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WO2005053672A1 - シロミラストまたはその塩を有効成分とする掻痒治療剤 - Google Patents

シロミラストまたはその塩を有効成分とする掻痒治療剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2005053672A1
WO2005053672A1 PCT/JP2004/018427 JP2004018427W WO2005053672A1 WO 2005053672 A1 WO2005053672 A1 WO 2005053672A1 JP 2004018427 W JP2004018427 W JP 2004018427W WO 2005053672 A1 WO2005053672 A1 WO 2005053672A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pruritus
eye
cilomilast
therapeutic agent
ointment
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/018427
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Daisuke Shii
Tomoko Oda
Hideki Miyake
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2005053672A1 publication Critical patent/WO2005053672A1/ja

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • Antipruritic agent containing cilomilast or a salt thereof as an active ingredient
  • the present invention relates to a therapeutic agent for pruritus containing cilomilast or a salt thereof as an active ingredient.
  • the pruritic receptors present in the epidermis-dermis junction of the skin and mucous membranes are stimulated by a transmitter (pruritic substance), and the stimulus is transmitted to the central nervous system and is felt as itching.
  • a transmitter for example, histamine, kinin, bile salts, substance P, and prostaglandins are widely known as mediators that induce itch. It is presumed that histamine and other mediators released from mast cells and the like are involved in the appearance of allergic factors, and it is known that antihistamines have stronger effects than antiallergy agents. .
  • pruritus for example, itching that occurs in humans and animals, pruritus in the skin, pruritus in the ears and nose, and pruritus in the body are known.
  • Eye pruritus is a disease that causes itching of eyes, eyelids, eyelid edges, etc. due to pollen, dust, mites, mold, pet hair, contact lenses, cosmetics, etc. This causes conjunctival hyperemia, and conjunctival papillae reddens and proliferates. In severe cases, lesions appear on the cornea and sclera, and may progress to spring catarrhal.
  • cilomilast chemical name: cis-1 [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-14-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carbon] It is described that a compound such as an acid is useful in mediating or inhibiting the enzyme activity of phosphodiesterase IV, and is effective as a therapeutic agent for allergic and inflammatory diseases, especially asthma.
  • a compound such as an acid is useful in mediating or inhibiting the enzyme activity of phosphodiesterase IV, and is effective as a therapeutic agent for allergic and inflammatory diseases, especially asthma.
  • the compounds described in the above patent specifications show efficacy against itch, which is the most major symptom associated with allergic diseases. Disclosure of the invention
  • cilomilast described in the above patent specification has various pharmacological properties as a medicament. Although it is effective, finding a new pharmacological effect against itch is an interesting issue.
  • the present inventors have conducted intensive studies to search for new pharmaceutical uses of the above-mentioned compounds, and found that the above-mentioned compounds exert an excellent anti-pruritic effect in an ocular pruritus inhibition test using an albumin-induced ocular pruritus model. This led to the completion of the present invention.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for pruritus comprising cilomilast or a salt thereof as an active ingredient.
  • Typical pruritus to which the therapeutic agent for pruritus according to the present invention is applied is pruritus of the eye.
  • a preferred dosage form of the therapeutic agent for pruritus according to the present invention is a liquid, more preferably an eye drop.
  • the concentration of the active ingredient in the eye drops is preferably from 0.01 to 3% (w / V).
  • Another preferred form of the therapeutic agent for antipruritus according to the present invention is an external preparation, more preferably an ointment such as an eye ointment.
  • Silomilast which is an active ingredient of the therapeutic agent for pruritus according to the present invention, is represented by the chemical name of cis- [4-cyano-14- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carbonic acid]. It is represented by the following chemical structural formula.
  • the salt of cilomilast is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid and sulfuric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid and tartaric acid Salts, and salts with alkali metals such as sodium, potassium, and calcium or alkaline earth metals are also included. More preferred salts are the sodium and potassium salts.
  • a quaternary ammonium salt of cilomilast is also included in the salt of the present invention.
  • geometric isomers, optical isomers, tautomers, and polymorphs of silomilast are also included in the scope of the present invention. Note that cilomilast may be in the form of a hydrate or a solvate.
  • the therapeutic agent for pruritus according to the present invention is characterized by It has an excellent antipruritic effect on pruritus, and has therapeutic and inhibitory effects on pruritus such as eye pruritus, skin pruritus, otitis pruritus and systemic pruritus that occur in humans and animals.
  • the therapeutic agent for pruritus according to the present invention is preferably used as a therapeutic agent for ocular pruritus.
  • Eye pruritus is a disease in which the eyes, eyelids, eyelid margins, etc. become itchy due to pollen, dust, mites, mold, pet hair, contact lenses, cosmetics, eye trauma, etc. Itching is associated with allergic unilateral conjunctivitis, spring catarrh, atopic keratoconjunctivitis, infectious keratoconjunctivitis, blepharitis, dry eye, conjunctivitis, corneal herpes, corneal herpes, etc. and ophthalmic surgery. Includes those that develop.
  • the therapeutic agent for pruritus according to the present invention can be formulated into a single preparation or a combined preparation by using a commonly used technique, if necessary, by adding a pharmaceutically acceptable additive.
  • the therapeutic agent for pruritus according to the present invention can be administered parenterally or orally.
  • oral preparations include liquid preparations for internal use (eg, elixirs, syrups, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, and emulsions), solid preparations for internal use (eg, tablets (sublingual tablets, Disintegrating tablets), pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules, micro capsules), powders, granules, troches and the like.
  • Parenteral preparations include, for example, liquid preparations (eg, injections (subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, instillations, etc.), eye drops (eg, 7J eye drops ( 7-based ophthalmic solution, aqueous suspension ophthalmic solution, viscous ophthalmic solution, solubilized ophthalmic solution, etc.), non-aqueous ophthalmic solution (non-aqueous ophthalmic solution, non-aqueous suspension ophthalmic solution, etc.)), etc.), external preparations (for example, Ointments (eg, B gorge ointment), gels, creams, compresses, patches, liniments, etc., sprays, inhalants, sprays, nasal drops, suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories) ) And the like. These preparations may be release controlling agents such as immediate release preparations and sustained release
  • Liquid preparations for oral administration are prepared, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in a commonly used diluent (for example, purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • a commonly used diluent for example, purified water, ethanol or a mixture thereof.
  • the liquid preparation for internal use may further contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Solid preparations for internal use as oral preparations include, for example, excipients (e.g., lactose, Ninitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (eg, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (eg, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricants ( For example, it is mixed with a stabilizer such as magnesium stearate, etc.), a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, etc.) and the like, and prepared according to a conventional method.
  • the solid preparation for internal use may be coated with a coating agent (for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.) if necessary.
  • the coating layer may be two or more layers.
  • An external preparation as a parenteral preparation is prepared by a known method or a commonly used formulation.
  • ointments are prepared by triturating or melting the active ingredient as a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters eg, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes eg, beeswax, spermaceti, ceresin, etc.
  • surfactants eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphate, etc.
  • higher alcohols eg, cetanol, stearyl alcohol, setosteryl alcohol, etc.
  • silicone oil eg, For example, dimethylpolysiloxane, etc.
  • hydrocarbons eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene
  • glycols eg, ethylene glycol
  • Gels are prepared, for example, by melting the active ingredient in a base.
  • the gel base is selected from those known or commonly used. For example, lower alcohols (eg, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (eg, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, etc.), neutralizing agents (eg, triethanol Amines, diisopropanolamines, etc.), surfactants (eg, monos Polyethylene glycol theate), gums, water, absorption enhancers, and rash preventives are used alone or as a mixture of two or more.
  • the gel may further contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Creams are prepared, for example, by melting or emulsifying the active ingredient in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (for example, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (poly) Those selected from oxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, and rash inhibitors are used alone or in combination of two or more.
  • the cream may further contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent, and the like.
  • a poultice is prepared, for example, by melting an active ingredient in a base, forming a kneaded product, and spreading and applying the mixture on a support.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (eg, polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (eg, urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (eg, kaolin, oxidized) One selected from zinc, talc, calcium, magnesium, etc.), water, a dissolution aid, a tackifier, and a rash inhibitor are used alone or in combination of two or more.
  • the poultice may further contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • a patch is prepared by, for example, melting an active ingredient in a base and spreading and applying the composition on a support.
  • the base for the patch is selected from known or commonly used ones. For example, those selected from polymer bases, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, and rash inhibitors are used alone or in combination of two or more.
  • the patch may further contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent, etc.
  • the liniment include an active ingredient such as water, alcohol (eg, ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acid, glycerin, seggen, It is prepared by dissolving, suspending or emulsifying alone or in combination of two or more selected from emulsifiers and suspending agents.
  • the liniment may further contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Sprays and sprays are prepared by known or commonly used formulations. This include, for example, buffers other than commonly used diluents that provide isotonicity with stable IJ such as sodium bisulfite, for example, isotonic such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. An agent may be contained.
  • Inhalants include aerosols, PJs: powders to be taken or liquids for inhalation.
  • the liquid preparation for inhalation may be in the form of being dissolved or suspended in water or another suitable medium before use.
  • Liquid preparations for inhalation include preservatives (eg, benzalkonium chloride, paraben, etc.), coloring agents, buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), and isotonic agents (eg, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.) It is prepared by using a thickener (for example, caliperoxy vinyl polymer), an absorption enhancer and the like as required.
  • Powders for inhalation include lubricants (eg, stearic acid and its salts), binders (eg, starch, dextrin, etc.), excipients (eg, lactose, cellulose, etc.), coloring agents, preservatives (eg, , Benzalkonium chloride, paraben, etc.) and absorption enhancers, if necessary.
  • a nebulizer eg, an atomizer, a nebulizer
  • a powder inhaler is usually used for administering a powder for inhalation.
  • Parenteral injections include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are dissolved or suspended in a solvent before use. Injections are used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in a solvent.
  • a solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol and the like and a combination thereof are used.
  • Injectables may further contain stabilizers, solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, etc. May be included.
  • Injectables are preferably prepared by sterilization in the final step or prepared by an aseptic procedure.
  • a sterile solid preparation for example, a freeze-dried product is prepared and sterilized or sterilized before use. It can also be used after dissolving in distilled water or other solvents.
  • Preferred dosage forms for using the therapeutic agent for pruritus according to the present invention as a therapeutic agent for ocular pruritus are eye drops, eye ointments, tablets and the like, more preferably eye drops or eye ointments. These can be prepared using commonly used techniques. For example, eye drops are isotonic as an additive It can be prepared by appropriately mixing agents, buffers, pH regulators, solubilizers, thickeners, stabilizers, preservatives and the like. In addition, a stable eye drop can be obtained by adding a pH adjuster, a thickener, a dispersant, and the like to suspend the drug.
  • tonicity agent examples include glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, sorbitol, mannitol and the like.
  • buffer examples include phosphoric acid, phosphate, citric acid, acetic acid, ⁇ -aminocaproic acid and the like.
  • pH regulator examples include hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, boric acid, borax, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • solubilizers examples include polysorbate 80, polyoxetylene hardened castor oil 60, macrogol 400, and the like.
  • thickener and dispersant examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, and polyvinylpyrrolidone.
  • stabilizer examples include edetic acid and sodium edetate And so on.
  • preservatives examples include general-purpose sorbic acid, potassium sorbate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methyl parahydroxybenzoate, propyl benzoate, pill, chlorobutanol, and the like. Can be used in combination.
  • the pH is preferably set to 4.0 to 8.5, and the osmotic pressure ratio is preferably set to around 1.0.
  • the present invention also relates to a method for treating pruritus, which comprises administering cilomilast or a salt thereof to a patient in a therapeutically effective amount.
  • the dosage of the active ingredient when used as a therapeutic agent for pruritus can be appropriately selected depending on the condition, age, dosage form, etc., but for oral preparations, preferably 1 mg to 100 mg, more preferably 5 mg to 30 mg. mg may be administered one to several times a day (eg, one to three times).
  • the eye drops are preferably 0.001 -10% (w / v), more preferably 0.01 to 3% (w / v) at a single dose: ⁇ Several drops may be instilled one to several times a day (eg, 1 to 8 times).
  • the eye ointment is preferably administered at a concentration of 0.001 to 10% (w / w), more preferably 0.01 to 3% (w / w) once to several times a day (for example, 1 to 4 times). Times).
  • the dose varies depending on various conditions, so that a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • ovalbumin (20 pg / mL) was dissolved in a physiological saline solution, and active sensitization was performed by injecting 100 g of each of them into the 6-week-old male Hartley guinea pig under the conjunctiva of both eyes. On the 14th day after the sensitization, 1.0% (W / V) saline solution of ovalbumin was instilled into both eyes by 10 L / eye.
  • test compound a solution in which 0.1% (WZV) and 0.5% (/) of the present compound were suspended in 1.5% Tween80 was prepared. Each eye was instilled at a dose of 10 pL / eye to each eye. In addition, 1.5% Teen80 was used as a control.
  • Table 1 shows the eye-drawing behavior suppression rate (average value) for the control calculated according to the following equation. The number of cases is 8 eyes each.
  • An eye drop having the following formulation is prepared using a commonly used method.
  • An eye ointment having the following formulation is prepared using a commonly used method.
  • cilomilast exerts an excellent pruritus-suppressing effect in an albumin-induced ocular pruritus model, it is useful as a therapeutic agent for any pruritus such as ocular pruritus, skin pruritus and systemic pruritus.

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Abstract

本発明は、シロミラストの新たな薬理効果（医薬用途）を見い出すことを目的とする。本発明のシロミラストは、優れた掻痒抑制効果を有するので、眼掻痒、皮膚掻痒、全身性掻痒などあらゆる掻痒の治療剤として有用である。

Description

明細書
シロミラストまたはその塩を有効成分とする搔痒治療剤 技術分野
本発明は、 シロミラストまたはその塩を有効成分として含有する搔痒治療剤に関する。 背景技術
痒みは、 皮膚や粘膜の表皮—真皮接合部に存在する痒み受容器が、 伝達物質 （搔痒惹起 物質） により刺激され、 その刺激が中枢神経に伝えられ、 痒みとして感じられている。 痒 みを誘発させる伝達物質としては、 例えばヒスタミン、 キニン、 胆汁酸塩、 サブスタンス P、 プロスタグランジンなどが広く知られている。 アレルギー的要因による牵みは、 マス ト細胞などから遊離されるヒスタミンなどの伝達物質が関与していると推察され、 抗ァレ ルギー剤よりも抗ヒスタミン剤が強力な効果を示すことが知られている。
搔痒としては、 例えば人間や動物に生じる眼搔痒、 皮膚搔痒、 耳鼻搔痒、 会身性搔痒な どが知られている。 眼搔痒は、 花粉、 ほこり、 ダニ、 カビ、 ペットの毛、 コンタクトレン ズ、 化粧品などが原因となって、 目、 まぶた、 まぶたの縁などが痒くなる疾患であり、 ま た、 目を撮くことにより結膜が充血したり、 結膜の乳頭が発赤 ·増殖する。 重症になると 角膜や強膜に病変が現れ、 春季カタルへと進行することもある。
ところで、 特許第 2 8 7 3 0 9 0号明細書には、 シロミラスト [化学名：シス一 [ 4— シァノ— 4— ( 3—シクロペンチルォキシ一 4ーメトキシフエ二ル) シクロへキサン一 1 —カルボン酸〗 等の化合物がホスホジエステラーゼ IVの酵素活性の媒介または阻害におい て有用であり、 アレルギ一性および炎症性疾患、 とりわけ喘息の治療剤として有効である ことが記載されている。 しかし、 上記特許明細書に記載された化合物が、 アレルギー性疾 患に伴う最も主要な症状である痒みに対し有効性を示すことは全く記載されていない。 発明の開示
上記したように、 上記特許明細書に記載されたシロミラストは、 医薬として種々の薬理 効果を有するが、 さらに新たな薬理効果として痒みに対する有効性を見い出すことは興味 ある課題である。
本発明者等は、 上記化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行なつたところ、 アルブミン誘発眼搔痒モデルを用いた眼搔痒抑制試験において、 上記化合物が優れた搔痒 抑制作用を発揮することを見い出し、 本発明を完成するに至つた。
本発明は、 シロミラストまたはその塩を有効成分として含有する搔痒治療剤に関するも のである。
本発明による搔痒治療剤が適用される代表的は搔痒は眼搔痒である。
本発明による搔痒治療剤の好ましい剤型は液剤であり、 より好ましくは点眼剤である。 点眼剤中の有効成分の濃度は好ましくは 0 . 0 1 ~ 3 % (w/ V ) である。
本発明による接痒治療剤の他の好ましい剤型は外用剤であり、 より好ましくは眼軟膏な どの軟膏である。
本発明による搔痒治療剤の有効成分であるシロミラストは、 シス一 [ 4—シァノ一4— ( 3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキシフエニル） シクロへキサン— 1—カルポン酸 ] の化学名で表され、 下記化学構造式で示されるものである。
Figure imgf000003_0001
シロミラストの塩は、 医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸との塩、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 酒石酸等の有機酸との 塩、 また、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金 属との塩などが挙げられる。 より好ましい塩は、 ナトリウム塩およびカリウム塩である。 また、 シロミラストの第四級アンモニゥム塩も本発明における塩に包含される。 さらに、 シロミラス卜の幾何異性体、光学異性体、互変異性体、多形体も本発明の範囲に含まれる。 なお、 シロミラストは水和物おょぴ溶媒和物の形態をとつていてもよい。
本発明による搔痒治療剤は、 後述する眼搔痒抑制試験の結果から明らかなように、 痒み に対して優れた搔痒抑制効果を発揮するので、 人間および動物に生じる眼搔痒、 皮膚搔痒 、 耳鼻搔痒、 全身性搔'痒などの搔痒に対して治療 ·抑制効果を奏する。 本発明による搔痒 治療剤は好ましくは眼搔痒の治療剤として用いられる。
本発明における眼搔痒は、 花粉、 ほこり、 ダニ、 カビ、 ペットの毛、 コンタクトレンズ 、 化粧品、 眼外傷などが原因となって、 目、 まぶた、 まぶたの縁などが痒くなる疾患であ り、 眼搔痒にはアレルギ一性結膜炎、 春季カタル、 アトピー性角結膜炎、 感染性角結膜炎 、 眼瞼炎、 ドライアイ、 結膜炎、 角膜ヘルぺス、 角膜潰癟などの種々眼疾患や眼科手術な どに伴って発症するものも含まれる。
本発明による搔痒治療剤は、 必要に応じて、 医薬として許容される添加剤を加え、 汎用 されている技術を用いて単独製剤または配合製剤に製剤化することができる。
また、 本発明による搔痒治療剤は、 非経口でも、 経口でも投与することができる。 経口 剤としては、 例えば、 内服用液剤 （例えば、 エリキシル剤、 シロップ剤、 薬剤的に許容さ れる水剤、 懸濁剤、 乳剤)、 内服用固形剤 （例えば、 錠剤 （舌下錠、 口腔内崩壊錠を含む） 、 丸剤、 カプセル剤 （ハードカプセル、 ソフトカプセル、 ゼラチンカプセル、 マイクロ力 プセルを含む)、 散剤、 顆粒剤、 トローチ剤） 等が挙げられる。 非経口剤としては、 例えば 、 液剤 （例えば、 注射剤 （皮下注射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤、 点 滴剤等)、 点眼剤 （例えば、 7J性点眼剤 （7 性点眼液、 水性懸濁点眼液、 粘性点眼液、 可溶 化点眼液等)、 非水性点眼剤 （非水性点眼液、 非水性懸濁点眼液等)） 等)、 外用剤 （例えば 、 軟膏 （B艮軟膏等)、 ゲル剤、 クリーム剤、 湿布剤、 発布剤、 リニメント剤等)、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 点鼻剤、 坐剤 （例えば、 直腸坐剤、 膣坐剤） 等が挙げられる。 これ らの製剤は、 速放性製剤、 徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。 これらの製剤は 公知の方法、 例えば日本薬局方に記載の方法等により調製することができる。
経口剤としての内服用液剤は、 例えば、 有効成分を一般的に用いられる希釈剤 （例えば 、 精製水、 エタノールまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化されることにより 調製される。 内服用液剤はさらに湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤等を含有していてもよい。
経口剤としての内服用固形剤は、 例えば、 有効成分を賦形剤 （例えば、 ラクトース、 マ ンニトール、 グルコース、 微結晶セルロース、 デンプン等)、 結合剤 （例えば、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、 崩 壊剤 （例えば、 繊維素グリコール酸カルシウム等)、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸マグネ シゥム等)、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合し、 常法に 従って調製される。 内服用固形剤は、 必要によりコーティング剤 （例えば、 白糖、 ゼラチ ン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等 ) で被覆していてもよい。 コ一ティング層は 2層以上でもよい。
非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により調製される 。 例えば、 軟膏剤は有効成分を基剤に研和、 または溶融させて調製される。 軟膏基剤は公 知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸 エステル （例えば、 アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 ォレイン 酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸エステル、 パルミチン酸エステル、 ステアリン酸 エステル、 ォレイン酸エステル等)、 ロウ類 （例えば、 ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等）、 界面活性剤 （例えば、 ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、 高級アル コール (例えば、 セタノール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等）、 シ リコン油 （例えば、 ジメチルポリシロキサン等)、 炭化水素類 （例えば、 親水ワセリン、 白 色ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等)、 グリコール類 （例えば、 エチレングリコ ール、 ジエチレングリコール、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 マクロ ゴール等)、 植物油 （例えば、 ヒマシ油、 ォリーブ油、 ごま油、 テレビン油等)、 動物油 （ 例えば、 ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等）、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤 から選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合して用いられる。 軟膏剤はさらに保湿剤 、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は、 例えば有効成分を基剤に溶融させて調製される。 ゲル基剤は公知あるいは通 常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコール （例えば、 エタノール、 ィ ソプロピルアルコール等）、 ゲル化剤 （例えば、 カルポキシメチルセルロース、 ヒドロキシ ェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ェチルセルロース等）、 中和剤 （例え ば、 トリエタノールァミン、 ジイソプロパノールァミン等）、 界面活性剤 （例えば、 モノス テアリン酸ポリエチレングリコール等)、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ば れるものが単独でまたは 2種以上を混合して用いられる。 ゲル剤はさらに保存剤、 抗酸化 剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は、 例えば有効成分を基剤に溶融または乳化させて調製される。 クリーム基 剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコール （例えば、 プロピレングリコール、 1 , 3 ーブチレングリコール等）、 高級アルコール ( 2—へキシルデカノール、 セタノ一ル等）、 乳化剤 （ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等)、 水、 吸収促進剤 、 かぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合して用いられる。 クリ一 ム剤はさらに保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は、 例えば有効成分を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に展延塗布して調製 される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 増粘剤 (例えば、 ポリアクリル酸、 ポリビニルピロリドン、 アラビアゴム、 デンプン、 ゼラチン 、 メチルセルロース等）、 湿潤剤 （例えば、 尿素、 グリセリン、 プロピレングリコ一ル等） 、 充填剤 （例えば、 カオリン、 酸化亜鉛、 タルク、 カルシウム、 マグネシウム等)、 水、 溶 解補助剤、 粘着付与剤、 かぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合し て用いられる。 湿布剤はさらに保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は、 例えば有効成分を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布して調製される。 貼 付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは 2種以上 を混合して用いられる。 貼付剤はさらに保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい リニメント剤は、 例えば有効成分を水、 アルコール （例えば、 エタノール、 ポリエチレ ングリコール等）、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッゲン、 乳化剤、 懸濁化剤等から選ばれる もの力単独でまたは 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させて調製される。 リニメント剤は さらに保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤およびスプレー剤は、 公知または通常使用されている処方により調製される。 こ れらは例えば、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定斉 IJと 等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムあるいはクェ ン酸のような等張剤を含有していてもよい。
吸入剤は、 エアロゾル剤、 PJ:入用粉末剤又は吸入用液剤を包含する。 吸入用液剤は用時 に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。 吸入用液剤 は、 防腐剤 （例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等)、 着色剤、 緩衝化剤 （例えば、 リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリゥム等)、 等張化剤 （例えば、 塩化ナトリウム、 濃グリセリ ン等)、 増粘剤 （例えば、 カリポキシビニルポリマ一等)、 吸収促進剤などを必要に応じて 使用して調製される。 吸入用粉末剤は、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸およびその塩等）、 結合剤 （例えば、 デンプン、 デキストリン等)、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 セルロース等）、 着色剤、 防腐剤 （例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等)、 吸収促進剤などを必要に 応じて使用して調製される。 吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （例えば、 アトマイ ザ一、ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投 与器が使用される。
非経口剤としての注射剤は溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して 用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 例えば有効成分を溶剤に溶解、 懸濁またま乳 化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレ ングリコール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等およびそれ らの組み合わせが用いられる。 注射剤はさらに安定剤、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン 酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルべ一ト 8 0 (登録商標） 等)、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤 、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 注射剤は最終工程において滅菌を経て調製され るか無菌操作法によって調製することが好ましく、 無菌の固形剤の場合は、 例えば凍結乾 燥品を調製し、 その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して 使用することもできる。
本発明による搔痒治療剤を眼搔痒治療剤として用いるために好ましい投与剤型は、 点眼 剤、 眼軟膏、 錠剤等であり、 より好ましくは点眼剤または眼軟膏である。 これらは汎用さ れている技術を用いて調製することができる。 例えば、 点眼剤は、 添加物として、 等張化 剤、 緩衝剤、 p H調節剤、 可溶化剤、 増粘剤、 安定化剤、 保存剤等を適宜配合することに より調製できる。 また、 P H調節剤、 増粘剤、 分散剤などを添加し、 薬物を懸濁化させる ことによって、 安定な点眼剤を得ることもできる。
等張化剤としては、 例えばグリセリン、 プロピレングリコール、 塩化ナトリウム、 塩化 カリウム、 ソルビトール、 マンニトール等を挙げることができる。
緩衝剤としては例えば、 リン酸、 リン酸塩、 クェン酸、 酢酸、 ε -アミノカプロン酸等を 挙げることができる。
p H調節剤としては、 例えば塩酸、 クェン酸、 リン酸、 酢酸、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 ホウ酸、 ホウ砂、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等を挙げることがで きる。
可溶化剤としては、 例えばポリソルべ一ト 8 0、 ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油 6 0 、 マクロゴール 4 0 0 0等を挙げることができる。
増粘剤、 分散剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプ 口ピルセルロースなどのセルロース系高分子、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン等を、 また、 安定化剤としては、 例えばェデト酸、 ェデト酸ナトリウム等を挙げるこ とができる。
保存剤 （防腐剤） としては、 例えば汎用のソルピン酸、 ソルビン酸カリウム、 塩化ベン ザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸プ 口ピル、 クロロブタノール等が挙げられ、 これらの保存剤を組み合わせて使用することも できる。
本発明による搔痒治療剤が点眼剤である場合、 p Hを 4. 0〜8 . 5に設定することが 望ましく、 浸透圧比を 1 . 0付近に設定することが望ましい。
本発明は、 シロミラストまたはその塩を治療に有効な量患者に投与することからなる搔 痒の治療方法にも関する。
搔痒治療剤として用いる場合の有効成分の投与量は症状、 年令、 剤型等によって適宜選 択できるが、 経口剤は、 好ましくは l mg〜l 0 O m g、 より好ましくは 5 mg~ 3 O m gを 1日 1〜数回 （例えば、 1 ~ 3回） 投与すればよい。 点眼剤は好ましくは 0 . 0 0 1 -10% (w/v)、 より好ましくは 0. 01〜3% (w/v) の濃度のものを 1回量：！〜 数滴を 1日 1〜数回 （例えば、 1~8回） 点眼すればよい。 また、 眼軟膏は好ましくは 0 . 001-10% (w/w)、 より好ましくは 0. 01〜3% (w/w) の濃度のものを 1 日 1〜数回 （例えば、 1~4回） 塗布すればよい。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量よ り少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場合もある。
眼搔痒抑制試験を実施したところ、 シロミラストは、 アルブミン誘発眼搔痒モデルにお いて優れた搔痒抑制効果を発揮するので、 眼搔痒、 皮膚搔痒、 全身性搔痒などあらゆる搔 痒の治療剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 薬理試験および製剤例を示すが、 これらの例は本発明をよりよく理解するため のものであり、 本発明の範囲を限定するものではない。
c薬理試験:]
アルブミン誘発眼接痒モデルを用いて、 シロミラストの眼搔痒抑制作用を検討した。 アルブミン誘発眼搔痒モデルを用いた眼搔痒抑制試験
(実験方法）
水酸化アルミニウムゲル吸着ォブアルブミン （20 pg/mL) を生理食塩液に溶解し 、 6週齢の雄性 Hartley系モルモットの両眼球結膜下に、 それぞれ 10 0 ずつ注射し 、 能動感作を行つた。 感作後 14日目に、 ォブアルブミン 1. 0 % (W/V)の生理食塩液 を 10 L/眼ずつ両眼に点眼投与した。
被験化合物として、 0. 1 %(WZV)および 0. 5%( / ）の本化合物を1. 5% Tween80に懸濁させた溶液を調製して、 ォブアルブミン点眼投与の 15分前に、上記モルモ ットの両眼にそれぞれ 10 pL/眼ずつ点眼投与した。 なお、 コントロールとして 1. 5 % T een80を用いた。
ォプアルブミン点眼後 60分間のモルモットの行動をビデオ撮影し、 各被験化合物溶液 およぴコントロールを点眼した場合のそれぞれの眼引つ搔き回数を力ゥントすることによ り眼搔痒抑制作用を評価した。 表 1は、 下式に従って算出したコントロールに対する眼引 っ搔き行動抑制率 （平均値） を示す。 なお、 例数は各 8眼である。
眼引つ操き行動抑制率 （％) =100-
([被験化合物の眼引つ搔き回数] ÷ [コントロールの眼引つ搔き回数]) X 100
Figure imgf000010_0001
(実験結果）
表 1から明らかなように、 シロミラストを点眼投与したモルモットの B艮引つ搔き回数は 、 コントロールに比べて著しく減少し、 その程度は被験化合物の濃度に【まぽ依存する。 上 記結果より、 シロミラストは、 優れた眼搔庠抑制作用を有することが明らかとなつた。
[製剤例]
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
1. 点眼剤
以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製する。
処方例 1
.0 Om 1中
シロミラスト 10 Omg
濃グリセリン 50 Omg
ポリソルべ一ト 80 20 Omg
リン酸ニ水素ナトリゥムニ水和物
1N7K酸 ί匕ナトリウム 滅菌精製水 処方例 1と同様にして、 シロミラストを 100ml中に 10mg、 5 Omg、 1000 mg含有する点眼剤を調製することができる。
2. 眼軟膏
以下の処方の眼軟膏を汎用される方法を用いて調製する。
処方例 2
100 g中
シロミラスト 200mg
流動パラフィン 10g
白色ワセリン 適量 処方例 2と同様にして、 シロミラストの添加量を適宜変えることにより、 種々の濃度の 眼軟膏を調製できる。 産業上の利用可能性
シロミラストは、 アルプミン誘発眼搔痒モデルにおいて優れた搔痒抑制効果を発揮する ので、 眼搔痒、 皮膚接痒、 全身性搔痒などあらゆる搔痒の治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1. シロミラストまたはその塩を有効成分として含有する搔痒治療剤。
2. 搔痒が眼搔痒である請求項 1記載の搔痒治療剤。
3. 剤型が液剤である請求項 1または 2記載の搔痒治療剤。
4. 液剤が点眼剤である請求項 3記載の搔痒治療剤。
5. 点眼剤中の有効成分の濃度が 0. 01〜 3 % (w/v) である請求項 4記載 の搔痒治療剤。
6. 剤型が外用剤である請求項 1または 2記載の搔痒治療剤。
7. 外用剤が軟膏である請求項 6記載の搔痒治療剤。
8. 軟膏が眼軟膏である請求項 7記載の搔痒治療剤。
9. シロミラストまたはその塩を治療に有効な量患者に投与することからなる搔 痒の治療方法。
10. 搔痒が眼搔痒である請求項 9記載の方法。
11. シロミラストまたはその塩の投与を液剤の形態で行う請求項 9または 10記 載の方法。
12. 液剤が点眼剤である請求項 11記載の方法。
13. 点眼剤中のシロミラストまたはその塩の濃度が 0. 01〜3% (w/v) で ある請求項 12記載の方法。
14. シロミラス卜またはその塩の投与を外用剤の形態で行う請求項 9または 10 記載の方法。
15. 外用剤が軟膏である請求項 14記載の方法。
16. 軟膏が眼軟膏である請求項 15記載の方法。
17. 搔痒治療剤の製造のためのシロミラストまたはその塩の使用。
18. 搔痒が眼搔痒である請求項 17記載の使用。
19. 剤型が液剤である請求項 17または 18記載の使用。
20. 液剤が点眼剤である請求項 19記載の使用。
21. 点眼剤中の有効成分の濃度が 0. 01~3% (w/v) である請求項 20記 載の使用。
2 2 . 剤型が外用剤である請求項 1 7ま は 1 8記載の使用。
2 3 . 外用剤が軟膏である請求項 2 2記載の使用。
2 4. 軟膏が眼軟膏である請求項 2 3記載の使用。
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