KR20010031149A

KR20010031149A - 항소양 활성을 가진 화합물의 신규한 용도

Info

Publication number: KR20010031149A
Application number: KR1020007004053A
Authority: KR
Inventors: 돈 이. 그리스월드; 지그프리드 벤자민4세 크리스텐슨
Original assignee: 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스; 스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date: 1997-10-17
Filing date: 1998-10-16
Publication date: 2001-04-16
Also published as: HUP0003792A3; AR015966A1; CO4810374A1; ZA989450B; AU1093899A; WO1999020280A1; JP2001520196A; BR9814080A; IL135581A0; CZ20001376A3; PL341062A1; CA2306985A1; CN1306426A; HUP0003792A2; EP1030666A4; NZ503551A; NO20001847D0; EP1030666A1; NO20001847L; TR200001040T2

Abstract

소양 성분을 갖는 질병 또는 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 제 8 위치가 치환된 잔틴의 유도체가 개시되어 있다.

Description

항소양 활성을 가진 화합물의 신규한 용도{Novel Use of Compounds for Anti-Pruritic Activity}

소양증은 많은 염증성 피부병, 특히 건선 및 아토피성 피부염의 일반적인 증상이다. 이 증상은 역사적으로 그 모델을 만들기가 어려웠으나 최근에 말초적으로 일어나는 소양증에 대한 행동모델이 공표되었고(우드워드 (Woodward) 등, Characterization of a behavioral model for peripherally evoked itch suggests platelet-activating factor as a potent pruitogen, J. Pharmacol. Exp. Therap. 272:758-765, 1995), 본 명세서에서 보여질 바와 같이 이 모델은 계속 수정되고 있다.

이런 증상에 대한 효과적인 치료방법이 거의 존재하지 않으므로, 이 분야에서 항소양 활성을 가진 화합물을 사용한 치료법이 필요하다.

〈발명의 요약〉

본 발명은 소양증 치료를 필요로 하는 사람을 비롯한 포유동물에 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 소양증 치료를 필요로 하는 사람을 비롯한 포유동물의 소양증 예방, 치료 및 처치를 위한 PDE₄억제제, 바람직하게는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 신규한 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대하여는 본 명세서에 기술되어 있다.

본 발명은 소양증의 치료 및 처치에 사용되는 화합물에 관한 것이다.

도 1은 아라키돈산 유도 소양증 모델에 있어서 화학식(Ⅰ)의 화합물, 1,3-디시클로프로필메틸-8-아미노 잔틴의 항소양 활성을 나타내는 그래프도이다.

본 발명은 화합물들의 한 분류로서의 PDE₄억제제가 구조에 관계없이 항소양 효과를 나타낸다는 것을 드디어 발견했다. 많은 다양한 질병 상태에서 소양증은 주요 증상이기 때문에, 소양증 처치에 PDE₄억제제를 사용하는 것은 커다란 가치가 있다.

PDE₄화합물은 많은 다양한 구조 분류를 갖고 있는 것으로 알려졌으나, 이들은 모두 PDE₄이소효소를 억제한다는 공통의 성질을 지닌다. 숙련자들은 널리 공지된 방법과 정의된 시험방법을 사용하여 어떤 화합물이 PDE₄이소효소의 억제제이어서 본 발명에 사용될 수 있는지를 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 유용한 적합한 PDE₄화합물은 하기 문헌에 기재되어 있으나 이에 제한되는 것은 아니다:

WO 92/00968, PCT/US91/08229, WO 92/05175, WO 92/05176, WO 92/11260, WO 93/01014, PCT/US92/03613, WO 93/07111, PCT/US93/02045, WO 93/19748, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 93/19747, WO 93/19749, WO 93/19720, WO 94/20079, WO 95/00139, WO 95/08581, WO 95/09308, WO 95/09623, WO 95/09836, WO 95/09624, WO 95/09837, WO 95/09627, WO 95/24381, WO 95/27692, WO 96/19995, WO 96/20158, WO 96/20153, WO 96/19980, WO 96/19988, WO 96/19977, WO 96/20161, WO 96/20157, PCT/US95/16707, WO 96/20690, WO 96/20159, WO 96/19983, WO 96/19984, WO 96/19985, WO 96/19990, WO 96/19994, WO 96/20163, WO 96/20156, WO 96/19986, WO 96/20174, WO 96/19979, WO 96/20160, WO 96/20175, WO 96/19993, WO 96/20162, WO 96/19978, WO 96/23754, WO 96/36594, WO 97/03945, US 5,734,051 및 US 5,420,154. PDE₄활성을 결정하는 적합한 시험방법도 위에 기재한 문헌에 기술되어 있으며 본 명세서에서는 이들 문헌 전체에 개시된 바를 참고로서 채택한다.

특정 PDE₄인 CP 80633은 하니핀(J.M.Hanifin) 등의 문헌 (J. Invest. Dermatol. 107: 51-56(1996))에 설명되어 있다. 바람직하게는, 사용 방법에는 CP 80633 화합물이 포함되지 않는다.

화학식(Ⅰ)의 화합물은 또한 소양증 치료가 필요한 사람이 아닌 포유동물의 수의 치료에 관련하여 사용될 수 있다. 동물에서 이 치료는 치료적일 수도 있고 예방적일 수도 있다.

본 발명의 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 미국 특허 제 5,734,051호에 기술되어 있으며 하기 구조로서 나타내어진다.

식 중,

R₁및 R₂는 각각 독립적으로 알킬 또는 화학식 -(CH₂)_m-A의 잔기이고,

m은 0내지 3의 수이며,

A는 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 탄화수소 라디칼이고,

R₃은 할로겐, 니트로 또는 -NR₄R₅이며,

R₄및 R₅는 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬카르보닐이거나, 또는 R₄및 R₅는그들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다..

바람직하게는 R₁과 R₂는 모두 -(CH₂)_m-A를 나타낸다. 바람직하게는 A 잔기는 C_3-8시클로알킬기, 특히 C_3-6시클로알킬이고 바람직하게는 치환되어 있지 않다. 더 바람직하게는 A는 시클로프로필 또는 시클로부틸 잔기이다. 바람직하게는 m은 0 또는 1이다. 임의의 시클릭 탄화수소에 적합한 임의의 치환기는 C_1-6알킬 잔기 또는 할로겐 원소를 포함한다.

R₁과 R₂의 바람직한 기는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 n-부틸기이며, 특히 n-부틸기가 더욱 바람직하다.

R₃이 할로겐일 때 바람직한 치환체는 브롬이나 염소이다.

R₃이 -NR₄R₅이고, R₄와 R₅가 알킬이나 알킬카르보닐기일 때, R₄와 R₅중 어느 하나는 수소인 것이 바람직하다.

적합한 헤테로시클릭 기는 각각의 고리가 5 내지 7개의 고리 원자로 이루어져 있고, 이 원자들은 임의로 2개 이하의 O, N, S 중 선택된 헤테로 원자를 갖는 단일 고리 또는 융합 고리를 갖는 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 기를 포함한다.

바람직한 헤테로시클릭 기는 5 내지 7개의, 더 바람직하게는 5 내지 6개의, 가장 바람직하게는 6개의 고리 원자를 가지는 단일 고리를 포함한다. 바람직한 헤테로시클릭 기는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리이다.

구체적으로는 화학식(Ⅰ)의 화합물로서 하기 화합물을 들 수 있다.

1,3-디-n-부틸-8-니트로 잔틴,

1,3-디-시클로프로필메틸-8-니트로 잔틴,

1,3-디-시클로부틸메틸-8-니트로 잔틴,

1,3-디-시클로펜틸메틸-8-니트로 잔틴,

1,3-디-시클로헥실메틸-8-니트로 잔틴,

1,3-디-n-부틸-8-아미노 잔틴,

1,3-디-시클로프로필메틸-8-아미노 잔틴,

1,3-디-시클로부틸메틸-8-아미노 잔틴,

1,3-디-시클로펜틸메틸-8-아미노 잔틴,

1,3-디-시클로헥실메틸-8-아미노 잔틴,

1,3-디-시클로프로필-8-아미노 잔틴,

1,3-디-n-부틸-8-아세트아미도 잔틴,

1,3-디-n-부틸-8-클로로 잔틴,

1,3-디-n-부틸-8-브로모 잔틴,

1,3-디-시클로프로필메틸-8-클로로 잔틴,

1,3-디-시클로헥실-8-클로로 잔틴,

1,3-디-n-부틸-8-피페리디노 잔틴,

1,3-디-시클로프로필메틸-8-모르폴리노 잔틴,

1,3-디-n-부틸-8-피롤리디닐 잔틴,

1,3-디-시클로프로필메틸-8-피롤리디닐 잔틴,

1,3-디-시클로프로필메틸-8-피페리디닐 잔틴,

1,3-디-시클로헥실메틸-8-피페리디닐 잔틴,

1,3-디-시클로헥실메틸-8-브로모 잔틴, 및

1,3-디-시클로헥실-8-니트로 잔틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

본 발명의 방법에 사용하기에 가장 바람직한 화학식(Ⅰ)의 화합물은 1,3-디-시클로프로필메틸-8-아미노 잔틴 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 명세서에서 사용되는 "알킬"기란 용어는, 단독으로 또는 예를 들어 알킬카르보닐같은 다른 기의 일부로서 사용될 때 1 내지 12개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함하며, 사슬 길이는 이에 제한되어 있는 것은 아니나 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 포함한다.

"시클릭 탄화수소"란 용어는 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 단일 또는 융합 고리를 말한다. 시클릭 탄화수소는 각각의 고리에 8개 이하의 탄소를 포함할 수 있다. "시클로알킬" 또는 "시클로알킬 알킬"이란 용어는 본 명세서에서 "시클릭 탄화수소"란 용어와 교환될 수 있는 의미로 사용된다. 시클로알킬 및 시클로알킬 알킬 기는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 포함하는 것을 의미하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

"할로"란 용어는 본 명세서에서 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도같은 모든 할로겐을 뜻한다.

〈제조 방법〉

화학식(Ⅰ)의 화합물은 본 명세서에 개략된 과정에 따라, 그리고 본 명세서에서 그 전체의 개시 내용을 참고로 채택한 매슬러 (Maschler) 등의 1989년 3월 23일 출원된 영국특허출원 제 8906792.0호와 미국특허 제 5,734,051호에 기술된 대로당 업계의 숙련된 자에 의해 제조될 수 있다.

〈치료 방법〉

화학식(Ⅰ)의 화합물이나 그의 제약상 허용되는 염은 과도한 또는 통제할 수 없는 소양증에 의해 악화되거나 야기되는, 사람이나 또는 다른 포유 동물의 모든 질병 상태의 예방이나 치료를 위한 약물의 제조에 사용될 수 있다.

화학식(Ⅰ)의 화합물은 소양 성분을 갖는 국소 질병상태의 치료 또는 예방에 국소적으로 사용할 수 있다.

화학식(Ⅰ)의 화합물은 1989년 3월 23일 출원된 매슬러 등의 영국 특허출원 제 8906792.0호와 미국특허 제 5,734,051호에 호산구 증가와 관련된 질환, 예를 들어 증식성 피부 질병 상태, 즉 건선, 아토피성 피부염, 비특이성 피부염, 원발성 자극접촉 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 또는 알레르기성 질환, 예를 들어 아토피성, 두드러기, 습진, 비염, 지루성 피부염, 그리고 가축의 개선의 치료용 화합물로서 개시되어 있다. 화학식(Ⅰ)의 화합물은 또한 본 명세서에서 그의 전체 개시 내용을 참고로 채택한 WO 93/06699로서 공개된 PCT/US93/01496 및 PCT/US91/08734에는 종양탈저 매개 질병의 치료용 화합물로서 개시되어 있다.

화학식(Ⅰ)의 화합물은 스테로이드와 같은 소양증의 치료 또는 처치에 유용한 다른 약제와 병용하여 투여될 수 있다.

당 업계의 숙련자들은 치료효과를 위해 필요한 모노카인 활성 교란물질의 실제적인 양이 선택된 약물, 원하는 투여 경로, 질병의 성질 및 정도, 포유 동물, 특히 사람에서의 특정한 증상, 수반되는 치료와 궁극적으로 의사의 판단에 따라 당연히 다양하다는 것을 알 것이다. 또한 당 업계의 숙련자들은 약물의 최적량과 개별 투여 간격이 치료하는 증상의 특성과 정도, 투여의 형태, 경로 및 부위, 그리고 치료받는 특정한 환자에 의해 정해진다는 것을 알 것이며, 이러한 최적의 요건은 통상의 기술에 의해 정해질 수 있다. 당업계의 숙련자는 정해진 날수 동안의 하루당 소정 약물의 복용 횟수라는 치료의 최적 과정을 평가할 수 있고 통상의 치료 결정 시험을 사용하여 확인할 수 있을 것이다.

화학식(Ⅰ)의 화합물은 통상의 수순에 따라 그러한 약물과 표준 제약 담체를 결합시켜 제조된 일반적인 투여 형태로 치료 활성을 나타내기에 충분한 양으로 경구(이 경로에서 활성이 있을 때), 국소, 비경구, 또는 흡입 투여할 수 있다.

사용되는 제약 담체의 결정은 이러한 결정이 선택한 특정 모노카인 활성 교란 물질의 특성, 양 및 성질 및 원하는 투여 형태 및 경로와 같은 다양한 공지요소에 의해 결정된다는 것을 알고 있는 당 업계의 숙련자들에 의해 결정될 수 있다. 사용되는 담체는 본 명세서에 서술된 것일 수 있다.

화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사람과 다른 포유 동물의 치료에 사용하기 위해 보통은 이들을 제약 조성물로서 표준 제약 프랙티스에 따라 제조한다.

본 발명의 제약 조성물은, 효과가 있으면서 독성은 없는 양의 화학식(Ⅰ)의 화합물과 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 것이다. 화학식(Ⅰ)의 화합물은 활성을 나타내는 충분량의 화학식(Ⅰ)의 화합물과 표준 제약 담체를 일반적인 과정에 따라 결합하여 준비된 통상의 투여 형태로 투여된다. 이 과정에는 목적하는 제조에 적합하도록 혼합, 과립화 및 압착 또는 활성성분의 용해 등이 포함될 수 있다.

사용되는 제약 담체는 예를 들어, 고형일 수도 또는 액상일 수도 있다. 고형 담체의 예는 락토오즈, 테라 알바, 수크로오즈, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산 등이다. 액상 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브유, 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛유, 물 등이다. 유사하게, 담체나 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당 업계에 잘 알려져 있는 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다.

화학식(Ⅰ)의 화합물과 그의 제약상 허용되는 염은 매우 다양한 제약 형태로 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 조제는 화합물 자체의 특성에 의해 정해질 것이고 이미 사용되고 있는 일반적인 기술에 의해 당 업계의 숙련자가 제조할 수 있다. 그러므로, 만약 고형 담체가 사용된다면, 그 제제는 정제나 분말 또는 환약형태의 또는 트로키제 또는 마름모꼴 정제 형태의 경질 젤라틴 캅셀일 것이다. 고형 담체의 양은 매우 다양하나 바람직하게는 약 25mg 내지 1g일 것이다. 액상 담체를 사용할 때는 그 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캅셀, 앰플이나 비수성 현탁액과 같은 멸균 주사용 액의 형태일 것이다. 캅셀 형태의 조성물에서는 어떤 통상의 캅셀포장이라도, 예를 들어 전술한 담체를 경질 젤라틴 캅셀내에 넣는 것도 적합하다. 분산액 또는 현탁액을 제조하는데 흔히 사용되는 연질 젤라틴 캅셀 형태의 조성물에서 고려되는 제약 담체는 예를 들어 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일 등이 채택된다. 시럽 조성은 일반적으로 화합물의 현탁액 또는 용액 또는 액상 담체, 예를 들어 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛유, 글리세린 또는 물 중의 염과 방향제 또는 착색제로 구성된다.

국소 투여시 치료 효과를 내는데 필요한 화학식(Ⅰ)의 화합물의 양은 물론, 선택된 화합물, 염증 증상의 성질 및 정도 및 치료받는 동물, 그리고 궁극적으로 의사의 판단에 따라 다양하다.

본 명세서에서 쓰이는 "비경구"라는 용어는 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복강내 투여를 포함한다. 비경구 투여 중 피하 및 근육내 투여형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여에 적절한 투여형태는 통상의 기술로 제조할 수 있다.

전형적인 비경구 조성물은 임의로 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들어 폴리에칠렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참깨 기름을 함유하는 멸균된 수성 또는 비수성 담체 중의 화합물이나 염의 용액이나 현탁액이다. 비경구 투여의 하루 투여 방법은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 자유 염기로 계산했을 때 약 0.001 mg/kg 내지 40 mg/kg이 적절하고, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg이 적합하다.

화학식(Ⅰ)의 화합물은 경구로 투여할 수도 있다. 경구 투여로 하루 투여 방법은 하루에 약 1 mg/kg 내지 1000 mg이다. 투여량은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 자유 염기로 계산했을 때 약 0.001 mg/kg 내지 40 mg/kg이 적절하고, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg이 적절하다. 활성 성분은 활성을 나타내기에 충분하도록 하루에 1내지 6회 투여할 수 있다.

화학식(Ⅰ)의 화합물은 또한 흡입 투여할 수 있다. "흡입"이라는 용어는 비강내 또는 경구 흡입 투여를 뜻한다. 이러한 에어로솔 조성과 같은 상기 투여시 적절한 투여 형태 또는 투여계측 흡입기는 일반적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 흡입으로써 하루 투여 방법은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 자유 염기로 계산했을 때 약 0.001 mg/kg 내지 40 mg/kg이 적합하며, 바람직하게는 0.01 내지 20 mg/kg이 적합하다.

흡입의 전형적인 조성은 건조 가루로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태 또는 디클로로디플루오로메탄이나 트리클로로플루오로메탄같은 통상의 추진제를 이용한 에어로솔 형태이다.

환자 자신이 일회 투여량을 투여할 수 있도록, 예를 들어 정제, 캅셀 또는 투여 계측 에어로솔같은 단위 투여 형태가 바람직하다.

화학식(Ⅰ)의 화합물은 또한 국소적으로 투여될 수 있다. "국소"적 투여란 용어는 화학식(Ⅰ)의 화합물을 표피, 구강 외부에의 적용, 귀, 코, 눈, 그리고 화합물 상당량이 혈류에 유입되지 않는 부위에의 적하를 포함하는 비전신 투여를 뜻한다. 국소 투여의 일일 투여 방법은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 자유 염기로 계산했을 때 약 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg이 적합하며, 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/kg이 적합하다.

"전신 투여"란 경구, 정맥내, 복강내 그리고 근육내 투여를 뜻한다.

활성 성분만을 가공하지 않은 그대로 투여하는 것도 가능하지만, 제약 조성으로 투여하는 것이 바람직하다. 활성 성분은 국소 투여의 경우 조성의 0.001 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 2 중량%를 차지하며, 최대 10 중량%를 차지할 수 있지만, 조성의 5 중량%를 넘지 않는 것이 바람직하며, 조성의 0.1 내지 1 중량%가 더욱 바람직하다.

본 발명의 국소 조성물은 활성 성분과 함께 1종 이상의 그에 대해 허용되는 담체와 임의로 다른 치료 활성성분(들)을 포함한다. 담체(들)는 반드시 조성의 다른 성분과 상용이 허용되는 것이어야 하고, 그것이 복약자에게 해로워서는 안된다.

국소 투여에 적합한 조성은 리니멘트제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하는 데 적합한 점적액과 같이 피부를 통해 염증 부위로 침투하는 데 적합한 액상 또는 반액상 제제를 포함한다.

본 발명에 따르면 점적액은 멸균된 수성 또는 유성 용액 또는 현탄액을 포함할 수 있으며, 활성 성분을 항균 및(또는) 항진균제 및(또는) 어떤 다른 적합한 방부제의 적절한 수성 용액 중에 녹여 제조할 수 있으며, 이는 표면 활성제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 생성된 액은 여과로 정제하고, 적합한 용기에 넣어 포장하고 오토클레이빙시키거나 98 내지 100^oC에서 반시간 동안 방치하여 멸균시킬 수 있다.

또는 용액은 여과로만 멸균시키고 이를 무균 기술로 용기에 옮길 수도 있다. 점적액에 포함시킬 수 있는 적합한 항균제나 항진균제의 예는 페닐머큐릭 나이트레이트 또는 아세테이트(0.002%), 벤잘코늄 클로라이드(0.01%), 그리고 클로렉시딘 아세테이트(0.01%)이다. 유상 용액의 제조에 적합한 용매는 글리세롤, 희석한 알콜과 프로필렌 글리콜을 포함한다.

본 발명에 따른 로션은 피부 또는 눈에 적용하기에 적합한 것들을 포함한다. 눈에 적용하는 로션은 멸균 수용액으로, 임의로 항균제를 포함시켜 점적액을 제조하는 것과 비슷한 방법으로 제조할 수 있다. 또한 피부에 적용하는 로션이나 리니멘트제는 알콜이나 아세톤과 같이 피부의 건조를 촉진하고 피부를 시원하게 하는 물질 및(또는) 글리세롤이나 피마자유 또는 아라키스 오일 등의 오일과 같은 습윤제를 포함할 수도 있다.

본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 적용을 위한 활성 성분의 반 고형 조성이다. 이들은 미분형, 또는 분말형의 활성성분을 단독으로 또는 용액중에서 또는 수성 또는 비수성 유체중의 현탁액중에서 유성 또는 비유성 기제와 함께 적합한 기계를 이용하여 혼합함으로써 만들어질 수 있다. 기제는 경질, 연질 또는 액상 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속성 비누와 같은 탄화수소; 점액; 아몬드, 옥수수, 아라키스, 피마자 또는 올리브 오일과 같은 천연유; 라놀린 또는 그 유도체, 또는 스테르산이나 올레산 등의 지방산과 혼합한 프로필렌글리콜 또는 마크로골 등의 알콜을 포함할 수 있다. 조성은 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 음이온의, 양이온의 또는 비이온의 계면활성제 등의 적합한 표면 활성제를 포함할 수 있다. 또한 천연 검, 셀룰로오스 유도체 또는 실리카셔스 실리카와 같은 무기물질과 라놀린과 같은 그외 성분이 현탁제로 포함될 수 있다.

당업계의 숙련자는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 형태 및 특징이 그와 함께 합쳐지는 화학식 (Ⅰ)의 화합물인 활성 성분의 양, 투여 경로와 그외 다른 공지된 요소에 의해 정해진다는 것을 알고 있을 것이다.

당업계의 숙련자는 화학식(Ⅰ)의 화합물이나 그의 제약상 허용되는 염의 최적의 양 및 개별 투여 간격이 치료 증상의 특성 및 정도, 투여의 형태, 경로 및 부위 및 치료받는 특정한 환자에 의해 결정된다는 것을 이해할 것이며, 이러한 최적의 요건은 일반적인 기술에 의해 정할 수 있다는 것도 이해할 것이다. 또한 당 업계의 숙련자는 최적의 치료 과정, 즉 정해진 날수동안의 특정한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 횟수를 통상의 치료 결정 시험을 사용하여 확인할 수 있을 것이라는 사실을 이해할 것이다.

〈제형예〉

본 발명의 화합물을 포함하는 제약용 제형은 수많은 부형제를 사용하여 다양한 형태로 제조할 수 있다. 액상 제형의 실시예를 하기에 기술한다.

1. 화학식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 용액은 사용시 목적하는 양의 약물이 전달되도록 그 화합물을 벤조산같은 방부제를 가하거나 가하지 않고 물 또는 적합한 임의의 담체에 용해시켜 제조하였다. 화합물의 양은 약 10 ㎍ 내지 약 30 ㎍/담체 ㎖이었다.

2. 화학식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 용액은 방부제인 BHA/BHT를 포함시키거나 포함시키지 않고 PEG 400의 1 ㎖당 화합물 약 1 내지 약 10 mg의 양을 녹여 제조하였다. 이 용액은 또한 연질 젤라틴 캅셀에 채워 고형 경구 투여형을 제조하거나 시럽으로 사용될 수 있다.

3. 1,3-디시클로프로필메틸-8-아미노 잔틴과 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 고형 투여형은 화합물 50 mg을 다양한 농도(mg)의 만니톨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 칼리팜, 스타치 (Starch) 1500, 그리고 마그네슘 스테레이트(윤활제)와 혼합하여 적합한 크기의 캅셀에 채워 제조하였으며. 원한다면 정제로 압착하여 제조할 수도 있다. 성분의 다양한 제형이 표 1에, 번호 1 내지 6으로 열거되어 있다.

〈유용예〉

우드워드(Woodward) 등의 상기 원고에 기술된 방법은 본 발명에서 개발된 마우스 모델의 원형을 제시하였다. 마우스 모델은 소양증의 긁고 비비는 행동을 나타내는 아라키돈산에 대한 피부 염증 반응을 이용한다.

간단하게, Balb/c 마우스들에 각각 왼쪽 귀에 20 ㎕의 차가운 아세톤 중의 아라키돈산 (20 mg/귀)을 국소투여하였다. 처리된 마우스들은 이후 각각 4 ℓ비커내에 격리시켰다. 2분의 적응기간 후에, 마우스가 긁고 머리를 흔드는 반응의 횟수를 10분 이상 동안 세었다. 이 자료는 평균을 계산하고 표준오차를 계산하여 분석하였다. 평균값의 통계적 차이는 스튜던트의 티-테스트(Student's t-test)를 사용해 결정하였다. 아라키돈산에 대한 염증 반응의 생화학적 약물학은 마스트 (mast) 세포의 무과립화 및 에이코싸노이드 염증 매개체의 분비(예를 들어 류코트리엔, 프로스타노이드)를 포함한다. 타키키닌과 혈소판 활성 요소가 또한 이런 반응에 포함될 수 있다. 포스포디에스테라제 타입 4(PDE₄) 억제제의 항염증 활성은 또한 아라키돈산을 사용하여 나타내었으며 하기 문헌의 개시 전체를 본 명세서에서 참고로 채택하고 있다(그리스월드 (Griswold, D. E.) 등, Pharmacology of the pyrroloimidazole, SK ＆ F 105809. Antiinflammatory activity and inhibition of mediator production in vivo. Biochemical Pharmacology 42;825-831, 1991).

〈특별한 방법〉

무게가 19 내지 23 g이 나가는 수컷 Balb/c 마우스들(처리그룹 6마리)에게 차가운 아세톤 20 ㎕중의 아라키돈산 (2 ㎎/귀)을 왼쪽 귀에 국소 투여했다. 적용한 후 즉시, 비히클 또는 시험 화합물이 같은 귀에 25 ㎕ 적용되었다. 투여량은 5 내지 1000 ㎍/귀로 다양하게 하였다. 처리된 마우스는 이후 4 ℓ비커에 따로따로 격리시켰다. 2분의 적응기간 후에 긁고 머리를 흔드는 횟수를 10분 이상 동안 세었다. 이 자료는 평균과 표준편차를 계산하여 분석하였다. 평균값의 통계적 차이는 스튜던트의 티-테스트(Student's t-test)를 사용해 결정하였다.

그러므로 이 모델에서 서로 다른 구조 분류의 PDE₄억제제가 항소양 활성을 나타내는지 측정하는 것은 흥미있는 일이었다. 이하에 나타낸 바와 같이 세 종류의 PDE₄억제제는 현저한 항소양 활성을 보였다.

PDE₄억제제의 국소 항소양 활성
처리 (100 ㎍/귀)	소양증 억제 (%)
BRL 61063	61.4^***
롤리프람(Rolipram)	75.8^***
CP 80633	49.7^***
^***통계적으로 의미있는 p 〈 0.001 대 비히클 대조물에서 BRL 61063은 화합물 (Ⅰ)과같다.

본 명세서에 인용된, 이에 제한되는 것은 아니지만 특허와 특허출원을 포함하는 모든 문헌은 각각의 개별 문헌이 특별히 그리고 개별적으로 본 명세서에서 그 개시 내용이 참고로 채택된 것과 같이 본 명세서에 참고로서 채택되어 인용되었다.

상기의 기술 내용은 본 발명의 바람직한 실시양태를 포함하는 본 발명을 충분히 개시한다. 특히 본 명세서에 구체적으로 개시된 실시양태의 수정 및 개선은 본 발명의 하기 청구범위내에 포함된다. 더이상의 설명없이도, 숙련자라면 전술한 설명을 이용하여 본 발명을 최대한 이용할 수 있다고 믿는다. 그러므로 본 명세서의 실시예는 단지 예시일 뿐이고, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것이 아니라는 것을 이해하여야 한다. 배타적 재산과 특권을 청구하는 본 발명의 실시 양태는 하기와 같이 정의된다.

Claims

CP 80633이외의 다른 PDE₄억제제 화합물 유효량을 소양증 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 소양증 치료를 필요로 하는 포유동물의 소양증 치료 방법.
제1항에 있어서, PDE₄억제제가 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인 방법.

〈화학식 I〉

식 중,

R₁및 R₂는 각각 독립적으로 알킬 또는 -(CH₂)_m-A를 나타내고,

m은 0 또는 1, 2 또는 3의 정수를 나타내며,

A는 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타내고,

R₃은 할로겐 원소, 니트로기 또는 -NR₄R₅기를 나타내며,

R₄및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬카르보닐을 나타내거나, 또는 R₄와 R₅는 그들이 부착되어 있는 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 기를 형성한다.
제2항에 있어서, R₁이 -(CH₂)_m-A를 나타내는 것인 방법.
제2항에 있어서, R₁및 R₂가 모두 독립적으로-(CH₂)_m-A을 나타내는 것인 방법.
제4항에 있어서, A가 치환되거나 치환되지 않은 C_3-8시클로알킬기를 나타내는 것인 방법.
제4항에 있어서, m이 1인 방법.
제6항에 있어서, A가 치환되거나 치환되지 않은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기인 방법.
제7항에 있어서, A가 시클로프로필 또는 시클로부틸기인 방법.
제8항에 있어서, R₃이 니트로 또는 -NR₄R₅이고, 여기서 R₄는 수소이고 R₅는 수소 또는 알킬카르보닐인 방법.
제9항에 있어서, R₄및 R₅가 수소인 방법.
제10항에 있어서, A가 시클로프로필기인 방법.
제2항에 있어서, 화합물이

1,3-디-n-부틸-8-니트로 잔틴,

1,3-디-시클로프로필메틸-8-니트로 잔틴,

1,3-디-시클로부틸메틸-8-니트로 잔틴,

1,3-디-시클로펜틸메틸-8-니트로 잔틴,

1,3-디-시클로헥실메틸-8-니트로 잔틴,

1,3-디-n-부틸-8-아미노 잔틴,

1,3-디-시클로프로필메틸-8-아미노 잔틴,

1,3-디-시클로부틸메틸-8-아미노 잔틴,

1,3-디-시클로펜틸메틸-8-아미노 잔틴,

1,3-디-시클로헥실메틸-8-아미노 잔틴,

1,3-디-시클로프로필-8-아미노 잔틴,

1,3-디-n-부틸-8-아세트아미도 잔틴,

1,3-디-n-부틸-8-클로로 잔틴,

1,3-디-n-부틸-8-브로모 잔틴,

1,3-디-시클로프로필메틸-8-클로로 잔틴,

1,3-디-시클로헥실-8-클로로 잔틴,

1,3-디-n-부틸-8-피페리디노 잔틴,

1,3-디-시클로프로필메틸-8-모르폴리노 잔틴,

1,3-디-n-부틸-8-피롤리디닐 잔틴,

1,3-디-시클로프로필메틸-8-피롤리디닐 잔틴,

1,3-디-시클로프로필메틸-8-피페리디닐 잔틴,

1,3-디-시클로헥실메틸-8-피페리디닐 잔틴,

1,3-디-시클로헥실메틸-8-브로모 잔틴, 및

1,3-디-시클로헥실-8-니트로 잔틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물이거나, 또는 적절한 경우 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
제2항에 있어서, 화합물이 1,3-디-시클로프로필메틸-8-아미노 잔틴 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
제2항 또는 13항에 있어서, 화합물이 경구로, 비경구로, 국소적으로 또는 흡입으로 투여되는 방법.
제14항에 있어서, 화합물이 국소적으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 유효량의 제 2 항소양증 화합물과 함께 국소적으로 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 WO 92/00968, PCT/US91/08229, WO 92/05175, WO 92/05176, WO 92/11260, WO 93/01014, PCT/US92/03613, WO 93/07111, PCT/US93/020

45, WO 93/19748, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 93/19747, WO 93/19749, WO 93/19

720, WO 94/20079, WO 95/00139, WO 95/08581, WO 95/09308, WO 95/09623, WO 95/0

9836, WO 95/09624, WO 95/09837, WO 95/09627, WO 95/24381, WO 95/27692, WO 96/

19995, WO 96/20158, WO 96/20153, WO 96/19980, WO 96/19988, WO 96/19977, WO 96

/20161, WO 96/20157, PCT/US95/16707, WO 96/20690, WO 96/20159, WO 96/19983, WO 96/19984, WO 96/19985, WO 96/19990, WO 96/19994, WO 96/20163, WO 96/20156, WO 96/19986, WO 96/20174, WO 96/19979, WO 96/20160, WO 96/20175, WO 96/19993, WO 96/20162, WO 96/19978, WO 96/23754, WO 96/36594, WO 97/03945, US 5,734,051 및 US 5,420,154에 기술되어 있는 화합물인 방법.
유효량의 1,3-디-시클로프로필메틸-8-아미노 잔틴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소양증 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 소양증 치료를 필요로 하는 포유 동물의 소양증 치료 방법.
제18항에 있어서, 화합물이 경구로, 비경구로, 국소적으로 또는 흡입으로 투여되는 방법.
제19항에 있어서, 화합물이 국소적으로 투여되는 방법.
제18항에 있어서, 화합물이 유효량의 제 2 항소양증 화합물과 함께 국소적으로 투여되는 방법.
제21항에 있어서, 제 2 항소양증 화합물이 스테로이드인 방법.