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CN1942466B - 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途 - Google Patents

天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途 Download PDF

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CN1942466B
CN1942466B CN2005800112311A CN200580011231A CN1942466B CN 1942466 B CN1942466 B CN 1942466B CN 2005800112311 A CN2005800112311 A CN 2005800112311A CN 200580011231 A CN200580011231 A CN 200580011231A CN 1942466 B CN1942466 B CN 1942466B
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Abstract

本发明提供式(I)化合物：

Description

天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及可用作天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)抑制剂的化合物及其组合物。
本发明也涉及制备这些化合物的方法。
本发明进一步涉及包含所述化合物的药物组合物和这些化合物及其组合物治疗涉及天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-介导的病症的用途。
背景技术
天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶是一个半胱氨酸蛋白酶家族，它们是炎症中的关键介质。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1(ICE)加工前(pre)-IL-1β，生成IL-1β的活性形式[WO99/47545]。ICE也与原(pro)-IGIF向IGIF的转化和/或IFN-γ的产生有关(同上)。IL-1β和IFN-γ都对与炎性、感染性和自体免疫疾病有关的病理学有影响(例如参见WO 99/47545；J.I nvest.Dermatology，120(1)，pp.164-167(2003)；Br.J.Dermatology，141，pp.739-746(1999)；Science，282，pp.490-493(1998)；Schweiz.Med.Wochens chr.，130，  pp. 1656-1661 (2000))  。
天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶也是细胞程序死亡和细胞分解的信号发送途径中的关键介质[N.A.Thornberry，Chem.Biol.，5，pp.R97-R103(1998)]。这些信号发送途径因细胞类型和刺激物而异，但是所有细胞程序死亡途径似乎都集中于引起关键蛋白质分解的共同效应器途径。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶参与信号发送途径的效应器期和其上游引发阶段。参与引发事件的上游天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶变为活化的，继而激活其他参与细胞程序死亡后期的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶。
使用肽类天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂已经证明了天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂治疗各种与细胞程序死亡增加有关的哺乳动物疾病状态的实用性。例如，在啮齿动物模型中，天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂已经显示在心肌梗塞后减少梗塞面积和抑制心肌细胞的细胞程序死亡，减少由中风引起的损伤体积和神经病学缺损，减少创伤性脑损伤中的创伤后细胞程序死亡和神经病学缺损，有效治疗暴发性肝破坏，提高内毒素休克后的存活率[H.Yaoitaetal.，Circulation，97，pp.276-281(1998)；M.Endresetal.，J.CerebralBlood Flow and Metabolism，18，pp.238-247，(1998)；Y.Cheng etal.，  J.  Clin.  Invest.，  101，  pp.1992-1999  (1998)；  A.G.Yakovlevetal.，J.Neurosci.，17，pp.7415-7424(1997)；I.Rodriquez etal.，J.Exp.Med.，184，pp.2067-2072(1996)；Grobmyer etal.，Mol.Med.，5，p.585(1999)]。
不过，由于它们的肽属性，这类抑制剂通常是以不可取的药理性质为特征的，例如细胞渗透性与细胞活性差、口服吸收差、稳定性差和代谢迅速[J.J.Plattner and D.W.Norbeck，in Drug Discovery Technologies，C.R.Clark and W.H.Moos，Eds.(Ellis Horwood，Chichester，England，1990)，pp.92-126]。这妨碍了它们开发为有效的药物。这些和其他利用肽类天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的研究已经证明，天冬氨酸残基参与关键的与天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的相互作用[K.P.Wilsonetal.，Nature，370，pp.270-275(1994)；Lazebnik et al.，Nature，371，p.346(1994)]。
因此，肽基和非肽基天冬氨酸化合物可用作天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
需要具有作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的能力的化合物，特别是对某些天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶具有选择活性。
发明内容
本发明提供式I化合物：
I
其中各变量是如本文所定义的。
本发明也提供制备这些化合物的方法、组合物、药物组合物和使用这类化合物和组合物抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的方法。这些化合物特别可用作选择性天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-8抑制剂。
发明详述
本发明提供式I化合物：
Figure S05811231120061019D000032
其中：
Y是
Figure S05811231120061019D000033
或
Figure S05811231120061019D000034
R是R3C(O)-、HC(O)、R3SO2-、R3OC(O)、(R3)2NC(O)、(R3)(H)NC(O)、R3C(O)C(O)-、R3、(R3)2NC(O)C(O)、(R3)(H)NC(O)C(O)或R3OC(O)C(O)一；
R1是H、脂族基团、环脂族基团、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基-脂族基团-、环烯基-脂族基团-、芳基-脂族基团-、杂环基-脂族基团或杂芳基-脂族基团-，其中任意氢原子可选地和独立地被R8代替，任意的与同一原子键合的两个氢原子的组可选地和独立地被羰基代替；
环A是：
或
Figure S05811231120061019D000042
其中在每个环中，任意氢原子可选地和独立地被R4代替，任意的与同一原子键合的两个氢原子的组可选地和独立地被羰基代替；
R3是脂族基团、环脂族基团、芳基、杂环基、杂芳基、环脂族基团-脂族基团-、芳基-脂族基团-、杂环基-脂族基团或杂芳基-脂族基团-；或者两个与同一原子键合的R3基团与该原子一起构成3-10元芳族或非芳族环；其中任意环可选地与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合；其中至多3个脂族碳原子可以被选自O、N、NR9、S、SO和SO2的基团代替，其中R3被至多6个独立选自R8的取代基取代；
R4是卤素、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、-SO3R9、-C(O)R9  、    -C(O)C(O)R9  、    -C(O)C(O)OR9  、    -C(O)C(O)N(R9)2  、-C(O)CH2C(O)R9、-C(S)R9、-C(S)OR9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-N(R9)N(R9)COR9、-N(R9)N(R9)C(O)OR9  、  -N(R9)N(R9)CON(R9)2  、  -N(R9)SO2R9  、-N(R9)SO2N(R9)2、  -N(R9)C(O)OR9、  -N(R9)C(O)R9、  -N(R9)C(S)R9、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)C(S)N(R9)2、-N(COR9)COR9、-N(OR9)R9、-C(＝NH)N(R9)2、-C(O)N(OR9)R9、-C(＝NOR9)R9、-OP(O)(OR9)2、-P(O)(R9)2、-P(O)(OR9)2或-P(O)(H)(OR9)；
R2是-C(R5)(R6)(R7)、芳基、杂芳基或C3-7环烷基；
R5是H或者C1-6直链或支链烷基；
R6是H或者C1-6直链或支链烷基；
R7是-CF3、-C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环或者C1-6直链或支链烷基，其中该烷基的每个碳原子可选地和独立地被R10取代；
或者R5和R7与它们所连接的碳原子一起构成3-10元环脂族基团；
R8和R8’各自独立地是卤素、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、  -SO3R9、  -C(O)R9、  -C(O)C(O)R9、  -C(O)C(O)OR9、-C(O)C(O)N(R9)2、  -C(O)CH2C(O)R9、  -C(S)R9、  -C(S)OR9、  -C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-N(R9)N(R9)COR9、  -N(R9)N(R9)C(O)OR9、  -N(R9)N(R9)CON(R9)2、-N(R9)SO2R9  、 -N(R9)SO2N(R9)2  、    -N(R9)C(O)OR9  、    -N(R9)C(O)R9  、-N(R9)C(S)R9、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)C(S)N(R9)2、-N(COR9)COR9、-N(OR9)R9、-C(＝NH)N(R9)2、-C(O)N(OR9)R9、-C(＝NOR9)R9、-OP(O)(OR9)2、-P(O)(R9)2、-P(O)(OR9)2和-P(O)(H)(OR9)；
R9是氢、脂族基团、环脂族基团、芳基、杂环基、杂芳基、环脂族基团-脂族基团-、芳基-脂族基团-、杂环基-脂族基团或杂芳基-脂族基团-，其中任意氢原子可选地和独立地被R8代替，任意的与同一原子键合的两个氢原子的组可选地和独立地被羰基代替；
R10是卤素、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11或-SR11；其中R11是C1-4-脂族基团-。
本发明也提供式II化合物：
Figure S05811231120061019D000051
其中：
Y是
或
R1是H、脂族基团、环烷基(例如环戊基)、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基-脂族基团-、环烯基-脂族基团-、芳基-脂族基团-、杂环基-脂族基团或杂芳基-脂族基团-，其中任意氢原子可选地和独立地被R8代替，任意的与同一原子键合的两个氢原子的组可选地和独立地被羰基代替；
环A是：
Figure S05811231120061019D000061
或
Figure S05811231120061019D000062
其中在每个环中，任意氢原子可选地和独立地被R4代替，任意的与同一原子键合的两个氢原子的组可选地和独立地被羰基(或者在替代实施方式中的羰基或(C 3-C6)螺环)代替；
R4是卤素、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、-SO3R9、-C(O)R9  、 -C(O)C(O)R9  、    -C(O)C(O)OR9  、    -C(O)C(O)N(R9)2  、-C(O)CH2C(O)R9、-C(S)R9、-C(S)OR9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-N(R9)N(R9)COR9、-N(R9)N(R9)C(O)OR9  、  -N(R9)N(R9)CON(R9)2  、  -N(R9)SO2R9  、-N(R9)SO2N(R9)2、  -N(R9)C(O)OR9、  -N(R9)C(O)R9、  -N(R9)C(S)R9、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)C(S)N(R9)2、-N(COR9)COR9、-N(OR9)R9、-C(＝NH)N(R9)2、-C(O)N(OR9)R9、-C(＝NOR9)R9、-OP(O)(OR9)2、-P(O)(R9)2、-P(O)(OR9)2或-P(O)(H)(OR9)；
R2是-C(R5)(R6)(R7)、芳基、杂芳基或C3-7环烷基；
R5是H或者C1-6直链或支链烷基；
R6是H或者C1-6直链或支链烷基；
R7是-CF3、-C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环或者C1-6直链或支链烷基，其中该烷基的每个碳原子可选地和独立地被R10取代；
(或者在替代的实施方式中，R5和R7与它们所连接的碳原子一起构成3-10元环脂族基团)；
R3是苯基、噻吩或吡啶，其中每个环可选地被至多5个独立选自R8’的基团取代，并且其中该苯基、噻吩或吡啶上至少一个与键x相邻的位置被R12取代，其中R12具有不超过5个的直链原子；
R8和R8’各自独立地是卤素、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、    -SO3R9、    -C(O)R9、    -C(O)C(O)R9  、    -C(O)C(O)OR9、-C(O)C(O)N(R9)2、-C(O)CH2C(O)R9、-C(S)R9、-C(S)OR9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-N(R9)N(R9)COR9  、    -N(R9)N(R9)C(O)OR9  、    -N(R9)N(R9)CON(R9)2  、-N(R9)SO2R9  、    -N(R9)SO2N(R9)2  、    -N(R9)C(O)OR9  、    -N(R9)C(O)R9  、-N(R9)C(S)R9、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)C(S)N(R9)2、-N(COR9)COR9、-N(OR9)R9、-C(＝NH)N(R9)2、-C(O)N(OR9)R9、-C(＝NOR9)R9、-OP(O)(OR9)2、-P(O)(R9)2、-P(O)(OR9)2和-P(O)(H)(OR9)；
R9是氢、脂族基团、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、环脂族基团-脂族基团-、芳基-脂族基团-、杂环基-脂族基团或杂芳基-脂族基团-(在某些实施方式中，R9的任意氢原子可选地和独立地被R8代替，任意的与同一原子键合的两个氢原子的组可选地和独立地被羰基代替；其条件是如果R9被R8取代，其中R8包含R9取代基，那么该R9取代基不被R8取代)；
R10是卤素、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11或-SR11；
R11是C1-4-脂族基团；而
R12是卤素、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11、-SR9。
正如在R12的定义中所使用的，“直链原子”表示线性键合的原子，与这些原子是否也具有以分支方式键合的原子无关。按照这种定义，乙基和三氟甲氧基各自具有三个直链原子，甲基具有两个直链原子。在上述实施方式中，R12具有不超过5个直链原子。在两种其他实施方式中，R12具有不超过4个直链原子和不超过3个直链原子。在其他的实施方式中，R12具有2个直链原子或者1个原子。
正如本文所使用的，与键x相邻的位置表示仅次于x键合位置的位置。在芳基环中，这种位置经常被称为“邻位”，或者在苯基环的情况下，它可以被称为“2-位”。以下列结构为例，R12在“与键x相邻的位置”与苯基、噻吩和吡啶环键合。
Figure S05811231120061019D000081
在本发明的一种实施方式中，R是R3C(O)-。
在有些实施方式中，R3是可选被取代的C6-10芳基或杂芳基。在其他实施方式中，R3是可选被取代的苯基。在其他的实施方式中，R3是8-10元可选被取代的杂芳基(也就是喹啉、异喹啉或喹唑啉)。在其他的实施方式中，R3是可选被取代的5-6元杂芳基(也就是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基)。
在有些实施方式中，R3可选地和独立地被0-5个R8’基团取代。
在一种实施方式中，本发明化合物是由式II所代表的：
其中：
Figure S05811231120061019D000082
a)R3是苯基、噻吩或吡啶；
b)每个环可选地被至多5个独立选自R8’的基团取代；
c)该苯基、噻吩或吡啶上至少一个与键x相邻的位置被R12取代，其中R12具有不超过5个直链原子。
本发明的另一种实施方式提供这样的化合物，其中Y是：
Figure S05811231120061019D000083
在本发明的一种实施方式中，R1被至多3个独立选自羰基和R8的基团取代。
在另一种实施方式中，R1是C1-12脂族基团或C3-10环烷基，其中每个R1可选地被1-3个独立选自R8的基团取代。在另一种实施方式中，R1是直链或支链C1-4烷基，它可选地被1-3个独立选自R8的基团取代。
在一种实施方式中，R1是未取代的直链或支链C1-4烷基(例如乙基、异丙基、正丙基或正丁基)。在另一种实施方式中，R1是乙基。
在任意这些实施方式中，R8是卤素、-OR9、-CN、-CF3、-OCF3或-R9。在另一种实施方式中，R8是-R9，其中R9是苄基。
在另一种实施方式中，Y是
在另一种实施方式中，环A被至多3个(优选1个)独立选自羰基和R4的基团取代。
在一种实施方式中，环A是：
Figure S05811231120061019D000092
或
Figure S05811231120061019D000093
可选地被R4取代。
在另一种实施方式中，环A是：
Figure S05811231120061019D000094
可选地被R4取代。
在这种实施方式的另一种方式中，环A是未取代的脯氨酸(也就是说，R4是氢)。
在另一种实施方式中，环A是：
或
可选地被R4取代。
在一种实施方式中，环A是：
Figure S05811231120061019D000103
可选地被R4取代。
在任意这些实施方式中，R4是卤素、-OR9、-CF3、-OCF3、-R9或-SR9。在某些实施方式中，R4是H。
在一种实施方式中，R2是C3-4支链烷基。
在另一种实施方式中，R5是H或-CH3，R6是-CH3，且R7是-CH3。
在另一种实施方式中，R12是-OCF3、-OCH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-Cl或-F。
在另一种实施方式中，R12是-CF3、-CH3、-Cl或-F。
在另一种实施方式中，R12是-CH3、-Cl或-F。
在另一种实施方式中，每个R8’如果存在的话，独立地是卤素、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、-C(O)R9、-C(O)C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、  -OC(O)N(R9)2、  -(CH2)0-2NHC(O)R9、  -N(R9)SO2R9、-N(R9)SO2N(R9)2、-N(R9)C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9或-N(R9)C(O)N(R9)2。
在另一种实施方式中，R8’是-NH2、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-OCF3、-OR9、-CF3、-R9、-SR9或卤代基。在这种实施方式中，卤代基优选地是Cl或F，且R9优选地是直链或支链C1-4烷基。
按照一种实施方式，本发明提供式III化合物：
Figure S05811231120061019D000111
其中各变量是如本文任意实施方式所定义的。
在这种实施方式的一种方式中，该化合物具有下示立体化学：
Figure S05811231120061019D000112
其中各变量是如本文任意实施方式所定义的。
在这种实施方式的其他方式中，该化合物具有下示立体化学：
或
Figure S05811231120061019D000114
其中各变量是如本文任意实施方式所定义的。
按照另一种实施方式，本发明提供式I V化合物：
Figure S05811231120061019D000115
其中各变量是如本文任意实施方式所定义的。
在这种实施方式的一种方式中，该化合物具有下示立体化学：
其中各变量是如本文任意实施方式所定义的。
本文的实施方式可以组合提供根据本发明的化合物。
按照一种实施方式，本发明提供选自下表1的化合物：
表1
Figure S05811231120061019D000121
Figure S05811231120061019D000131
Figure S05811231120061019D000141
Figure S05811231120061019D000161
Figure S05811231120061019D000171
按照另一种实施方式，本发明提供选自下表2的式I I化合物：
表2
Figure S05811231120061019D000181
Figure S05811231120061019D000191
Figure S05811231120061019D000201
Figure S05811231120061019D000211
在本发明的某些实施方式中，变量定义选自表1和/或表2化合物所描绘的那些。
本文所用的指定数量的原子包括其间任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可能具有1、2、3或4个原子。
本文所用的脂族基团包括具有指定数量原子的直链与支链基团。如果原子数是未指明的，脂族基团具有1至12个碳原子。正如将被理解的，烯基和/或炔基脂族基团具有最少2个碳原子。优选的脂族基团是烷基(优选地具有1至6个原子)。
环烷基和环烯基具有3至10个碳原子，并且是单环或二环的，包括线性稠合的、桥连的或螺环的。
本文所用的“芳族基团”或“芳基”表示含有至少一个芳族环的6-至10-元环系。芳族环的实例包括苯基和萘基。
本文所用的“杂芳基”表示具有5-10个成员和1、2或3个独立选自N、N(R9)、O、S、SO和SO2的杂原子的环系，其中至少一个环是杂芳族的(例如吡啶基、噻吩或噻唑)。
本文所用的“杂环”表示具有3-10个成员和1、2或3个独立选自N、N(R9)、O、S、SO和SO2的杂原子的环系，其中没有环是芳族的(例如哌啶和吗啉)。
杂芳基的进一步实例包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
杂环的进一步实例包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫吗啉代基、3-硫吗啉代基、4-硫吗啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氢咪唑-2-酮。
每个上述脂族基团、芳基、环脂族基团、杂芳基和杂环基可以含有适当的取代基(优选至多5个)，独立地选自例如羰基和R8。优选的取代基是卤素、-OR9、-NO2、-CF3、-OCF3、-R9、氧代基、-OR9、-O-苄基、-O-苯基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-C(O)R9、-COOR9或-CON(R9)2，其中R9是如本文所定义的(优选地是H、(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-烯基与-炔基，(C1-C6)-烷基是最优选的)。应当理解的是，这种定义将包括全氟化的烷基。
将为本领域技术人员所显而易见的是，本发明的某些化合物可能存在互变异构形式或水合形式，所有这类化合物形式都属于本发明的范围。除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有立体化学形式，也就是就每个不对称中心而言的R和S构型。因此，单一的立体化学异构体以及这些化合物的对映体与非对映体混合物都属于本发明的范围。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有区别的化合物。例如，具有这些结构、但是氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集碳代替的化合物都属于本发明的范围。
本发明化合物可以借助任意方法制得，包括本领域技术人员关于类似化合物已知的一般合成方法(例如参见WO 99/47545)。出于阐述的目的，提供下列本发明化合物的合成流程。
使用下列缩写：
EDC是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；
HOBt是1-羟基苯并三唑；
THF是四氢呋喃；
TFA是三氟乙酸；
DCM是二氯甲烷；
DMAP是4-二甲氨基吡啶；
DIPEA是二异丙基乙胺；
DMF是二甲基甲酰胺；
TFA是三氟乙酸；
Z是苄氧羰基；
1H NMR是核磁共振；
TLC是薄层色谱。
流程I：E和F的一般制备流程
Figure S05811231120061019D000241
流程I描绘制备本发明所公开的化合物E和F的一般途径。容易从天冬氨酸(被PG1保护为酯)α-羧基的还原作用制得的物质A与物质B(被PG2所N-保护)的羧酸部分偶联，得到物质C。PG1和PG2是正交保护基团(也就是在另一种保护基团的存在下可以被选择性除去的保护基团。理想地，应当能够除去PG1而不除去PG2，反之亦然)。这里，然后按照氧化/缩酮化/去保护/环化顺序处理分子的天冬氨酸部分，得到物质D。D的环A部分然后被进一步官能化得到物质E，它是所公开的本发明的一部分。缩酮的去保护作用得到物质F，它代表所公开的发明的其他部分。
在本发明的各种实施方式中，PG2是适合的胺保护基团，包括但不限于T.W.Greene&P.G.M Wutz，p″rotect ive Groups in OrganicSynthesis″，3rdEdition，John Wiley&Sons，Inc.(1999和其他版本)(″Greene″)所描述的胺保护基团。“Z”保护基团(苄氧羰基)是特别有用于本发明的N-保护基团。在其中PG2保护脯氨酸氮的化合物中，PG2优选地是Z。应当理解的是，本发明化合物和过程所采用的经过修饰的Z基团(“Z-型保护基团”)也将落入本发明的范围。例如，Z可以在CH2基团或苯基上被R8(优选卤代基或者C1-6直链或支链烷基)取代，得到Z-型保护基团。
在本发明的各种实施方式中，PG1是适合的羧酸保护基团，包括但不限于Greene所描述的酸保护基团。在某些实施方式中，PG1是C1-6直链或支链烷基。叔丁基是特别有用于本发明的酸保护基团。
在流程I中，化合物A是经过修饰的天冬氨酸残基。除了化合物A以外，已经报道过其他经过修饰的天冬氨酸残基，包括如下：
其中PG3和PG4是适当的保护基团。这些经过修饰的天冬氨酸可以借助技术人员已知的方法制备。例如参见美国专利申请公报US2002/0042376(尤其第9页第[0121]段和第21-22页第[0250]段，和第[0123 ]段引用的文献)和美国专利6,235,899。另见C.Grosetal.″Stereochemical  control  in the preparation  of  a-aminoN-methylthiazolidine  Masked  Aldehydes  used  for PeptideAldehyde Synthesis″Tetrahedron，58，pp.2673-2680(2002)；K.T.Chapman，″Synthesis of a Potent Reversible Inhibitor ofInterleukin-βConverting Enzyme″Bioorg.Med.Chem.Letts.，2，pp.613-618(1982)；M.D.Mullican etal.″The Synthesis andEvaluation of Pept idyl Aspartyl Aldehydes asInhibitors ofICE′″4，pp.2359-2364(1994)；M.H.Chen，etal.″An EfficientStereoselective Synthesisof[3S(1S，9S)]-3-[[[9-(Benzoylamino)octahydro-6，10-Dioxo-6H-pyridazino-(1，2-a)(1，2)-Diazepin-1-yl]-carbonyl]amino]-4-oxo  butanoic  acid，  an  interleukinconverting enzyme(ICE)Inhibitor″9，pp.1587-1592(1999)。因此，流程I(以及下列流程III)可以采用这些其他天冬氨酸残基。
流程II：式I和II化合物的制备
Figure S05811231120061019D000261
试剂和条件：  (a)R3COOH，HOBt，DMAP，EDC，THF；  (b)R3CONHCH(R2)COOH，HOBt，DMAP，EDC，THF；(c)2M HCl，MeCN.
流程II描绘式I和II化合物的生成，其中环A是未取代的脯氨酸。这里，本发明化合物的环状缩醛形式被描绘为式I，醛形式被描绘为式II。具有除未取代的脯氨酸以外的环A的化合物可以在流程I所描绘的方法中被取代。
流程II描绘用于制备式I和II化合物的途径。化合物I可以从化合物1制备，缩合1中的氨基与适当官能化的羧酸(或衍生物)。在该步骤中，描绘了生成酰胺键的标准偶联试剂；也可以采用本领域已知生成酰胺键的其他条件。
正如技术人员已知的，可以在适合于偶联胺和羧酸的条件下将羧酸(-C(O)OH)与胺偶联。作为替代选择，在这类偶联中，可以采用羧酸衍生物(-C(O)X)代替羧酸。应当理解的是，在偶联胺与羧酸衍生物的背景下，该衍生物将激活酸，以促进与胺偶联。适当的X基团在本质上是离去基团，是技术人员已知的。″March′s Advanced OrganicChemistry″，5thEd.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，J ohn Wiley&Sons，New York：2001。
偶联胺与酸的典型条件包括合并适合的溶剂、羧酸、碱和肽-偶联试剂。在US2002/0042376和WO 01/81330中描述了适合的条件的实例，其全部内容引用在此作为参考。在某些实施方式中，在本文的流程和实施例中描述了这些条件。
适当的衍生物的实例包括但不限于式RX化合物，其中X是Cl、F、OC(＝O)R”(R”是脂族基团或芳基)、SH、SR、SAr或SeAr。在有些实施方式中，R是C(＝O)。适合于使用这些适当衍生物的条件是本领域已知的。
流程III：化合物1的制备
Figure S05811231120061019D000281
试剂和条件：(a)Cbz-Pro-OH，EDC，HOBt，DMAP，DIPEA，THF；
(b)Sworn；(c)R1OH，3
Figure S05811231120061019D000282
筛，DCM，TsOH；(d)TFA，DCM；(e)H2，Pd(OH)2，EtOAc，DMF，Et3N；(f)EDC，HOBt，Et3N，EtOAc，DMF；(g)H2，Pd/C，柠檬酸。
流程III描绘一种制备流程I所述化合物7和化合物1的可能途径。容易从天冬氨酸α-羧基的还原作用制得的化合物2与N-保护的脯氨酸(或者其他环，其中环A不是未取代的脯氨酸)偶联，生成3。这里，脯氨酸是用Z基团(苄氧羰基)N-保护的。化合物3然后氧化为醛4，再就地缩醛化，得到缩醛5。在R1-OH(或适合的缩醛生成试剂)、质子酸(例如TsOH)或路易斯酸和适合的溶剂的存在下，可以生成缩醛。适合于生成其中R1变为乙基的化合物的缩醛生成试剂可以被视为乙醇等价物，包括但不限于原甲酸三乙酯或二乙基乙缩醛，例如(CH3)2C(OCH2CH3)2。优选地，溶剂是CH2Cl2、甲苯或氯苯。适当的质子酸包括但不限于TFA、p-TsOH。适当的路易斯酸包括但不限于TiCl4、MgBr2和ZnCl2。
在流程III中，化合物3向化合物4的氧化作用被描绘为在Swern条件下进行。也可以采用其他氧化条件制备本发明化合物。优选的氧化条件是温和的和相对快速的，使所修饰的天冬氨酸残基的酸侧链的差向异构作用最小化。在一种实施方式中，氧化步骤是TEMPO氧化(参见下文实施例I-1方法C)。其他氧化条件包括Doss-Martin氧化和过钌酸四丙基铵(TPAP)氧化。
可以分离醛4，但是优选地无需分离直接生成5。(5中)叔丁基酯的去保护作用伴有自发的环化作用，得到非对映异构体的混合物，借助柱色谱分离，得到对映体纯的顺式缩酮6和反式缩酮(该流程没有表示)。去保护作用可以在质子酸或路易斯酸条件下、在适当的溶剂中进行。适当的溶剂包括但不限于甲苯、氯苯和DCM。适当的质子酸包括但不限于TFA、p-TsOH。适当的路易斯酸包括但不限于TiCl4、MgBr2和ZnCl2。为使流程清楚明了，在后面生成化合物7和1的步骤中仅仅表示了顺式缩酮，但是同一顺序可以用于生成反式缩酮。利用本领域已知制备酰胺键的条件，使化合物6受到氢解作用，所得化合物7与Z-保护的氨基酸反应，得到化合物9。化合物7可以是就地生成和使用的。如果分离的话，优选地在生成后不久使用化合物7。最后使化合物9受到氢解作用，得到化合物1，可以直接用于制备化合物I，正如流程II所描绘的。
作为替代选择，化合物7可以用于制备化合物I，正如流程II所描绘的。在这种制备中，在一个步骤中制备氨基酸残基和所需的N-末端基团(参见流程II反应(b))。
正如关于流程I所描述的，可以采用除化合物2以外的天冬氨酸衍生物制得本发明化合物。
流程IV：式III和IV化合物的制备
试剂和条件：(a)ROH/HOBt/DMAP/EDC/THF或RCl/Et3N/DCM；(b)RNHCH(R2)COOH，HOBt，DMAP，EDC，THF；(c)2M HCl，MeCN.
流程IV描绘式III和IV化合物的生成，其中环A是2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-3-羧酸。这里，本发明化合物的环状缩醛形式被描绘为式III，醛形式被描绘为式IV。流程IV描绘用于制备式III和IV化合物的途径。化合物III可以从化合物11制备，在提供所需R基团的条件下缩合11中的氨基，例如适当官能化的羧酸(或衍生物)、磺酸(或衍生物)、氯甲酸酯或氨甲酰氯(或异氰酸酯)，例如在适当的反应条件下。在该步骤中，已经描绘了生成CO-NH键的标准偶联试剂；也可以利用本领域已知生成CO-NH(或烷基-N或SO2-N)键的其他条件来提供包含R-N的所需化合物。作为替代选择，化合物I可以从化合物17制备，缩合17中的氨基与适当官能化的羧酸(或衍生物)、磺酸(或衍生物)、氯甲酸酯或氨甲酰氯(或异氰酸酯)。在该步骤中，已经描绘了生成CO-NH键的标准偶联试剂；也可以利用本领域已知生成CO-NH键的其他条件。
流程V：化合物11的制备
试剂和条件：(a)EDC，HOBt，DMAP，DIPEA，THF；(b)Swern；(c)R1OH，
筛，DCM，TsOH；(d)TFA，DCM；(e)H2，Pd(OH)2，EtOAc，DMF，Et3N；(f)EDC，HOBt，Et3N，EtOAc，DMF；(g)H2，Pd/C，柠檬酸.
流程V描绘制备流程III所述化合物17和化合物11的可能途径。容易从天冬氨酸α-羧基的还原作用制得的化合物2与N-保护的2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-3-羧酸10(如Tetrahedron：Asymmetry，13，2002，25-28制备)偶联，生成13。化合物13然后氧化为醛14，再就地缩醛化，得到缩醛15。叔丁基酯的去保护作用伴有自发的环化作用，得到非对映异构体的混合物，借助柱色谱分离，得到对映体纯的顺式缩酮16和反式缩酮(该流程没有表示)。可替代的环A基团是商业上可获得的、文献报道过的或者可以按照文献已知方法制备。
为使流程清楚明了，在后面生成化合物17和11的步骤中仅仅表示了顺式缩酮，但是同一顺序可以用于生成反式缩酮。利用本领域已知制备酰胺键的条件，使化合物16受到氢解作用，所得化合物17与Z-保护的氨基酸反应，得到化合物19。
作为替代选择，化合物17可以用于制备化合物III，正如流程IV所描绘的。最后使化合物19受到氢解作用，得到化合物11，可以直接用于制备化合物III，正如流程IV所描绘的。
用在流程II中的R30COOH是商业上可获得的、文献报道过的或者按照文献已知方法制备的。就化合物II-30而言，2-氯-3-甲氧基苯甲酸是如J.Org.Chem，59，1994，2939-2944制备的。
就化合物II-32而言，2-氯-3-三氟甲氧基苯甲酸是从2-氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸(如J.Org.Chem，68，2003，4693-4699制备)制备的，按照基本上与J.Org.Chem，59，1994，2939-2944的报道相似的方法，利用氨基被氯的Sandmeyer置换作用。
因此，本发明也提供制备本发明化合物的方法。
在一种实施方式中，提供了制备式I化合物的方法：
其中Y是：
Figure S05811231120061019D000311
Figure S05811231120061019D000321
其他变量是如本文任意实施方式所定义的，包括使式1化合物：  
Figure S05811231120061019D000322
其中各变量是如本文任意实施方式所定义的，与式RX化合物反应，其中X是OH或适当的衍生物(即离去基团)，反应在偶联胺与酸(当X是OH时)或者胺与适当的酸衍生物(当X不是OH时(即离去基团；例如Cl))的条件的存在下进行，得到式I化合物。
另一种实施方式提供制备式I化合物的方法：
Figure S05811231120061019D000323
其中Y是：
Figure S05811231120061019D000324
其他变量是如本文任意实施方式所定义的，包括使式7化合物：
Figure S05811231120061019D000325
其中各变量是如本文任意实施方式所定义的，
与式RNHCH(R2)C(O)X化合物反应，其中X是OH或适当的衍生物，反应在偶联胺与酸(当X是OH时)或适当的酸衍生物(当X不是OH时；例如X是Cl)的条件的存在下进行，得到式I化合物。
本发明的另一种实施方式提供制备式IV化合物的方法：
其中各变量是如本文任意实施方式所定义的，包括使式I化合物：
Figure S05811231120061019D000332
其中Y是：
其中R和R1各自独立地是如本文任意实施方式所定义的，在水解条件下反应，得到式II化合物。在某些实施方式中，R是R3C(＝O)。在其他实施方式中，当A是脯氨酸时，R是R3C(＝O)。转化I为II的水解条件是技术人员所熟知的(例如参见Greene)。这类条件包括适当的溶剂(例如乙腈)和含水酸(例如2M HCl)。
另一种实施方式提供制备式6-A化合物的方法：
Figure S05811231120061019D000341
其中PG2是适合的氮保护基团，R1是如本文任意实施方式所定义的，
包括使式5-A化合物：
Figure S05811231120061019D000342
在适合的环化条件下反应，得到式6-A化合物。适合的环化条件包括酸和适合的溶剂；例如TFA的DCM溶液。
另一种实施方式提供制备式5-A化合物的方法：
Figure S05811231120061019D000343
包括使式4-A化合物：
Figure S05811231120061019D000344
在R1-OH(或适合的缩醛生成试剂)、质子酸或路易斯酸(例如TsOH)和适合的溶剂的存在下反应，得到式5-A化合物。
另一种实施方式提供制备式4-A化合物的方法：
包括使式3-A化合物：
在适合的氧化条件下(例如Swern氧化：Mancuso，A.J.；Swern，D.Synthesis，1981，165-185)反应，得到式4-A化合物。优选的氧化条件包括TEMPO氧化(参见下文实施例I-1方法C)。
另一种实施方式提供制备式3-A化合物的方法：
Figure S05811231120061019D000352
包括使式2化合物：
Figure S05811231120061019D000353
与式20-A化合物：
在偶联胺与羧酸(当X是OH时)或者胺与适当的羧酸(当X不是OH时)的条件下反应，得到式3-A化合物。
另一种实施方式提供制备式6化合物的方法：
Figure S05811231120061019D000355
其中PG2是适合的氮保护基团，R1是如本文任意实施方式所定义的，
包括使式5化合物：
Figure S05811231120061019D000361
在适合的环化条件下反应，得到式6化合物。
另一种实施方式提供制备式5化合物的方法：
Figure S05811231120061019D000362
包括使式4化合物：
Figure S05811231120061019D000363
在R1-OH(或适合的缩醛生成试剂)、质子酸或路易斯酸(例如TsOH)和适合的溶剂的存在下反应，得到式5化合物。优选地，溶剂是CH2Cl2、甲苯或氯苯。
另一种实施方式提供制备式4化合物的方法：
Figure S05811231120061019D000364
包括使式3化合物：
Figure S05811231120061019D000371
在适合的氧化条件下(例如Swern氧化)反应，得到式4化合物。优选的氧化条件包括TEMPO氧化(参见下文实施例I-1方法C)。
另一种实施方式提供制备式3化合物的方法：
包括使式2化合物：
Figure S05811231120061019D000373
与式20化合物：
Figure S05811231120061019D000374
在偶联胺与羧酸(当X是OH时)或者胺与适当的羧酸(当X不是OH时)的条件下反应，得到式3化合物。
另一种实施方式提供制备式16化合物的方法：
Figure S05811231120061019D000375
其中PG2是适合的氮保护基团，R1是如本文任意实施方式所定义的，
包括使式15化合物：
Figure S05811231120061019D000381
在适合的环化条件下反应，得到式16化合物。
另一种实施方式提供制备式1 5化合物的方法：
Figure S05811231120061019D000382
包括使式14化合物：
在R1-OH(或适合的缩醛生成试剂)、质子酸或路易斯酸(例如TsOH)和适合的溶剂的存在下反应，得到式15化合物。
另一种实施方式提供制备式14化合物的方法：
包括使式13化合物：
Figure S05811231120061019D000385
在适合的氧化条件下(例如Swern氧化)反应，得到式14化合物。
另一种实施方式提供制备式1 3化合物的方法：
Figure S05811231120061019D000391
包括使式2化合物与式21化合物：
Figure S05811231120061019D000392
在偶联胺与羧酸(当X是OH时)或者胺与适当的羧酸(当X不是OH时)的条件下反应，得到式13化合物。
另一种实施方式提供制备式22化合物的方法：
Figure S05811231120061019D000393
包括使式23化合物：
Figure S05811231120061019D000394
在R1-OH(或适合的缩醛生成试剂)、质子酸或路易斯酸(例如TsOH)和适合的溶剂的存在下反应，得到式22化合物。缩醛生成等价物包括但不限于原甲酸三乙酯、二乙基乙缩醛，例如(CH3)2C(OCH2CH3)2。优选地，溶剂是CH2Cl2、甲苯或氯苯。
另一种实施方式提供制备式23化合物的方法，包括使式2化合物：
在适合的氧化条件下(例如Swern)反应，得到式23化合物。
另一种实施方式提供制备式5-A化合物的方法：
Figure S05811231120061019D000402
其中PG1是适合的羧酸保护基团，PG2是适合的氮保护基团，R1是如权利要求1或5-9任意一项所定义的，
包括使式20-A化合物：
Figure S05811231120061019D000403
与式22化合物：
Figure S05811231120061019D000404
在偶联胺与羧酸(当X是OH时)或者胺与适当的羧酸(当X不是OH时)的条件下反应，得到式5-A化合物。
另一种实施方式提供制备式5化合物的方法：
Figure S05811231120061019D000405
包括使式20化合物：
与式22化合物：
Figure S05811231120061019D000412
在偶联胺与羧酸(当X是OH时)或者胺与适当的羧酸(当X不是OH时)的条件下反应，得到式5化合物。
另一种实施方式提供制备式5-A化合物的方法：
Figure S05811231120061019D000413
包括使式21化合物：
与式22化合物：
Figure S05811231120061019D000415
在偶联胺与羧酸(当X是OH时)或者胺与适当的羧酸(当X不是OH时)的条件下反应，得到式5-A化合物。
按照本发明，可以单独或组合使用这些方法来提供本发明化合物。
本发明的某些具体实施方式提供按照本文公开的方法从化合物3制备4(在其中分离化合物4的实施方式中)、从3制备5(在其中不分离化合物4，但是在就地生成后直接进行反应的实施方式中)、从4制备5和从5制备6的过程。在优选的实施方式中，化合物6是从化合物5制备的；化合物5是从化合物4制备的(无论分离与否)；化合物4是从化合物3制备的。优选地，化合物6用于制备含有脯氨酸的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂。这类含有脯氨酸的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂包括但不限于公开在WO 95/35308、WO 99/47545、WO 01/81330和WO 01/90063中的那些(它们全部引用在此作为参考)。例如，WO 01/90063(特别引用在此作为参考)的化合物IA(及其立体异构体)可以如本文所公开的制备(例如参见第13页)。为了避免疑问，应当理解的是，这类含有脯氨酸的化合物可以被描绘为式I，除了环A是吡咯烷以外
Figure S05811231120061019D000421
(也就是说是从脯氨酸衍生的)。
转化化合物6为含有脯氨酸的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的方法优选地是如本文所公开的。制备化合物3的方法也优选地是如本文所公开的。不过，技术人员已知的其他方法也能用于转化化合物6为含有脯氨酸的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂和/或用于制备化合物3。
本发明的其他实施方式提供式3至6、3-A至6-A，以及13至16化合物。
本发明的一种实施方式提供式4A化合物：
Figure S05811231120061019D000422
本发明的另一种实施方式提供式4化合物：
Figure S05811231120061019D000431
本发明的另一种实施方式提供式14化合物：
Figure S05811231120061019D000432
本发明的一种实施方式提供式5-A化合物：
Figure S05811231120061019D000433
本发明的另一种实施方式提供式5化合物：
本发明的另一种实施方式提供式15化合物：
Figure S05811231120061019D000435
本发明的一种实施方式提供式3-A化合物：
Figure S05811231120061019D000436
本发明的另一种实施方式提供式3化合物：
本发明的另一种实施方式提供式13化合物：
Figure S05811231120061019D000442
在所有上述实施方式中，各变量是如本文任意实施方式所定义的。在3的优选方式中，PG2是Z，且PG1是C1-6直链或支链烷基(优选叔丁基)，单独或者组合。
正如将为技术人员所认识到的，某些方法步骤可以是在分开的步骤中或者是就地完成的。例如，去保护和随后的胺反应可以是逐步完成的(通过分离胺)或者是在一个步骤工艺中完成的(无需分离胺)。
在某些实施方式中，上述过程是如本文所述进行的(例如流程、实施例和伴随说明)。
象化合物3这样的化合物可以用在制备含有脯氨酸的化合物(例如天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂)的过程中。含有脯氨酸的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂包括但不限于公开在WO95/35308、WO 99/47545、WO 01/81330和WO 01/90063中的那些(它们都引用在此作为参考)。例如，WO 01/90063(特别引用在此作为参考)的化合物IA(及其立体异构体)可以如本文所公开的制备(例如参见第13页)。
用在本发明组合物和方法中的化合物也可以通过附加适当的官能团加以修饰，以增强选择性生物性质。这类修饰是本领域已知的，包括增加进入给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服生物利用度、增加溶解度以便注射给药、改变代谢和改变排泄速率。
例如，本发明化合物中的羧酸基团可以被衍生为例如酯。优选的酯将是从下列基团衍生的那些：
C1-6直链或支链烷基、烯基或炔基，其中该烷基、烯基或炔基可选地被C6-10芳基、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CN或NMe2取代；
C1-6环烷基，其中该环烷基中的1-2个碳原子可选地被-O-或-NR9-代替。
具有羰基的本发明化合物可以被相似地衍生为例如缩醛、缩酮、肟(＝NOR9)、肼(＝NN(R9)2)、硫代缩醛或硫代缩酮。
适当的胺衍生物是本领域已知的，也包括在本发明的范围内。
某些上述衍生物将包括技术人员已知的保护基团(例如参见Greene)。正如将为技术人员所认识到的，在本发明的过程中也可以采用这些保护基团。
可以测定本发明化合物抑制细胞程序死亡、IL-1β的释放或直接抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性的能力。每种活性的测定法都是本领域已知的。不过，正如将为技术人员所认识到的，本发明的前体药物化合物应当仅在其中前体药物部分将被裂解的测定法中有活性，通常在体内测定法中。
天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性测定法如WO 99/47545所述。
按照另一种实施方式，本发明提供药物组合物，其中包含：a)如本文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐；和b)药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
应当理解的是，在本发明内包括化合物及其药学上可接受的盐。如果在这些组合物中使用本发明化合物的药学上可接受的盐，这些盐优选地是从无机或有机酸和碱衍生的。这样的酸式盐包括如下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、有机碱的盐(例如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐)和与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸)的盐等。
而且，碱性含氮基团可以用下列试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸的二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物，等等。由此得到水-或油-可溶性或可分散性产物。
可以用在这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
按照优选的实施方式，配制本发明组合物供哺乳动物、优选人类给药。
本发明的这样的药物组合物可以被口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入药库给药。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、伤口内与颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服或静脉内给药的。
本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以按照本领域已知的技术、利用适合的分散或润湿剂和悬浮剂加以配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油也经常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液剂或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们普遍用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和混悬剂。出于制剂的目的，还可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类，和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们普遍用在药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制备中。
本发明药物组合物可以以任意口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。在口服使用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就以胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水性混悬剂时，活性成分是与乳化和悬浮剂联用的。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
作为替代选择，本发明药物组合物可以以栓剂形式直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内融化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药物组合物还可以被局部给药，尤其当治疗靶包括容易被局部用药接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下部肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每种这些区域或器官加以制备。
下部肠道的局部用药可以以直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。还可以使用局部透皮贴剂。
就局部用药而言，可以将药物组合物配制成适合的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，可以将药物组合物配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯6 0、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
就眼用而言，可以将药物组合物配制成在等渗的经过pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选为在等渗的经过pH调节的无菌盐水中的溶液，其中含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选择，就眼用而言，可以将药物组合物配制成软膏剂，例如凡士林。在一种实施方式中，组合物例如是如美国专利6,645,994和/或美国专利6,630,473配制的。
本发明药物组合物还可以借助鼻气雾剂或吸入给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成在盐水中的溶液剂，其中采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收增强剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶或分散剂。
上述化合物和组合物特别可用于涉及IL-1介导的疾病、细胞程序死亡介导的疾病、炎性疾病、自体免疫疾病、破坏性骨障碍、增殖性障碍、感染性疾病(例如细菌感染，优选眼部感染)、变性性疾病、与细胞死亡有关的疾病、过量饮食性酒精摄入疾病、病毒介导的疾病、视网膜障碍、眼色素层炎、炎性腹膜炎、骨关节炎、胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫氏病、自体免疫性胃炎、糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性中性白细胞减少、血小板减少、慢性活动型肝炎、重症肌无力、炎性肠疾病、克罗恩氏病、牛皮癣、特应性皮炎、瘢痕形成、移植物-宿主疾病、器官移植排斥、灼伤后器官细胞程序死亡、骨质疏松、白血病与相关障碍、脊髓发育不良综合征、多发性骨髓瘤-相关性骨障碍、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波济氏肉瘤、多发性骨髓瘤、出血性休克、脓毒症、脓毒性休克、灼伤、志贺氏菌病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肯尼迪氏病、朊病毒疾病、脑缺血、癫痫、心肌缺血、急性与慢性心脏病、心肌梗塞、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉旁路移植物、脊肌肉萎缩、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、HIV-相关性脑炎、衰老、脱发、由中风引起的神经病学损伤、溃疡性结肠炎、创伤性脑损伤、脊髓损伤、乙型肝炎、丙型肝炎、庚型肝炎、黄热病、登革热、日本脑炎、各种形式的肝脏疾病、肾疾病、多囊性肾疾病、与幽门螺杆菌有关的胃与十二指肠溃疡疾病、HIV感染、结核、脑膜炎、中毒性表皮坏死、天疱疮和自体炎性疾病(有时称为自体炎性发热综合征)与相关性综合征，例如Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷荨麻疹(FCU)、家族性地中海热(FMF)、慢性婴儿期神经病学皮肤与关节综合征(CINCAS)、a.k.a.新生儿发作性多系统炎性疾病(NOMID)、与TNFR1有关的周期综合征(TRAPS)和超-IgD周期性发热综合征(HIDS)。化合物和组合物也可用于治疗与冠状动脉旁路移植物有关的并发症。化合物和组合物也可用于减少IGIF(也称为IL-18)或IFN-γ的产生。化合物和组合物也可用在免疫疗法中作为癌症治疗。
化合物和组合物也可以用在保存细胞的方法中。这些方法将可用于保存器官，特别是打算移植的那些，或者血液制品。
本发明化合物可用作双重天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1与天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-8抑制剂。不受理论局限，本发明化合物的R2和R3基团似乎与这种令人意外的活性有关。本发明化合物的桥连A基团、例如
Figure S05811231120061019D000491
或
Figure S05811231120061019D000492
也似乎与这种令人意外的活性有关。因此，本发明的化合物和组合物特别可用于治疗或预防炎性病症。
按照另一种实施方式，本发明组合物可以进一步包含另一种治疗剂(也就是一种或多种附加成分)。这类成分包括但不限于溶栓剂，例如组织纤溶酶原激活剂和链激酶。若使用附加成分，该附加成分在与本发明化合物或组合物给药时可以作为单独的剂型或者作为单一剂型的一部分。
化合物在本发明组合物中的含量应当足以导致根据本领域已知的任意测定法的测量，疾病严重性或者天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性和/或细胞程序死亡有可检测的降低。
可用于单一疗法的剂量水平在约0.01与约50或约100mg/kg体重每天之间，优选在0.5与约75mg/kg体重每天之间，最优选在约1与约25或约50mg/kg体重每天的活性成分化合物之间。
通常，本发明的化合物或组合物将每天给药约1至约5次，或者作为替代选择以连续输注方式给药。这类给药可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合形成单一剂型的活性成分量将因所治疗的宿主和特定的给药方式而异。典型的制剂将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。优选地，这类制剂含有约20％至约80％活性化合物。
当本发明组合物包含式I化合物与一种或多种另外的治疗或预防剂的组合时，该化合物和该另外的药物的剂量水平都应当是在单一疗法制度中正常给药剂量的约10至约100％，更优选地在约10至约80％之间。
一旦患者的条件有所改善，可以给予本发明的化合物、组合物或组合的维持剂量，如果必要的话。随后，给药的剂量或频率或此二者可以作为症状的函数减少至保持已改善的条件的水平，当症状已经减轻至所需水平时，治疗应当停止。不过，一旦疾病症状有任何复发，患者可能需要在长期基础上的间歇性治疗。
正如技术人员将领会的，可能需要低于或高于上述那些的剂量。应当理解的是，就任意特定患者而言的具体剂量和治疗方案将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、特定疾病的严重性与过程、患者对所治疗疾病的素因和主治医师的判断。活性成分的量也将依赖于特定的化合物和组合物中的其他治疗剂，如果有的话。
在优选的实施方式中，本发明提供治疗患有上述疾病之一的患者、优选哺乳动物的方法，包括对所述患者给予上述化合物或药学上可接受的组合物的步骤。在这种实施方式中，如果患者也被给予另一种治疗剂或天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，那么它可以与本发明化合物在单一的剂型中或者作为单独的剂型一起被递送。当作为单独的剂型给药时，其他天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂或成分的给药可以先于、同时或晚于包含本发明化合物的药学上可接受的组合物给药。
本发明化合物也可以被掺入到涂覆可植入医用装置的组合物中，例如假体、人工瓣膜、血管移植物、斯坦特氏印模和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，包含本发明化合物和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含本发明化合物和适合于涂覆所述可植入装置的载体。
本发明的另一方面涉及在生物样品中抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性，该方法包括使所述生物样品接触本发明化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
在生物样品中抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物学测定。
本发明化合物可用在保存细胞、例如可能需要用于器官移植或者保存血液制品的方法中。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的相似用途已有报道[Schierleetal.，NatureMedicine，5，97(1999)]。该方法牵涉将所要保存的细胞或组织用包含天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的溶液处理。所需天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的量将依赖于该抑制剂就给定细胞类型而言的有效性和保存细胞免于编程性细胞死亡所需的时间长度。
不受理论局限，申请人的环状缩醛化合物被认为是前体药物。也就是说，缩醛部分体内裂解得到对应的酸-醛化合物。正如将为技术人员所认识到的，化合物可以在体内代谢，例如在不是前体药物裂解位点的位点。任意这样的代谢产物都包括在本发明的范围内。
为了更加充分地理解本发明，提供下列制备性和试验性实施例。这些实施例仅供阐述的目的，不被解释为以任意方式限制发明的范围。
实施例I-1
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000521
方法A
(S)-3-氨基-4-羟基-丁酸叔丁基酯
Figure S05811231120061019D000522
(S)-苄氧羰基氨基-4-羟基-丁酸叔丁基酯(如Michel et al，Helvetica Chimica Acta 1999，1960所述制备)(0.94g)的乙酸乙酯(15ml)溶液经过氢氧化钯/碳(20％w/w，160mg)氢化。通过C盐(celite)过滤除去催化剂。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，为无色的油(486mg，91％)；
1H NMR  (400MHz，CDCl3) δ1.48 (9H，s)，  1.95 (3H，brs)，  2.28 (1H，dd)，2.46(1H，dd),3.29 (1H，brm)，3.42 (1H，m)，3.60 (1H，m).
方法B
(1S)-2-((S)-2-叔丁氧羰基-1-羟甲基-乙基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
Figure S05811231120061019D000531
向搅拌着的(S)-3-氨基-4-羟基-丁酸叔丁基酯(800mg，4.57mmol)与Z-Pro-OH(1.14g，4.57mmol)的THF(30ml)溶液加入2-羟基苯并三唑水合物(741mg，1.2eq.)、DMAP(698mg，1.25eq.)、二异丙基乙胺(1.03ml，1.3eq.)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，1.05g，1.2eq.)。将所得混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。然后将混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经过快速色谱纯化(60％乙酸乙酯/石油醚)，得到小标题化合物，为无色固体(1.483g，90％)；  MS ES  (+)  407.3。
方法C
(1S)-2-((S)-2-叔丁氧羰基-1-甲酰基-乙基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
将(1S)-2-((S)-2-叔丁氧羰基-1-羟甲基-乙基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(10g)的DCM(100ml)溶液在氮气氛中冷却至0℃。然后加入2，2，6，6-四甲基哌啶氧基(TEMPO，38mg)，继之以历经30分钟分批加入三氯异氰尿酸(6g)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后通过C盐过滤。将滤液用水、1M硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到小标题化合物，为淡黄色油(9.92g，99％)；
1H NMR(400MHz，d-6DMSO)δ1.38 (9H，d)，1.79-1，86 (3H，m)，2.08-2.23  (1H，m)，2.36-2.51 (1H，2 x dd)，2.61-2.86 (1H，2xdd)， 3.88-3.46  (2H，m)，  4.24-4.30 (2H，m)，5.05 (2H，quin)，7.28-7.37 (5H.m)，8.59-8.64 (1H，2 x d)，9.21 (0.57H，s)，9.37 (0.43H，s).
方法D
(1S)-2-((S)-1-叔丁氧羰基甲基-2，2-二乙氧基-乙基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
向(1S)-2-((S)-2-叔丁氧羰基-1-甲酰基-乙基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(4.98g)的二氯甲烷(70ml)溶液加入原甲酸三乙酯(6.2ml)和对甲苯磺酸-水合物(47mg)。将所得混合物在环境温度下搅拌，直至根据TLC分析没有醛剩余。将混合物在真空中浓缩，重新溶于二氯甲烷(35ml)。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(35ml)，除去有机相。用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，在减压下浓缩。得到小标题化合物，为淡黄色油(4.85g，82％)；    1HNMR(4 00MHz，d-6DMSO)δ1.04-1.11(6H，m)，1.35-1.37 (9H，m)，1.73-1.89 (3H，m)，2.01-2.49 (3H，m)，3.43-3.52 (6H，m)，4.05-4.29 (3H，m)，4.96-5.06 (2H，m)，7.27-7.38 (5H，m)，7.80 (0.5H，d)，7.88(0.5H，d).
方法E
(1S)-2-((2R，3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯6.1
(1S)-2-((2S，3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯6.2
Figure S05811231120061019D000543
将(1S)-2-((S)-1-叔丁氧羰基甲基-2，2-二乙氧基-乙基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(4.85g)的二氯甲烷(25ml)溶液在氮气氛中冷却至0℃。然后加入三氟乙酸(6ml)，将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至环境温度，搅拌直至根据TLC反应是完全的。然后将混合物用二氯甲烷(90ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(130ml)稀释，搅拌15分钟。然后除去有机相，用1∶1饱和碳酸氢钠水溶液/盐水(100ml)洗涤，合并水性洗液，用DCM(100ml)反萃取，合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤，在减压下浓缩。得到小标题化合物，为关于缩酮中心(C2)的差向异构体混合物。在硅胶上分离差向异构体，用30％丙酮/石油醚洗脱。顺式异构体6.1(白色固体)；    1H NMR
(400MHz，d-6 DMSO)δ1.08-1.17 (3H，m)，1.78-2.01 (3H，m)，
2.08-2.12 (1H，m)，2.37-2.57 (1H，2 x dd)，2.61-2.79 (1H，2 x  
dd)，3.35-3.51 (2H，m)，3.55-3.68 (1H，m)，3.71-3.82 (1H，d)，
4.20-4.32 (1H，m)，4.52-4.61 (1H，m)，4.98-5.11 (2H，m)，5.53-
5.58 (1H，m)，7.24-7.42 (5h,m)，  8.25-8.31 (1H，m)；MS ES+
377.3 (100％)，ES-375.3 (10％)；
反式异构体6.2(无色的油)；
1H NMR(400MHz，d-6 DMSO)δ1.08-1.19(3H，m)，1.78-1.89
(3H，m)，2.10-2.34 (1H，m)，2.92-3.07 (1H，2 x dd)，3.36-3.51
(3H，m)，3.62-3.78  (2H，m)，4.12-4.21 (2H，m)， 4.97-5.12 (3H，
m)，7.28-7.40 (5H，m)，8.51-8.58 (1H，m)；MS ES+377.4
(100％)，ES - 375.3 (10％).
(1S)-2-((2R，3S)-2-甲氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯6.3
(1S)-2-((2S，3S)-2-甲氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯6.4
Figure S05811231120061019D000551
按照与方法A-E所述相似的方式制备，在步骤D中使用原甲酸三甲酯，得到小标题化合物，为差向异构体6.3与6.4的混合物。在硅胶上分离差向异构体，用30％至40％2-丁酮/石油醚至70％丙酮/石油醚洗脱。顺式异构体6.3(粘性无色的油)；
1H NMR  (400MHz，d-6 DMSO)δ1.77-1.89
(3H，m)，2.07-2.12 (1H，m)， 2.32-2.43  (1H，2 x d)，2.55-2.61
(1H，2 x d)，2.71-2.81 (1H，2 x d)，3.39-3.62 (4H，m)，4.21-
4.30  (1H，m)，  4.57-4.64 (1H，m)，5.01-5.09 (2H，m)，5.42-5.47
(1H，m)，7.27-7.42 (5H，m)，8.24-8.31 (1H，m)；  
反式异构体6.4(白色固体)；
1H NMR (400MHz，d-6 DMSO)δ1.79-1.90 (3H，m)，
2.09-2.21 (1H，m)，2.23-41 (1H，2 x d)，2.91-3.05 (1H，2 xdd)， 3.35-3.71 (5H, m)，4.09-4.21 (2H，m)，4.98-5.19 (3H，m)，7.28-7.41(5H，m)，8.51-8.58 (1H，m).
(1S)-2-((2R，3S)-2-异丙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯6.5
(1S)-2-((2S，3S)-2-异丙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯6.6
Figure S05811231120061019D000561
按照与方法A-E所述相似的方式制备，在步骤D中使用原甲酸三异丙酯，得到小标题化合物，为差向异构体6.5与6.6的混合物。在硅胶上分离差向异构体，用30％至40％2-丁酮/石油醚洗脱。顺式异构体6.5(无色胶质)；    1H
NMR  (400MHz，d-6 DMSO)δ1.07-1.16 (6H，m)，1.81-1.86 (2H，m)，2.37-2.71 (2H，m)，3.35-3.53 (2H，m)，3.86-3.90 (1H，m)，4.18-4.24 (1H，m)，4.46-4.55 (1H，m)，4.95-5.10 (2H，m)，5.63(1H，d)，7.27-7.38 (5H，m)，8.22-8.30 (1H，m)； MS ES+391.3(100％)；
反式异构体6.6(白色固体)；    1H NMR(400MHz，d-6 DMSO)δ1.07-1.15 (6H，m)，1.78-1.82 (3H，m)，2.07-2.41 (2H，m)，2.87-3.01 (1H，m)，3.35-3.50 (2H，m)，3.74-3.96 (1H，m)，4.07-4.18 (2H，m)，4.95-5.11 (2H，m)，5.22  (1H，2 x s)，7.24-7.39(5H，m)，8.48-8.53 (1H，m)；MS ES+391.4 (100％).
(1S)-2-((2R，3S)-2-丙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯6.7
(1S)-2-((2S，3S)-2-丙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯6.8
Figure S05811231120061019D000571
按照与方法A-E所述相似的方式制备，在步骤D中使用原甲酸三丙酯，得到小标题化合物，为差向异构体6.7与6.8的混合物。在硅胶上分离差向异构体，用30％至40％2-丁酮/石油醚洗脱。顺式异构体6.7(无色胶质)；1H NMR(400MHz，d-6 DMSO)δ0.84-0.93 (3H，m)，1.55 (2H，m)，1.81-1.89(3H，m)，2.08-2.22 (1H，m)，2.37-2.61 (1H，2 x dd)，2.71-2.80(1H，2 x dd)，3.31-3.53 (2H，m)，3.60-3.69 (1H，m)，4.20-4.29(1H，m)，4.52-4.61 (1H，m)，4.95-5.11  (2H，m)，5.50 (1H，m)，7.27-7.36 (5H，m)，8.27 (1H，m)；
反式异构体6.8(无色的油)；
1H NMR(400MHz，d-6 DMSO)δ0.82-0.90(3H，m)，1.46-1.57(2H，m)，1.77-1.89 (3H，m)，2.06-2.41 (1H，m)，2.90-3.05 (1H，2 x dd),3.33-3.66 (5H，m)，4.11-4.20 (2H，m)，4.94-5.10 (3H，m)，7.28-7.37 (5H，m)，8.51(1H，m).
(1S)-2-((2R，3S)-2-丁氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯6.9
(1S)-2-((2S，3S)-2-丁氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯6.10
Figure S05811231120061019D000581
按照与方法A-E所述相似的方式制备，在步骤D中使用原甲酸三丁酯，得到小标题化合物，为差向异构体6.9与6.10的混合物。在硅胶上分离差向异构体，用30％至40％2-丁酮/石油醚洗脱。顺式异构体6.9(无色胶质)；    1HNMR
(400MHz，d-6 DMSO)δ0.86-0.92 (3H，m)，1.28-1.37 (2H，m)，1.4 5-1.54 (2H，m)，1.79-1.88 (3H，m)，2.07-2.21 (1H，m)，2.35-2.78 (2H，m)，3.31-3.54 (2H, m)，3.63-3.70 (1H，m)，4.21-4.29(1H，m)，4.51-4.61 (1H，m)，4.95-5.09 (2H，m)，5.50 (1H，m)，7.27-7.37 (5H，m)，8.25 (1H，m)；
反式异构体6.10(无色的油)；
1H NMR  (400MHz，d-6 DMSO)δ0.85-0，93 (3H，m)，1.26-1.36(2H，m)，1.44-1.56 (2H，m)，1.77-1.90  (3H，m)，2.08-2.40  (1H，m)，2.89-3.05  (1H，2 x dd)，3.34-3.70 (5H，m)，4.08-4.19 (2H，m)，4.95-5.10 (3H，m)，7.28-7.39 (5H，m)，8.53(1H，m).
方法F
{(S)-1-[(1R，3S，4S)-3-((2R，3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-2-吡咯烷-2-羰基1-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸苄基酯
Figure S05811231120061019D000582
向(1S)-2-((2R，3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯6.1(4.68g)的乙酸乙酯(160ml)与DMF(25ml)溶液加入三乙胺(2.5g)，继之以氢氧化钯/碳(20％w/w，1g)。将混合物在氢气氛下搅拌，直至根据TLC分析没有原料存在。通过C盐过滤除去催化剂。向滤液加入(S)-2-苄氧羰基氨基-3，3-二.甲基-丁酸(4.93g)、羟基苯并三唑水合物(2.01g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，2.85g)。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(180ml)，除去有机相。用饱和氯化铵水溶液(180ml)、再用盐水(180ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，在减压下浓缩。在硅胶上纯化粗产物，用40-75％乙酸乙酯/石油醚洗脱。得到小标题化合物，为白色泡沫(4.02g，66％)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(9H，s)，1.14(3H，t)，1.79-1.94 (3H，m)，2.02-2.10 (1H，m)，2.44 (1H，dd)，2.75 (1H，dd)，3.52-3.66 (2H, m)，3.70-3.79 (2H，m)，4.22 (1H，d)，4.38-4.41 (1H，m)，4.48-4.58 (1H，m)，5.03 (2H，q)，5.56
(1H，d)，7.26 (1H，d)，7.29-7.40 (5H，m)，8.24 (1H，d)；  MS ES
+490.6 (100％)，ES-488.8 (10％).
方法G
(S，S，S，R)-1-[(2 S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
向{(S)-1-[(1R，3S，4S)-3-((2R，3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-2-吡咯烷-2-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸苄基酯(344mg)的乙酸乙酯(20ml)溶液加入氢氧化钯/碳(20％w/w，74mg)。将混合物在氢气氛下搅拌，直至根据TLC分析没有原料存在。通过C盐过滤除去催化剂，在减压下浓缩滤液，得到胺，为褐色泡沫(260mg)。将一部分该产物(153mg)溶于THF，加入3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(146mg)、二异丙胺(191μl)、羟基苯并三唑水合物(77mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，109mg)。将所得混合物在环境温度下搅拌24小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。除去有机相，用饱和氯化铵水溶液、再用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，在减压下浓缩。在硅胶上纯化粗产物，用乙酸乙酯洗脱。得到小标题化合物，为白色固体(138mg，62％)；分析数据总结在表3中。
借助基本上与实施例I-1所述相似的方法，制备式I-2至I-58化合物。
实施例I-2
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000601
实施例I-3
(S，S，S，R)-1-[3-甲基-(2 S)-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)一基]-酰胺
实施例I-4
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000603
实施例I-5
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(3-氨基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000611
实施例I-6
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000612
实施例I-7
(S，S，S，R)-N-{(1S)-[(2S)-((2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基-烟酰胺
Figure S05811231120061019D000613
实施例I-8
(S，S，S，R)-N-{(1S)-[(2S)-((2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-烟酰胺
Figure S05811231120061019D000614
实施例I-9
(S，S，S，R)-1-{3-甲基-(2 S)-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000621
实施例I-10
(S，S，S，R)-2，3-二氯-N-{(1S)-[(2S)-((2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-异烟酰胺
实施例I-11
(S，S，S，R)-3，5-二氯-N-{(1S)-[(2S)-((2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-异烟酰胺
实施例I-12
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000631
实施例I-13
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-甲氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-14
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-异丙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-15
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2 S)-羧酸[5-氧代-(2R)-丙氧基-5-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000634
实施例I-16
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-17
(S，S，S，R)-1-[3，3-二甲基-(2S)-(2-甲基-苯甲酰氨基)-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-18
(S，S，S，R)-1-[3-甲基-2(S)-(2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代一四氢一呋喃-3(S)一基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000643
实施例I-19
(S，S，S，R)-1-[2(S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)一甲氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-20
(S，S，S，R)-1-[3.3-二甲基-(2S)-(2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-异丙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000651
实施例I-21
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000652
实施例I-22
(S，S，S，R)-1-[3，3-二甲基-(2S)-(2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-23
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[5-氧代-(2R)-丙氧基-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-24
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-丁氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000661
实施例I-25
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000662
实施例I-26
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[5-氧代-(2R)-丙氧基-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000663
实施例I-27
(S，S，S，S)-1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[5-氧代-(2S)-丙氧基-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-28
(S，S，S，S)-1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2S)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-29
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-丁氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000672
实施例I-30
(S，S，S，S)-1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2S)-丁氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-31
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-异丙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000674
实施例I-32
(S，S，S，S)-1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2S)-异丙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000681
实施例I-33
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-3-环丙氧基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000682
实施例I-34
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-3-甲基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-35
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-3-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2 S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000684
实施例I-36
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-3-乙基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-37
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-4-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000692
实施例I-38
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-3-环丙基甲基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-39
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-3-羟基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000701
实施例I-40
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-4-乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-41
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-3-乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-42
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-甲基-3-乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000704
实施例I-43
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-4-乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000711
实施例I-44
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氟-4-乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000712
实施例I-45
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氟-4-乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000713
实施例I-46
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-4-异丙氧基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000714
实施例I-47
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-4-羟基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-48
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-4-甲氧基甲基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-49
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-4-异丁酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-50
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-4-乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3-环己基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000731
实施例I-51
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-4-甲氧羰基氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-52
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-3-苯氧基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-53
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-4-噻唑基氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-54
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(3-氨基-2-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-55
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3-噻唑-4-基一丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)一基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000742
实施例I-56
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-噻唑-4-基一丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)一基]-酰胺
实施例I-57
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-3-甲氧基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-58
(S，S，S，R)-1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-哌啶-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-59
2-[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000753
方法H
(1R，3S，4S)-3-((S)-2-叔丁氧羰基-1-羟甲基-乙基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄基酯
Figure S05811231120061019D000754
向搅拌着的(S)-3-氨基-4-羟基-丁酸叔丁基酯(486mg)与(1R，3S，4S)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二羧酸2-苄基酯(如Tararov etal，Tett.Asymm.2002，13，25-28所述制备)(767mg)的THF(18ml)溶液加入2-羟基苯并三唑水合物(452mg)、DMAP(426mg)、二异丙基乙胺(631μl)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，641mg)。将所得混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。然后将混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经过快速色谱纯化(60％乙酸乙酯/石油醚)，得到小标题化合物，为无色的油(1.1g，91％)；  1H NMR(400MHz，d-6 DMSO)δ1.13-1.25 (1H，m)，1.30-1.48 (9H，m)，1.49-1.88(6H，m)，2.20-2.52(2H，m)，3.09-3.34 (2H，m)，3.64 (1H，d)，4.00-4.16  (2H，brm)，4.80 (1H，m)，4.90-5.15 (2H，m)，7.21-7.41 (5H，m)，7.50-7.75(1H，m)； MS ES (+) 433.37.
方法I
(1R，3S，4S)-3-((S)-2-叔丁氧羰基-1-甲酰基-乙基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄基酯
Figure S05811231120061019D000761
将(1R，3S，4S)-3((S)-2-叔丁氧羰基-1-羟甲基-乙基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄基酯(1.1g)的DCM(10ml)溶液在氮气氛中冷却至0℃。然后加入2，2，6，6-四甲基哌啶氧基(TEMPO，4mg)，继之以历经30分钟分批加入三氯异氰尿酸(621mg)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后通过C盐过滤。将滤液用水、1M硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到小标题化合物，为无色的油(698mg，64％)；
1H NMR (400MHz，d-6 DMSO)δ1.16-1.89 (16H，m)，2.30-2.80 (2H, m)，3.68-3.81 (1H，m)，4.19 (1H，brm)，4.39(1H，m)，4.91-5.16 (2H，m)，7.21-7.43 (5H，m)，8.45 (0.4H，d)，8.60 (0.6，d)，9.19 (0.6H，s)，9.37 (0.4H，s).
方法J
(1R，3S，4S)-3-((S)-1-叔丁氧羰基甲基-2，2-二乙氧基-乙基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄基酯
向(1R，3S，4S)-3-((S)-2-叔丁氧羰基-1-甲酰基-乙基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄基酯(698mg)的二氯甲烷(10ml)溶液加入原甲酸三乙酯(720mg)和对甲苯磺酸一水合物(6mg)。将所得混合物在环境温度下搅拌，直至根据TLC分析没有醛剩余。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，除去有机相。用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，在减压下浓缩。得到小标题化合物，为淡黄色油(635mg，78％)；
1H NMR(400MHz，d-6 DMSO)δ0.96-1.15(6H，m)，1.26-1.84 (16H，m)，2.20-2.50 (2H，m)，3.40-3.81 (5H，m)，4.10-4.28 (2H，m)，4.37 (1H，m)，4.88-5.14 (2H，m)，7.20-7.40(5H，m)，7.65(0.5H，d)，7.80 (0.5H，d).
方法K
(1R，3S，4S)-3-((2R，3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄基酯
将(1R，3S，4S)-3-((S)-1-叔丁氧羰基甲基-2，2-二乙氧基-乙基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄基酯(635mg)的二氯甲烷(3ml)溶液在氮气氛中冷却至0℃。然后加入三氟乙酸(0.7ml)，将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至环境温度，搅拌直至根据TLC分析反应是完全的。然后将混合物用二氯甲烷(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(14ml)稀释。除去有机相，用1∶1饱和碳酸氢钠水溶液/盐水(8ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，在减压下浓缩。得到小标题化合物，为关于缩酮中心的差向异构体混合物。在硅胶上分离差向异构体，用30％2-丁酮/石油醚洗脱。顺式异构体(油)(115mg，23％)；    
1H NMR(400MHz，d-6 DMSO)δ0.80-1.91(10H，m)，2.35-2.79(2H，m)，3.56 (1H，m)，3.66-3.80 (2H，m)，4.18 (1H，m)，4.59(1H，m)，4.94-5.11 (2H，m)，5.53 (1H，d)，7.20-7.40  (5H，m)，8.18 (0.5H，d)，8.27 (0.5H，d)；MS ES+403.31 (100％)，ES-401.37 (15％)；
反式异构体(油)(103mg，20％)；    1H NMR(400MHz，d-6DMSO)δ0.80-1.85 (10H，m)，2.25-2.60 (1H，m)，2.95 (1H，m)，3.42 (1H，m)，3.5-3.75 (2H，m)，4.88-5.15 (3H，m)，7.21-7.40(5H，m)，8.50 (0.4H,d)，8.59 (0.6H，d).
方法L
{(S)-1-[(1R，3S，4S)-3-((2R，3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸苄基酯
Figure S05811231120061019D000781
向(1R，3S，4S)-3-((2R，3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄基酯(5g)的乙酸乙酯(160ml)与DMF(25ml)溶液加入三乙胺(2.5g)，继之以氢氧化钯/碳(20％w/w，1g)。将混合物在氢气氛下搅拌，直至根据TLC分析没有原料存在。通过C盐过滤除去催化剂。向滤液加入(S)-2-苄氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(4.93g)、羟基苯并三唑水合物(2.01g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，2.85g)。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(180ml)，除去有机相。用饱和氯化铵水溶液(180ml)、再用盐水(180ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，在减压下浓缩。在硅胶上纯化粗产物，用40-75％乙酸乙酯/石油醚洗脱。得到小标题化合物，为白色泡沫(5.25g，81％)；
1HNMR (400MHz，d-6 DMSO)δ0.85-1.03 (10H，m)，1.07-1.20 (3H，t)，1.30 (1H，m)，1.40 (1H，m)，1.50-1.80(3H，m)，1.93 (1H，m)，2.40-2.50 (1H，m)，2.78 (1H，m)，3.60(1H，m)，3.78 (1H，m)，3.89 (1H，s)，4.26 (1H，d)，4.52 (2H，m)，4.96-5.12(2H，m)，5.56 (1H，d)，7.10 (1H，d)，7.24-7.40(5H，m)， 8.27 (1H，d)；MS ES+516.93 (100％)， ES-515.05(100％).
方法M
(1R，3S，4S)-2-[(S)-2-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-3-羧酸((2R，3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺
向{(S)-1-[(1R，3S，4S)-3-((2R，3S)-2-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸苄基酯(370mg)的乙酸乙酯(20ml)溶液加入氢氧化钯/碳(20％w/w，74mg)。将混合物在氢气氛下搅拌，直至根据TLC分析没有原料存在。通过C盐过滤除去催化剂，在减压下浓缩滤液，得到胺，为褐色泡沫(272mg)。将一部分该产物(167mg)溶于THF，加入3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(146mg)、二异丙胺(191μl)、羟基苯并三唑水合物(77mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，109mg)。将所得混合物在环境温度下搅拌24小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。除去有机相，用饱和氯化铵水溶液、再用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，在减压下浓缩。在硅胶上纯化粗产物，用乙酸乙酯洗脱。得到小标题化合物，为白色固体(121mg，52％)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10 (9H，s)，1.28  (3H，t)，1.43-1.56  (1H，m)，1.79-1.86  (3H，m)，1.99 (1H，brd)，2.29 (3H，s)，2.30-2.37 (1H，m)，2.83  (1H，dd)，3.02(1H，brs)，3.66-3.74(1H，m)，3.87(3H，s)，3.88-3.94 (1H，m)，4.16  (1H，brs)，4.54  (1H，brs)，4.66-4.74 (1H，m)，4.97 (1H，d)，5.46  (1H， d)， 6.44  (1H，brd)，6.93  (1H，d)，7.00 (1H，d)，7.22  (1H，t)，7.78  (1H，brd)；IR (solid) cm-12960，1791，1624，1505，1438，1261，1115，975 ；MS ES+530；ES- 528.
借助基本上与实施例I-59所述相似的方法，制备式I-60至I-73化合物。
实施例I-60
2-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-61
2-[(2S)-(4-乙酰氨基-2-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000802
实施例I-62
2-[(2S)-(2-氯-4-丙酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000811
实施例I-63
2-[(2S)-(2-氯-3-异丁酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000812
实施例I-64
2-[(2S)-(2-氟-3-甲氧基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000813
实施例I-65
2-[(2S)-(2-氟-3-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000814
实施例I-66
2-[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2S)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-67
2-[(2s)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2S)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000822
实施例I-68
2-[(2S)-(4-乙酰氨基-3-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-69
2-[(2S)-(3-氯-4-丙酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-70
2-[(2S)-(异喹啉-1-基羰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-71
2-[(2S)-(4-氨基-3-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
实施例I-72
2-[(2S)-(4-氨基-3-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
Figure S05811231120061019D000833
实施例I-73
2-[(2S)-(异喹啉-1-基羰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羧酸[(2S)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺
表3：选择的式I化合物的特征化数据(根据化合物编号)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-1 490.1 (DMSO-d6)0.94-0.95 (3H，m)，0.98-0.99(3H，m)，1.13-1.16 (3H，m)，1.80-2.0(4H，m)，2.10 (3H，s)，2.47-2.51 (2H，m)，2.73 (1H，m)，3.34-3.61 (2H，m)，3.73-3.77(2H，m)，3.79(3H，s)，3.90(1H，m)，4.39 (1H，m)，4.55(1H，m)，5.55 (1H，d)，6.83 (1H，d)，6.99 (1H，d)，7.19 (1H，m)，8.27 (1H，d)，8.34(1H，d)
I-2 476.0 (CDCl3) 1.01-1.15 (6H，m)，1.26 (3H，t)，1.90-2.29 (5H，m)，2.55-2.59 (1H，m)，2.75-2.83 (1H，m)，3.65-3.98 (3H，m)，4.04 (3H，s)，4.44-4.49 (1H，m)，4.62-4.69 (1H，m)，4.75-4.80  (1H，m)，5.60(1H，d)，7.09 (1H，t)，7.19 (1H，d)，7.52 (1H，t)，7.97 (1H，d)
I-3 530.0 (CDCl3) 1.02-1.10 (6H，m)，1.23-1.34(3H，m)，1.88-2.19(5H，m)，2.32-2.44(2H，m)，2.81-2.89 (1H，m)，3.66-3.72(2H，m)，3.83-3.98 (2H，m)，4.56-4.73(2H，m)，4.84-4.90 (1H，m)，5.46 (1H，d)，7.15 (1H，d)，7.35-7.60  (4H，m)，7.99 (1H，d)
I-4 476.1 (CDCl3) 1.02 (3H，d)，1.09 (3H，d)，1.29(3H，t)，1.93-2.19  (4H，m)，2.29 (3H，s)，2.39 (2H，dd)，2.84 (1H，dd)，3.66-3.71 (2H，m)，3.88-3.95 (2H, m)，4.63(1H，dd)，4.68-4.74 (1H，m)，4.85 (1H，dd)，5.32 (1H，s)，5.47 (1H，d)，6.44(1H，d)，6.87 (1H，d)，6.98-7.00  (1H，m)，7.07-7.12 (1H，m)，7.36 (1H，d)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-5 475.O (CDC13) O.95-1.10  (6H，m)，1.3l (3H，t)，1.93-2.2l (4H，m)，2.25  (3H，s)，2.3 4-2.4l  (2H，m)，2.80-2.88 (1H，m)，3.63-3.75  (4H，m)，3.87-3.93  (2H，m)，4.65-4.75 (2H，m)，4.82-4.88 (1H，m)，5.47(1H，d)，6.43  (1H，d)，6.74  (1H，d)，6.81(1H，d)，7.04  (1H，t)，7.40  (1H，d)
I-6 514.4 (CDC13)  1.03-1.05  (3H，m)，1.09-1.13(3H，m)，1.22-1.3O  (3H，m)，1.95 (1H，m)，2.14-2.17  (2H，m)，2.44-2.5l  (2H，m)，2.79 (1H, m)，3.65-3.68 (2H，m)，3.86-3.9O (2H，m),4.12 (1H，m)，4.6O-4.6l  (2H，m)，4.86  (1H，m)，5.47  (1H，m)，6.4  (1H，2 x d)，7.29-7.37 (3H，m)，7.54  (1H，m)
I-7 461.1 (DMSO-d6) O.95-1.O1 (6H，m)，1.13-1.16(3H，m)，1.80-2.1O (4H，m)，2.45-2.51(5H，m)，2.74 (1H，m)，3.33-3.59 (2H，m)，3.68 (1H，m)，3.95 (1H，m)，  4.38-4.44 (2H，m)，4.55 (1H，m)，5.55 (1H，m)，7.25 (1H，m)，7.62  (1H，m)，8.27(1H，m)，8.48  (1H，m)，8.63  (1H，m)
I-8 461.1 (CDC13) 1.02 (3H，d)，1.08 (3H，d)，1.28(3H，t)，1.95-2.2  (4H，m)，2.4-2.5 (2H，m)，2.55 (3H，s)，2.8-2.9 (1H，m)，3.7-3.8 (2H，m)，3.85-3.95 (2H，m)，4.7-4.85 (2H，m)，4，9-4.95  (1H，m)，5.55(1H，d)，6.6-6.65 (1H，m)，7.2-7.25(1H，m)，7.35-7.4  (1H，m)，8.6(1H，d)，8.7(1H，s)
I-9 465.6 (DMSO-d6) 0.93-O.95 (3H，m)， O.99-1.00(3H,m)，1.13-1.16 (3H，m)，1.80-2.10(4H，m)，2.40 (3H，s)，2.40-2.47 (2H，m)，2.73 (1H，m)，3.59-3.61 (2H，m)，3.73-3.75 (2H，m)，4.37-4.43  (2H，m)，4.55 (1H，m)，5.53 (1H，d)，6.97 (1H，m)，7.59 (1H，m)，7.81 (1H，d)，8.28(1H，d)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-10 515.0 (CDCl3) 1.01 (3H，d)，1.25  (3H，d)，1.27(3H，t)，1.97-2.10  (2H，m)，2.14-2.26(1H，m) 2.38 (2H，dd)，2.84  (1H，dd)，3.67-3.71 (2H，m)，3.81-3.87 (1H，m)，3.90-3.98 (1H，m)，4.58-4.61 (1H，m)，4.65-4.73 (1H，m)，4.86-4.90 (1H，dd)，5.47  (1H，d)，6.78 (1H，d)，7.23 (1H，d)，7.42 (1H，d)，8.40 (1H，d)
I-11 515.0 (CDCl3) 1.01 (3H，d)，1.14 (3H，d)，1.28(3H，t)，1.9 6-2.12 (2H，m)，2.17-2.23(2H，m)，2.38 (2H，dd)，2.83  (1H，dd)，3.6 6-3.71 (2H，m)，3.82-3.95 (2H，m)，4.59-4.62 (1H，m)，4.65-4.71 (1H, m)，4.91 (1H，dd)，5.47 (1H，d)，6.54 (1H，br dd)，7.21 (1H，br dd)，8.57 (2H，s)
I-12 504.4 (DMSO-d6) 0.9-1.08 (9H，s)，1.12 (3H，t)，1.75-2.00 (3H，m)，2.00-2.15 (4H，m)，2.34-2.50 (1H，m)，2.80 (1H，m)，3.48-3.91 (7H，m)，4.40 (1H，m)，4.46-4.70 (2H，m)，5.58 (1H，d)，7.81 (1H，d)，7.00 (1H，d)，7.19 (1H，dd),8.07(1H，d)，8.27 (1H，d)
I-13 476.0 (CDCl3) 0.98-1.09  (6H，m)，1.90-2.05(4H，m)，2.35-2.56 (2H，m)，2.70-2.85(1H，m)，3.49+3.55(3H，2xs)，3.55-3.67(1H, m)，3.86 (3H，s)，4.00-4.09  (1H，m)，4.58-4.90 (3H，m)，5.34-5.37 (1H，m)，6.25+6.40 (1H，2xd)，6.90-7.01 (2H，m)，7.18-7.25 (1H，m)，7.37+7.54  (1H，2xd)
I-14 504.0 (CDCl3) 0.99-1.11 (6H，m)，1.18-1.30(6H，m)，1.86-2.15 (4H，m)，1.28+1.30(3H，2xS)，2.36-2.86(3H，m)，3.56-3.68(1H，m)，3.86(3H，s)，3.87-4.05 (2H，m)，4.50-4.84 (3H，m)，5.55+5.59 (1H，2xd)，6.86-7.01 (2H，m)，7.16-7.23 (1H，m)，7.37+7.54 (1H，2xd)
I-15 504.0 (CDCl3) 0.85-1.11 (9H，m)，1.55-1.73(2H，m)，1.89-2.20  (4H，m)，2.28+2.29(3H，2xs)，2.35-2.55(2H，m)，2.71-2.87(1H，m)，3.48-3.76 (3H，m)，3.86 (3H，s)，3.98-4.06 (1H，m)，4.52-4.86 (3H，m)，5.44-5.49  (1H，m)，6.24+6.35 (1H，2xd)，6.88-6.99 (2H，m)，7.14-7.21 (1H，m)，7.41+7.55 (1H，2xd)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-16 480.5 (CDCl3) 1.0-1.15  (6H，m)，  1.3-1.4  (3H，m)， 1.9-2.2 (4H，m)，2.4-2.5 (2H，m)，2.8-2.9 (1H，m)， 3.7-3.8  (2H，m)，3.9-4.0  (2H，m)，  4.65-4.75  (2H，m)，4.88-4.92 (1H，m)，5.5-5.52 (1H，m)，6.85-6.9  (1H，m)，  7.4-7.55  (1H，m)， 7.7-7.75(1H，m)
I-17 474.6 (DMSO-d6) 1.05  (9H，s)，1.15  (3H，t)，1.8-2.1  (4H，m)，2.3  (3H，s)，2.4-2.5(1H，m)，2.7-2.8  (1H，m)，3.6-3.9  (4H，m)， 4.4-4.45 (1H，m)，4.5-4.7 (2H，m)，5.55-5.6 (1H，m)，7.2-7.4 (4H，m)，8.1(1H，d)，8.25 (1H，d)
I-18 514.5 (DMSO-d6) 0.9-1.0  (6H，m)，  1.15  (3H，t)，1.8-2.1  (4H，m)，2.4-2.5  (1H，m)，2.7-2.8  (1H，m)，3.6-3.85 (3H，m)，3.9-3.95(1H，m)，4.4-4.6  (3H，m)，5.5 5-5.6  (1H，m)， 7.4-7.45  (1H，m)，  7.6-7.8  (3H，  m)，8.22  (1H，d)，8.75  (1H，d)
I-19 480.5 (CDCl3)  1.13  (9H，  s)，  1.90-2.20  (3H，m)，2.35-2.44  (2H，m)，  2.86  (1H，  dd)，  3.56(3H，s)， 3.72-3.74 (1H，m)，3.90-3.991H，m)，4.62-4.65 (1H，m)，4.69-4.70(1H，m)，4.90  (1H，d)，5.36 (1H，d)，6.94  (1H，d)，7.28-7.46  (4H，m)，7.71(1H，dd)
I-20 542.5 (CDCl3)  1.09  (9H，s)，1.27 (6H，m)，1.93-2.14  (3H，m)，2.34-2.42  (2H，m)，2.79-2.83  (1H，m)，3.71 (1H， m)，3.90-3.94  (1H，m)， 4.01-4.04  (1H， m)， 4.62-4.67 (2H，m)，4.88-4.91  (1H，m)，5.56(1H，m)， 6.46 (1H， m)，7.40  (1H，m)，7.54-7.62 (3H，m)，7.74 (1H，m)
I-21 494.5 (CDCl3) 1.12 (9H，s)，1.29  (3H，t)，1.90-2.20 (3H，m)，2.36-2.43  (2H，m)，2.85 (1H，dd)，3.67-3.72 (2H，m)， 3.90-3.96 (2H，m)，4.62-4.65 (2H，m) 4.91(1H，d)，5.46  (1H，d)，6.95 (1H，d)，7.34-7.46 (4H，m)，7.71 (1H，dd)
I-22 528.4 (CDCl3)  1.10  (9H，s)，1.29 (3H，t)，1.90-2.20(3H，m)，2.35-2.42  (2H，m)，2.84  (1H，dd)，3.68-3.72 (2H，m)，3.90-3.95 (2H，m)，  4.62-4.80 (2H，m)，4.89(1H，d)，5.47 (1H，d)，6.45 (1H，d)，7.43 (1H，d)，7.54-7.61  (3H，m)，7.73(1H，dd)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-2 3 508.5 (CDCl3) 0.95  (3H，t)，1.12  (9H，s)，1.60-1.70  (2H，m)，1.88-2.20 (3H，m)，2.35-2.45 (2H，m)，2.77-2.85 (1H，m)，3.53-3.61 (1H，m)，3.65-3.75 (1H，m)，3.76-3.84 (1H, m)，3.88-3.96 (1H，m)，4.60-4.73 (2H，m)，4.91 (1H，d)，5.44(1H,d)，6.96  (1H，d)，7.30-7.50  (4H，m)，7.73 (1H,d)
I-24 522.5 (CDCl3)0.86(3H，t)，1.18 (9H，s)，1.21-1.65 (4H，m),1.85-2.17(3H，m)，2.36-2.59(2H，m)，2.68-2.78 (1H，m)，3.44-3.54 (1H，m)，3.56-3.72 (2H，m)，3.98-4.10 (1H，m)，4.56-4.85(3H，m)，5.44 (1H，d)，6.95-7.02 (1H，m)，7.32-7.74 (5H，m)
I-25 578.3 (DMS0-d6)  0.99-1.21 (12H，m)，1.70-2.00(3H，m)，2.01-2.17 (1H，m)，2.40-2.51(1H，m)，2.70-2.80 (1H，m)，3.50-3.88(4H，m)，4.40 (1H，m)，4.55 (1H，m)，4.65(1H，m)，5.58 (1H，d)，7.36 (1H，m)，7.50 (1H，m)，7.61 (1H，m)，8.21(1H，d)，8.70 (1H，d)
I-26 494.5 (CDCl3)0.95(3H，t)，1.0 5-1.15(6H，m)，1.55-1.8(3H，m)，2.0-2.25(4H，m)，2.4-2.5(1H，m)，2.6-2.9(2H，m)，3.55-3.8(3H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.05-4.1(1H，m)，4.7-4.85(2H，m)，5.5-5.55(1H，m)，6.85-6.9(1H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.7-7.8(1H，m)
I-27 494.5 (CDCl3)0.95(3H，t)，1.05-1.15(6H，m)，1.5-1.7(3H，m)，2.0-2.2(4H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.9-3.1(1H，m)，3.4-3.5(1H，m),3.55-3.7(2H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.35-4.5(2H，m)，4.6-4.75(1H，m)，4.8-4.9(0.5H，m)，5.35-5.38(1H，m)，6.85-6.95(1H，m)，7.4-7.55(3H，m)，7.6 4-7.8(1.5H，m)
I-28 480.3 (CDCl3)1.02-1.19(7H，m)，1.22-1.28(2H，m)，1.90-2.21(3H,m)，2.32-2.53(2H，m)，2.95(1H，2xdd)，3.44-3.50(1H，m)，3.5 9-7 8  (2H，m)，  3.83-3.92(1H，m)，4.02-4.09(1H，m)，4.294.41(1H，m),5.34(1H,2xs)，6.88(1H，2x brdd)，7.31-7.42(4H，m)，7.57(1H，2xbrdd)，7.70(1H，2x dd)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-29 508 (CDCl3)0.83-0.97(3H，m)，1.02-1.14(6H，m)，1.26-1.53(3H，m)，1.55-1.66(1H，m)，1.91-2.20(4H，m)，2.35-2.61(2H，m)，2.73-2.90(1H，m)，3.54-3.74(3H，m)，3.84-3.90(0.5H，m)，3.99-4.06(0.5H，m)，4.61-4.75(2H，m)，4.77-4.93(0.5H，m)，5.45-5.51(1H，m)，6.87(1H，brd)，7.34-7.45(4H，m)，7.55(0.5H，brd)，7.70-7.22(1H，m)
I-30 508 (400 MHz，CDCl3)0.87-0.97(3H，m)，0.99-1.16(6H，m)，1.27-1.40(2H，m)，1.48-1.59(1H，m)，1.91-2.19(4H，m)，2.30-2.52(2H，m)，2.90-3.07(1H，m)，3.39-3.45(0，5H，m)，3.54-3.71(2H，m)，3.78-3.82(0.5H，m)，3.86-3.92(0.5H，m)，4.04-4.09(0.5H，m)，4.31-4.35(1H，m)，4.39-4.43(1H，m)，4.56-4.59(0.5H，m)，4.66-4.68(1H，m)，4.80-4.86(0.5H，m)，5.32-5.41(1H，m)，6.87-6.91(1H，m)，7.31-7.45(4H，m)，7.55-7.76(2H，m)
I-31 494.4 (CDCl3)1.04-1.19(8H，m)，1.25-1.28(3H，m)，1.92-2.18(4H，m)，2.32-2.43(1H，m)，2.62-2.87(2H，m)，3.59-3.71(1H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.00-4.05(1H，m)，4.60-4.67 (3H，m)，5.60(1H，2xd)，6.88(1H，brdd)，7.36-7.50(4H，m)，7.52-7.56(1H，m)，7.76(1H，2xdd)
I-32 494.3 (CDCl3)0.87-1.24(10H，m)，1.88-2.07(3H,m)，2.13-2.21(1H，m)，2.32-2.54(2H，m)，2.94(1H，2Xdd)，3.57-3.68(1H，m)，3.83-3.87(1H，m)，4.02-4.09(1H，m)，4.27-4.30(1H，m)，4.41(1H，dd)，4.51-4.69(1H，m)，5.43(1H，2xs)，6.89(1h，2xbrdd)，7.30-7.45(4H，m)，7.52(1H，2xbrdd)，7.70(1H，2xdd)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-33 550.5 (DMSO)0.70(2H，m，CH2)，0.89(2H，m，CH2)，0.95-1.20(12H，m，CH3，tbutyl)，1.71-2.13(4H，m，CH2)，2.45(1H，m，asp CH2)，2.75(1H，m,aspCH2)，3.35-3.89(4H，m，CH2，  CH)，3.99(1H，m，CH)，4.37(1H，m，CH)，4.51(1H，m，CH)，4.65(1H，m，CH)，5.58(1H，d，CHO)，6.90(1H，m，ary1H)，7.35(1H，m，ary1H)，7.45(1H，m，arylH)，8.25(1H，d，NH)，8.35(1H，d，NH)
I-34 508.5 DMSO)0.99-1.21(12H，m，CH3, tBu)，1.75-2.14(4H，m，CH2)，2.38(3H，s，CH3)，2.40-2.51(1H，m，asp CH2)，2.70-2.82(1H，m，asp CH2)，3.37-3.90(4H，m，CH2，CH)，4.39(1H，m，CH)，4.55(1H，m，CH)，4.67(1H，m，CH)，5.58(1H，d，CH)，7.15(1H，m，aryl H)，7.28(1H，m，aryl H)，7.38(1H，m，aryl H)，8.25(1H，m,NH),8.38(1H，m，NH)
I-35 510 CDCl3 1.00(3H，d)，1.10(3H，d)，1.27(3H，t)，1.90-2.19(4H，m)，2.34-2.45(2H，m)，2.79-2.87(1H,m)，3.65-3.71(2H，m)，3.84-4.93 (2H，m)，3.92(3H，s)，4.56-4.70(2H，m)，4.82-4.88(1H，m)，4.45(1H，d)，6.69(1H，d)，6.99(1H，d)，7.16(1H，d)，7.27(1H，t)，7.37(1H，d)
I-36 522.5 (DMSO)0.95-1.25(15H，m，tBu，CH3)，1.78-2.13(4H，m，CH2)，2.43(1H，m，CH2)，2.65-2.80(3H，m，CH2)，3.50-3.88(4H，m，CH2,CH)，4.42(1H，m，CH)，4.58(1H，m，CH)，4.70(1H，d，CH)，5.58(1H，d，CH)，7.15(1H，m，aryl H)，7.27(1H，m，aryl H)，7.38(1H，m，arylH)，8.27(1H，d，NH)，8.39(1H，d，NH)
I-37 51O.5 CDCl31.05-1.12(6H,m)，1.25-1.3(3H，m)，1.9-2.2(2H，m)，2.4-2.5(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.65-3.75(2H，m)，3.85(3H，s)，3.9-4.0(1H，m)，4.65-4.75(2H，m)，4.85-4.9(1H，m)，6.9-6.93(1H，m)，6.98(1H，s)，7.05-7.1(1H，m)，7.4-7.45(1H，m)，7.75-7.8(1H，d)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-38 564 CDCl3  0.3 8-0.42 (2H，m)， 0.63-0.71(2H，m)，1.11(9H，s)，1.23-1.35(4H，m)，1.88-2.20 (3H，m)，2.34-2.45 (2H，m)，2.76-2.87(1H，m)，3.66-3.75(2H，m),3.87-3.96(4H，m)，4.62-4.73(2H，m)，4.89(1H，d)，5.47(1H，d)，6.80(1H，d)，7.00(1H，d)，7.19-7，29(2H，m)，7.48(1H，d)
I-39 510 (DMSO) 1.11  (9H，s)，1.28 (3H，t)，1.83-2.22(3H，m)，2.36-2.43 (2H，m)，2.82-2.87(1H，m)，3.66-3.76(2H，m)，3.86-3.97(2H，m)，4.62-4.71(2H，m)，4.88(1H，d), 5.45(1H，d)，6.31(1H，s)，6.73(1H，d)，7.05-7.20(3H，m)，7.38(1H，d)
I-40 537.4 (CDCl3)1.06 (6H，dd)，1.28-1.31(4H，m)，1.91-2.20 (4H，m)，2.23(3H，s)，2.39(1H，dd)，2.84(1H，dd)，3，65-3.72(2H，m)，3.86-3.94(2H，m)，4.61-4.73(2H，m)，4.87(1H，dd)，5.46(1H，dd)，7.00-7.04(1H，m)，7.22(1H，brds)，7.38-7.45(2H，m),7.73(1H，d)，7.80(1H，brds)
I-41 551.5 (DMSO) 0.95-1.20  (12H，m，tBu，CH3)，2.75-2.15 (7H，m，CH2，COCH3)，2.42(1H，m，CH2)，2.77(1H，m，CH2)，3.50-3.88(4H，m，CH2，CH)，4.37(1H，m，CH)，4.55(1H，m，CH)，4.67(1H，d，CH)，5.58(1H，d，CH)，7.09(1H，m，aryl H)，7.32(1H，m，aryl H)，7.71(1H，m，aryl H)，8.26(1H，m，NH)，8.49(1H，m，NH)，9.58(1H，m，NH)
I-42 531.6 (DMSO) 0.95-1.20 (12H，m，tBu，CH3)，1.75-2.17 (10H，m，CH3，COCH3，CH2)，2.45(1H，m，CH2)，2.77(1H，m，CH2)，3.48-3.91(4H，m，CH2，CH)，4.31-4.70(3H，m，CH)，5.55(1H，d，CH)，7.04(1H，m，aryl H)，7.18(1H，m，aryl H)，7.41(1H，m，aryl H)，8.20(1H，d，NH)，8.27(1H，d，NH)，9.39(1H，brs，NH)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-43 551.4 DMSO)1.04(9H，s),1.12-1.17(3H，m)，1.78-1.95(4H，m)，2.06(3H，s)，2.45(1H,dd)，2.72(1H，dd)，3.52-3.81(4H，m)，4.36-4.39(1H,m)，4.47-4.54(1H，m)，4.64(1H，d)，5.54(1H，dd)，7.33-7.35(1H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.81(1H，brds)，8.21-8.25(2H，m)，10.23(1H,brds)
I-44 535.4 (DMSO)1.02(9H，s)，1.14(3H, t)，1.78-1.98(4H，m)，2.08(3H，s)，2.48(1H，dd)，2.79(1H，dd)，3.51-3.82(4H，m)，4.36-4.39(1H，m)，4.49-4.58(1H，m)，4.71(1H，d)，5.54(1H，d)，7.31-7.34(1H，m)，7.65-7.72(3H，m)，8.49(1H，d)，10.38(1H,s)
I-45 521.4 (DMSO)0.95(6H，dd)，1.12-1.16(4H，m)，1.72-1.97(4H，m)，2.07(3H，s)，2.48(1H，dd)，2.73(1H，dd)，3.51-3.62(2H，m)，3.71-3.83(2H，m)，4.35-4.38(1H，m)，4.48-4.59(2H，m)，5.53(1H，d)，7.29-7.31(1H，m)，7.59-7.67(2H，m)，8.01-8.05(1H，m)，8.28(1H，d)，10.35(1H，s)
I-46 538.5 (CDCl3 1.1-1.12(6H，m)，1.3(3H，m)，1.4(6H,d)，2.0-2.2(2H，m)，2.4-2.5(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.7-3.75(2H，m)，3.9-4.0(1H，m),4.6-4.75(3H，m)，4.85-4.95(1H，m)，6.85-6.9(1H，m)，6.95(1H,s)，7.05-7.1(1H，m)，7.4-7.45(1H，m)，7.8(1H，d)
I-47 510.5 (CDCl3)1.15(9H，m)，1.25(3H，t)，2.0-2.2(4H，m)，2.4-2.5(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.7-3.85(2H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.05-4.1(1H，m)，4.7-4.8(1H，m)，4.85(1H，d)，5.5(1H，m)，6.5(1H，d)，6.8(1H，s)，7.2(1H，d)，7.4(1H，d)，7.55(1H，d)
I-48 538.5 (CDCl3)1.12(9H，s)，1.29(3H，t)，1.90-2.20(3H，m)，2.36-2.43(2H，m)，2.85(1H，m)，3.42(3H，s)，3.68-3.74(2H，m)，3.91-3.95(2H，m)，4.48(2H，s)，4.62-4.75(2H，m)，4.90(1H，m)，5.47(1H，m)，7.00(1H，m)，7.31(1H，m)，7.43-7.54(2H，m)，7.72(1H，m)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-49 579.5 (CDCl3)1.12(9H，s)，1.28-1.31(9H，m)，1.90-2.20(3H，m)，2.36-2.43(2H，m)，2.54(1H，m)，2.85(1H，m)，3.68-3.72(2H，m)，3.91-3.95(2H，m)，4.62-4.69(2H，m)，4.88(1H，d)，5.47(1H，m)，7.14(1H，d)，7.27(1H，m)，7.41(1H，m)，7.50(1H，d)，7.78(1H，d)，7.87(1H，m)
I-50 577.3 (DMSO)1.12-1.16(7H，m)，1.58-1.81(5H，m)，1.83-1.92(5H，m)，2.04-2.08(4H，m)，2.50(1H，dd)，2.75(1H，dd)，3.57-3.66(2H，m)，3.72-3.78(1H，m)，3.82-3.91(1H，m)，4.33-4.36(1H，m)，4.46(1H,t)，4.52-4.61(1H，m)，5.54(1H，d)，7.32(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.81(1H，d)，8.25(1H，d)，8.47(1H，d)，10.22(1H，s)
I-51 567.4 (DMSO)0.98-1.25(12H，m，tBu，CH3)，1.78-2.14(4H，m，CH2)，2.44(1H，m，CH2)，2.78(1H，m，CH2)，3.50-3.88(7H，m，CH3，CH2，CH)，4.38(1H，m，CH)，4.55(1H，m，CH),4.67(1H，d，CH)，5.58(1H，d，CH)，7.30-7.42(2H，m，arylH)，7.60(1H，brs，NH)，8.21(2H，m，aryl H，NH)，9.99(1H，brs，NH).
I-52 586.4 (DMSO) 0.95-1.24  (12H，m，tBu，CH3)，1.70-2.13 (4H，m，CH2)，2.44 (1H，m，CH2)，2.75(1H，m，CH2)，3.45-3.90(4H，m，CH2，CH)，4.37(1H，m，CH)，4.55(1H，m，CH)，4.70(1H，d，CH)，5.57(1H，d，CH)，6.91(2H，d，aryl H)，7.06-7.19(3H，m，aryl H),7.30-7.45(3H，  m，  aryl H)，  8.2 0  (1H，  d，  NH)，  8.55(1H，  d，NH)
I-53 578.5 (DMSO)0.9-1.0(6H，m)，1.18(3H，t)，1.8-2.15(4H，m)，2.4-2.5(1H，m)，2.7-2.8(1H，m)，3.6-3.85(4H，m)，4.4-4.6(3H，m)，5.55(1H，d)，7.05(1H，d)，7.3-7.35(2H，m)，7.98(1H，s),8.3(1H，d)，8.45(1H，d)，10.7(1H，s)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-54 495.0 (DMSO)0.94-0.98(6H，m)，1.13-1.18(3H，m)，1.80-2.10(5H，m)，2.50(1H，m)，2.73(1H，m)，3.58-3.61(2H，m)，3.74(1H，m)，3.9(1H，m)，4.38-4.41(2H，m)，4.60(1H，m)，5.46(2H，s)，5.54(1H，m)，6.48(1H，m)，6.80(1H，m)，7.04(1H，m)，8.27(1H，d)，8.40(1H，d)
I-55 535.0 (CDCl3)1.25(3H，t)，1.99-2.01(3H，s)，2.30-2.39(1H，m)，2.68(1H，dd)，2.79(1H，dd)，3.21-3.27(1H，m)，3.39(1H，dd)，3.47-3.51(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.88-3.94(1H，m)，4.64-4.68(1H，m)，4.70-4.78(1H，m)，5.56(1H，d)，7.31-7.35(5H，m)，7.63-7.65(1H，m)，8.00(1H，d)，8.76(1H，d)
I-56 545.0 (CDCl3)1.25(3H，t)，2.01-2.03(3H，m)，2.25(3H，s)，2.30-2.37(1H，m)，2.65(1H，dd)，2.80(1H，dd)，3.27-3.41(2H，m)，3.47(1H，dd)，3.65-3.79(2H，m)，3.85(3H,s)，3.86-3.90(1H，m)，4.64-4.67(1H，m)，4.71-4.80(1H，m)，5.18-5.22(1H，m)，5.54(1H,d)，6.83(1H，d)，6.90-6.97(2H，m)，7.19(1H，t)，7.24-7.28(1H，m)，7.90(1H，d)，8.77(1H，d)
I-57 524.0 (CDCl3)1.12(9H，s)，1.31(3H，t)，1.93-2.20(3H，m)，2.35-2.46(2H，m)，2.79-2.86(1H，m)，3.65-3.74(2H，m)，3.87-3.96(2H，m)，3.95(3H，s)，4.65-4.74(2H，m)，4.89(1H，d)，5.47(1H，d)，6.76(1H，d)，7.03(1H，d)，7.30(1H，t)，7.48(1H，d)
I-58 530.4 (CDCl3)1.10(9H，s)，1.28(3H，t)，1.43-1.56(1H，m)，1.79-1.86(3H，m)，1.99(1H，brd)，2.29(3H，s)，2.30-2.37(1H，m)，2.83(1H，dd)，3.02(1H，brs)，3.66-3.74(1H，m)，3.87(3H，s)，3.88-3.94(1H，m)，4.16(1H，brs) ,4.54(1H，brs)，4.66-4.74(1H，m)，4.97(1H，d)，5.46(1H，d)，6.44(1H，brd)，6.93(1H，d)，7.00(1H,d)，7.22(1H，t)，7.78(1H，brd)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-59 520.5 (CDCl3)1.13(9H，s)，1.29(3H，t)，1.76-1.90(3H，m)，2.00(1H，brd)，2.35(1H，dd)，2.83(1H，dd)，3.66-3.74(1H，m)，3，87-3.94(1H，m)，4.15(1H，s)，4.54(1H，brs)，4.62-4.78(1H，m)，4.99(1H，d)，5.46(1H，d)，6.92(1H，brd)，7.33-7.46(3H，m)，7.69(1H，brdd)，7.77(1H，brd)
I-60 577.5 (CDCl3) 1.12(9H，s)，1.26-1.31(3H，m)，1.43-1.45(1H，m)，1.83(3H，brs)，1.99(1H，brd),2.06(1H，m)，2.23(3H，s)，2.34(1H，brdd),2.83(1H，brdd)，3.01(1H，brs)，3.66-3.74(1H，m)，3.87-3.95(1H，m)，4.12-4.19(1H，m)，4.53(1H，brs)，4.65-4.76(1H，m)，4.98(1H，d)，5.45-5.47(1H，m)，7.08(1H，brd)，7.30(1H,m)，7.37(1H，brd)，7.73-7.75(1H，m)，7.80-7.82(2H，m)
I-61 591.5 (CDCl3)  1.14(9H，s)，1.22-1.30(6H，m)，1.54-1.57(1H，m)，1.77-1.85(3H，m)，1.97(1H，d)，2.30-2.45(3H，m)，2.75-2.84(1H，m)，3.00(1H，s)，3.63-3.72(1H，m)，3.84-3.93(1H，m)，4.10-4.16(1H，m)，4.51(1H，s)，4.64-4.71(1H，m)，4.96(1H，d)，5.45(1H，d)，7.05(1H，d)，7.26(1H，s)，7.36(1H，d)，7.73(1H，d)，7.80(1H，d)，7.82(1H，s)
I-62 605.6 (CDCl3)1.15(9H，s)，1.3(3H，t)，1.35(6H，d)，1.4-1.55(3H，m)，1.8-1.95 (3H，  m)，  2.0-2.1  (1H，m)，  2.3-2.4(1H，m)，2.65-2.75(1H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.05(1H，s)，3.7-3.8(1H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.2(1H，s)，4.55(1H，s)，4.7-4.8(1H，m)，5.0(1H，d)，5.5(1H，d)，6.6(1H，d)，7.3-7.45(2H，m)，7.75(1H，d)，7.85(1H，s)，8.55(1H，d)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-63 534.4 (CDCl3)1.13(9H，s)，1.31(3H，t)，1.42-1.48(1H，m)，1.56(1H，brs)，1.77-1.83(3H，m)，1.99(1H，brd)，2.35(1H，dd)，2.83(1H，dd)，3.01(1H，brs)，3.67-3.76(1H，m)，3.88-3.99(4H，m)，4.14(1H，brs)，4.52(1H，brs)，4.65-4.73(1H，m)，5.00(1H，dd)，5.47(1H，d)，7.10-7.21(2H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.89(1H，d)
I-64 520.5 (CDCl3) 1.03(3H，d)，1.10(3H，d)，1.32(3H，t)，1.50(1H，m)，1.59(1H，m)，1.812-1.84(3H，m)，2.0(1H，m)，2.15(1H，m)，2.36(1H，m)，2.83(1H，m)，3.02(1H，brs)，3.69(1H，m)，3.90-3.95(4H，m)，4.13(1H，brs)，4.40(1H，brs)，4.67(1H，m)，4.97(1H，m)，5.47(1H，d)，7.12-7.21(2H，m)，7.28(1H，m),7.59(1H，m)，7.80(1H，m)
I-65 530.9 (DMSO)0.91-2.40(23H，m)，2.95-3.40(2H，m)，3.51-3.81(5H，m)，4.00-4，71(3H，m)，5.29(1H，m)，6.80(1H，d)，7.00(1H，d)，7.19(1H，t)，7.94(1H，d)，8.48(1H，d)
I-66 522.8 (DMSO)0.95-1.20 (12H，m)，1.24-1.40(2H，m)，1.41-2.40(6H，m)，3.05(1H，m)，3.50-3.80(3H,m)，4.15(1H，m)，4.60(1H，m)，4.70(1H，d)，5.30(1H，s)，7.28-7.50(4H，m)，8.35(1H，d)，8.48(1H，d)
I-67 577.5 (CDCl3)δ1.10(9H，s)，1.26-1.33(3H，m)，1.43-1.45(1H，m)，1.74-1.83(2H，m)，2.01(1H，brd)，2.06(1H，m)，2.30(3H，s)，2.37(1H，brdd)，2.85(1H，brdd)，2.99(1H，brs)，3.69-3.76(1H，m)，3.89-3.97(1H，m)，4.11-4.31(2H，m)，4.53(1H，brs)，4.65-4.76(1H，m)，4.95(1H，d)，5.45-5.47(1H，m)，6.75(1H，brd)，7.67-7.69(2H，m)，7.78(1H，brs)，7.92(1H，m)，8.55(1H，brd)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-68 577.5 (CDCl3)1.10(9H，s)，1.26-1.33(3H，m)，1.43-1.45(1H，m)，1.74-1.83(2H，m)，2.01(1H，brd)，2.06(1H，m)，2.30(3H，s)，2.37(1H，brdd)，2.85(1H，brdd)，2.99(1H，brs)，3.69-3.76(1H，m)，3.89-3.97(1H，m)，4.11-4.31(2H，m)，4.53(1H，brs)，4.6 5-4.76(1H，m)，4.95(1H，d)，5.45-5.47(1H，m)，6.75(1H，brd)，7.67-7.69(2H，m)，7.78(1H，brs)，7.92(1H，m)，8.55(1H，brd)
I-69 591.5 (CDC13)1.10(9H，s)，1.26-1.33(6H，m)，1.42-1.16(1H，m)，1.55-1.83(4H，m)，2.01(1H，brd)，2.36(1H，dd)，2.53(2H，q)，2.83 (1H，dd)，2.99(1H，brS)，3.69-3.76(1H，m)，3.89-3.96(1H,m)，4.11(1H，s)，4.53(1H，brs)，4.66-4.77(1H，m)，4.95(1H，d)，5.48(1H，d)，6.76(1H，d)，7.67-7.74(2H，m)，8.80(1H，s)，7.90(1H，d)，8.58(1H，d)
I-70 537.4 (CDCl3)1.12(9H，s)，1.23-1.30(3H，m)，1.36-1.41(1H，m)，1.73-1.84(3H，m)，1.98-2.03(1H，m)，2.33-2.41(1H，m)，2.75-2.83(1H，m)，2.96(1H，brs)，3.65-3.73(1H，m)，3.84-3.93(1H，m)，4.11(1H，brS)，4.56(1H，s)，4.63-4.71(1H，m)，4.96-4.99(1H，m)，5.43-5.46(1H，m)，7.64-7.72(2H，m)，7.79-7.87(3H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.90(1H，brd)，9.51(1H，d)
I-71 535.6 (CDCl3)1.09(9H，s)，1.32(3H，t)，1.41-1.71(5H，m)，1.76-1.87(3H，m)，2.00(1H，brd)，2.37(1H，dd)，2.83(1H,dd),2.98(1H，brs)，3.68-3.77(1H，m)，3.89-3.97(1H，m)，4.11(1H，s)，4.54(1H，brs)，4.67-4.74(1H，m)，4.95(1H，d)，5.48(1H，d)，6.64(1H，brd)，6.78(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.71(1H，brd)，7.78(1H，d)
No. M+1(obs) 1H-NMR
I-72 521.5 (CDCl3)1.05(3H，d)，1.15(3H，d)，1.35(3H，t)，1.5-1.6(1H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.8-1.9(2H,s)，2.0-2.05(1H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.35-2.45(1H，m)，2.8-2.9(1H，m)，2.95(1H，s)，3.7-3.8(1H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.1(1H，s)，4.45(3H，s)，4.7-4.8(1H，m)，4.9-4.95(1H，m)，5.55(1H，d)，6.7(1H，d)，6.85(1H，d)，7.65(1H，d)，7.75(1H，d)，7.82(1H，s)
I-73 537.4 (CDCl3)1.14(9H，s)，1.25(3H，t)，1.40-1.46(1H，m)，1.77-1.89(3H，m)，1.98-2.02(1H，m)，2.34(1H，dd)，2.99-3.05(1H，m)，3.62-3.69(1H，m)，3.83-3.91(1H，m)，4.12(1H，s)，4.29-4.34(1H，m)，4.59(1H，s)，4.99(1H，d)，5.38(1H，s)，7.67-7.76(2H，m)，7.86(2H，dd)，8.13(1H，d)，8.56(1H，d)，8.96(1H，d)，9.56(1H，d)
实施例II-1
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
方法I
将(S，S，S，R)-1-[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羧酸[(2R)-乙氧基-5-氧代-四氢-呋喃-(3S)-基]-酰胺(97.6mg，0.20mmo l)溶于2M HCl(2ml)与MeCN(2ml)的混合物。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将所得粗混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。水层用EtOAc萃取两次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。使残余物与DCM/石油醚(Petrol)共蒸发，得到标题化合物，为白色固体(81.3mg，88％收率)。
借助基本上与实施例II-1所述相似的方法，制备式II-2至II-61化合物。
实施例II-2
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D000991
实施例II-3
(S，S，S)-(3S)-({1-[3-甲基-(2S)-(2-甲基-苯甲酰氨基)-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D000992
实施例II-4
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-5
(S，S，S)-(3S)-({1-[3-甲基-(2S)-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-丁酰基]-吡咯烷-(2 S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D000994
实施例II-6
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-7
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(3-氨基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-8
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2，3-二氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001003
实施例II-9
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-10
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(3-氯-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001011
实施例II-11
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2，4-二氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001012
实施例II-12
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2，5-二氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001013
实施例II-13
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001014
实施例II-14
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2，6-甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001021
实施例II-15
(S，S，S)-(3S)-[(1-{3-甲基-(2S)-[(2-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-丁酰基}-吡咯烷-(2S)-羰基)-氨基]-4-氧代-丁酸
实施例II-16
(S，S，S)-(3S)-[(1-{3-甲基-(2S)-[(4-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-丁酰基}-吡咯烷-(2S)-羰基)-氨基]-4-氧代-丁酸
实施例II-17
(S，S，S)-(3S)-[(1-{3-甲基-(2S)-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-吡咯烷-(2S)-羰基)-氨基]-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001024
实施例II-18
(S，S，S)-(3S)-[(1-{(2S)-[(2，3-二氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酰基}-吡咯烷-(2S)-羰基)-氨基]-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001031
实施例II-19
(S，S，S)-(3S)-[(1-{(2S)-[(3，5-二氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酰基}-吡咯烷-(2S)-羰基)-氨基]-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001032
实施例II-20
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-21
(S，S，S)-4-氧代-(3S)-({1-[4，4，4-三氟-(2S)-(2-甲基-3-甲氧基-苯甲酰氨基)-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基)-氨基)-丁酸
实施例II-22
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-5-(甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-23
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3-噻唑-4-基-丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001042
实施例II-24
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2 S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-4，4，4-三氟-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-25
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3-噻唑-4-基-丙酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-26
(S，S，S)-(3S)-({1-[3，3-二甲基-(2S)-(2-甲基-苯甲酰氨基)-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001051
实施例II-27
(S，S，S)-(3S)-({1-[3-甲基-(2S)-(2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-28
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-29
(S，S，S)-(3S)-({1-[3，3-二甲基-(2S)-(2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001054
实施例II-30
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-3-甲氧基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-31
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氟-3-甲氧基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-32
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-33
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-3-环丙氧基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-34
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-3-甲基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001065
实施例II-35
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-3-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-36
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-3-乙基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2 S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001072
实施例II-37
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-4-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-38
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-3-环丙基甲氧基苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001074
实施例II-39
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-3-羟基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001081
实施例II-40
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-4-乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001082
实施例II-41
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-3-乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-42
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-甲基-3-乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-43    
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-4-乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001091
实施例II-44
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氟-4-乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001092
实施例II-45
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氟-4-乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001093
实施例II-46
(S，S，S)-(3S)-((1-[(2S)-(2-氯-4-异丙氧基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001094
实施例II-47
(S，S，S)-(3S)-({1-[(S)-(2-氯-4-羟基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001101
实施例II-48
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-4-甲氧基甲基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001102
实施例II-49
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-4-异丁酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-50
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-4-乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3-环己基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001104
实施例II-51
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-4-甲氧羰基氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-52
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-3-苯氧基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001112
实施例II-53
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-6-氨基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-54
(S，S，S)-(3S)-({1-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-哌啶-(2S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-55
(3S)-({2-[(2S)-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-56
(3S)-({2-[(2S)-(2-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-57
(3S)-({2-[(2S)-(4-乙酰氨基-2-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001123
实施例II-58
(3S)-({2-[(2S)-(2-氯-4-丙酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-59
(3S)-({2-[(2S)-(2-氯-3-异丁酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸    
Figure S05811231120061019D001131
实施例II-60
(3S)-({2-[(2S)-(2-氟-3-甲氧基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001132
实施例II-61
(3S)-({2-[(2S)-(2-氟-3-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-62
(3S)-({2-[(2S)-(4-乙酰氨基-3-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001141
实施例II-63
(3S)-({2-[(2S)-(3-氯-4-丙酰氨基-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-64
(3S)-({2-[(2S)-(异喹啉-1-基羰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
实施例II-65
(3S)-({2-[(2S)-(4-氨基-3-氯-苯甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001144
实施例II-66
(3S)-({2-[(2S)-(4-氨基-3-氯-苯甲酰氨基)-3-甲基-丁酰基]-2-(1S，4R)-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-(3S)-羰基}-氨基)-4-氧代-丁酸
Figure S05811231120061019D001151
化合物II-1至II-66的鉴别数据总结在下表4中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。1H NMR数据是在400MHz下获得的，发现与结构一致。
表4：选择的式II化合物的特征化数据(根据化合物编号)
No. M+1(obs) 1H-NMR
II-7 447.0 (CD3OD)1.02-1.18(6H，m)，1.88-2.28(5H，m)，2.39(3H，s)，2.50-2.78(2H，m)，3.75-3.83(1H，m)，4.00-4.10(1H，m)，4.21-4.32(1H，m)，4.45-4.52(1H，m)，4.60-4.65(2H，m)，7.39-7.54(3H，m)
II-8 446.0 (DMSO-d6)0.94-0.99(6H，m)，1.71-2.12(4H，m)，2.33(1H，brs)，2.67(1H，brs)，2.94-3.07(1H，m)，3.61-3.69(1H，m)，3.82-3.87(1H，m)，4.03-4.10(1H，m)，4.19-4.28(1H，m)，4.30-4.43(2H，m)，5.42-5.47(1H，m)，7.28-7.30(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.68-7.82(2H，m)，8.77(1H，d)
II-9 519.9 (DMSO-d6)0.94-0.99(6H，m)，1.86-2.09(5H，m)，3.00(1H，m)，3.65(1H，m)，3.84(1H，m)，4.05(1H，m)，4.24(1H，m)，4.40(1H，m)，4.51(1H，m)，5.45(1H，m)，7.57-7.62(2H，m)，7.77(1H，d)，7.90(1H，m)，8.40 (1H，d)，8.87(1H， d)
II-10 466.0 (DMSO-d6)0.93-0.99(6H，2xd)，1.77-2.19(5H，m)，2.29(3H，s)，2.97(1H，brs)，3.62-3.65(1H，m)，3.85-3.88(1H，m)，4.00-4.32(2H，brm)，4.41-4.53(2H，m)，5.45(1h，  brs)，7.18-7.27(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7，85(1h，brd)，8.41(1H，br d)，8.57(1H，d)
II-11 485.9 (DMSO-d6)0.82-0.86(3H，m)，0.93-0.98(3H，m)，1.87-2.08(5H，m)，3.00(1H，m)，3.64(1H，m)，3.82(1H，m)，4.10(1H，m)，4.30(1H，m)，4.45(1H，m)，4.47(1H，m)，5.44(1H，d)，7.37(1H，m)，7.47(1H，m)，7.65(1H，m)，7.77(1H，m)，8.40(1H，m)，8.72(1H，m)
II-12 485.9 (DMSO-d6)  0.94-0.99(6H，m)，1.91-2.09(5H，m)，3.00(1H，m)，3.64(1H，m)，3.83(1H，m)，4.03(1H，m)，4.20(1H，m)，4.40(1H，m)，4.47(1H，m)，5.45(1H，m)，7.37(1H，s)，7.50-7.52(2H，m)，7.78(1H，m)，8.44(1H，m)，8.79(1H，m)
No. M+1(obs) 1H-NMR
II-13 486.3 (DMSO-d6) 0.82-0.86(3H，m)，0.92-0.99(3H，m)，1.80-1.87(2H，m)，1.9 -2.02(4H，m)，2.48(0.5H，m)，2.95(0.5H，m)，3.51(1H，m)，3.80-4.56(4H，m)，5.00 and 5.47(1H，2xm)，7.37-7.48(3H，m)，7.76-8.32(1H，m)，8.95-9.39(1H，3xdd)
II-14 446.0 (DMSO-d6) 0.93-0.99(6H，m)，1.80-2.09(5H，m)，2.17(6H，d)，2.95(1H，br s)，3.63-3.65(1H，m)，3.96-3.99(1H，m)，4.10(1H，br s)，4.30(1H，br s)，4.44(1H，t)，5.48(1H，br s)，7.00(2H，d)，7.14(1H，t)，7.78(1H，br s)，8.50(1H，br s)，8.55(1H，d)
II-15 433.1 (DMSO-d6)0.91-1.02(6H，m)，1.80-2.20(5H，m)，2.66-2.68(3H，s)，3.00(1H，m)，3.62-3.85(3H，m)，4.10(1H，m)，4.24(1H，m)，4.51(1H，m)，5.72(1H，m)，7.73-7.76(2H，m)，8.19(1H，m)，8.52(1H，m)，8.75(1H，d)，8.90(1H，m)
II-16 433.1 (DMSO-d6)0.9-1.05(6H，m)，1.8-2.2(6H，m)，2.3-2.4 (1H，m)，2.7-2.75(1H，m)，2.9-3.0(1H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.1-4.15(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，4.45-4.65(1H,m)，7.8-7.9(1H，m)，8.7-8.8(2H，d)，8.9.8.95(1H，m)
II-17 438.0 (DMSO-d6)0.83-0.99  (6H，m)，  1.80-2.20(5H，m)，2.40(3H，s)，3.00(1H，m)，3.61(1H，m)，3.81(1H，m),4.10(1H，m)，4.25(1H，m)，4.42-4.46(2H，m)，5，44(1H，brs),6.97(1H，m)，7.34(1H，m)，7.59(1H，m)，7.81(1H，m)，8.49 (1H，m)
II-18 487.0 (DMSO-d6)0.92-1.00(6H，m)，1.75-2.08(5H，m)，2.30-2.34(1H，m)，2.99(1H，dd)，3.62-3.67(1H，m)，3.78-3.82(1H，m)，3.78-3.82(1H，m)，4.05-4.26(1H，m)，4.38-4.54(2H，m)，5.44-5.72(1H，m)，7.37-7.41(1H，m)，8.41-8.43(2H，m)，8.97-9.00(1H,d)
No. M+1(obs) 1H-NMR
II-19 487.0 (DMSO-d6)0.94-1.00(6H，m)，1.77-2.15(5H，m)，3.02(1H，dd)，3.61-3.70 (1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.03-4.08(1H，m)，4.52-4.56(1H，m)，4.95(2H，br s)，5.45(1H，s)，8.42(1H，d)，8.67(2H，s)，9.17(1H，d)
II-20 476.4 (DMSO-d6)0.91-1.11(9H，m)，1.70-2.14(7H，m)，2.31(1H，m)，3.01(1H，m)，3.50-3.97(5H，m)，4.00-4.62(3H，m)，5.50(1H，m)，6.77(1H，d)，7.00(1H，d)，7.18(1H，dd)，7.50-8.50(3H，m)
II-21 502.1 (DMSO-d6)1.80-2.00(3H，m)，2.11(4H，overlapping s and m)，2.60-2.80(2H，m)，3.64-3.69(1H，m)，3.80(3H，s)，4.10(1H，vbrs)，4.30(1H，vbrs)，5.00(1H，m)，6.86(1H，d)，7.03(1H，d)，7.22(1H，t)，8.45(1H，vbrs)，8.81(1H，d)
II-22 462.4 (DMSO-d6)0.93-1.00(6H，m),1.70-2.15(5H，m)，2.22(3H，s)，2.33(1H，d)，2.99(1H，dd)，3.60-3.65(2H，m)，3.74(3H，s)，4.04-4.08(1H，m)，4.21-4.27(1H，m)，4.40-4.58(2H，m)，5.46(1H，brdd)，6.78-6.81 (1H，m)，6.85-6.91(1H，m)，7.09-7.14(1H，m)，8.37(2H，2xbrd d)
II-23 517.0 (DMSO-d6)1.77-2.19(5H，m)，2.95-3.28(3H，m)，3.60(1H，brd d)，3.71-3.78(4H，m)，4.10-4.42(6H，m)，4.97(1H，brd s)，5.45-72(1H，m)，6.74(1H，d)，6.97(1H，d)，7.10-7.22(1H，m)，7.44(1H，m)，8.37-8.68(2H，m),9.05(1H，brd s)
II-24 492.0 (DMSO-d6)1.75-1.98(3H，m)，2.08-2.13(1H，m)，2.64-2.77(2H，m)，2.99(0.5H，dd)，3.63-3.73(2H，m)，4.08(0.5H，brt)，4.20(0.5H，dd)，4.23-4.49(3multiplets，1H total)，5.00-5.10(1H，m)，5.42(0.5H，s)，7.36-7.52(4H，m)，7.77(1H，m)，8.30 (0.5H，d)，9.09(1H，d)
No. M+1(obs) 1H-NMR
II-25 507.0 (DMSO-d6)1.79-1.96(5H，m)，2.94-3.28(3H，m)，3.58(1H，brdd)，3.73(1H，brd d)，4.04-4.59(2H，m)，4.98-5.02    .(1h，m)，5.54-5.74(2H，m)，7.26-7.46(5H,m)，8.43(1H，d)，8.82(1H，d)，9.39(1H，brd s)
II-26 446.6 (DMSO-d6)1.05(9H，S)，1.15(3H，t)，1.8-2.1(4H，m)，2.3(3H，s)，2.4-2.5(1H，m),2.9-3.0(1H，m)，3.7-3.75(1H，m)，3.8-3.85(1H,m)，4.1-4.15(0.5H，m)，4.25-4.3(1H，m)，4.4-4.5(0.5H，m)，4.7-4.75(1H，m)，5.55-5.6(1H，m)，7.2-7.4(4H，m)，7.7-7.75(1H，m)，8.1-8.15(1H，m)，8.35-8.4(1H，m)
II-27 486.5 (DMSO-d6)0.95-1.05(6H，m)，1.8-2.1(4H，m)，2.4-2.5(1H，m)，3.0-3.1(1H，m)，3.7-3.75(1H，m),3.8-3.85(1H，m)，4.1-4.15(0.5H，m)，4.25-4.3(1H，m)，4.4-4.5(0.5H，m)，5.55-5.6(1H，m)，7.4-7.45(1H，m)，7.6-7.8(3H，m)，8.4-8.45(1H，m)，8.75-8.8(1H，m)
II-28 466.1 (CDCl3)1.11-1.16(9H，m)，1.94-2.22(4H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.77-2.87(1H，m)，3.71-3.79(1H，m)，3.96-4.06(1H，m)，4.56-4.67(2H，m)，4.85-4.91(1H，m)，6.99-7.02(1H，m)，7.28-7.45(3H，m)，7.60-7.84(2H,m)
II-29 500.2 (CDCl3)1.07(9H，s)，1.85-2.19(2H，m)，2.37-2.40(2H，m)，2.81-3.07(1H，m)，3.37(1H，brs)，4.01(1H，brs)，4.46-4.67(2H，m)，4.87(1H，d)，5.73(1H，brs)，6.68(1H，brs)，7.38-7.74(5H，m)
II-30 496.2 (CD3OD)1.15(9H，s)，1.85-2.20(4H，m)，2.46-2.72(2H，m)，3.74-3.81(1H，m)，3.92(3H，s)，3.93-4.03(1H，m)，4.20-4.31(1H，m)，4.45-4.52(1H，m)，4.60-4.75(1H，m)，4.83(1H，s)，7.00(1H，d)，7.15(1H，d)，7.33(1H，t)
II-31 480.5 (DMSO-d6)1.05(9H，s)，1.8-2.1(4H，m)，2.4-2.5(1H，m)，3.75-3.8(1H，m)，3.8-3.85(1H，m)，3.9(3H，s)，4.1-4.3(1H，m)，4.7(1H，d)，5.3-5.5(0.5H，brs)，7.1-7.3(3H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.35-8.45(1H，m)
No. M+1(obs) 1H-NMR
II-32 550.3 (DMSO-d6)0.91-1.10(9H，m)，1.70-2.15(5H，m)，2.60-3.08(1H，m)，3.60-3.90(2H，m)，3.98-4.71(3H，m)，5.40-5.80(1H，m)，7.30-7.91(3H，m)，8.30-8.80(3H，m)
II-33 523.3 (DMSO)0.60-0.90(4H，m，cyclopropylCH2),0.92-1.10(9H，m，tBu)，1.71-2.21(5H，m，CH2)，2.65-3.10(1H，brm，CH2)，3.36-3.50(1H，m，CH)，3.60-4.75(6H，m，CH)，6.92(1H，d，aryl H)，7.36(1H，m，aryl H)，7.45(1H，m，aryl H)，7.65-8.60 (3H，m，NH，OH)
II-34 480.3 (DMSO)0.99-1.10(9H，m，tBu)，1.70-2.12(5H，m，CH2)，2.35(3H，s，CH3)，2.60-3.08(1H，m，CH2)，3.58-3.87(2H，m，CH)，4.00-4.70(3H, m，CH)，5.38-5.79(1H，m，CH),7.12(1H，d，aryl H)，7.24(1H，m，aryl H)，7.38(1H，m，arylH)，7.69-8.55(3H，m，NH，OH)
II-35 482 CD3OD 1.01-1.15 (6H，m)，1.95-2.22(5H，m)，2.48-2.69(2H，m)，3.73-3.80(1H，m)，4.92(3H，s)，3.99-4.19(1H，m)，4.20-4.30(1H，m)，4.58-4.67(2H，m)，7.00(1H，d)，7.14(1H，d)，7.31(1H，t)
II-36 494.4 (DMSO) 0.94-1.08(9H，s，tBu)，1.19(3H，t，CH3)，1.70-2.40(5H，m，CH2)，2.60-3.08(3H，m，CH2),3.69(1H，m，CH)，3.81(1H，m，CH)，4.04-4.71(3H，m，CH)，5.40-5.80(1H，m，CH)，7.14(1H，m，aryl H)，7.31(1H，m,aryl H)，7.39(1H，m，aryl H)，7.70-8.50(3H，m，NH，OH)
II-37 482.5 (DMSO) 0.9-1.0(6H，m)，1.85-2.3(4H，m)，3.0-3.1(1H，m)，3.65-3.7(1H，m)，3.78(3H，s), 3.8-3.85(1H，m)，4.1-4.15(0.5H，m)，4.25-4.3(0.5H，m)，4.5-4.55(1H，m)，5.5-5.55(1H，m)，6.93(1H，d)，6.98(1H，s)，7.35(1H，d),7.75-7.8(1H，m)，8.45(1H，d)
No. M+1(obs) 1H-NMR
II-38 536 (CD3OD)0.34-0.40(2H，m)，0.60-0.67(2H，m)，1.16(9H，s)，1.25-1.32(1H，m)，1.93-2.22(4H，m)，2.50-2.66(2H，m)，3.74-3.84(1H，m)，3.91-4.03(3H，m)，4.22-4.32(1H，m)，4.45-4.54(1H，m)，4.61-4，69(1H，m)，4.82(1H，d)，6.99(1H,d)，7.12(1H，d)，7.32(1H，t)，8.40(1H，d)
II-39 482 (CD3OD)  1.12(9H，s),1.90-2.22(4H，m)，2.512.70(2H，m)，3.75-3.83(1H，m)，3.97-4.05(1H，m)，4.23-4.30(1H，m)，4.46-4.54(1H，m)，4.63-4.70(1H，m)，4.83(1H，d)，6.91(1H，d)，6.99(1H，d)，7.17(1H，t)，8.36(1H,d)
II-40 509.3 (DMSO)0.93-0.98(6H，m)1.71-2.09(10H，m)，2.35-2.45(2H，m)，3.61-3.64(1H，m)，4.02-4.04(1H，m)，4.06-4.35(2H，m)，4.43-4.46(1H，m)，7.33(1H，d)，7.43-7.46(1H，m)，7.80(1H，brds)，8.28-8.49(2H，m),10.25(1H，brds)
II-41 523.3 (DMSO)0.95-1.08(9H，s，tBu)，1.70-2.38(8H，m，COCH3，CH2)，2.58-3.08(1H，m，CH2)，3.65(1H，m，CH)，3.82(1H，m,CHO)，3.95-4.69(3H，m，CH)，5.40-5.60(1H，m,CH)，7.09(1H，m，aryl H)，7.31(1H，m，aryl H)，7.64-8.60(4H，m，aryl H，NH)，9.55(1H，m，CH)
II-42 503.4 (DMSO)0.91-1.08(9H，s，tBu)，1.70-2.40(11H，m，CH3，COCH3，CH2)，2.60-3.08(1H，m，CH2)，3.66(1H，m，CH)，3.87(1H，m，CH)，4.00-4.65(3H，m，CH)，5.40-5.78(1H，m，CH)，7.04(1H，m，aryl H)，7.18(1H，m，aryl H)，7.38(1H，m，aryl H)，7.65-7.88(1H，m，NH)，8.07-8.70(2H，m，NH)，9.34(1H，m，CH)
II-43 523.3 (DMSO)1.03(9H，s)，1.71-2.00(3H，m)，2.07(3H，s)，2.55-2.73(1H，m)，2.97(1H，dd)，3.60-3.67 (1H，m)，3.75-3.82(1H，m)，3.98-4.04 (1H，m)，4.19-4.24(1H，m)，4.37-4.45(1H，m)，4.63(1H，d)，5.45(1H，d)，7.33-7.35(1H，m)，7.43-7.45(1H，d)，7.76-7.83(2H，m)，8.25-8.28(1H，m)，8.41-8.58(1H，m)，10.27(1H，s)
No. M+1(obs) 1H-NMR
II-44 507.4 (DMSO)1.01(9H，2xs)，1.72-1.99(4H，m)，2.05-2.09(4H，m)，2.35-2.57(2H，m)，2.71-3.00(1H，brd m)，3.60-3.65(1H，m)，3.71-3.80(1H, m)，4.08-4.37(2H，brd m)，4.70(1H，d)，7.32(1H，dd)，7.65-7.80(3H，m)，8.33-8.52(1H，brd m)，10.37(1H，s)
II-45 493.4 (DMSO)0.94(6H，dd)，1.72-1.99 (10H，m)，2.36-2.52(2H，m)，3.57-3.68(1H，m)，3.76-3.88(1H，m)，4.20-4.43(2H，m)，4.51-4.55(1H，m)，7.30(1H，dd)，7.58-7.77(3H，m)，8.00-8.04 (1H，m)，10.34(1H，s)
II-46 510.5 (DMSO)0.95-1.0(6H，m)，1.25(6H，d)，1.85-2.2(4H，m)，3.0-3.1(1H，m)，3.9-4.0(3H ,m)，4.2-4.3(0.5H，m)，4.4-4.5(0.5H，m)，4.7-4.8(1H，m),6.9-6.95(1H，d)，6.99(1H，s)，7.3(1H，d)，8.3-8.4(1H，m)
II-47 482.5 (DMSO)1.05 (9H，m)，1.8-2.1(4H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.9-3.0 (2H，m)，3.6-3.7(2H，m),3.8-3.9(1H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.3(1H，m)，4.6-4.65(1H，m)，5.5-5.55(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，7.35(1H,d)，7.75(1H，d)，8.0-8.1(1H，m)，8.35(1H，m)，10.25(1H，s)
II-48 510.5 (DMSO)1.03(9H，s)，1.80-2.10(4H，m)，3.00(1H，brs)，3.30(3H,s)，3.66(1H，m)，3.81(1H，m)，4.06(1H，m)，4.25(1H，m)，4.44(2H，s)，4.65(1H，d)，5.461H，brs)，7.29-7.39(3H，m)，7.77(1H，br s)，8.43(1H，m)
II-49 551.5 (DMSO)1.03(9H，s)，1.09(3H，m)，1.11(3H，m)，1.79-2.15 (4H，m)，2.32(1H，m)，2.98(1H,m)，3.51(1H，m)，3.79(1H，m)，4.10(1H，m)，4.23(1H，m)，4.40-4.65(2H，m)，5.45-5.73(1H，m)，7.35(1H，m)，7.4 (1H，m)，7.76-7.84(2H，m)，8.23-8.60(2H，m) ,10.11  (1H，s)
No. M+1(obs) 1H-NMR
II-50 493.3 (DMSO)0.92-1.19(4H，m)，1.49-1.90(9H，m)，1.91-1.99(2H，m)，2.06(4H，brd s)，2.49-2.52(2H，m)，3.57-3.68(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.01-4.28(2H，m)，4.46(1H，t)，7.32(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.81(2H，brd s)，8.31-8.78(1H，m)，8.46(1H，d),10.22(1H，s)
II-51 539.3 (DMSO)0.90-1.07(9H，s，tBu)，1.70-2.40(4H，brm，CH2)，2.54-3.07(1H，m，CH2)，3.52-3.88(5H，m，CH3，CH)，4.00-4.65(3H，m，CH),5.40-5.80(1H，m，CH)，7.30-7.44(2H，m，aryl H)，7.60(1H，m，aryl H)，7.67(1H，br，NH)，8.10-8.70(2H，m，NH)，10.00(1H，m，CH)
II-52 558.3 (DMSO)0.91-1.11(9H，s，tBu)，1.70-2.41(4H，m，CH2)，2.56-3.09(1H，m，CH2)，3.60-3.90(2H,m，CH)，4.14-4.72(3H,m，CH)，5.38-5.80(1H，m，CH)，6.98(2H，m，aryl H)，7.07-7.20(3H，m，aryl H)，7.31-7.46(3H，m，aryl H)，7.66-8.67(3H，m，NH，  OH)
II-53 467 (DMSO)0.83-1.04(6H，m)，1.81-2.08(5H，m)，3.34-3.63(1H，m)，3.84-3.90(1H，m)，4.00-4.60(3H，m)，5.29-5.75(2H，m)，6.53-6.59(1H，m)，6.70-6.90(1H,m)，7.20-7.35(0.5H，m)，7.78(0.5H.brs)，8.43-8.60(2H，m)
II-55 502.6 (DMsO)0.96(1H，s).1.03(9H，s)，1.30-1.39(2H，m)，1.68-1.71(2H，m)，1.79-1.82(1H，m)，1.97(1H，brd)，2.11(3H，s)，3.79(3H，s)，3.84(1H，vbrs)，4.09(1H，vbrs)，4.56-4.58(1H，m)，4.67(1H，d)，6.81(1H，d)，7.00 (1H，d)，7.19(1H，t),7.79(0.5H，vbrs)，7.93(1H，brd)，8.42(0.5H，vbrs)
II-56 492.5 (CDC13)1.08-1.14(9H，m)，1.85-2.05(4H，m)，2.32-2.45(1H，m)，2.79-2.85(1H，m)，3.01-3.07(1H，m)，4.13-4.17(1H，m)，4.53-4.70(1H，m)，4.98(1H，t)，5.70and 5.81(1H total，brsandbrd)，6.91-7.00(1H，m)，7.34-7.44(3H，m)，7.67-7.75(1H，m)
No. M+1(obs) 1H-NMR
II-57 549.5 (DMSO)1.03(9H，s)，1.31-1.38(2H，m)，1.62-1.74(3H，m)，1.98(1H，brt)，2.07(3H,s)，2.36(1H，vbrs)，2.83(1H，vbrs)，3.84(1H，brs)，4.17(1H，vbrs)，4.54-4.57(1H，m)，4.70(1H，d)，7.34(1H，d)，7.42-7.45(1H，m)，8.16(1H，t)，8.37(1H，brs)，10.23(1H，s)
II-58 563.5 (CD3OD)1.17(9H，s)，1.21(3H，t)，1.41-1.55(2H，m)，1.75-1.90(3H，m)，2.03-2.19(1H，m)，2.37-2，50(3H，m)，2.58-2.78(2H，m)，3.87-4.02(1H，m)，4.20-4.30(1H，m)，4.55-4.70(2H，m)，4.91(1H，obscured)，7.45(1H，d)，7.51(1H，d)，7.85(1H，s)，8.29(1H，d)
II-59 577.5 (DMSO)1.05(9H，s)，1.15(6H，d)，1.35-1.5(2H，m)，1.75-1.9(3H，m)，2.0-2.1(1H,m)，2.3-2.45(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，4.05-4.15(1H，m)，4.65(1H，s)，4.7-4.75(1H，m)，7.15(1H，d)，7.35(1H，t)，7.7(1H，d)，8.4-8.55(2H，m)，9.5(1H，s)
II-60 506.5 (DMSO)1.03(9H，s)，1.31-1.38(2H，m)，1.68(3H，m)，2.30-2.33(2H，m)，2.67(0.5H，brs)，2.99(0.5H，brs)，3.34(0.5H，brs)，3.76(3H，s)，4.04(0.5H，m)，4.58(1H，s)，4.72(1H，d)，7.09-7.12(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.26-7.30(1H，m)，7.78(0，5H，vbrs)，8.02(1H，brs)，8.42(0.5H，vbrs)
II-61 492.8 (DMSO)0.95(3H，d)，0.10(3H，d)，1.17(1H，m)，1.32(1H，m)，1.64-1.80(3H，m)，2.00(1H，m)，2.30(1H，brs)，2.67(0.5H，brs)，2.99(0.5H，br s)，3.75(0.5H，br s)，3.85(3H，s)，4.06(0.5H，m)，4.50-4.55(2H，m)，5.42(1H，br s)，7.07(1H，m)，7.17(1H，m)，7.26(1H，m)，7.80(1H，br s)，8.35(1H，m)
II-62 549.5 DMSO)δ1.04(9H，s)，1.29-1.34(2H，m)，1.59-1.67(3H，m)，1.91-1.97(1H，m)，2.13(3H，s)，2.96(1H，vbrs)，3.77(1H，vbrs)，4.10(1H，vbrs)，4.72(1H，s)，4.76(1H，d)，7.80-7.83(1H，m)，7.88-7.91(1H，m)，8.00-8.02(1H，m)，8.18-8.24(12H,m)，8.39(1H，vbrs)，9.62(1H，s)
No. M+1(obs) 1H-NMR
II-63 563.5 (DMSO)1.05(9H，s)，1.09(3H，t)，1.19-1.37(3H，m)，1.47-1.77(3H，m)，1.91-1.99(1H，m)，2.28(0.5H，brdd)，2.48(2H，q)，2.63-2.74(1H，m)，3.01(0.5H，dd)，3.63(0.5H,s)，3.78-4.37(2H，total，m)，4.42-4.59(1H.m)，4.75(1H，d)，5.42(0.5H，d)，7.76(0.5H，d)，7.80-7.83(1H，m)，7.87(1H，d)，8.01(1H，m)，8.08-8.15(1H，m)，8.36(0.5H，d)，9.53(1H，s)
II-64 509.5 (DMSO)1.07(9H，s)，1.34-1.37(2H，m)，1.64-1.72(3H，m)，1.95-2.04(1H，m)，2.31-2.35(1H，m)，2.65-2.70(1H，m)，3.01-3.03(1H，m)，3.99(0.5H，m)，4.26-4.28(0.5H，m)，4.68(1H，s)，4.82(1H，d)，5.45(0.5H，s)，7.73-7.86(3H，m)，8.05-8.08(2H，m)，8.49(0.5H，d)，8.57-8.59(1H，m)，8.69(0.5H，d)，9.15(1H，d)
II-65 507.5 (DMSO)1.02(9H，s)，1.28-1.34(2H，m)，1.57-1.64(3H，m)，1.90-1.96(1H，m)，3.72-3.80(1H，m)，4.50(1H，brs)，4.72-4.74(1H，m), 5.91(1H，s)，6.76(1H，d)，7.58-7.61(1H，m)，7.81-7.83(1H，m)
II-66 493.5  /
实施例III 生物学方法
可以利用下述方法测试本发明化合物。表5列举化合物II-1-II-25的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-8抑制作用数据。表格中，Ki<10的化合物定为A类，Ki为10-20的化合物定为B类，Ki为21-30的化合物定为C类。
体外测定法
酶抑制作用
借助Margolin等人的方法(J.Biol.Chem.，272 pp.7223-7228(1997))获得供试化合物对于天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-8的Ki值。相似地可以测定其他天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(例如参见WO 99/47545)。在37℃下，在10mM Tris(Sigma Corp，StLouisMO)pH 7.5、1mM二硫苏糖醇(DTT，Research OrganiC INC，Cleveland，OH)和0.1％CHAPS(Pierce，Rockford IL)中进行测定。就天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3而言，向测定缓冲液加入8％甘油溶液，以提高酶稳定性。将测定缓冲液的65μl等分试样和抑制剂在DMSO中的适当稀释液的5μl等分试样吸移到96孔平板中，用10μl天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶处理，然后稀释在测定缓冲液中(根据活性位点滴定，为0.5-40nM活性蛋白质)。每次测定包括含有DMSO而无化合物的对照。然后将平板在37℃下温育15分钟，然后加入适当的底物(20μl，最终浓度1-4 x KM，最终测定体积100μl)，以引发反应。在37℃下，根据时间依赖性405nM下吸光度(就pNA底物而言)或者荧光(Ex 390，Em 460)(就AMC底物而言)的增加测定反应速率。将所得速率对抑制剂浓度作图，数据带入Mo r r i s on竞争性抑制剂紧密结合方程(Morrison，J.F.，Biochem.Biophys.Acta，185 pp.269-286(1969))。用于各项测定的底物如下：
天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1 Suc-YVAD-pNA(Bachem，Kingof Prussia，PA)(测定中的最终浓度80μM)；
天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-8 Ac-DEVD-pNA(Bachem，Kingof Prussia，PA)(测定中的最终浓度80μM)。
表5：天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1(Cl)和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-8(C8)抑制作用数据
化合物 Ki Cl(nM) Ki C8(nM)
II-1 A A
II-2 A A
II-3 A A
II-4 A B
II-5 A B
II-6 A A
II-7 A B
II-8 A B
II-9 A B
II-10 A B
II-11 A C
II-12 A B
II-13 B B
II-14 B A
II-15 A C
II-16 A C
II-17 A A
II-18 A B
II-19 B A
II-20 A A
II-21 A C
II-22 A C
II-23 A C
II-24 A C
II-25 A C
II-26 A A
II-27 A A
II-28 A A
II-29 A A
II-30 A A
II-31 A A
II-32 A A
II-33 A A
II-34 A A
II-35 A A
II-36 A A
II-37 A B
II-38 A A
II-39 A A
II-40 A B
II-41 A A
II-42 A B
II-43 A A
II-44 A A
II-45 A A
II-46 A C
II-47 A A
II-48 A A
II-49 A A
II-50 A C
II-51 A A
II-52 A A
II-53 A C
II-55 A A
II-56 A A
II-57 A A
II-58 A A
II-59 A A
II-60 A A
II-61 A A
II-62 A B
II-63 A B
II-64 B B
II-65 A A
II-66 B A
PBMC细胞测定法
利用人外周血液单核细胞(PBMC)或所富集的粘连单核细胞的混合种群进行IL-1β测定
使用多种细胞来源可以在细胞培养物中测量ICE对前-IL-1β的加工作用。从健康供体获得的人PBMC提供淋巴细胞亚型与单核细胞的混合种群，响应于很多种类的生理刺激物而产生一系列白介素和细胞因子。来自PBMC的粘连单核细胞提供所富集的正常单核细胞来源，用于活化细胞产生细胞因子的选择性研究。
实验工艺：
制备供试化合物在DMSO或乙醇中的初始系列稀释液，随后分别稀释在RPMI-10％FBS培养基中(含有2mM L-谷氨酰胺、10mM HEPES、50U和50μg/ml青霉素/链霉素)，得到药物浓度4倍于最终测试浓度，含有0.4％DMSO或0.4％乙醇。所有药物稀释液的最终DMSO浓度为0.1％。浓度滴定一般用于初步化合物筛选，在ICE抑制作用测定法中测定的供试化合物的表观Ki括入括号。
一般测试5-6种化合物稀释液，测定法的细胞组分一式两份，每种细胞培养物上清液的ELISA测定一式两份。
PBMC分离和IL-1测定：
将从一品脱人血液分离的血沉棕黄层(得到40-45ml最终体积的血浆加细胞)用培养基稀释至80ml，用10ml细胞悬液覆盖每支LeukoPREP分离试管(Becton Dickinson)。在1500-1800xg下离心15min后，抽吸血浆/培养基层，然后用Pasteur吸移管收集单核细胞层，转移至15ml圆锥形离心试管(Corning)。加入培养基至体积为15ml，轻轻颠倒使细胞混合，在300xg下离心15min。将PBMC沉淀重新悬浮在小体积培养基中，计数细胞，调节至6×106细胞/ml。
就细胞测定而言，向24孔平底组织培养平板(Corning)的每孔加入1.0ml细胞悬液、0.5ml供试化合物稀释液和0.5ml LPS溶液(Sigma#L-3012；在完整RPMI培养基中制备的20ng/ml溶液；最终LPS浓度5ng/ml)。加入0.5ml供试化合物和LPS通常足以使小孔内容物混合。每项实验需要三种对照混合物，即单独的LPS、溶剂载体对照和/或另外的培养基，以调节最终培养物体积至2.0ml。在5％CO2的存在下，将细胞培养物在37℃下温育16-18hr。
在温育期结束时，收获细胞，转移至15ml圆锥形离心试管。在200xg下离心10min后，收获上清液，转移至1.5ml Eppendorf试管。使用前-IL-1β特异性抗血清，借助蛋白质印迹分析或ELISA，细胞沉淀可以用于胞质提取物中前-IL-1β和/或成熟IL-1β成分的生化评价。
粘连单核细胞的分离：
如上所述分离和制备PBMC。先向小孔加入培养基(1.0ml)，继之以0.5ml PBMC悬液。温育一小时后，轻轻振荡平板，从每孔中抽吸非粘连细胞。然后将小孔用1.0m l培养基轻轻洗涤三次，最后重新悬浮在1.0ml培养基中。粘连细胞的富集作用一般得到2.5-3.0×105细胞每孔。如上所述进行供试化合物、LPS的加入、细胞温育条件和上清液的加工。
ELISA：
QuantiKine药盒(R&D Systems)可以用于成熟IL-1β的测量。按照厂商的指导进行测定。在PBMC和粘连单核细胞阳性对照中都观察到约1-3ng/ml的成熟IL-1β水平。对来自LPS-阳性对照的上清液的1∶5、1∶10和1∶20稀释液进行ELISA测定，以选择试验组中最佳的上清液稀释比。
化合物的抑制效力可以用IC50值表示，它是在上清液中检测到与阳性对照相比50％成熟IL-1β的抑制剂浓度。
技术人员认识到，在细胞测定法中获得的数值可能依赖于多种因素。这些数值可以不必代表精细的量化结果。
测试了选定本发明化合物对PBMC释放IL-1β的抑制作用，IC50值在300nM与4μM之间。
IL-1β产生的全血测定法利用下述方法可以获得本发明化合物的全血测定IC50值：
目的：
全血测定是测量IL-1β(或其他细胞因子)产生和潜在抑制剂活性的简单方法。这种测定系统的复杂性是人体内生理条件的体外反应的典范，因为它具有完整的淋巴样与炎性细胞类型、血浆蛋白质谱和红细胞。
材料：
无热原注射器(～30cc)
无热原无菌真空试管，含有冻干的Na2EDTA(4.5mg/10ml试管)
人全血样品(～30-50cc)
1.5ml Eppendorf试管
供试化合物储备溶液(～25mM，DMSO或其他溶剂)
无内毒素氯化钠溶液(0.9％)和HBSS脂多糖(Sigma；Cat.#L-3012)储备溶液，在HBSS中的浓度1mg/ml
IL-1βELISA药盒(R&D Systems；Cat.#DLB50)
TNFα ELISA药盒(R&D Systems；Cat.#DTA50)
水浴或温育器
全血测定实验工艺：
设置温育器或水浴温度为30℃。向1.5ml eppendorf试管等量分配0.25ml血液。注意：一定要在每两份等分试样之后倒转全血样品试管。如果细胞沉降和不均匀悬浮，可能导致复现试验中的差异。使用阳性置换吸移管也将最小化复现等分试样之间的差异。
借助系列稀释在无菌无热原盐水中制备药物稀释液。系列稀释一般用于初步化合物筛选，在ICE抑制作用测定法中测定的供试化合物的表观Ki括入括号。就极端疏水性化合物而言，在从同一血液供体获得的新鲜血浆中或者在含有PBS的5％DMSO中制备化合物稀释液，以提高溶解度。
加入25μl供试化合物稀释液或载体对照，轻轻混合样品。然后加入5.0μl LPS溶液(250ng/ml新鲜制备的储备溶液：LPS最终浓度5.0ng/mi)，再次混合。在30℃水浴中温育试管达16-18hr，偶尔混合。作为替代选择，可以将试管置于设置在4rpm的旋转机中达相同温育阶段。这种测定应当一式两份或一式三份，使用下列对照：阴性对照——没有LPS；阳性对照——没有供试抑制剂；载体对照——最高浓度的DMSO或用于实验的化合物溶剂。向所有对照试管加入另外的盐水，使对照和实验性全血试样的体积正常化。
温育阶段后，在微量离心管中将全血样品在～2000rpm下离心10分钟，将血浆转移至新鲜的微量离心管，在1000xg下离心至沉淀出残余的血小板，如果必要的话。在用ELI SA测定细胞因子水平之前，可以在-70℃下冷冻贮存血浆样品。
ELISA：
R&D Systems(614 McKinley PlaceN.E.Minneapolis，MN 55413)QuantiKine药盒可以用于IL-1β和TNF-α的测量。按照厂商的指导进行测定。可以在一定范围个体的阳性对照中观察到～1-5ng/ml的IL-1β水平。全部样品的1∶200血浆稀释液通常足以使ELISA实验结果落入ELISA标准曲线的线性范围。如果在全血测定中观察到差异，可能有必要优化标准稀释比(Nerad，J.L.et al.，J.Leukocyte Biol.，52，pp.687-692(1992))。
测定了选定本发明化合物对全血释放IL-1β的抑制作用，IC50值在1μM与40μM之间。
体内测定法
可以在体内测定法中测试本发明化合物，例如WO 99/47545所述那些。
WO 99/47545和本文引用的所有其他文献都结合在此作为参考。
尽管我们已经描述了本发明的一些实施方式，不过显然可以改变我们的基本实施例，以提供其他采用本发明化合物和方法的实施方式。因此，将被领会到的是本发明的范围受到权利要求而非由上述实施例代表的具体实施方式的限定。

Claims (63)

1.式I化合物：
Figure FSB00000167967900011
其中：
Y是
Figure FSB00000167967900012
或
Figure FSB00000167967900013
R1是H、C1-12脂族基团、C3-10环脂族基团、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10环烷基)-(C1-12脂族基团)-、环烯基-(C1-12脂族基团)-、(C6-10芳基)-(C1-12脂族基团)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂族基团)-或(5-10元杂芳基)-(C1-12脂族基团)-，其中任意氢原子可选地和独立地被R8代替，任意的与同一原子键合的两个氢原子的组可选地和独立地被羰基代替；
环A是：
Figure FSB00000167967900014
其中在每个环中，任意氢原子可选地和独立地被R4代替，任意的与同一原子键合的两个氢原子的组可选地和独立地被羰基代替；
当环A是或
Figure FSB00000167967900022
时，则
R是R3C(O)-、HC(O)、R3SO2-、R3OC(O)、(R3)2NC(O)、(R3)(H)NC(O)、R3C(O)C(O)-、R3-、(R3)2NC(O)C(O)、(R3)(H)NC(O)C(O)或R3OC(O)C(O)-；并且
R3是C1-12脂族基团、C3-10环脂族基团、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10环脂族基团)-(C1-12脂族基团)-、(C6-10芳基)-(C1-12脂族基团)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂族基团)或(5-10元杂芳基)-(C1-12脂族基团)-；或者两个与同一原子键合的R3基团与该原子一起构成3-10元芳族或非芳族环；其中任意环可选地与C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或5-10元杂环基稠合；其中至多3个脂族碳原子可以被选自O、N、NR9、S、SO和SO2的基团代替，其中R3被至多6个独立选自R8的取代基取代；
当环A是
Figure FSB00000167967900023
或
那么R是R3C(O)-，如式II所示：
Figure FSB00000167967900025
并且R3是苯基、噻吩或吡啶，其中每个环可选地被至多5个独立选自R8′的基团取代，并且其中该苯基、噻吩或吡啶上至少一个与键x相邻的位置被R12取代，其中R12具有不超过5个的直链原子；
R4是卤素、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、-SO3R9、-C(O)R9、-C(O)C(O)R9、-C(O)C(O)OR9、-C(O)C(O)N(R9)2、-C(O)CH2C(O)R9、-C(S)R9、-C(S)OR9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-N(R9)N(R9)COR9、-N(R9)N(R9)C(O)OR9、-N(R9)N(R9)CON(R9)2、-N(R9)SO2R9、-N(R9)SO2N(R9)2、-N(R9)C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9、-N(R9)C(S)R9、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)C(S)N(R9)2、-N(COR9)COR9、-N(OR9)R9、-C(＝NH)N(R9)2、-C(O)N(OR9)R9、-C(＝NOR9)R9、-OP(O)(OR9)2、-P(O)(R9)2、-P(O)(OR9)2或-P(O)(H)(OR9)；
R2是-C(R5)(R6)(R7)、C6-10芳基、5-10元杂芳基或C3-7环烷基；
R5是H或者C1-6直链或支链烷基；
R6是H或者C1-6直链或支链烷基；
R7是-CF3、-C3-7环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、杂环或者C1-6直链或支链烷基，其中该烷基的每个碳原子可选地和独立地被R10取代；
或者R5和R7与它们所连接的碳原子一起构成3-10元环脂族基团；
R8和R8′各自独立地是卤素、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R91，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、-SO3R9、-C(O)R9、-C(O)C(O)R9、-C(O)C(O)OR9、-C(O)C(O)N(R9)2、-C(O)CH2C(O)R9、-C(S)R9、-C(S)OR9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-N(R9)N(R9)COR9、-N(R9)N(R9)C(O)OR9、-N(R9)N(R9)CON(R9)2、-N(R9)SO2R9、-N(R9)SO2N(R9)2、-N(R9)C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9、-N(R9)C(S)R9、-N(R9)C(O)N(R9)2、-N(R9)C(S)N(R9)2、-N(COR9)COR9、-N(OR9)R9、-C(＝NH)N(R9)2、-C(O)N(OR9)R9、-C(＝NOR9)R9、-OP(O)(OR9)2、-P(O)(R9)2、-P(O)(OR9)2和-P(O)(H)(OR9)；
R9是氢、C1-12脂族基团、C3-10环脂族基团、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、(C3-10环脂族基团)-(C1-12脂族基团)-、(C6-10芳基)-(C1-12脂族基团)-、(5-10元杂环基)-(C1-12脂族基团)或杂芳基-(C1-12脂族基团)-，其中任意氢原子可选地和独立地被R8代替，任意的与同一原子键合的两个氢原子的组可选地和独立地被羰基代替；
R10是卤素、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11或-SR11；
R11是C1-4-脂族基团-；而
R12是卤素、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11、-SR9。
2.根据权利要求1的化合物，其中R是R3C(O)-；R3是C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中R3的任意氢原子可选地和独立地被R8′取代。
3.根据权利要求1的化合物，其为式II化合物：
Figure FSB00000167967900041
其中R3是苯基、噻吩或吡啶，其中每个环可选地被至多5个独立选自R8′的基团取代，并且其中该苯基、噻吩或吡啶上至少一个与键x相邻的位置被R12取代，其中R12具有不超过5个直链原子。
4.根据权利要求1的化合物，其中Y是
Figure FSB00000167967900042
5.根据权利要求4的化合物，其中R1是C1-12脂族基团或C3-10环烷基，其中每个基团可选地被1-3个独立选自R8的基团取代。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1是直链或支链C1-4烷基，它可选地被1-3个独立选自R8的基团取代。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1是未取代的直链或支链C1-4烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1是乙基、异丙基、正丙基或正丁基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R1是乙基。
10.根据权利要求4的化合物，其中R8是卤素、-OR9、-CN、-CF3、-OCF3或-R9。
11.根据权利要求10的化合物，其中R8是苄基。
12.根据权利要求1的化合物，其中Y是
13.根据权利要求1-12任意一项的化合物，其中环A是：
Figure FSB00000167967900052
14.根据权利要求13的化合物，其中环A是：
Figure FSB00000167967900053
可选地被R4取代。
15.根据权利要求1-12任意一项的化合物，其中环A是：
Figure FSB00000167967900061
或
Figure FSB00000167967900062
可选地被R4取代。
16.根据权利要求15的化合物，其中环A是：
Figure FSB00000167967900063
可选地被R4取代。
17.根据权利要求13的化合物，其中R4是卤素、-OR9、-CF3、-OCF3、-R9或-SR9。
18.根据权利要求15的化合物，其中R4是卤素、-OR9、-CF3、-OCF3、-R9或-SR9。
19.根据权利要求17的化合物，其中R4是H。
20.根据权利要求18的化合物，其中R4是H。
21.根据权利要求1-12任意一项的化合物，其中R2是C3-4支链烷基。
22.根据权利要求13的化合物，其中R2是C3-4支链烷基。
23.根据权利要求15的化合物，其中R2是C3-4支链烷基。
24.根据权利要求17的化合物，其中R2是C3-4支链烷基。
25.根据权利要求1-12任意一项的化合物，其中R5是H或-CH3，R6是-CH3，且R7是-CH3。
26.根据权利要求13的化合物，其中R5是H或-CH3，R6是-CH3，且R7是-CH3。
27.根据权利要求15的化合物，其中R5是H或-CH3，R6是-CH3，且R7是-CH3。
28.根据权利要求17的化合物，其中R5是H或-CH3，R6是-CH3，且R7是-CH3。
29.根据权利要求21的化合物，其中R5是H或-CH3，R6是-CH3，且R7是-CH3。
30.根据权利要求1-12任意一项的化合物，其中R12具有不超过4个直链原子。
31.根据权利要求13的化合物，其中R12具有不超过4个直链原子。
32.根据权利要求15的化合物，其中R12具有不超过4个直链原子。
33.根据权利要求17的化合物，其中R12具有不超过4个直链原子。
34.根据权利要求21的化合物，其中R12具有不超过4个直链原子。
35.根据权利要求25的化合物，其中R12具有不超过4个直链原子。
36.根据权利要求30的化合物，其中R12具有不超过3个直链原子。
37.根据权利要求36的化合物，其中R12是-OCF3、-OCH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-Cl或-F。
38.根据权利要求37的化合物，其中R12是-CF3、-CH3、-Cl或-F。
39.根据权利要求38的化合物，其中R12是-CH3、-Cl或-F。
40.根据权利要求1-12任意一项的化合物，其中每个R8′独立地是卤素、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、-C(O)R9、-C(O)C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-N(R9)SO2R9、-N(R9)SO2N(R9)2、-N(R9)C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9或-N(R9)C(O)N(R9)2。
41.根据权利要求13的化合物，其中每个R8′独立地是卤素、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、-C(O)R9、-C(O)C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-N(R9)SO2R9、-N(R9)SO2N(R9)2、-N(R9)C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9或-N(R9)C(O)N(R9)2。
42.根据权利要求15的化合物，其中每个R8′独立地是卤素、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、-C(O)R9、-C(O)C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-N(R9)SO2R9、-N(R9)SO2N(R9)2、-N(R9)C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9或-N(R9)C(O)N(R9)2。
43.根据权利要求17的化合物，其中每个R8′独立地是卤素、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、-C(O)R9、-C(O)C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-N(R9)SO2R9、-N(R9)SO2N(R9)2、-N(R9)C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9或-N(R9)C(O)N(R9)2。
44.根据权利要求21的化合物，其中每个R8′独立地是卤素、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、-C(O)R9、-C(O)C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-N(R9)SO2R9、-N(R9)SO2N(R9)2、-N(R9)C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9或-N(R9)C(O)N(R9)2。
45.根据权利要求25的化合物，其中每个R8′独立地是卤素、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、-C(O)R9、-C(O)C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-N(R9)SO2R9、-N(R9)SO2N(R9)2、-N(R9)C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9或-N(R9)C(O)N(R9)2。
46.根据权利要求30的化合物，其中每个R8′独立地是卤素、-OR9、-NO2、-CN、CF3、-OCF3、-R9、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R9)2、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2N(R9)2、-C(O)R9、-C(O)C(O)N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-(CH2)0-2NHC(O)R9、-N(R9)SO2R9、-N(R9)SO2N(R9)2、-N(R9)C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9或-N(R9)C(O)N(R9)2。
47.根据权利要求40的化合物，其中每个R8′独立地是-NH2、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-OCF3、-OR9、-CF3、-R9、-SR9或卤代基。
48.选自如下的化合物：
Figure FSB00000167967900141
Figure FSB00000167967900161
49.药物组合物，包含：
a)根据权利要求1-48任意一项的化合物；和
b)药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
50.根据权利要求1-48任意一项的化合物或根据权利要求49的药物组合物在制备用于治疗患者疾病的药物中的用途，其中所述疾病是I L-1介导的疾病、细胞程序死亡介导的疾病、炎性疾病、自体免疫疾病、破坏性骨障碍、增殖性障碍、感染性疾病、变性性疾病、与细胞死亡有关的疾病、过量饮食性酒精摄入疾病、病毒介导的疾病、视网膜障碍、眼色素层炎、炎性腹膜炎、骨关节炎、胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫氏病、自体免疫性胃炎、糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性中性白细胞减少、血小板减少、慢性活动型肝炎、重症肌无力、炎性肠疾病、克罗恩氏病、牛皮癣、特应性皮炎、瘢痕形成、移植物抗宿主疾病、器官移植排斥、灼伤后器官细胞程序死亡、骨质疏松、白血病与相关障碍、脊髓发育不良综合征、多发性骨髓瘤-相关性骨障碍、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波济氏肉瘤、多发性骨髓瘤、出血性休克、脓毒症、脓毒性休克、灼伤、志贺氏菌病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肯尼迪氏病、朊病毒疾病、脑缺血、癫痫、心肌缺血、急性与慢性心脏病、心肌梗塞、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉旁路移植物、脊肌肉萎缩、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、HIV-相关性脑炎、衰老、脱发、由中风引起的神经病学损伤、溃疡性结肠炎、创伤性脑损伤、脊髓损伤、乙型肝炎、丙型肝炎、庚型肝炎、黄热病、登革热、日本脑炎、各种形式的肝脏疾病、肾疾病、多囊性肾疾病、与幽门螺杆菌有关的胃与十二指肠溃疡疾病、HIV感染、结核、脑膜炎、中毒性表皮坏死、天疱疮、Muckle-Wells综合征、家族性寒冷荨麻疹、家族性地中海热、慢性婴儿期神经病学皮肤与关节综合征、新生儿发作性多系统炎性疾病、与TNFR1有关的周期综合征或超-IgD周期性发热综合征。
51.根据权利要求1-48任意一项的化合物或根据权利要求49的药物组合物在制备用于抑制患者天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-介导的功能的药物中的用途。
52.根据权利要求1-48任意一项的化合物或根据权利要求49的药物组合物在制备用于减少患者IGIF或IFN-γ产生的药物中的用途。
53.根据权利要求1-48任意一项的化合物或根据权利要求49的药物组合物用于保存细胞的用途。
54.根据权利要求53的用途，其中所述细胞位于：
a)打算移植的器官中；或者
b)血样制品中。
55.根据权利要求1-48任意一项的化合物或根据权利要求49的药物组合物在制备用于利用免疫疗法治疗癌症的药物中的用途。
56.根据权利要求50的用途，其中所述组合物包含其他治疗剂。
57.根据权利要求51的用途，其中所述组合物包含其他治疗剂。
58.根据权利要求52的用途，其中所述组合物包含其他治疗剂。
59.根据权利要求53的用途，其中所述组合物包含其他治疗剂。
60.根据权利要求55的用途，其中所述组合物包含其他治疗剂。
61.制备式I化合物的方法：
Figure FSB00000167967900191
其中Y是：
Figure FSB00000167967900192
其他变量是如权利要求2-11或13-47任意一项所定义的；
包括使式1化合物：
其中各变量是如权利要求2-11或13-47任意一项所定义的，
与式RX化合物反应，其中X是OH或适当的衍生物或离去基团，
当X是OH时，反应在用于偶联胺与酸的条件下进行，
当X是适当的离去基团时，反应在用于偶联胺与适当的酸衍生物的条件下进行，
得到式I化合物。
62.制备式I化合物的方法：
其中Y是：
其他变量是如权利要求1-11或13-47任意一项所定义的，
包括使式7-A化合物：
其中各变量是如权利要求1，5-9任意一项所定义的，
与式RNHCH(R2)C(O)X化合物反应，其中X是OH或适当的衍生物或离去基团，
当X是OH时，反应在用于偶联胺与酸的条件下进行，
当X是适当的衍生物或离去基团时，反应在用于偶联胺与适当的酸衍生物的条件下进行，
得到式I化合物。
63.制备式IV化合物的方法：
Figure FSB00000167967900211
其中各变量是如权利要求1-3或12-47任意一项所定义的，
包括使式I化合物：
Figure FSB00000167967900212
其中Y是：
Figure FSB00000167967900213
其中R1是如权利要求1或5-9任意一项所定义的，
在水解条件下反应，得到式II化合物。
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