5—クロ口一 3— [5 - (ジメチノレアミノ) _2—メ トキ シフエニル] 一 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二 ル] スルホエル） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3— ィル） — 4ーヒ ドロキシ— N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体、 及び右旋性異性体） の合成
工程 190- 1 ： 3—ブロモー 4ーメトキシァニリンの合成
窒素雰囲気下、 2—ブロモ一 1ーメ トキシー 4一-トロベンゼン 24. 0 gの酢酸 （ 960 m 1 )·溶液に、 鉄 57. 0 gを加えたのち、 50分間で外 温 70°Cまで昇温した （内温 63. 5°C) 。 同温にて 8時間攪拌後、 室温まで 冷却した。 固体をろ別し、 ろ液を CHC 13にて抽出した。 有機層を飽和 Na HC03水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 続いて、 Na 2S04にて乾燥した 後、 乾燥剤をろ過除去、 溶媒を減圧下留去する事により、 表題化合物 13. 1 g (茶色油状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 202([M+H]+)
Ή-ΝΜΕ (200 MHz, CDCls) δ (ppm)； 3.44 (bs, 2 H)， 3.81 (s， 3 H), 6.54 - 6.66 (m, 1 H)， 6.70 - 6.80 (m, 1 H)， 6.93 (d, J=2.6 Hz, 1 H)
工程 190-2 ： 3—ブロモ—4—メ トキシ _N， N—ジメチルァユリンの合 成
窒素雰囲気下、 工程 190_ 1で得られた化合物 12. 6 gのMeOH (150m l) 溶液に、 室温下、 37%ホルムアルデヒ ド水溶液 25. 0 g を加え、 1時間攪拌した。 同温にて水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 44. 0 gを加え、 1 7時間攪拌した。 飽和 NaHCO3水溶液を加え、 E t O A cで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 N a 2 S O 4にて乾燥した 後、 乾燥剤をろ過除去し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロ マトグラフィー （シリカゲル 6 ON、 移動相：へキサン ZE t OA c = 9Z1 〜0/10 ； v/v) により分離、 精製し、 表題化合物 7. 40 g (無色固 体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 230([M+H]+) -丽 R (200 MHz, CDCI3) δ (ppm) ； 2.87 (s， 6 H), 3.83 (s， 3 H)， 6.62 一 6.72 (m, 1 H), 6.79一 6.90 (m, 1 H), 6.97 (d， J=3.1 Hz, 1 H) 工程 190-3 ： 5—クロロー 3— [5 - (ジメチルァミノ) 一 2—メ トキシ フエ二ノレ ] 一 3—ヒ ドロキシー 1， 3—ジヒドロー 2H—インドーノレ一 2—ォ ンの合成
工程 21— 1と同手法により、 工程 190 _ 2で得られた化合物 500 m g、 5_クロロイサチン 27 Omgを出発原料として、 表題化合物 397mg (茶色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 355([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 331 ([M—H]— )
¾-NMR (600 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 2.88 (s， 3 H)， 3.30 (s, 3 H), 3.32 (s， 3 H), 6.56 (s, 1 H)， 6.66 (dd, J=8.7， 3.2 Hz, 1 H)， 6.75 - 6.78 (m, 2 H)， 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=3.2 Hz, 1 H)， 10.37 (s, 1 H) 工程 190— 4 : (4 R) - 1 - {5_クロロー 3— [5_ (ジメチルアミ ノ) 一 2—メトキシフエニル] 二 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィン ドール一 3—ィル } —4—ヒ ドロキシー N， N_ジメチノレ一 L一プロリンアミ ドの合成
工程 21 _ 2と同手法により、 工程 190 _ 3で得られた化合物 100m と （4R) — 4ーヒ ドロキシ _Ν，· N—ジメチル一 L—プロリンアミド 塩 酸塩 60 m gから、 表題化合物 73 m g (ジァステレオ異性体混合物：茶 色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 473([M+H] + ), 495 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
471 ([M-H]-)
¾-NMR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.52 - 4.95 (m， 22 H), 6.31 - 8.13 (m， 6 H)， 10. 3 一 10.58 (m, 1 H) 工程 1 90— 5. : (4 R) — 1— (5—クロロー 3— [5— （ジメチルアミ ノ） 一2—メ トキシフエ-ル] _ 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオ口 メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H— インドール一3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシー N， N_ジメチルー L—プロリン アミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 190— 4にて得られた化合物 50 m g、 4—メ トキシ— 2 - (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド
35mgを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞ れ 15 m g (異性体 A：橙色ァモルファス） 、 19 m g (異性体 B ：橙色ァモ ルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 108° (c = 0. 262, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 727([M+H] + ), 749 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
725 ([M-H]-)
¾-NMR (600匪 z, CDC13) δ (ppm) ； 1.23 - 1.37 (m, 2 H), 1.67 - 1.75 (m, 1 H), 1.90 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1 H), 2.45 (s， 3 H)， 2.76 (s, 3 H): 2.98 (s, 6 H)， 3.37 - 3.52 (m, 6 H), 3.85 - 3.92 (m, 2 H), 4.18 - 4.21 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 2 H), 6.88 - 6.91 (m, 1 H), 6.93 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H)， 6.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.73 - 7.80 (m， 1 H), 7.92 (d， J=8.7 Hz, 1 H)， 8.30 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 異性体 B : [a] D 2 5 =— 167° (c = 0. 220， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 727([M+H] + ), 749 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
725 ([M-H]")
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.08 - 2.13 (m， 4 H)， 2.31 - 2.50 (m, 3 H), 2.71 - 2.83 (m, 3 H)， 2.83 - 2.97 (m, 6 H), 3.05 - 3.61 (m，
4 H), 3.82 - 3.93 (m， 3 H)， 4.52 - 4.64 (m, 1 H), 4.76 - 4.89 (m, 1 H): 6.60 (dd, J=8.7， 2.3 Hz, 1 H), 6.65 - 6.74 (m， 1 H), 6.83 - 6.91 (m， 1
H)， 6.94 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H)， 7.08 - 7.37 (m， 3 H)， 7.88 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=7.8 Hz,. 1 H) 実施例 191 . (4R) — 1一 （5—クロロー 3— （2—メ トキシ— 5 _モルホリン一 4—ィ ルフエニル） 一 1— { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ-ノレ } 一 2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3— ィル) 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性異 - 性体） の合成
工程 191一 1 ： 4- (3—ブロモ一4—メ トキシフエ二ル） モルホリンの合 成
窒素気流中、 2 _ブロモ _ 4ーョードア-ソール 20. O gのトルエン (250m l) 溶液にモルホリン （6. 12ml) 、 トリ一 t e r t—ブチル ホスフィン 1. 29 g、 ソジゥム t e r t—プトキシド 13. 5 g、 酢 酸パラジウム （I I) 359mgを加え、 45 °Cにて 2時間加熱攪拌した。 反 応液に水及ぴ E t OAcを加えて分液し、 水層を E t OA cにて抽出した。 合 わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04で乾燥した後、 乾燥剤を濾別 し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ マトレックス NH、 移動相： n—へキサン ZE t OA c = 10/1〜3 1 ； v/v) にて精製し、 表題化合物 3. 94 g (無色粉体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 272([M+H]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 3.00 - 3.09 (m, 4 H), 3.80 - 3.88 (m, 7 H), 6.80 - 6.90 (m, 2 H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 工程 191-2 ： 5—クロ口一 3—ヒ ドロキシ一 3— (2—メ トキシー 5—モ ノレホリン一 4ーィルフエニル) —.1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドーノレ _ 2— オンの合成
工程 21 _ 1と同手法により、 工程 191一 1で得られた化合物 2. 00 g、 5—クロロイサチン 953m gを出発原料として、 表題化合物 1. 5 2 g (淡黄色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 375([M+H]+), 397([M+Na]+)
¾- MR (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 3.07 - 3.21 (m, 4 H), 3.60 (s, 3 H)， 3.92 - 4.00 (m? 4 H), 4.63 (s, 1 H)， 6.79 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.80 - 6.83 (m, 1 H), 6.87 (dd， j=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8.3， 2.3 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.24 (s， 1 H) 工程 191一 3 : 3， 5—ジクロロー 3— (2—メトキシ一 5—モルホリン一- 4一イノレフェニノレ） 一1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドーノレ一 2—オンの合成 工程 28— 2と同手法により、 工程 191一 2で得られた化合物 1. 48 gを出発原料として、 表題化合物 1. 44 g (ピンク色アモルファス） を得 た。
MS (ESI neg. ) m/z ： 391 ([M-H]—)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm)； 3.12 - 3.24 (m, 4 H)， 3.48 (s， 4 H), 3.85 - 3.97 (m, 4 H), 6.77 (d， J=8.7 Hz, 1 H)， 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 6.97 (d， J=2.3 Hz, 1 H)， 7.19 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H)， 8.40 (s， 1 H) 工程 191—4 ： (4 R) - 1 - [5—クロロー 3— （2—メ トキシー 5—モ ルホリンー 4一イノレフェニル) 一 2—ォキソー 2， 3ージヒ ドロ一 1 H—ィン ドール一 3—ィノレ] 一 4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチノレー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
工程 4 _ 2と同手法により、 工程 1 91— 3で得られた化合物 1 · 36 g、 (4 R) 一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド トリフ ルォロ酢酸塩 （4. 87mmo 1) を出発原料として、 589mg (異性体 A、 黄色アモルファス） 、 703mg. (異性体 B、 淡黄色アモルファス） を得た。 異性体 A： [a] D 2 5 =+ 276° (c = 0. 399， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 515([M+H]+), 537([M+Na]+)
- NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm)； 1.77 - 1.85 (m, 1 H)， 2.07 (dd,
J=13.3, 6.0 Hz, 1 H), 2.58 ― 2.69 (m, 6 H), 3.08 - 3.24 (m， 5 H)， 3.46 一 3.56 (m, 1 H), 3.50 (s， 3 H), 3.69 (d， J=12. Hz, 1 H), 3.82一 3.95 (m, 5 H), 4.32 (d, J-3.2 Hz, 1 H), 6.69 - 6.82 (m, 2 H), 6.79 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.89 (s， 1 H)， 7.09 (dd， J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.65 (s， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 250° (c = 0. 553， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 515([M+H]+)， 537([M+Na]+)
—丽 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.74 - 3.94 (m, 11 H), 3.05 ― 3.18 (m， 4 H), 3.53 (s, 3 H)， 3.80 - 3.92 (m, 4 H), 4.62 (s, 1 H), 4.89一 5.14 (m， 1 H), 6.68 - 6.81 (m, 3 H), 6.93一 7.11 (m, 1 H), 7.07 (dd， J=8.3, 2.3 Hz, 1 H)， 7.45一 7.70 (m, 1 H), 9.17 (s, 1 H) 工程 191一 5 : (4R) — 1一 （5—クロロー 3— （2—メトキシ一 5— モルホリンー 4一イノレフェニノレ) 一 1一 { [4—メ トキシ一 2 - (トリフルォ ロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1 H 一インドーノレ一 3—ィノレ） 一4—ヒ ドロキシ _N, N—ジメチノレ L—プロリ ンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 191一 4で得られる化合物 （異性体 B ) 2 0 Omg、 4—メ トキシ一 2 - (トリフルォロメトキシ） ベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド 124m gを出発原料として、 表題化合物 168mg (淡茶色ァ モルファス） を得た。
[a] D 2 5 =_1 79° (c = 0. 221, CHC ")
MS (ESI pos.) m/z ： 769([M+H]+), 791([M+Na]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm)；- 1.15 - 3.67 (m, 9 H), 2.48 (s, 3 H)， 3.02一 3.22 (m, 5 H), 3.46 - 3.62 (m, 1 H), 3.82 - 3.94 (m, 7 H)， 4.51 - .60 (m, 1 H), 4.78一 4.86 (m, 1 H)， 6.69 - 6.73 (m， 1 H)， 6.76 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 6.87 (s， 1 H), 6.94 (dd, J 9.2， 2.3 Hz, 1 H), 7.10― 7.17 (m， 1 H), 7.24 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H)， 7.88 (d， J=9.2 Hz, 1 H)， 8.30 - 8.38 (m, 1 H) 実施例 192 (4R) 一 1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—ピリジン一 4—ィ ルフエュル) — 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二 ル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドーノレ一 3— ィル) 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチル— L一プロリンアミ ド (左旋性異 - 性体) の合成
工程 1 9 2— 1 ： 4- (3—ブロモ一4—メ トキシフヱニル) ピリジンの合成 窒素気流下、 2—プロモー 4ーョードー 1ーメトキシベンゼン 20. 0 g、 ピリジン一4—ポロエックアシッド 8 · 64 g、 テトラキス (トリフエニル ホスフィン） パラジウム0 2. 2 2 gヽ N a 2 C O 3 6. 76 g、 フッ化セ シゥム 24. 3 gの Me CN—水混合溶液 （200m l、 3/7 ； v/v) 溶液を 8時間加熱還流した。 放冷後、 水及ぴ E t OA cを加えて分液し、 水層 を E t OA cにて抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg SO 4で乾燥した後、 乾燥剤を濾別、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をカラ ムクロマトグラフィー (クロマトレックス NH、 移動相： E t OA cZn—へ キサン =8/9 2 ； v/v) にて精製し、 表題ィ匕合物 4. 2 7 g (無色固 体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 264([M+H]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 3.95 (s， 3 H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 7.57 (dd, J=8.3， 2.3 Hz, 1 H), 7.84 (d， J=2.3 Hz, 1 H), 8.63 (d， J=3.7 Hz, 2 H) 工程 1 9 2- 2 ： 5—クロロー 3—ヒ ドロキシ一 3― (2—メ トキシ一 5—ピ リジン一 4ーィルフエニル） _ 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—ィンドール一 2—ォ ンの合成
窒素気流下、 ドライアイス一ァセトン冷却下、 工程 1 9 2— 1で得られた化 合物 4. 00 gの THF (63m 1 ) 溶液に n—ブチルリチウム （9. 9 6 m l、 1. 52mo 1 /L n—へキサン溶液） を 2分間かけて滴下した。 同 条件下 1時間攪拌した後静置した （リチォ化試薬の調製） 。 窒素気流下、 氷冷下 5—クロロイサチン 1. 33 gの THF (31 · 5 m 1 ) 懸濁液に N a H 555 m gを加え、 同条件下 1時間攪拌した。 反応液に、 上記で調製したリチォ化試薬を 5分間かけて滴下し、 氷冷下 1時間攪拌した。 反応液に飽和 NH4C 1水溶液及ぴ E t OA cを加えて分液し、 水層を E t O ― Acにて抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04で乾燥 した後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をカラムクロ マトグラフィー （クロマトレックス NH、 移動相： CHC 13/Me OH/N H4OH= 97/3/0. 3〜90/10/0. 9 ； v/v/v) にて精製し、 表題化合物を 1. 85 g (淡茶色固体） 得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 367([M+H]+)
¾- MR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 3.49 (s, 3 H), 6.76 - 6.78 (m, 1 H)， 6.81 - 6.86 (m, 2 H)， 7.02 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H)， 7.67 - 7.71 (m， 2 H)， 7.74 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H)， 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.60 (d， J=6.0 Hz, 2 H), 10. 6 (s, 1 H) 工程 192— 3 : 4R) — 1— [5_クロ口一 3_ (2—メ トキシ一 5—ピ リジン一 4ーィルフエニル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インド 一ノレ一 3—ィノレ] 一 4—ヒ.ドロキシー N， N_ジメチルー L一プロリンアミ ド (左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 192— 2で得られた化合物 1. 83 gと （4R) —4—ヒドロキシ一 Ν，· N—ジメチル一 L—プロリンアミド ト リフルォロ酢酸塩 （5. 49mm o 1) から、 表題化合物の 2種のジァステレ ォ異性体をそれぞれ 670mg (異性体 A、 黄色アモルファス） 、 950m g (異性体 B、 淡黄色アモルファス） を得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 278° (c = 0. 502， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 507([M+H]+), 529([M+Na]+)
¾-NMR (600 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.62 - 1.68 (m, 1 H), 1.77 - 1.86 (m, 1 H), 2. 0 (s, 3 H), 2.58 (s， 3 H) , 3.11 - 3.21 (m, 2 H), 3.52 (s， 3 H)， 3.55 一 3， 70 (m， 1 H)， 4.22 - 4.28 (m, 1 H), 4.59 一 4.62 (m, 1 H)， 6.45 ― 6.49 (m, 1 H)， 6.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.17 (dd， J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.68 - 7.71 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H)， 8.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 8.62 - 8.66 (m， 2 H), 10.56 (s， 1 H) - 異性体 B : [a] D 2 5 =— 308。 （c = 0. 661， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 507 ( [M+H] + ) , 529 ( [M+Na] + )
¾- MR (600 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.56 - 1.64 (m, 1 H), 1.65 - 3.58 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 2.35 (brs, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 4.26 - 4.39 (m, 1 H)， 4.57 - 5.00 (m, 1 H)， 6.68 - 6.76 (m， 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 7.08 - 7.15 (m, 1 H)， 7.66 - 7.74 (m, 3 H), 8.10 - 8.42 (m， 1 H)， 8.49― 8.53 (m， 2 Ή), 10.56 (brs, 1 H) 工程 192-4 ： (4R) 一 1— (5—クロ口— 3— (2—メ トキシー 5—ピ リジン一 4ーィルフエニル） 一1— { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1H—ィ ンドール— 3 _ィル) — 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンァ ミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 192— 3と同手法にて得られる化合物 （異 性体 B) 50 Omg、 4_メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼン スルホニル クロリ ド 31 5mgを出発原料として、 表題化合物 325m g (淡茶色アモルファス） を得た。 ·
[ ] D 2 5 =—217° (c = 0.— 441， CHC ")
MS (ESI pos.) m/z ： 761([M+H] + ), 783 ( [M+Na] + )
¾-NMR (600 MHz, CDC13) S (ppm) ； 1.14 - 3.81 (m, 14 H), 3.89 (s, 3 H)， 4.53 ― 4.64 (m, 1 H) , 4.74 - 4.88 (m, 1 H)， 6.85 - 6.91 (m, 2 H), 6.94 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H)， 7.05 - 7.19 (m, 1 H)， 7.24 - 7.29 (m, 1 H)， 7.60― 7.70 (m, 3 H), 7.90 (d， J=8.3 Hz, 1 H)， 8.21 一 8.39 (m, 2 H)， 8.57 - 8.69 (m, 1 H) 実施例 193
(4 R) 一 1— (5—クロ口 ~3— (2—メ トキシー 5—ピペリジン一 1—ィ ルフエニル） — 1— { [4ーメ トキシ一2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ-ル } - 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドーノレ一 3— . ィル) —4ーヒ ドロキシー N， N_ジメチルー L一プロリンアミ ド (左旋性異 性体） の合成
Μ 193-1 ： 1 - (3—ブロモ一4—メ トキシフエニル） ピぺリジンの合 成
工程 191 _ 1と同様な手順にて、 2—ブロモー 4—ョードア二ソール 2 0. O gから、 表題化合物 1. 72 g (黒色固体） を得た。
MS (CI pos. ) m/z ： 271([M+H] + )
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.44 - 1.58 (m, 2 H), 1.59 - 1.74 (m, 4 H)， 2.93 - 3.02 (m, 4 H), 3.79 (s， 3 H)， 6.73 - 6.85 (m, 2 H)， 7.11 (d, J=l.8 Hz, 1 H) 工程 193-2 ： 5—クロ口一 3—ヒ ドロキシ一3— (2—メ トキシー 5—ピ ペリジン一 1—ィルフヱニル) - 1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドール一 2— オンの合成 ,
工程 192— 2と同様な手順にて、 5 _クロロイサチン 924m gから、 表題化合物 650mg (淡茶色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 373([M+H] + ), .395 ( [M+Na] + )
¾-NMR (600 MHz, DMSO - d6) 5 (ppm) ； 1.47 - 1.52 (m, 2 H), 1.60 - 1.66 (m， 4 H)， 2.99一 3.06 (m, 4 H)， 3.29 (s， 3 H), 6.52 - 6.54 (m, 1 H)， 6.70 - 6.74 (m, 2 H), 6.77 - 6.81 (m, 2 H)， 7.17 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H)， 7.41 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.35 (s, 1 H) 工程 193-3 ： 3， .5—ジクロロー 3— （2—メ トキシー 5—ピペリジン一 1—ィルフエニル） - 1， 3—ジヒドロ _ 2 H—インドーノレ一 2—オンの合成 工程 1 9 2— 3と同様な手順にて、 工程 1 93 _ 2で得られた化合物 62 Omgから表題ィ匕合物 1. 1 0 g (粗体、 茶色固体） を得た。 精製すること なく次工程に付した。
5 工程 1 9 3— 4 : (4 R) — 1— [5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—ピ • ペリジン一 1—ィルフエニル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—イン ドール一 3—ィル] 一 4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 4— 2と同様な手順にて、 工程 1 9 3 _ 3で得られた化合物 1. 100 g、 (4 R) —4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド ト リフルォロ酢酸塩 （1. 83mmo 1 ) を出発原料として、 表題化合物の 2種 のジァステレオ異性体をそれぞれ 202 m g (異性体 A、 茶色ァモルファ ス） 、 343mg (異性体 B、 茶色アモルファス） を得た。
異性体 A ： [a] D 2 5 =+ 260° (c = 0. 3 5 5, CHC 13)
5 MS (ESI pos. ) m/z ： 513([M+H]+), 535([M+Na]+)
¾-NMR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.48 - 1.54 (m, 2 H), 1.58 - 1.71 - . (m, 5 H), 1.75 一 1.82 (ra, 1 H), 2:40 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 3.00 - 3.12 (m， 5 H), 3.17 (dd, J=9.9, 5.7 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H)， 3.61 (dd, J=8.7, 6.0 Hz, 1 H)， 4.16 — 4.22 (m， 1 H)， 4.54 (d, J=4.6 Hz, 1 H)，0 6. 6 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.72 — 6,81 (m, 3 H)， 7.13 (dd, J=8.3, 2.3 Hz:
1 H)， 7.71 (d， J=2.3 Hz, 1 H), 10.47 (s， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 1 73° (c = 0. 283， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 513([M+H]+), 535([M+Na]+)
¾—丽 R (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.44 - 3.43 (m， 23 H), 4.30 ― 4.385 (m, 1 H), 4.66 - 4.83 (m, 2 H), 6.70 一 6.82 (m, 3 H), 7.12 - 7.15 (m， 1 H), 7.17 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 10.34 (s 1 H) 工程 193— 5 ： (4R) - 1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—ピ ペリジン一 1ーィルフエエル) — 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロ メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一1H— インドーノレ一 3—ィノレ） 一 4ーヒドロキシ一N， N—ジメチノレー L—プロリン. アミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 193 _ 4で得られる化合物 （異性体 B ) 3 0 Omg、 4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 187m gから、 表題化合物 179mg (茶色アモルファス） を 得た。
[a] D 2 5 =- 157° (c = 0. 390, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 767([M+H]+), 789([M+Na]+)
一 NMR (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.01 - 3.96 (m, 24 H), 3.87 (s, 3 H), 4.52一 4.64 (m, 1 H), 4.72 ― 4.85 (m， 1 H)， 6.68 (d， J=8.7 Hz, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.91一 6.97 (m, 1 H)， 7.08 - 7.19 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 8.22 - 8.47 (m， 1 H) 実施例 194 ,
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— [4一 (ジメチルァミノ） 一.2—メ トキ シフエニル] - 1 - { [4—メトキシ一 2— (トリフルォロ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ル} 一 2—ォキソー 2， 3ージヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3— ィル） _4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチルー. L一プロリンアミ ド （左旋性異 性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 194— 1 : 4_ブロモ一3—メ トキシ一 N， N—ジメチルァユリンの合 成
工程 1 90— 2と同手法により、 4一ブロモ一3—メ トキシァニリン 8. 00 gを出発原料として、 表題化合物 7. 57 g (黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 229 ([M- 1]+), 231([M+1]+)
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm)； 2.94 (s, 6 H), 3.88 (s, 3 H), 6.15 - 6.28 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 工程 194-2 ： 5—クロ口一 3— [4一 (ジメチ /レアミノ) 一 2—メトキ シフエ二ノレ] 一 3—ヒ ドロキシー 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール'一 2— - オンの合成
工程 21— 1と同手法により、 5—クロロイサチン 1. 97 g、 工程 19 4一 1で得られた化合物 4. 99 gを出発原料として、 表題化合物 1. 5 2 g (淡黄色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 660([M+H]+), 682 ([M+Na]+)
¾-NMR (300 fflz, DMSO— d6) δ (ppm) ; 1.02— 4.23 (m, 19 H), 3.32 (s, 3 H), 6.77 (d， J=2.0 Hz, 2 H), 7.03 - 7.13 (m, 1 H), 7.17 (s， 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H)， 7.83 - 7.97 (m, 2 H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 工程 194— 3 ： (4 R) — 1— {5—クロ口一 3— [4— (ジメチルアミ ノ） 一 2—メ トキシフエニル] —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィン ドール一 3—ィル } —4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ドの合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 194 _ 2で得られた化合物 500m gと （4R) — 4—ヒ ドロキシ一N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド 塩 酸塩 350 m gから、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体混合物 27 7mg (褐色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 708([M+H] + ), 730 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：.
706 ([M-H]-)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.79 - 4.34 (m, 22 H) 6.11 ― 7.93 (m, 7 H) 工程 194— 4 ： (4 R) — 1— (5_クロ口一 3_ [4— (ジメチルァミ ノ） 一2—メ トキシフエニル] - 1 - { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロ メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2， 3ージヒ ドロ一 1 H— インドール一 3—ィル) _ 4—ヒ ドロキシー N, N—ジメチノレ一 L一プロリン アミドの合成
実施例 2と同手法により、 工程 1 94一 3にて得られた化合物 276 m g.、 4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 1 78mgを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれ ぞれ i 40mg (異性体 A：淡黄色アモルファス） 、 69. 2 m g (異性体 B ：黄色アモルファス） を得た。
異性体 A： [a] D 2 8 144° (c = 0. 108， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 727([M+H] + ), 749 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
725 ([M-H]-)
一 MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.64 - 1.73 (m, 1 H) 1.85 (dd, J=12.2, 8.0 Hz, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 2.91 (s, 6 H) 3.43 - 3.47 (m, 2 H) 3.48 (s， 3 H) 3.77 - 3.93 (m， 2 H) 3.89 (s， 3 H) 4.12一 4.21 (m, 1 H) 6.05 (d, J=2. 3 Hz, 1 H) 6. 0 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 6.88 (s， 1 H) 6.92 (dd, J=9.2， 2.3 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.96 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
異性体 B : [al D 2 8 =- 68. 9° (c = 0. 101, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 727([M+H] + ), 749 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
725 ([M-H]")
¾—丽 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.81 - 1.86 (m, 1 H) 1.99 - 2.12 (m， 1 H) 2.39 (s， 3 H) 2.75 (s， 3 H) 2.90 (s, 6 H) 2.91 - 2.97 (m， 1 H) 3.09 - 3.22 (m, 1 H) 3.57 (brs, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.88一 3.91 (m, 1 H) 4.54 - 4.59 (m, 1 H) 4.81 (brs, 1 H) 6.04 (d, J=2.39 Hz, 1 H) 6.26 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) .6.84 - 6.86 (m， 1 H) 6.92. (dd, J=9.2， 2.3 Hz, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.84 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 1 95
(4R) - 1 - (5—クロロー 3— {5- [ (ジメチノレアミノ） メチル] - 2—メ トキシフエ二ル} - 1 - { [4ーメトキシー 2— (トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソー 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インド. 一ノレ一 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチノレー L—プロリンアミ ド (左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 195— 1 ： 1 - (3—ブ ύモ一 4ーメ トキシフエ-ル） 一 Ν， Ν—ジ メチルメタンァミンの合成
3—ブロモ一4—メ トキシベンズァノレデヒ ド 10. 0 gの M e OH (15 5ml ) 溶液に 50 %ジメチルァミン水溶液 （2. 52ml) 加え 30分間室 温で攪拌した。 その後、 シアン化水素化ホウ素ナトリウム 4. 38 g加え、 同温下 15 B寺間攪拌し、 反応液を減圧下濃縮した。 残渣に水を加え CHC 13 で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04で乾燥した後、 乾燥剤を 濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60、 移動相： E t OA c/へキサン = lZl、 の後、 Me OH /CHC
Figure imgf000466_0001
； v/v) により精製し、 表題化合物 2. 20 g (無 色油状） を得た。 工程 195-2 ： 5—クロロー 3— { 5一 [ (ジメチノレアミノ) メチル] - 2—メ トキシフエ二ノレ } —3—ヒ ドロキシ一 1， 3—ジヒ ドロ一 2H—インド 一ルー 2—オンの合成 ·
工程 21— 1と同手法により、 工程 1 95— 1で得られた化合物 2. 00 g、 5—クロロイサチン 1. 24 gを出発原料として、 表題化合物' 637 mg (淡赤色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 347([M+H] + ), 369 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
345([M-H]一）
-皿 (600 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 2.14 (s， 6 H) 3.34 - 3.36 (m， 2 H) 3.38 (s, 3 H) 6.66― 6.68 (m， 1 H) 6.79 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 6.80 (d， J=3. 7 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.72 (d, J-2.3 Hz, 1 H) 10.38 (brs, 1 H) 工程 195-3 ： (4R) — 1一 （5—クロロー 3— {5— [ (ジメチルァミ ノ） メチル] 一 2—メ トキシフエ二ル} 一 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒドロキシー N， N— チル _L—プロ リンアミドの合成
工程 28— 2と同手法により、 工程 195— 2で得られた化合物 545m gと （4R) — 4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド 塩 酸塩 367m gから、 表題ィ匕合物の 2種のジァステレオ異性体混合物 56 7mg, (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 487([M+H] + ), (ESI neg. ) m/z ： 485 ([M-H]")
¾-NMR (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.59 - 4.80 (m, 24 H) 6.46 - 7.92 (m， 6 H) 10. 4 - 10.55 (m， 1 H) 工程 195-4 ： (4 R) - 1 - (5—クロ口— 3— { 5 - [ (ジメチルァ ミノ） メチル] —2—メ トキシフエ二ル} 一 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (ト リフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ド ロー 1 H—インドールー 3 fル） —4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L 一プロリンアミ ド （左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 195— 3にて得られた化合物 556 m g、 4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 348 mgを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 68mg (異性体 A：無色アモルファス） 、 74mg ('異性体 B ：無色 アモルファス） を得た。 ' 異性体 A： [ひ] D 2 9 =— 175° (c = 0. 116， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 741([M+H]+), (ESI neg.) m/z ： 739([M— H]_)
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.72— 5.10 (m， 27 H) 6.61 - 6.75 (m， 1 H) 6.85一 6.89. (m, 1 H) 6.92 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H) 6.97一 7.18 (m, 2 H) 7.22 (dd, J=8.7， 2.3 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.17 - 8.56 (m, 2 H)
異性体 B : [a] D 2 9 =+ 137° (c = 0. 108, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 741([M+H]+), (ESI neg. ) m/z ： 739 ([M-H]—) - ¾-NMR (600 MHz， CDC13) δ (ppm) ； 1.67 - 1.73 (m, 1 H) 1.85 ― 1.90 (m, 1 H) 2.13 一 2.29 (m， 5 H) 2.25 (s， 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.74 (s, 3 H) 3.37 - 3.53 (m, 3 H) 3.49 (s, 3 H) 3.85 - 3.89 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 ― 4.20 (m, 1 H) 6.69 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 6.88 - 6.90 (m, 1 H) 6.91 - 6.94 (m, 2 H) 7.16 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H) 7.91 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 8.13 (d， J=1.8 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 実施例 196 '
(4 R) — 1— (5—クロ口一 3— (5—ホルミル一 2—メ トキシフエ二 ル) — 1— { [4ーメ トキシ一 2一 (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4—ヒドロキシ—N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の 合成
工程 196— 1 ： 2- (3—プロモー 4—メ トキシフエニル） _1， 3—ジォ キソランの合成
3—ブロモー 4ーメ トキシベンズァルデヒド 53. O g、 エチレングリコ 一ノレ 18. 4 g、 p— トノレエンスルホン酸. 1水和物 4. 24 gのべンゼ ン溶液を、 水を系外に出しながら 5時間加熱還流した。 放冷後、 反応液を飽和 NaHC〇3水溶液にあけ分液し、 水層をベンゼン抽出した。 合わせた有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 M g S O 4で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減 圧下濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （クロマトレックス NH、 移動相： E t OAcZn—へキサン = 1/9 ； v/v) にて精製し、 表 題化合物 59. 1 g (無色オイル） を得た。
MS (CI pos. ) m/z ： 259([M+H] + ) —丽 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 3.86 (s, 3 H), 3.93 - 4.12 (m, 4 H), 5.69 (s， 1 H)， 6.85 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.33 (dd， J=8.5, 2.1 Hz, 1 H)， 7.63 (d， J=2.3 Hz, 1 H) 工程 196— 2 : 5—クロロー 3— [5— （1， 3—ジォキソラン一 2—ィ ル） 一2—メ トキシフエ-ル] 一 3—ヒドロキシ _1， 3—ジヒドロ一 2 H— ィンドーノレ一 2一オンの合成
工程 21— 1と同手法により、 工程 196 _1で得られた化合物 30. 0 g、 5—クロロイサチン 1 7. 52 gを出発原料として、 表題化合物 1 5. 3 g (黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 362([M+H] + )， 384([M+Na] + )
¾一 NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 3.69 (s， 3 H), 3.95 - 4.16 (m, 4 H)， 5.77 (s， 1 H), 6.68 - 6.79 (m, 1 H), 6.84 - 7.01 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 7.76 - 7.89 (m， 1 H)， 9.93 (s, 1 H) 工程 1 96— 3 : (4R) _1— [5—クロ口— 3— （5—ホルミル— 2 _ メ トキシフエニル) —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一1H—インドール一 3 —ィル] 一 4—ヒドロキシ一 N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性 異性体、 及び右旋性異性体） の合成
工程 21—2と同手法により、 工程 196— 2で得られた化合物 1. 00 と （4R) —4—ヒドロキシ一N， N—ジメチル一L—プロリンアミ ド ト リフルォロ酢酸塩 (2. 51 mm o 1 ) から、 表題化合物の 2種のジァステレ ォ異性体をそれぞれ 81mg (異性体 A、 黄色アモルファス） 、 158mg
(異性体 B、 茶色アモルファス） を得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 254° (c = 0. 179, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 458([M+H]+), 480([M+Na]+)
¾一 MR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.59 - 4.64 (m, 16 H)， 6.42― 6.47 (m, 1 H)， 6.73 - 6.83 (m， 1 H), 7.04 - 7.22 (m， 2 H)， 7.86 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=l.8 Hz, 1 H), 9.94 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H) 異性体 B : [a] D 2 5 =— 229° (c = 0. 216， CHC 13) MS (ESI pos. ) m/z ： 458([M+H]+), 480([M+Na]+)
Ή - NMR (600 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.62 - 1.70 (m, 1 H)， 1.73 - 1:89 (m, 1 H)， 2.32 - 4. 4 (m, 12 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 4.84 - 4.88 (m, 1 H), 6.73 ― 6.80 (m, 1 H)， 6.87 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 7.07 ― 7.11 (m, 1
H), 7.14 - 7.18 (m， 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H)， 8.39 - 8.49 (m, 1 H)， 9.81 (s, 1 H), 10.53 (brs. , 1 H) 工程 196-4 ： (4 R) 一 1— (5—クロ口一 3 _ (5—ホルミル一 2—メ トキシフエニル) - 1 - { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フ ェニノレ] スノレホニノレ } ― 2一才キソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィル） 一 4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋 性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 196— 3で得られた化合物 （異性体 B) 35 Omg、 4ーメ トキシ一 2 _ (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニ ル クロリ ド 223 m gを出発原料として、 表題化合物 171 m g (黄色 アモルファス） を得た。 .
a] D 2 5 =- 187°' (c = 0. 440, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 712([M+H]+), 734 ([M+Na]+)
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.20 - 3.95 (m， 4 H), 1.80 - 1.88 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H)， 2.67 (s, 3 H)， 3.70 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H)， 4.48 一 .82 (m, 2 H), 6.85 一 6.96 (m， 1 H), 6,87 - 6.90 (m, 2 H), 6.94 (dd, J=8.9， 2.5 Hz, 1 H), 6.97 - 7.13 (m, 1 H), 7· 21 - 7.29 (m, 1 H)， 7.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.29― 8.37 (m, 1 H)， 9.91 (s, 1 H) 実施例 197
(4R) - 1 - (5—クロ口 _3— [2—メ トキシ一 5— （モルホリン一 4一 ィルメチル） フエニル] — 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スノレホニル} —2—ォキソ 2， 3—ジヒドロー 1 H—インド 一ノレ一 3—ィル） 一4ーヒドロキシ一：^， N—ジメチル L—プロリンアミ ド (左旋性異性体） の合成
工程 1 9 6— 4で得られた化合物 1 60m g、 モルホリン 39mg、 酢 酸 6 7mgの CHC 13 (1. 6 m 1 ) 溶液を室温にて 30分間攪拌した。 - その後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 1 05mgを加え、 室温に て 1時間攪拌した。 反応液に CHC 1 3、 飽和 N a HCO 3水溶液を加えた後分 液し、 水層を CHC 1 3抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 M g S04で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残 渣をカラムクロマトグラフィー （クロマトレックス NH、 移動相： CHC 13 /Me OH/NH4OH= 9 9/1/0. 1 ； v/v/v) にて精製し、 表題 化合物 1 5 9mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =_ 1 7 9° (c = 0. 27 1, CHC 1 3)
MS (ESI pos. ) m/z ： 783([M+H]+), 805([M+Na]+)
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.71 - 3.89 (m， 21 H)， 2.36 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H) , 4.32 - 4.86 (m, 2 H)， 6.57 - 6.72 (m, 1 H)， 6.80 - 7.30 (m， 3 H), 6.84 (s， 1 H), 6.88 (dd， J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.17 - 7.20 (m， 1 H), 7.81 - 7.85 (m， 1 H), 8.19 - 8.44 (m, 1 H) 実施例 1 98
(4 R) 一 1— (5—クロロー 3 _ [2—メ トキシー 5— （ピペリジン一 1
—ィルメチル） フエニル] - 1 - { [4—メ トキシー 2— （'トリフルォロメ ト キシ) フエニル] スルホエル } - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—ィン ドール一3—ィル） 一 4ーヒドロキシ一N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 1 98— 1 ： 3— （3， 5—ジクロロ一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4ーメ トキシベンズアルデヒ ドの合成
工程 1 9 2 _ 3と同様な手順にて、 工程 1 9 6— 2で得られた化合物 14. l gを出発原料として、 表題化合物 26. 3 g (粗体） を得た。 精製するこ となく次工程に付した。 工程 198-2 ： (4 R) — 1— [5—クロ口一 3— (5—ホルミル一 2—メ トキシフエ二ノレ） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3— ィル] 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー Lープ リンアミ ドの合成 工程 4一 2と同手法により、 工程 198—1で得られた化合物 26. 3 g、 (4R) 一 4—ヒ ドロキシ _N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド トリフ ルォロ酢酸塩 (35. lmmo 1) を出発原料として、 表題化合物のジァステ レオ異性体混合物 12. 5 g (無色アモルファス） を得た。
S (ESI pos.) m/z ： 502([M+H] + ), (ESI neg. ) m/z ： 500 ([M-H]— )
iH-NMR (600 MHz, CDCls) δ (ppm)； 1.81 - 5.06 (m, 20 H) 5.68 - 5.86 (m, 1 H) 6.71 - 7.14 (m， 4 H) 7.37 - 7.45 (m， 1 H) 7.96 - 8.20 (m, 1 H) 8.51 (brs, 0.6 H) 8.76 (brs, 0.4 H) 工程 198— 3 : (4R) — 1_ (5—クロロー 3_ (5—ホルミル一 2— メ トキシフエニル) — 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スルホエル） 一 2_ォキソ一 2, 3—ジヒドロ _ 1 H—インドーノレ —3—ィル） — 4—ヒドロキシ— N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ドの合 成
実施例 2と同手法により、 工程 198— 2にて得られた化合物 10. 9 g、 4—メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 6. 63 gを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体混合物 6. 76 g (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 712([M+H] + ), 734 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
710 ([M-H]")
¾-NMR (600 MHz, CDC13) S (ppm) ； 1.68 - 4.62 (m, 19 H) 6.86― 8.80 (m, 9 H) 9.90 (s, 0.4 H) 10.03 (s， 0.6H) 工程 198— 4 : (4R) - 1 - (5—クロ口一 3_ [2—メ トキシ一 5— (ピペリジン一.1—ィルメチル） フエニル] 一 1— { [4—メ トキシー2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一 2， 3—ジ ヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3—ィノレ） _4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチノレ 一 L—プロリンアミド （左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
工程 1 9 8— 3にて得られた化合物 5 0 Omgの CHC 1 3 (3. 5 m - 1 ) 溶液にピぺリジン （0. 1 4m l ) 、 酢酸 （0. 24m l ) 加え、 3 0分 間攪拌した。 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 3 2 7mgを力 Bえ、 更 に 1 5時間攪拌した。 反応終了後、 水を加え、 CHC 1 3で抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 Mg S〇4で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧 下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 6 0、 移 動相： Me OHZCHC 1 3= 1 / 9 9 ； v/v) により精製し、 表題化合物 の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 94 m g (異性体 A：無色ァモルフ ァス） 、 2 1 7mg (異性体 B ：無色アモルファス） を得た。
異性体 A： [a] D 2 9 =— 1 84° (c = 0. 1 1 3， CHC Γ3)
MS (ESI pos.) m/z ： 781([M+H] + ), (ESI neg. ) /z ： 779([M— H]— )
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.08 - 3.67 (m, 25 H) 3.74 - 3.84 (m, 1 H) 3.87 (s， 3 H) 4.34 - 4.68 (m, 2 H) 6.58一 6.73 (m, 1 H) 6.86 - 6.90 (m, 1 H) 6.91 (dd， J=8.9, 2.1 Hz, 1 H) 6.99 - 7.12 (m, 2 H) 7.21 (dd, J=9.2， 2.3' Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.32 - 8.54 (m,
2 H) .
異性体 B : [a] D 3 ° =+ 1 4 1° (c = 0. 1 2 3, CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 781([M+H]+), (ESI neg. ) m/z ： 779 ([M—H]—)
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.08 - 2.70 (m, 16 H) 2.74 (s, 3 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.45 一 3.54 (m, 6 H) 3.84 - 3.88 (m， 1 H) 3.89 (s
3 H) 4.17 一 4.21 (m, 1 H) 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.87 一 6.89 (m， 1 H) 6.90 - 6.93 (m, 2 H) 7.14 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.24 - 7.27 (m, 1
H) 7.90 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 8.15 (d， J=l.8 Hz, 1 H) 8.27 (d, J-9.2 Hz, 1 H) ■ 実施例 1 9 9 (4R) 一 1一 （5 _クロロー 3— [2—メ トキシー 5— (ピロリジン一 1一 ィルメチル） フエニル] — 1— { [4ーメ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インド ール一 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド - (左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
実施例 197と同手法により、 工程 198— 3で得られた化合物 500m g、 ピロリジン - 15 Omgを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステ レオ異性体をそれぞれ 228mg (異性体 A、 無色アモルファス） 、 90m g (異性体 B、 無色アモルファス） を得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 106° (c = 0. 341, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 767([M+H] + )
¾-腿 (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.73 - 1.81 (m, 4 H)， 1.82 - 1.94 (m， 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.45 - 2.56 (ra， 5 H), 2.71 (s， 3 H)， 3.35一 3.50 (m， 3 H), 3. 5 (s， 3 H), 3.57 - 3.74 (m, 1 H), 3.81 - 3.91 (m， 1 H)， 3.87 (s, 3 H)， 4.14― 4.17 (m， 1 H), 6.66 (d， J=8.3 Hz, 1 H), 6.85 - 6.92 (m, 3 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.88 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.09一 8.12 (m, 1 H), 8.25 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =—122° (c = 0. 255, CHC 13)
MS (ESI pos.) 'm/z ： 767([M+H]+) .
— NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.16— 4.17 (m, 15 H)， 4.32― 4.79 (m, 2 H), 6.62一 6.74 (m, 1 H), 6.85― 7.34 (m, 3 H), 6.86― 6.89 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 7,20 - 7.32 (m, 1 H), 7.83一 7.91 (m， 1 H)， 8.28 - 8.49 (m, 1 H) 実施例 200
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— {2—メ トキシ一 5— [ (4—メチルピぺ ラジン一 1—ィル） メチル] フエ二ル} 一 1一 { [4ーメ トキシ _2_ (トリ フルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ） 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ 一 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一4—ヒ ドロキシ一 N, N—ジメチノレー L一 プロリンアミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
実施例 199と同様な手順にて、 工程 198 _ 3で得られた化合物 500 mg、 1—メチルビペラジン 21 lmgから、 表題化合物の 2種のジァステ- レオ異性体をそれぞれ 235mg (異性体 A、 無色アモルファス） 、 122 mg (異性体 B、 無色アモルファス） を得た。
異性体 A： i l D 2 5 =+ 113° (c = 0. 280， CHC 13) '
MS (ESI pos.) m/z ： 796([M+H]+)
—麗 R (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.56 - 2,78 (m, 10 H), 1.84 - 1.91 (m, 1 H), 2.29 (s， 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 3.36 - 3.49 (m， 2 H)， 3.46 - 3,48 (m, 3 H), 3.49 - 3.60 (m, 2 H)， 3.83― 3.88 (m， 1 H), 3.89 (s, 3 H), 4.17 - 4.20 (m, 1 H), 6.67 (d， J=8.3 Hz, 1 H), 6.87 - 6.89 (m, 1 H), 6.90 - 6.94 (m, 2 H)， 7.16一 7.19 (m， 1 H)， '7.24一 7.27 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.10 - 8.12 (m, 1 H), 8.27 (d,.
J=9.2 Hz, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 146° (c = 0. 390， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 796([M+H]+)
¾一 NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.20 - 3.98 (m, 28 H), 3.87 (s， 3 H): 4. 1 一 4.78 (m， 2 H)， 6.58一 7.32 (m, 3 H)， 6.61一 6.74 (m, 1 H), 6.86 ― 6.94 (m, 2 H)， 7.19― 7.34 (m, 1 H)， 7.81 - 7.94 (m， 1 H)， 8.24 - 8.52 (m, 1 H) 実施例 201
t e r t—ブチル 4_ [3— （5_クロロー 3— { (2 S, 4 R) — 2— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] 一 4ーヒドロキシピロリジン一 1—ィル } - 1 - { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ _ 1H—インドール一 3—ィル） 一4— メ トキシベンジノレ] ピぺラジン一 1一カルボキシラートの合成 工程 198— 4と同手法により、 工程 198— 2にて得られた化合物 50 0mg、 t e r t一ブチル ピぺラジン一 1—カノレボキシラート 262mg を出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 38 8mg (異性体 A：無色アモルファス） 、 162mg (異性体 B ：無色ァモル. ファス） を得た。 ' 異性体 A： [a] D 2 9 =— 147° (c = 0. 106， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 882([M+H] + ), (ESI neg.) m'/z ： 880([M— H]一）
- NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm)' ； 1.38 - 3.43 (m, 12 H) 1.43 (s， 9 H) 1.83 一 1.89 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 3.46 (s， 3 H) 3.52 (d, J-4.6 Hz, 2 H) 3.82 ― 3.86 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.15— 4.19 (m, 1 H) 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.85 - 6.87 (m, 1 H) 6.88― 6.91 (m, 2 H) 7.14 (dd， J=8.3， 2.3 Hz, 1 H) 7.23一 7.25 (m， 1 H) 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.11 (d， J=2.3 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
異性体 B ：
MS (ESI pos.) m/z ： 882([M+H]+), 904 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
880([M- H]— )
-顧 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.42 - 1. 7 (m, 9 H) 1.77 - 3.51 (m, 25 H).3.84 - 3.89 (m， 3 H) 4.29 - 4.61 (m, 1 H) 6.53 - 7.24 (m， 7 H) 7.81 - 7.90 (m, 1 H) 8.16 - 8. 8 (m, 1 H)
'
実施例 202 A
(4R) 一 1一 (5—クロ口— 3— [2—メ トキシー 5— （ピペラジン _1 一ィルメチル) フエニル] 一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ ト キシ) フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—イン ドール— 3 _ィル) — 4—ヒドロキシ一 N， N_ジメチルー L一プロリンアミ ド （右旋性異性体） の合成
実施例 201で得られた化合物 （異性体 A) 1 16mgの水 （1. 5ml) 懸濁液に 4 m o 1 Z L 塩酸のジォキサン溶液 （ 1. 5ml ) を加え 3時間攪 拌した。 反応後、 減圧下濃縮し、 残渣に CHC 13及び飽和 NaHC03水溶液 を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg'S04で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラ フィー (クロマトレックス NH、 移動相： Me OH/CHC 13= 5 95 ； v/v) により精製し、 表題化合物 66. 8mg (無色アモルファス） を得- た。
[a] D 3 0 148° (c = 0. 1 13， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 782([M+H] + ), (ESI neg. ) m/z J 780 ([M-H]—)
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.67 - 1.74 (m, 1 H) 1.85 - 1.90 (m, 1 H) 2.08 - 2. 8 (m, 5 H) 2.44 (s， 3 H) 2.74 (s, 3 H) 2.91 (t, J=4.8 Hz, 4 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 3.48 (s, 3 H) 3.52 - 3.54 (m, 2 H) 3.60― 3.78 (m, 1 H) 3.86 (dd, J=9. , 7.1 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 - 4.22 (m， 1 H) 6.67 (d， J=8.3 Hz, 1 H) 6.87 - 6.90 (m, 1 H) 6.90 - 6.94 (m, 2 H) 7.16 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H). 7.24 - 7.27 (m, 1 H) 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.14 (d， J=2.3 Hz, 1 H) 8.28 (d， J=8.7 Hz, 1 H) '
' 実施例 202 B -
(4R) —1— (5—クロ口一 3— [2—メ トキシ _5_ (ピペラジン一 1 一ィルメチル) フエニル] — 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ ト キシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ） 一2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—イン ドール— 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成
工程 202 Aと同手法により、 実施例 201で得られた化合物 （異性体 B) 12 Omgを出発原料とし表題化合物 87. lmg (無色アモルファス） を 得た。
. [a] D 3。 =— 1 73° (c = 0. 113， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 782([M+H]+), (ESI neg.) m/z ： 780 ([M-H]-) ' ¾- MR (600 MHz, CDC13) δ · (ppm) ； 1.34 - 4.91 (m, 30 H) 6.56― 8.49 (m， 9 H) 実施例 203 '
(4R) 一 1— (5—クロ'口 _3— [5— (ヒ ドロキシメチル） 一2—メ ト キシフエニル] - 1 - { [4ーメ トキシ一 2 - (卜リフルォロメ トキシ) フエ— 二ノレ] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3 一^ ル） 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチル _L一プロリンアミド （左旋性 異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 198— 3にて得られた化合物 2. 00 gの MeOH (20m l) 溶 液に、 氷冷下、 NaBH4 54mgを加え、 1時間攪拌した後、 飽和 NH4C 1水溶液に注ぎ、 E t◦ A cにて抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水にて洗 浄し、 Na 2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60 N、 移動相： CH C 13/MeOH=20/1〜9ノ1 ； v/v) により精製し、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 3 86mg (異性体 A :ァモルファ ス） 及ぴ 388mg (異性体 B ： アモルファス） を得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 107° (c = 0. 260， CHC l 3)
MS (ESI pos. ) m/z ： 714([M+H]+), 736 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
712 ([M-H]-)
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.21 - 1.29 (m, 1 H), 1.54 - 1.96 (m, 3 H)， 2.43 (s, 3 H)， 2.74 (s, 3 H)， 3.34 - 3.57 (m， 5 H), 3.83 一
3.97 (m, 4 H), 4.16— 4.20 (m, l.H)， 4.71 (s, 2 H)， 6.72 (d, J=8.25 Hz,
1 H), 6.88 ― 6.90 (m, 1 H), 6.91 - 6.94 (m, 2 H), 7.24 (dd, 1 H)， 7.27
(dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H)， 7.92 (d, J=9.17 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=2.29
Hz, 1 H)， 8.28 (d， J=9.17 Hz, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 160° (c = 0. 160, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 714([M+H] + ), 736 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
712 ([M-H]")
¾-NMR (600 MHz, CDC13) . δ (ppm) ； 1.84 - 1.89 (m, 1 H) 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 2.47 - 2,50 (m, 4 H) 2.64 - 2.80 (m, 3 H) 3.11 - 3.27 (m, 1 H) 3.50 - 3.68 (m, 5 H) 3.88 (s， 3 H) 4. 2 ― 4. 9 (m, 1 H) 4.54 - 4.60 (m, 1 H) 4.63 - 4.70 (m, 1 H) 4.77 - 4.94 (m, 1 H) 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.85― 6.88 (m, 1 H) 6.93 (dd， J=8.9， 2.5 Hz, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.21 - 7.31 (m, 1 H) 7.85 - 8.03 (m, 2 H) 8.27— - 8.42 (m， 1 H) 実施例 204
(4R) - 1 - (5—クロ口— 3— { 5― [ (ジェチノレアミノ) メチル] 一 2—メ トキシフエ二ル} — 1— { [4ーメ トキシー 2― (トリフルォロメ トキ シ） フエ二ノレ] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンド ール _ 3—ィル） 一 4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド の合成
工程 204- 1 ： (3—プロモー 4—メ トキシフエニル) メタノ ル （左'旋性 異性体） の合成
3—プロモーパラーァニスアルデヒ ド 100 gの Me OH (700m l) と THF (100ml) の混合溶液に氷冷下、 Na BH4 7. 50 gを加え た。 室温に昇温、 2時間攪拌した後、 アセトンを加えた。 反応溶液を減圧下濃 縮し、 残渣に水と E t OA cを加え、 分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得 れた 残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60、 移動相： E t OAc/n 一へキサン =1 1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 99. 8 g (無色 固体） を得た。 ' .
MS (EI pos.) m/z ： 216 ([M]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ . (ppm) ； 3.89 (s， 3 H) 4.60 (s, 2 H) 6.86二 6.89 (m, 1 H) 7.24― 7.28 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 工程 204— 2 ： [ (3—ブロモー 4ーメ トキシベンジル) 才キシ] ( t e r tーブチノレ) ジメチノレシランの合成 工程 204— 1で得られた化合物 98. 8 gの DMF (455ml) 溶液 に、 氷冷下、 TB SC 1 72. O g、 イミダゾール 62. 0 gを加え 10 分間攪拌した。 室温まで昇温後、 2時間攪拌し、 7_Kと E t 20をカロえ、 分液し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた固体の残渣に n—へキサンを用いて濾取し、 表題化合物 152 gを得た。
― MS (ESI neg.) m/z ： 329([M-H]—)
¾—蘭 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.08 (s， 6 H) 0.92 (s， 9 H) 3.87 (s, 3 H) 4.64 (s, 2 H) 6.85 (d， J=8.3 Hz, 1 H) 7.21 (dd,. J=8.5， 2.1 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 工程 204— 3 : 3— [5— ( { [t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチノレ） 一 2—メ トキシフエ二ル] —5—クロロー 3—ヒドロキシ一
1， 3—ジヒ ドロ _ 2 H—インドールー 2—オンの合成
工程 21— 1と同手法により、 工程 204— 2で得られた化合物 100 g、
—5—クロロイサチン 45.8 gを出発原料として、 表題化合物 66. 2 g (乳白色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 456 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 432 ([M—H]— )
¾-NMR (600 MHz, DMSO- d6 ) S (ppm) ； 0.06 - 0.08 (m, 6 H) 0.88 (s, 9 , H) 3.26 (s, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 4.68 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 6.67 (d， J=l.8
Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=17.0, 8.3 Hz, 2 H) 7.16 - 7.20 (m, 2 H) 7.76 (d,
J=l.8 Hz, 1 H) 10.38 (brs, 1 H) 工程 204— 4 ： (4 R) 一 1一 { 3 - [5— ( { [t e r —プチノレ （ジ メチル） シリル] ォキシ } メチル) 一 2—メ トキシフエニル] — 5—クロ口一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドールー 3—ィル } 一 4ーヒドロ キシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ドの合成
工程 28— 2と同手法により、 工程 204— 3で得られた化合物 50. 0 gと （4R) —.4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド ト リフルォロ酢酸塩 （ 138 mm o 1 ) を出発原料として、 表題化合物の 2種の ジァステレオ異性体をそれぞれ 5. 25 g (異性体 A：無色アモルファス） 、 14. 9 g (異性体 B ：無色アモルファス） 及び異性体 A, Bの混合物 （1 1. 0 g ) を得た。 - 異性体 A： MS (ESI pos.) m/z ： 574([M+H] + ), 596([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 572 ([M - H]-)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.12 (s, 6 H) 0.95 (s， 9 H) 1.83 ― 1.89 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=13.5， 5.7 Hz, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.82 (brs, 3 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.53 - 3.57 (m, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.66 - 3.71 (m, 1 H) 3.97 (dd, J=11.0， 6.4 Hz, 1 H) 4.32 - 4.36 (m, 1 H) 4.78 (s, 2 H) 6.79 (dd, J=8.5, 4.4 Hz, 2 H) 6.85― 6.88 (m, 1 H) 7.12 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.94 (brs, 1 H) 8.93 (brs, J=3.7 Hz， 1 H)
異性体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 574([M+H] + ), 596 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 572 ([M_H]-)
, ¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.06 - 0.07 (m, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.86一 1.91 (m, 1 H) 2.05 - 2.10 (m, 2 H) 2.17 - 2.23 (m, 2 H) 2.45 - 2.48 (m， 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.59 一 2.73 (m, 3 H) 3.57 (s， 3 H) 4.98 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.76 (d， J=8.3 Hz, 1 H) 6.93 - 7.01 (m， 1 H) 7.05 (dd, J=8.3， 2.3 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.66 - 7.83 (m, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 工程 204— 5 ： (4R) - 1 - {5—クロ口一 3— [5— (ヒドロキシメ' チル） 一 2—メトキシフエ二ル] 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—ィ ンドール一 3—ィル } 一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一L—プロリンァ ミ ドの合成 '
工程 139— 2と同手法により、 工程 204— 4で得られた化合物 （異性体 B) 12. 9 gを出発原料として、 表題化合物 5. 10 g (無色ァモルファ ス） を得た。 . ' ' MS (ESI pos.) m/z ： 482 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 458 ([M-H]-)
¾—丽 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.60 - 1,67 (m， 1 H).1.85 - 1.91 (m, 1 H) 1.97 - 2.15 (m， 1 H) 2.56 (s, 3 H) 2.61 - 2.69 (m， 3 H) 3.30 - 3.35 (m, 2 H) 3.55 (brs, 3 H) 4.37 - 4.49 (m， 1 H) 4.53 ― 4.69 (m, 2 - H) 4.76 ― 5.11 (m, 1 H) 6.71 (dd， J 15.6, 8.3 Hz, 2 H) 6.95 - 7.03 (m, 1 H) 7.05 (dd, J=8.3， 2.3 Hz, 1 H) 7.16 (dd， J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.94 - 8.16 (m， 1 H) 8.70 - 8.91 (m, 1 H) 工程 204- 6 ： (4R) _ 1— (5—クロ口一 3— [5— (ヒ ドロキシメ チル） 一 2—メ トキシフエニル] 一 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォ ロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1H —インドール一3—ィル） 一 4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリ ンアミド （左 ½性異性体) の合成
実施例 2と同手法により、. 工程 204- 5で得られた化合物 ..3 · 0 9 g、 4ーメ トキシ一 2 - (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスルホ二ノレ クロリ ド 2. 0 5 gを出発原料として、 表題化合物 2. 68 g (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 1 60。 （c = 0. 1 6 0, CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 714([M+H] + ), 736 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
712 ([M-H]-)
一 NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm)- ; 1.84 - 1.89 (m， 1· H) 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 2.47 ― 2.50 (m, 4 H) 2.64 - 2.80 (m, 3 H) 3.11 - 3.27 (ra， 1 H) 3.50 - 3.68 (m， 5 H) 3.88 (s, 3 H) 4. 2 - 4.49 (m, 1 H) 4.54 - 4.60 (m, 1 H) 4.63 - 4.70 (m, 1 H) 4.77 - 4.94 (m, 1 H) 6.72 (d， J=7.8 Hz, 1 H) 6.85 一 6.88 (m, 1 H) 6.93 (dd, J=8.9， 2.5 Hz, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.21 - 7.31 (m, 1 H) 7.85 - 8.03 (m, 2 H) 8.27 一 8.42 (m，. 1 H) 工程 2 04— 7 : (4 R) — 1— （5—クロロー 3— (5—ホルミル一 2— メ トキシフエ二ル） — 1— { [4ーメ.トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニル}. 一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドーノレ 一 3—ィル） 一4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ドの合- ！ β, .
工程 2 04— 6で得られた化合物 1. 1 6 8の。11。 1 3 (8. l m l ) 溶液に二酸ィ匕マンガン 5. 6 2 gをカロえ、 1 5時間攪拌した。 反応後、 セラ イト濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィ 一 (シリカゲル 6 0、 移動相： Me OH/CHC 1 3= 2/9 8 ； v/v) に より精製し、 表題化合物 9 7 5mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 712([M+H] + ), (ESI neg. ) m/z ： 710([M- H]一)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.27 - 4.76 (m, 2 H) 1.74 - 1.85 (m， 1 H) 1.94 —.2.16 (m, 1 H) 2.28 一 2.49 (m, 3 H) 2.51 一 2.73 (m， 3 H) 3.08 - 3.39 (m, 1 H) 3.49 - 3.79 (m, 3 H) 3.85 (s， 3 H) 4'.47一 4.56 (m， 1 H) 4.57 一 4.79 (m, 1 H) 6.82 - 6.86 (m, 2 H) 6.90 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H) 6.93 - 7.11 (m, 1 H) 7.20 ― 7.27 (m, 1 H) 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H)— 8.22 - 8.64 (m， 2 H) 9.86 (s， 1 H) 工程 2 04— 8 ： (4 R) — 1— (5 _クロ口一 3 _ { 5— [ (ジェチルァ ミノ） メチル] 一 2—メ トキシフエ二ル} — 1一 { [4—メ トキシー 2 - (ト リフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] ス レホニノレ } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ド 口一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L —プロリンアミドの合成
工程 1 9 5 - 1と.同手法により、 工程 204— 7で得られ 化合物 1 0 1 mg、 ジェチルァミン （1 8 μ 1 ) を出発原料として、 表題化合物 3 1. 0 mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 769([M+H]+)， (ESI neg.) m/z ： 767 ([M-H]-)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) .5 (ppm) ； 0.79 - 4.83 (m, 31 H) 6.58 ― 8.52
(m, 9 H) 実施例 205
(4R) - 1 - (5—クロ口 _3— （5— { [ェチル （メチル） ァミノ] メ チル } 一 2—メ トキシフエニル） 一 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォ ロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } 一 2—ォキソー2， 3—ジヒドロ一 1H 一インドールー 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシ _N, N—ジメチルー L一プロリ ンァミド （左旋性異性体） の合成
工程 195— Γと同手法により、 工程 204— 1で得られた化合物 105 m g、 メチルェチルァミン （ 63 1 ) を出発原料として、 表題化合物 53. 1 mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 3 0 =— 1 79° (c = 0. 088, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 755([M+H] + ), 777([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ：
753([M- H] -）
¾—雇 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.98 - 4.85 (m， 29 H) 6.57 - 8.45 (m, 9 H)
• 実施例 206
(4 R) 一 1一 （5—クロロー 3_ {2—メ トキシ一 5— [ (メチルアミ ノ） メチル] フエ二ル} - 1 - { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スルホエル） 一2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インド ール— 3—ィル) —4ーヒドロキシ— N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左旋性異性体） の合成
' 工程 195— 1と同手法により、 工程 204— 1で得られた化合物 200 mg、 40%メチルァミンの Me OH溶液 (0. 2ml ) を出発原料として、 表題化合物 124mg (無色アモルファス） を得た。
D 3 0 =- 175° (c = 0. 092， CHC ")
MS (ESI pos.) m/z ： 727([M+H] + ), (ESI neg.) m/z ： 725([M- H]_)
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.09 - 3.83 (m, 20 H) 3.87 (s， 3 H) 4.3 ― 4.87 (m， 2 H) 6.62 - 6.73 (m, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.92 (dd， J=8.9， 2.1 Hz, 1 H) 6.94 - 7.19 (m， 2 H) 7.20 - 7.23 (m, 1 H) 7.60 - 7.81 (m, 1 H) 7.81 ― 7.89 (m, 1 H) 8.22一 8. 6 (m, 1 H) 実施例 207 - (4R) — 1— (5—クロ口一 3— { 5 - [ (シクロプロピルァミノ) メチ ル] 一 2—メ トキシフエ二ル} - 1 - { [4—メ トキシ _2— (トリフルォロ メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H— インドーノレ一 3—ィノレ） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチ /レー L一プロリン アミド （左旋性異性体） の合成
工程 196 _ 5にて得られた化合物 250mg、 シクロプロピルァ-ミン 4
Omg及ぴ酢酸 42mgの CHC 13 (3ml) 溶液に、 氷冷下水素化トリ アセトキシホウ素ナトリウム 149mgを加え、 1時間攪拌した。 飽和 N a
HC03水溶液を加え、 E t OAcにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄 し、 Na 2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60N、 移動相： CH
C 13/Me OH=9/l〜4Zl ； v/v) により精製し、 表題化合物 1
99 m gを得た。
[ ] D 2 5 =_ 160° (c = 0. 045， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 753([M+H]+), 775 ([M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 751 ([M-H]-) ' .
^-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm)'； 0.23— 0.-60 (m, 4 H), 1.56 - 1.99 (m, 6 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H)， 2.36 - 2.61 (ra, 3 H)， 2.66 - 2.93 (m, 3 H), 3.05 - 3.65 (m， 3 H) , 3.69 - 3.75 (m, 1 H)， 3.76一 3.85 (m， 1 H), 3.88 (s， 3 H), 4.42― 4.60 (m, 1 H), 4.69 - 4： 84 (m, 1 H)， 6.64 - 6.72 (m， 1 H), 6,87 (s， 1 H)， 6.93 (dd, J=9.17, 2.29 Hz, 1 H), 6.98 - 7.12 (m， 1 H)， 7.17 (d, J=8.25.Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 7.69一 7- 82 (m, 1 H), 7.86 (d， J=8.71 Hz, 1 H), 8.28 - 8.42 (m， 1 H) 実施例 208 (4R) 一 1一 (5—クロロー 3— (5— { [シクロプロピル (メチル) アミ ノ] メチル } —2—メ トキシフエュル） 一 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリ プノレオロメ トキシ) フエ-ル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロ — 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L一 - プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 1 1 1と同様の操作により、 実施例 207にて得られたィヒ合物 180 m g及ぴ 37 %ホルムアルデヒド水溶液 39 m gを出発原料とし、 表題化合 物 8 Omg (アモルファス） を得た。
Ca] D 2 5 =- 1 74° (c = 0. 365， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 767([M+H] + )， 789([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ：
765 ([M-H]—)
^-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 0.23 - 0.60 (m, 4 H), 1.12 - 1.33 (m, 1 H), 1.76 - 1.86 (m, 5 H), 2.04 - 2.12 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.34 - 2.92 (m, 6 H), 3.29 - 3.79 (m, 3 H), 3.85 - 3.92 (m, 3 H)， 4.41 一 4.83 (m, 2 H), 6.58 - 6.75 (m, 1 H), 6.87 (s， 1 H), 6.92 (dd， J=9.17, 2.29 Hz, 1 H)， 6.96 - 7.18 (m, 2 H), 7.22 (dd， J=8.71， 2.29 Hz, 1 H)， 7.59 - 7.80 (m; 1 H), 7.86 (d， J=8.71 Hz, 1 H), 8.28 - 8.44 (m, 1 H) 実施例 2.09
(4 R) — 1— (5—クロ口— 3— [5 - ( 1ーヒ.ドロキシェチル) 一 2— メ トキシフエニル] — 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フェニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール _3_ィル） 一4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル一L—プロリンアミ ドの合 成
工程 203- 1で得られた化合物 1. 20 gの THF (8. 4ml ) 溶液 に、 -78 °C下、 0. 84mo 1 /L メチルマグネシウムョージドの E t 2 O溶液 (7m l) を 15分かけて滴下し、 同温下 2時間攪拌した。 更に氷冷下 にて 1時間攪拌し、 飽和 NH4C 1水溶液及ぴ CHC 13を加え、 分液した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 M g S O 4で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲ ル 60、 移動相： Me OH/CHC 13= 2/98 ； v/v) により精製し、 表題化合物 1. 03 g (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 728([M+H] + ), 750 ( [M+Na] + )， (ESI neg. ) m/z ： - 726 ([M-H]-)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.19 - 4.92 (m, 24 H) 6.67 - 8.42 (m， 9 H) 実施例 210
(4R) — 1一 （3— (5—ァセチルー 2—メ トキシフエニル) _ 5—クロ ロー 1一 { [4ーメ トキシ一 2—，（トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ 二ル} —2—ォキソ一 2， 3ージヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3—ィル) - 4 ーヒドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミド (左旋性異性体) の合 成
工程 204— 1と同手法により、 実施例 209にて得られた化合物 943 mgを出発原料として、 表題化合物 682mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 3 0 =— 178° (c = 0. 121, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 726([M+H] + )， 748 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
724 ([M-H]—.) '
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.49 - 1.65 (m， 3 H) 1.78 - 1.88 (m,
1 H) 1.96一 2.15 (m, 1 H) 2.35 -.2.52 (m, 3 H) 2.61 - 2.77 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 3.08 - 3.35 (m, 1 H) 3.51 - 3.82 (m， 3 H) 3.88 (s， 3 H)
4.49 - 4.57 (m, 1 H) 4.66一 4.89 (m, 1 H) 6.82 (d， J=9.2 Hz, 1 H) 6.88
(s， 1 H) 6.94 (dd， J=9.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.99一 7.13 (m, 1 H) 7.21 一
7.32 (m, 1 H) 7.85一 7.99 (m, 2 H) 8.25 - 8.41 (m, 1 H) 8. 1 - 8.64 (m，
1 H) 実施例 211
(4 R) - 1— (5—クロロー 3— [5— （1—ヒ ドロキシー 1ーメチルェ チル） 一 2—メ トキシフエニル] - 1 - { [4ーメ トキシ一 2— · (トリフルォ ロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H 一インドーノレ一 3—ィノレ） 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチノレー L—プロリ ンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 209と同手法により、 実施例 210にて得られた化合物 129m gを出発原料として、 表題化合物 59. 6mg (無色アモルファス） を得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 742([M+H] + ), 76 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
740 ([M-H]-) .
[a] D 2 5 =— 1 18。 (c = 0. 092， CHC 13)
¾ー丽 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.02 - 3.92 (m, 20 H) 3.87 (s， 3 H) 4.28― 4.59 (m, 2 H) 4.62 ― 4.90 (m, 1 H) 6.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.92 (d， J=8.3 Hz, 1 H) 6.99 - 7.17 (m, 1 H) 7.22 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 7.27, (d， J=7.8 Hz, 1 H) 7.73一 7.93 (m, 1 H) 7.94― 8.13 (m， 1 H) 8.20 - 8.51 (m, 1 H) 実施例 21 2
(4R) — 1— [5—クロ口一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フ in二ノレ] スノレホニノレ } 一 3— (2—メ トキシ一 5 _ビニルフエ二 ノレ） 一2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ _ 1H—インドールー 3—ィル] —4— ヒドロキシ _N， N—ジメチル _L一プロリンアミド (左旋性異性体) の合成 窒素気流下、 メチルトリフヱニルホスホニゥム ブロミ ド 3. 00 gの TH ' F (5 Om 1 ) 溶液に氷冷下、 1: 59mo lZL n—ブチルリチウム n 一へキサン溶液 (5. 30m l) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 氷冷し、 実 施例 196— 5にて得られた化合物 1. 00 gを加え、 室温で 2時間攪拌し た。 飽和 NH4C 1水溶液を加え、 E t OA cにて抽出し、 有機層を飽和食塩 水にて洗浄し、 Na 2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減 J£下 留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60 N、 移 動相： CHC 13/Me OH= 50/1〜 20/1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 8.0 lmg (アモルファス） を得た。 [a] D 2 5 212° ( c = 0. 312， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 710([M+H] + ), 732([M+Na] + ), (ESI neg: ) m/z ： 708([M-H]+)
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.31 - 1.48 (m， 1 H), 1.65 - 1.83 (m， 2 H), 2.37 (s， 3 H)， 2.67 - 2.81 (m, 3 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H), 3.52一 3.67 (m, 3 H), 3.86一 3.88 (m, 3 H), 4.56一 4.68 (m， 1 H), 4.71 一 4.81 (m, 1 H), 5.16 (d， J=11.00 Hz, 1 H)， 5.72 (d, J=16.96 Hz,, 1 H)， 6.60 (dd, J=17.42, 11.00 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=8.71 Hz, 1 H)， 6.86 - 6.87 (ra, 1 H), 6.93 (dd, J=9.17, 2.29 Hz, 1 H)， 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.21 一 7.27 (m， 1 H)， 7.42 - 7.48 (m, .2 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.80 - 7.94 (m, 1 H), 8.27 - 8.34 (m, 1 H) . 実施例 213
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— (5—ェチノレー 2—メ トキシフエ二ノレ) - 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} _2_ォキソ_2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4一 ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド (左旋性異性体) の合成 実施例 1 14と同様の挺作により、 実施例 212にて得られた化合物 300 m gを出発原料とし、 表題化合物 151 m g (ァモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 170° (c = 0. 401， CHC ")
MS (ESI pos.) m/z ： 712 ( [M+H] + ) , " 73 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 710 ([M-H]") -
' H- MR (600 MHz, CDC13 ) δ' (ppm) ； 1.18 (t， J=7.57 Hz, 3 H)， 1.27 -
1.84 (m， 1 H), 2.15 (s， 3 H), 2.35 - 2.46 (m, 3 H), 2.51 一 2.63 (m, 2 H), 2.69一 2.83 (m, 3 H), 3.11 一 3.27 (m, 1 H)， 3.45 - 3.62 (m， 3 H),
3.85 - 3.89 (m, 3 H), 4.54— 4.62 (m, 1 H), 4.68一 4.81 (m, 1 H), 6.67 (d, J=8.71 Hz, 1 H)， 6.86 (s, 1 H)， 6.92 (dd, J=9.17, 2.29 Hz, 1 H)， 7.04 (dd, J=8.25, 2.29 Hz, 1 H)， 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=9.17， 2.29 Hz, 1 H)， 7.41 - 7.75 (m, 1 H), 7.86 (d， J=8.71 Hz, 1 H)， 8.32 (d， J-8.25 Hz, 1 H) 実施例 214 - (4 R) ー1一 （5_クロ口一 3— {2—メトキシー5— [プロパー 1ーェン 一 1—ィル] フエエル） 一 1一 { [4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スノレホニル} - 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インド ール一 3—ィル） 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド の合成
実施例 212と同様の操作により、 工程 196— 5にて得られた化合物 3 0 Omg及びェチルトリフエニルホスホニゥム ブロミ ド 782m gを出発 原料とし、 表題化合物 305mg (アモルファス） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 724([M+H] + ), 746([M+Na]+)， (ESI neg. ), m/z ：
722 ([M-H]-)
^-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.05 - 1.25 (m, .3 H), 1.74—1.90 (m, 2 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 2.21 一 2.31 (m， 3 H)， 2.67 - 2.83 (m, 3 H), 3.10 3.24 (m, 1 H)， 3.53 - 3.71 (m, 3 H), 3.87 (s, 3 H)， 4. 7 - 4.88 (m, 2 H), 5.64 - 5.76 (m, 1 H), 6.12 - 6.37 (m, 1H), 6.69 (dd， J=32.55， 8.71 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.92 (dd, J=9.17, 2.29 Hz, 1 H)， 7.04 - 7.16 (m, 2 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H)， 7.40一 7.54 (m， 1 H)， 7.68 - 7.75 (m, 1 H)， 7.86 (dd, J=8.71, 3.21 Hz, 1 H), 8.25 ― 8.35 (m, 1 H) 実施例 215 - (4R) — 1— (5_ク^ロー 3— (2—メ トキシ一 5—プロピルフエニル） - 1 - { [4—メ トキシー2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル } —2—ォキソ _2， 3—ジヒドロ _ 1H—インドールー 3—ィル） 一4— ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成 実施例 1 14と同様の操作により、 実施例 214にて得られた化合物 303 mgを出発原料とし、 表題化合物 105mg (アモルファス） を得た。 [a] D 2 5 =— 184° (c = 0. 325， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 726([M+H] + ), 748 ([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ：
72 ([M-H]-)
1 H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 0.92 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 1.10— 1.22 (m, 1 H)， 1.39 - 1.65 (m, 3 H), 1.74 - 1.86 (m, 1 H)， 1.97 - 2.14 (m, 1 H)， 2. 2 (s, 3 H)， 2.50 (t, ]=7.57 Hz, 2 H)， 2.78 (s， 3 H)， 3.12 - 3.29 (m, 1 H)， 3.46 - 3.65 (m， 3 H)， 3.88 (s, 3 H)， 4.52 - 4.64 (m, 1 H), 4.68一 4.82 (m， 1 H), 6.67 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 6.86 (s， 1 H)， 6.93 (dd， J=9.17, 2.29 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.25, 2.29 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m， 1 H), 7.23 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H)， 7.57 - 7.65 (m， 1 H), 7.87 (d, 】=8.71 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 実施例 216 '
(4R)— 1—（5_クロ口 _3_[5— (2—ヒドロキシェチル）_ 2—メ トキシ フエ二ル]— 1一 {[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スル ホニル }— 2_ォキソ一 2， 3ージヒドロー 1 H—インド一ノレ一 3—ィル）一 4 ーヒドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (右旋性異性体) の合 成 · ·
工程 216-1 ：.ェチノレ (3—ブロモー 4ーメ トキシフエ二ノレ）ァセタ一トの 合成
ェチル (3—ブロモ—4ーメ トキシフエニル）ァセトニトリル 50.0 gの E t OH (300ml) 溶液に濃塩酸 （300ml) を加え、 還流を 2時間行 つた。 '溶媒を減圧下留去した後、 E t OA cにて抽出を行った。 抽出液を N a 2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 表題化合物 70.0 g (薄黄色オイル状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 273 ([M+H] +)
¾-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 3.53 (s, 2 H)， 3.88 (s, 3 H)， 4.15 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8. , 1.8 Hz, 1H)， 7.48 (d, J=l.8 Hz， 1 H) 工程 216-2 ： 2—（3—ブロモー 4ーメ トキシフエニル）エタノールの合成 LAH 10. 7 gの THF ( 600 m 1 ) 溶液にェチル （ 3—ブロモー 4 ーメ トキシフエニル）ァセタート 70.0 §の丁^1？ (200ml) 溶液を内 温一 12〜一 3 °Cにて滴下した。 内温 0°C以下にて 1時間攪拌後、 N a 2 S O 4 · 10水和物をゆつくり加えた。 発泡終了後、 ろ過を行った。 ろ液を減圧下 濃縮し、 表題化合物 45. 0 g (薄黄色オイル状） を得た。
MS (CI pos. ) m/z ： 231 ([M+H] +)
¾-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 2.79 (t， J=6.6 Hz, 2 H), 3.82 (t, J=6.6 Hz, 2 H)， 3.88 (s， 3 H)， 6.85 (d， J-8.4 Hz, 1 H)， 7.13 (dd， J=8. , 2.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 工程 216— 3 : [2—（3—プロモ一4—メ トキシフエニル）ェトキシ] (t e 工程 216-2で得られた化合物 45. O gの DMF '(50ml) 溶液に ィミダゾール 29. O g、 TBSC l 32. O gを加え、 室温にて 16時 間攪拌した。 水を加え、 E t 20にて抽出を行った。 抽出液を Na2S04にて 乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラム クロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： n—へキサン ZE t OA c = 10/1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 62. O g (無色オイル状） を得た。. .
MS (CI pos.) m/z ： 347 ( [M+H] +)
¾- MR (200 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 0.89 (s, 9 H), 2.75 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.78 (t， J=6.8 Hz, 2 H)， 3.89 (s， 3 H), 6.83. (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H)， 7. 2 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 工程 216-4 ： 3-[5-(2-{[t e r t一ブチル（ジメチル）シリル] ^キ シ}ェチノレ）ー2—メ トキシフエ二ノレ]一 5 _クロロー 3—ヒドロキシ一 1， 3— ジヒ ドロ一 2H—インド一ル一 2—オンの合成 工程 21— 1と同手法により、 工程 217— 3で得られた化合物 20. . 0 g、 5—クロローイサチン 7. 50 gを出発原料として、 表題化合物 8. 00 g (薄茶色固体） を得た。
MS (ESI neg.) m/z ： 446([M- H]— ) .
¾—丽 R (200 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.02 (s, 6 H), 0.89 (s， 9 H)， 2.81 ' (t， J-6.8 Hz, 2 H), 3.81 (t, J-6.8 Hz, 2 H), 6.72 - 6.84 (m, 2 H),
7.05 (d， J=2.2 Hz, 1 H), 7.17 (d， 2 H)， 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H) 工程 216-5 ： (4R)— 1一 {3— [5—（2_{[t e r t一ブチル（ジメチ ノレ）シリノレ]才キシ }ェチル）一 2—メ トキシフエ二ノレ]— 5—クロロー 2—ォキ ソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インド一ル一 3—ィル }_4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミドの合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 217— 4で得られた化合物 8. 00 g と （4R) _4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド トリ フルォロ酢酸塩 1 1. 4 gから、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体を • それぞれ 1. O g (異性体 A :薄黄色固体） 、 4. O g (異性体 B :紫色ァ モルファス） を得た。
異性体 A： MS (ESI pos.) m/z.; 588 ([M+H] +)
一雇 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.01 (s, 6 H)， 0.88 (s, 9 H), 1.81 - 1.89 (m, 1 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H)， 2.68 (s, 3 H), 2.69一 2.92 (m, 5 H), 3.57 (s, 1 H)， 3.57 (s， 3 H), 3.64 - 3.72 (m, 1 H)， 3.83 (t, J=7.1 Hz, 2 H)， 3.92一 3.99 (m, 1 H), 4.32 - 4.36 (m, 1 H), 6.70― 6.82 (m, 2 H)， 6.87 ― 6.93 (m， 1 H), 7.09一 7.15 (m, 2 H)， 7.83― 7.90 (m， 1 H) 異性体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 588 ([M+H] +)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) 6 (ppm) ； 0.00 (s， 6 H), 0.86 (s, 9 H), 1.88 - 4.68 (m, .16 H), 3.58 (s, 3H)， 6.69― 6.77 (m， 2 H)， 6.96一 7.13 (m， 3 H)， 7.68 - 7.81. (m, 1 H)， 9.28.— 9.40 (m, 1 H) ' 工程 216— 6 ： (4R)-l-(3-[5-(2-{[t e r t一プチル（ジメチ ル）シリル]ォキシ }ェチル）一 2—メ トキシフエ二ル]— 5—クロロー 1—{[4 ーメ トキシー 2—（トリフルォロメトキシ）フエ-ル]スルホ二ル}一 2—ォキソ 一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インド:一ノレ一 3—イスレ）一 4ーヒ ドロキシー N, N 一ジメチルー L一プロリンアミド （異性体 A) の合成
実施例 2と同手法により、 工程 217— 6で得られた化合物 （異性体 A) 1. 00 g、 4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ二 ルクロリ ド 593m gを出発原料として、 表題ィヒ合物 1. O O g (無色ァ モルファス） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ：' 842 ([M+H] +)
¾— NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm)； -0.01 (s, 6 H), 0.85 (s， 9 H), 1.67 一 1.74 (m, 1 H)， 1.84 - 1.91 (m, 1 H)， 2.45 (s, 3 H)， 2.73 (s, 3 H)， 2.78 - 2.92 (m, 2 H), 3.36― 3.52 (m, 2 H), 3.47 (S， 3 H)， 3.81 (t， J=6.6 Hz, 2 H)， 3.84 - 3.89 (m， 1 H)， 3.90 (s， 3 H)， 4.13― 4.22 (m， 1 H), 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.88― 6.96 (m, 3 H), 7.08一 7.12 (m， 1 H), 7.23― 7.29 (m， 1 H)， 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 工程 216-7 ： (4 R)— l— (5—クロロー 3— [5— (2—ヒ ドロキシェチ ル）一 2—メ トキシフエ-ル ]ー 1_{[4ーメ トキシー 2—（トリフルォロメ ト キシ）フエニル]スルホ二ル}一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インド一 ルー 3—ィノレ）一 4—ヒ 'ドロキシ^ N, N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （右 旋性異性体） の合成 - 氷冷下、 工程 216— 6で得られた化合物 500mgの THF (5. Om 1) 溶液に lmo l/L TBAF/THF溶液 （2. 6ml ) を滴下した。 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 E t OAcにて抽出した。 抽出 液を Na2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、.移動相： CHC 13/MeOH=8/l ； v/v) 'により精製し、 表題化合物 32 Omg (薄黄色固体） を得た。
[a] D 2 5 =+ 1 1 5° (c = 0. 418， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 728 ([M+H] +)
¾一 MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.64 - 1.73 (m, 1 H)， 1.83 - 1.94 On, 1 H), 2.44 (s, 3 H)， 2.75 (s, 3 H), 2.84一 2.99 (m， 2 H): 3.47 (s, 2 H), 3.47 (S, 3 H), 3.83 - 3.94 (m, 3 H)， 3.90 (s, 3 H)， 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 3 H)， 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.28 (d， J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 217
(4 R)—l—（5—クロロー 3— [5—（2—ヒ ドロキシェチル）一 2—メ トキシ フエニル ]ー 1— {[4—メトキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スル ホニル }_ 2 _ォキソ一 2， 3ージヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル）一4 ーヒドロキシ一N, N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合 成
― -工程 21 7-1 ： (4R)-l-(3-[5-(2-{[t e r t一ブチル（ジメチ ル）シリル]才キシ }ェチル）一 2—メ トキシフエニル] _ 5 _クロ口一 1一 {[4 —メ トキシ一 2— (トリフルオロ^ トキシ）フエニル]スルホ二ル}一 2—ォキソ —2, 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル） _ 4—ヒ ドロキシ一N，N —ジメチルー L—プロリンアミド.（異性体 B) の合成' ' .
実施例 2と同手法により、 工程 216— 5で得られた化合物 （異性体 B ) 4. O gを出発原料とし、 表題化合物 ·5. O g (薄紫色アモルファス） を得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 842 ([M+H] +)
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) .; —0.01 (s, 6 H), 0.84 (s， 9 H)， 1.55 - 4.85 (m, 19 H), 3:88 (s， 3 H), 6.67 (d， J=8.3 Hz, 1 H)， 6.86 (s, 1 H), 6.91 - 6.95 (m， 1 H), 7.04 - 7.'13 (m, 2 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 7.54一 7.68 (m，. 1 H), 7.87 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.26 - 8.39 (m， 1 H) 工程 2 1 7 - 2 ： (4 R)— 1一（5—クロロー 3— [5— (2—ヒドロキシェチ ル）一 2—メ トキシフエニル]一 1—{[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ ト キシ）フヱ二ノレ]スルホ二ル}一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ィンド一 - ルー 3—ィル）一4ーヒ ドロキシー N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左 旋性異性体） の合成 '
工程 2 1 6 _ 7と同手法により、 工程 2 1 7 - 1で得られた化合物 5. 0 gを出発原料とし、 表題化合物 3. 7 g (薄黄色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =- 1 7 6° (c = 0. 2 5 2, CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 728 ([M+H] +) '
¾-NMR (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.23 - 4.91 (m, 19 H), 3.86 (s， 3 H), 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.85 (s， 1 H)， 6.89 - 6.95 (m， 1 H)， 7.02 - 7.15 (m, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.65 - 7.79 (m, 1 H), .7.85 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.26 - 8.38 (m, 1 H)
； .
実施例 2 1 8 . ,
(4 R)— 1— (5—クロ口一 3 _[2—メ トキシ一 5— (2—ォキソェチル）フ ェニル ]— 1一 {[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ ニル }— 2_ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル）ー 4— ヒ K"口キシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （異性体 A) の合成
DMSO (1. 7 0m l ) に I BX 7 9 m gを加え、 室温にて 1 0分間攪 拌し、 溶解した後に、 工程 2 1 6— 8で得られた化合物 1 7 Omgを加えた。 室温にてー晚攪拌した。 反応液に飽和 N a HCO 3水溶液を加え、 E t OA c にて抽出した。 水、 飽和食塩水にて洗浄した後、 N a 2SO4にて乾燥を行つ た。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 表題化合物 1 5 8mg- (薄ォ レンジ色アモルファス) を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 726 ([M+H] +)
¾一 MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.65 - 1.72 (m， 1 H), 1.84 - 1.92 (in, 1 H), 2.44 (s， 3 H), 2.74 (s, 3 H), 3.38 — 3.58 (m, 2 H), 3.50 (s, 3 . H)， 3.90 (s, 5 H)， 3.90 (s， 3 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H)， 6.74 (d， J=8.3 Hz, 1 H), 6.84 - 7.12 (m, 4 H)， 7.24 - 7.33 (m, 1 H)， 7.92 (d, J=9.2 Hz, 1 H)， 8.09 (s, 1 Ή), 8.28 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 9.78 (s, 1 H) 実施例 219
(4 R)— 1一（5—クロロー 3— [2—メ トキシー 5— (2—ォキソェチル）フ ェエル]一 1—{[4—メ トキシ一 2—（トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ 二ル}一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ— 1H—インドール _3_ィル）一 4— ヒドロキシ _N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （異性体 B) の合成 実施例 218と同手順にて、. 工程 217— 2で得られた化合物 2. 00 g を出発原料とし、 表題化合物 2. 00 g (薄黄色アモルファス） を得た。 MS (ESI pos. ) m/z ： 726 ([M+H] +)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.50 - 4.90 (m, 18 H), 3.88 (s， 3 H) 6.69 - 7.32 (m, 6 H), 7.58 - 7.73 (m， 1 H), 7.79 - 7.95 (m, 1 H)， 8.29 ― 8.41 (m, 1 H)， 9.69 - 9.77 (m， 1 H) 実施例 220
(4R)_1 _(5—クロ口 _3— {5_[2— (ジメチルァミノ）ェチル ]— 2_ メ トキシフエ二ル}一 1 _{[4—メ トキシ一 2—（トリフルォロメ トキシ）フエ 二ノレ]スルホ二ル}ー 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ィンド一ルー 3一 ィル）_4—ヒドロキシ一 N， N_ジメチルー L一プロリンアミ ド (右旋性異性 体） の合成
実施例 218で得られた化合物 15 Omg、 2mo 1 /L ジメチルアミ ンの THF溶液 (0. 22ml) 、 酢酸 63mg、 水素化トリァセトキシホ ゥ素ナトリウム 95mg、 CHC 13 (1. 5ml ) の混合液を室温にて 1 - 時間攪拌した。 反応液に飽和 N a H C O 3水溶液を加え、 C H C 13にて抽出 した。 抽出液を Na2S〇4にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下 留去した。 分取用 TLCプレート （lmm、 移動相： CHC 13 M e OH = 8/1 ； v/v.) にて精製し、 表題化合物 75mg (無色固体） を得た。 [a] D 2 5 =+1 14° (c = 0. 144， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 755 ([M+H] +)
—丽 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.67 - 1.74 (m, 1 H), 1.84 - 1.92 (m, 1 H)， 2.32 (s, 6 H)， 2.46 (s, 3 H), 2.52— 2.62 (m, 2 H), 2.73 (s， 3 - H), 2.75 一 2.91 (m, 2 H)， 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 3.90 (s， 3 H), 3.84一 3.93 (m， 1 H)， 4.18 一 4.22 (m， 1 H)， 6.67 (d， J=8.3 Hz, 1 H)， 6.87 - 6.97 (m， 3 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H)， 7.24一 7.28 (m， 1 H)， 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1 H) , 7.97 - 8.00 (m, 1 H)， 8.28 (d， J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 221
(4R)—1— (5_クロ口一 3_{5— [2—（ジメチルァミノ )ェチル] -2- メ トキシフエ二ル}— 1ー{[4—メ トキシ— 2—（トリフルォロメ トキシ）フエ ニル]スルホ二ル}_ 2—ォキソ— 2, 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3— ィル） _ 4—ヒドロキシ _ N， N _ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左 ¾t性異性 - 体） の合成
実施例 220と同手法により、 実施例 219で得られた化合物 500 m g、 2 mo 1 / L ジメチルァミンの THF溶液 （0. 76ml) を出発原料とし、 表題化合物 '300mg (薄黄色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 1 63° (c = 0. 246, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 755 ([M+H] +)
XH-NMR (600 MHz, _CDC13) S (ppm) ；- 1.29― 3.73 (m, 23 H)， 3.86 (s, 3 H)， 4.39— 4.81 (m, 2 H), 6.57 - 6.72 (m, 1 H)， 6.80 - 6.97 (m, 2 H), 6.97 - 7.14 (m, 2 H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1 H)， 7. 9 - 7.74 (m, 1 H), 7.84 (d， J=8.7 Hz, 1 H) , 8.25 - 8.41 (m, 1 H) 実施例 222
(4R).— 1— (5—クロロー 3— [2—メ トキシ一 5— (2—モルホリン一 4 —ィルェチル）フエ二ル]— 1一 {[4ーメ トキシ一 2—(トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ]スノレホニノレ }_ 2—ォキソ一 2， 3ージヒドロ一 1 H—ィンド一ルー 3—ィル）_ 4—ヒ ドロキシ— N， N—ジメチゾレー L—プロリンアミ ド （左旋性 異性体） の合成
実施例 220と同手法により、 実施例 21 9で得られた化合物 500 m g、 モルホリン （0. 13ml) を出発原料とし、 表題化合物 300mg (無色- 5 アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =_ 170° (c = 0. 154， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 797 ([M+H] +)
' ¾-NMR (600丽 z， CDC13) 5 (ppm) ； 1.31 - 3.68 (m, 23 H), 3.70 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.45 - 4.83 (m, 1 H), 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H)， 6.77 - 10 6.97 (m， 2 H), 7.00一 7.15 (m, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.55一 7.75 (m, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.23 - 8.42 (m, 1 H) 実施例 223
(4R)— 1— (5—クロ口一 3— {2—メ トキシ一 5—[2 _ (4—メチルピぺ 15 ラジン一 1—ィル）ェチル]フエ二ル}一 1—{[4ーメ トキ、ン一 2— (トリフルォ ロメ トキシ）フエエル]スノレホニル}— 2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ィ ンドール一 3一ィル）一 4—ヒ ドロキシー N, N—ジメチル一L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成'
実施例 220と同手法により、 実施例 21 9で得られた: f匕合物 500 m g、 20 1—メチルビペラジン （0. 1 7ml) を出発原料とし、 表題化合物 287
— mg (薄黄色アモルファス） を得た。
, [a] D 2 5 =— 160° (c = Q. 168, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 810 ([M+H] +) ^ ― . ¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.62 - 2.03 (m， 2 H)， 2.25 - 3.78 25 (m, 24 H), 2.29 (s, 3 H), 3.87 (S, 32 H)， 4.44一 4.81 (m, 1 H)， 6.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H)， 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.02 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H)， 7.48 - 7.75 (m， 1 H)， 7.86 (d， J-9.2 Hz, 1 H)， 8.15― 8. 9 (m, 1 H) 実施例 224.
(4R)_1—（5—クロロー 3— {5— [2—（ジェチルァミノ）ェチル]一 2— メ トキシフエ二ル}— 1ー{[4—メ トキシ一 2—（トリフルォロメ トキシ）フエ -ル]スルホ二ル}— 2—ォキソ _ 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィンド一ル一 3一 - ィル）一 4—ヒドロキシー N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性 体） の合成
実施例 220と同手法により、 実施例 219で得られた化合物 500 m g 、 ジェチルァミン （0. 1 6ml) を出発原料とし、 表題化合物 180mg (薄黄色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =- 163° (c = 0. 200， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 783 ([M+H] +)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.98 (t, J=7.1 Hz, 6 H)， 3.81 (s， 23 H)， 3.81 (s, 3 H)， 6.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.81 (s， 1 H), '6.83 - 6.90 (m, 1 H), 6.93一 7.11 (m, 2 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H)， 7. 7一 7.72 (m, - 1 H), 7.80 (d, ]=9.2 Hz, 1 H)， 8.18一 8.38 (m， 1 H) 実施例 225 .
(4R)—1—（5—クロ口一 3— [2—メ トキシ一 5—（2—ピペリジン一 1 —ィルェチル）フエ-ル]一 1一 {[4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル]スルホ二ル}— 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル）ー 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性 異性体） の合成
実施例 220と同手法により、 実施例 219で得られた化合物 600 m g、 ピぺリジン 129 m gを出発原料とし、 表題化合物 250 m g (薄黄色ァ モルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 162° (c = 0. 148， CHC 13)
MS (ESI .pos. ) m/z ： 795 ([M+H] +), MS (ESI neg. ) m/z ： 793 ([M-H] -) ¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.27 - 4.87 (m, 30 H), 3.86 (s, 3 H) 6.58 - 6.73 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.90 - 6.98 (m, 1 H), 6.99 - 7.16 (m, 2 H)， 7.15― 7.24 (m， 1 H), 7.50 - 7.73 (m, 1 H), 7.85 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.24 - 8.46 (m, 1 H) 実施例 226 . - (4R)— 1— (5—クロ口一 3— [2—メ トキシ一 5—（2_ピロリジン一 1 —ィルェチル）フエ二ル]— 1— {[4ーメ トキシ一 2—（トリフルォロメ トキシ）' フエニル]スルホ二ル}— 2—ォキソー 2， 3ージヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3—ィル） _ 4ーヒ ドロキシ— N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性 異性体） の合成
実施例.220と同手法により、 実施例 219で得られた化合物 350 m g、 ピロリジン 75 mgを出発原料とし、 表題化合物 l l Omg (薄オレンジ 色アモルファス） を得た。 '， - . '
[a] D 2 5 =— 161° (c = 0. 212， CHC 13),
MS (ESI pos.) m/z ： 781 ([M+H] +)
— NMR (600匪 z, CDC13) δ (ppm) ； 1.08 - 4.95 (m, 27 H), 3.87 (s, .3 H)，
6.57 - 6.76 (m， 1 H), 6.80― 7.36 (m, 5 H)， 7.49 - 7.77 (m， 1 H), 7.85
(d， J=8.7 Hz, 1 H), 8.25 - 8.50 (m， 1 H) 実施例 227
(4 R)— 1一（5—クロロー 3—（5— {2— [ェチル（メチル）ァミノ]ェチル } -
2—メ トキシフエ二ル）一 1一 {[4—メ トキシ一 2—（トリフルォロメ トキシ） フエニル]スルホニル }ー 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一
3—ィル）一4ーヒ ドロ.キシー N，N_ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性' 異性体） の合成 ·
実施例 219で得られた化合物 2. 00 g、 E t 3N (0. 77ml) の CHC 13 (20ml) 懸濁液にメタンスルホユルク口ライ ド （0. 26m 1) を滴下した。 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に飽和 NaHC03水溶液 を加え、 CHC 13にて抽出した。 抽出液を Na 2S04にて乾燥した後、'乾燥 剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去し、 残渣 2. 5 g (粗体、 無色ァモルファ ス) を得た。 得られた化合物. 800111 §の011。 13 (8. Oml ) 溶液に ェチルメチルァミン 1. O gを加え 80 °Cにて 6時間攪拌した。 室温に戻し た後、 CHC 13にて希釈し、 '水にて洗浄し、 Na2S04にて乾燥後、 乾燥剤 を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCプレート （2- mm、 移動相： CHC 13/Me OH= 18/1 ； v/v) にて精製を行い、 表題化合物 200mg (無色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 166° (c = 0. 212, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 769 ([M+H] +)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ；. 1.06 (t， J=7.3 Hz, 3 H)， 1.35 - 4.85 (m, 24 H)， 3.87 (s, 3 H)， 6.64― 6.71 (m, 1 H), 6.84 - 7.24 (m， 5 H), 7.48 - 7.78 (m, 1 H)， 7.86 (d， J=8.7 Hz, 1 H), 8.20一 8.46 (m, 1 H) 実施例 228
t e r t—プチル 4_{2— [3—（5—クロロ— 3— {(23， 41 )—2— [(ジメチルァミノ）力ルポ二ル]— 4ーヒドロキシピロリジン一 1ーィル }_ 1
_{[4ーメ トキシ _2_ (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホニル}一 2— 才キソ一 2, 3—ジヒドロ一 1H—インド一ル一 3—ィル）ー4—メ トキシフエ ニル]ェチル }ピぺラジン一 1一力ルポキシラートの合成
実施例 227と同様な手順により、 実施例 219で得られた化合物 2. 0 0 g、 ピぺラジン _ 1 _カルボン酸 t e r t—プチルエステル 3. 3 gを出 発原料とし、 表題化合物 120m¾ (無色オイル状） を得た。 ― MS (ESI pos.) m/z ： 896 ([M+H] +)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.45 (s, 9 H)， 1.49 - 4.86 (m, 27 H) 3.88 (s， 3 H), 6,63 - 6.71 (m, 1 H)， 6.82 - .7.25 (m, 5 H)，.7. 5 - 7.79 (m, 1 H)， 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.26 - 8.41 (m, 1 H) 実施例 229
(4R)— 1—（5_クロロー 3_[2—メ トキシ一 5 ^ (2—ピペラジン一 1 一ィルェチル） 7ェニル ]ー 1—{[4ーメ トキシー 2—(トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ]スノレホニノレ }一 2—才キソー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3 _ィル）一4ーヒ ドロキシ一 N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左旋性 異性体） の合成 '
実施例 228で得られた化合物 120 m gに濃塩酸 (3. Oml ) を加 、 室温にて 30分間攪拌した。 攪拌後の液を、 飽和 NaHC03水溶液にあけ、 E t OAcにて抽出を行った。 抽出液を N a 2 S 04にて乾燥した後、 乾燥剤 を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取甩 TLCプレート （2 mm、 移動相： CHC 13/8Mアンモニア Me OH溶液 = 8Z1 ； vZv) にて精製を行い、 表題化合物 60mg (蕪色アモルファス） を得た。
.[a] D 2 5 =- 225° (c = 0. 032， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 796 ([M+H] +)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.37 - 4.89 (m, 27 H)， 3.91 (s, 3 H), 6.66 - 6.75 (m, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.92一 6.99 (m, 1 H)， 7.05 - 7.20 (m, 2 H)， 7.20 - 7.28 (m, 1 H)， 7.50 - 7.79 (m, 1 H)， 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.27 - 8.46 (m, 1 H) 実施例 230
(4 R) — 1一 (5—クロ口 _3— （5—イソプロピル一 2—メ トキシフエ二 ル） - 1 - { [4—メ トキシー 2一 (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } ― 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシー N, · N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） の 合成 .
工程 230—1 ： 2—プロモ _ 4 _イソプロピル一 1ーメトキシベンゼンの合 成
1一イソプロピル _4—メ トキシベンゼン 20. 0 g、 硝酸アンモニゥム 1 · 07 g、 N—ブロモスクシンイミ ド 23. 7 §の]^ 6。 （66. 5m 1 ) 溶液を室温にて 1時間攪拌した。 反応液に E t OAc, 飽和 N a H C O 3 水溶液を加えて分液し、 水層を E t OAcにて抽出した。 合わせた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 Mg'S04で乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧下 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： E t 〇Ac/n—へキサン = 1/9、 v/v) にて精製し、 表題化合物 30. 4 gを得た。
MS (CI pos. ) m/z ： 228([M- 1]+)， 230([M+1]+)
¾一 MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.53 (s, 6 H)， 2.79 - 2.87 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H)， 6.82 (d, J=8.7 Hz， 1 H)， 7.11 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, l .H), 7.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 工程 230-2 ： 5 _クロ口一 3—ヒドロキシ一 3— (5—イソプロピル一 2 —メ トキシフエニル） 一 1， 3—ジヒドロ _ 2 H—インドール _ 2 _オンの合 成
工程 21— 1と同手法により、 工程 230_ 1で得られた化合物 20. 0 g、 5_クロロイサチン 10. 6 gを出発原料として、 表題化合物 16. 2 g (淡黄色固体） を得た。
MS (ESI neg. ) m/z.： 330 ([M—H]— )
¾一 MR (600 MHz, DMSO— d6) S (ppm) ； 1.18 (d， J=6.9 Hz, 6 H), 2.81 - 2.89 (m， l.H), 3.32 (s, 3 H)， 6.52 (s, 1 H), 6.65 (d, J=l.8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H)， 7.13 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H)， 7.62 (d， J=2.3 Hz, 1 H)， 10.33 (s， 1 H) 工程 230— 3 ： (4R) — 1— [5—クロロー 3— （5—イソプロピル一 2 —メトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル] — 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド （左旋 性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 230— 2で得られた化合物 3. 00 gと （4R) —4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチル一L—プロリンアミ ド ト リフルォロ酢酸塩 （9. 95mmo 1 ) から、 表題化合物の 2種のジァステレ ォ異性体をそれぞれ 1. 55 g (異性体 A、 無^アモルファス） 、 2. 78 g (異性体 B、 無色アモルファス） を得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 207° (c = 0. 460， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 494([M+Na]+) . ¾-NMR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.23 (dd, J=6.9, 2.3 Hz, 6 H)， 1.60― 1.66 (m, 1 H), 1.75 ― 1.83 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.53 (s， 3 H), 2.86― 2.94 (m, 1 H), 3.08 - 3.12 (m, 1 H), 3.17 (dd, J=9.6, 5.5 Hz, 1 H), 3.41 (s， 3 H), 3.63 (dd, J=8..7， 6.0 Hz, 1 H), 4.18 - 4.24 (m, 1 H), 4.54 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 6.44 (d， J=l.8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.79 (d， J=8.3 Hz, 1 H)， 7.09 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H)， 7.90 (s， 1 H)， 10.51 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 215° (c = 0. 642, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 494([M+Na]+)
¾-NMR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.10— 1.19 (m, 6 H), 1.59 - 3.69 (m, 9 H), 1.62 (dd, J=ll.7, 6.2 Hz, 1 H), 1.76 - 1.88 (m， 1 H), 3.42 (s, 3 H), 4.26一 4.33 (m, 1 H), 4.61 - .74 (m, 1 H), 4.82 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 6.69 (d， J=1.8 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H)， 7.13 (dd, J=8.5， 2.1 Hz, 1 H), 7.69 (s， 1 H), 10.47 (s, 1 H) ― 工程 230— 4 : (4R) - 1 - (5_クロロー 3— （5—イソプロピル _2 —メ トキシフエニル） _ 1一 { [4ーメ トキシ _ 2 _ (トリフノレ才ロメ トキ シ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2,. 3—ジヒドロ一 1H—インド 一ルー 3—ィル） 一 4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 230—3で得られた化合物 （異性体 B) 8 0 Omg、 4—メ トキシー 2— （トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスゾレホニノレ クロリ ド 542m gを出発原料として、 表題化合物 750mg (無色ァモ を得た。 [a] D 2 5 = - 168° (c 0. 450, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 726([M+H]+), 748([M+Na]+)
¾- MR (600丽 z, CDC13) δ (ppm) ； 1.13 - 1.22 (m, 6 H)， 1.35 ^ 3.91 (m, 13 H), 2.46 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H)， 4.51 - .58 (m, 1 H), 4.61 - .79. (m, 1 H)， 6.67 (d, J-8.3 Hz, 1 H)， 6.84 (s, 1 H)， 6.91 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.01 一 7.12 (m, 2 H)， 7.21 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H)， 7.55一 7.71 (m, 1 H)， 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H)' 実施例 231 ,
(4R) - 1- (3- (5- t e r t—ブチルー 2—メトキシフエニル） 一
5 _クロロー 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリブルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ル} _2_ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3— ィル) —4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左旋性異 性体） の合成 .
工程 231— 1 ： 2—ブロモー 4一 t e r t—プチル一 1—メトキシベンゼン . の合成
工程 230— 1と同様な手順にて、 1 - t e r t一ブチル一4—メ トキシべ ンゼン 20. O g力、ら、 表題化合物 29. 3 g (淡茶色オイル） を得た。 MS (ESI neg. ) m/z ： 344 ([M-H]—) .,
¾- MR (600 MHz, DMS0-d6) 8 (ppm) ； 1.26 (s, 9 H), 3.33 (s, 3 H), 6.54 一 6.55 (m, 1 H)， 6.64 - 6.65 (m, Ί H), 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.79一 7.81 (m, 1 H)， 10.33 (s， 1 H) 工程 231— 2 : 3— (5- t e r t一プチル— 2—メトキシフエニル） - 5 —クロロー 3—ヒ ドロキシ一 1， 3—ジヒ ドロー 2H—インドール一 2—オン の合成 . 工程 230— 2と同様な手順にて、 5—クロロイサチン 9. 96 g、 工程 231-1で得られた化合物 20. 0 gを出発原料として、 表題化合物 1 6. 2 g (黄色固体） を得た。
MS (ESI neg.) m/z ： 344 ([M-H]-) . ¾—雇 R (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.26 (s, 9 H)， 3.33" (s, 3 H)， 6.54 一 6.55 (m， 1 H), 6.64一 6.65 (m， 1 H), 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H)， 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H)， 7.79 - 7.81 (m, 1 H), 10.33 (s， 1 H) 工程 231— 3 : (4R) — 1— [3— （5— t e r t—ブチル一 2—メ トキ シフエニル） - 5 _クロ口一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドー ルー 3—ィル] 一 4ーヒ ドロキシー Ν，· Ν—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
工程 21— 2と同様な手順にて、 工程 231— 2で得られた化合物 3. 0 O gと （4R) — 4— .ヒ ドロキシー N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド トリフルォロ酢酸塩 (9. 54mmo 1) から、 表題化合物の 2種のジァステ レオ異性体をそれぞれ 1. 71 g (異性体 A、 無色アモルファス） 、 2. 5 8 g (異性体B、 無色アモルファス） を得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+198° (c = 0. 243, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z : 508([M+Na]+)
¾-NMR (600 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ；. 1.31 (s， 9 H), 1.62 - 1.67 (m, 1 H)， 1.76 一 1.83 (m， 1 H)， 2.44 (s， 3 H)， 2.55 (s， 3 H), 3.Ό6 一 3.11 (m, 1 H)， 3.12.- 3.17 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.59 - 3.65 (m, 1 H), 4.19 - 4,25 (m， 1 H), 4.57 (d, J=4, 6 Hz, 1 H), 6. 2 (d， J=l.8 Hz, ί H)， 6.74— 6.79 (m， 2 H)， 7.13 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H)， 7.21 (dd, J=8.7， 2.8 Hz, 1 H)， 8.15 (s, 1 H)， 10.50 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 206° (c = 0. 488， CHC 13) " MS (ESI pos. ) m/z ： 508([M+Na]+) ¾一雇 R (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.17 - 1.28 (m, 9 H)， 1.56— 3.77 (m， 4 H)， 1.60 - 1.67 (m, 1 H), 1.77一 1.93 (m, 1 H)， 2.50 - 2.51 (m， 3 H), 3. 2 (s， 3 H), 4.24 - 4.31 (m, 2 H), 4.57 - 4.71 (m, 1 H), 4.83 (d， J=4.1 Hz, 1 H)， 6.66 (s， 1 H), .6.74 (d， J=8.3 Hz, 1 H)， 6.77 (d, - J=8.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd， J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H)， 7.70― 8.01 (m, 1 H), 10.45 (s， 1 H) 工程 231-4： (4 R) — 1一 (3 - (5 - t e r t一プチルー 2—メトキ シフエニル) —5—クロ口一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ ト キシ） フエニル] スノレホニノレ } 一 2—ォキソ一 2， 3 _ジヒドロー 1H—イン ドール一 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 231— 3で得られた化合物 （異性体 B )
800mg、 4—メ トキシ一 2_ (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ二 ル クロリ ド 526mgを出発原料として、 表題化合物 600 m g (無色 アモルファス） を得た。 ：
[a] D 2 5 =-175° (c = 0. 531, GHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 740([M+H] + )， 762 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 738 ([M-
H]- )
'H-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.21 - 1,31 (m， 9 H)， 1.42 - 3.92 (m, 11 H)， 2.53 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 Έ), 4.50― 4.57 (m， 1 H), 4.60 - 4.79 (m， 1 H)， 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H)， 6.86 (s， 1 H)， 6.93 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.98 - 7.14 (m, 1 H)， 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.72 - 7.89 (m, 1 H)， 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.29 - 8.42 (m, 1 H) 実施例 232
(4R) —1— (3— （5— s e c—ブチルー 2—メトキシフヱニル） 一5 —クロロー 1_ { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ノレ） 一2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ド n— 1 H—インドール一 3—ィ ル） 一 4ーヒ ドロキシ一N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性 体） の合成
工程 232- 1 ： 2—ブロモ一 4一 s e cーブチルー 1ーメ トキシベンゼンの 合成
工程 230— 1と同様な手順にて、 1 _ s e c _ブチル一 4ーメ トキシベン ゼン 26. O gから、 表題ィ匕合物 36. 6 g (淡茶色オイル） を得た。 ' MS (CI pos.) m/z ： 243 ([M— l]+)， 245 (〔M+1]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ；. 0.80 (t， J=7.3 Hz, 3 H)， 1.19 (d， J=6.9 Hz, 3 H), 1.49 - 1.58 (m, 2 H) , 2.48 - 2.55 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.06 (dd， J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.35 (d, ' J-2.3 Hz, 1 H) 工程 232-2 ： 3- (5- s e c—ブチルー 2—メ トキシフ inニル） - 5 —クロロー 3—ヒ.ドロキシー 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドーノレ一 2—オン の合成 '
工程 230— 2と同様な手順にて、 5—クロロイサチン 9. 96 g、 工程 232— 1で得られた化合物 20. O gより、 表題ィ匕合物 16. 5 g (黄 色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 368 ([M+Na]+)
¾-NMR (600 MHz, DMS0-d6) δ ppm； 0.83 (t， J=7.3 Hz, 3 H), 1.23 (t，
J=6.6 Hz, 3 H)， 1.52 - 1.66 (m, 2 H), 2.57 - 2.67 (m, J=6.4 Hz, 1 H)， 3.39 (s, 3 H), 6.60 (s， 1 H) , .6.69 (s, 1 H)， 6.79 - 6.85 (m, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H)， 7.21 (dd， J=8.3， 2.3 Hz, 1 H)， 7.63 - 7.67 (m, 1 H)， 10.41 (s, 1 H) ·
工程 232— 3 : 3— (5— s e c—ブチル _ 2—メ トキシフエニル） 一 3， 5—ジクロロ一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一 2—オンの合成 工程 230— 3と同様な手順にて、 工程 232— 2で得られた化合物 3. 00 gから表題化合物 5. I 6 g (粗体） を得た。 精製することなく次工程 に付した。
MS (ESI pos. ) m/z ： 386 ([M+Na]+) - ¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.28 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 1.59一 1.69 (m, 2 H), 2.63 - 2.70 (m, 1 H)， 3.51 (s, 3 H)， 4.30-4. 0 (m, 1 H), 6.74 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 6.93 (s, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 2 H)， 7.82 (s, 1 H)， 7.88 (s, 1 H) 工程 232— 4 : (4 R) - 1 - [3— （5— s e cーブチルー 2—メトキシ フエ二ノレ） — 5—クロ口一 2—ォキソー 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドーノレ 一 3—ィル」 一 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチノレー L—プロリンアミ ドの合 成 .
工程 230— 4と同様な手順にて、 工程 232— 3で得られた化合物 5. 10 g、 (4R) — 4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド トリフルォロ酢酸塩 (9. 54mmo 1). を出発原料として、 表題化合物の 2 種のジァステレオ異性体をそれぞれ、 1. 27 g '(異性体 A：無色ァモルファ ス） 、 2. 49 g (異性体 B :無色アモルファス） を得た。
異性体 A： MS. (ESI pos.) m/z ： 508([M+Na] + )
XH-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) "； 0.82 - 0, 89 (ra, 3 H) 1.27 (d，
J=6.88 Hz, 3 H) 1.61 - 1.67 (m， 1 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 2.08 - 2.15 (m, 1 H) 2.62 - 2.72 (m, 4 H) 2.74 - 2.86 (m, 3 H) 3.36 (d, J=22.47 Hz, l.H) 3.51 - 3.56 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.69 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 3.93■ ― 3.99 (m, 1 H) 4.34 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.25, 4.13 Hz, 1 H) 6.78 (d; J=8.25 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 7.05 - 7.10 (m， 1 H) 7.12 (dd, J=8.25, 1.83 Hz, 1 H) 7.77― 7.98 (m, 1 H) 8.50 - 8.71 (m， 1 H)
異性体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 508([M+Na] + ) XH-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 0.81 - 0.87 (m， 3 H) 1.17 - 1.25 (m, 3 H) 1. 5 - 1.65 (m, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 2.05 - 2.19 (m, 1 H) 2.51 一 2.67 (m, 5 H) 2.68 一 2.87 (m, 3 H) 3.31 - 3.54 (m, 1 H) 3.58 (d， J=2.75、 Hz, 3 H) 4.55― 4.65 (m, 1 H) 4.75 - 5.01 (m， 1 H) 6.70 - 6.79 - (m, 2 H) 6.95 - 7.01 (m， 1 H) 7.02一 7.06 (m, 1 H) 7.07 (dd， J=8.25， 1.83 Hz, 1 H) 7.72 ,(d, J=ll.00 Hz, 1 H) 8.98 (s, 1 H) 工程 232-5 ： (4R) - 1 - (3— （5— s e c一プチル一 2—メ トキ シフエニル） -5—クロロー 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ ト キシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ } 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィン ドール一 3—ィル) 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成 .
実施例 2と同手法により、 工程 232_4で得られた化合物 （異性体 B) 63 Omgを出発原科とし表題化合物 472mg (無色アモルファス） を得 た。
[a] D 3 ° =_1 73° (c = 0. 135， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 740([M+H] + ), 762 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
738 ([M-H]-) '
. —丽 R' (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.71 - 0.82 (m, 3 H) 1.05 一 1.20 (m, 3 H) 1.31 - 2.10 (m， 6 H) 2.40 - 2.57 (m， 4 H) 2.64 - 2.84 (m， 3 H) 3.02一 3.30 (m, 1 H) 3.31 一 3.64 (m, 3 H) 3.79 - 3:88 (m, 3 H) 4.44 一 4.57 (m, 1 H) 4.57一 4.79 (m, 1 H) 6.64 (t, J=8.7 Hz, 1 H)„.6.84 (s， 1 H) 6.90 (dd， J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 6.94 - 7.11 (m， 2 H) 7.19 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.44 - 7.70 (m， 1 H) 7.82 (d， 9.2 Hz, 1 H) 8.24一 8.35 (m, 1 H) 実施例 233
(4R) - 1 - {5—クロロー 1_ { [4—メ トキシー 2— （トリフノレオ口 メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 3 - [2— (メチルチオ） フエニル] 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—イン'ドール一 3—ィル } 一 4—ヒドロ キシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異 性体） の合成
工程 233- 1 ： 5—クロ口 _3—ヒドロキシー 3 - [2 - (メチルチオ) フエ-ル] — 1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドール一 2—オンの合成
工程 21— 1と同手法により、 1一プロモー 2— (メチルチオ) ベンゼン 15. 0 g、 5—クロロイサチン 10. 3 gを出発原料として、 表題ィヒ合物 1 1. 5 g (橙赤色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 306([M+H] + )， (ESI neg. ) m/z ： 304 ([M—H]— ) ' ¾— NMR (600 MHz, DMSO— d6 ) δ (ppm) ； 2.10 (s, 3 H) 6.67 (d， J=2.3 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.23 (dd， J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=3.2 Hz, 2 H) 7.86一 7.95 (m, 1 H) 10； 57 (s, 1 H) 工程 233— 2 ： (4R) — 1— {5—クロ口 _3_ [2— （メチルチオ） フエ二ル] — 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル } —4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチル— L—プロリンアミ ドの合成
工程 28— 2と同手法により、 工程 233—1で得られた化合物 5. 00 gと (4R) —4—ヒ ドロキシ一N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド ト リフルォロ酢酸塩 (21； 3mmo 1) から、 表題化合物のジァステレオ異性 体混合物 5. 59 g (褐色アモルファス） を得た。 ' MS (ESI pos.) m/z ： 446([M+H] + ), 468 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 444 ([M-H]-)
- NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.72 - 2.80 (m, 11 H) 3. 4 - 4.69 (m， 4 H). 6.67 - 6.82 (m， 1 H) 6.96 - 7.46 (m， 5 H) 8.25 (s， 0.6 H) 8.41 (d, J=7.8 Hz, 0.4 H) 8.78 (s, 0.6 H) 9.15 (s, 0.4 H) 工程 233-3 ： (4R) - 1- {5—クロロー 1一 { [4ーメトキシー 2 一 （トリフルォロメ トキシ). フエニル] スルホ二ル} - 3 - [2 - (メチルチ ォ） フエニル] 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィ ル} 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性 体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 233— 2で得られた化合物 2. 10 gの DMF (20m l ) 溶液に、 氷冷下、 NaH 198mgを加え、 1時間撹拌した。 その後、 4—メ トキシ- 一 2— （トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニル クロリ ド 1. 44 g の DMF (4ml) 溶液を加え 12時間攪拌した。 反応終了後氷冷下にて水を 加え CHC 13で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04で乾燥し た後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィー （クロマトレックス NH、 移動相： Me CN/E t OA c =1 / 1 ； v/v) により精製した後、 CHC 13— E t OAcより再結晶を行い表 題化合物 2種のジァステレオ異性体の一方 849 m g (異性体 A：無色固体） を得た。 濾液を減圧下濃縮し、 得られら残渣をカラムクロマトグラフィー （シ リ力ゲル 60、 移動相： Me OHZCHC 13= 2/98 ； v/v) により精 製し、 8.27mg (異性体 B ：無色アモルファス） を得た。
異性体 A： [a] D 3 ° =+ 149° (c = 0. 118， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 700([M+H] + ), 722 ( [M+Na] + )， (ESI neg. ) m/z ：
698 ([M-H]")
¾一 MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.71 - 1.78 (m, 1 H) 2.03 (s， 3 H) ' 2.04 - 2.08 (m, 1 H) 2.48 (s， 3 H) 2.72 (s, 3 H) 3.30 一 3.35 (m， 1 H) 3.37 ― 3.44 (m， Γ H) 3.89 (s, 3 H) 4.03 - 4.08 (m， 1 H) 4.28 ― 4.33 (m, 1 H) 6.79 (d, J=l.8 Hz, 1 H) 6.85 (d， J=l.8 Hz, 1 H) 6.91 (dd， J=8.7， 2.3 Hz, 1 H) 7.23 一 7.30 (m, 2 H) 7.33 (d， J=7.8 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.95 (d， . J=8.7 Hz, 1 H) 8.27 - 8.32 (m， 1 H) 8.44 (d, J-7.8 Hz, 1 H) '
異性体 B : [a] D 3 ° =— 208。 （c = 0. 106， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 700([M+H]+), 722([M+Na]+), (ESI neg.) m/z ：
698 ([M-H]")
¾—蓮 R (600 MHz, CDC13) · δ (ppm) ； 1.32 - 4.68 (m, 19 H) 6.71 - 8.48 (m; 10 H) . 実施例 234
(4R) - 1 - (5—クロロー 3— （2—メ トキシベンジル) — 1一 { [4 —メ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォ - キソ一2, 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—^ fル） 一4—ヒドロキシ一 N, N—ジメチルー L—プロリンアミドの合成
工程 234- 1 ： .5—クロ口 _3—ヒドロキシ一 3一 (2—メ トキシベンジ ノレ） 一1， 3—ジヒドロー 2 H—インドーノレ一 2 _オンの合成
工程 21 -1と同手法により 2—メ トキシベンジルグロライド 4. 50 g、 5—クロロイサチン 4. 34 gを出発原料として、 表題化合物 2. 19 g (橙赤色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 304 ( [M+H] + ) , 326 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
302([M- H] -）
¾-NMR (600 MHz, DMSO— d6 ) δ (ppm) ； 2.86 - 3.25 (m, 2 H) 3. 3 (s, 3 H) 6.11― 7.10 (m, 7 H) 10.19 (s， 1 H) 工程 234-2 ： (4R) - 1 - [5—クロ口.一 3— (2—メ トキシベンジ ル） 一 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3一^ fル] 一 4一 ヒ ドロキシ— N， N_ジメチルー L—プロリンアミ ドの合成
工程 28— 2と周手法により、 工程 234—1で得られた化合物 4. 57 gと （4R) —4—ヒドロキシ _N，- N—ジメチル一L—プロリンアミ ド ト リフルォロ酢酸塩 （18. Immo 1) から、 表題ィヒ合物のジァステレオ混合 物 4. 26 g (褐色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 434 ('[M+H] + ) , 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
442 ([M-H]-)
¾-NMR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.57 - 5.26 (m， 18 H) 6.39― 7.15 (m, 7 H) 10.26 (s， 0.5H) 10.36 (s, 0.5 H) 工程 234-3 ： (4 R) - 1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシベンジ ル） - 1 - { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホエル） —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一 4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミドの合成 - 実施例 2と同手法により、 工程 234-2で得られた化合物 8ひ 0 m g、 4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 55 Omgを出発原料とレて、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれ ぞれ 64. 4mg (異性体 A：無色アモルファス） 、 64. 2mg (異性体 B :無色ァモノレファス） を得た。
異性体 A： [a] D 3 0 =- 58. 3° (c = 0. 106， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 698([M+H] + ), 720 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
696([M- H]一）
-丽 R (600 MHz,, CDC13) δ (ppm) ； 1.84 - 1.90 (m, 1 H) 2.04 - 2.10 (m， 1 H) 2.57 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 2.75 - 2.81 (m, 3 H) 2.89 (s, 3.H) 2.95 (d， J=12.8 Hz, ί H) 3.34 - 3.39 (m, 1 H) 3. 5 (dd, J=10.3, 4.4 Hz, 1 H) 3. 9 (s， 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.24 - 4.30 (m， 1 H) 4.76 (t， J=7.6 Hz, 1 H) 6.50― 6.59 (m, 2 H) 6.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.91 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.05 (t， J=7.8 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=9.2 Hz, . 1 H)
異性体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 698([M+H] + ), 720 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 696 ([M-H]-) ,
¾-MR (600 丽 z, CDCI3) δ (ppm) ； 1.83 - 1.89 (m， 2 H) 2.39 (s， 3 H) 2.64 (s, 3 H) 3.25 (d， J=12.8 Hz, 1 H) 3.49 (s， 3 H) 3.58 - 3.64 (m, 2 H) 3.74 (dd, J=ll.0, 4.6. Hz， 1 H) 3.85 (dd, J=ll.2, 3.0 Hz, 1 H) 3.93 (s， 3 H) 4. 5 - 4.50 (m, 1 H) 6.44一 6. 9 (m， 2 H) 6.55一 6.59 (m, 1 H) 6.79 (brs, 1 H) 6.95 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.98 - 7.02 (m， 1 H) 7.13 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.7 Hz, 1
Figure imgf000515_0001
Hz, 1 H) 実施例 235
(4R) - 1 - [5—クロロー 1— { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロ メ トキシ) フエ二ノレ] スルホ二ノレ } - 3 - (1一ナフチル) 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドーノレ一 3—ィル] —4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジ メチルー L_プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 235- 1 ： 5—クロ口一 3—ヒドロキシ一3— (1一ナフチル) 一 1， 3—ジヒドロ一2H—インドール一 2—オンの合成
工程 21-1と同手法により、 1—ナフチルブ口マイド 4. 34 g、 5 - クロロイサチン 2. 81 gを出発原料として、 表題ィ匕合物 4. 30 g (黄 色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 322 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 308([M- H]一)
¾-NMR (300MHz, DMSO— ） δ (ppm) ； 6.89 (d, ' J=2.0 Hz, 1 H)，' 6.99 - 7.09 (m, 2 H)， 7.29 - 7.50 (m， 3 H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 7.94 (dd， J=7.6, 4.0 Hz, 3 H), 10.87 (s， 1 H) 工程 235— 2 : (4R) —1— [5—クロ口 _3_ (1—ナフチル） 一 2— ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル] _ 4—ヒドロキシ 一 N， N _ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性 体） の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 235- 1で得られた化合物 1. 00 gと （4R) —4—ヒドロキシー ·Ν， N—ジメチル一L—プロリンアミド 塩 酸塩 628mgから、 表題ィ匕合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 203mg (異性体 A：橙色ァモルファス） 、 221 m g (異性体 B ：橙色ァ モルファス） '得た。 '
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 565° (c = 0. 046， CHC 13)
MS (ESI neg. ) m/z ： 448([M- H]_)
¾-NMR (300腿 z， DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.56 - 4.95 (m， 13 H), 6.68 - , 8.11 (m， 10 H), 10.41 (s, 1 H) 異性体 B : [a] D 2 5 =_423° (c = 0. 1 0 5， CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 472 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 448 ([M-H]—)
¾一 NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.58 - 2.81 (m， 9 H)， 3.09 - 3.29 (m, 2 H), 4.45 - 4.96 (m， 2 H)， 6.90 (d， J-8.2 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J=8.3， 2.1 Hz, 2 H), 7.32 - 8.12 (m, 6 H)， 10.99 (s, 1 H) 工程 23 5- 3 ： (4R) 一 1一 [5—クロロー 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } - 3 - ( 1一ナフチノレ) 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3—ィル] —4—ヒ ドロ キシー N， N—ジメチル— L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成
実施例 2·と同手法により、 工程 23 5— 2で得られた化合物 （異性体 B) 1 5 0mg、 4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ二 ル クロリ ド 1 35m gを出発原料として、 表題化合物 1 48mg (無色 アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =_ 285° (c = 0. 534, CHC 1 3)
MS (ESI pos.) m/z 704([M+H] + ), 726 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 702 ([M-H]-)
¾- MR (300fflz, CDC13) δ (ppm) ； 1.74 - 2.89 (m, 9 H), 3.53 (dd, J=9.7， 5.2 Hz, 2 H)， 3.92 (s, 3 H), 4.56 - 4.90 (m, 2 H), 6.95 (d， J=8.5 Hz, 2 H), 7.09 ― 7.84 (m, 8 H)， 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.38 (d J=8.2 Hz, 1 H), 8.84 (s， 1 H) 実施例 23 6
(4R) - 1 - (5—クロロー 3— [5 - (シァノメチル） 一2—メトキシフ ェニル] ー 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二/レコ スルホニル } — 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ— 1 H—インドール— 3—ィ ル） 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド (左旋性異性 体） の合成 実施例 203で得られた化合物 （異性体 B) 350mgと Py 87mgの CHC 1 a ( 3 m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 塩ィ匕チォニル 87]01 §の〇11 13
(lml) 溶液を滴下した。 同温にて 1時間攪拌した後、 飽和 NaHC〇3水 溶液を加え、 E t OAcにて抽出し、 有機層を飽和食塩;^にて洗浄し、 N a 2 S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去し、 残渣を 32 8mg得た。 得られた残渣の Me CN (8ml) 溶液に、 シアン化カリウム 31 9mg及び、. 18—クラウン— 6—エーテル 13mgを加え、 1時間還 流した。 水を加え、 E t OAcにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 Na.2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得ら れた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60 N、 移動相： CHC 1 3/Me OH= 20/l〜9Zl ； v/v) により精製し、 表題化合物 27 6 m g待 7こ。
[ひ] D 2 5 =_1 50° (c = 0. 226, CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 723([M+H] + )， 745 ( [M+Na] + )， (ESI neg. ) ra/z ：
721 ([M-H]-)
rH-NMR (600 MHz, CDC13 ) 8 (ppra) ； 1.63 - 1.92 (m， 2 H), 2.17—2.32 (m, 3 H), 2.67一 2.80 (m， 3 H)， 2.82一 2.92 (m, 3 H), 2.97 - 3.04 (m, 1 H), 3.23 - 3.52 (m, 3 H)， 3.76 - 3.84 (m, 3 H), 4.09 - 4.18 (m， 1 H), 4.24 一 4.34 (m， 1 H), 4.63 - 4.73 (ra, 1 H)， 6.54 (d, J=8.25 Hz, 1 H), .6.76 (s, 1 H), 6.83 (dd, J=8.94, 2.52 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.25， 1.83 Hz, 1 H), 6.97 - 7.06 (m， 1 H), 7.13" (dd, J=8.71， 2.29 Hz, 1 H), 7.41 - 7.57 (m， 1 H), 7.75. (d, J=9.17 Hz, 1 H)， 8.18— 8.28 (m, 1 H) 実施例 237
(4R) —1— (5—クロロー 3— [4— （ヒドロキシメチル） 一 2—メ ト キシフエニル] —1— { [4—メ トキシ一 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエ ニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3 —ィル） 一4—ヒドロキシ— N， N—ジメチルー L—プロリンアミドの合成 工程 237— 1.： (4—プロモー 3—メトキシフエニル） メタノールの合成 3—メ トキシベンジルアルコール 5. 00 gの Me CN—水 （18 Om 1 1 : 1) 溶液に亜硫酸水素ナトリウム 8. 60 g、 臭素酸ナトリウム 8. 1 9 gを加え、 室温にて、 2時間攪拌した。 反応後、 10%チォ硫酸ナトリウ ム水溶液、 E t 20を加えて分液した。 有機層を 5 %K2 CO 3水溶液、 水、 飽 . 和食塩水で順次洗浄し、 M g S O 4で乾燥後、 '乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下 留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動 相： E t OAc/n—へキサン = 1/4 ； v/v) 〖こより精製し、 表題化合物 5. 02 g (無色固体） を得た。
MS (EI pos. ) m/z ： 216 ([M] + )
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 3.80 (s, 3 H) 4.70 (s, 2 H) 6.71 (dd， J=8.7, 3.2 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.40 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 工程 237— 2 : [ (4—ブロモ _ 3—メ トキシベンジル） ォキシ] (t e r tーブチル) ジメチルシランの合成 .
工程 216 _ 3と同丰法により、 工程 237-1で得られた化合物 5. 0 2 gを出発原料として、 表題化合物 6. 99 g (無色油状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 357([M+Na] + )
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.07 (s， 6 H) 0.91 (s， 9 H) 3.74 (s， 3 H) 4.63 (s， 2 H) 6.61 (dd, J=8.7， 3.2 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=3.2 Hz 1 H) 7.30 (d， J=8.7 Hz, 1 H) " 工程 237-3 ： 3- [4- ( { [t e r t一ブチル （ジメチル） シリル] 才キシ } メチノレ） 一 2—メ トキシフエニル] 一 5—クロ口 _3—ヒ ドロキシー 1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドール一 2—オンの合成
工程 21— 1と同手法により、 工程 237— 2で得られた化合物 6. 99 g、 5—クロロイサチン 3. 21 gを出発原料として、 表題化合物 1. 6 6 g (無色固体） を得た。 . MS (ESI pos.) m/z ： 434([M+H] + ), 456 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
432 ([M-H]—)
¾一 NMR (600 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； —0.12 (d, J^ll.O Hz, 6 H) 0.80 (s， 9 H) 3.29 (s， 2 H) 3.70 (s, 3 H) 4.24 - 4.33 (m，. 1 H) 6.71 一 6.74 (m, - 1 H) 6.79 (dd， J=8.71, 2.8 Hz, 1 H) 6.87― 6.90 (m, 1 H) 7.05 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.5， 2.1 Hz, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 10.62 (s， 1 H)
• 工程 237-4 ： (4 R) — 1一 { 3 - [4— . ( { [ t e r t—ブチノレ (ジ メチル） シリル] 才キシ } メチル） 一2—メ トキシフエニル] —5—クロロー
2 _ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3 _イノレ} —4ーヒ ドロ キシ一 N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ドの合成
工程 28— 2と同手法により、 工程 237— 3で得られた化合物 1. 64 g、 (4 R) —4—ヒ ドロキシ _N， N_ジメチルー L—プロリンアミ ド ト リフルォロ酢酸塩 （5. 67mmo 1) を出発原料として、 表題化合物の 2種 のジァステレオ異性体をそれぞれ 901mg (異性体 A：無色固体） 、 28
8mg (異性体 B ：無色アモルファス） を得た。
異性体 A： [a] D 2 9 =+ 1 53° (c = 0.. 1 1 7， CHC 1 J
MS (ESI pos.) m/z ： 574([M+H] + ), 596 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
572 ([M-H]")
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) "； —0.16 (d, J=9.6 Hz, 6 H) 0.19— 4.72 (m, 18 H) 0.80 (m, 9 H) 6.77 - 9.02 (m， 7 H) ' 異个 体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 574([M+H] + ), 596 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 572 ([M-H]")
¾ー丽 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； —0.12 (d, J=3.2 Hz, 6 H) 0.82 (s, 9 H) 0.90― 0.94 (m, 1 H) 1.91 - 2.00 (m， 1 H) 2.33一 2.61 (m, 4 H) 2.64 - 2.78 (m, 3 H) 2.87 - 3.24 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.02一 4.29 (m, 1 H) 4.63 - 4.73 (m, 1 H) 4.71 一 4.91 (m, 2 H) 6.66 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 6.80 (dd, 8.7， 2.3 Hz, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H) 7.08 一 7.13 (m， 1 H) 7.18 (brs， 1 H) 7.72一 7.86 (m, 1 H) 工程 237— 5 ： (4R) — 1一 （5—クロ口一 3— [4一、（ヒドロキシメ - チル） 一 2—メ トキシフエ-ノレ] 一 1一 { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォ ロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソー 2， 3—ジヒドロー 1H —インドーノレ一 3—ィノレ） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチノレ一 L—プロリ ンアミ ドの合成
実施例 2と同手法により、 工程 237— 4で得られた化合物 （異性体 B ) · 2 78mgを出発原料とし、 表題ィ匕合物 168mg (無色アモルファス） を得 だ。
MS (ESI pos.) m/z ： 714([M+H] + ), 736 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
712([M-H]~) '
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 2.08 - 2.14 (m, 1 H) 2.32 - 2.42 (m， 1 H) 2.44 - 2.52 (m, 1 H) 2.65 (s， 3 H) 2.93 (s,' 3 H) 3.06 - 3.14 (m， 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 1 H) 3. 3一 3.65 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 4.55 - 4.64 (m, 1 H) 5.16一 5.38 (m, 2 H) 6.61 (d， J=2.8 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=9.2， 2.8 Hz, 1 H) 6.80 - 6.82 (m， 1 H) 6.86 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.12一 7.22 (m, 2 H) 7.30 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 7.44 - .7.62 (m， 1 H) 7.98 - 8.08 (m, ' 1 H) 実施例 238
(4 R) - 1 - (5—クロ口 _3— (5—シァノー 2—メ トキシフエニル） —1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} ー2—ォキソ _2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル） 一4一 ヒドロキシ一 N, N—ジメチルー L—プロリンアミドの合成
工程 238- 1 ： 3— '（5—クロロー 3—ヒ ドロキシ一 2—ォキソ一2， 3 —ジヒドロ _ 1 H—インドーノレ一 3—ィル） 一4ーメ トキシベンゾニトリノレの 合成 · ， . 窒素雰囲気下、 3—プロモー 4ーメトキシベンゾニトリル 5. O gの TH F (40m l) 溶液に、 ― 78°C下、 2. 67mo 1 /L n—プチルリチウ ムの n—へキサン溶液 8. 83 m 1を 1時間かけて滴下し、 同^ _下更に 1時 間攪拌した。 - 窒素雰囲気下、 5_クロロイサチン 3. 57 gの THF (100ml) 懸 濁液に、 氷浴下、 NaH 8' 65mgを加え、 1時間攪拌した。 その後、 先に 調製した溶液を滴下した。 同温にて 2時間攪拌した後、 飽和 NH4C 1水溶液、 E t OAcを加えて分液し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 Mg S04にて 乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラム クロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動相： E t OAc/n—へキサン = l/l〜MeOHZCHC 13= 1 / 9 ； v/v) により精製し、 表題化合物 46 Omg (無色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： (ESI neg. ) m/z ： 313 ('[M—H]— )
^-NMR (600 MHz, DMS0 - d6 ) 8 (ppm) ； 3.52 (s, 3 H) 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.85 (d， J=2.3 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.3， 1.8 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 工程 238-2 ： (4 R) — 1一 [5—クロロー 3— (5—シァノ一2—メ ト キシフエニル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィ ル] —4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ドの合成
工程 28— 2と同手法により、 工程 238- 1で得られた化合物 459m と （4R) — 4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド 塩 酸塩 341 m gから、 表題ィ匕合物の 2種のジァステレオ異性体混合物 · 45 3mg _ (褐色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 455 ( [M+H] + ), 477 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
453 ([M-H]-) ¾-NMR (600 MHz, CDC13). δ (ppm) 1.81 ― 3.12 (m， 10 H) 3.52― 4.03
(m, 5 H) 4.34 - 4.76 (m, 1 H) 6.74 - 6.99 (m, 3 H) 7.11 - 7.21 (m, 1 H) 7.55― 7.69 (m, 1 H) 8.38 - 8.75 (m, 2 H) 工程 238— 3 ： (4 R) 一 1一 （5—クロ口一 3_ (5—シァノ一2—メ トキシフエ-ル) — 1— { .[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フ ェニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3一ィル) 一 4—ヒ ドロキシー N， N_ジメチルー L一プロリンアミ ドの合成 実施例 2と同手法により、 工程 238 _ 2にて得られた化合物 451 m g、' 4—メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 303 mgを出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれ ぞれ 139mg (異性体 A：無色アモルファス） 、 260mg (異性体 B ： 無色アモルファス） を得た。 '
異性体 A : [a] D 2 9 =+180° (c = 0. 118， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 709([M+H] + ), 731 (〔M+Na] + )， (ESI neg. ) m/z ：
707 ([M-H]-)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ； 1.66 - 1.73 (m, 1 H), 1.85 - 1.91 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H)， 2.77 (s, 3 H), 3.30 - 3.41 (m， 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.84 (dd， J=9. , 7.1 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.17 - 4.22 (m, 1 H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 6.92 (dd, J=8.7， 2.3 Hz, 1 H), 7： 31 (dd, J=8.7, 2:3 Hz, 1 H)， 7.59 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H)， 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H)，
異性体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 709([M+H] + ), 731 ([M+Na] + )， (ESI neg.) m/z ： 707 ([M-H]—)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.77— 1.88 (m, 1 H), 2.42— 2.56 (m, 3 H)， 2.71 ― 3.07 (m, 3 H), 3.13 - 3.38 (m, 2 H)， 3.52 - 3.80 (m, 3 H), 3.87 ― 3.90 (m, 3.H)， 4.43 - 4.80 (m, 2 H), 6.78 - 6.84 (m, 1 H), 6.85 - 6.90 (m， 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H)， 6.96― 7.13 (m， 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.24 7.30 (m, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 1 H)， 7.81 - 7.93 (m, 1 H), 8.15一 8.6 (m， 2 H) 実細 239
(4R) - 1 - (5—クロロー 3— （2， 6—ジメトキシフエニル） 一 1— { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソー 2， 3ージヒ ドロ一 1 H—ィンドーノレ一 3—ィノレ) —4ーヒ ドロ キシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性異性体) の合成
工程 239- 1 ； 5 _クロ口一 3— (2， 6—ジメトキシフエ二ノレ） 一 3— ヒ ドロキシー 1， .3—ジヒ ドロー 2 H—インドーノレ一 2—オンの合成
窒素気流下、 1， 3—ジメ トキシベンゼン 22. 8 gの THF (150m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 1. 59 m o 1 /L n—プチノレリチウムの n—へキサ ン溶液 （104ml) 溶液を 30分間かけて滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 再度氷冷レ、 5 _クロロイサチン 10. 0 gをカロえ、 室温で 2時間攪拌した。 飽和 NH4C 1水溶液を加え、 E t OA cにて抽出し、 有機層を飽和食塩水に て洗浄し、 _Na2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去 した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60N、 移動 相： CHC 1ノ Me OH= 50/1〜1 OZl ； v/v) により精製し、表 題化合物 14. 2 gを得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 342([M+H]+)
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) -; 1.58 - 1.66 (m, 1 H), 3.59 - 4.08 - (m， 6 H), 6.52 - 6.69 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H)， 6.79 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.09一 7.18 (m, 1 H)， 7.20― 7.28 (m， 1 H)， 8.52 (s， 1 H) 工程 239— 2 (4 R) 一 1一 [5 -クロロー 3— (2, 6—ジメ トキシフ ェニル） 一 2 _ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール— 3 _ィル] 一 4ーヒ ドロキシ _N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ドの合成
工程 21— 2と同様の操作により、 工程 239- 1で得られた化合物 14. 0 g及ぴ （4R). — 4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル _L一プロリンアミ ド ' トリフルォロ酢酸塩 1 8. 2 gから、 表題ィ匕合物の 2種のジァステレオ異性 体をそれぞれ 2. 6 1 g (異性体 A ： アモルファス） 及ぴ 4. 5 1 g (異 性体 B :アモルファス） を得た。
異性体 A： MS (ESI pos.) m/z ： 460([M+H] + ), 482 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 458 ([M-H]—)
XH-NMR (200 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.64 - 1.93 (m， 3 H)， 2.95 - 3.26 (m, 6 H)， 3.44 - 3.93 (m, 8 H), 4.10 ― 4.29 (m, 1 H), 4.30 - 4.59 (m, 1 H), 6.62 - 6.90 (m， 3 H)， 7.01 - 7.34 (m, 3 H), 10. 5 - 10.57 (m, 1
H)
異性体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 460([M+H] + ), 482 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 458 ([M-H]")
^- MR (200 MHz, DMS0^d6) δ (ppm) ； 1.49 - 1.67 (m, 1 H), 1.81 - 2.05 (m, 1 H)， 2.24 (t, J=7.69 Hz, 1 H)， 2.36 (s， 3 H)， 2.76 (s, 3 H), 3.42 一 3.62 (m， 4 H), 3.88 - 4.23 (m, 4 H)， 4.49 - 4.62 (m, 1 H), 4.76 (d, J=5.27 Hz, 1 H)， 6.54 - 6.70 (m, 2 H), 6.81 (d, J=7.91 Hz, 1 H)， 6.94 (d, J=2.20 Hz, 1 H)， 7.08 (dd， J=8.35, 2.20 Hz, 1 H)， 7.24 (t, J=8.13 Hz, 1 H), 9.97 (s, 1 H) 工程 23 9— 3 (4R) - 1 - (5—クロ口 _ 3— （2， 6—ジメトキシフ ェニル） - 1 - { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ-ル } — 2—ォキソ一2, 3-—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3—ィ ル） 一 4ービドロキシ一 N, N—ジメチル一 L一プロリンアミド (左旋性異性 体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 23 9 _ 2にて得られた化合物 （異性体 B) 1. 00 g、 4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスル ホニル クロリ ド 75 9mgを出発原料とし、 表題化合物 1. 05 g (ァ モルファス） を得た。
[a] D 2 5 =- 1 93° (c = 0. 733， CHC 1 3) MS (ESI pos.) m/z ： 714([M+H] + ), 736([M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 712 ([M-H]-)
^-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.86 - 2.00 (m, 1 H)， 2.51 (s, 5 H), 2.64 (s, 3 H), 3.39 - 3.61 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 3.96 (s， 3 H)， 4.32 (s, 1 H)， 4. 9― 4.62 (m, 1 H), 6.51 (d, J=8.71 Hz, 1 H)， 6.65 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 6.87 (s， 1 H)， 6.90 (dd, =8.71， 2.29 Hz, 1 H), 7.15一 7.23 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.82 (d， J=8.71 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 実施例 240
(4 R) 一 1— (5—クロ口— 3— (2， 3ージメ トキシフエ二ル) — 1一 { [4ーメ トキシ一 2 _ (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スノレホニル} 一 2一ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィノレ） — 4ーヒドロ キシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 WQ01/055130号パンフレットの preparation3.26 に記載の化合物 （異性体 B) 50mg、 4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 55mgを出発原料として、 表題化 合物 26mg (無色アモルファス） を得た。
[ct] D 2 5 =— 1 59° (c = 0. 224, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 714([M+H]+), 736 ( [M+Na] + )， (ESI neg.) m/z ：
712 ([M-H]") -
¾-NMR (600 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.50 - 1.64 (m, 2 H), 1.80 - 1.91 (m， 1 H)， 2.38 (s, 3 H)， 2.75 (d， J=5.5 Hz, 3 H), 3.06 - 3.64 (m， 5 H), 3.76 (s, 3 H)， 3.89 (s, 3 H), 4.57一 4.87 (m， 2 H), 6.82 (dd, J=8.3， 1.4 Hz, 1 H), 6.87 (d， J=l.4 Hz, 1 H)， 6.94 (dd, J=9.2， 2.3 Hz, 1 H), 6.99一 7.08 (m, 2 H)， 7.24 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.90 (d, . J=9.2 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 24 (4R) — 1一 （5—クロ口 _3— （2—フルオロフヱニル） 一1— { [4 ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2ーォ キソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） _4ーヒ ドロキシー N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） の合成
工程 241 -1 ： 5—クロロー 3— (2—フノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキ シ一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール _ 2 _オンの合成
工程 21-1と同手法により、 5—クロロイサチン 5. 00 g、 1一プロ モー 2 _フルォロベンゼン 6. 92 gを出発原料として、 表題化合物 5. 41 g (黄色固体） を得た。
MS (ESI neg.) m/z ： 276([M- H]一）
¾- MR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 6.86 - 6.93 (m, 2 H)， 6.97 - 7.12 (m， 2 H), 7.24― 7. 4 (m, 3 H), 7.85 - 7.97 (m, 1 H)， 10.67 (s, 1 H) 工程 241— 2 ： (4 R) — 1— [5—クロ口一 3— (2—フルオロフェニ ル） 一2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール— 3—ィル] 一 4一 ヒ ドロキシ— N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド （左旋性異性体、 及ぴ右 旋性異性体） の合成 ·
工程 21— 2と同手法により、 工程 241-1で得られた化合物 2. 00 gと （4R) — 4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド 塩 酸塩 1. 40 gから、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ · 637mg (異性体 A：黄色アモルファス） 、 789mg (異性体 B ：茶色ァ モルファス） 得た。
異性体 A： [ ] 。2 5 =+ 286° (c = 0. 051， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 418([M+H] + ), 440 ( [M+Na] + ) , (ESI .neg. ) m/z ：
416 ([M-H]-)
¾-丽 R (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.61 - 1.93 (m, 2 H)， 2.46 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=9.2, 5.4 Hz, 1 H), 3.21 - 3.31 (m， 1 H)， 3.70 (dd, J=8.9, 6.1 Hz, 1 H)， 419— 4.30 (m, 1 H)， 4.68 (d, J=4. Hz, 1 H), 6.61 (d，. J=2.0 Hz, 1 H)， 6.86 (d， J=8.4 Hz, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 1 H), 7.24 (dd， J=8.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.42 (m， 2 H), 8.05一 8.23 (m, 1 H)， 10.82 (s， 1 H)
異性体 B ： [ひ] D 2 5 =— 256° (c = 0. 342," CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 418([M+H] + ), 440([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ：
416 ([M-H]-)
-丽 R (300 MHz, DMSO— d6) 5 (ppm) ； 1.64 - 2.00 (m, 2 H), 2.38 - 2.60 (m, 7 H), 3.20 (dd, J=9.0, 5.4 Hz, 1 H)， 4.32 - 4.44 (m, 1 H), 4.73 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1 H)， 4.89 (d J=4.7 Hz, 1 H), 6.82 (d， J=8. Hz, 1 H), 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=ll.3， 8.4 Hz, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 2 H)， 7.29 - 7.41 (m, 1 H), 7.91 - 8.08 (m, 1 H)， 10.70 (s, 1 H) 工程 241— 3 ： (4 R) - 1 - (5—クロ口— 3— (2—フルオロフヱ二 ル） - 1 - { [4—メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ) フエニル] スル ホニル } 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） の 合成
実施例 2と同手法により、 工程 241— 2で得られた化合物 （異性体 B) 40 Omg, 4—メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホニ ル クロリ ド 34 Omgを出発原料として、 表題化合物 271mg (黄色 アモルファス） を得た。 "
[a] D 2 5 =_ 229° (c = 0. 636, CHC ")
MS (ESI pos.) m/z ： 672([M+H] + ), 69 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
670 ([M-H]-)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.95 一 2.08 (m, 3 H), 2.44 (s， 3 H), 2.64 (d， J=9.6 Hz, 1 H)， 2.72 (s, 3 H), 3.55 (dd, J=10.3, 3.9 Hz, 1 H), 3.91 (s， 3 H)， 4.51 一 4.78 (m, 2 H), 6.73 一 6.96 (m， 3 H), 7.03 - 7.41 (m， 4 H)， 7.86 - 8.04 (m, 2 H)， 8.35 (d， J~8- 7 Hz, 1 H) 実施例 242 .
(4R) 一 1— { 5—クロロー 1一 { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一3— [2- (トリフルォロメ トキシ） フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル } - 4 - —ヒドロキシ _N, N—ジメチルー L—プロリンアミド (左旋性異性体) の合 成
実施例 2と同手法により、 W001/055130号パンフレッ トの preparation3.35 に記載の化合物 400mg、 4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホニル クロリ ド 290mgを出発原料として、 表題化合物 304mg (茶色アモルファス) を得た。
[a] D 2 5 =— 159° (c = 0. 281， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 738([M+H] + ), 760 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
736([M- H]一）
¾ -雇 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.49 - 1.70 (m, 3 H)， 1.83 - 1.91 (m， 1 H), 2.20一 2.48 (m, 4 H), 2.71 (s, 3 H), 3.21 - 3.31 (m， 1 H)， 3.89 (s， 3 H)， 4.58一 4.73 (m, 2 H), 6.84 - 6.91 (m, 1 H), 6.94 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H)， 7.00 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 - 7.45 (m, 3 H)， 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 8.09 (d, J=7.3 Hz, 1 H)， 8.35 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 243 -
(4 R) 一 1— (5—クロ口一 3— (2, 5—ジメチルフエニル) _ 1— { [4ーメ トキシー 2 - (トリフルォロメ .トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一1H—インドールー 3—ィル） 一4—ヒドロ キシ— N, N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 243- 1 ： 5—クロロー 3_ (2, 5—ジメチルフエニル） _3—ヒ ドロキシ _1， 3—ジヒドロ _ 2 H—インドール一 2—オンの合成 工程 21— 1と同手法により、 1一プロモー 2, 5—ジメチルベンゼン 8. 00 g、 5—クロロイサチン 5. 79 gを出発原料として、 表題化合物 8. 15 g (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI neg.) m/z ： 286 ([M-H]—)
¾-NMR (200 MHz, DMSO— d6) 6 (ppm) ； 1.74 (s， 3 H), 2.33 (s, 3 H),
6.74 (s, 1 H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1 H)， 6.86 - 7.07 (m，.3 H), 7.30 (dd, J=8. , 2.2 Hz, 1 H)， 7.68 (s, 1 H)， 10.68 (s, 1 H) 工程 243-2 ： (4 R) 一 1一 [5—クロロー 3— （2, 5—ジメチルフエ ニル） 一2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル] 一 4
—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体、 及ぴ 右旋性異性体） の合成
工程 21— 2と同手法により、 工程 243— 1で得られた化合物 864m gと （4R) — 4ーヒドロキシ一N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド 塩 酸塩 585m gから、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ
48 lmg (異性体 A：黄色アモルファス） 、 263mg (異性体 B ：橙色ァ モノレファス） 得た。
異性体 A.: [a] D 2 5 =+277° (c = 0. 202， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 428([M+H] + ), 450 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
426 ( [M-H]-)
— NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.56 - 1.95 (m, 5 H), 2.22 - 2.65 (m， 8 H), 3.00― 3.25 (m, 2 H)， 3.67 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1 H)， 4.17一 4.31 (m, 1 H), 4.64 (d, J=2.8 Hz, 1 H)， 6.39― 6.64 (m， 1 H)， 6.82 - 7.06 (m， 4 H)， 7.23 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H)， 7.88 - 8.29 (m， 1 H)， 10.86 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 265° (c = 0. 272， CHC l 3)
MS (ESI pos.) m/z ： 428([M+H]+), 450 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
426 ([M-H]") ¾-丽 R (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.40 - 2.99 (m， 15 H), 4.18 ― 5.06 (m, 3 H), 6.71一 7.09 (m, 5 H)， 7.25 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H)， 7.80 (s, 1 H), 10.13 - 11.43 (m, 1 H) 工程 243-3 ： (4 R) 一 1一 （5_クロロー 3— （2， 5一ジメチノレフエ ニル） 一 1一 { [4—メ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ) フエニル] ス ルホニル} 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル) — 4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド (左旋性異性体) の合成
実施例 2と同手法により、 工程 243— 2で得られた化合物 （異性体 B )
21 5mg、 4—メ トキシー 2—· (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ二 ル クロリ ド 19 Omgを出発原料として、 表題化合物 1 71mg (無色 アモルファス） を得た。 '
[a] D 2 5 =— 1 98° (c = 0. 391， CHC Γ3)
MS (ESI pos. ) m/z ： 682([M+H] + ), 704 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：'
680 ([M-H]")
—雇 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.32 - 4.12 (m, 20 H), 4.60― 4.78 (m, 2 H)， 6.78一 7.13 (m， 5 H)， 7.29 (d, J 8.7' Hz， 1 H), 7.68― 8.04
(m, 2 H), 8.25 - 8.49 (m, 1 H)
.
実施例 244 '
(4R) — 1一 （5_クロ P_3_ [2—メ トキシ一5— (1H—テトラゾー ルー 5—ィルメチル） フエニル] — 1一 { [4ーメ トキシー 2 - (トリフルォ ロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H —インドールー 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリ ンァミド （左旋性異性体） の合成
実施例 236にて得られた化合物 20 Omgのキシレン (2ml) 溶液に、 アジドトリブチルスズ 5.00 m gを加え、 100 °Cにて 1時間攪拌した。 飽 和 NH4C 1水溶液を加え、 CHC 13にて抽出し、'有機層を水及ぴ飽和食塩 水にて洗浄した後、 Mg S04にて乾燥し、 乾燥剤を濾別した後、 減圧下溶媒 を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 6 ON,. 移動相： CHC 1ノ MeOH=20/1-10/1 ； v/v) にて精製し、 表題化合物 llmgを得た。 - [ ] D 2 5 =— 204° (c = 0. 150， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 766([M+H]+), 788([M+Na]+), (ESI neg. ) m/z ：
764 ([M-H]-)
JH- MR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.04— 2.40 (m, 3 H), 2.42— 2.82 (m, 6 H), 3.04 - 3.34 (m, 3 H), 3.37 一 3.58 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.20― 4.45 (m, 2 H)， 4.47― 4.99 (m, 2 H), 6.54 - 6.72 (m, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.88 - 6.94. (m， 1 H), 6.96 - 6.99 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=8. 8; 2.06 Hz, 1 H)， 7.23 (dd, J=8.94, 2.06 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.71 Hz, 1 H)， 8.04 - 8.50 (m, 3 H) 実施例 245
(4 R) - 1 - (5—クロ口一 3_ (2—メトキシ一 3_メチルフエニル） - 1 - { [4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニ ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4一 ヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性異性体) の合成 工程 245- 1 ： 5—クロ口一 3—ヒドロキシ一 3— (2—メトキシ一 3— メチルフエニル) 一 1， 3—ジヒドロ一 2H ンドール一 2 _オンの合成 窒素気流下、 2—メ トキシトルエン 12. 5 g及び TMEDA 1 1. 9 gの THF (65ml) 溶液に、 氷冷下、 2. 60 m o 1 /L n—ブチルリ チウム n—へキサン溶液 （39. 4ml ) 溶液を 30分間かけて滴下し、 室 温で 1時間攪拌した。
窒素雰囲気下、 NaH 6. 00 gの THF (13 Om 1 ) ？容液に、 氷浴下、 5—クロロイサチン 12. 4 gをカロえ、 1時間攪拌した。 先に調製した溶液 を同温度で 10分間かけて病下した。 飽和 NH4C 1水溶液を加え、 E t OA cにて抽出し、 .有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 Na 2SOjこて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラ フィー （シリカゲル 60N、 移動相： CHC 13/Me OH= 100ノ 1〜 2 0/1 ； v/v) により精製し、 さらに得られた固体を E t OAc (30m 1) にて攪拌洗浄後、 固体を濾取することにより、 表題化合物 2. 45 gを 得た。 ' MS (ESI pos.) m/z ： 304([M+H] + ), 326 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
302 ([M-H]-)
' -MR (200 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 2.15 (s, 3 H), 3.09 (s， 3 H)， 6.64 (s, 1 H)， 6.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H)， 6.88 (d， J=8.35 Hz, 1 H)， 7.05 - 7.20 (m, 2 H), 7.24 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1 H)， 7.68 (dd， J=7.25, 2.42 Hz, 1 H)， 10.47 (s, 1 H) 工程 245-2 ： (4R) — 1一 [5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 3— • メチルフエニル) 一 2—ォキソ _ 2, 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3— ィル] —4ーヒドロキシ一 N, N_ジメチルー L一プロリンアミドの合成 工程 21 _ 2と同様の操作により、 工程 245— 1で得られた化合物 2. 4 O g及ぴ （4R) —4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド トリフルォロ酢酸塩 3. 05 gから、 表題化合物 796mgを得た。
[ひ] D 2 5 =- 160° (c = 0. 364, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 444([M+H] + ), 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 442 ([M-H]-) ―
XH-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.66 - 1.78 (m 1 H), 1.91 — 2.08 (m, 2 H), 2.19 ― 2.23 (m, 3 H), 2.42 - 2.59 (m， 3 H)， 2.74 (s, 3 H)， 2.93 - 3.15 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 3 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H)， 4.84 - 5.04 (m, 1 H)， 6.73 (d, J=8.25 Hz, 1 H)， 6.98 (s， 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 3 H), '7.76 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 9.33 (s， 1 H) 工程 245— 3 : (4 R) — 1— （5—クロロー 3— （2—メ トキシ一 3— メチルフエニル） 一 1一 { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フ エニスレ] スノレホニノレ } 一 2—ォキソ一 2， 3ージヒドロ一 1 H—ィンドーノレ一 3—ィル) 一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋 性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 245— 2にて得られた化合物 786m g、 4ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレクロリ ド 587m gを出発原料とし、 表題化合物 720mg (アモルファス） を 得た。
[a] D 2 5 =— 152° (c = 0. 685， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 698([M+H] + ), 720 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
696 ([M-H]-)
^-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.09 - 1.47 (m, 2 H), 1.73 - 1.97 (m, 2 H), 2.11 一 2.18 (m， 3 H)， 2.21 - 2.31 (m, 3 H), 2.64一 2.77 (m, 3 H)， 2.95 ― 3.38 (m, 4 H), 3.78 ― 3.87 (m, 3 H), 4.52 - 4： 63 (m, 1 H): 4.64 - 4.80 (m， 1 H)， 6.81 (s， 1 H)， 6.88 (dd, J=8.71， 2.29 Hz, 1 H)， 6.91 一 6.98 (m, 1 H), 6.99― 7.09 (m， 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 7.52 - 7.65 (m， 1 H)， 7.87 (d, J=8.71 Hz, 1 H), 8.31 (d， J=9.17 Hz, 1 H 実施例 246 '
(4R) - 1 - (5—クロ口一 3— (4—メ トキシビフエニル一3—ィル） - 1 - { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメトキシ） フエニル] スルホ二 ル} —2—ォキソ一 ， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル） 一 4一 ヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成 工程 246— 1 ： 5—クロ口 _3—ヒ ドロキシー 3— （4—メ トキシビフエ- ル一 3—ィル） _1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2 _オンの合成 工程 245— 1と同手法により、 4—メトキシビフエニル 18. 4 g、 5 - クロロイサチン 15. 1 gを出発原料として、 表題化合物 15. 2 g (黄 色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 388 (〔M+Na]+) ¾ー丽 R (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 3.45 (s, 3 H)， 6.70 (s, 1 H), 6.82 (d， J=6.4 Hz, 1 H), 6.83 (s， 1 H)， 6.96 (d， J=8.3 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.8 Hz, 2 H)， 7.56 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.66 (d， J=6.9 Hz, 2 H), 8.07 (d, J=2.3 - Hz, 1 H), 10. 4 (s, 1 H) 工程 246-2 ： (4 R) 一 1一 [5—クロロー 3— (4—メ トキシビフエ二 ノレ一 3—ィル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィ ル] 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異性 体、 及び右旋性異性体） の合成
工程 21— 2と同様な手順にて、 工程 246— 1で得られた化合物 2. 9
3 gと (4R) — 4—ヒ ドロキシ一N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド トリフルォロ酢酸塩 (8. 0 Ommo 1 ) から表題化合物の 2種のジァステレ ォ異性体をそれぞれ 0. 84 g (異性体 A、 淡黄色固体） 、 1. 73 g (異 性体 B、 淡黄色固体） を得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 262° (c = 0. 34， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 528([M+Na] + )
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.87 - 1.95 (m, 1 H)， 2.13 (dd,
J=13.3, 6.0 Hz, 1 H), 2.69 (s, 3 H)， 2.87 (s， 3 H), 3.58 一 3.71 (m, 5 H)， 3.81 (d, J=12.8 Hz, 1 H)， 4.04 (dd, J=ll.0, 6.9 Hz, 1 H)， 4.39 (s, 1 H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H)， 6:88 (s, 1 H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.34 (t， J=7.3 Hz, 1 H)， 7. 6 (t, J=7.8 Hz, 2 H)， 7.52 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.65 (d， J=6.9 Hz, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 9.89 (s， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =—277° (c = 0. 24, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 528([M+Na]+)
¾-NMR (600丽 z, CDC13) δ (ppm) ； 1.73 - 3.61 (m, 11 H)， 3.63 (s, 3 H), 4.63 一 5.10 (m, 2 H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H)， 6.88 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8..3， 1.8 Hz, 2 H), 7.29 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.43 (t, 2 H), 7.54 (dd， J=8.5, 2.5 Hz H)， 7.69 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 8.20 (s, 1 H)， 9.44 (s, 1 H) 工程 246-3 ： (4 R) 一 1— (5_クロロー 3— (4ーメ トキシビフエ二 - ルー 3—ィル） 一 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ ニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3 一ィル） 一 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチノレー L—プロリンアミ ドの合成 実施例 2と同手法により、 工程 246— 2で得られた化合物 （異性体 B) 304mg、 4—メトキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニ ル クロリ ド 21 Omgを出発原料として、 表題化合物 260mg (淡黄 色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 = - 203° (c = 0. 25， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 782([M+Na] + )
—丽 R (600匪 z， CDC13) δ (ppm) ； 1.25 - 3.77 (m， 14 H), 3.87 (s, 3 H), 4.59 - 4.85 (m, 2 H)， 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.93 (dd， ' J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H)， 7.41 (t,
J=7.8 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.3 Hz, 2 H)， 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H) , 8.32 (s， 1 H) 実施例 247 .
(4R) - 1 - (5—クロ口一 3二 （5—フノレオロー 2—メ トキシフエ二 ノレ） _ 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメトキシ） フエニル] スル ホニノレ } —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） - 4—ヒドロキシ一N， N—ジメチル一 L一プロリンアミド （左旋性異性体） の 合成 '
工程 247- 1 ： 5—クロロー 3— (5—フルォロ一2—メトキシフエニル） — 3—ヒドロキシ一 1, 3—ジヒドロ _ 2 H—インドール一 2—オンの合成 工程 21 -1と同様な手法により、 2ーブロモー 4—フルォロア二ソール 16. 9 g、 5—クロロイサチン. 10. 0 gを出発原料として、 表題ィ匕合物 15. 7 g (黄色固体） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 330([M+Na]+)
¾-NMR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 3.38 (s， 3 H)， 6.76 (s， 1 H) ,
6.79 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H)， 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H)， 7.53 (dd, J=10.1, 3.2 Hz, 1 H), 10.46 (s， 1 H) 工程 247— 2 : (4 R) —1— [5—クロロー 3— (5—フルォロ一 2—メ トキシフエニル） 一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3 - ィル] —4ーヒドロキシ _N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性異 性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成 '
工程 21 _ 2と同様な手順にて、 工程 247— 1で得られた化合物 2. 0 0 gと （4 R) —4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド トリフルォロ酢酸塩 （4. 0 Ommo 1 ) から表題化合物の 2種のジァステレ ォ異性体をそれぞれ 295mg (異性体 A、 白色固体） 、 702m'g (異性 体 B、 白色固体） を得た。 '
異性体 A： [ひ] D 2 5 16.5° (c = 0. 23， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 470([M+Na]+) '
¾-匿 (600 MHz, DMSO - d6) δ (ppm)； 1.57 - 1.63 (m, 1 H), 1.75 - 1.83 (m, 1 H)， 2.45 - 2.48 (m， 3 H)， 2,57 (s, 3 H), 3.03 (dd, J=9.6, 5.0 Hz 1 H), 3.15 (dd, J=9.9, 5.7 Hz, 1 H)， 3.42 (s， 3 H), 3.60 (dd, J=9.2，
5.5 Hz, 1 H), 4.17 - 4.23 (m, 1 H), 4.64 (d, J=4.6 Hz, 1 H)， 6. 5 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.78 (d， J=8.3 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=9.2, 4.6 Hz, 1 H)
7.06 - 7.11 (m， 1 H)， 7.17 (dd, J=8.3， 2.3 Hz, 1 H)， 7.87 (dd, J=9.6, 3.2 Hz, 1 H), 10.57 (s， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 208° (c = 0. 20, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 470([M+Na]+) ¾-丽 R (600 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.59 - 3.50 (m, 10 H), 4.32 (s， 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H)， 6.83 (d， J=2.3 Hz, 1 H), 6.89 (dd， J=8.7, 4.6 Hz, 1 H), 7.02一 7.07 (m， 1 H), 7.14 (dd， J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H) 一
- - 工程 24 7— 3 ： (4R) — 1— (5—クロ口一 3— (.5—フルォロ一 2—メ トキシフエ二ノレ） 一 1一 { [4—メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フ ェニル] スルホニル 1 —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3—ィル) —4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド (左旋 性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 247— 2で得られた化合物 （異性体 B ) 300mg、 4ーメトキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニ ル クロリ ド 23 5mgを出発原料として、 表題化合物 49 7mg (淡黄 色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 240° (c = 0. 2 7， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 724([M+N9]+)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.64 ― 3.63 (m， 14 H), 3.82 (s, 3 H), 4.38一 4.85 (m, 2 H), 6.63 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1 H), 6.82 (s， 1 H), 6.84 - 6.90 (m, 2 H), 7.00 (s， 1 H)， 7.19 (dd, J=9.2， 2.3 Hz, 1 H)， 7.52 (s, 1 H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.26 (d， J=5.0 Hz, 1 H) 実施例 248
(4 R) — 1— (5—クロ口 _3— （5_クロ口 _ 2—メトキシフヱニル） - 1 - { [4—メ トキシ一 2一 (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ル} — 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ _ 1 —インドールー 3—ィル） 一 4一 ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋 1"生異性体） の合成 工程 248- 1 ： 5—クロ口一 3— (5—クロ口 _ 2—メ トキシフエニル） 一 3—ヒ ドロキシ _ 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オンの合成 工程 21— 1と同様な手法により、 2—プロモー 4一クロロアニソーノレ 1 4. 6 g、 5_クロロイサチン 8. 00 gを出発原料として、 表題化合物 13. 3 g. (黄色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 346([M+Na]+)
¾ - NMR (600 MHz, DMS0_d6) δ (ppm) ； 3.40 (s, 3 H), 6.78 (s， 1 H), 6.80 (d， J=2.3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.47 (s, 1 H 工程 248-2 ：- (4R) ー1一 [5—クロロー 3— （5—クロ口一 2—メト キシフエニル） 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3—ィ ル] — 4—ヒドロキシ一 N, N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド (左旋性異性 体、 及び右旋性異性体） の合成 '
工程 21—2と同様な手順にて、 工程 248— 1で得られた化合物 2. 0 0 gと (4 R) —4—ヒドロキシ一 N, N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド トリフルォロ酢酸塩 （3. 8 Ommo 1 ) から、 表題化合物の 2種のジァステ レオ異性体をそれぞれ、 327 m g (異性体 A、 淡黄色固体） 、 814 m g (異性体 B、 淡黄色固体） を得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =+ 206° (c = 0. 36， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 486([M+Na]+)
— NMR (600 MHz, CDC13) 8 (ppm) ；" 1.82― 1.88 (m, 1 H), 2.08 (dd, J=13.1， 5.7 Hz, 1 H), 2.69 (s, 3 H)， 2.79 (s， 3 H)， 3.35 (s, 1 H)， 3.55 (dd, J-12.4, 3.7 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=ll.0， 6.4 Hz, 1 H)， 4.36 (s, 1 H), 6.74 (d， J=8.7 Hz, 1 H)， 6.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.14 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), - 7.23 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H)， 8.02 (s， 1 H), 9.39 (s, 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =— 221° (c = 0. 24, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 486([M+Na]+) ¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.64 - 3.64 (m, 11 H), 3.56 (s, 3 H): 4.59― 4.98 (m, 2 H), 6.70 (d, J=8.7 Hz, 1 H)， 6.72 (d， J=8.3 Hz, 1 H)3 6.95 (s， 1 H), 7.08 (dd， J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd， J=8.7, 2.8 Hz, 1 H)， 7.91 (s, 1 H)， 9.24 (s, 1 H) - 工程 248— 3 : (4R) - 1 - (5—クロ口 _3— （5—クロロー 2—メ ト キシフエ二ノレ） 一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ ニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3 —ィル） _4ーヒ ドロキシ一 N， N_ジメチルー L—プロリンアミ ド (左旋性 異性体） の合成
実施例 2と岗手法により、 工程 248— 2で得られた化合物 （異性体 B) 300mg、 4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメトキシ） ベンゼンスルホ二 ル クロリ ド 235mgを出発原料として、 表題ィ匕合物 497m g (淡黄 色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 1 50° (c = 0. 26， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 740([M+Na]+)
—匪 R (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.26 - 3.71 (m, 14 H)， 3.81 ― 3.89 (m, 3 H), 4.52 - 4.77 (m， 2 H), 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H): 6.91 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.06 (s， · 1 H), 7.17 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H)， 7.23 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H)， 7.75 - 7.78 (m, 1 H)， 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1 H), &.28 (s, 1 H) " 実施例 249
(4R) _1— （5—クロロー 3— {5- [ヒドロキシ （フヱニル） メチ ル] 一 2—メ トキシフエ二ル} — 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロ メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1H— インドール一 3—ィル） 一 4—ヒドロキシ一 N, N—ジメチル一 L一プロリン アミドの合成 工程 185—1で得られた化合物 132m gの THF (1. 8 m 1 ) 溶液 に、 _78°C下、 1. Omo l/L フエ-ルマグネシウムブロマイドの TH F溶液 (0. 46ml) を 15分かけて滴下し、 同温下 2時間攪拌した。 更に 氷冷下にて 1時間攪拌し、 飽和 NH4C 1水溶液及ぴ CHC 13を加え、 分液 - した。 有機層を水及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 Mg S04で乾燥した後、 乾燥剤 を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル.60、 移動相： Me OH/CHC 13= 2/98 ； v/v) によ り精製し、 表題化合物 62. 4mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 790([M+H] + ), 812([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ：
788 ([M-H]")
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.13— 4.90 (m, 20 H) 5.79 (s， 1 H) 6.54 - 6.66 (m, 1 H) 6.78 - 6.84 (m, 1 H) 6.84 - 6.91 (m, 1 H) 6.94 - 7.05 (m, 2 H) 7.13 - 7.23 (m, 2 H) 7.23 - 7.37 (m， 4 H) 7.80 (d， J=8.71 Hz, 1 H) 7.85 一 8.06 (m, 1 H) 8.18 ― 8.37 (m, 1 H) 実施例 250
(4 R) - 1 - (3 - (5—ペンジノレー 2—メ トキシフエニル) —5—クロ 口一 1— { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ 二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3 fル） _4 ーヒドロキシー N.， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合 成 '
Na BH4 5mgの TFA (lm l ) 溶液を室温にて 1 5分間攪拌した後、 実施例 249で得られた化合物 28. lmgの TFA (3ml) 溶液を 10 分かけて滴下した。 2時間後、 水で希釈し、 NaOHで中和し、 CHC 13で 抽出した。 有機層を水及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 M g S O 4で乾燥した後、 乾 燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフ ィー （シリカゲル 60、 移動相： MeOH/CHC 13= 2/98 ； v/v) により精製し、 表題化合物. 25. 3 mg. (無色アモルファス） を得た。 . ['α] η 3 0 =- 81. 9° (c = 0. 052， CHC 13) MS (ESI pos.) m/z ： 774([M+H] + ), 796 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 772([M_H]一)
¾- MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ;1.47— 1.66 (m, 1 H) 1.69― 1.76 (m, 1 H) 2.38 - 2. 5 (m, 3 H) 2.45 - 2.75 (m, 3 H) 3.01 - 3.95 (m, 11 H) 4.36― 4.86 (m, 2 H) 6.62 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.78 - 7.31 (m， 10 H) 7.64 - 7.77 (m， 1 H) 7.81 (d， J=8.71 Hz, 1 H) 8.25— 8.42 (m, 1 H) 実施例 251
(4 R) — 1— (5—クロ口一 3— (2—メ トキシー 4—メチルフエニル) — 1— { [4—メ トキシ一 2― (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スノレホニ ル} — 2—ォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一4— ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左旋性異性体) の合成 工程 251-1 ： 5—クロ口一 3—ヒドロキシー 3 _ (2—メ トキシー 4—メ チノレフェニル） 一1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドーノレ一 2—オンの合成
'工程 239- 1と同手法により、 3—メ トキシトルエン 22. 3 g、 5—クロロイサチン 33. 1 gを出発原料として、 表題化合物 6. 98 g
(無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 304([M+H]+), (ESI neg.) m/z ： 302 ([M-H]—)
¾- MR (600 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 3.29 (s, 3 H) 3.37 (s， 3 H) 6.51 (s, 1 H) 6.66一 6.69 (m, 2 H) 6.79 (d， J=8.25 Hz, 1 H) 6.82 (d， J=7.79 Hz, 1 H) 7.16 (dd， J=8.25, 2.29 Hz, 1 H) 7.63 (d, , J=7.79 Hz, 1 H) 10.35 (s， 1 H) ' 工程 251— 2 : (4R) — 1— [5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 4一 メチルフエニル） 一2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3 _ ィル] 一 4—ヒ ドロキシー N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ドの合成
工程 28 _ 2と同手法により、 工程 251— 1で得られた化合物 2. 0 と （4R) —4—ヒドロキシ一N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド 塩 酸塩 1 · 41 gから、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 1. 03 g (異性体 A：無色アモルファス） 、 1.24 g (異性体 B ：無色ァ モルファス） を得た。 ' 異性体 A； MS (ESI pos.) m/z ： 444([M+H] + ), 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 442([M- H]一）
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ;1.79 - 1.89 (m, 1 H) 2.06 - 2.14 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 2.69 (s， 3 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 3.53 - 3.62 (m, 1 H) 3.58 (s， 3 H) 3.68 (dd, J=13.07, 2.06 Hz, 1 H) 3.92 (dd, J=10.78， 6.65 Hz, 1 H) 4.29 - 4.38 (m, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 6.77 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=8.25， 2.29 Hz, 1 H) 7.99 (d， J=7.34 Hz, 2 H)
異性体 B ； MS (ESI pos.) m/z ： 444([M+H] + ), 466 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 442([M- H]一）
¾ - NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ;1.92 - 1.99 (m, 1 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 2.59一 2.69 (m, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 3.30 - 3.51 (m， 1 H) 3.60 (s， 3 H) 4.60 - 4.69 (m, 1 H) 4.82 - 5.00 (m， 1 H) 6.62 (s, 1 H) 6.65 - 6.69 (m, 1 H) 6.80 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 6.97 - 7.02 (m, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.65 - 7.77 (m, 1 H) 8.49 - 9.07 (m, 1 H) Ί 251-3 ： (4R) —1— (5—クロ口一 3— （2—メトキシ一 4— メチルフエニル） - 1 - { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フ ェニノレ] スノレホニノレ } 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3_ィル） _4—ヒドロキシ一 N, N_ジメチルー L一プロリンアミ ド (左旋 性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 251— 2にて得られた化合物 （異性体
B) 443mg、 4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレ ホニル クロリ ド 305mgを出発原料として、 表題化合物 113mg (無 色アモルファス） を得た。 .
[a] D 3 0 =- 147° (c = 0. 092, CHC 13) MS (ESI pos. ) m/z ： 698([M+H] + ), 720 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
696 ([M-H]")
¾一 MR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.55 - 1.64 (m, 1 H) 1.55 - 3.89 (m， 1 H) 1.76 - 1.82 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.63 - 2.75 - (m, 3 H) 3.05 - 3.29 (m， 1 H) 3.45 - 3.62. (m, .3 H) 3.84 (s， 3 H) 4.48 - 4.62 (m， 1 H) 4.62 - 4.86 (m, 1 H) 6.52 (s， 1 H) 6.72 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 6.82 - 6.84 (m， 1 H) 6.89 (dd, J=9.17， 2.29 Hz, 1 H) 7.01 ― 7.09 (m， 1 H) 7.18 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H) 7.54 - 7.67 (m, 1 H) 7.83 (d， J=8.71 Hz, 1 H) 8.23― 8.38 (m， 1 H) 実施例 25 ,2
(4 R) — 1— (5—クロ口一 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル) — 1— { [4ーメ トキシ一 2一 (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二 ノレ } — 2—ォキソ _2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一4— メトキシー N， N—ジメチル一L—プロリンアミド (左旋性異性体) の合成 工程 103— 3で得られた化合物 698 m gの塩ィ匕メチレン （4ml) 溶 液に、 フッ化ホウ素酸の 48%水溶液 (260 u 1 ) を加え、 続いて氷冷下、 トリメチルシリルジァゾメタンの 2mo 1 ZL E t 20溶液 （2ml) をカロ えた。 その後、 室温で 1時間攪拌し、 水及び E t 3Nを加え CHC 13で抽出 し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリ 力ゲル 60、 移動相： Me OHZCHC 13= 1/20 ； v/v) により精製 し、 表題化合物 430mg (アモルファス） を得 。
[a] D 2 5 =— 150° (c = 0. 200， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 712([M+H]+), 73 ( [M+Na] +)
¾-NMR (600 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.14— 3.40 (m, 17 H), 3.60 (s, 2 H), 3.85 (s， 3 H), 4.23 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 6.63 (d, J=7.3 Hz, 1 H)， 6.83 (s， 1 H)， 6.89 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H),.7.20 (d, J=6.9 Hz, 1 H)， 7.54 (s, 1 H)， 7.84 (d, J=9.2 Hz, H)， 8.27 (s, 1 H) 実施例 253
(2 S) - 2 - [ (5—クロロー 3— （2—メ トキシフヱニル） 一 1一 { [4 —メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ノレ } — 2—才 - キソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） （ピリジン一2—ィ ルメチル） ァミノ] 一 N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異性体） の合 成
工程 253—1 ： [ (1 S) -2- (ジメチルァミノ） _1ーメチルー 2—ォ キソェチル] (ピリジン一 2—イノレメチル） 力ルバミン酸の合成
窒素雰囲気下、 [ (1 S) -2- (ジメチルァミノ） —1—メチル一2— ォキソェチル] カルパミン酸べンジル 2. 00 gの DMF溶液を氷冷し、 N aH 0. 33 gを加え、 室温で 10分間撹拌した。 ここに 2 - (プロモメチ ル） ピリジン 3. 25 gの DMF (15ml) 溶液を加え、 室温で 3時間撹 拌した。 反応液に飽和 N a HC〇3水溶液を加え、 E t OAcにて抽出した。 合わせた有機層を水及ぴ飽和食塩水にて洗浄し、 M g S O 4にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をカラムクロマトダラ フィー （シリカゲル 60N、 移動層： CHC 13/E t OAc = 1/1 ； v/ v) により分離、 精製し、 表題化合物 1. 04 g (無色油状） を得た。
MS (ESI pos. ) m/z ： 364([M+Na]+)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.33 (d， J=6.8 Hz, 3 H)， 2.68 & 2.82 (each - s， 3 H), 2.79 & 3.08 ぐ each— s, 3 H)， 4.59 - 4.75 (m, 2 H), 5.01 - 5.40 (m, 3 H), 7.03― 7.65 (m, 8 H), 8.45 - 8.57 (m, 1 H) 工程 253— 2 ： (2 S) 一 N， N—ジメチルー 2— [ (ピリジン一 2 _ィール メチル） ァミノ] プロパンアミドの合成
工程 1 1—4と同様の操作により、 工程 253— 1にて得られた化合物 0. 97 gを出発原料とし、 表題化合物 0. 60 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 208([M+H]+) ¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.50 (br. s, 1 H), 2.98 (s, 3 H)， 3.01 (s, 3 H), 3.63 - 3.76 (m, 2 H)， 3.88 - 3.95 (m, 1 H), 7.11一 7.18 (m， 1 H), 7.38 (d， J=7.8 Hz, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 8.50 - 8.59 (m, 1 H) - 工程 253- 3 ： (2 S) -2- { [5—クロロー 3— （2—メ トキシフエ二 ノレ） 一 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル] (ピリ ジン一 2—ィルメチル） ァミノ） — N， N—ジメチルプロパンアミ ド (左旋性 異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 4 - 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3— (2—メ トキシフエ二 ル） 一 1, 3—ジヒドロ一 2H—インドールー 2—オン 789mgと工程 2 53 _2にて得られた化合物 （2. 56mmo 1、 粗体） を出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 821 m g '(異性体 A、 無色アモルファス） 、 406mg (異性体 B、 無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =— 106° (c = 0. 200, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 479([M+H]+)
¾—丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.37 (d， J=6.8 Hz, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H)， 3.56 (s， 3 H), 3.76 - 3.95 (m， 1 H), 4.61 - 4.71 (m, 2 H)， 5.93 (m, 1 H), 6.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.77一 6.91 (m, 2 H), 6.93一 7.11 (m, 2 H)， 7.19一 7.35 (m, 1 H)， 7.57 - 7.71 (m, 1 H)， 7.91 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.98 - 8.06 (m， 1 H)， 8.24一 8.36 (m, 1 H), ' 8.39 - 8.55 (m， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 =+1 56° (c = 0. 187, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 479([M+H]+)
¾-丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.52 - 1.62 (m, 3 H), 2.86 (m, 6 H), 3.50 (s， 3 H), 3.95 - 4.11 (m, 1 H), 4.34 (m， 1 H), 4.87一 5.06 (m， 1 H)， 5.76. (m, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 2 H)， 6.95 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H)， 7.01 ― 7.09 (m， 1 H), 7.09 - 7.20 (m, 1 H)， 7.24 - 7.33 (m, 2 H)， 7.52 一 7.66 (m, 1 H).， 8.24一 8.34 (m， 2 Ή), 8.39 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1 H) 工程 253-4 ： (2 S) —2— [ (5—クロロー 3— (2—メ トキシフヱ二 ノレ） 一 1一 { [4ーメ トキシー 2 - (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } — 2—ォキソ _2、 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル） (ピリジン一 2—イノレメチノレ) ァミノ] —N, N—ジメチルプロパンアミ ド (左旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作'により、 工程 253— 3にて得られた化合物 （異性体 A) 507mg及ぴ 4—メトキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンス ルホニル クロリ ド 1 91 mgを出発原料とし、 表題化合物 455mg (桃色アモルファス） を得た。
[a] D 2 6 =— 124° (c = 0. 205， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 733([M+Na] + )
¾—丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.55 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.85 ― 3.96 (m， 4 H)， 4.44 - 4.60 (m, 2 H), 5.98 - 6.05 (m, 1 H), 6.71 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H), 6.91 - 7.07 (m, 5 H)， 7.20一 7.29 (m, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 1 H)， 7.77 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.82 - 7.88 (m， 1 H)， 7.98 - 8.05 (m, 1 H), 8.07 ― 8.15 (m, 1 H), 8.38 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 254 .
(2 S) - 2 - [ (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル) ー1一 { [4 ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォ 'キソ一2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル） ァミノ] 一 N—メ ト キシ一 N—メチルプロパンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 254— 1 : { (1 S) — 2— [メ トキシ （メチル） ァミノ] — 1ーメ チルー 2—ォキソェチル } カルパミン酸 t e r t一ブチルの合成
工程 10— 1と同様の操作により、 N— （t e r t—ブトキシカルボニル） 一 Lーァラニン 2. 00 g及び N， O—ジメチルヒドロキシルァミン 塩酸塩 1. 55 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 29 g (無色固体） を得た。 MS (ESI pos.) m/z ： 255([M+Na]+)
-丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.44 (s， 9 H), 3.21 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H)， 4.61 - .74 (m, 1 H), 5.16 - 5.31 (m,
1 H) - 工程 254— 2 : (2 S) 一 2—アミノー N—メトキシ一N_メチルプロパ ンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4一 2と同様の操作により、 工程 254— 1にて得られた化合物 1. 00 gを出発原料とし、 表題化合物 2. 09 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 133([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3 H)， 3.18 (s, 3 H), 3.74 (s， 3 H), 4.14― 4.28 (m, 1 H), 8.14 (brs， 3 H) 工程 254-3 ： (2 S) —2— { [5—クロ口一 3— (2—メトキシフエ ニル） 一2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ] アミ ノ} 一 N—メトキシ一N—メチルプ口パンアミド （左旋性異性体、 及び右旋性 異性体） の合成
工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロロー 3— （2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒドロー 2H—インドールー 2 _オン 1. 21 gと工程 2 54— 2にて得られた化合物 （4. 3 lmmo 粗体） を出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ . 946 m g (異性体 A、 無色アモルファス） 、 686mg. (異性体 B、 無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 6 =+ 85. 0° (c = 0. 202, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 404([M+H]+)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.78 - 2.87 (m， 1 H), 3.54 (s， 3 H)， 3.67 (s， 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.01 一
4.18 (m, 1 H), 6.69 - 6.76 (m, 1 H), 6.81 (dd， J=8.2, 0.9 Hz, 1 H)， 6.91 (d， J=2.2 Hz, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 2 H), 7.27 - 7.38 (m, 1 H), 7.44一 7.53 (m, 1 H), 8.02 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 異性体 B ： [a] D 2 6 =—112° (c = 0. 211, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 404([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.09 (s, 3 H)， 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.52 (s， 3 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 6.76一 6.82 (m， 2 H), 6.94 (d，. J=2.3 Hz, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 1 H), 7.15 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H)， 7.23 - 7.33 (m， 1 H)， 8.00- (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.24 - 8.31 (m, 1 H) 工程 254— 4 ： (2 S) -2- [ (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエ ニル） 一 1_ { [4—メトキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ルホニル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル) ァミノ] —N—メ トキシー N—メチルプロパンアミド (左旋性異性体) の合成 実施例 1と同様の操作により、 工程 254— 3にて得られた化合物 （異性体 B) 305 mg及び 4ーメ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ） ベンゼンス ルホ-ル クロリ ド 225mgを出発原料とし、 表題化合物 31 7mg (淡黄色アモルファス） を得た。
[a] D 2 5 =— 135° (c = 0. 211, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 680([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) S (ppm) ； 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.13 (s, 3 H)， 3.35 (s, 6 H)， 3.62 ― 3.75 (m， 1 H)， 3.88 (s， 3 H)， 6.67 - 6.74 (m， 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 3 H)， 6.97- - 7.06 (m, 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 2 H), 7.83 (dd, J=7.8， 1.7 Hz, 1 H)， 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 255
2- [ (5—クロ口 _3— （2—メ トキシフエニル） ー1一 { [4—メ トキシ -2- (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソー 2，
3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） ァミノ] _N， N， 2—トリメ チルプロパンアミ ドの合成 工程 255- 1 ： N—（ t e r t—ブトキシカルボ二ル）一 2—メチルァラニン の合成
2—メチルァラニン 3. 00 gを 2mo l/L N a OH水溶液 （30m 1) に溶解し、 THF (10ml) 、 (B o c) 20 (25m l) を順次加え、' 室温で 15時間撹拌した。 E t OA cを加えて分液し、 水層を 1 mo 1 /L 塩酸により pH= 2に調整した後、 これを E t OA cにより抽出した。 有機層 を合わせ、 水及ぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 Mg S04にて乾燥した後、 乾燥 剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去し、 残渣 1. 30 gを得た。 本ィヒ合物は精製 することなく次の反応に用いた。
MS (ESI pos. ) m/z ： 226([M+Na]+)
-丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.44(s, 9 H) ， 1.53 (s， .6 H) 工程 255— 2 : [2 - (ジメチルァミノ） 一 1， 1—ジメチル一 2—ォキ ソェチル] カルバミン酸 t e r t—ブチルの合成
工程 6—1 aと同様の操作により、 工程 255— 1にて得られた化合物 0. 92 gを出発原料とし、 表題化合物 0. 82 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 253([M+Na]+)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.43 (s, .9 H), 1.52 (s， 6 H)， 3.07 (s, 6 H) . 工程 255— 3 ： 2—アミノー Ν,' Ν， 2—トリメチルプロパンアミ ド ト リフルォロ酢酸塩の合成
工程 4一 1と同様の操作により、 工程 255— 2にて得られた化合物 0. 72 gを出発原料とし、 表題化合物 1. 49 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z 131([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm) ； 1.55 (s, 6 H), 3.01 (s, 6 H), 8.12 (brs, 3 H) 工程 255-4 ： 2— { [5—クロロー 3_ (2—メ トキシフエニル） 一 2 一ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル] アミノ} 一 N， N， 2—トリメチルプロパンアミ ドの合成
工程 4一 2と同手法により、 3, 5—ジクロロー 3— (2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン 8 6 8mgと工程 2 5 5— 3にて得られた化合物 (3. 1 0 mm o .l、 粗体） を出発原料として、 表題化合物 1. 0 2 g (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 424([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.19 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.39 (s， 3 H), 3.45 - 3.68 (brs, 3 H)， 6.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1 H)， 6.86 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 6.99 - 7.08 (m， 1 H)， 7.17 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H)， 7.23 - 7.31 (m， 1 H)， 8.05 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1 H), 10.53 (s, 1 H) 工程 2 5 5— 5 ： 2— [ (5—クロロー 3— （2—メトキシフエニル） 一 1一 { [4ーメ トキシ丁 2一 (トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ } - 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル) ァミノ] 一 N: N, 2—トリメチルプロパンアミドの合成
実施例 2と同.様の操作により、 工程 2 5 5— 4にて得られた化合物 0. 5 1 g、 4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメトキシ） ベンゼンスノレホニノレ クロ リ ド 3 7 8mg.を出発原料とし、 表題ィヒ合物 0. 3 8 g (無色固体） を得 た。 - MS (ESI pos.) m/z ： 656([M+H]+)
¾—丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.74 (&, 3 H)， 1.27 (s, 3 H)， 3.36 (s，. 3 H), 3.38 (s, 1 H)， 3.93 (s， 3 H)， 6.65 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.02 一 7.12 (m, 2 H)， 7.21 - 7； 35 (m, 3 H), 7.42 (dd, J=8.9， 2.3 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 実施例 2 5 6 (2 S) - 2 - [ (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ル) 一 1一 { [4 —メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォ キソー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3—ィル) ァミノ] _ 2—シク 口へキシル— N， N—ジメチルァセトアミ ド (左旋性異性体) の合成 - 工程 256— 1 ： [ (1 S) _ 1ーシクロへキシルー 2— （ジメチルァミノ） 一 2—ォキソェチル] 力ルバミン酸 t e r t一ブチルの合成
工程 6— 1 aと同様の操作により、 （2 S) — [ ( t e r t—ブトキシカル ポニル） ァミノ] (シクロへキシル） 酢酸 2. 00 gを出発原料とし、 表題 化合物 2. 19 g (無色固体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 307([M+Na]+)
¾一 NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.95 - 1.30 (m, 5 H), 1.43 (s， 9 H) 1.51 - 1.80 (m, 6 H), 2.97 (s, 3 H)， 3.10 (s， 3 H), 4. 6 (dd， J=9.2, 6.4 Hz, 1 H), 5.28 (d， J=8.9 Hz, 1 H) ' 工程 256— 2 ： (2 S) 一 2 _アミノー 2—シクロへキシルー N， N—ジメ チルァセトアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4—1と同様の操作により、 工程 256—1にて得られた化合物 1.
57 gを出発原料とし、 表題化合物 3. 61 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 185([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.03 - 1.32 (m, 5 H), 1.64 - 1.91
(m, 6 H)， 3.02 (s, 3 H)， 3.09 (s/ 3 H), 4.26 - 4.38 (m， 1 H)， 7.58
(brs， 3 H) 工程 256-3 ： (2 S) 一 2— { [5—クロロー 3— （2—メ トキシフエ二 ル） _ 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル] アミ ノ } 一 2—シクロへキシルー N， N—ジメチルァセトアミ ド （左旋性異性体、 及び右旋性異性体） の合成
■ 工程 4一 2と同手法により、 3， 5—ジクロ口一 3— (2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒドロ _ 2 H—インドール一 2—オン 1. 54 gと工程 2 56— 2にて得られた化合物 （5. 50mmo l、 粗体） を出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 0. 97 g (異性体 A、 無色粉末） 、 1. 44 g (異性体 B、 無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [o;] D 2 6 =+141° (c = 0. 210， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 456([M+H] + )
— MR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 0.87 - 1.23 (m, 5 H), 1.34 (m, 2 H)， 1.50 - 1.74 (m， 3 H), 1.80 ― 1.93 (m, 1 H), 2.53 (s， 3 H)， 2.57 (s， 3 H), 3.08 (dd, J=9.2, 5:4 Hz, 1 H), 3.28 (d, J=9.6 Hz, 1 H)， 3.49 (s， 3 H), 6.70 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1 H)， 7.00 - 7.08 (m， 1 H), 7.17 (dd, J=8.2， 2.2 Hz, 1 H), 7.25 - 7.35 (m， 1 H), 7.76 (dd, J-7.8, 1.6 Hz, 1 H), 10.57 (s, 1 H)
異性体 B ： [ ] D 2 6 =_ 1 27° (c = 0. 198， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 478([M+Na]+) '
¾- MR (300 MHz, DMSO— d6) 6 (ppm) ； 0.69 - 1.36 (m, 7 H), 1.50 - 1.74 (m, 3 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H)， 2.90一 2.97 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 6.72 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.84 (d， J=8.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1 H), 7.03 - 7.13 (m, 1 H)， 7.24 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.26 - 7.35 (m， 1' H), 8.03 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 10.49 (s, 1 H) 工程 256-4 ： (2 S) - 2 - [ (5—クロロー 3_ (2—メトキシフエ ニル） — 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ルホニル} _ 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール _ 3 _ィル） ァミノ] 一 2—シク口へキシル一 N， N—ジメチルァセトアミド (左旋性異性 体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 256— 3にて得られた異性体 B 0. 85 g、 4ーメ トキシ一 2— (トリフル才ロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 59.5mgを出発原料とし、 表題化合物 1. 10 g (無色粉末） を得た。 . ·
[α] π 2 5 =— 116° (c = 0. 195.， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 732([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.68 - 1.41 (m, 7 H), 1.54 - 1.73 (m， 2 H), 1.79 一 1.93 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H)， 2.96 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H)， 3.11 ― 3.19 (m， 1 H), 3.20 - 3.31 (m， 1 H)， 3.89 (s， 3 H), 6.64 (dd， J=8.2, 1.0 Hz, 1 H)， 6.85 - 6.95 (m, 3 H)， 6.99 - 7.08 (m, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 2 H), 7.92 (d， J=8.7 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=7.8, 1.7 Hz 1 H)， 8.37 (d, J=9.2 Hz,.1 H) 実施例 257
(2R) —2— [ (5_クロ口 _3— (2—メ トキシフヱニル） 一1— { [4 —メ トキシー 2 - (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スルホ-ル } - 2—ォ キソー 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] 一 N， N— ジメチルプロパンアミ ド （右旋性異性体） の合成
工程 257— 1 ： [ (1 R) -2- (ジメチノレアミノ） — 1一メチル _2— ォキソェチル] 力ルバミン酸 t e r t一ブチルの合成
工程 6— 1 aと同様の操作により、 N— ( t e r t _ブトキシカルポニル） —D—ァラユン 2. 00 gを出発原料とし、 表題ィヒ合物 1. 97 g (無色 油状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 239([M+Na]+) '
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm ； 1.30 (d， J=6.8 Hz, 3 H)， 1.44 (s, 9 H) 2.97 (s, 3 H), 3.06 (s， 3 H), 4.56 - 4.71 (m, 1 H)， 5. 3一 5.57 (m, 1 H) 工程 257— 2 : (2R) —2—アミノー N， N—ジメチルプロパンアミ ド トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 4一 1と同様の操作により、 工程 257— 1にて得られた化合物 1. 20 gを出発原料とし、 表題化合物 3. 07 g (粗体） を得た。 MS (ESI pos. ) m/z ： 117([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ (ppm) ； 1.30 (d, 6.8 Hz, 3 H), 2.89 (s， 3 H), 3.02 (s, 3 H), 4.27一 4.40 (m, 1 H)， 8.07 (br. s， 3 H) 工程 257— 3 : (2 R) _2_ { [5—クロ口 _3— （2—メ トキシフエ ニル) 一 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル] アミ ノ} 一 N， N—ジメチルプロパンアミド （左旋性異性体、 及ぴ右旋性異性体） の合成
工程 4— 2と同手法により、 3， 5—ジクロ口一 3— (2—メ トキシフエ二 ル） - 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン 1. 54 gと工程 2 57_ 2にて得られた化合物 (5. 5 Ommo 1、 粗体） を出発原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 0. 76 g (異性体 A、 無色粉末） 、 0. 60 g (異性体 B、 無色粉末） 得た。
異性体 A： [a] D 2 6 =— 148° (c = 0. 204， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： , 410([M+Na]+)
¾- MR (300 MHz, DMS0— d6) δ (ppm) ； 1.15 (d， J=7.0 Hz, 3 H), 2.72 (s， 3 H), 2.78 (s, 3 H), 2.92 (d, =9.5 Hz, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.71 - 3.87 (m， 1 H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1 H)， 6.92 (dd， J=8.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.20 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H)， 7.27 - 7.37 (m， 1 H), 7.92 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 10.41 (s, 1 H) - 異性体 B : [a] D 2 6 =+ 1 11° (c = 0. 21 2, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 410([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, DMS0- d6) δ (ppm) ； 1.01 (d， J=6.7 Hz, 3 H), 2.70 (s, 6 H), 3.15 (d， J=8.2 Hz, 1 H), 3.40— 3.52 (m， 4 H), 6.76 ― 6.86 (m， 2 H), 6.90 (d, J=7.5 Hz, 1 H)， 7.01 - 7.10 (m, 1 H)， 7.22 (dd, J=8.3， 2.3 Hz, 1 H), 7.26 - 7.35 (m， 1 H)， 7.88 (dd, J=7.8， 1.7 Hz, 1 H), 10.52 (s， 1 H) 工程 257-4 ： (2 R) —2— [ (5—クロロー 3— (2—メトキシフエ ニル） 一 1一 { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ルホニル } —2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル） ァミノ] 一 N， N—ジメチルプロパンアミド （右旋性異性体） の合成
実施例 2と同様の操作により、 工程 257— 3にて得られた異性体 B 0. 37 g、 4—メ トキシー 2— （トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンス /レホニノレ クロリ ド 304m gを出発原料とし、 表題ィ匕合物 504mg (無色ァモル ファス） を得た。
[a] D 2 5 =+ 1 50° (c = 0. 216, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 664([M+Na]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 0.92 (d， J=6.7 Hz, 3 H)， 2.72 (s, 3. H)， 2.94 (s， 3 H)， 3.28 (m, 4 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.88 (s， 3 H)， 6.70 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 3 H), 6.96― 7.06 (m， 1 H)， 7.21 一 7.33 (m, 2 H), 7.80 (dd, J-7.8, 1.7 Hz, 1 H)， 7.91 (d， J=8.7 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 実施例 258
(2 S) -2- [ベンジル （5—クロロー 3_ (2—メ トキシフエニル) - 1 一 { [4—メ トキシー 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ノレ } —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] — N, N—ジメチルプロパンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 258- 1 ：ベンジル [ (1 S) -2- (ジメ'チルァミノ） 一 1ーメチ ル— 2—ォキソェチル] 力ルバミン酸ベンジルの合成
窒素雰囲気下、 [ (1 S) -2- (ジメチルァミノ) 一 1—メチルー 2— ォキソェチル] カルパミン酸べンジル 2. 00 gの DMF溶液を氷冷し、 N a H 0. 33 gをカロえ、 室温で 1時間撹拌した。 ここに臭化べンジノレ ( 1. 4ml ) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に飽和 N a HCO 3水溶液を 加え、 E t OAcにて抽出した。 合わせた有機層を水及ぴ飽和食塩水にて洗浄 し、 Mg S04にて乾燥し、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 移動層：へキサン ZE t O Ac = 1/1 ； v/v) により分離、 精製し、 表題化合物 2. 68 g (無色 油状） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 363([M+Na]+)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.23 - 1.33 (m, 3 H), 2.52 & 2.65 (each-s, 3 H)， 2.58 & 2.87 (each-s, 3 H), 4.23 - 4. 6 (m, 1 H), 4.58 - 4.79 (m, 1 H), 5.13 - 5.32 (m, 3 H), 7.13 - 7.43 (m, 10 H) 工程 258— 2 : (2 S) -2- (ベンジルァミノ) 一 N， N—ジメチルプ 口パンアミ ドの合成
工程 1 1—4と同様の操作により、 工程 258— 1にて得られた化合物 2. 00 gを出発原料とし、 表題化合物 0. 77 g (粗体） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 207([M+H]+)
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.22 (d， J-6.8 Hz, 3 H), 2.95 (s， 3 H), 2.99 (s, 3 H)， 3.50 - 3.62 (m, 2 H), 3.78 (d, J=12.7 Hz, 1 H), 7.19 - 7.38 (m, 5 H) 工程 258-3 ： (2 S) - 2 - {ベンジル [5—クロロー 3— (2—メ ド キシフエニル） 一2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3—ィ ル] アミノ} — N， N—ジメチルプロパンアミド （左旋性異性体、 及び右旋性 異性体） の合成 ·
工程 4— 2と同手法により、 3, 5—ジクロロー 3— （2—メトキシフエ二 ル） 一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン 0. 95 gと工程 2 58— 2にて得られた化合物 （3. 39mmo l、 粗体） を出宪原料として、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 966mg (異性体 A、 無色アモルファス） 、 501mg (異性体 B、 無色アモルファス） 得た。
異性体 A： [a] D 2 5 =— 177° (c = 0. 224, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 478([M+H]+) ¾一 NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.13 - 1.21 (m, 3 H)， 2.49 (s, 3 H), 2.81 (s, 3 H)， 3.47 (s, 3 H), 3.56 ― 3.78 (m， 1 H), 4.35 一 4.56 (m, 2 H), 6.67 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.89 - 6.96 (m， 2 H)， 6.97一 7.18 (m， 7 H), 7.25 - 7.33 (m， 1 H), 7.76 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 10.60 (s， 1 H)
異性体 B : [a] D 2 5 1 17° (c = 0. 164， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 478([M+H] + ) .
¾ - MR (300 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm) ； 1.32 - 1.41 (m, 3 H)， 2.66 (s, 3 H) , 2.69 (s, 3 H)， 3. 4 (s, 3 H)，' 3.56 - 3.70 (m, 1 H), 4.05 - 4.21 (m， 1 H)， 4.62一 4.82 (m, 1 H)， 6.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H)， 6.93 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1 H)， 6.96 - 7.23 (m, 8 H)， 7.25― 7.34 (m， 1 H)， 8.06 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H)， 10.51 (s, 1 H) 工程 258-4 ： (2 S) - 2- [ベンジル (5—クロ口一 3— (2—メ トキ シフエ二ル） - 1 - .{ [4—メ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H— ^ f ンドール一 3— ィル） 了ミノ] 一 N， N—ジメチルプロパンアミド （左旋性異性体） の合成 実施例 2と同様の操作により、 工程 258_3にて得られた異性体 A 55 '
5mg、 4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスルホニル クロリ ド 345 m gを出発原料とし、 表題化合物 668 m g (無色ァモル ファス） を得た。 —
[o;] D 2 5 =— 133。 （c = 0. 255， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 732([M+H] + )
¾-NMR (300 fflz, CDC13) δ (ppm) ； 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3 H)， 2.49 (s, 3 H), 2.97 (s， 3 H), 3.39 (s， 3 H), 3.49一 3.59 (m， 1 H)， 3.91 (s, 3 H), 4.38― 4.51 (m, 2 H), 5.91 - 5.99 (m, 1 H), 6.73 (dd, J=8.3， 1.0 Hz, 1 H)， 6.90 - 7.12 (m， 7 H)， 7.13― 7.29 (m, 3 H), 7.74 (d, J=8.9 Hz, 1 H)， 7.82 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H)， 8.38 (d， J=9.2 Hz, 1 H)' ' 実施例 259 , ·
Ν2- (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエエル） 一 1一 { [4ーメ トキ シー 2― (トリフノレオロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ） 一 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル） 一 Ν， Ν—ジメチルー L一リシ ンアミドの合成
実施例 78で得られた化合物 250mgに 4mo lZL 塩酸の E t OA c溶液 (5ml) を加え、 氷冷下、 50分間撹拌した。 飽和 K2C03水溶液 加え、 E t OAcにて抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 N a2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した '。 得られ 、 た残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 60、 移動層： CHC 13Z Me OH/NH4OH=4/1/0. 05 ； v/v/v) により分離、 精製し、 表題化合物 157mg (無色アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 699([M+H]+)
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) ； 1.09 - 1.50 (m， 6 H)， 2.59 - 2.65 (m, 1 H), 2.73 (s， 3 H), 2.96 & 2.96 (each- s, 3 H), 3.10 & 3.11 (each - s， 3 H), 3.27 - 3.38 (m, 2 H)， 3.89 & 3.89 (each - s， 3 H), 6.62 - 6.70 (m, 1 H), 6.84― 6.96 (m, 3 H), 6.99 - 7.07 (m, 1 H), 7.19 - 7.35 (m,
2 H), 7.87 一 8.05 (m， 2 H), 8.37 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 実施例 260
(4R) —1— (5—クロロー 3— - [5— (2—シァノエチル） 一 2—メトキ シフエニル] - 1 - { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ル} —2—ォキソ—2, 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3— ィル） 一 4ーヒド άキシー N, Ν—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体） の合成
工程 260— 1 ： 4一メチルベンゼンスルホン酸 2— [3— (5—クロロー
3— { (2 S, 4R) —2— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —4—ヒドロ キシピロリジン一 1一^ レ} — 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—ィ ンドール一 3—ィル） 一 4ーメ トキシフエニル] ェチル） の合成
実施例 219で得られた化合物 1. 00 gの Py (10ml) 溶液に氷冷 下、 p—トルエンスルホユルクロリ ド 393 m gを加え、 室温で 2時間攪拌 した。 Imo lZL 塩酸を加え、 E t OA cで抽出し、 有機層を飽和食塩水 にて洗浄し、 Na2S〇4にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留 去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60N、 移動 相： CHC 13/Me OH= 100/l~50/1 ； v/v) により精製し、 表題化合物 597 m gを得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 882([M+H] + )， 904 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
880 ([M - H]— )
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.11 — 1.52 (m, 2 H)， 1.66 - 2.28 (m, 3 H), 2.34 - 3.20 (m， 11 H), 3.22 一 3.70 (m， 3 H), 3.84 - 3.92 (m, 3 H), 4.04 - 4.33 (m, 2 H)， 4.38― 4.83 (m, 2 H), 6.62 (d, J=5.96 Hz, 1 H), 6.81 一 7.08 (m, 3 H), 7.18 - 7.32 (m, 3 H)， 7.50一 7.76 (m, 2 H), 7.85 (d, J=8.71 Hz, 1 H), 8.01 - 8.54 (m， 3 H) 工程 260— 2 ： (4R) - 1 - (5—クロロー 3— [5— （2—シァノエ ル） 一2—メ トキシフエ二ル] ー 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロ メ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } — 2_ォキソー2， 3—ジヒドロー 1H— インド一ルー 3 _ィル） 一 4ーヒ ド キシー N， N—ジメチル一L—プロリン アミド （左旋性異性体） の合成
工程 143— 3と同手法により、 工程 260 _ 1で得られた化合物 290 m gを出発原料として、 表題化合物 198 m gを得た。
[a] D 2 5 =— 166° (c = 0. 170, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 737([M+H] + ), 759 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ：
735 ([M-H]-)
JH-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.11 - 1.26 (m, 1 H), 1.77 - 1.83 (m, 1 H)， 1.98.一 2.13 (m, 1 H), 2.41 - 2.97 (m, 10 H), 2.99 - 3.68 (m, 4 H), 3.88 (s, 3 H), 4.45 ― 4.54 (m, 1 H), 4.66― 4.86 (m, 1 H)， 6.71 (d， J=8.25 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.93 (dd， J=9.17, 2.29 Hz, 1 H), 7.01 - 7.14 (m， 2 H), 7.23 (d, J=9.17 Hz, 1 H), 7.69 - 7.83 (m, 1 H), 7.87 (d， J=8.71 Hz, 1 H), 8.25 - 8.42 (m, 1 H) 実施例 261
(4R) - 1 - (5—クロロー 3— {2—メ トキシ一 5— [2 - (1H—テト ラゾールー 5—ィル) ェチル] フエ二ノレ） 一 1一 { [4—メ トキシ一 2 _ (ト リフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ド ロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4—ヒ ドロキシ— N， N—ジメチル _L 一プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
実施例 244と同手法により、 工程 260— 2で得られた化合物 1 90m gを出発原料として、 表題化合物 108 m gを得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 780([M+H] + ), 802 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
778 ([M-H]-)
[a] D 2 5 =- 182° (e = 0. 330, CHC 13)
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 2.13 — 2.35
(m, 2 H), 2.45 - 2.77 (m, 10 H)， 2.87 - 3.05 (m, 1 H), 3.07 - 3.63 (m,
5 H)， 3.71 ― 3.86 (m, 3 H), 4.31 - 4.86 (m, 2 H)， 6.53一 6.65 (m， 1 H), 6.68 - 6.94 (m, 3 H)， 7.05 (d, J-7.79 Hz, 1 H), 7.19 (dd， J=8.71， 1.83
Hz, 1 H), 7.77 - 8.37 (m, 3 H) " 実施例 262
(4 R) - 1 - (5—クロ口一 3_ {5- [5—ヒ ドロキシペンタ一 2—ェン — 1一ィル] —2—メ トキシフエ二ル} —1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリ フノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スゾレホニノレ） 一2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチノレー L一 プロリンアミ ドの合成 窒素気流下、 （3—ヒドロキシプロピル） （トリフヱニル） ホスホニゥム 臭化物 497111§の丁11 （5ml) 懸濁液に、 氷冷下、 Imo lZL リ チウム ビス一 (トリメチノレシリル) アミ ドの THF溶液 (1. 43m l) を 滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 氷冷し、 実施例 219で得られた化合物 3 O Omgの THF (5ml) 溶液を加え、 室温で 1時間攪拌した。 飽和 NH4 C 1水溶液を加え、 E t OA cにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 Na2S04にて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得ら れた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲ Λ^60Ν、 移動相： CHC 1 3/Me ΟΗ= 20Ζ1〜； 10/1 ； ν/ν) により精製し、 表題化合物 2 06mgを得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 768([M+H] + ), 790 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 766 ([M-H]-)
XH-NMR (600 MHz, CDC13 ) S (ppm) ； 1.70 - 1.79 (m, 1 H), 1:83 - 1.95 (ra, 1 H)， 2.22 - 2.53 (m, 5 H)， 2.71 一 2.85 (m， 3 H), 2.99一 3.16 (m, 1 H), 3.19 - 3.73 (m, 10 H)， 3.79一 3.88 (m, 3 H)， 4.40一 4.55 (m， 1 H), 4.68 - 4.83 (m, 1 H), 5.39 - 5.64 (m, 2 H), 6.58 - 6.65 (m, 1 H)， 6.78 - 6.85 (m， 1 H)， 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.95 ― 7.02 (m， 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.40 - 7.52 (m， 1 H)， 7.66 - 7.85 (m, 2 H), 8.23 - 8.35 (m， 1 H) 実施例 263 -
(4 R)— 1— (5 _クロ口一 3— [5 - (5—ヒ ドロキシペンチル) 一 2—メ トキシフエニル] — 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フ ェニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1H—インドールー 3 _ィル） 一4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋 性異性体） の合成
水素雰囲気下、 実施例 262で得られた化合物 200 m g及ぴ 5 % パラ ジゥム—炭素 20mgの MeOH (2ml) 懸濁液を室温にて 1時間攪拌し た。 不溶物をセ.ライトにて濾別し、 減圧下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグ ラフィー (シリカゲル 60N、 移動相： CHC 3/Me OH= 30/1-1 5/1 ； v/v) にて精製し、 表題化合物 86mg (アモルファス） を得た [a] D 2 5 =— 188° (c = 0. 051， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 770([M+H] + ), 792 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ：
768 ([M-H]-)
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.50 - 1.65 (m, 6 H), 1.73 - 1.93 (m， 2 H), 2.40 - 2.48 (m， 3 H), 2.52 - 2.60 (m, 3 H), 2.73 - 2.85 (m, 3 H), 3.12一 3.25 (m, 1 H), 3.39一 3.71 (m, 7 H)， 3.87 (s, 3 H), 4.52 ， 4.61 (m, 1 H), 4.70一 4.83 (m, 1 H)， 6.66 (d, J=7.79 Hz, 1 H)， 6.86 (s, 1 H), 6.90 - 6.94 (m, 1 H), 7.02 (dd， J=8.25， 2.29 Hz, 1 H), 7.07 一 7.16 (m, 1 H)， 7.22 (dd， J=8.71, 2.29 Hz, 1 H)， 7.56 - 7.69 (m, 1 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 8.29 - 8.39 (m, 1 H) 実施例 264
(4 R) — 1— (5—クロロー 3— [2—メ トキシー5— (5 _ォキソペンチ ル) フエニル] — 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ ニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3 一^ fル） —4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル— L一プロリンアミ ドの合成 実施例 218と同手法により、 実施例 263で得られた化合物 80 m gを 出発原料として、 表題化合物 38mg (アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 768([M+H] + ), " (ESI neg.) m/z ： 766 ([M-H]")
'H-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.51 - 1.70 (m, 5 H), 1.74 - 1.86 (m, 1 H), 2.35 - 2.59 (m, 5 H), 2.66 - 2.88 (m, 3 H)， 3.08 - 3.25 (m, 1 H)， 3.26 - 3.42 (m， 2 H), 3.50― 3.64 (m, 5 H), 3.86 - 3.89 (m, 3 H): 4.53 - 4.64 (m， 1 H), 4.70 - 4.83 (m, 1 H), 6.66 (d， J=7.34 Hz, 1 H)， 6.86 (s， 1 H), 6.90— 6.95 (m, 1 H)， 7.01 (dd, J=8.25, 1.83 Hz, 1 H)， 7.05 - 7.13 (m， 1 H), 7.22 (dd, J=8.94, 2.06 Hz, 1 H), 7.49 - 7.68 (m, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 8.29 - 8.38 (m， 1 H)， 9.75 (s, 1 H) 実施例 265
(4R) 一 1— (5—クロロー 3— [2—メ トキシー 5 - (5—ピペリジン一 1ーィルペンチル) フエ二ノレ] 一 1一 { [4ーメ トキシー 2 - (トリフノレオ口 メ トキシ） フエニル] スルホ-ル } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H— . インドーノレ一 3—ィノレ） 一 4ーヒ ドロキシ一N， N—ジメチノレー L一プロリン 了ミ ドの合成
実施例 207と同手法により、 実施例 264にて得られた化合物 20 m g を出発原料として、 表題化合物 2mg (アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 837([M+H] + ), (ESI neg. ) m/z ： 835 ([M-H]— )
^-NMR (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.45 - 1.85 (m, 10 H), 2.19 - 2.93 (m, 16 H), 3.05 - 3.73 (m, 8 H)， 3.83 - 3.86 (m, 3 H), 4.33 一 4.73 (m， 2 H)， 6.59 - 6.66 (m, 1 H)， 6.84 (s, 1 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 6.96 一 7.01 (m, 1 H)， 7.04 (s， 1 H), 7.15 - 7.20 (m， 1 H), 7.80— 7.85 (m, 1 H)， 7.92 - 8.00 (m， 1 H), 8.38 - 8. 8 (m, 1 H) 実施例 266
(4 R) — 1一 (5—クロ口— 3— { 5 - [5 - (ジメチルァミノ） ペンチ ル] 一 2—メ トキシフエエル） 一 1一 { [4ーメ トキシ _2— （トリフノレオ口 メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H— インドール _ 3 _ィル） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチル _L—プロリン 了ミ ドの合成 "
実施例 207と同手法により、 実施例 264にて得られた化合物 10 m g を出発原料として、 表題化合物 3mg (アモルファス） を得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 797([M+H] + ), (ESI neg.) m/z ：. 795 ([M-H]")
一匿 (600 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.45 - 1.68 (m， 8 H), 2.12 - 2.37 (m, 10 H), 2.37 一 2.62 (m， 6 H)， 3.17 - 3.24 (m, 1 H), 3.49 - 3.65 (m， 5 H), 3.83 - 3.90 (m, 3 H)， 4.37 - 4.50 (m, 1 H), 4.59 - 4.75 (m, 1 H), 6.61 - 6.67 (m， 1 H), 6.83一 6.94 (m, 3 H), 6.96 - 7.03 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 7.91 - 8.04 (m, 1 H), 8.36 - 8.50 (m, 1 H) 実施例 267
(2 S) 一 1— (3— （3—メ トキシフエ-ル) 一 1— { [4ーメ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } - 5—メチルー 2—ォキ ソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3 _ィル） -N, N—ジメチルビ ペリジン一 2—カルボキサミ ド (左旋性異性体) の合成
工程 267- 1 ： 3—ヒ ドロキシー 3 - (3—メ トキシフエ二ル) — 5—メチ ル一 1， 3—ジヒドロ一 2H—ィンドール一 2—オンの合成
工程 21—1と同手法により、 3—メ トキシブロモベンゼン 5. 61 g、 5—メチルイサチン 3. 23 gを出発原料として、 表題ィ匕合物 5. 09 g を得た。
MS (ESI neg.) m/z ： 268 ([M - H]—)
'H-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 2.21 (s, 3 H)， 3.73 (s, 3 H)， 6.57 (s, 1 H), 6.66 - 6.71 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.88 - 6.91 (m， 1 H), 6.93一 6.96 (m, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H)， 7.19 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 10.29 (s， 1 H) 工程 267— 2 ： (2 S) — 1— [3— (3—メ トキシフエニル） 一5—メチ ル _2_ォキソー2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル] 一 N， N ージメチルピぺリジン一 2—力ルボキサミ ドの合成 .
工程 21 _ 2と同手法により、 工程 267 _ 1で得られた化合物 808m gと （2S) — N， N—ジメチルビペリジン一 2—力ルポキサミ ド 塩酸塩 58 Omgから、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 768 mg (異性体 A) 、 1 24mg (異性体 B) 得た。
異性体 A： MS (ESI neg.) m/z ： 406([M- H]一)
XH-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.34 - 1.83 (m, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.30 (s， 3 H)， 2.52 - 2.60 (m， 1 H), 2.70 (s， 3 H)， 3.71 (s， 3 H), 3.78一 3.90 (m， 1 H), 3.98 - 4.02 (m， 1 H)， 6.71 (d, J=8.24 Hz, 1 H)，. 6.75一 6.80 (m, 1 H)， 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.97一 7.03 (m, 1 H)， 7.03 一 7.08 (m, 1 H), 7.19 (t, J=8.00 Hz, 1 H)， 10.39 (brs, 1 H)
異性体 B ： MS (ESI neg.) m/z ： 406 ([M-H]— )
^-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.38 - 1. 64 (m， 5 H)， 1.76 - 1.97
(m, 1 H)， 2.11 (brs, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.41 - 2.49 (m， 1 H), 2.55 -
2.65 (m, 3 H), 3.74 (s， 3 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 4.03 - .4.08 (m, 1
H), 6.69 (d， J=7.93 Hz, 1 H), 6.78 - 6.85 (m， 2 H)， 6.87一 - 6.97 (m, 2
H), 7.09一 7.14 (ra, 1 H), 7.21 (t, J=8.00 Hz, 1 H)， 10.27 (brs, 1 H) 工程 267— 3 : (2 S) — 1— (3_ (3—メ トキシフエニル） 一 1— { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フェニル] スルホ二ル} 一
5 _メチル一 2 _ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドールー 3—ィル）
_N， N_ジメチルビペリジン一 2—カルボキサミド (左旋性異性体) の合成 実施例 2と同手法により、 工程 0249— 2にて得られた化合物 （異性体
B) 10 Omg、 4—メ トキシ _ 2 _ (トリフノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレ ホニルクロリ ド 8 Omgを出発原料として、 表題ィ匕合物 1 15mg (ァモ ルファス） を得た。
[ひ] D 3。=一 241° (c = l. 55， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 662([M+H]+)
'H- MR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm)' ; 1.37― 1.69 (m， 5 H), 1.73 - 1.97 (m， 1 H), 2.15 - 2.23 (m, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.68 (s, 1 H)， 2.85 (s, 3 H)， 3.67 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H)， 3.93 - 4.03 (m, 2 H), 6.57 ― 6.66 (m, 1 H), 6.68 ― 6.75 (m, 1 H)， 6.77― 6.82 (m， 1 H), 6.82 - 6.87 (m， 1 H), 6.89 (s， 1 H), 6.95 (dd， J=8.94, 2.25 Hz, 1 H), 7.02 - 7.12 (m， 2 H), 7.85 (d， J=8.39 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=9.02. Hz, 1 H) 実施例 268 (4 R) 一 1一 (3 - (1, 3—べンゾジォキソール _ 5—ィル） _5—クロ 口 _1一 { [4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ -ル } — 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロー lH—インドール一 3—ィル） 一4 ーヒドロキシー N， N_ジメチルー L—:^口リンアミ ドの合成
工程 268—1 ： 3— （1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィノレ） 一 5—クロ 口一 3—ヒドロキシー 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オンの合成 工程 21— 1と同手法により、 5—ブロモー 1， 3—べンゾジォキソール 3. 00 g、 5—クロロイサチン 1. 86 gを出発原料として、 表題化合物 2. 32 gを得た。
MS (ESI neg. ) m/z ： 302([M- H]一)
—丽 (300 MHz, DMS0-d6 ) δ (ppm) ； 5.96 - 6.03 (m, 2 H)， 6.59 (dd， J=8.08， 1.87 Hz, 1 H), 6.74 (s， 1 H)， 6.80 - 6.94 (m, 2 H)， 7.14 (d， J=2.18 Hz, 1 H), 7.31 (dd， J=8.24, 2.18 Hz, 1 H), 10.52 (b s, 1 H) 工程 268— 2 : (4R) _1— [3— (1, 3—べンゾジォキソール一 5— ィル） _5—クロ口一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3 一ィル] —4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ドの合成 工程 21 _ 2と同手法により、 工程 268- 1で得られた化合物 91 1m gと （4R) — 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド 塩 酸塩 590 m gから、 表題化合物のジァステレオ異性体混合物 488 m g (異性体 A :異性体 B=l ： 4) を得た。
異性体 A：異性体 B =1 : 4 の化合物：
MS (ESI neg.) m/z ：- 442 ([M-H]")
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.68 - 1.88 (m, 1 H)， 2.18 - 2.29 (m, 1 H)， 2. 4 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H)， 2.99― 3.13 (m, 1 H)， 4.30 - 4. 2 (m, 1 H), 4.61 - 4.69 (m, 1 H)， 4.77― 4.85 (m, 1 H), 5.97 - 6.05 (m， 2 H), 6.73 ― 6.88 (m, 3 H)， 7.06 - 7.30 (m, 3 H)， 10.85 (brs, 1 H) 工程 268— 3 : (4R) 一 1一 （3— （1， 3 _ベンゾジォキソールー 5— ィル) _ 5—クロロー 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール - 3一ィル) .—4ーヒ ドロキシ _N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ドの合 成
実施例 2と同手法により、 工程 268— 2にて得られた化合物 （異性体 A： 異性体 B = 1 : 4) 20 Omg, 4ーメ ドキシ一 2— （トリフルォロメ トキ シ） ベンゼンスルホニルクロリ ド 15 Omgを出発原料として、 表題化合物 155mg (異性体 A :異性体 B=l ： 4、 アモルファス） を得た。 .
MS (ESI pos. ) m/z ： 720([M+Na] + ), (ESI neg. ) m/z ： 696 ([M—H]—)
'H-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) δ (ppm) ； 1.60 - 4.83 (m, 17 H)， 5.97― 8.30 (m, 9 H) 実施例 269
(4 R) - 1 - (5—クロ口 _3— （4—メトキシフヱニル） 一 1一 { [4一 メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキ ソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一4—ヒ ドロキシ一 N: N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
5—クロ口一 3—ヒ ドロキシー 3 _ (4—メ トキシフエ二ル） ー1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドール一2—オン
工程 269- 1 ： (4R) —1— [5—クロ口一 3— （4—メトキシフエ二 ル） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル] —4— ヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ドの合成
工程 21— 2と同手法により、 W02001098295、 preparation 1. Aに記載の化 合物： 5—クロロー 3—ヒ ドロキシ一 3— （4—メ トキシフエニル） 一 1, 3 —ジヒ ドロー 2 H—インドールー 2—オン 807mgと （4R) — 4ーヒ ド 口キシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミド 塩酸塩 593mgから、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 174 m g (異性体 A) 、 222mg (異性体 B) 得た。 異性体 A： MS (ESI neg.) m/z ： 428 ([M_H]-)
'H-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.64 - 1.89 (m, 2 H)， 2.47 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.91 - 3.05 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.73 - 3.79 (m, 1 H), 4.19 — 4.35 (m, 1 H)， 4.67 (d, J=4.82 Hz, 1 H), 6.84 (d， J=8.24 . Hz, 1 H), 6.92 (d， J=9.02 Hz, 2 H)， 7.09 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.24, 2.18 Hz, 1 H), 7.39 (d，. J=9.01 Hz, 2 H)， 10.85 (brs, 1 H) 異性体 B ： MS (ESI neg.) m/z ： 428([M- H]一)
'H-NMR (300 MHz, DMSO— d6 ) δ (ppm) ； 1.62 - 1.86 (m, 2 H)， 2.22 (dd, J=8.55, 6.68 Hz, 1 H)， 2.35 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.03 (dd, J=8.47, 5.83 Hz, 1 H), 3.72 (s， 3 H), ' 4.31 - 4.44 (m, 1 H), 4.64 (dd, J=8.94, 3.50 Hz, 1 H)， 4.79 (d， J=4.97 Hz, 1 H), 6.81 - 6.91 (m， 3 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 2 H), 10.84 (brs, 1 H) 工程 2 6 9-2 ： (4R) - 1 - (5—クロロー 3— (4—メトキシフエ二 ノレ） — 1一 { [4—メ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4—ヒドロキシ一 N, N—ジメチル一L—プロリンアミド （左旋性異性体） の 合成
実施例 2と同手法により、 工程 26 9— 1にて得られた化合物 （異性体 B) 1 0 Omg, 4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニ ルクロリ ド 8 Omgを出発原料として、 表題化合物 48mg (ァモルファ ス） を得た。
[a] D 3。 =— 1 5 6° (c = 0. 6 58， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 706 ( [M+Na] + ) , (ESI neg.) m/z ： 682 ([M—H]— )
^-NM (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.86 - 1.95 (m, 2 H)， 2.26 (dd, J=10.34, 4.12 Hz, 1 H)， 2.35 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 3.38 (dd,
J=10.18, 4.90 Hz, 1 H)， 3.75 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.38 - 4.53 (m, 1 H), 4.69 (t， J=7.07 Hz, 1 H)， 6.72 ― 6.80 (m, 2 H)， 6.82 - 6.90 (m， 1 H), 6.97 (dd, J=8.94， 2.41 Hz, 1 H)， 7.19 - 7.33 (m, 3 H), 7.52 (d J=2.18 Hz, 1 H)， 7.85 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 8.33 (d, J-9.01 Hz, 1 H) 実施例 270
(4 R) 一 1一 (5—クロロー 3— (3—メ トキシフヱニル） — 1— { [4一 メ トキシー 2一 (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキ ソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3 _ィル） 一 4—ヒ ドロキシー N N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） の合成
工程 270- 1 ： (4R) — 1 - [5—クロ口— 3— (3—メトキシフエ二 ル） 一2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル] —4— ヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ドの合成
工程 21— 2と同手法により、 W02001098295、 preparation 1.3Aに記載の化 合物： 5—クロロー 3—ヒ ドロキシー 3— (3—メ トキシフエニル) _ 1， 3 ージヒ ドロ一 2 H_インドール一 2—オン 87 Omgと (4 R) —4—ヒ ド ロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ 塩酸塩 595mg力 ら、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体をそれぞれ 246mg (異性体 A) 、 8 Omg (異性体 B) 得た。
異性体 A： MS (ESI neg.) m/z ： 428([M- H]一)
'H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.73 (s, 2 H), 2.47 (s， 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.74 (s， 3 H), 3.74一 3.83 (m， 1 H), 4.19一 4.37 (m, 1 H)， 4.63 - '4.79 (m, 1 H), 6.80 - 6.98 (m, 3 H)， 7.06 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.31 (m， 2 H)， 10.88 (brs, 1 H)
異性体 B ： MS (ESI neg.) m/z ： 428 ([M-H]")
'H-NMR (300 MHz, DMS0—d6) δ (ppm) ； 1.62 - 1.92 (m, 2 H), 2.18 - 2.29 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H)， 2.56 (s， 3 H), 3.00 - 3.13 (m， 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.29― 4.47 (m, 1 H), 4.65― 4.73 (m, 1 H)， 4.82 (d, J=5.13 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=8.16, 1.48 Hz, 3 H)， 7.12 - 7.31 (m, 4 H)， 10.89 (s， 1 H) · 工程 270-2 ： (4 R) — 1一 （5_クロロー 3— （3—メトキシフエ二 ル） — 1一 { [4ーメ トキシー 2― (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スル ホエル） 一 2—ォキソー2， 3—ジヒドロー 1H—インドールー 3—ィル） - 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体） の . 合成
実施例 2と同手法により、 工程 270—1にて得られた化合物 （異性体 B) 70mg、 4—メトキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニノレ クロリ ド 56mgを出発原料として、 表題化合物 36mg (ァモルファ ス） を得た。
[a] D 3 0 =_ 1 70° (c = 0. 556， CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 706([M+Na] + ) ， (ESI neg. ) m/z ： 682 ([M-H]—)
1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.87 - 1.97 (m, 2 H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H)， 2.34 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H)， 3.40 (dd， J=10.10， '4.97 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H)， 3.92 (s, 3 H), 4.43― 4.56 (m, 1 H)， 4.70 (t，
J=6.76 Hz, 1 H), 6.71 - 6.82 (m, 2 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.97 (dd， J=9.01, 2.33 Hz, 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 2 H), 7.21 ― 7.30 (m, 1 H), 7.49 (d， J=2.33 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.70 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 実施例 271
(4R) — 1— (3— （1， 3—べシゾジォキソール一 4—ィル） 一 4一クロ ロー 1一 { [4丁メ トキシー 2一 (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ 二ル} — 2—ォキソー2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4 丁ヒドロキシー N, N—ジメチルー L一プロリンアミ.ド （左旋 1"生異性体） の合 成
工程 271— 1 ： 3— （1， 3—ベンゾジォキソールー 4一ィル） 一4—クロ 口一 3—ヒドロキシー 1， 3—ジヒドロ _ 2 H—インドール一 2—オンの合成 工程 2 1— 1と同手法により、 4—ブロモー 1， 3 _ベンゾジォキソール 9. 0 0 g、 4一クロロイサチン 1. 8 1 gを出発原料として、 表題化合物 1. 3 3 gを得た。
MS (ESI neg.) m/z ： 302 ([M - H]-)
1H MR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 5.74 (dd, J=6.84, 0.78 Hz, 2 H), 6.73 - 6.93 (m, 4 H), 7.18 — 7.28 (m, 1 H), 7.35 (dd, J=7.54， 1.79 Hz, 1 H) , 10.66 (brs, 1 H) 工程 2 7 1— 2 : (4 R) — 1— [3— (1， 3—ベンゾジォキソールー 4— ィル） 一 4一クロ口一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インド一ル一 3
—ィル] — 4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ドの合成 工程 2 1— 2と同手法により、 工程 2 7 1— 1で得られた化合物 8 0 0m と （4 R) _ 4—ヒドロキシ一N， N—ジメチル一 L一プロリシアミ ド 塩 酸塩 1. 0 3 gから、 表題化合物のジァステレオ異性体の一方を 3 9 5m g (異性体 B) 得た。
異性体 B ： MS (ESI pos.) m/z ： 466([M+Na] + )
!H-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ； 1.69 - 1.81 (m， 1 H), 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 2. 3 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 3.37 ― 3.47 (m， 1 H)， 4.38 (s， 1 H)， 4.67 (s， 1 H), 4.84 (d, J=4.20 Hz, 1 H), 5.77 (dd, J=10.34, 0.85 Hz, 2 H), 6.72 - 6.85 (m, 4 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.58 (dd, J=5.28 4.20 Hz, 1 H), 10.64 (brs, 1 H) " 工程 2 7 1— 3 : (4 R) — 1一 （3— （1， 3—ベンゾジォキソールー 4一 ィル） 一 4—クロロー 1— { [4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ノレ } — 2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H一^ ンドーノレ — 3—ィル） 一 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左 旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 2 7 1— 2にて得られた化合物 （異性体 B) 1 3 2mg、 4—メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスルホ二 ルクロリ ド 105mgを出発原料として、 表題化合物 l O lmg (ァモル ファス） を得た。
[ひ] D 3。 =一 1 59° (c = l. 54， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 720([M+Na]+)
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.93 - 2.07 (m, 1 H), 2.10 - 2.24 (m, 1 H)， 2.48 (s， 3 H)， 2.68 (s， 3 H), 3.07 (d, J=10. 1 Hz, 1 H)， 3.75 (dd， J=10. 9, 4.27 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.45 - 4.62 (m, 1 H)， 4. 7 ― 4.61 (m, 1 H), 5.16 (d, J=l.55 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=l.55 Hz, 1 H), 6.60 - 6.69 (m， 1 H), 6.75 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 6.84— .6.96 (m, 2 H), 7.02 (dd, J=8.24, 0.78 Hz, 1 H), 7.27 (t， J=8.24 Hz, 1 H), 7.32一 7. 2 (m, 1 H) , 7.99 (d, J=8.08 Hz, 1 H) , 8. 1 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 実施例 272
(4 R) — 1— [.3 - (1， 3—ベンゾジ'ォキソール一 4一ィル） 一 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2ーォキソ一 5 - (トリフルォロメ トキシ） 一2， 3—ジヒ ドロ一 1 —ィン ドール一 3—ィル] _4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ドの合成
工程 272- 1 ： 3— (1， 3—ベンゾジォキソールー 4一ィル） 一3—ヒ ド 口キシー 5 - (トリフルォロメ トキシ) - 1， 3ージヒ ドロー 2 H—インドー ルー 2—オンの合成 ·
工程 21 -1と同手法により、 4ーブロモー 1， 3—ベンゾジォキソール
7. 80 g、 5—トリフルォロメ トキシィサチン 2. 3 O gを出発原料とし て、.表題ィ匕合物 1. 65 gを得た。
MS (ESI pos.) m/z ： 376 ( [M+Na] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 352([M— H]一）
1 H-NMR (300 MHz, DMS0— d6 ) δ (ppm) ； 5.78 (dd, J=18.19, 0.93 Hz, 2 H) ,
6.78 ― 7.05 (m, 4 H)， 7.15 ― 7.32 (m, 2 H)， 10.64 (s, 1 H) 工程 272— 2 : (4R) 一 1— [3— （1， 3—ベンゾジォキソールー 4一 ィル) 一 2一ォキソ一 5 - (トリフノレオロメ トキシ) -2, 3ージヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル] 一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロ リンアミ ドの合成
工程 21—2と同手法により、 工程 272—1で得られた化合物 800m gと （4 R),—4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド 塩 酸塩 528mgから、 表題化合物の 2種のジァステレオ異性体混合物を 1. 13 g得た
MS (ESI pos.) m/z ： 494 ( [M+H] + ) , (ESI neg. ) m/z ： 492 ([M—H]— )
—匪 R (300 MHz, CDC13 ) 8 (ppm) ； 1.90 - 2.05 (m, 1 H), 2.14 - 2.31 (m, 1 H)， 2.54 - 2.95 (m, 6 H)， 3.10 (d, J=8.55 Hz, 0.7 H), 3.56 - 3.62 (m， 0.7 H), 3.64 (d, J=4.20 Hz, 0.3 H), 3.79 - 3.89 (m, 0.3 H)， 3.89 - 4.00 (m， 0.3 H) , 4.28 一 4.39 (m， 0.3 H) , 4.38 一 4.51 (m, 0.7 H): 4.85 (dd, J=8.16, 6.45 Hz, 0.7 H), 5.89 (dd, J=7.85, 1.48 Hz, 0.6 H)， .6.00 (dd, J=9.56, 1.32 Hz, 1.4 H), 6.73 — 7.59 (m, 6 H)， 8.85 (s， 0.7 H) , 9.70 (s, 0.3 H) 工程 272— 3 : (4 R) - 1 - [3— （1， 3—べンゾジォキソール一 4— ィル） - 1 - { [4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] ス ルホニル} 一 2_ォキソ一 5— (トリフルォロメ トキシ） 一2， 3—ジヒドロ — 1 H—インドール一 3—ィル] —4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L— プロリンアミ ドの合成
実施例 2と同手法により、 工程 272-2にて得られた化合物 373 m g、 4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゼンスノレホニルクロリ ド 26 3 mgを出発原料として、 表題化合物の異性体をそれぞれ 21 3mg (異性体 A、 アモルファス） と、 134mg (異性体 B、 アモルファス） を得 た。
異性体 A： MS (ESI pos.) m/z ： 748 ( [M+H] + ) 'H-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.78 - 1.91 (m， 1 H), 1.97 - 2.13 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 3.39 - 3.48 (m, 1 H), 3.51 - 3.62 (m, 1 H), 3.90 - 4.01 (m， 4 H), 4.30一 4.39 (m, 1 H), 5. 0 (d， J=l.71 Hz, 1 H), 5.52 (d, J=l.71 Hz, 1 H)， 6.71 (dd， J=7.69, 1.17 Hz, 1 H)， 6.85— 6.93 (m, 2 H)， 6.96 (dd, J=9.01, 2.33 Hz, 1 H), 7.04 (d， J=2.64 Hz, 1 H), 7.13— 7.22 (m， 1 H)， 7.54 (dd, J=8.24, 1.09 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=9.01 Hz, 1 H)， 8.32 (d, J=8.86 Hz, 1 H)
異性体 B : [a] D 3 D =—168° (c = 0. 933， CHC 13)
MS (ESI pos. ) m/z ： 748([M+H] + )
^-NMR (300 MHz, CDC13 ) δ (ppm) ； 1.82 - 1.95 (m, 1 H), 2.05 - 2.18
(m, 1 H), 2.46 — 2.72 (ra, 2 H), 2.50 (s, 3 H)， 2.64 (s, 3 H), 3.57 (dd J=10.18, 3.96 Hz, 1 H)， 3.91 (s， 3 H)， 4.33 - 4.45 (m, 1 H)， 4.58 (dd, J=8.55, 5.44 Hz, 1 H)， 5.64 (d, J=l.40 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=l.40 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=4.82 Hz, 2 H), 6.79 - 6.90 (m, 2 H), 6.97 (dd, J=9.01, 2.33 Hz, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H)， 7.34一 7.41 (m, 1 H)， 7.97 (d, J=9.01 Hz, 1 H), 8.41 (d， J=9.01 Hz, 1 H) 実施例 273
(2 S) - 1 - [5 _クロロー 1— { [4—メ トキシー 2— （トリフルォロ メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 3 - (2—ナフチル) - 2—ォキソー 2, 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル] _N， N—ジメチルビペリジン 一 2—力ルポキサミ ド （左旋性異性体） の合成
工程 273- 1 ： 5—クロ口一 3—ヒドロキシ一 3 - (2—ナフチル） 一 1， 3—ジヒドロー 2H—インドールー 2—オンの合成
工程 21- 1と同手法により、 2 _プロモナフタレン 1 1. l g、 5—ク ロロィサチン 5. 00 gを出発原料として、 表題化合物 7. 81 gを得た。 MS (ESI neg.) m/z ： 308 ([M-H]") 'H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 6.89 - 7.02 (m, 2 H), 7.14 (d,
J=2.33 Hz, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 2 H), 7.45一 7.58 (m, 2 H)， 7.79一
7.98 (m, 4 H), 10.64 (s, 1 H) 工程 273— 2 ： (2 S) - 1 - [5—クロロー 3_ (2—ナフチル） 一2— ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル] 一 N, N—ジメチ ルビペリジン一 2—力ルポキサミ ドの合成
工程 21 _ 2と同手法により、 工程 273- 1で得られた化合物 2. 02 gと （2 S) — N， N—ジメチルビペリジン一 2—カルボキサミド トロフノレ ォロ酢酸塩 (6. 5 lmmo 1) から、 表題ィ匕合物の 2種のジァステレオ異性 体をそれぞれ 1. 77 g (異性体 A) 、 476mg (異性体 B) 得た。
異性体 A： MS (ESI neg.) m/z ： 446([M- H]一)
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) 6 (ppm) ； 1.37 - 1.94 (m， 7 H), '2.34 (s, 3 H)， 2.76 (s， 3 H), 3.79 - 3.94 (m, 1 H)， 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 6.86 - 6.93 (m， 1 H), 7.29 - 7.38 (m， 2 H), 7. 0 - 7.61 (m, 3 H), 7.75 - 8.00 (m, 4 H)， 10.73 (s, 1 H)
異性体 B ： MS (ESI neg.) m/z ： 446([M- H]一）
^-NMR (300 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.49 (s， 6 H), 1.84 - 1.98 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H)， 3.86 - 3.99 (m, 1 H)， 4.06 一 4.15 (m, 1 H), 6.85 (d， J=8.39 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=2.18 Hz, 1 H), 7.22 (dd， J=8.32， 2.25 Hz, 1 H)， 7.44一 7.55 (m， 2 H)， 7.76 - 7.99 (m, 5 H), 10.62 (s, 1 H) 工程 273-3 ： (2 S) - 1 - [5—クロ口一 1一 { [4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 3— （2—ナフチル） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル] 一 N， N—ジ メチルピペリジン— 2—力ルポキサミ ド （左旋性異性体） の合成
実施例 2と同手法により、 工程 273— 2にて得られた化合物 （異性体 B) 20 Omg、 4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) ベンゼンスノレホニ ルクロリ ド 1 54 m gを出発原料として、 表題化合物 198 m g (ァモル ファス） を得た。
[a] D 3 ° =— 239° (c = 0. 297, CHC 13)
MS (ESI pos.) m/z ： 724([M+Na]+)
'H- MR (300 MHz, DMS0-d6 ) 8 (ppm) ； 1.60 (m, 5 H), 1.86 - 2.02 (m, 1 H)， 2.24 (s, 3 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.67 (s， 3 H) 3.71 - 3.85 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 4.01 - .06 (m, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 2 H) 7. 4一 7.62 (m， 5 H) 7.79 (d， J=8.86 Hz, 1 H) 7.85一 7.94 (m， 2 H) 8.30 (d, J=9.01 Hz, 1 H) 合成例 2
(4R) — 1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフヱニル) 一 1一 { [4ーメトキシ _ 2— （トリフルォロメトキシ） フエニル] スノレホニ ノレ } —2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一4— ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体；実施例 103と同一化合物） の合成
工程 138— 4で得られた化合物 152 g、 K2C03 2. 78 gを Me OH (1. 5 L) 中、 室温にて 10時間攪拌した。 氷冷下、 Imo lZL塩酸 にて中和した後、 減圧下濃縮した。 得られた粗体をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60N、 CHC 1
Figure imgf000577_0001
00Z2Z0. 2 〜100/7Z0. 7 ； νΖν/ν)—にて精製し、 表題ィ匕合物 132. 5 g (淡黄色アモルファス） を得た。 得られたアモルファスを E t OH (1. 46 L) に溶解し、 溶液中に水 （1. 13L) を室温にて 45分間かけて滴下した 後 1 7. 5時間攪拌した。 氷冷下 2. 5時間攪拌後析出物を濾取することによ り表題化合物 130. 1 g (無色結晶） を得た。
m. p. ： 1 92-193 °C (E t OH-H20) 試験例 1
1) Vl b、 Vi a, V2受容体結合試験
ヒ ト Vl b、 VI a. V2受容体発現細胞由来の各粗膜標品の調整とそれを . 用いた受容体結合実験は、 Br. J. Pharmacol. (1998) 125, 1463- 1470.の方法 に準じて行った。 方法の概略を以下に示す。
ヒ ト VI b受容体を発現する CHO細胞、 及ぴヒト VI a、 V 2受容体を発 現する 293 F T細胞を、 それぞれ 50 mm o 1 ZLトリス塩酸緩衝液 （p H 7. 4, 含 1 Ommo 1 ZL塩化マグネシウム） 中でホモジナイズした。 得 られた各ホモジネートを 50， 000 X g、 4 で 20分間遠心分離し、 沈查 を 5 Ommo 1 /Lトリス塩酸緩衝液 （pH 7. 4， 含 l Ommo lZL塩 化マグネシゥム、 0. 1 %ゥシ血清アルブミン） に再懸濁して、 粗膜標品とし た。 この粗膜標品に [3H] (Ar g8) 一バソプレツシン (最終濃度 0. 1 nmo lZL〜0. 4 n m o 1 /L) 及ぴ各被検薬 （最終濃度 0. l nmo l ZL〜 1 jumo 1 / Lまたは 0· 01 η m ο 1 ,L〜0 · Ι μΐηο ΐ/L) を 添加し、 22 °Cで 90分間反応させた。 反応終了後、 反応溶液を 0. 3%ポリ エチレンィミンに 2時間浸透させた GF/Cガラス繊維フィルターを用いて濾 過した。 この G F / Cガラス繊維フィルターを十分に乾燥させてシンチレータ 一を加えた後、 液体シンチレーションカウンターを用いてフィルター上の放射 活性を測定した。 V 1 b受容体結合試験では 0. l /zmo lZL、 Vl a及び V 2受容体結合試験では 5 μπιο 1 ZLの （Ar g8) —バソプレツシン存在 下における [3H] (Ar g8) —バソプレツシンの結合を非特異的結合とし、
(Ar g8) 一バソプレツシン非存在下での総結合から非特異的結合を差し引 いたものを特異的結合とした。 各化合物濃度での抑制曲線を元に、 被検薬の 5 0%阻害濃度 （I C5。値） を算出した。 その結果を表 1に示す。
また、 V 1 b受容体結合試験に関しては、 総結合量から 0. 1 μ m o 1 ZL の被検薬存在下での結合量を差し引いた値を特異的結合量で除して、 当該濃度 での被検薬の阻害率 (％ of inhibition)とした。 P且害率の測定結果を表 2に示 す。 . また、 各実施例で得られた化合物の構造式を表 3に示す。
1 ：受容体結合試験結果 （ I C 5。値）
Figure imgf000579_0001
1 b ： % of inhibition) 阻害率 実施例 No. (% of inhibition)
4 102
7 96
40 66
43 92
58 77
80 69
83 72
86 86
89 104
90 97
92 102
96 73
102 102
104 94
105 95
107 102
112 55
117 95
118 67
121 47
135 92
137 96
139 103
144 95
146 94
148 85
150 89
152 107
154 100
161 78
169 93
171 95
173 104
176 97
190 93
199 98
201 53
203 87
206 105
221 102
230 101
236 93
238 89
240 85 表 3 各実施例で得られた化合物の構造式
Figure imgf000581_0001
Figure imgf000582_0001
Figure imgf000583_0001
. 582
Figure imgf000584_0001
Figure imgf000585_0001
Figure imgf000586_0001
Figure imgf000587_0001
ĵ86
Figure imgf000588_0001
Figure imgf000589_0001
Figure imgf000590_0001
Figure imgf000591_0001
Figure imgf000591_0002
<35
Figure imgf000592_0001
Figure imgf000593_0001
Figure imgf000594_0001
Figure imgf000595_0001
594
Figure imgf000596_0001
. 595
Figure imgf000597_0001
Figure imgf000598_0001
Figure imgf000599_0001
実施例 キ 适式 実施例
95 V
Figure imgf000600_0001
Figure imgf000601_0001
Figure imgf000602_0001
Figure imgf000603_0001
Figure imgf000604_0001
Figure imgf000605_0001
Figure imgf000606_0001
. 605
Figure imgf000607_0001
P T/JP2006/301913
Figure imgf000608_0001

Claims

求の範囲 式 ( l ) (式中、 A環は炭素原子数 6〜1 4のァリール基、又は芳香族複素環基を示し、 A環は、 1 ぃ R 2、 R 3及び R 4の下記に定義される 1〜4個の基で置換されて も良く、 Rい R 2、 R 3及び R 4は、 独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 カル ボキシル基、 ヒ ドロキシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 炭素原子数 1 〜 5のアルキル基、 下記置換基 A群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭 素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 2〜 5のアルケニル基、 炭素原子数 2〜 5のアルキニル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素原子数 1 〜 5のアルコキシ基、 ハ口ゲン原子で置換された炭素原子数 1〜5のアルコキ シ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリールォキシ基、 モノーアルキルアミノ基、 ジ —アルキルアミノ基、 モノーアリールアミノ基、 ジ一ァリールアミノ基、 カル パモイル基、 モノーアルキルアミノカルボニル基、 ジーアルキルアミノカルボ ニル基、 モノーアリールァミノカルポニル基、 ジーァリールアミ/力ルポニル 基、 メルカプト基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 1〜5の アルキルスルフィニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルスルホニル基、 炭素原 子数 6〜1 4のァリール基、 下記置換基 B'群から選ばれる 1〜 5個の基で置換 された,炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 複素環基、 又は下記置換基 C群から 選ばれる 1〜 5個の基で置換された複素環基から選ばれる基を示すか、 又は、 と R 2、 R 2と R 3、 又は R 3と R 4のいずれか 1組は、 一緒になって、 炭素原子数 3〜 6のアルキレン基、 炭素原子数 1〜 3のアルキレンジォキシ基、 ハ口ゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 3のアルキレンジォキシ基、式一 （ C H2)m— O—で表される基、又は式一（CH2)m— NR。一で表される基を示し、 mは、 2〜4の整数を示し、 R °は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 7〜 1 9の ァラルキル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニル基、 炭素原子数 6〜 14のァリ一ルカルポニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボニル基、 又は炭素原子数 7〜1 9のァラルキルォキシカルボ二ル基を示し； Pは、 単結合、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキレン基を示し； Qは、 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 下記置換基 D群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 芳香族複素環基、 下 記置換基 E群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された芳香族複素環基、 又は式 （2) (式中、 RD及び REは、 2位と 3位、 又は 3位と 4位の置換位置にあり、 RD 及び REは、 一緒になつて、 炭素原子数 3〜 6のアルキレン基、 炭素原子数 1〜 3のアルキレンジォキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 3のァ ルキレンジォキシ基、 式一 （CH2) m, _0_で表される基、 式一 （CH2) m， — NR°'—で表される基、式一 （CH2) m，一S—で表される基、 式一 O— (C H2) m，一NR。'一で表される基、 式一 O— (CH2) m ' — S—で表される基、 式一 NR°' ― (CH2) m, —S—で表される基、 又は式一S— (CH2) m，一 S 一で表される基を示し、 m， は、 2〜4の整数を示し、 R。'は、 水素原子、 炭 素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 7〜1 9のァラルキル基、 炭素原子 数 1〜 5のアルキルカルポニル基、 炭素原子数 6〜 14のァリールカルボニル 基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボ-ル基、 又は炭素原子数 7 ァラルキルォキシカルボ二ル基を示す。) で表される基を示し； は、 式 （3) (式中、 R6は、水素原子、ハロゲン原子、又は式 _ΟΙ^。で表される基を示し、 R7は水素原子、 ハロゲン原子、 式— 。で表される基、 iで表される基を示し、 R8は水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシル基（伹 し、（I) R6が水素原子であり、 R7がハロゲン原子、式— 。で表される基、 又は式一 NR^Rnで表される基である場合、 R8は水素原子を示し、 （I I) R 6及ぴ R 7が水素原子である場合、 R8はヒドロキシル基、又はハロゲン原子で あり、 （I I I) R6がハロゲン原子であり、 R7はハロゲン原子である場合、 R 8は水素原子であり、 （IV) R6が式一 OR10で表される基である場合、 R7は 水素原子であり、 R8は水素原子、 又はヒドロキシル基である。） を示すか、 又は R'6と R7は、 一緒になつて、 ォキソ基を示し、 R9は、 式 _OR12で表される基、 式 _SR13で表される基、 又は式一NRi4R15で表される基を示し、 . 1^。は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 G群から選 ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 2〜 5のアルケニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル力ルポ-ル基、 炭素原子 数 1〜 5のアルコキシカルポニル基、 モノーアルキルアミノカルポ二ノレ基、 ジ —アルキルアミノカルポニル基、 モノーアリールァミノカルポニル基、 モノー アルキルァミノチォカルポニル基、 又はモノーァリールァミノチォカルポニル を示し、 R !！は水素原子、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキル基を示し、R12は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 H群から選 ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数.3〜 8のシクロアルキル基、 炭素原子数 6〜14のァリール基、 炭素原子数 7〜19のァラルキル基、 又は複素環基を示し、 R13は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 3〜 8 のシクロアルキル基を示し、 R14は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 I群から選 ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 3〜8のシクロアルキノレ基、 炭素原子数 6〜14のァリール基、 複素環基、 炭 素原子数 1〜 5のアルキルスルホニル基、 式一 OR i 6で表される基、 又は式一 NR17R18で表される基を示し、 R15は、 ヒドロキシル基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 水素 原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 3〜 8のシクロアルキ ル基を示すか、 又は R14と R15は隣接する窒素原子と共に、 含窒素複素環基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された含窒素複素環基、 ジーアルキルァ ミノ基で置換された含窒素複素環基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ力ルポ- ルァミノ基で置換された含窒素複素環基、 複素環基で置換された含窒素複素環 基、 又はアミノ基で置換された含窒素複素環基を示し、 R16は、 水素原子、 炭素原子数 1^5のアルキル基、 炭素原子数 3〜 8のシ クロアルキル基、 炭素原子数 6〜14のァリール基、 '複素環基、 炭素原子数 1 〜 5のアルキルカルボニル基、 炭素原子数 3〜 8のシク口アルキルカルボニル 基、 炭素原子数 6〜14のァリールカルボニル基、 又は式— （CO) — （複素 環） で表される基を示し、 R17は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 3〜 8のシ クロアルキル基、 炭素原子数 6〜14のァリール基、 複素環基、 炭素原子数 1 〜 5のアルキルカルボニル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキルカルポニル 基、 炭素原子数 6〜14のァリールカルボニル基、 又は式一 （CO) — （複素 環） で表される基を示し、 R18は、 水素原子又は炭素原子数 1〜 5のアルキル基を示すか、 又は R17と . R18は隣接する窒素原子と共に、 含窒素複素環基を示す。） で表される基、 式 （4) (式中、 nは 1〜3の整数を示し、 R9は、上記と同じである。） で表される基、 式 （5) (式中、 o及び pは、 独立して、 0〜2の整数を示し、 oと pの和は、 1又は 2を示し、 R19は、 水素原子、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 炭素原子数 1〜 5のァ ルキル基、 炭素原子数 1〜 5のアル キシ基、 アミノ基、 モノーアルキルアミ ノ基、 ジ—アルキルアミノ基、 又は炭素原子数 1〜 5 'のアルコキシカルボニル アミノ基を示し、 R2。は、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭 素原子数 1〜 5のアルコキシ基を示し、 R9は、 上記と同じである。） で表される基、 式 (6) 一 N O 、CHノ （6) O R9 (式中、 R9は、 上記と同じである。） で表される基、 式 （7) (式中、 Yは、 メチレン基、 酸素原子、 式一 NH—で表される基、 式一 O— C H2—で表される基、 式一 NH— CH2—で表される基、 又は式一 NH— CH2 一 CH2—で表される基を示し、 Zは、 式一 （CH2) q—で表される基、 カルボニル基、 式一 （CO) — (C H2) q—で表される基、 式一 （CO) — NH—で表される基、 式— （CS) — NH—で表される基、 又は単結合を示し、 qは、 1〜5の整数を示し、 B環は、 5〜 9員の含窒素複素環基を示し （B環における Nは窒素原子を示 す。）、 B環における Dは、 炭素原子又は窒素原子を示し、 R21は、'炭素原子数 6〜14のァリール基、 下記置換基 L群から選ばれる 1 〜5個の基で置換された炭素原子数 6〜14のァリール基、 複素環基、 又は下 記置換基 M群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された複素環基を示す。） で表さ れる基、 式 （8) (式中、 R 2 2は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 卞記置換基 G群 から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素 原子数 2〜 5のアルケニル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素原- 子数 6〜 1 4のァリール基、 又は複素環基を示し、 R 2 3は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 N群から選 ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 2〜 5のアルケニル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素原子数 6 〜 1 4のァリール基、 又は複素環基を示し、 R 2 4は、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 ハロゲン 原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 2〜 5のァルケ ニル基、 ヒドロキシル基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、炭素原子 数 6〜 1 4のァリール基、 又は炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基を示すか、 又は R 2 3と R 2 4は隣接する炭素原子と共に、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキ ノレ を示し、 R 9は、 上記と同じである。） で表される基、 式 （9 ) (式中、 R 3 3は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 O群 から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素 原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 又は複 素環基を示し、 R 9は、 上記と同じである。） で表される基を示すか、 又は式 （1 0 ) (式中、 R 3 3，は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 P 群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭 素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ力ルポ二 ル基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリール基、 又は複素環基を示し、 R 9は、 上記と同じである。） で表される基を示し； ( i ) A環が炭素原子数 6〜1 4のァリール基であり、 Qが炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 下記置換基 D群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 又は上記式 （2 ) で表される基の内、 RD及ぴ R Eが一緒になって炭素原子数 1〜 3のアルキレンジォキシ基を形 成する基である場合、
(i-1) RAが水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ヒ ド 口キシァミノ基、 又は炭素原子数 1〜 5 'のアルキル基であり、 R Bが炭 素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 R cが水素原子であるか、
(i-2) RAが炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 RB及ぴ R c 1S 独立して、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であるか、
(i-3) RAが炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基であり、 RBが炭素 原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルコキシ 基であり、 R eが水素原子である力、又は
(i-4) RAがフッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキ シ基であり、 R Bが水素原子、 ハロゲン原子、 炭素原子数 1〜5のアル コキシ基、 フッ素原子で置換された炭素'原子数 1〜 5のアルコキシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルス ルフィニル基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキルスルホニル基であり、 Rcが水素原子、 又は炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 ( i i ) A環が芳香族複素環基であり、 Qが炭素原子数 6〜 1 4のァリーノレ基、 下記置換基 D群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 6〜 1 4のァリール基、 上記式 （2 ) で表される基、 芳香族複素環基、 又は下記 置換基 E群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された芳香族複素環基である
RA、 RB及ぴ R cは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ヒドロキシァミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭 素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルスルフィニル基、 炭素原子数 1〜 5のァ ルキルスルホニル基、 又はフッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5 のアルコキシ基から選ばれる基を示し、
( i i i ) A環が炭素原子数 6〜 1 4のァリール基であり、 Qが上記式 （2 ) で表される基、 芳香族複素環基、 又は下記置換基 E群から選ばれる 1〜5 個の基で置換された芳香族複素環基である場合、
(iii-1) R Aが炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 又はトリフルォ ロメ トキシ基であり、 RBが炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 Rcが炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基である 、 又は、
(iii-2) 尺 が 1〜 2個のフッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 又は 3 5個のフッ素原子で置換された炭素原子 数 2〜 5のアルコキシ基であり、 RBが炭素原子数 1〜 5のアルコキシ 基であり、 Rcが水素原子であり ；
置換基 A群は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 炭素原子数 1〜5のアルコ キシ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリールォキシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキ ルカルポニルォキシ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリ一ルカルポニルォキシ基、 シァノ基、 モノ一アルキルアミノ基、 ジ一アルキルアミノ基、 モノ一アルキル ァミノカルボニル基、 ジーアルキルアミノカルボ二ル基、 ジーァリールァミノ カルボ二ル基、 炭素原子数 6 ~ 1 4のァリ一ル基及ぴ複素環基を示し、 置換基 B群は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ヒ ドロキシル基、 カル ポキシル基、 シァノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 ハロゲン原子で置換 された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 ハ 口ゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 炭素原子数 1〜 5 のアルコキシカルボニル基、モノ—アルキルアミノ基、ジ一アルキルアミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニルァミノ基、 ジーアルキルァミノカルボ ニル基、 カルパモイル基及び炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基を示し、 置換基 C群は、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコ キシ基、 シァノ基、 力ルポキシル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ力ルポ二 ル基及ぴ炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基を示し、
置換基 D群は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァ ノ基、 ホルミル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 下記置換基 F群から選ば れる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 2 〜 5のアルケニル基、 炭素原子数 2〜 5のアルキニル基、 炭素原子数 1〜5の アルコキシ基、 ハ口ゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニル基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリールォ キシ基、 モノーアルキルアミノ基、 ジーアルキルアミノ基、 モノーアリールァ ミノ基、 ジーァリールアミノ基、 メルカプト基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル チォ基、 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 複素環基、 及ぴ炭素原子数 1〜 5 のアルキル基で置換された複素環基を示し、
置換基 E群は、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 モノーアルキルアミノ基、 ジーアルキルァミノ基、 及び炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基を示し、
置換基 F群は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 ホルミル基、 炭素原子数 1 〜 5のアルコキシ基、 モノ一アルキルアミノ基、 ジ一アルキルアミノ基、 モノ ーシクロアルキルアミノ基、 アルキルシクロアルキルアミノ基、 シァノ基、 炭 素原子数 6 ~ 1 4のァリール基、 複素環基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基で 置換された複素環基、 及び炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルポニル基で置換 された複素環基を示し、
置換基 G群は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 ヒドロキシル基、 カルボキシル基、 カルパモイル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルポニル基、 モ ノ -アルキルァミノ力ルポニル基、 ジ一アルキルァミノカルボニル基、 モノー ァリールァミノカルポニル基、 ジーァリールァミノカルポニル基、 式一 （C O) 一 （複素環） で表される基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 炭素原子数 1 〜 5のアルキルカルポニルォキシ基、 炭素原子数 7〜 1 9のァラルキルォキシ 基、 炭素原子数 6〜1 4のァリールォキシ基、 式一 O— (複素環） で表される 基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボニル基、 モノーアルキルアミノ基、 ジーァノレキノレアミノ基、 モノーアリールアミノ基、 ジーァリールアミノ基、 炭 素原子数 1〜 5のアルキル力ルポニルァミノ基、 炭素原子数 7〜1 9のァラル キル力ルポニルァミノ基、 式一 NH— （C = O) — （複素環） で表される基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリ一ルスルホニルァミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアル キル基で置換された炭素原子数 6〜1 4のァリールスルホニルァミノ基、 ニト 口基で置換された炭素原子数 〜 1 4のァリ一ルスルホニルァミノ基、 炭素原 子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 7〜1 9のァラルキルチオ基、 炭素 原子数 6〜1 4のァリールチオ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原、子数 6〜 1 4のァリ一ルチオ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された炭素原子 数 6〜1 4のァリールチオ基、 式一 S— （複素環） で表される基、 炭素原子数 6〜 1 4ァリ一ルスルホニル基、 炭素原子数 1 ~ 5のアルキル基で置換された 炭素原子数 6〜1 4のァリールスルホニル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアル キル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルケニル基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリ ール基、 下記置換基 J群から選ばれる 1〜5個の基で置換された炭素原子数 6 〜 1 4のァリール基、 複素環基、 及ぴ下記置換基 K群から選ばれる 1〜 5個の 基で置換された複素環基を示し、
置換基 H群は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 ヒドロキシル基、 素 原子数 1〜 5のアルコキシ基、 モノ一アルキルアミノ基、 ジ一アルキルアミノ 基、 モノーアルキルアミノカルポニル基、 ジーアルキルアミノカルボニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ力ルポ-ル基、力ルバモイル基、メルカプト基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルケニル基、 及ぴ複素環基を示し、
置換基 I群は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 ヒ ドロキシル基、 炭素 原子数 1〜 5のアルコキシ基、 モノーアルキルアミノ基、 ジ一アルキルアミノ 基、 モノ一アルキルァミノカルポニル基、 ジーアルキルァミノカルポニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボニル基、 メルカプト基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 3〜8のシクロアルキル基、 及び複素環基を 示し、
置換基 J群は、 シァノ基、 ハロゲン原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜 5 のアルコキシ基、 ニトロ基、 及ぴ炭素原子数 1〜 5のアルコキシ力ルポニル基 を示し、
置換基 K群は、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜5のアルコ キシ基、 炭素原子数 7〜1 9のァラルキルォキシ基、 炭素原子数 6〜1 4のァ リール基、 及ぴ炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で置換された炭素原子数 6〜 1 4のァリール基を示し、
置換基 L群は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素原子数 ：!〜 5のアルキル基、 ノ、ロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル 基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 ：!〜 5のアルコキシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニルォキシ基、 炭 素原子数 1〜 5のアルキル力ルポニルァミノ基、 ジーアルキルアミノ基、 炭素 原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリール基、 炭素原子 数 6〜 1 4のァリールォキシ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリ一ルチオ基、 及ぴ 複素澴基を示し、 置換基 M群は、 ハロゲン原子、 及び炭素原子数 1〜 5のアルキル基を示し、 置換基 N群は、 ヒドロキシル基、ハロゲン原子、 ァミノ基、 力ルポキシル基、 メルカプト基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 炭素原子数 1〜5のアルコ' キシカルポニル基、 炭素原子数 7〜19のァラルキルォキシカルボ二ル基、 炭 素原子数 6〜14のァリールォキシカルポニル基、 式— （CO) — O— （複素 環） で表される基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニルォキシ基、 炭素原 子数 6〜14のァリールカルボニルォキシ基、 式— O— （CO) — （複素環） で表される基、 モノーアルキルアミノ基、 ジーアルキルアミノ基、 モノ一ァリ ールァミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニルァミノ基、 炭素原子数 7〜19のァラルキルカルボニルァミノ基、 炭素原子数 6〜14のァリール力 ルポニルァミノ基、 式— NH— (CO) 一 （複素環） で表される基、 炭素原子 数 1〜5のアルキノレスノレホニノレアミノ基、 炭素原子数 6〜 14のァリ一ルスノレ ホニルァミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された炭素原子数 6〜 14のァリールスルホ -ルァミノ基、 式—NH— S02— (複素環） で表される 基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 7〜19のァラルキルチ ォ基、 炭素原子数 6〜14のァリールチオ基、 式一 S— （複素環） で表される 基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルスルフィニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキ ルスルホニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボニルァミノ基、 炭素原 子数 7〜19のァラルキルォキシカルボニルァミノ基、 炭素原子数 6〜 14の ァリールォキシ力ルポニルァミノ基 式ー （CO) — NR14R15 (式中、 R14 及び R15 は上記と同じである。） で表される基、 式一NR28_ (C=NR27) 一 NR25R26 (式中、 R25は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭 素原子数 2〜 5のアルケニル基、 アミノ基、 ヒ ドロキシル基、 又はニトロ基を 示し、 R26、 1 27及ぴ1 28は、 独立して、 水素原子、 又は炭素原子数 1〜5の アルキル基を示す。） で表される基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭 素原子数 6〜 14のァリール基、 ヒ ドロキシル基で置換された炭素原子数 6〜 14のァリール基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で置換された炭素原子数 6〜14のァリール基、 炭素原子数 7〜19のァラルキルォキシ基で置換され た炭素原子数 6〜 14のァリール基、 複素環基、 及ぴ炭素原子数 1〜 5のアル コキシカルボニル基で置換された複素環基を示し、
置換基 O群は、 アミノ基、 ヒ ドロキシル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ 基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニルォキシ基、 炭素原子数 1〜 5のァ ルコキシカルボニル基、 炭素原子数 6〜 14のァリール基、 ヒ ドロキシル基で 置換された炭素原子数 6〜14のァリール基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ 基で置換された炭素原子数 6〜 14のァリール基、 炭素原子数 7〜 19のァラ ルキルォキシ基で置換された炭素原子数 6〜 14のァリ一ノレ基、 炭素原子数 7 〜 19のァラルキルォキシカルボニルァミノ基、式一 (CO) -NR14R15 (式 中、 R14及ぴ R15 は上記と同じである。）で表される基、及ぴ式ー NR32— (C = NR31) — NR29R30 (式中、 R29、 R30、 R31及び R32は、 独立して、 水素原子、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキル基を示す。） で表される基を示し、 置換基 P群は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 炭素原子数 1〜5のアルコ キシ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニルォキシ基、 炭素原子数 1〜 5 のアルコキシカルボニル基、 炭素原子数 7〜19のァラルキルォキシ力ルポ二 ル基、炭素原子数 6〜14のァリール基、及ぴ複素環基を示す。）で表される 1， 3—ジヒドロ— 2 H—インドールー 2—オン化合物若しくは芳香族複素環が縮 合したピロリジン一 2—オン化合物、 又はそれらの医薬上許容される塩。
2. A環が Rい R2、 R3及び R4から選ばれる 1〜4個の基で置換されても良 い芳香族複素環基であり、 RA、 RB及ぴ Rcは、 独立して、 水素原子、 ハロゲン 原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ヒ ドロキシァミノ基、 炭素原子数 1〜5のアルキ ル基、炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルスルフィニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルス ルホニル基、 又はフッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基か ら選ばれる基 （但し、 RA、 RB及び Rcの少なくとも一つはフッ素原子で置換さ れた炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基である。） である請求の範囲 1記載の芳香 族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される 塩。
3 . A環が 1^、 R 2及ぴ1 3から選ばれる 1〜3個の基で置換されても良いピリ ジン環であり、 R i、 1 2及び1 3は、 独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 カル ポキシル基、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 炭素原子数 1 〜 5のアルキル基、 置換基 A群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原 子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 2〜 5のアルケニル基、 炭素原子数 2〜 5のアルキニル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素原子数 1〜5 のアルコキシ基、 ハ口ゲン原子で置換された炭素原子数 1〜5のアルコキシ基、 炭素原子数 6〜1 4のァリールォキシ基、 モノーアルキルアミノ基、 ジ一アル キルアミノ基、 モノーアリールアミノ基、 ジーァリールアミノ基、 力ルバモイ ル基、モノ—アルキルァミノカルポニル基、ジ一アルキルァミノカルポニル基、 モノーアリールァミノカルポニル基、 ジ一ァリールァミノカルボニル基、 メル カプト基、 炭素原子数 1〜5のアルキルチオ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル スルフィエル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルスルホニル基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリール基、 置換基 B群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原 子数 6〜1 4のァリール基、 複素環基、 又は置換基 C群から選ばれる 1〜 5個 の基で置換された複素環基を示すか、 R と R 2又は R 2と R 3のいずれ^ 1組は、 —緒になって、 炭素原子数 3〜 6のアルキレン基、 炭素原子数 1〜 3のアルキ レンジォキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 3のアルキレンジ ォキシ基、式一 （C H 2) m— O—で表される基（式中、 mは上記と同じである。） 又は式一 （C H 2) m— N R。一で表される基 （式中、 m及ぴ R。は上記と同じで ある。） を示す請求の範囲 2記載の芳香族複素環が縮合したピロリジン一 2—ォ ン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
4 . 1 2及ぴ1 3が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン原子であり、
Qが、 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 又は 「水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基」 から選ばれる 1〜 5 個の基で置換された炭素原子数 6〜 14のァリール基であり、
R5が、 式 （3) (ここで、 R6はヒドロキシル基であり、 R7は水素原子であ り、 R8は水素原子であり、 R9はジ一アルキルアミノ基である。） であり、 RA及び RBは、 独立して、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 又はフッ素原 子で置換された炭素原子数 1〜5のアルコキシ基 （但し、 少なくとも一方はフ ッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基である。） であり、 Rcが、水素原子である請求の範囲 3記載の芳香族複素環が縮合したピロリジ ン一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
5. A環が Rい R2、 R3及ぴ1 4の 1〜4個の基で置換されても良いベンゼン 環であり、
Qが、 炭素原子数 6〜14のァリール基、 置換基 D群から選ばれる 1〜 5個 の基で置換された炭素原子数 6〜 14のァリール基、 又は上記式 (2) で表さ れる基の内、 RD及ぴ REが一緒になつて炭素原子数 1〜 Sのアルキレンジォキ シ基を形成する基であり、
RA、 ！^及ぴ ^ま、 独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ァミノ 基、 ヒドロキシァミノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜 5 のアルコキシ基、 炭素原子数 1 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 1〜 5のァ ルキルスルフィニル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルスルホニル基、 又はフッ 素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基から選ばれる基 （但し、 RA、 RB及ぴRCの少なくとも一つは-フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5 のアルコキシ基である。） である請求の範囲 1記載の 1， 3—ジヒドロ一 2H— ィンドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
6. R5が、 式 （3) である請求の範囲 5記載の 1， 3—ジヒドロー 2H—イン ドール— 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
7. Rい R2、 1 3及ぴ1 4は、 独立して、 水素原子、 カルボキシル基、 ハロゲ ン原子、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 ハ 口ゲン原子 1〜 5個で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 ：!〜 5のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコ キシ基、 カノレバモイノレ基、 又は複素環基を示し、
Pは、 単結合、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキレン基を示し、
Qは、 炭素原子数 6~14のァリール基、 下記置換基 D， 群から選ばれる 1
〜 5個の基で 、）置換された炭素原子数 6〜14のァリール基、 又は上記式 （2) で表される基の内、 RD及ぴ REがー緒になって炭素原子数 1〜 3のアルキレン ジォキシ基を形成する基を示し、
R5が、 式 （3) (ここで、 R6は、 水素原子、 ハロゲン原子、 又は式— ORi
0で表される基を示し、
R6が水素原子、 R7がハロゲン原子の場合、 R8は水素原子を示し、
R 6及び R 7が水素原子の場合、 R8はヒドロキシル基、又はハロゲン原子を示 し、
R6がハロゲン原子の場合、 R7はハロゲン原子、 R8は水素原子を示し、 R6が式一 OR10で表される基の場合、 R7は水素原子、 R8は水素原子、又はヒ ドロキシノレ基を示し、
又は、 R6、 R7は一緒になつてォキソ基を示し、
R 9は、式一 O R 2 (式中、 R i 2は、水素原子、炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 7〜19のァラルキル基を示す。） で表される基、 又は式— NR 14R15で表される基を示し、 .
。は、 水素原子、 炭素原子数 1〜·5のアルキル基、 炭素原子数 1〜 5のアル キルカルポニル基、 「シァノ基、 ヒ ドロキシル基、 力ルポキシル基、 カルパモイ ル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルポニル基、 ジーアルキルアミノ基、 複素環基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された複素環基」 から選 ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原 子数 2〜 5のアルケニル基を示し、
R14は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 「ヒドロキシル基、 又は ジーアルキルアミノ基」 から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数 1 〜 5のアルキル基を示し、
R 1 5は、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又はヒドロキシル基で 置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 を示すか、 又は R 1 4と R 1 5は隣接- する窒素原子と共に、 含窒素複素環基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換 された含窒素複素環基、 ジーアルキルアミノ基で置換された含窒素複素環基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ力ルポニルァミノ基で置換された含窒素複素環 基、 又はアミノ基で置換された含窒素複素環基を示し、
置換基 D， 群は、 「ハロゲン原子、 シァノ基、 ホルミル基、 炭素原子数 1〜 5 のアルキル基、 下記置換基 F， 群から選ばれる 1〜 5個の基で脣換された炭素 原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 2〜 5のアルケニル基、 炭素原子数 1 〜5のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキ シ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルポニル基、 ジーアルキルアミノ基、 炭 素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリール基、 2—、 3—、 又は 4一ピリジル基、 1一、 2—、 又は 3—ピロリジニル基、 1一、 2 一、 3—、又は 4—ピペリジル基、 1一、又は 2—ピペラジニル基、又は 2 _、 3—、 又は 4一モルホリニル基」 を示し、
置換基 F， 群は、 「ヒドロキシル基、 ホルミル基、 モノ—アルキルアミノ基、 ジーアルキルアミノ基、 モノーシクロアルキルアミノ基、 アルキルシクロアル キルアミノ基、 シァノ基、 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 1一、 2—、 又 は 3—ピロリジ-ル基、 1—、 2—、- 3—、 又は 4ーピペリジル基、 1—、 又 は 2—ピペラジニル基、 2—、 3—、 又は 4—モルホリニル基、 1 H—テトラ ゾール— 5—ィル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された複素環基、 及ぴ炭素原子数 1〜 5のアルコキシカルボニル基で置換された複素環基」 を示 す請求の範囲 6記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドールー 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
8 . Rい R 2、 R 3及ぴ R 4が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れた炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 又は力ルバモイル基であり、
Pが、 単結合であり、
Qが、 下記置換基 D ' ' 群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原子数- 6〜1 4のァリール基、 又は上記式 （2 ) で表される基の内、 RD及ぴ R Eがー 緒になって炭素原子数 1〜 3のアルキレンジォキシ基を形成する基であり、
。が、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜 5のァ ルキルカルポニル基、 又は 「シァノ基、 ヒ ドロキシル基、 力ルポキシル基、 力 ルバモイル基、 ジーアルキルァミノ基、 複素環基、 又は炭素原子数 1〜 5のァ ルキル基で置換された複素環基」 から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素 原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 2〜 5のアルケニル基であり、 R 1 5が、 水素原子、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキル基であるカ 又は R 1 5は R i 4と隣接する窒素原子と一緒になり、 含窒素複素環基であり、
置換基 D ' ' 群は、 「ハロゲン原子、 シァノ基、 ホルミル基、 炭素原子数 1〜 5 のアルキル基、 下記置換基 F ' ' 群から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素 原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 2〜 5のアルケニル基、 炭素原子数 1 〜 5のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキ シ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルカルボニル基、 ジ—アルキルアミノ基、 炭 素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 6〜1 4のァリール基、 4ーピ リジル基、 1ーピペリジル基、 又は 4—モルホリニル基」 を示し、
置換基 F ' ' 群は、 「ヒ ドロキシル基、 - モノーアルキルアミノ基、 ジ—アルキル アミノ基、モノ一シクロアルキルァミノ基、アルキルシク口アルキルァミノ基、 シァノ基、 炭素原子数 6〜 1 4のァリール基、 1一ピロリジニル基、 1一ピぺ リジル基、 1ーピペラジニル基、 4一モルホリニル基、 1 H—テトラゾールー 5—ィル基、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基で置換された複素環基、 及び炭素 原子数 1〜 5のアルコキシカルボニル基で置換された複素環基」 を示す請求の 範囲 7記 ¾の 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドール— 2—オン化合物、 又はそ の医薬上許容される塩。
9. R5が、 式 （4) である請求の範囲 5記載の 1， 3—ジヒドロー 2H—イン ドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
10· Rい R2、 R3及ぴ1 4が、 独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 又は炭. 素原子数 1〜 5のアルキル基であり、
Pが、 単結合であり、
Qは、 炭素原子数 6〜 14のァリール基、 「炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基」 からなる群から選ばれる 1〜 5個の基 で置換された炭素原子数 6〜14のァリール基を示し、
R9が、 ヒドロキシル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 ジ—アルキルアミ ノ基、 又は 4_ (4一ピリジニル） 一ピペラジン _1一^ Tル基である請求の範 囲 9記載の 1， 3—ジヒドロ一 2H—インドール一 2—オン化合物、 又はその 医薬上許容される塩。
11. R5が、 式 （5) である請求の範囲 5記載の 1， 3—ジヒドロ一2H—ィ ンドール一 2 _オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
12. Rい R2、 R3及び R4が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン 子を示 し、
Pが、 単結合であり、
Qが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で置換された炭素原子数 6〜14の ァリール基であり、
19及ぴ 2。が、 それぞれ水素原子であり、
R9が、 ジ—アルキルアミノ基であり、
RAが、 フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 RBが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
Rcが、 水素原子である請求の範囲 11記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H—イン ドール— 2一オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
13. R5が、 式 （6) である請求の範囲 5記載の 1， 3—ジヒドロー 2H—ィ ンドール— 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
14· Rい R2、 R3及ぴ 4が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン原子を示 し、
Pは、 単結合を示し、
Qは、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で置換された炭素原子数 6〜14の ァリール基を示し、
R9が、 ジ一アルキルアミノ基であり、
RAが、 フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 RBが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
Rcが、 水素原子である請求の範囲 13記載の 1， 3—ジヒドロ一 2 H—イン ドール一 2 _オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
15. R5が、 式 （7) である請求の範囲 5記載の 1， 3—ジヒドロー 2H—ィ ンドール— 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
16. 1 ぃ R2、 R3及び R4が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン原子を示 し、
pが、 単結合であり、
Qが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で置換された炭素原子数 6〜14の ァリール基であり、
Zが、 単結合であり、
B環が、 6員の含窒素複素環基であり、
B環における Dが、 窒素原子であり、
R21が、 複素環基であり、 '
が、 フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
RBが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
Rcが、 水素原子である請求の範囲 15記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H—イン ドール一 2—オン誘導体、 又はその医薬上許容される塩。
17. R5が、 式 （8) である請求の範囲 5記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H—ィ ンドール— 2—オン化合物、.又はその医薬上許容される塩。
18. R2、 R3及び R4が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン原子を示 し、
pが、 単結合であり、
Qが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で置換された炭素原子数 6〜14の ァリール基であり、
R22が、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 「ォキソ基、 ヒ ドロキシ ル基、 炭素原子数 6〜 14のァリール基、 又は複素環基」 から選ばれる 1〜5 個の基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルキル基であり、
R23が、 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 「ヒドロキシル基、 アミ ノ基、 炭素原子数 1〜 5のアルキルチオ基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ力 ルポニルァミノ基、 力ルバモイル基、 ジーアルキルアミノカルポ-ル基、 炭素 原子数 6〜 14のァリール基、 ヒ ドロキシル基で置換された炭素原子数 6〜 1 4のァリール基、 炭素原子数 7〜19のァラルキルォキシ基で置換された炭素 原子数 6〜14のァリール基、 複素環基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルコキシ カルポニル基で置換された複素環基」 から選ばれる 1〜 5個の基で置換された 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基、 又は 炭素原子数 6〜 14のァリール基であり、
R24が、 水素原子、 炭素原子数 1~ 5のアルキル基であり、
又は R 23と R 24は隣接する炭素原子と共に、 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキ ル基を示し、 ―
R9が、 ヒ ドロキシル基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 又は式一 NRi 4R15 (ここで、 R14が、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 R15が、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基である。） で 表される基であり、
RAが、 フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
RBが、 .炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
R„が、 水素原子である請求の範囲 17記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H—イン ドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
19. R5が、 式 （9) である請求の範囲 5記載の 1， 3—ジヒドロ一 2H— ^ f ンドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
20. Rい R2、 R3及び R4が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン原子を示 し、
Pが、 単結合であり、
Qが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基で置換された炭素原子数 6〜14の ァリール基であり、
R33が、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基であり、
R 9が、炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、又はジ—アルキルア ノ基であり、 尺 が、 フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 RBが、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
Rcが、 水素原子である請求の範囲 19記載の 1， 3—ジヒドロー 2H—イン ドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
21. R5が、 式 （10) である請求の範囲 5記載の 1， 3—ジヒ ドロー 2H— ィンドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
22. Rい R2、 R3及ぴ R4が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン原子であ り、
Pが、 単結合であり、 .
Qが、 「炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルコキシ 基」 から選ばれる 1〜 5個の基で置換された炭素原芋数 6〜14のァリール基 であり、
1 33，カ 水素原子、 炭素原子数 1〜 5のアルキル基、 炭素原子数 1〜 5のァ ルコキシカルポ二ノレ基、 又は複素環基であり、
R9が、 ジーァノレキノレアミノ基であり、
RAが、 .フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 RBが、 炭素原子数 1〜5.のアルコキシ基であり、 Rcが、 水素原子である請求の範囲 21記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H—イン ドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
23. A環が Ri、 R2、 R3及ぴ 4の 1〜4個の基で置換されても良いベンゼ ン環であり、
Qが、 芳香族複素環基、 下記置換基 E群から選ばれる 1〜 5個の基で置換さ れた芳香族複素環基を示すか、 又は式 （2) (ここで、 RD及び REは、 2位と 3 位、 又は 3位と 4位の置換位置にあり、 RD及ぴ REは一緒になつて、 式一 （C H2) m_0—で表される基、 式一 （CH2) m— NR。一で表される基、 式一 （C H2) m_S—で表される基、 式一O— （CH2) ra— NR。一で表される基、式一 0- (CH2) m— S—で表される基、式一 NR。一 （CH2) m_S—で表される 基、 又は式一 S_ (CH2) m—S—で表される基を示し、 m、 R。は、 上記と同 じである。） で表される基であり、
尺 が、炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 1〜 2個のフッ素原子で置換された 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 又は 3〜5個の フッ素原子で置換された炭素原子数 2〜 5のアルコキシ基である場合、 R Bは炭 素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
R Aが炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、又はトリフルォロメトキシ基である 場合、 Rcは炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
RAが 1〜 2個のフッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基、 又は 3〜 5個のフッ素原子で置換された炭素原子数 2〜 5のアルコキシ基の場 合、 Rcは水素原子である
請求の範囲 1記載の 1， 3—ジヒドロ— 2 H—インドールー 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
24. R5が、 式 （3) である請求の範囲 23記載の 1， 3—ジヒドロ一 2H— インドールー 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。 ·
25. Rい R2、 R3及ぴ114が、 独立して、 水素原子、 又はハロゲン原子であ り、 Pが、 単結合であり、
Qが、 「炭素原子数 1〜5のアルキル基、 又は炭素原子数 1〜5のアルコキシ 基」 力 ら選ばれる 1〜 5個の基で置換された芳香族複素環基であり、
R6が、 ヒドロキシル基であり、
1 7及び1^8が、 それぞれ水素原子であり、
R9が、 ジ一アルキルアミノ基である請求の範囲 24記載の 1， 3—ジヒドロ 一 2 H一^ {ンドール一 2—オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
26. 八が、フッ素原子で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、 R„が、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基であり、
Rcが、 水素原子である、 請求の範囲 5〜8のいずれか 1項に記載の 1， 3— ジヒドロ一 2 H—インドール一 2 _オン化合物、 又はその医薬上許容される塩。
27. 下記化合物群から選ばれるいずれか 1種又は 2種以上の混合物、 又はそ れらの医薬上許容される塩。
(4 R) — 1— (5—クロ口— 3— (2—メ トキシフエ二ル) 一 1一 {[2- メ トキシー 4 - (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } - 2—ォキ ソ _2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3 fル） _4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) - 1 - (5—クロ口一 3— （2—メトキシフエニル） ー1一 {[4— メ トキシー 2一 (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホエル) 一 2—ォキ ソー 2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3—ィル）一4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体）、 '- メチル （4R) —1— (5—クロ口一3— (2—メ トキシフエニル） 一 1一 {[4—メ トキシ一 2_ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2 —ォキソー 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4—ヒドロキ シー L一プロリネート （左旋性異性体)、
1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル） 一 1一 {[4—メ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} ー2—ォキソ一 2, 3 ージヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジメチル一 L—プロリ ンアミ ド （左旋性異性体)、
(4R) —1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) _1一 {[4一 メ トキシー 2— （トリフスレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } ー2—ォキ ソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル） _4_フルオロー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) —1— (5—クロ口一 3— （2—メトキシフヱ-ル） 一1— {[2— メ トキシー 4一 （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニル} 一 2—ォキ ソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3—ィル) 一 4_フルオロー N, N—ジメチルー L一プロリンアミド、
3― [(2 S) - 2 - (ァゼチジン一 1ーィルカルボニル) 一 4—フルォロピ 口リジン一 1—ィル]—5—クロ口一3— (2—メ トキシフエ二ル） 一 1— {[4 —メ トキシ一 2— （トリ ブノレオロメ トキシ) フエ二ノレ] スルホ二ル} ― 1， 3 ージヒドロー 2H—インドール一 2—オン （左旋性異性体）、
(4 S) - 1 - (5—クロ口一 3— （2—メ トキシフエュル） _1一 {[4一 メ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ } ― 2—ォキ ソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1-H— ^ fンドール一 3—^ ル） ー4一フルオロー N， N―ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体）、
1一 （5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル） 一1— {[4ーメ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエ: ±ル] スルホ二ル} 一 2—ォキソー 2, 3 —ジヒ ドロ一 1 H—インドール— 3—ィル） ー4， 4—ジフルオロー N， N— ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体）、
メチル （4 S) —1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシフヱニル） 一 1 ― {[4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ— 1H—インドールー 3—ィル） 一 4 _フルォ 口一 L一プロリネート （ジァステレオ異性体混合物）、
(3 S) - 1 - (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一 1一 {[4一 メ トキシ一 2_ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ-ル } _2—ォキ ソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—^ fル） 一 3—ヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
1 - (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） ー1一 {[4ーメ トキシ一 2一 (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一 2， 3 —ジヒドロ _ 1 H—インドーノレ一 3—ィル） _3—フルオロー N， N—ジメチ ル— L一プロリンアミド （左旋性異性体）、
1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエ二ル） ー1一 {[4—メ トキシー 2― (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スノレホニノレ } 一 2—ォキソ一 2， 3 —ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3 _ィル) —3， 4ージヒ ドロキシー N， N —ジメチルー L一プロリンアミ ド （ジァステレオ異性体混合物）、
(4R) —4一フルオロー 1_ [3— (2—メ トキシフエニル） 一1— {[4 ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} ― 2一才 キソ一 5— (トリフルォロメ トキシ) 一 2， 3ージヒ ドロー 1 H f ンドール —3—ィル] _N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体)、
(4 R) — 1一 （4， 5—ジクロロー 3— （2—メ トキシー 5—メチルフエ ニル） 一 1— {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4一フルオロー Ν,' Ν—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) - 1 - (3— (1， 3—ベンゾジォキソールー 4—ィル) —5—ク ロロ一 1— {[4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ 二ル} —2—ォキソー2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一3—ィル） 一4 一フルォロ一 Ν， Ν—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) —4一フルオロー 1一 （3— (2—メトキシフヱニル） 一1— {[4 ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ホニル } —5—メ チルー 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール 3—ィル） 一 Ν， Ν—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体）、 (4 R) 一 1一 （5—クロロー 3— (2, 3ージヒ ドロ一 1一べンゾフラン 一 7一ィル） 一 1— {[4—メトキシー 2— （トリフルォロメトキシ） フエニル] スノレホニノレ） 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3ーィノレ）. —4一フルオロー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(2 S) 一 1一 （5—クロロー 3— (2—メトキシフヱ二ノレ） 一 1一 {[4一 メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ） ― 2ーォキ ソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 N， N—ジメチノレビ ペリジン一 2—カノレポキサミ ド （左旋性異性体)、
(2 S) — 1一 (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) — 1— {[2- メ トキシー 4— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ル} - 2ーォキ ソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル） -N, N—ジメチルビ ペリジン一 2—カルボキサミド (左旋性異性体）、
(2 S) 一 1一 (5—クロロー 1一 {[4ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ) フエ二ノレ] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 3—フエニノレー 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジメチルビペリジン _ 2—力 ルポキサミド （左旋性異性体)、
(2 S) — 1一 (5—クロロー 1一 {[4—メトキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二/レ]スノレホニノレ） 一 2—ォキソー 3—ピリジン一 2—イノレー 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジメチルビペリジン ― 2—カルポキサミド （左旋性異性体)、
(3 S) —2— （5—クロロー 3— （2—メトキシフエニル） 一1— {[4一 メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] ス Λ·^ホニノレ） 一 2—ォキ ソー 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 3—ィル） 一 Ν， Ν—ジメチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—カルボキサミ ド （左旋性異 性体)、
(2 S) 一 5 ' —クロロー 3 '— （2—メ トキシフエニル） 一 1 ' 一 {[4一 メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ-ノレ） 一 Ν， Ν— ジメチル一 2 '—ォキソ一 2， 2 '， 3， 3 ' —テトラヒドロー 1 ' H_ 1， 3 'ービインドール— 2—カルポキサミド （左旋性異性体)、
(3 S) -4- (5—クロ口 _3— （2—メ トキシフエニル） 一 1一 {[4一- メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フェニル] スルホ二ル} ― 2ーォキ ソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 N， N—ジメチルモ ルホリ ン一 3—力ルポキサミド （左旋性異性体）、
5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエ二ノレ) 一 1一 {[4—メ トキシ一 2— (ト リフルォロメ トキシ） フエュル] スルホ二ル} - 3 - [2—ォキソ _ 2— (4 一ピリジン一 4一イノレビペラジン一 1ーィノレ) ェチル] - 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—インドール一 2—オン （左旋性異性体）、
5—クロ口 _3—（2—メ トキシフエ二ル）一 1— {[4ーメ トキシー 2— （ト リフルォロメ トキシ） フエエル] スルホ二ル} — 3— { 2—ォキソ一 2 - [4 — (1， 3—チアゾーノレ _ 2—ィル） ピぺラジン一 1ーィノレ] ェチル } —1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドール一 2—オン、
5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエ二ノレ）一 1一 {[4ーメ トキシー 2—（ト リフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 3 - [2—ォキソ一2— (4 一ピリジン一 3—イノレピペラジン一 1—ィル) ェチノレ] 一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—ィンドール一 2—オン、
5—クロ口一 3—（2—メ トキシフエ二ノレ） _1一 {[4ーメ トキシ一 2— (ト リフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 3 - [2—才キソ一 2 - (4 一ピリダジン一 3 _ィルピペラジン一 1—ィル） ェチル] —1, 3—ジヒ ドロ 一 2 H—インドール一 2—オン、
5—クロ口一 3_ (2—メ トキシフエ二ノレ） 一1— {[2—メ トキシー 4一（ト リフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 3— [2—ォキソ一2— （4 一ピリジン一 4一イノレピペラジン一 1一ィル) ェチノレ] 一 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドーノレ一 2—オン、
5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ノレ) 一 1一 {[4—メ トキシ一 2—（ト リフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ル} 一 3— [2—ォキソ一2— （4 一ピリジン一 4一ィルピペラジン一 1一ィル） エトキシ] 一 1， 3—ジヒドロ 一 2 H—ィンドール一 2—オン、
N— (5—クロロー 3— (2—メ トキシフエエル） — 1一 {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ _ 2， 3 —ジヒドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィル） 一 4—ピリジン一 4一ィルピペラ ジン一 1一力ルポキサミ ド、
5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) - 1 - {[4ーメ トキシー 2—（ト Vフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ド ロー 1 H—ィンドーノレ一 3ーィノレ 4一ピリジン一 4—イノレピペラジン一 1一 カノレポキシレート、
5—クロロー 3—（2—メ トキシフエ二ル） _ 1 _ {[4ーメ トキシ一 2—（ト リフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —3— {[2—ォキソ一 2— (4 一ピリジン一 4—ィルピペラジン一 1一ィル） ェチル] アミノ} 一 1， 3—ジ ヒドロ一 2H—インドーノレ一 2一オン、
5—クロロー 3—（2—メ トキシフエ二ル）一 1ー {[4ーメ トキシ一 2—（ト リフルォロメ トキシ） フエニル] スルホエル） 一 3— {[3—ォキソ一3— （4 一ピリジン一 4一ィルピペラジン一 1—ィル) プロピル] ァミノ） - 1 , 3— ジ.ヒ ドロー 2H— ^ ンドール一 2—オン、
(2 S) -2- [(5—クロロー 3— （2—メ トキシフヱニル） 一 1一 {[4 ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォ キソー 2, 3—ジヒドロ一 1H— ^ fンドール一 3—ィル） ァミノ] 一 N， N， 4ートリメチルペンタンァミ ド （左旋性異性体）、
(2 S) -2- [(5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル） 一1— {[4 ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} _2—ォ キソー2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） ァミノ] — N， N- ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異性体)、 ((2 S， 3 S) -2- [(5 -クロロー 3 - (2—メ トキシフエニル) 一 1 一 {[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1H—インドールー 3—ィル） ァミノ] — N， N, 3—トリメチルペンタンアミド （左旋性異性体)、
(2 S) -2- [(5_クロ口一 3_ (2—メ トキシフエニル） 一1— {[4 —メ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} ― 2ーォ キソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3 fル） ァミノ] —N, N- ジメチル— 3—フエニルプロパンァミド （左旋性異性体）、
(2 S) 一 2_ [(5_クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一 1一 {[4 —メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3 _ィル） ァミノ] — N， N— ジメチノレー 4一 (メチルチオ) ブタンアミ ド (左旋性異性体）、
.(2 S) 一 2— [(5—クロ口 _3— （2—メ トキシフエ二ル） 一1— {[4 ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホエル } - 2一才 キソ一 2， 3—ジヒドロ一1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] _N1， N 1一ジメチルペンタンジァミド （左旋性異性体)、
(2 S) -2- [(5—クロロー 3_ (2—メ トキシフエ二ル） 一1— {[4 ーメ トキシ一 2 _ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホュル } 一 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—^ ル） ァミノ] — N， N, N， ， N， ーテトラメチルペンタンジァミド （左旋性異性体）、
(2 S) —2— [(5—クロロー 3— (2—メ トキシフエ二ル) —1— {[4 —メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ-ル } —2—ォ キソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル) (メチル) ァミノ] 一 N, N—ジメチルプロパンアミド （左旋性異性体）、
(2 S) -2- [(5_クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一1— {[4 ーメ トキシ一 2 - (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ル} 一 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] — N， N— ジメチルー 3 - (1， 3—チアゾールー 4一ィル） プロパンアミ ド (左旋性異 性体)、 '
(2 S) — 2— [(5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル) — 1一 {[4 —メ トキシー2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} _ 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル） ァミノ] _N， N- . ジメチルブタンァミド （左旋性異性体）、
(2 S) 一 2— [(5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエ二ル） 一 1— {[4 —メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} — 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） ァミノ] —3— (1 H—イミダゾールー 4一ィル） 一 N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異 性体)、
[(5 S) — 5— [(5 _クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル） 一 1— {[4 ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} — 2—ォ キソー 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] — 6— (ジ メチルァミノ） - 6ーォキソへキシル] 力ルバミン酸 t e r t—ブチル （左 旋性異性体)、
(2 S) - 2 - [(5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル） [4 —メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル}_ 2—ォキ ソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H f ンドール一 3一ィル) (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] 一 N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異性体)、
(2 S) — 2— [(5—クロ口 3— （2—メ トキシフエニル） 一 1— {[4 ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） ォキシ] プロパン酸 メチル （左旋性異性体)、
(2 S) - 2- [(5—クロ口一 3— （2—メ トキシフヱニル） 一 1— {[4 —メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホエル） _ 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドールー 3—ィル） ォキシ] — N， N— ジメチルプロパンアミド （左旋性異性体)、
(2 S) —2— [(5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエ二ル) 一 1— {[4 一メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ } 一 2ーォ キソー 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3 _ィル) ァミノ] — N， N, 3—トリメチルブタンァミ ド （左旋性異性体）、
(2 S) —2— [(5—クロ口— 3— (2—メ トキシフヱニル) — 1— {[4 ーメ トキシ一 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ） 一2—ォ キソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3—ィル) ァミノ] — N， N— ジメチル— 3- (4一ピリジニル） プロパンァミ ド (左旋性異性体)、
(2 S) -2- [(5—クロ口 _ 3— (2—メ トキシフエニル) _ 1— {[4 ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} — 2—ォ キソー 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル) ァミノ] -N, N— ジメチルー 3— ( 2—ピリジニル） プロ ンアミ ド (左旋性異性体)、
(2 S) - 2 - [(5—クロロー 3— (2—メ トキシフエニル) - 1 - {[4 ーメ トキシー 2 - (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ル} - 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3—ィル) ァミノ] — N， N- ジメチル— 3 _ ( 3—ピリジニル） プロパンァミ ド （左旋性異性体）、
(2 S) -2- [(5—クロ口一 3— （2—メ トキシフヱニル） _ 1一 {[4 —メ トキシ 2_ (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホエル） 一2—ォ キソ _2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3 _ィル） ァミノ] —3— (4 —ヒドロキシフエニル） '一 N， N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異性体）、
(2 S) -2- [(5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエ二ル） - 1 - {[4 ーメ トキシー 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ） ― 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル） ァミノ] _N， N- ジメチル一 2 _フエ二ルァセトアミ ド （左旋性異性体）、
(4R) —1— (3— (1， 3—べンゾジォキソール一 4一ィル） 一5—ク ロロー1一 {[4—メ トキシー2_ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ 二ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル） 一 4 ーヒドロキシ一N, N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) 一 1一 （5—クロ口一 3— (2, 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン. 一 7—ィル） 一 1— {[4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スノレホニノレ） 一 2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロー 1 H—インド一ノレ一 3—ィノレ） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(2 S) —1— (5—クロロー 3— (2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾフラン 一 7—ィル） - 1― {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インド一ルー 3—ィル） 一 N， N—ジメチルピぺリジン一 2一カルボキサミ ド (左旋性異性体)、
(4 R) — 1— (3— (1， 3—ベンゾジォキソールー 4一ィル） 一 5—ョ ード一 1一 {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ エル） 一 2—ォキソー2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドール一 3 _ィル） 一4 ーヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド'（左旋性異性体）、
(4 R) — 1一 (3 - (1， 3—べンゾジォキソール一 4—ィル） 一 5—ブ ロモ一 1一 {[4ーメ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ 二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H— ^ fンドール一 3—ィル） 一4 —ヒドロキシ— N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) — 1— (3 - (1， 3一べンゾジォキソール一 4一ィル) 一 5—フ ルオロー 1一 {[4—メ トキシー 2 （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホエル） —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒドロキシ—N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4R) 一 1一 （3— (1， 3—ベンゾジォキソール一 4一ィル) —1— {[4 ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 5_二 トロ一2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一4一 ヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) 一 1一 （3— (1， 3—ベンゾジォキソーノレ一 4ーィノレ） 一 6—ク ロロ一 1— {[4—メ トキシー 2— (トリフ/レオロメ トキシ） フエエル] スルホ 二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4 ーヒ ドロキシ一N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体）、
(2 S) - 1 - (3— (4—メ トキシフエ-ル） 一 1一 {[4ーメトキシー 2 一 （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 5—メチルー 2—ォキ ソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 N， N—ジメチルピ ペリジン一 2 _カルポキサミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) 一 1一 （5—クロ口一 3— (5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一 1一 {[4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —4—メチル一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H ンドール一 3—ィル） —4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド (左旋性異性体）、
(4 R) 一 1一 （4， 5—ジクロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエ ニル） — 1— {[4—メ トキシ _2_ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニノレ） 一 2 _ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシ—N， N_ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) 一 1— [5—クロ口一 1— {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } _3— （2—メチノレフエ二ノレ） 一 2—ォキソ 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル] —4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチル— L—プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) 一 1一 (5—クロ口— 3— (2, 4ージメ トキシフエニル） _ 1— {[4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエ-ル] スルホ二ル} ― 2 —ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキ シー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体)、
(4 R) —1— (5—クロロー 3— (2—ェトキシフエニル) 一 1— {[4一 メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二 Λ^] スルホ二 Λ^} —2—ォキ ソー 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル）一4ーヒドロキシー Ν， Ν—ジメチル一 L—プロリンアミド （左旋性異性体）、 (4 R) - 1 - (5—クロロー 3— （2, 5—ジメ トキシフヱ二ル） 一 1一 {[4ーメ トキシー 2 _ (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 2 一ォキソ一 2， 3ージヒ ドロー 1 H—ィンド一ルー 3 fル) —4ーヒドロキ シー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） — 1一 {[4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ノレ } 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一1H—^ fンドーノレ一 3—^ fル） _4ーヒド 口キシ— N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) 一 1— [5—クロ口— 1— {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニル} _ 2—ォキソ一 3— (2—ビニノレフエ-ノレ） —2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル] —4ーヒドロキシー N， N -ジメチル一 L—プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) — 1一 [5—ブロモー 1― {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 3— (2—メチルフエニル) 一 2—ォキソ 一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 3—ィル] _4ーヒドロキシー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) —4—ヒドロキシ一 1一 [5—ョードー 1一 {[4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} - 3 - (2—メチルフエ二 ル） 一 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒ ド -口一 1H—インドールー 3—ィル] 一 N, N—ジメチル— L—プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) 一 1— (3 - (1， 3—ベンゾジォキソール _ 4一ィル) — 1— {[4 —メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —5—メ チルー 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3 _ィル） 一 4— ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左旋性異性体)、
(4 R) —1— (3— （1， 3—べンゾジォキソール一4—ィル） 一5—シ ァノー 1一 {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ 二ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4 一ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体）、
1一 （5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル） 一 1一 {[4 —メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ-ノレ] スノレホニノレ） 一2—ォ キソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 N， N， 4一トリ メチルビペラジン一 2—カルボキサミ ド、
1— (5—クロ口一3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） 一 1一 {[4 ーメ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジメチル 一 4一ピリジンー4一ィルピペラジン一 2—力ルポキサミ ド、
(2 S) - 1 - (5—クロ口一3— (2—メ トキシフエ-ル） 一 1— {[4一 メ トキシー2_ (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } 一 2—ォキ ソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） ピぺリジン一2—カル ボン酸 （左旋性異性体)、
(2 S) —1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル） — 1一 {[4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 N， N— ジメチルピぺリジン一 2—カルポキサミド （左旋性異性体）、
(2 S) - 1 - (5—クロロー 3_ (2， 5—ジメ トキシフヱニル） _1一 {[4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエエル] スルホ二ル} - 2 一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H二インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジメ チルピペリジン— 2—力ルポキサミ ド （左旋性異性体)'、
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル） — 1一 {[4—メ トキシ一 2 _ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン一 3 一ィル） 一 4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性 異性体)、
(4 R) —1— (5—ブロモー 3_ (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） — 1一 {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} — 2—ォキソー2， 3—ジヒドロー 1H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 3 —ィル） 一 4—ヒドロキシ一 N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性- 異性体)、
(4 R) 一 1一 [5—プロモー 1一 [(2， 4ージメ トキシフエニル） スルホ ニル] —3— （2—メ トキシ一 5—メチルフエ-ル） 一2—ォキソ一 2， 3— ジヒ ドロー 1H—ピロ口 [2， 3 -b] ピリジン一 3 _ィル] —4ーヒ ドロキ シー N， N—ジメチル _L—プロリンアミド （左旋性異性体)、
(4 R) — 1一 （5—ブロモ一3— （2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） — 1一 {[4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} ー2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H fンドールー3—ィル） 一 4—ヒド ロキシ _N， N—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) - 1 - (5—ョードー 3— （2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） — 1— {[4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H ンドール一 3—ィル） 一4—ヒド ロキシ— N， N—ジメチル _L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) — 1— (5—シァノー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフヱニル) — 1一 {[4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3 ル） 一 4—ヒ ド ロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミド （左旋性異性体）、
3— {(2 S, 4 R)— 2— [(ジメチルァミノ）カルボニル ]_4ーヒドロキシピ 口リジン一 1ーィル }一 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル）一 1 - {[4 —メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}— 2—ォキソ インドリン一 5—力ルポキサミ ド （左旋性異性体)、
(4 R) —4ーヒ ドロキシ一 1一 （3— （2—メ トキシ一 5—メチルフエ二 ル） — 1一 {[4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ 二ル} — 5—ニトロ一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3 一^ fル） 一 N， N—ジメチル— L—プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) — 1一 (5—ァミノ一 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル) 一 1— { [4ーメトキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二 ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） 一 4— ヒドロキシー N， N—ジメチル _L—プロリンアミド （左旋性異性体） 、
(4 S) - 1 - (5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） — 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二 ル} - 2—ォキソー 2， 3—ジヒドロー 1H—インドールー 3—ィル） 一4— フルオロー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体） 、
メチル (4 R) 一 1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフ ェニル) — 1一 { [4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3 ル） 一 4—ヒドロキシ— L—プロリネート （左旋性異性体） 、
(4 R) —1— (5—クロ口一 3_ (2—メ トキシ _ 5 _メチルフエニル） 一 1— {[4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一4一フル オロー N， N—ジメチル— L—プロリンアミド （左旋性異性体）、
(3 R, 5 S) — 1— (5—クロ口 _ 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエ ニル） — 1— {[4—メ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホエル） 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 5— [(ジメチルァミノ) カルボニル] ピロリジン一 3—ィル ァセタート （左 旋性異性体)、
(3R， 5 S). —1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5 _メチルフエ ニル） 一 1_ {[4—メ トキシー2_ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドールー 3—ィル） 一 5— [(ジメチノレアミノ) 力ルポニル] ピロリジン一 3—ィル プロピオナート (左旋性異性体)、 (4 R) 一 1一 （5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル） — 1— {[4—メ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1H— ^ fンドール一 3—ィル） 一 4一 (3 ーヒドロキシプロポキシ） 一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性 異性体)、
(4 R) —1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） - 1 - {[4—メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエ-ル] スルホエル） —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一4— [3 一 (ジメチルァミノ) プロポキシ] 一 N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド (左旋性異性体)、
(4 R) —1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフヱニル） — 1一 {[4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} — 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—^ fル） 一 4一 （2 ーヒドロキシエトキシ） 一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体)、
(4 R) — 1一 （5—クロ口一 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエ-ル） — 1— {[4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H— ^ fンドールー3—ィル） _4_ [2 一 (ジメチルァミノ) エトキシ] _N， N—ジメチル _L—プロリンアミド （左 旋性異性体)、 -
(4 R) —4一 （3 _アミノー 3—ォキソプロポギシ） 一 1— (5—クロ口 —3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル）ー1一 {[4—メ トキシ一 2—（ト リフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒド ロー 1H—インドール一 3—ィル） 一 N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド (左旋性異性体)、
(4 R) 一 1一（5—クロ口一 3—（2—メ トキシ一 5—メチノレフエ二ノレ）一 1 一 {[4ーメ トキシ一 2—（トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}— 2— 才キソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル）一 4一（シァノメ ト キシ）一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミド'（左旋性異性体）、
(4 R) 一 4— (2—ァミノ一 2—ォキソエトキシ）_ 1—(5—クロロー 3— - (2—メ トキシー 5—メチルフエ二ル）一 1一 {[4ーメ トキシ一 2—（トリフル ォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— インド—ルー 3 _ィル）一 Ν,Ν—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性 体)、
({(3 R, 5 S)— 1一（5—クロ口— 3—（2—メ トキシー 5—メチルフエ二 ノレ）一 1一 {[4—メ トキシー 2—（トリフルォロメ トキシ）フエニル]スノレホニ ル}一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル）一 5— [(ジメチルァミノ）カルボニル]ピロリジン一 3—ィル }ォキシ）酢酸 （左旋性異 性体)、
(4 R) 一 4— (ァリルォキシ）一 1一 [5—クロ口一 3—（2—メトキシ一 5 —メチルフエ二ル）一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インド一ルー 3— ィル]一 Ν, Ν—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左旋性異性体)、
(4 R) — 1_(5—クロ口一 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエ二ル）一 1 ー{[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}一 2— ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 Η {ンドール一 3—^ fル）一 4一（2， 3ージヒ ドロキシプロポキシ）一N， N—ジメチル一L—プロリンアミ ド、
(4R) — 1_(5—クロロー 3—（2—メ トキシ一 5—メチルフエニル）一 1
— {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホニル }— 2— ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル）_ 4一 [3—(ジェチ ルァミノ）プロボキシ]一 N，N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異†生 体)、
(4 R) 一 1ー（5—クロロー 3—（2—メ トキシ一 5—メチルフエニル）一 1
— {[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}一 2— ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インド一ルー 3—ィル）一 4— {3— [ェチノレ (メチル）ァミノ]プロポキシ }一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性 異性体)、
(4R) — 1—（5—クロロー 3—（2—メ トキシー 5—メチルフエニル）一 1 一 {[4ーメ トキシー 2—（トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}一 2— 才キソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H fンドール一 3—ィル）一 N， N—ジメチル — 4_(3—ピペリジン— 1ーィルプロボキシ）一 L—プロリンアミド （左旋性 異性体)、
(4 R) —1一（5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフヱニル)一 1 — {[4—メ トキシ一 2—(トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}— 2— 才キソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1H— ^ Γンドール一 3—ィル）一N, N—ジメチル — 4 _[3—（4ーメチルピペラジン一 1一ィル）プロポキシ]一 L—プロリンァ ミド （左旋性異性体)、
(4 R) —1— (5—クロ口一3— (2—メ トキシ一 5 _メチルフエニル） — 1— {[4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 N， N— ジメチノレー 4一 (3—モルホリンー 4ーィルプロポキシ) —L一プロリンアミ ド （左旋性異性体)、
1一 （5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） - 1 - {[4 ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} —2—ォ キソ _2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジメチル _4一ォキソ— L一プロリンアミド （左旋性異性体）、■
5—クロロー 3— {(2 S， 4 R)— 4—ヒ ドロキシ一 2— [(4—メチルビペラ ジン一 1一ィル）力ルポニル]ピロリジン一 1—ィル }ー 3—（2—メ トキシ一 5 一メチルフエニル）一 1—{[4—メ トキシー 2—（トリフルォロメ トキシ）フエ ニル]スルホ二ル}— 1 , 3.—ジヒドロー 2 H—ィンドール一 2—オ （左旋性異 性体)、
. (4R) — 1— (5—クロ口一 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル）ー1 -{[4ーメ トキシー 2—（トリフルォロメ トキシ）フエニル]スルホ二ル}— 2― 才キソ _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H一^ f ンド一ルー 3一ィル）一 4一ヒ ドロキシ一 N, N—ビス（ 2—ヒ ドロキシェチル）一 L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
3 - [(2 S, 4 R) — 2— (ァゼチジン一 1ーィルカルボニル) — 4—ヒ ド ロキシピロリジン一 1ーィノレ] — 5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—メチ ルフエニル） _ 1— {[4ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} ― 1， 3—ジヒドロー 2 H—インドール一 2—オン (左旋性異性 体)、
(4 R) - 1 - (5—クロ口— 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル) — 2—ォキソ _1_ {[2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） —4—ヒ ドロキシ一 N, N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) —1— (5—クロ口一3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） — 2—ォキソ一 1一 {[4一 (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} -2, 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチル— L—プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) — 1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルピリジン一 3—ィル） 一1— {[4—メ トキシー 2_ (2, 2， 2—トリフルォロェトキシ) フエ二ノレ] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ —3—ィル） 一4ーヒ ドロキシ一 N，- N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左 旋性異性体)、
(4 R) - 1 - [5—クロ口— 1一 {[2— (ジフルォロメ トキシ) —4ーメ トキシフエニル] スルホ二ル} —3— (2—メ トキシピリジン一 3—ィル） 一 2_ォキソ _2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル] —4ーヒ ドロ キシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) —1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） — 1— {[4—メ トキシー 2— （2， 2， 2_トリフノレオ口エトキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ） 一2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドーノレ _ 3—^ fノレ） 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) —1— {5—クロ口一 3— (2—メ トキシー 5 _メチルピリジン一 - 3一^ fル） 一 2—ォキソ一 1— [(2， 3， 4—トリメ トキシフエニル） スルホ ニル] —2， 3—ジヒ ドロー 1H f ンドール一 3—ィル } —4—ヒ ドロキシ 一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) — 1— {5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル) ― 2一ォキソ一 1一 [(2， 3， 4—トリメ トキシフエ二ル） スルホニル] 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル } ー4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジ メチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) —1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシー 5—メチルフエニル） 一 1— {[4— (メチルチオ) —2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } _2_ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左旋性異性体)、
(4R) — 1— [5—クロロー 1— {[3， 4ージメ トキシ一 2— (トリフル ォロメ トキシ） フエニル] スノレホニル} - 3 - (2—メ トキシピリジン一 3— ィル） 一2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一1H—インドール一 3—ィル] -4 ーヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) - 1 - [5—クロロー 1一 {[3， 4ージメ トキシー 2— (トリフノレ ォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 3 - (2—メ トキシ一 5—メチルフ ェニル） 一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3 fル] 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) - 1 - {5_クロ口一 3— (2—メ トキシー 5—メチルフヱニル） 一 1一 [(2—メ トキシ一 4一二トロフエニル）スルホニル]一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H— ^ f ンドール一 3—ィル } —4—ヒ ドロキシー N， N—ジ メチルー L一プロリンア ド （左旋性異性体)、
(4 R) —1— {5—クロロー 3— (2—メ トキシ一 5—メチルフエニル) — 1— [(4—メ トキシー 2—二トロフエニル)スルホニル]一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—ィル } —4—ヒ ドロキシー N, N—ジ メチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体)、
(4 R) 一 1一 [5—クロロー 1一 {[4— (ヒ ドロキシァミノ） 一2—メ ト キシフエ二ノレ] スノレホニノレ） 一 3— (2—メ トキシー 5—メチノレフエ二ノレ) -
2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3—ィル] —4—ヒ ドロ キシ一 N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド (左旋性異性体）、
(4 R) — 1一 [1 - [(4—ァミノ一 2—メ トキシフエニル) スルホ二ル] 一 5—クロロー 3— (2—メ トキシー 5—メチルフエニル） 一2—ォキソ一 2，
3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一3—ィル] — 4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジ メチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) - 1 - {5—クロ口一 3— （2—メ トキシー 5—メチルフヱニル） 一 1— [(2—メ トキシー 4一メチルフエニル)スルホニル] - 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル } —4—ヒ ドロキシ一N， N—ジ メチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体)、
(4R) — 1— (5—クロ口一3— [5- (ジメチルァミノ) —2—メ トキ シフエニル] 一 1— { [4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ノレ } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドールー 3— ィル） ー4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体、 又は右旋性異性体） 、 -
(4 R) - 1 - (5— .クロ口一 3_ (2—メ トキシ一 5 _モルホリン一 4— ィ フエニル） 一1— {[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ)' フエ二 ル] スルホ二ノレ） 一2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1H ンドール一 3— ィル) 一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異 性体)、 '
(4R) — 1— （5—クロロー 3_ (2—メ トキシ一 5—ピリジン一 4ーィ ルフエニル） _ 1一 {[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H一^ ンドール一 3—ィル） 一 4ーヒドロキシー N， N_ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、 (4R) - 1 - (5—クロロー 3— （2—メ トキシー 5—ピぺリジン一 1—- ィルフエニル） 一 1一 {[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二 ル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2， 3ージヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3― ィル） —4—ヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異 性体）
(4 R) — 1— (5—クロロー 3— [4— (ジメチルァミノ） —2—メ トキ シフエニル] 一 1一 {[4—メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一1H—インドーノレ一 3—ィル) _4ーヒドロキシー N， N—ジメチル— L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4R) - 1 - (5—クロロー 3— {5- [(ジメチルァミノ） メチル] —2 —メ トキシフエ二ル} — 1— {[4—メトキシー 2 _ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2一ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール —3—ィル） 一4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド （左 旋性異性体、 又は右旋性異性体)、
(4 R) — 1一 （5—クロ口一3— (5—ホルミル _ 2—メ トキシフエニル） — 1一 {[4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一4—ヒ ド 口キシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) —1— (5—クロロー 3— [2—メ トキシ一 5— （モルホリン一 4 一ィルメチル) フエニル] 一 1一 {[4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インド 一ルー 3—ィル） 一 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミド (左旋性異性体)、
(4R) - 1 - (5—クロロー 3— [2—メ トキシ一 5— （ピペリジン一 1 一ィルメチル） フエニル] 一 1一 {[4—メ トキシー 2— （トリフルォロメ トキ シ） フエ二ノレ] スルホ二ノレ） 一 2—ォキソー2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インド 一ルー 3—ィル） 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド
(左旋性異性体、 又は右旋性異性体)、
(4 R) —1— (5—クロロー 3— [2—メ トキシ一 5— （ピロリジン一 1 一ィルメチル） フエニル] - 1 - {[4ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソー 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インド 一ルー 3—ィル） —4—ヒドロキシ一N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド
(左旋性異性体、 又は右旋性異性体)、
(4 R) —1— (5—クロ口一3— {2—メ トキシ一 5— [(4ーメチルピぺ ラジン一 1—ィル) メチル] フエ二ル} — 1— {[4—メ トキシー 2 - (トリフ ノレ才ロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ） 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドールー 3—^ fル） 一 4ーヒ ドロキシ一N， N—ジメチルー Lープ 口リンアミド （左旋性異性体)、
t e r t—プチル 4— [3—（5—クロ口一 3— {(2 S， 4R)— 2_ [(ジ メチルァミノ） 力ルポニル] —4ーヒドロキシピロリジン一 1—ィル } - 1 -
{[4ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ) フエ二ノレ] スルホ二ル} - 2 一ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一4ーメ トキシ ベンジル] ピぺラジン一 1—力ノレボキシラート、
(4 R) — 1— . (5—クロ口一 3— [2—メ トキシ一 5— （ピペラジン _1 一ィルメチル） フエニル] — 1一 {[4—メ トキシ一2— (トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1H—インド 一ルー 3—ィル） 一 4ーヒ ドロキシ一N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド
(左旋性異性体、 又は右旋性異性体)、
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— [5— （ヒドロキシメチル） 一2—メ ト キシフエニル] 一 1一 {[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ル} — 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3— ィル） ー4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体、 又は右旋性異性体)、
(4R) — 1一 （5—クロロー 3 _ {5— [(ジェチルァミノ） メチル] 一 2 ーメ トキシフエ二ル} - 1 - {[4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} _ 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール 一 3—ィル） _4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド (左 旋性異性体)、
(4 R) _ 1一 (5—クロ口— 3— (5 - { [ェチル (メチル) ァミノ] メチ ル} —2—メ トキシフエニル） 一1— {[4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3ージヒ ドロ一 1 H—ィ ンドーノレ一 3—ィノレ） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチル _L一プロリンァ ミド （左旋性異性体)、
(4 R) — 1— (5—クロ口— 3— {2—メ トキシ一 5— [(メチルァミノ) メチル] フエ二ル} — 1— {[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フ ェニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール一 3一^ fル） 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド (左旋 性異性体)、
(4R) - 1 - (5—クロロー 3_ {5_ [(シクロプロピルァミノ） メチル] 一 2—メ トキシフエ二ル} — 1一 {[4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキ シ） フエニル] スルホエル） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インド ール一 3—ィル） 一4—ヒドロキシニ N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド (左旋性異性体)、
(4 R) - 1 - (5—クロ口— 3— (5 - { [シクロプロピル （メチル） アミ ノ] メチル } 一 2—メ トキシフエニル） 一 1— {[4—メ トキシ一 2— （トリフ ルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} ー2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1H—インドーノレ一 3 ル） 一 4ーヒ ドロキシ一N， N—ジメチルー Lープ 口リンアミ ド （左旋性異性体)、
(4 R) —1— (5—クロロー 3— [5— (1—ヒドロキシェチル） 一 2— メ トキシフエニル] - 1 - {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フ 工-ノレ] ス レホニノレ } 一 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドーノレ一 3一ィル) _4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド、
(4R) - 1 - (3— （5—ァセチル一 2—メ トキシフヱニル） 一 5—クロ ロー 1一 {[4—メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニ ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一4— ヒドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) —1— (5—クロ口一 3— [5 - (1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェ チル） 一2—メ トキシフエ二ル] 一 1— {[4ーメ トキシー 2— (トリフノレオ口 メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2， 3ージヒ ドロー 1 H— インドーノレ一 3—ィノレ） 一 4—ヒ ドロキシ一N， N—ジメチル _L—プロリン アミド （左旋性異性体)、
(4 R) 一 1一 [5—クロ口— 1— {[4ーメ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 3 - (2—メ トキシー 5 _ビュルフエニル） —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル] —4ーヒド 口キシー N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) - 1 - (5—クロ口一 3— （5—ェチノレ _ 2—メ トキシフヱ二ノレ） - 1 - {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3 fル） 一4—ヒド 口キシー N， N—ジメチル一 L一プロ-リンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) 一 1一 （5—クロ口一 3— (2—メ トキシ一 5—プロピルフエニル） 一 1一 {[4—メ トキシー 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1H—インドールー 3—ィル） ー4ーヒド 口キシー N， N—ジメチ — L一プロリンアミ ド （左旋 1"生異性体）、
(4R) — 1— (5—クロロー 3— [5—（2—ヒドロキシェチル）一 2—メ ト キシフエ二ル]— 1—{[4ーメ トキシー 2—（トリフルォロメ トキシ）フエニル] スルホニル }一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 Η—インド一ルー 3—ィル） 一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体)、
(4 R) — 1— (5—クロロー 3— [5—（2—ヒ.ドロキシェチル）一 2—メ ト キシフエ二ル]— 1ー{[4—メ トキシー 2—（トリフルォロメ トキシ）フエニル] . スルホ二ル} - 2一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3—ィル） 一 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4R) — 1— (5—クロロー 3— {5_[2— (ジメチルァミノ）ェチル]― 2 ーメ トキシフエ二ル}一 1一 {[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ）フ ェニル]スノレホニル}_ 2一ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3 ーィル）一 4—ヒドロキシ一N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体)、
(4R) 一 1一（5—クロ口一 3— { 5 _ [2—（ジメチルァミノ）ェチル ]ー 2 —メ トキシフエ二ル}一 1ー{[4—メ トキシ— 2—（トリフルォロメ トキシ）フ ェニル]スルホ二ル}一 2一ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3 —ィル）一4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体)、
(4R) —1— (5—クロ口一 3— [2—メ トキシ一 5— (2—モルホリン一 4 一ィルェチル）フエニル]一 1一 {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル]スルホ二ル}— 2—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インド一ル一 3—ィル）一4—ヒドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミド （左旋性 異性体)、 -
(4R) —1_(5—クロ口一 3_{2—メ トキシ一 5— [2—（4ーメチルビ ペラジン一 1 fル）ェチル]フエ二ル}_ 1—{[4—メ トキシー 2—（トリフル ォロメ トキシ）フエ二ノレ]スノレホニノレ）一 2—ォキソー 2, 3ージヒ ドロー 1 H— インド一ル一 3—ィル）ー4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンァ ミド （左旋性異性体)、
(4R) — 1— (5—クロロー 3— {5— [2— (ジェチルァミノ）ェチル]一 2 ーメ トキシフエ二ル}一 1ー{[4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ）フ ェニル]スルホ二ノレ }— 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ィンドーノレ一 3 ーィル）_4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体)、
(4 R) —1— (5—クロ口一 3_[2—メ トキシー 5— (2—ピペリジン一 1 一ィルェチル）フヱニル]一 1一 {[4—メ トキシー 2—（トリフルォロメ トキシ） フエニル]スノレホニノレ）一 2一ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドール一 3—ィル）ー4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチル一L—プロリンアミ ド （左旋性 異性体)、
(4 R) 一 1一（5—クロロー 3_[2—メ トキシ一 5— (2—ピロリジン一 1 —ィルェチル）フエニル]一 1 _{[4—メ トキシ一 2 _ (トリフルォロメ トキシ) フエニル]スノレホニル}一 2—ォキソ一 2, 3ージヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3—ィル）ー4—ヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性 異性体)、
(4 R) - 1— (5—クロ口一 3 _(5— {2— [ェチル（メチル）ァミノ]ェチ ル}— 2—メ トキシフエニル）一 1一 {[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ ト キシ）フエニル]スルホ二ル}一 2一ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロー 1 H一^ f ンド一 ル— 3—ィル）_ 4ーヒ ドロキシー N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左 旋性異性体)、
t e r t—ブチノレ 4— {2— [3—（5—クロロー 3— {(2 S, 4R)_2— [(ジメチルァミノ）力ルポニル]—4 ヒ ドロキシピロリジン一 1ーィル }一 1 — {[4ーメ トキシー 2—（トリフルォロメ トキシ）フェニル]スルホ二ル}— 2— ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィノレ） _ 4ーメ トキシフエ ニル]ェチル }ピぺラジン一 1一力ルポキシラート、
(4 R) — 1ー（5—クロ口 _3— [2—メ トキシ一 5—（2—ピペラジン一 1 一ィルェチル）フエニル ]ー 1一 {[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル]スルホニル }— 2—ォキソ _ 2, 3ージヒ ドロー 1 H—ィンドール一 3—ィル）一4ーヒドロキシ一 N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性 異性体)、 '
(4 R) 一 1— (5—クロロー 3— (5—イソプロピル一 2—メ トキシフエ ニル） ー1一 {[4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スル ホニル } —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル） 一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) —1— (3— (5 - t e r tーブチル一 2—メ トキシフエニル） 一一 5—クロ口一 1一 {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スノレホニノレ） 一2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィノレ） —4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) —1— (3 - (5— s e c _ブチル一 2—メ トキシフエニル） - 5 一クロロー 1一 {[4ーメ トキシー 2 _ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ス ルホエル） _ 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） —4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) — 1— {5—クロ口一 1一 {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 3 - [2 - (メチルチオ) フエニル] 一 2 —ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル } —4—ヒドロキ シ _N， N_ジメチルー L—プロリンアミド （左旋性異性体）、 .
(4 R) 一 1— [5_クロ口 _ 1— {[4ーメ トキシー 2 - (トリフノレオロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —3— (1—ナフチル） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル] 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジ メチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4R) —1— (5—クロロー 3— [5 - (シァノメチル） _2—メ トキシ フエニル] —1— {[4ーメ トキシー 2_ (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドールー 3 fル） —4—ヒドロキシー N， N—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— (5—シァノ一 2—メ トキシフエニル） — 1一 {[4—メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3ージヒ ドロ— 1 H—ィンドール一 3—ィル) 一 4ーヒ ド 口キシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミド、
(4 R) —1— (5—クロ口一 3— (2, 6—ジメ トキシフエ二ル） 一 1_ - {[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2 一ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒドロキ シ— N， N_ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) 一 1一 （5—クロ口一3— (2， 3—ジメ トキシフエニル） 一 1一 {[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ二ノレ] スルホ二ル} 一 2 一ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィンドール一 3一ィル） 一 4ーヒ ドロキ シー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— （2—フルオロフェニル） 一1— {[4— メ トキシー 2― (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキ ソ一 2， 3—ジヒドロ一1H—インドールー 3—ィル）一 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチル— L—プロリンアミド （左旋性異性体）、 ·
(4 R) — 1— (5—クロ口一 3— (2， 5—ジメチルフエニル） 一 1一 {[4 ーメ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォ キソー2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） 一4—ヒ ドロキシ一 N, N—ジメチルー L一プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4R) —1— (5—クロ口一 3— [2—メ トキシー 5— (1H—テトラゾ 一ルー 5—ィルメチル） フエニル] —1— { [4—メ トキシー 2— (トリフル ォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 一 4ーヒドロキシ一N， N—ジメチル一 L—プロ リンアミド （左旋性異性体） 、
(4 R) —1— (5—クロロー 3— （2—メ トキシー 3—メチルフエニル） - 1 - { [4ーメ小キシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエ-ル] スルホ二 ノレ） 一 2 _ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィノレ） 一 4一 ヒ ドロキシ一N， N—ジメチル一 L一プロリンアミ ド （左旋性異性体） 、 (4R) - 1 - (5—クロロー 3— （4ーメ トキシビフエ二ルー 3 fル） — 1— {[4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソー 2， 3—ジヒドロー 1 —インドール一 3—ィル） _4ーヒド 口キシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) - 1 - (5—クロ口一3— (5—フノレオ口一 2—メ トキシフエ二ノレ） 一 1— {[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 一4ーヒド 口キシ— N， N—ジメチル _L一プロリンアミ ド (左旋性異性体）、
(4 R) —1— (5—クロロー 3— （5—クロ口一2—メ トキシフヱニル） - 1 - {[4ーメ ト-キシー 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一4—ヒド ロキシ一 N， N—ジメチル _L—プロリンアミ ド (左旋性異性体）、
(4 R) 一 1— (5—クロ口一 3— { 5 - [ヒドロキシ （フエニル） メチル] —2—メ トキシフエ二ル} - 1 - {[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキ シ） フエ二ノレ] スノレホニノレ） 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インド 一ルー 3—ィル）一4ーヒドロキシ一 N, N—ジメチルー L—プロリンアミ ド、
(4 R) —1— (3— (5 _ベンジル一 2—メ トキシフヱニル） 一5—クロ 口一 1— {[4—メ トキシー 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニ ル} 一 2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） 一4一 ヒドロキシ— N， N—ジメチルー L一-プロリンアミド （左旋性異性体）、
(4 R) — 1— (5—クロロー 3— (2—メ トキシー 4一メチルフエニル) — 1— {[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 3 fル） _4—ヒド 口キシ— N， N—ジメチル— L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) - 1 - (5—クロ口一 3_ (2—メ トキシ一 5—メチル） 一 1— {[4 —メ トキシ一 2一 (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} ― 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 3—ィル）一4—メ トキシ一 N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左旋性異性体)、
(2 S) - 2 - [(5_クロ口 _3— (2—メ トキシフエ二ル) - 1 - {[4 ーメ トキシー 2 - (トリフノレオロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ） ― 2ーォ キソ一 2， 3ージヒ ドロー 1 H—ィンドーノレ一 3ーィノレ) (ピリジン一 2—ィノレ メチル） ァミノ] 一 N， N—ジメチルプ口パンアミド (左旋性異性体)、
(2 S) 一 2_ [(5_クロロー 3— (2—メ トキシフエニル） 一 1_ {[4 ーメ トキシー 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ） - 2—ォ キソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 3—ィル） アミノコ — N—メ ト キシ一 N—メチルプ口パンァミ ド (左旋性異性体)、
2— [(5—クロ口 _3— （2—メ トキシフエニル） 一 1— {[4—メ トキシ 一 2— (トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } — 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドールー 3—^ fル） ァミノ] _N， N， 2—トリメ チルプロパンアミ ド、
(2 S) - 2 - [(5—クロ口— 3— (2—メ トキシフエニル） — 1— {[4 —メ トキシ一 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ } —2—ォ キソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一3—ィル） ァミノ] —2—シク 口へキシル _ N， N—ジメチルァセトアミ ド (左旋性異性体)、
(2 R) - 2 - [(5_クロロー 3— （2—メ トキシフエニル) 一 1— {[4 —メ トキシ一 2— （トリフノレオロメ トキシ) フエ二ノレ] スノレホニノレ } - 2—ォ キソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドールー 3—ィル） ァミノ] — N， N— ジメチルプロパンアミド （右旋性異性体)、
(2 S) - 2 - [ベンジノレ (5—クロ口一 3— (2—メ トキシフエニル） ― 1 - {[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエニル] スルホエル) —2—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドールー 3—ィル） ァミノ] 一 N, N—ジメチルプロパンアミ ド （左旋性異性体）、
N2- (5—クロロー 3— （2—メ トキシフエニル） 一 1— {[4ーメ トキシ 一 2— (トリフノレ才ロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} _2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一 N， N—ジメチル _L一リシ ンァミド、
(4R) —1— (5—クロ口一3— [5— （2—シァノエチル） 一 2—メ ト - キシフエニル] —1— {[4ーメ トキシー 2— （トリフルォロメ トキシ） フエ二 ル] スルホ二ル} 一 2 _ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドールー 3— ィル） ー4ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異 性体)、
(4 R) — 1— (5—クロロー 3_ { 2—メ トキシ一 5— [2- ( 1 H—テ トラゾーノレ一 5—ィノレ） ェチノレ] フエ-ノレ） 一1— {[4ーメ トキシ一 2— （ト Vフルォロメ トキシ) フエニル] スルホ二ル} 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ド ロー 1 H—インドール一 3—ィル） 一4ーヒ ドロキシ一 N, N—ジメチルー L 一プロリンアミド （左旋性異性体)、
(4 R) _1一 （5—クロ口一3— { 5 - [5—ヒ ドロキシペンター 2—ェ ン一 1—ィル] —2—メ トキシフエ二ル} - 1 - {[4—メ トキシー 2— （'トリ フノレオロメ トキシ） フエニル] スノレホニノレ } _2_ォキソ_2， 3—ジヒドロ 一 1 H—インドール一 3—ィル） 一4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチル一 L— プロリンアミ ド、
(4 R) - 1 - (5—クロロー 3— [5— (5—ヒ ドロキシペンチル） 一2 ーメ トキシフエニル] 一 1— {[4ーメ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ] スルホ二ノレ } 一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドーノレ —3—ィル） 一4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチル一 L—プロリンアミ ド （左 旋性異性体)、 -
(4R) - 1 - (5—クロロー 3— [2—メ トキシ一 5— (5—ピぺリジン —1—ィルペンチル） フエニル] - 1 - {[4—メ トキシ一 2 _ (トリフルォロ メ トキシ） フエニル] スルホ二ル} —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H— インドーノレ一 3—ィ レ） 一 4ーヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリン アミ ド、 (4 R) 一 1一 （5—クロロー 3— { 5 - [5— （ジメチルァミノ） ペンチ ノレ] 一 2—メ トキシフエ二ル} — 1一 {[4—メ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホュル } 一 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロー 1H—ィ ンドール一 3—ィル) 一 4ーヒ ドロキシ一 N， N—ジメチルー L一プロリンァ ミ ド、、
(2 S) - 1 - (3— （3—メ トキシフエニル） 一 1一 {[4ーメ トキシ一 2 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} 一 5_メチル一2—ォキ ソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3 _ィル） 一 N, N—ジメチルピ ペリジン一 2—カルボキサミド (左旋性異性体）、
(4 R) 一 1— (3— (1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） — 5—ク ロロ一 1一 {[4—メ トキシ一 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ 二ノレ } —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドーノレ一 3■ ~^ノレ） - ーヒ ドロキシー N， N—ジメチノレー L一プロリンアミ ド、
(4 R) — 1— (5—クロロー 3— (4ーメ トキシフエ二ル) - 1 - {[4一 メ トキシ一 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエ二ノレ] スノレホニノレ） - 2—ォキ ソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 3—ィル） 一 4—ヒ ドロキシー N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左旋性異性体）、
(4 R) 一 1_ (5—クロロー 3— （3—メ トキシフエニル） 一1— {[4_ メ トキシ一 2— （トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ二ル} - 2—ォキ ソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1H ンドール一 3 ル） 一 4—ヒ ドロキシ一 N， N -ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体)、
(4 R) — 1— (3— （1， 3—ベンゾジォキソールー 4一ィル） 一4ーク ロロ一 1— {[4ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ 二ル} 一 2—ォキソ _2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドールー 3—ィル） 一4 ーヒドロキシー N， N—ジメチルー L一プロリンアミ ド （左旋性異性体)、 及ぴ
(4 R).— 1— [3— （1， 3—べンゾジォキソ一/レー 4ーィノレ） _ 1一 {[4 ーメ トキシー 2— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] スルホ-ル } 一 2—ォ キソ一 5— (トリフルォロメ トキシ) 一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—インドール 一 3—ィル] 一 4ーヒ ドロキシ一N， N—ジメチルー L—プロリンアミ ド （左 旋性異性体)。
2 8 . 請求の範囲 1〜2 7のいずれか 1項に記載の 1， 3—ジヒドロー 2 H— ィンドール一 2—オン化合物若しくは芳香族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合物、 又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分とするアルギ ニンーバソプレッシン V 1 b受容体拮抗剤。
2 9 . 請求の範囲 1〜2 7のいずれか 1項に記載の 1， 3—ジヒドロ一 2 H ィンドール一 2—オン化合物若しくは芳香族複素環が縮合したピロリジン一 2—オン化合物、 又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする、 うつ 病、 不安症、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 摂 食障害、 高血圧、 消化器疾患、 薬物依存症、 てんかん、 脳梗塞、 脳虚血、 脳 浮腫、 頭部外傷、 炎症、 免疫関連疾患又は脱毛症の治療又は予防剤。
3 0 . 式 （1 3 )
Figure imgf000666_0001
(式中、 R 3 4は炭素原子数 1〜5のアルコキシ基を示し、 H a lはハロゲン原 子を示す。） で表されるベンゼンスルホニルハライド、 又はその医薬上許容され る塩。
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