CZ20001376A3

CZ20001376A3 - Prostředek obsahující steroid a inhibitor PDE4

Info

Publication number: CZ20001376A3
Application number: CZ20001376A
Authority: CZ
Inventors: Don E. Griswold; Siegfried Benjamin Christensen Iv
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1997-10-17
Filing date: 1998-10-16
Publication date: 2002-06-12
Also published as: HUP0003792A3; AR015966A1; CO4810374A1; ZA989450B; AU1093899A; WO1999020280A1; JP2001520196A; BR9814080A; IL135581A0; KR20010031149A; PL341062A1; CA2306985A1; CN1306426A; HUP0003792A2; EP1030666A4; NZ503551A; NO20001847D0; EP1030666A1; NO20001847L; TR200001040T2

Description

Prostředek obsahující steroid a inhibitor PDE₄

Oblast techniky

Předložený vynález se týká prostředku, který je užitečný při léčbě a zvládání svědění.

Dosavadní stav techniky

Svědění je obecným symptomem mnohých zánětlivých kožních nemocí, zejména psoriázy a atopické dermatitidy.

Tento symptom se historicky obtížně modeluje. Nedávno byl publikován behaviorální model pro periferně evokované svědění (Woodward a kol., Characterization of behavioral model for peripherally evoked itch suggests platelet-activating factor as a potent pruritogen, J. Pharmacol. Exp. Therap., 272,

758-765 (1995)). Tento model vedl k dalším modifikacím, jak zde bude ukázáno.

Jelikož na tento stav existuje málo účinných způsobů léčby, zůstává na tomto poli potřeba léčení a potřeba sloučenin, které jsou schopny účinku zabraňujícího svědění.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je prostředek, který obsahuje steroid a inhibitor PDE₄ obecného vzorce (I).

Tento vynález je založen na novém použití inhibitorů PDE₄, tedy sloučenin obecného vzorce (I), k profylaxi, léčení a zvládání svědění u savce, včetně lidí, který takové léčení potřebuje.

• 1 • · • · · · • · ·1

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce (I) jsou zde popsány.

Přehled obrázku k anotaci

Obrázek 1 ukazuje antipruriginózni účinek sloučeniny I, 1, 3-dicyklopropylmethyl-8-aminoxanthinu, v modelu svěděni navozeném kyselinou arachidonovou.

Detailní popis vynálezu

Podle předloženého vynálezu je zjištěno, že inhibitory PDE₄, jako třída sloučenin, bez ohledu na strukturu, mají antipruriginózni účinek. Jelikož svědění je klíčovým symptomem mnoha různých chorobných stavů, má použití inhibitorů PDE₄ při zvládání svědění velkou hodnotu.

Jakkoliv se uznává, že PDE₄ sloučeniny patří do mnoha různých strukturních tříd, mají společný rys inhibici isoenzymů PDE₄. Odborník v oboru bude za použiti dobře známých a definovaných stanovení schopen určit, zd.a je sloučenina inhibitorem isoenzymů PDE₄ a zda je zde k použití. Vhodné PDE₄ sloučeniny pro použití zde zahrnují sloučeniny popsané ve WO 92/00968, PCT/US91/08229,

WO 92/05175,	WO	92/05176,	WO	92/11260,	WO	93/01014,
PCT/US92/03613,	WO 93/07111,	PCT/US93/02045, WO 93/19748
WO 93/19750,	WO	93/19751,	WO	93/19747,	WO	93/19749,
WO 93/19720,	WO	94/20079,	WO	95/00139,	WO	95/08581,
WO 95/09308,	WO	95/09623,	WO	95/09836,	WO	95/09624,
WO 95/09837,	WO	95/09627,	WO	95/24381,	WO	95/27692,
WO 96/19995,	WO	96/20158,	WO	96/20153,	WO	96/19980,
WO 96/19988,	WO	96/19977,	WO	96/20161,	WO	96/20157,

• ·· · • · · 9 · • 9 9 99 t 9 · 9 «

9 9 999 9 99 · • 9 9·9 9999999 9 9 • · · . 9 9 9 9 9 C 9 · · 9 999999

PCT/US95/16707, WO 96/20690, WO 96/20159, WO 96/19983,
WO	96/19984,	WO	96/19985, WO	96/19990,	WO	96/19994,
WO	96/20163,	WO	96/20156, WO	96/19986,	WO	96/20174,
WO	96/19979,	WO	96/20160, WO	96/20175,	WO	96/19993,
WO	96/20162,	WO	96/19978, WO	96/23754,	WO	96/36594,
WO	97/03945,	US	patentu č. 5	734 051 a	US	patentu č.

420 154, tím však výčet není omezen. Vhodná stanovení k určení aktivity PDE₄ jsou také popsána ve výše zmíněných odkazech, jejichž poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu ve své celistvosti.

Zvláštní PDE₄, CP 80633, je popsán v J.M. Hanifin a kol., J. Invest. Dermatol., 107, 51-56 (1996). Výhodně způsob použití nezahrnuje sloučeninu CP 80633.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být také použity v souvislosti s veterinárním léčením savců jiných než člověk, kteří takové léčení kvůli svědění potřebují. Léčení u zvířat může být terapeutické nebo profylaktické.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou popsány například v US patentu č. 5 734 051.

Prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje mimo jiné inhibitor PDE₄ obecného vzorce (I) x₃ (i) ve kterém fc · tffc · · · ♦ · * 9 · · · 9 ··· fc · · fc • fcfc ···· « fc · fc · · · · ······· · fc fcfcfcfc fcfc fc fcfcfc • · ·· ·· f ·*···*

R_L a R₂ je skupina vzorce (CR₄R₅)_nC(O)O(CR₄R₅)_OTR₆, (CR₄R₅)_nC(O)NR₄(CR₄R₅)_mRg, (CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ nebo (CR₄R₅)_rR_g, ve kterých alkylové části mohou být substituovány alespoň jedním halogenem, m je 0 až 2, n je 1 až 4, r je 0 až 6,

R₄ a R₅ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

Rg znamená atom vodíku, methyl, hydroxyskupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou halogenem, aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou halogenem, indanyl, indenyl, polycykloalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuranyl, furyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující 1 nebo 2 nenasycené vazby, přičemž cykloalkylová nebo heterocyklická část je popřípadě substituována 1 až 3 methylovými skupinami nebo jednou ethylovou skupinou, za předpokladu, že

a) když Rg je hydroxyskupina, potom m je číslo 2, nebo • · «· • · » 4 • · · · · ·

b) když R₆ je hydroxyskupina, potom r je číslo 2 až 6, nebo

c) když Rg je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl,

2-tetrahydrofuranyl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom m je číslo 1 nebo 2, nebo

d) když Rg je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl,

2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom r je číslo 1 až 6, nebo

e) když n je číslo 1 a m je číslo 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině vzorce -(CR₄R₅)_no(CR₄R₅)_mR₆,

Y je skupina vzorce YR₂, atom halogenu, nitroskupina, skupina vzorce NR₄R₅ nebo formylamin, m'

X.

X, je atom kyslíku nebo skupina vzorce S(O)_m,, je číslo 0, 1 nebo 2, je atom kyslíku nebo skupina vzorce NRg, je atom vodíku nebo X, je skupina vzorce a) nebo

Z

(¾ (a) (Rí)s nebo

Xc je atom vodíku, skupina vzorce R₉, OR_g, CN, C(O)Rg, C(O)OR₈, C(O)NR₈Rq nebo NRgRg,

R.

je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny • * » « I ¹ I · > < « vzorce -CH₃ a -CH₂CH₃, které jsou popřípadě substituovány 1 nebo více atomy halogenu, s je číslo 0 až 4,

R₃ je kyanoskupina,

Z je skupina vzorce C(Y’)R₁₄, C(O)OR₁₄, C(Y')NR_1QR₁₄, c(nr₁₀)nr₁₀r₁₄, cn, c(nor₈)r₁₄, c(o)nr₈nr₈c(o)r₈, c(o)nr₈nr₁₀r₁₄, C(NOR₁₄)R₈, C(NR_g)NR₁₀R₁₄,

C(NR₁₄)NRgRg, C(NCN)NR₁₀R₁₄, C(NCN)SR₉, (2-, 4- nebo 5-imidazolyl), (3-, 4- nebo 5-pyrazolyl), (4- nebo 5-triazoly[1,2,3]), (3- nebo 5-triazolyl[1,2,4]), 5-tetrazolyl, (2-, 4- nebo 5-oxazolyl), (3-, 4- nebo 5-isoxazolyl), (3- nebo 5-oxadiazolyl[l,2,4]), ( 2-oxadiazolyl[1,3,4]), (2-thiadiazolyl[1,3,4]), (2-,

4- nebo 5-thiazolyl), (2-, 4- nebo 5-oxazolidinyl), (2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl) nebo (2-, 4- nebo

5- imidazolidinyl), kde všechny heterocyklická kruhové systémy jsou popřípadě substituovány jednou nebo několikrát substituentem R₁₄, čárkovaná čára ve vzorci a) představuje popřípadě přítomnou dvojnou vazbu,

Y' je atom kyslíku nebo atom síry,

R₇ je skupina vzorce -(CR₄R₅)gR₁₂ nebo alkylová skupina s l až 6 atomy uhlíku, kde R₁₂ nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jednou nebo vícekrát alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou až » · 4 4 ♦ · <· ··· 4 · C * • 99 9 9 · Λ I 4 * · 9 9 9 ·*···»< 4 *

4444 · · * · · 4 ·· »4 9 9 * 4 · · ·· 9

- 6a třikrát fluorem, bromem, chlorem, nitroskupinou, skupinou vzorce NR₁₀R_i;l, C(O)R_g, C(O)OR_g, 0R_g, CN, c(o)nr₁₀r_i:l, oc(o)nr₁₀r₁₁, oc(o)r₈, nr₁₀c(o)nr₁₀r_i;l, NR_1qC(O )Rq_2. i NR-^qC( O)ORg , NR^qC(O)R^_g , c(nr₁₀)nr₁₀r_i:l, c(nr₁₀)c(o)nr₁₀r₁₁, c(ncn)nr_1qr₁₁,

C(NCN)SRg, NR₁₀C(NCN)SRg, NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₁, NR₁₀S(O)₂R_g, S(O)_m,Rg, NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₁, NR₁₀C(O)C(O)R₁₀, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl, q je číslo 0, 1 nebo 2,

R₁₂ je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, (2-,

3- nebo 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- nebo

2- imidazolyl), thiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furyl, (2- nebo

3- thienyl), (4- nebo 5-thiazolyl), chinolyl, naftyl nebo fenyl,

R_g je nezávisle vybrán z atomu vodíku nebo substituentu

Rg i

R_g. je R_g nebo atom fluoru,

Rg je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy fluoru,

R]_q je skupina OR_g nebo R_llř

R.^ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy • « ···♦ 9 9 * ♦ * 9 9 · » • I 9 · · · »

9 9 9 9 99999

9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 Λ ·

9

- 6b uhlíku popřípadě substituvaná l až 3 atomy fluoru, nebo když R₁₀ a R₄₁ jsou ^nrio^r11' ^mohou dohromady s dusíkem tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje alespoň jeden další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, dusíku nebo síry,

R₁₃ je oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl nebo thiadiazolyl a každý z těchto heterocyklických kruhů je připojen přes atom uhlíku a každý může být nesubstituován nebo substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

R₁₄ je atom vodíku nebo substituent R₇ nebo když R₁₀ a R₁₄jsou NR_1QR₁₄, mohou dohromady s dusíkem tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo více dalších heteroatomů zvolených z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, za předpokladu, že

f) když R₁₂ i^e N-pyrazolyl, N-imidazolyl, N-triazolyl,

N-pyrrolyl, N-piperazinyl nebo N-morfolinyl, potom q není číslo 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Zvláštními příklady sloučenin obecného vzorce (I) jsou:

• 9 9 9

A ♦ · * * · · • · · · » · · > » · « · A

- 6c methyl-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohex-1 -en-l-karboxylát],

4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohex-l-en-l-karboxylová kyselina, methyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát], methyl-cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylát], methyl-trans-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylát], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxylová] kyselina, tris (hydroxymethyl )amoniummethanová sůl cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylové] kyseliny, cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylová] kyselina, trans-[ 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová] kyselina, cis-[ 4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová] kyselina, • · • 499 • 9 * » * 9 9 « 9 4 9 9 9 « λ < 9 9 9 9 (9 *

9 9 ’ 9 9 9 9 · 9 9 · 9 9

9 9 9 99 9 999 «9 9· 9 9· 9«99

- 6d trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová] kyselina, methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát], methyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylát], methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyf enyl)cyklohexan-l-karboxylát], methyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát], cis- [ 4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová kyselina], trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylová kyselina], cis-[ 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxamid], cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxamid], trans-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxamid], • « * · · 4 4 ♦ · ♦

999 9 9 9· 4« « • 9 9 9 · »»«♦·»« 4 * • 9 9 ♦ 9 9 * > 9 9 «9 99 » >» · · · 9

- 6e cis- [ 4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1-karbohydrazid], cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-(2-acetylkarbohydrazid)], cis- {4-(3 ,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(3-methyl[1.2.4] oxadiazol-5-yl)cyklohexan}, cis- {4- (3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl[1.3.4] oxadiazol-5-yl)cyklohexan}, cis-{4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl[1.3.4] thiadiazol-5-yl)cyklohexan}, cis- [ 4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl ) -1-hydroxy-l-tris (methylthio)methylcyklohexan], methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-hydroxycyklohexan-l-karboxylát], cis- [ 4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxylová kyselina], cis- [ 4-kyan-4- ( 3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyf enyl) -1-hydroxycyklohexan-l-karboxamid], methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-methoxycyklohexan-1-karboxylát],

- 6f cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxylová kyselina], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxamid], trans- [ 4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxaldehyd], methyl-trans-[ 4-kyan-4-( 3-cyklopropylmethoxy-4-methoxy f enyl) -1-hydroxycyklohexan-l-karboxylát], trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxylová kyselina], methyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-methoxycyklohexan-l-karboxylát], trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxylová kyselina], trans-[4-kyan-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxamid ], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karbamová kyselina],

N-methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karbamová kyselina], ·”<

φφφ • φ φ « φ φ φ φφ φ-φ

Λ Φ Φ • · Φ • ΦΦΦ • Φ ΦΦΦΦΦ

ΦΦΦ

Φ Φ » « · «Φ

• Φ φ ♦ • Φ Φ

Φ Φ Φ · Φ

- 6g cis-[ 4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-N-2-kyanethyl)karboxamid], cis- [ l-(2-kyanethyl)-5-{4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexyl}tetrazol ] a cis - [ 4-kyan-4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl )-1-( tetrazol-5-yl)cyklohexan].

Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce (I) pro použití v prostředku podle tohoto vynálezu je cis-[4-kyan-4- (cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylová] kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Pojmem alkylová skupina jak je zde používán, at už samotný nebo jako součást jiné skupiny (například jako v alkylkarbonylu), je míněno, že zahrnuje jak přímé tak rozvětvené řetězcové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, pokud není délka řetězce jinak omezena, včetně methylu, ethylu, n-propylu, isopropylu, n-butylu, sek.-butylu, isobutylu, terc.-butylu apod., přičemž výčet tím však není omezen.

Cyklickým uhlovodíkem je míněn jednotlivý kruh nebo kondenzovaný kruh s obsahem 3 až 8 atomů. Cyklické uhlovodíky mohou zahrnovat až 8 atomů v každém kruhu. Pojem cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl jak je zde používán je míněno, že je zaměnitelný s pojmem cyklický uhlovodík. Míní se, že cykloalkylová a cykloalkylalkylová skupina zahrnují cyklopropyl, cyklopropylmethyl, cyklopentyl nebo » » • · • · · · .* : :: : ·: :: :

• · * ·♦ ·· · · · « · 9 cyklohexyl, výčet tím však není omezen.

Pojmem halogen jak je zde používán jsou míněny všechny halogeny, tj. chlor, fluor, brom a jod.

Způsoby přípravy

Přípravu sloučenin obecného vzorce (I) může provádět odborník v oboru podle postupů zde naznačených a jak je popsáno v Maschler a kol., GB patentová přihláška č. 89 06 792.0, podaná 23. března 1989 a US patentu č.

734 051, jejichž veškeré poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu ve své celistvosti.

Způsoby léčení

Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být také použity k výrobě léčiva k profylaktickému nebo terapeutickému léčení jakéhokoli chorobného stavu u člověka nebo jiného savce, který exacerbuje nebo je způsoben nadměrnou nebo neregulovanou svědivou aktivitou.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být použity topicky při léčení nebo profylaxi topických chorobných stavů, které mají svědivou složku.

Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou zveřejněny v Maschler a kol., GB patentová přihláška č. 89 06 792.0 podané 23. března 1989 a US patentu č. 5 734 051, k léčení poruch spojených se zvýšeným počtem eosinofilů, jako jsou proliferativní chorobné stavy kůže, tj. psoriáza, atopícká dermatítida,_λ nespecifická dermatítida, primární dráždivá

9

0

099 9 0 • · 0000 0000 0000 00 «0 kontaktní dermatitida a alergická kontaktní dermtitida nebo alergické poruchy, jako je atopie, kopřivka, ekzém, rhinitida a seboroická dermatitida, a prašivina domácích zvířat. Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou také zveřejněny v PCT/US91/08734 a PCT/US93/01496 publikované jako

WO 93/06699, jejichž poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu ve své celistvosti, k léčení nemocí zprostředkovaných nekrózou tumoru.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány současně s jinými látkami užitečnými při léčení nebo zvládání svědění, jako jsou steroidy.

Odborník v oboru zjistí, že skutečné množství látky interferující s aktivitou monokinu požadované k terapeutickému účinku bude samozřejmě kolísat podle použité látky, požadované cesty podání, povahy a vážnosti nemoci a jednotlivého stavu savce, zvláště člověka, který léčbu podstupuje, přičemž nakonec záleží na rozhodnutí lékaře. Odborník v oboru také zjistí, že optimální množství a interval podávání individuálních dávek látky bude záviset na povaze a závažnosti léčeného stavu, formě, cestě a místě podání a jednotlivém léčeném pacientovi, a že taková optima mohou být určena obvyklými postupy. Odborník v oboru také zjistí, že otimální průběh léčby, tj. počet dávek látky podávaných za den po definovaný počet dní může být odborníkem v oboru zjištěn za použití obvyklých testů ke stanovení průběhu léčení.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány orálně (pokud jsou při podání touto cestou aktivní), topicky, parenterálně nebo inhalací v obvyklých dávkových formách připravených spojením takové látky se φ · φ φ • φ φφ standardními farmaceutickými nosiči podle obvyklých postupů v množství dostatečném k dosažení terapeutické aktivity.

Použitý farmaceutický nosič může odborník v oboru snadno určit, když rozpozná, že takové určení bude záviset na různých dobře známých faktorech, jako je povaha, množství a charakter jednotlivé použité látky interferující s monokinovou aktivitou a požadovaná forma a cesta podání. Použitými nosiči mohou být nosiče zde kdekoli popsané.

K tomu, aby sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl byla použita k léčbě lidí nebo jiných savců, je obvykle formulována v souladu se standardní farmaceutickou praxí jako farmaceutický prostředek.

Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu bude zahrnovat účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v obvyklých dávkových formách připravených spojením sloučeniny obecného vzorce (I) v množství dostatečném k dosažení aktivity, respektive se standardními farmaceutickými nosiči podle obvyklých postupů. Tyto postupy mohou zahrnovat míšení, granulaci a lisování nebo rozpouštění složek, jak je příhodno, pro požadovaný přípravek.

Použitým farmaceutickým nosičem může být například buď tuhá látka nebo kapalina. Příklady tuhých nosičů jsou laktóza, bílá hlinka, sacharóza, mastek,

9 9 · 9 želatina, agar, pektin, arabská guma, stearat hořečnatý, kyselina stearová apod. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, olej z podzemnice olejně, olivový olej, polyethylenglykol, kokosový olej, voda apod. Podobně může nosič nebo ředidlo obsahovat zpožďovač uvolňování dobře známý v oboru, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat samotný nebo s voskem.

Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity v široké škále farmaceutických forem. Přípravek farmaceuticky přijatelné soli bude určen povahou sloučeniny samotné a může být připraven obvyklými postupy odborníkovi v oboru snadno dostupnými. Pokud je tedy použit tuhý nosič, může být přípravek tabletován, umístěn do tuhé želatinové kapsle v práškové nebo peletové formě nebo ve formě pastilky nebo pokroutky. Množství tuhého nosiče bude kolísat v širokém rozmezí, ale výhodně bude od asi 25 mg do asi 1 gramu. Pokud se použije kapalný nosič, bude přípravek ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injikovatelné kapaliny, jako je ampule, nebo nevodné kapalné suspenze. Kde je prostředek ve formě kapsle, je vhodná jakákoli rutinní enkapsulace, například za použití výše zmíněných nosičů, do skořápky tuhé želatinové kapsle. Kde je prostředek ve formě kapsle s měkkou želatinovou skořápkou, je možno uvažovat o jakémkoli farmaceutickém nosiči rutinně používaném k přípravě disperzí nebo suspenzí, například vodných gumách, celulózách, silikátech nebo olejích, přičemž jsou inkorporovány do skořápky z měkké želatiny. Sirupová formulace bude obecně sestávat ze suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo soli v kapalném nosiči, například ethanolu, polyethylenglykolu, kokosovém oleji, glycerinu nebo ve vodě, s

- 11 ochucovadlem nebo barvivém.

Množství sloučeniny obecného vzorce (I) požadované k terapeutickému účinku při topickém podání se bude samozřejmě lišit podle zvolené sloučeniny, povahy a závažnosti zánětlivého stavu a živočichovi, který podstupuje léčbu, přičemž nakonec závisí na rozhodnutí lékaře.

Pojem parenterální jak je zde používán zahrnuje intravenózní, intramuskulární, subkutánní, intranasální, intrarektální, intravaginální nebo intraperitoneální podání. Subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podání jsou obecně výhodné. Příhodné dávkové formy pro takové podání mohou být připraveny obvyklými postupy.

Typické parenterální prostředky sestávají z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosiči případně obsahujícím parenterálně přijatelný olej, například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, arašídový olej nebo sezamový olej. Denní dávkový režim pro parenterální podání je vhodně asi 0,001 mg/kg až 40 mg/kg, výhodně asi 0,01 mg/kg až 20 mg/kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, počítané jako volná báze.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány orálně. Denní dávkový režim pro orální podání je vhodně asi 0,1 mg/kg až 1000 mg za den. K podání je dávka vhodně asi 0,001 mg/kg až 40 mg/kg, výhodně asi 0,01 až 20 mg/kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, počítané jako volná báze.

♦ ♦ • ··· ··· ·· ·· · · · ·· · in · ·········

- 1.Z - *··· ·· ·· ··

Aktivní složka může být podávána od 1- do 6-krát za den, dostatečné tak, aby vykázala aktivitu.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být také podávány inhalací. Inhalací je míněno intranasální a orální inhalační podání. Příhodné dávkové formy pro takové podání, jako je aerosolová formulace nebo inhalátor s odměřenou dávkou, mohou být připraveny obvyklými postupy. Denní dávkový režim pro inhalační podání je vhodně asi 0,001 mg/kg až 40 mg/kg, výhodně 0,01 až 20 mg/kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, počítané jako volná báze.

Typické prostředky pro inhalaci jsou ve formě roztoku, suspenze nebo emulze, které mohou být podávány jako suchý prášek nebo ve formě aerosolu za použití obvyklého vyháněcího plynu, jako je dichlordifluormethan nebo trichlorfluormethan.

Výhodně je prostředek ve formě dávkové jednotky, například tablety, kapsle nebo odměřené aerosolové dávky, tak, aby si pacient sám mohl podat jednotlivou dávku.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být také podávány topicky. Topickým podáním je míněno nesystémové podání a zahrnuje aplikaci sloučeniny obecného vzorce (Σ) externě na epidermis, do bukální dutiny a instilaci takové sloučeniny do ucha, oka a nosu, a kde sloučenina nevstupuje významně do krevního oběhu. Denní dávkový režim pro topické podání je vhodně asi 0,001 mg/kg až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až 20 mg/kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné, soli počítáno jako volná báze.

9

1 • 111 • ··· ·· · · 111 19 1

1*1 · ·········

- U - ···· ·· 11 11 ·· ··

Systémovým podáním je míněno orální, intravenózní, intraperitoneální a intramuskulární podání.

Jakkoliv je možné podat aktivní složku samotnou jako surovou chemikálii, je výhodné ji předkládat jako farmaceutickou formulaci. Aktivní složka může zahrnovat, pro topické podání, od 0,001 do 10 % hmotnostních, např. od 1 do 2 % hmotnostních formulace, ačkoliv může zahrnovat až 10 % hmotnostních, ale výhodně nepřesáhne 5 % hmotnostních a výhodněji bude od 0,1 do 1 % hmotnostního formulace.

Topické formulace podle předloženého vynálezu zahrnují aktivní složku spolu s jedním jejím nosičem nebo více jejími nosiči a případně jakoukoli jinou (jakýmikoli jinými) terapeutickou složkou (terapeutickými složkami).

Nosič (nosiče) musí být přijatelný (přijatelné) v tom smyslu, že musí být kompatibilní s jinými složkami formulace a musí být pro svého (své) příjemce neškodné.

i

Formulace vhodné pro topické podání zahrnují kapalné nebo polokapalné přípravky vhodné pro promikání kůží do místa zánětu, jako jsou linimenta, locia, krémy, mazání nebo pasty a kapky vhodné pro podání do oka, ucha nebo nosu.

Kapky podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a mohou být připraveny rozpouštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního činidla a/nebo jakéhokoli jiného vhodného konzervancia, přičemž výhodně budou zahrnovat povrchově aktivní činidio. Výsledný roztok může být potom vyčeřen filtrací, přenesen « · • ·

- 14 • · · · • · ··· « • · · · · ♦ • · · · · ··

do vhodné nádoby, která se uzavře a sterilizuje autoklávováním nebo tím, že se půl hodiny udržuje při teplotě 98 až 100 °C.

Alternativně může roztok být sterilizován filtrací a do nádoby přenesen aseptickým postupem. Příklady baktericidních a fungicidních činidel vhodných pro zahrnutí do kapek jsou merkurinitrát nebo -acetat (0,002 %), benzalkoniumchorid (0,01 %) a chlorhexidinacetat (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejového roztoku zahrnují glycerol, ředěný alkohol a propylenglykol.

Locia podle předloženého vynálezu zahrnují locia vhodná k aplikaci na kůži nebo do oka. Oční locio může zahrnovat sterilní vodný roztok případně obsahující baktericidium a může být připraveno způsoby podobnými způsobům přípravy kapek. Locia nebo linimenta pro aplikaci na kůži mohou také zahrnovat činidlo urychlující vysoušení a určené k ochlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčovadlo, jako je glycerol, nebo olej, jako je ricinový olej nebo arašídový olej.

Krémy, mazání nebo pasty podle předloženého vynálezu jsou polotuhé formulace aktivní složky pro externí podání. Mohou být vyrobeny míšením aktivní složky v jemně dělené nebo práškové formě, samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině s mastným nebo nemastným základem, za pomoci vhodného zařízení. Základ může zahrnovat uhlovodíky, jako je tuhý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk a kovové mýdlo, sliz, olej přírodního původu, jako je mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový olej, tuk z vlny nebo ·«·

- 15 *· ·* ·« • » * · 9 9 « · · 9 9 • 999 9 9 9 • * 9 9

9999 99 99 jeho deriváty, nebo mastné kyseliny, jako je kyselina sterová nebo olejová, spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogoly. Prostředek může zahrnovat jakékoli povrchově aktivní činidlo, jako je aniontový, kationtový nebo neionogenní surfaktant, jako jsou estery sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenové deriváty. Suspendující činidla, jako jsou přírodní gumy, deriváty celulózy nebo anorganické materiály, jako jsou křemičité křemičitany, a jiné složky, jako je lanolín, mohou být také zahrnuty.

. Odborník v oboru zjistí, že forma a charakter farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla jsou diktovány množstvím aktivní složky, sloučeniny obecného vzorce (I), s níž mají být spojeny, cestou podání a jinými dobře známými proměnnými.

Odborník v oboru zjistí, že optimální počet a interval podávání jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli bude určen povahou a rozsahem léčeného stavu, formou, cestou a místem podání, a jednotlivým léčeným pacientem, a že taková optima mohou být určena obvyklými postupy. Odborník v oboru také zjistí, že optimální průběh léčby, tj. počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podaný za den po definovaný počet dní může být odborníkem v oboru zjištěn za použití obvyklých testů ke stanovení průběhu léčení.

Příklady provedení vynálezu

Příklady formulací to « • to • ·

- 16 • to • to

Prostředky pro farmaceutické použití zahrnující sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny různými formami a s pomocí mnoha pomocných látek. Příklady kapalných formulací jsou uvedeny níže.

1. Roztok obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) se připraví rozpuštěním sloučeniny ve vodě nebo jiném vhodném nosiči s a nebo bez konzervancia, jako je kyselina benzoová, aby se na jedno použití dodalo požadované množství léčiva. Sloučenina je přítomna v množství od asi 10 pg do asi 30 gg/ml nosiče.

2. Roztok obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) se připraví rozpuštěním sloučeniny v množství od asi 1 do asi 10 mg na ml PEG 400 s nebo bez konzervancia BHA/BHT. Roztok může být alternativně naplněn do měkké želatinové kapsle, aby se připravila tuhá orální dávková forma nebo se může použít jako sirup.

3. Tuhá dávková forma sloučeniny obecného vzorce (I), jako je 1,3-dicyklopropylmethyl-8-aminoxanthin, se připraví smísením 50 mg sloučeniny s různými koncentracemi (v mg) mannitolu, hydroxypropylmethylcelulózy, califarmu, Starch 1500 a stearatu horečnatého (jako mazadla), aby se naplnily kapsle příhodné velikosti nebo může prostředek být, pokud je to požadováno, slisován do tablet. Různé formulace složek jsou předloženy v tabulce 1, očíslovány od 1 do 6.

Příklady použití

Způsob popsaný ve Woodward a kol., rukopis, uvedeno výše, poslouží jako prototyp.myšího modelu, který

0

0 • ·

0 ♦· 0 0 0 0 0 0 0

0 0 · ···

00000 00 0

- 17 byl vyvinut v předloženém vynálezu. Myší model má tu výhodu, že vykazuje kožní zánětlivou odpověď na kyselinu arachidinovou, čemuž předchází škrábací a třecí chování ukazující na svědění.

Stručně uvedeno, myším kmene Balb/c se do levého ucha podá topická dávka kyseliny arachidonové (2 mg/ucho) ve 20 μΐ studeného acetonu. Léčené myši se potom jednotlivě umístí do 4-litrových kádinek. Po 2 minutách určených pro přizpůsobení se 10 minut počítají episody škrábání a potřásání hlavou. Data se analyzují vypočítáním střední hodnoty a standardní chyby. Statistický rozdíl středních hodnot se stanoví použitím Studentova t-testu. Biochemická farmakologie zánětlivé odpovědi na kyselinu arachidonovou vedla k degranulaci mastocytů a uvolnění eikosanoidního mediátoru zánětu (např. leukotrienů a prostanoidů). Této odpovědi se také mohou účastnit tachykininy a faktor aktivující destičky. Protizánětlivá aktivita inhibitorů fosfodiestrázy typu 4 (PDE₄) je rovněž ukázána za použití kyseliny arachidonové (Griswold, D. E., a kol., Pharmacology of the pyrroloimidazole, SK&F 105809. Antiinflammatory activity and inhibition of mediator production in vivo. Biochemical Pharmacology, 42, 825-831 (1991)), jejíž poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu ve své celistvosti.

Specifické postupy

Samcům myší kmene Balb/c (n = 6/léčená skupina) o hmotností 19 až 23 gramů se do levého ucha podá topická dávka kyseliny arachidonové (2 mg/ucho) ve 20 μΐ studeného acetonu. Ihned po aplikaci se do stejného ucha aplikuje vehikulum nebo testovaná sloučenina v objemu 25 μΐ. Dávky jsou v rozmezí 5 až 1000 μς/ηοΐιο. Léčené myši se potom • · φ · • · · ·

- 18 jednotlivě umístí do 4-litrových kádinek. Po 2 minutách určených pro přizpůsobení se 10 minut počítají episody škrábání a potřásání hlavou. Data se analyzují vypočítáním střední hodoty a standardní chyby. Statistický rozdíl středních hodnot se stanoví použitím Studentova t-testu.

Bylo tedy zajímavé zjistit, zda by inhibitory PDE₄ různých strukturních tříd mohly v tomto modelu vykázat antipruriginózní aktivitu. Jak je ukázáno níže, 3 takové inhibitory PDE₄ vykázaly významnou antipruriginózní aktivitu.

Topická antipruriginózní aktivita inhibitorů PDE₄

	Léčení (100 μς/ιιοίιο)	Inhibice svědění (%)
	BRL 61063	61,4***
	Rolipram	75,8***
	CP 80633	49,7***

*** statisticky významné při p menší než 0,001 proti kontrole, jíž je vehikulum,

BRL 61063 je stejná sloučenina jako sloučenina I.

Veškeré publikace, včetně patentů a patentových přihlášek, tím však výčet není omezen, citované v tomto popisu jsou zde zahrnuty formou odkazu, jako kdyby každá jednotlivá publikace zde byla zvlášť a jednotlivě určena začleněním formou odkazu, jako kdyby byla plně uvedena.

Výše uvedený popis vynález plně zveřejňuje včetně jeho výhodných ztělesnění. Modifikace a zlepšení ztělesnění zde zvlášť zveřejněných spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Má se za to, že bez

- 19 • · · · 4

9 9 9

99999 • · » 9 · · · 9 · ·

9999 99 99 ·9 99 ·· dalšího zkoušení odborník v oboru může s použitím předchozího popisu předložený vynález využít v jeho plném rozsahu. Zde uvedené příklady mají tedy být vykládány jako pouze ilustrativní a nemají omezovat rozsah předloženého vynálezu žádným způsobem. Ztělesnění tohoto vynálezu, k nimž je nárokováno výlučné vlastnictví nebo výsadní právo, jsou definovány následovně.

• ♦ 4 ·· · #4» » « ·♦ · 4 · 4 4 * * 9 » · 4 · 4 4 44 4 ♦ 9 9 9 9 9999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9·9 9

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostředek vyznačující se tím, obsahuje steroid a inhibitor PDE₄ obecného vzorce (I) ve kterém

R₄ a R₂ je skupina vzorce (CR₄R₅)_nC(O)O(CR₄R₅)_mRg, (CR₄R₅)_nC(0)NR₄(CR₄R₅)_mRg, (CR₄R₅)_n0(CR₄R₅)_mRg nebo (CR₄R₅)_rRg, ve kterých alkylové části mohou být substituovány alespoň jedním halogenem, m je 0 až 2, n je 1 až 4, r je 0 až 6,

R₄ a R₅ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

Rg znamená atom vodíku, methyl, hydroxyskupinu, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou halogenem, aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části substituovanou halogenem, indanyl, indenyl, polycykloalkylovou »· ·· · «-· « · · · ·«·* • · · · · « » « · « • > « t · ···«·«« · ♦ «·>· · · · ··· t9 · · ·· ♦ »· · · · a skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, tetrahydrofuranyl, furyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku obsahující 1 nebo 2 nenasycené vazby, přičemž cykloalkylová nebo heterocyklická část je popřípadě substituována 1 až 3 methylovými skupinami nebo jednou ethylovou skupinou, za předpokladu, že

a) když Rg je hydroxyskupina, potom m je číslo 2, nebo

b) když Rg je hydroxyskupina, potom r je číslo 2 až 6, nebo

c) když Rg je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl,
2-tetrahydrofuranyl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom m je číslo 1 nebo 2, nebo

d) když Rg je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl,

2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydrothienyl, potom r je číslo 1 až 6, nebo

e) když n je číslo 1 a m je číslo 0, potom Rg má jiný význam než atom vodíku ve skupině vzorce -(C^R4^R5>nO(^CR4^R5>m^R6'

Y je skupina vzorce YR₂, atom halogenu, nitroskupina, skupina vzorce NR₄R₅ nebo formylamin,

Y je atom kyslíku nebo skupina vzorce S(O)_m,, m' je číslo 0, 1 nebo 2,

X₂ je atom kyslíku nebo skupina vzorce NR₈, • 9 • · 9 4 9 4 • · » ► 44

9 4 • ·

4 ·

44·4

χ.

X, je atom vodíku nebo X, je skupina vzorce a) nebo

43,

Ra (RaJs (a) nebo x_c

R.

R.

je atom vodíku, skupina vzorce R_g, ORg, CN, C(O)R_g, C(O)ORg, C(O)NRgRg nebO NRgRg, je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce -CHg a -CH₂CH₃, které jsou popřípadě substituovány 1 nebo více atomy halogenu, je číslo 0 až 4, je kyanoskupina, je skupina vzorce C(Y')R₁₄, C(O)OR₁₄, C(Y’)NR_1QR₁₄, C(NR₁₀)NR₁₀R₁₄, CN, C(NOR₈)R₁₄, C(O)NR₈NR₈C(O)Rg, c(o)nr₈nr₁₀r₁₄, c(nor₁₄)r₈, c(nr₈)nr₁₀r₁₄,

C(NR₁₄)NRgRg, C(NCN)NR_1qR₁₄, C(NCN)SR₉, (2-, 4- nebo

5-imidazolyl), (3-, 4- nebo 5-pyrazolyl), (4- nebo 5-triazoly[1,2,3]), (3- nebo 5-triazolyl[1,2,4]), 5-tetrazolyl, (2-, 4- nebo 5-oxazolyl), (3-, 4- nebo 5-isoxazolyl), (3- nebo 5-oxadiazolyl[1,2,4]), (2-oxadiazolyl[l,3,4]), (2-thiadiazolyl[l,3,4]) , (2-,

4- nebo 5-thiazolyl), (2—, 4- nebo 5-oxazolidinyl) , (2-, 4- nebo 5-thiazolidinyl) nebo (2-, 4- nebo

5- imidazolidinyl), kde všechny heterocyklické kruhové systémy jsou popřípadě substituovány jednou nebo • · · · · ·» φ φ · φ ♦ φ ««φ několikrát substituentem R₁₄, čárkovaná čára ve vzorci a) představuje popřípadě přítomnou dvojnou vazbu,

Y' je atom kyslíku nebo atom síry,

R₇ je skupina vzorce -(CR₄R₅)gR₁₂ nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde R₁₂ nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jednou nebo vícekrát alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou až třikrát fluorem, bromem, chlorem, nitroskupinou, skupinou vzorce NR₁₀R_llz C(O)Rg, C(O)ORg, ORg, CN, C(O)NR₁₀R₁₁, OC(O)NR₁₀R_xl, OC(O)R_g, NR₁₀C(O)NR₁₍₎R₁₁, NR₁₀C(O)R₁₁, NR₁₀C(O)OR_g, NR₁₀C(O)R₁₃, c(nr₁₀)nr₁₀r_1;l, c(nr₁₀)c(o)nr₁₀r_1:l, c(ncn)nr₁₀r_i:l, c(ncn)sr₉, nr₁₀c(ncn)sr₉, nr₁₀c(ncn)nr₁₀r_i;l,

NR₁₀S(O)₂R₉, S(O)_m,R₉, NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R_llřNR_1QC(0)C(0)R₁₀, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl, q je číslo 0, 1 nebo 2,

R₁₂ je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, (2-,
3- nebo 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- nebo

2- imidazolyl), thiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furyl, (2- nebo

3- thienyl), (4- nebo 5-thiazolyl), chinolyl, naftyl nebo fenyl,

Rg je nezávisle vybrán z atomu vodíku nebo substituentu

Rg t • · · • · 11·· 111 1 1 « ··«···· · 1 • · · · · · · · · · ·· 11 11 1 11 1111

Rg i je R_g nebo atom fluoru,

R_g je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy fluoru,

R₁₀ je skupina ORg nebo R_llř

R_X1 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituvaná 1 až 3 atomy fluoru, nebo když R₁₀ a R·^ jsou NR₁₀R_11; mohou dohromady s dusíkem tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje alespoň jeden další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, dusíku nebo síry,

R₁₃ je oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl nebo thiadiazolyl a každý z těchto heterocyklických kruhů je připojen přes atom uhlíku a každý může být nesubstituován nebo substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

R₁₄ je atom vodíku nebo substituent R₇ nebo když R₁₀ a R₁₄jsou NR_1QR₁₄, mohou dohromady s dusíkem tvořit pětičlenný až sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo více dalších heteroatomů zvolených z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, za předpokladu, že

f) když R₁₂ 3^e N-pyrazolyl, N-imidazolyl, N-triazolyl,

N-pyrrolyl, N-piperazinyl nebo N-morfolinyl, potom • 0 9·0 0 • 9 9 9 9 9 9 · 0 ·

0 0 0 00·· 0« 9

99 9999 9999 999 9

O C 0000000 0 0 0 ” 00 00 00 0 00 0000 q není číslo 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

2. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že sloučeninou je methyl-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohex-1 -en-l-karboxylát],
4-kyan-4- ( 3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) cyklohex-l-en-1-karboxylová kyselina, methyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát], methyl-cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylát], methyl-trans-[4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylát], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxylová] kyselina, tris(hydroxymethyl)amoniummethanová sůl cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl) cyklohexan-l-karboxylové ] kyseliny, cis- [ 4- (3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyancyklohexan-l-karboxylová] kyselina, trans-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklo• ··*· • · 9 9 9 1 1111

9 9 · 9 9 9 9 9 1 · • · 999 9999999 9 · — 26 — ·· ·· *· » ·· ·*·· hexan-l-karboxylová] kyselina, cis-[ 4-kyan-4-( 3-cyklopropy lmethoxy-4-methoxyf enyl) cyklohexan-l-karboxylová] kyselina, trans- [ 4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenylCyklohexan-l-karboxylová] kyselina, methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát], methy1-trans- [ 4-kyan-4- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylát], methyl-cis-[ 4-kyan-4-( 3-cyklopropy lmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát], methyl-trans-[4-kyan-4-( 3-cyklopropy lmethoxy-4-dif luormethoxyf enyl ) cyklohexan-l-karboxylát] , cis-[ 4-kyan-4-( 3-cyklopropy lmethoxy-4-dif luormethoxyf enyl) cyklohexan-l-karboxylová kyselina], trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl) cyklohexan-l-karboxylová kyselina], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxamid], cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxamid], trans-[ 4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-1·· to • to •to ···· ··· to • to · · · > · · to to • · · · 4 to to ♦ · · toto· • toto to · ··· ·

-karboxamid], c i s - [ 4 -kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfeny1)cyklohexan-1 -karbohydrazid], cis-[4-kyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-(2-acetylkarbohydrazid)], cis-{4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(3-methyl[1.2.4] oxadiazol-5-yl)cyklohexan}, cis-{4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl[1.3.4] oxadiazol-5-yl)cyklohexan}, cis-{4-(3,4-bisdifluormethoxyfenyl)-4-kyan-l-(2-methyl[1.3.4] thiadiazol-5-yl)cyklohexan}, cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxy-l-tris(methylthio)methylcyklohexan], methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-hydroxycyklohexan-1-karboxylát], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-hydroxycyklohexan-l-karboxylová kyselina], c i s-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-hydroxycyklohexan-l-karboxamid], methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-methoxycyklohexan-l-karboxylát], c is-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1- 28 «0 0090

90 9 • 0 9 9 0

0 9 9 9 0

0 0 9 0 9 ·

0 9 0 9 9

90 0 0 00

-methoxycyklohexan-l-karboxylová kyselina ], cis-[ 4-kyan-4-( 3-cyklopropy lmethoxy-4-methoxyf enyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxamid], trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxaldehyd], methyl-trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl) -1-hydroxycyklohexan-1 -karboxylát ], trans-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-hydroxycyklohexan-l-karboxylová kyselina], methyl-trans- [ 4-kyan-4- (3-cyklopropy lmethoxy-4-methoxyf enyl) -1 -methoxycyklohexan-1 -karboxylát ], trans- [ 4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-1-methoxycyklohexan-l-karboxylová kyselina], trans- [ 4-kyan- (3-cyklopropy lmethoxy-4-methoxyf enyl) -1-methoxycyklohexan-l-karboxamid], cis-[ 4-kyan-4-( 3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl )cyklohexan-l-karbamová kyselina],

N-methyl-cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karbamová kyselina], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-N-2-kyanethyl)karboxamid], cis—[1—( 2-kyanethyl)-5-{4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4• fc ···· fcfc · fc* ·· • · fc «·· · · · · • fc · ···· fcfc fc • · ··· ······· · · • fcfcfc fcfc · fcfcfc

- 29 - ** ·* ·· · *· ·*··

-methoxyfenyl) cyklohexyl} tetrazol] a cis- [ 4-kyan-4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl) -1- (tetrazol -5-yl)cyklohexan].

3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že R-j_ je CH₂-cyklopropyl, CH₂-cykloalkyl s 5 nebo 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloaikyl se 4 až 6 atomy uhlíku, polycykloalkyl se 7 až 11 atomy uhlíku, (3nebo 4-cyklopentenyl), fenyl, tetrahydrofuran-3-yl, benzyl nebo alkyl s 1 nebo 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný 1 nebo více atomy fluoru, (CH₂)₁_₃C(O)O(CH₂)₀_₂CH₃, (CH₂)_1-3O(CH₂)₀_₂CH₃ a (CH₂)₂_₄OH.

4. Prostředek podle nároku 3, vyznačuj ící se tím, že R^ je CH₂-cyklopropyl, cyklopentyl, methyl nebo CF₂H, R₃ je kyanoskupina, X₂ je atom kyslíku, X₃ je atom vodíku a R₂ je CF₂H nebo methyl.
5. Prostředek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že sloučeninou je cis-[4-kyan-4-(cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylová] kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Prostředek podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána orálně, parenterálně, topicky nebo inhalací.
7. Prostředek podle nároku 6, vyznačuj ící se tím, že sloučenina je podávána topicky.