[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN1898239A - 新的二氮杂螺烷及其在治疗ccr8介导的疾病中的用途 - Google Patents

新的二氮杂螺烷及其在治疗ccr8介导的疾病中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1898239A
CN1898239A CNA200480038668XA CN200480038668A CN1898239A CN 1898239 A CN1898239 A CN 1898239A CN A200480038668X A CNA200480038668X A CN A200480038668XA CN 200480038668 A CN200480038668 A CN 200480038668A CN 1898239 A CN1898239 A CN 1898239A
Authority
CN
China
Prior art keywords
diaza spiro
benzyl
undecane
isobutoxy
decane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200480038668XA
Other languages
English (en)
Inventor
哈坎·布莱德
斯蒂芬·康诺利
黑兹尔·J·戴克
安妮亚·利西厄斯
斯蒂芬·普赖斯
艾戈尔·沙莫夫斯基
马科·范登霍伊维尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29546627&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1898239(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1898239A publication Critical patent/CN1898239A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

本发明提供了下列通式化合物，其中A、B、W、X、Y、Z、D、E、R1和n如说明书中所定义，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。

Description

新的二氮杂螺烷及其在治疗CCR8介导的疾病中的用途
本发明涉及二氮杂螺化合物，制备方法和在它们的制备中所用的中间体，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。
疾病的初期阶段以及长期的组织改变和肌肉退化依赖于白细胞向炎性损害的募集。白细胞募集包括白细胞由血管向患病的组织中的迁移以及它们的活化，导致疾病的进展。此募集的潜在机理(趋化性)与典型定义的免疫介导的病理性疾病(即过敏性和自身免疫性疾病)以及其它疾病(即动脉粥样硬化和帕金森病)是相似的。因此，白细胞向炎性靶组织募集的介入构成了新的吸引人的治疗原理。
趋化因子是一个大的家族(＞50成员)，其包括具有控制白细胞运输和活化基本功能的小的8-至15-kDa分泌性肝素结合多肽。在共有结构相似性的基础上，它们不同于典型的化学引诱物(即细菌衍生的N-甲酰基肽、补体成分、脂质分子和血小板活化因子)。所有的趋化因子具有形成二硫化键的四个保守的半胱氨酸残基，其对于3-D结构是关键性的。该趋化因子根据前两个半胱氨酸的位置可进一步被再细分。两个主要的亚类为CC-趋化因子(具有邻近的半胱氨酸)和CXC-细胞因子(具有被一个氨基酸分离的半胱氨酸)。另外两个家族，C和CX3C趋化因子小得多并且只包括一个或几个成员。
趋化因子的特异性生物效应包括白细胞募集，是通过与七-跨膜G-蛋白偶联受体(GPCRs)的家族相互作用来介导的。该趋化因子受体在长度上为～350氨基酸，并由短的细胞外N-端、七跨膜片段以及细胞内C-端构成。该七跨膜结构域为α-螺旋状以及存在于结构域间的3个细胞内和3个细胞外环。
到目前为止，已鉴定了18种人趋化因子受体。其中有11种CC趋化因子受体，5种CXC受体，1种CX3C受体和1种C受体。通常，CC趋化因子是单核细胞和淋巴细胞的有效化学引诱物，但是是中性白细胞的弱活化剂。一些受体结合多种趋化因子，例如CCR1结合CCL3、CCL5、CCL7和CCL8，然而其它趋化因子受体具有更受限的结合模式。这种配体特异性以及趋化因子受体在特定白细胞亚型上的表达模式，解释了细胞向炎性损害的调节的、受限且特异性的运输。炎症细胞朝向趋化因子梯度的趋化性是通过趋化因子受体的胞质内尾部介导的信号来引发的。该下游信号包括PI3Kγ、MAPK和PKC途径。
变应原刺激后6-48小时内发生过敏性炎症位置上的免疫细胞的集聚，并且是变应性疾病的标志。研究显示在暴露于变应原后在哮喘患者的肺组织中检测到抗原-特异性CD4+T细胞。尽管与嗜酸性细胞相比浸润T细胞在数量上相对很少，但令人信服的证据已证明T细胞在发展人哮喘的炎症性过程中起重要的作用。在人类中由T细胞所引起的TH2细胞因子水平、IgE的血清水平和哮喘患病率之间存在密切的关系。
已显示人CCR8受体与人趋化因子CCL1(I-309)相互作用。该趋化因子是有效的嗜曙红细胞、T细胞和内皮细胞化学引诱物。已显示在共刺激信号(即CD28)存在下，在最佳的TCR交联后，该受体在极化的TH2细胞上短暂地上调。抗原刺激后的活化T细胞上CCR8的协调的上调表明其有助于活化的T细胞向表达CCL1的炎症组织中的炎性灶的重新分布。事实上，使用缺乏CCR8表达的小鼠的过敏性气道炎症的体内模型显示出效应器T细胞向炎性肺组织的募集以及TH2细胞因子产生的完全阻断。此外，已显示在变应原刺激过程中浸润人气道上皮的T细胞为CCR8阳性。重要地，已显示变应原刺激之后迁移到气道粘膜下层的CCR8阳性细胞的数目与FEV1的减少相关。
考虑到CCR8在TH2细胞趋化性中所起的重要作用，以及TH2细胞在过敏性病症如哮喘中的重要性，CCR8代表一类治疗哮喘的药物研制的良好靶标。
现已发现了一系列的在CCR8受体上具有活性的二氮杂螺十一烷。
因此本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或N-氧化物：
其中：
w、x、y和z独立地为1、2或3；
A为苯基，苄基，烷基，C3-6饱和或部分不饱和的环烷基，含1或2个选自O或N的杂原子的6-员-杂环烷基环，烷基-芳基，萘基，含1至3个杂原子的5-至7-员杂芳环，含1至4个杂原子的9-或10-员二环杂芳环，含至少一个选自O、S或N的杂原子的苯基-稠合的-5至6-员杂环烷基，或吡啶酮；
A任选被一个或多个选自下列的基团所取代：
卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷硫基、SO2C1-6烷基、NR2R3、酰胺、C1-6烷氧基羰基、-NO2、C1-6酰基氨基、-CO2H、C1-6羧基烷基、吗啉；
任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基团所取代的苯氧基；
苯基或联苯基(diphenyl)，所述苯基和联苯基独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或-COOH的基团所取代；
任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基团所取代的苄氧基；
或含1至4个选自O、S或N杂原子的5至7员杂芳环，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基团所取代；
R2和R3独立地为C1-6烷基，或R2和R3与它们相连的氮一起形成任选含有另外的杂原子的6-员饱和环；
B为基团R4-R5，其中
R4为化学键、-N(R6)-、-R7-N(R8)-、-N(R9)-R10-、O、任选被N(R11)或O中断的C1-4烷基、C2-4链烯基或1，3-丁二烯基或-SO2-N(R12)-；
R5为C＝O或SO2；
R6、R8、R11和R12每个独立地为H或C1-6烷基；
R9为H、C1-6烷基或C1-6羧基烷基；
R7和R10独立地为C1-4烷基或C3-5环烷基；
D为C1-4烷基；
E为苯基或含一个或两个杂原子的5-或6-员芳环；
每个R1独立地代表任选被一个或多个卤素所取代的C1-6烷氧基、C4-6环烷基烷氧基、C2-6链烯氧基、卤素、OCH2CN、COC1-6烷基、OR11、OCH2R11或-S-R12；
R11为苯基或含一个或两个杂原子的5-或6-员饱和的或芳香的环，并且每个基团任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、CF3或氰基的基团所取代；
R12为C1-6烷基或R12为任选被一个或多个卤素取代的苯基，和
n为0、1、2、3或4；
条件是当E为苯基，w+x大于2并且n为1的时候，则R1在苯环E的间位上不是苯氧基，
并且条件是当A-B为乙酰基、甲苯磺酰基或叔丁氧基-羰基(t-boc)的时候，则D-E-(R1)n不是苄基。
本发明还提供了式(I’)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或N-氧化物：
其中w、x、y、z、A、B、D、E、R1和n如式(I)中所定义，但条件是当E为苯基并且n为1的时候，R1在苯环E的间位上不是苯氧基，并且条件是当A-B为乙酰基、甲苯磺酰基或叔丁氧基-羰基(t-boc)的时候，则D-E-(R1)n不是苄基。
除非说明书的上下文有相反的描述，下文中所涉及的化学基团实例或优选的化学基团适用于式(I)和式(I’)以及式(I”)化合物(参见如下)，因为后者落入式(I)和(I’)范围内。
若术语“杂原子”在其所使用的上下文中没有被进一步定义，则该术语表示O、S或N(或当以复数形式使用的时候，相应于所涉及的杂原子数的O、S或N的任何独立的组合)。
单独或作为另外基团的一部分使用的术语烷基包括直链和支链烷基。含1至3个杂原子的5-至7-员杂芳环的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、唑基、噻唑基、异唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。二环9-或10-员环的实例包括吲哚、异吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1.8-二氮杂萘。任何环上的取代基可存在于任何合适的环位置包括在氮原子上的合适的取代基。芳基指的是苯基或萘基。
w、x、y和z独立地为1、2或3。在一个实施方案中，w+x不大于4，并且y+z不大于4。
w+x以及y+z的组合的实例如下：
  w+x        y+z
  4    和    4
  3    和    4
  4    和    3
  2    和    4
  4    和    2
当w+x等于4的时候，则w和x都可等于2。或者，w和x之一可为1，并且另一个w或x等于3。
当y+z等于4的时候，则y和z都可等于2。或者，y和z之一可为1，并且另一个y或z等于3。
当w+x等于3的时候，则w和x之一可为1，并且另一个w或x等于2。
当y+z等于3的时候，则y和z之一可为1，并且另一个y或z等于2。
在本发明的一个实施方案中，w和x是相同的，并且y和z是相同的，并且x和y独立地为1或2。
在本发明的另一个实施方案中，w、x、y和z等于2。
w、x、y和z的组合包括：w、x、y和z每个等于2；或w和x每个等于2，y和z之一等于2，并且y和z中的另一个等于1；或y和z每个等于2，w和x之一等于2，并且w和x中的另一个等于1；或w和x每个等于1，并且y和z每个等于2。
A代表苯基，苄基，烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，C3-6饱和或部分不饱和的环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，含1或2个独立地选自O或N的杂原子的6-员-杂环烷基环(如四氢吡喃或吗啉)，烷基-芳基，萘基，含1至3个杂原子的5-至7-员杂芳环(如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、唑基、噻唑基、异唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基)，含1至4个杂原子的9或10-员二环杂芳环(如吲哚、异吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉或1.8-二氮杂萘)，苯基-稠合的-5至6-员杂环烷基，其含有至少一个选自O、S或N的杂原子，优选含有1至3个杂原子，更优选含有1或2个杂原子(如苯并二烷基、3，4-二氢-2H-1，3-苯并嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基或2，3二氢-苯并呋喃基)，吡啶酮或吡啶-N-氧化物。当A为含至少一个选自O、S或N的杂原子的苯基-稠合的-5至6-员杂环烷基的时候，A优选通过苯基与B相连。
A可任选被一个或多个选自下列的基团所取代：卤素(如氯或氟)、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)、羟基、C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基)、苯氧基、C1-6烷硫基(如甲硫基-、乙硫基-、丙硫基-或丁硫基-)、SO2C1-6烷基(如甲基磺酰基或乙磺酰基)、NR2R3、酰胺、C1-6烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、-NO2、C1-6酰基氨基(如-NHCOCH3)、-CO2H、C1-6羧基烷基(如-(CH2)n-COOH，其中n为1、2、3、4或5)、苯基或联苯基(所述苯基和联苯基独立地任选被一个或多个选自下列的基团所取代：卤素如氯或氟、C1-6烷氧基如甲氧基、C1-6烷基如甲基或-COOH)、苄氧基(任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：卤素如氯或氟、C1-6烷氧基如甲氧基、C1-6烷基如甲基)、吗啉、或含1至4个独立地选自O、S或N的杂原子的5至7员杂芳环(如唑基、异唑基、三唑基、四唑基、咪唑基或呋喃基)，其任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：卤素如氯或氟、C1-6烷氧基如甲氧基、C1-6烷基如甲基。
R2和R3独立地为C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、或R2和R3与它们相连的氮一起形成任选含有另外的独立地选自O、S或N杂原子的6-员饱和环。
R4为化学键、-N(R6)-、-R7-N(R8)-、-N(R9)-R10-、O、任选被N(R11)或O中断的C1-4烷基(如-甲基、-乙基、-丙基、-丁基)、C2-4链烯基(如-乙烯基、-丙烯基)或1，3-丁二烯基或-SO2-N(R12)-。
R5为C＝O或SO2。
R6、R8、R11和R12每个独立地为H或C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。优选地，R6、R8、R11和R12为H。
R9为H、C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C1-6羧基烷基(如-(CH2)n-COOH，其中n为1、2、3、4或5)。
R7和R10独立地为C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基)或C3-5环亚烷基(如-环丙基)。
D为C1-4烷基(如-甲基、-乙基、-丙基或-丁基)。
E为苯基、含一个或两个杂原子的5-或6-员芳环(如吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃和吡咯)。
R1为任选被一个或多个卤素(如氯或氟，优选氟)所取代的C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)，或R1为C4-6环烷基烷氧基(如环丙基甲氧基)、C2-6链烯氧基(如烯丙氧基、丁烯氧基、戊烯氧基)、卤素(如氯或氟)、OCH2CN、COC1-6烷基、OR11、OCH2R11或-S-R12。
R11为苯基或含一个或两个杂原子的5-或6-员饱和的或芳香的环(如异唑基、噻唑基四氢呋喃基、四氢吡喃基、唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯基、噻吩基和呋喃基)，并且每个基团任选被一个或多个(优选1或2个基团)独立地选自C1-6烷基(如甲基或乙基，优选甲基)、卤素(如氯或氟)、C1-6烷氧基(如甲氧基)、CF3或氰基的基团所取代。
R12为C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或R12为任选被一个或多个卤素(如氯或氟)取代的苯基。
当R2和R3与它们相连的氮一起形成任选含有另外的杂原子的6-员饱和环，该环的实例包括吗啉和哌啶环。
优选地环A为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基或嘧啶基，每个基团任选如上所定义地被取代。甚至更优选地，环A为苯基或吡啶基。优选的取代基包括氟、氯、甲氧基、甲基、NMe2、NEt2、苯氧基、乙基、丙基、叔丁基、甲硫基(thiomethyl)、三氟甲基、氰基、丁氧基、乙氧基、丙氧基、吗啉、SO2Me或C＝OMe。在本发明的一个实施方案中，A为被COOH或-CH2-COOH所取代的苯基。优选单个取代基或两个取代基存在于环A上。
优选地，B为基团R4-R5，其中R4为化学键或-CH2-，并且R5为C＝O。
优选地，D为-CH2-基团。
当E为含一个或两个杂原子的5-或6-员芳环的时候，其实例包括吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃和吡咯。优选地E为苯基或吡啶基。最优选地，E为苯基。
当R1为OR11或OCH2R11，其中R11为含一个或两个杂原子的5-或6-员饱和的或芳香的环，并且任选被一个或多个C1-6烷基所取代的时候，合适的环的实例包括四氢呋喃、四氢吡喃、唑、异唑噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、吡咯啉、吡咯、噻吩和呋喃。
在一个实施方案中，每个R1独立地代表其任选被一个或多个卤素所取代的C1-6烷氧基、C4-6环烷基烷氧基、C2-6链烯氧基、卤素、OCH2CN、COC1-6烷基、OR11、OCH2R11或-S-R12；其中R11为含一个或两个杂原子的5-或6-员饱和的或芳香的环，并且每个基团任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、CF3或氰基的基团所取代；并且R12为C1-6烷基或R12为任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在一个实施方案中R1包括-OCH2CH＝CH2，丁氧基(优选异丁氧基)，丙氧基，环丙基甲氧基，苄氧基，乙氧基，溴，甲基，氯，OCH2CN，氟，甲氧基，CF3或OCH2R11，其中R11为苯基、四氢呋喃、四氢吡喃、氯代噻唑或二甲基唑，或其中R11为苯基的OR11。
优选地n为1或2，更优选n为1。
在一个实施方案中，在式(I)、(I’)和(I”)中，当E为苯基或含1或2个杂原子的6-员芳环的时候，R1基团存在于相对于D的环E的邻位(即2-位)上。
在另一实施方案中，在式(I)、(I’)和(I”)中，当E为苯基或含1或2个杂原子的6-员芳环的时候，并且R1基团为苯氧基，该苯氧基存在于相对于D的环E的邻位上。
在一个实施方案中，在式(I)、(I’)和(I”)中，当E为苯基或含1或2个杂原子的6-员芳环的时候，R1基团存在于相对于B的环E的邻位上，并且R1基团不存在于相对于D的环E的间位上。
在一个实施方案中，在式(I)、(I’)和(I”)中，当E为苯基或含1或2个杂原子的6-员芳环的时候，R1基团存在于相对于D的环E的间位上(条件是在式(I)中当E为苯基，w+x大于2并且n为1的时候，则R1在苯环E的间位上不是苯氧基，并且条件是在式(I’)和(I”)中当E为苯基，并且n为1的时候，则R1在苯环E的间位上不是苯氧基)。
在另一实施方案中，在式(I)中，当w+x小于4(例如当w和x都等于1时)，并且当E为苯基或6-员杂芳环的时候，R1基团在相对于D的环E的邻位上。
在另一实施方案中，在式(I)中，当w+x小于4(例如当w和x都等于1时)，并且当E为苯基或含1或2个杂原子的6-员芳环的时候，R1基团在相对于D的环E的间位上。
在本发明的一个实施方案中，式(I)和(I’)中的A为苯基或吡啶基，其任选被一个或两个任选选自下列的基团所取代：氟、氯、甲氧基、甲基、NMe2、NEt2、苯氧基、乙基、丙基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、氰基、丁氧基、乙氧基、丙氧基、吗啉、SO2Me、C＝OMe、COOH或-CH2-COOH；w、x、y和z独立地为1、2或3，并且w+x不大于4并且y+z大于4；B为-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-；D为-CH2-；E为苯基或吡啶基；并且一个R1为甲氧基、异丁氧基、苯氧基或环丙基甲氧基。
在本发明的另一实施方案中，式(I)和(I’)中的A为苯基或吡啶基，其任选被一个或两个任选选自下列的基团所取代：氟、氯、甲氧基、甲基、NMe2、NEt2、苯氧基、乙基、丙基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、氰基、丁氧基、乙氧基、丙氧基、吗啉、SO2Me、C＝OMe、COOH或-CH2-COOH；w、x、y和z独立地为1、2或3，并且w+x不大于4并且y+z不大于4；B为-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-；D为-CH2-；E为苯基或吡啶基；并且在环E的邻位上一个R1为甲氧基、异丁氧基、苯氧基或环丙基甲氧基。
在本发明的另一实施方案中，式(I)和(I’)中的A为苯基或吡啶基，其任选被一个或两个任选选自下列的基团所取代：氟、氯、甲氧基、甲基、NMe2、NEt2、苯氧基、乙基、丙基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、氰基、丁氧基、乙氧基、丙氧基、吗啉、SO2Me、C＝OMe、COOH或-CH2-COOH；w、x、y和z独立地为1、2或3，并且w+x不大于4并且y+z不大于4；B为-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-；D为-CH2-；E为苯基或吡啶基；并且在环E的间位上一个R1为甲氧基、异丁氧基或环丙基甲氧基。
在本发明的另一方面，式(I)和(I’)中的A为苯基或吡啶基，其任选被一个或两个选自下列的基团所取代：氟、氯、甲氧基、甲基、NMe2、NEt2、苯氧基、乙基、丙基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、氰基、丁氧基、乙氧基、丙氧基、吗啉、SO2Me、C＝OMe、COOH或-CH2-COOH；w、x、y和z独立地为1、2或3，并且w+x不大于4并且y+z不大于4；B为-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-；D为-CH2-；E为苯基或吡啶基；并且在环E的邻位上一个R1为异丁氧基或苯氧基。
本发明还提供了式(I”)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或N-氧化物：
Figure A20048003866800371
其中：
x和y独立地为1或2，
A为苯基、苄基、烷基、C3-6饱和或部分不饱和的环烷基、烷基-芳基、萘基、含1至3个杂原子的5-至7-员杂芳环或含1至4个杂原子的9-或10-员二环杂芳环，每个基团任选被一个或多个选自卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基、C1-6烷基、苯氧基、C1-6烷硫基、SO2C1-6烷基或NR2R3的基团所取代，
R2和R3独立地为卤素或C1-6烷基，或R2和R3与它们相连的氮一起形成任选含有另外的杂原子的6-员饱和环；
B为基团R4-R5，其中R4为化学键、NH、O或任选被NH或O中断的C1-4烷基，并且R5为C＝O或SO2，
D为C1-4烷基，
E为苯基或含一个或两个杂原子的5-或6-员芳环；
R1为C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、苯氧基、苄氧基、卤素、OCH2CN、COC1-6烷基、OR11或OCH2R11，其中R11为苯基或含一个或两个杂原子的5-或6-员饱和的或芳香的环，并且任选被一个或多个C1-6烷基所取代；
和
n为0、1、2、3或4。
条件是当E为苯基并且n为1的时候，则R1在苯环E的间位上不是苯氧基。
在一个实施方案中，当A-B为乙酰基、甲苯磺酰基或叔丁氧基-羰基(t-boc)的时候，则D-E-(R1)n不是苄基。
就式(I”)中的基团A(及其取代基)、R2、R3、R4、R5、D、E、R1、R11和n而言，它们与式(I)和(I’)中定义的相同，则上面所涉及的关于式(I)和(I’)的相应优选基团和实例基团也适用于式(I”)。
在式(I”)中，单独或作为另外基团的一部分使用的术语烷基包括直链和支链烷基。含1至3个杂原子的5-至7-员杂芳环的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、唑基、噻唑基、异唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。二环9-或10-员环的实例包括吲哚、异吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1.8-二氮杂萘。任何环上的取代基可存在于任何合适的环位置包括在氮原子上的合适的取代基。芳基指的是苯基或萘基。
在式(I”)中，当R2和R3与它们相连的氮一起形成任选含有另外的杂原子的6-员饱和环的时候，该环的实例包括吗啉和哌啶环。
在式(I”)中，优选地环A为苯基、萘基、喹啉基或吡啶基，每个基团任选如上所定义被取代。优选的取代基包括氯、甲氧基、甲基、NMe2、NEt2、苯氧基、乙基、丙基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、氰基、丁氧基、乙氧基、丙氧基、吗啉、SO2Me或C＝OMe。优选单个取代基或两个取代基存在于环A上。
在式(I”)中，优选地B为基团R4-R5，其中R4为化学键并且R5为C＝O。
在式(I”)中，优选地D为CH2基团。
在式(I”)中，当E为含一个或两个杂原子5-或6-员芳环的时候，其实例包括吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃和吡咯。优选地E为苯基。
在式(I”)中，当R1为OCH2B，其中B为含一个或两个杂原子的5-或6-员饱和的或芳香的环，并且任选被一个或多个C1-6烷基所取代，合适的环的实例包括四氢呋喃、四氢吡喃、唑、异唑噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、吡咯啉、吡咯、噻吩和呋喃。
在式(I”)中，R1的优选基团包括OCH2CH＝CH2、丁氧基、丙氧基、苄氧基、乙氧基、溴、甲基、氯、OCH2CN、氟、甲氧基、CF3或OCH2R5，其中R5为四氢呋喃、四氢吡喃或二甲基唑。
在式(I”)中，优选地n为1或2，更优选地n为1。
式(I)、(I’)和(I”)的某些化合物能以立体异构形式存在。应当理解本发明包括式(I)、(I’)和(I”)化合物的所有几何异构体和旋光异构体及其混合物包括外消旋物。互变异构体及其混合物也形成了本发明的一个方面。
本发明优选的化合物包括：
3-苯甲酰基-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-乙基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
(4-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二甲基胺，
3-(2-乙氧基苄基)-9-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-丁氧基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
1-(4-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酮，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(3-苯氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-叔丁基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
4-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苄腈，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(6-甲氧基-2-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2，3-二氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(3-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2，3-二甲基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-甲基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(3，4-二氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2，4-二氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-异丙氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-苯氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(2-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(1-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
(3-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二甲基胺，
3-(2-乙氧基苄基)-9-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
(4-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二乙基胺，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-丙基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-氯异烟酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(喹啉-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(3-氯-2-甲基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
[4-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]二甲基胺，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
1-[4-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酮
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-乙基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苄腈，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-叔丁基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
4-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苄腈，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-吗啉-4-基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2，3-二氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(3-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2，3-二甲基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-甲基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-异丙氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-苯氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(1-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
[3-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]二甲基胺，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
[4-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-二乙基胺，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2-氯异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(喹啉-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-苯甲酰基-9-(2-丙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-苯甲酰基-9-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-丙氧基苄基)-9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苄腈，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡嗪-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(嘧啶-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(嘧啶-5-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(6-异丁氧基吡啶-2-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-苯甲酰基-7-(3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(哒嗪-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(哒嗪-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(3-糠酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(3-噻吩基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-苯甲酰基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-(3-糠酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉，
2-2{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
3-[(5-氯-2-噻吩基)羰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(1H-吡咯-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[4-(1，3-唑-5-基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(3-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(5-甲基-2-噻吩基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(3-苯氧基-2-噻吩基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(6-氯吡啶-2-基)羰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-氯异烟酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-[3-(4-氯苯基)丙酰基]-7-(2-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(1-氧化(oxido)吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[3-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
9-(2-异丁氧基苄基)-2-异烟酰基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-(3-糠酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
9-(2-异丁氧基苄基)-2-(喹啉-2-基羰基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
9-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-7-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷，
7-(3-糠酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]羰基}喹啉，
2-(2-异丁氧基苄基)-7-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-7-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-(3-糠酰基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-{[7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]羰基}喹啉，
2-(2-异丁氧基苄基)-7-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-[(4-氯苯基)乙酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-[3-(4-氯苯基)丙酰基]-7-(3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-[3-(4-氯苯基)丙酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-[(4-氯苯基)乙酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(3-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-[2-(苄氧基)苄基]-7-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(喹啉-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-4-基乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-3-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-3-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-3-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-2-基乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-3-基乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-3-基羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(2-异丁氧基苄基)-2-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(1-氧化异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(喹喔啉-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
5-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2(1H)-酮，
3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2(1H)-酮，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[3-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(2-甲基异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(环丙基甲氧基)苄基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[1-(2-异丁氧基苯基)乙基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(6-异丁氧基吡啶-2-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(6-异丁氧基吡啶-2-基)甲基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-异烟酰基-9-{2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苄基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-异烟酰基-9-(2-苯氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[2-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-异烟酰基-9-[2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
4-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯磺酰胺，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(2-异丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(2-异丁氧基吡啶-3-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(2-异丁氧基吡啶-3-基)甲基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-3-噻吩基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(2-苯基乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-2-噻吩基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(5-甲基-3-苯基异唑-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(3-甲基-5-苯基异唑-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-苯氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(2-苯基环丙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-苄基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-环己基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(叔丁基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}甘氨酸乙酯，
N-环戊基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(2，4-二氯苄基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(2-甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
4-({[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯，
3-({[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯，
N-(3-氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-甲氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-[2-(4-乙基苯基)乙基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-异丙基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(3-氰基苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(2-甲基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(3-甲基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-甲基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(2，6-二氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(3，4-二氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(3，5-二氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-[(2-甲基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酰胺，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(2-噻吩基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(苯基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(丙基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(3-甲基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(苄基磺酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(异丙基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(3-噻吩基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(3，5-二甲基异唑-4-基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苄腈，
4-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苄腈，
3-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(3-硝基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(2-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2，1，3-苯并二唑-4-基磺酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
7-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
4-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苯甲酸，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(喹啉-8-基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
N-(4-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苯基)乙酰胺，
3-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-羟基-5-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苯甲酸，
3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}噻吩-2-羧酸甲酯，
3-{[4-(2-呋喃基)苯基]磺酰基}-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯甲酸，
4-{2-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}苯甲酸，
2-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯甲酸，
(2-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸，
(3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸，
[{2-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}(苯基)氨基]乙酸，
5-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}噻吩-2-羧酸，
(2E，4E)-6-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-6-氧代己-2，4-二烯酸，
6-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-6-氧代己酸，
4’-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}联苯-4-羧酸，
(3-{2-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸，
3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}-1H-吡唑-5-羧酸，
{2-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙氧基}乙酸，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]苄基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(2-甲氧基苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(叔丁基硫基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[3-(吡啶-2-基氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(3，5-二乙氧基吡啶-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-(2-{[9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}苯氧基)苄腈，
3-[2-(烯丙氧基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[3-(苄氧基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(4-苯氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(4-甲基苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(4-叔丁基苯氧基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(2，4-二氯苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-{2-[(2-氟苯基)硫基]苄基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(4-氟-3-苯氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-[2-(烯丙氧基)苄基]-7-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(2-{[7-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基}苯氧基)苄腈，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(吡啶-3-基氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-(4-氟-3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-[2-(烯丙氧基)苄基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-[3-(苄氧基)苄基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(2-{[2-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基}苯氧基)苄腈，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-[2-(吡啶-3-基氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(4-氟-3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
8-[2-(烯丙氧基)苄基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[3-(苄氧基)苄基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-8-(4-苯氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-8-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-8-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-8-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-8-[2-(2，4-二氯苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-{[2-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯氧基)苄腈，
2-(4-氯苯甲酰基)-8-(4-氟-3-苯氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[2-(烯丙氧基)苄基]-8-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[3-(苄氧基)苄基]-8-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(4-氯苯甲酰基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-{[8-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]甲基}苯氧基)苄腈，
8-(4-氯苯甲酰基)-2-{2-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苄基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(4-氯苯甲酰基)-2-(4-氟-3-苯氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(4-氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(3-甲基丁氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-氟苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-硝基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(4-硝基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氟苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-氯-5-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯磺酰胺，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(1H-吡咯-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[2-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[4-氯-2-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}烟酰胺，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
3-[(4-氯苄基)磺酰基]-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-丁氧基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
1-(4-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯基)乙酮，
2-(4-乙基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉，
2-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-吗啉-4-基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(6-甲氧基-2-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2，3-二氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(3-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2，3-二甲基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-甲基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(3，4-二氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2，4-二氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-异丙氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-苯氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(2-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(1-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
N，N-二乙基-4-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯胺，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-丙基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
4-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉，
2-(3-氯-2-甲基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
(4-{2-[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]-2-氧代乙基}苯基)二甲基胺，
2-[(2-氟苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(3-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(2-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(3-糠酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(4-氯苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(4-丁氧基苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(3，5-二氟苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(3-甲基异唑-4-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(2-甲基-3-糠酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(5-甲基异唑-4-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基乙酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(3，5-二甲基异唑-4-基)羰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(5-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-{[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰基}-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2，5-二甲基-3-糠酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-甲基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-异丙基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(1H-吡唑-4-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
(2-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯基)二甲基胺，
2-[(3，5-二甲基苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(3-氯-4-甲基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-甲氧基-3-噻吩基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
(4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(4-丁氧基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
1-(4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)乙酮，
8-(4-乙基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉，
8-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
3-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苄腈，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(3-苯氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(4-叔丁基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苄腈，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-吗啉-4-基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(6-甲氧基-2-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(3-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2，3-二甲基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-甲基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(3，4-二氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-异丙氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(2-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(1-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
(3-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
N，N-二乙基-4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯胺，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-丙基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-氯异烟酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉，
8-(3-氯-2-甲基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
(4-{2-[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-氧代乙基}苯基)二甲基胺，
8-[(2-氟苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(3-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(4-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(2-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(3-糠酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(4-氯苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(4-丁氧基苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(3，5-二氟苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(3-甲基异唑-4-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(2-甲基-3-糠酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(5-甲基异唑-4-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基乙酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(5-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-{[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰基}-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2，5-二甲基-3-糠酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(4-甲基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(3-噻吩基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(4-异丙基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-{[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(1H-吡唑-4-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
(2-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺，
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
根据本发明，还提供了一种制备式(I)、(I’)和(I”)化合物的方法，所述方法包括：
(a)使式(II)化合物或其保护的衍生物，
Figure A20048003866800591
其中R1、n、D、E、w、x、y和z如式(I)或(I’)中所定义，或式(II’)化合物或其保护的衍生物，
其中R1、n、D、E、x和y如式(I”)中所定义，
与式(III)化合物或其保护的衍生物反应，
                             A-B-LG
                             (III)
其中A和B如式(I)、(I’)或(I”)中所定义，并且LG为离去基，或
(b)对于其中R4为N并且R5为C＝O的式(I)、(I’)或(I”)化合物，使如上所定义的式(II)或(II’)化合物与式(IV)化合物或其保护的衍生物反应，
AN＝C＝O    (IV)
其中A如式(I)、(I’)或(I”)中所定义，
并且任选在(a)或(b)之后：
●除去任何的保护基，
●形成药学上可接受的盐。
当B为其中R4为化学键并且R5为C＝O的基团R4-R5的时候，则基团LG优选为OH。该反应可在碱如DIEA存在下，与HBTU在合适的溶剂如NMP中完成。
当B为其中R4为O或化学键并且R5为C＝O或SO2的基团R4-R5的时候，则基团LG优选为Cl。
当B为其中R4为N并且R5为SO2的基团R4-R5的时候，则基团LG优选为Cl。
式(II)或(II’)化合物与式AN＝C＝O的异氰酸酯的反应可在合适的溶剂存在下，在合适的温度(如室温)下完成。
式(II)或(II’)化合物可通过分别使式(V)或(V’)化合物与式(VI)的醛化合物或其保护的衍生物反应制备得到，
Figure A20048003866800601
Figure A20048003866800611
其中w、x、y和z如式(I)、(I’)或(I”)中所定义，并且P为保护基，
Figure A20048003866800612
其中E、R1和n如式(I)、(I’)或(I”)中所定义，并且D为烷基或化学键。该反应可在NaB(OAc)3H存在下，在DMF/HOAc中，在环境温度下进行。保护基P为合适的基团如CO2But。
本领域一般技术人员应当理解，在本发明的方法中，起始反应物或中间体化合物中的某些官能团，如羟基或氨基可能需要用保护基保护。因此，式(I)、(I’)和(I”)化合物的制备在合适的阶段可以包括脱除一或多种保护基。官能团的保护和脱保护描述于′Protective Groups in Organic Chemistry′，editedby J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，2nd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中。
上面的式(I)、(I’)和(I”)化合物可以转化为药学上可接受的盐或溶剂合物，优选碱加成盐例如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锂盐、镁盐、锌盐、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙基二胺、葡甲胺、氨丁三醇或普鲁卡因，或酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲基磺酸盐或p-甲苯磺酸盐。
式(I)、(I’)和(I”)化合物具有作为药物的活性，特别是作为趋化因子受体(特别是CCR8)活性的调节剂，并且可用于治疗(治疗性或预防性)由趋化因子过度或失调的生成而化或引起的人和非-人动物中病症/疾病的治疗。这些病症/疾病的实例包括：
(1)(呼吸道)气道阻塞性疾病包括：慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性、纤维蛋白性和假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)和血管运动性鼻炎；结节病；农夫肺和相关的疾病；纤维化肺和特发性间质性肺炎；
(2)(骨和关节)痛风、风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎和莱特氏病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征和全身性硬化症；
(3)(皮肤)搔痒症、硬皮病、中耳炎(otitus)、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松懈、荨麻疹、皮肤血管炎、血管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多症、葡萄膜炎、斑秃症以及春季结膜炎、狼疮；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增生病、炎性肠疾病如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎，具有远离肠的效应的食物相关的过敏症如偏头痛、鼻炎以及湿疹；
(5)(中枢和外周神经系统)神经变性疾病和痴呆症(例如阿耳茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化和其它运动神经元病、Creutzfeldt-Jacob氏疾病和其它蛋白病毒性疾病、HIV脑病(AIDS痴呆综合征)、亨廷顿氏舞蹈病、额颞性痴呆、路易体痴呆和血管性痴呆，多神经症如Guillain-Barré综合征、慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病、多病灶运动神经病，神经丛病变，CNS脱髓鞘如多发性硬化、急性散布/出血性脑脊髓炎，和亚急性硬化性全脑炎，神经肌肉紊乱如重症肌无力和Lambert-Eaton综合征，脊椎疾病如热带的痉挛性下肢轻瘫和僵硬综合征；类肿瘤综合症如小脑变性和脑脊髓炎，CNS损伤，偏头痛、中风和矫正疾病(correctum diseases)如脑(脊)膜炎。
(6)(其它组织和全身性疾病)肝炎、血管炎、脊椎关节炎、阴道炎、血管球性肾炎、肌炎、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、红斑狼疮、系统性狼疮、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、高IgE综合症、瘤型麻风病、以及先天性血小板减少紫癜；术后粘着、以及脓毒症。
(7)(同种异体移植物和异种移植物的排斥)例如急性和慢性肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜移植的排斥反应；以及慢性移植物抗宿主疾病；
(8)癌、癌瘤&肿瘤转移，包括膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、甲状腺和皮肤肿瘤，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、恶性黑色素瘤、前列腺癌和鳞状肉瘤的转移。淋巴系的造血肿瘤，包括急性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤、Hodgkins淋巴瘤、急性成淋巴细胞白血病。髓细胞系的造血肿瘤，包括急性和慢性的髓细胞性白血病和前髓细胞性白血病。间充质源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，以及其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、tetratocarcinoma、成神经细胞瘤和神经胶质瘤。
(9)由免疫系统的一般性失衡所导致并造成增加的特应性炎性反应的所有疾病。
(10)囊性纤维化病、心脏、脑、外周四肢和其它器官中的再灌注损伤。
(11)烧伤创面&慢性皮肤溃疡
(12)生殖性疾病(如排卵、月经和移植障碍、足月前分娩、子宫内膜异位)
(13)血栓症
(14)感染性疾病如HIV感染和其它病毒感染、细菌感染。
因此，本发明提供上文中定义的式(I)、(I’)或(I”)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在治疗中的用途。
本发明的化合物优选用于治疗其中趋化因子受体属于CC趋化因子受体亚家族，更优选靶标趋化因子受体为CCR8受体的疾病。
可用本发明化合物进行治疗的具体疾病是哮喘、鼻炎以及炎性皮肤病症，其中I-309、TARC或MDC水平升高的疾病。优选本发明化合物用于治疗哮喘和鼻炎，特别是哮喘。
更进一步的方面，本发明提供了如上定义的式(I)、(I’)或(I”)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
另一方面本发明提供了如上定义的式(I)、(I’)或(I”)化合物，或其可药用盐或溶剂合物，在制备用于治疗其中趋化因子受体活性特别是CCR8活性的调节是有益的人疾病或病症的药物中的用途。
本说明书文中，除非有特殊说明与此不同，术语″治疗″也包括″预防″。术语″治疗的″和″在治疗上″也应作相应的解释。
本发明还提供治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中该趋化因子与趋化因子(特别是CCR8)受体结合，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式(I)、(I’)或(I”)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供对患有呼吸系统疾病如哮喘和鼻炎，特别是哮喘或处于上述疾病危险的患者治疗该疾病的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)、(I’)或(I”)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
对于上述提到的治疗应用，给药剂量当然会随所用化合物、给药方式、所期望的治疗和所要治疗的疾病而变化。
式(I)、(I’)或(I”)化合物、及其药学上可接受的盐和溶剂合物可以其自身使用并且通常以药物组合物的形式进行给药，所述的药物组合物中式(I)、(I’)或(I”)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合。取决于给药方式，药物组合物优选地包括0.05～99％w(重量百分比)，更优选地0.05～80％w，还更优选地0.10～70％w，并甚至更优选地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
本发明还提供了一种药物组合物，包括如前定义的式(I)、(I’)或(I”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了一种制备本发明的药物组合物的方法，包括将如前定义的式(I)、(I’)或(I”)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体进行混合。
药物组合物可以溶液、悬浮剂、七氟烷烃气雾剂以及干粉制剂的形式进行局部给药(如对肺和/或气道或对皮肤)；或以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式进行全身给药如经口给药，或以溶液或悬浮液的形式进行肠胃外给药或经皮下给药或以栓剂的形式经直肠给药或透皮给药。优选地本发明的化合物经口服给药。
本发明还涉及一种联合疗法，其中同时或连续施用本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或包含式(I)、(I’)或(I”)化合物的药物组合物或制剂以及其它以治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨性关节炎或骨质疏松症中的任意一种疾病的疗法和/或药剂。
特别是，为了治疗炎性疾病类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、COPD、哮喘和过敏性鼻炎，本发明化合物可与诸如下述的药剂联合：例如TNF-α抑制剂如抗-TNF单克隆抗体(如Remicade、CDP-870和D2E7)以及TNF受体免疫球蛋白分子(如Enbrel)；非选择性COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸类如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮如保泰松，水杨酸类如阿司匹林)；COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和艾托考昔)；低剂量甲氨喋呤、来氟米特(lefunomide)、环索奈德、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或肠胃外或口服金制剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下药剂的组合：白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物B-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAY x 1005。
本发明还涉及本发明化合物与白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂的组合，该受体拮抗剂选自吩噻嗪-3-酮如L-651,392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如昂唑司特；苯甲酰亚胺酰胺类如BIIL284/260；和例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195的化合物。
本发明还涉及本发明化合物与PDE4抑制剂的组合，所述PDE4抑制剂包括同工型PDE4D的抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与抗组织胺药H2受体拮抗剂的组合，所述拮抗剂例如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏。
本发明还涉及本发明化合物与胃保护性H2受体拮抗剂的组合。
本发明还涉及本发明化合物与α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药的组合，所述药剂例如环己丙甲胺、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物与抗胆碱能药物的组合，所述抗胆碱能药物包括异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平和替仑西平。
本发明还涉及本发明化合物与β1-至β4-肾上腺素受体激动剂的组合，所述β-肾上腺素受体激动剂例如奥西那林、异丙肾上腺素、喘息定、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、间羟异丙肾上腺素、甲磺酸比托特罗、和吡布特罗、或甲基黄嘌呤包括茶碱和氨茶碱、色甘酸钠，或毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂。
本发明还进一步涉及本发明的化合物与I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物的组合。
本发明还涉及本发明化合物与具有减少的全身性副作用的吸入糖皮质激素的组合，所述糖皮质激素例如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松和莫米松。
本发明还涉及本发明化合物与基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂的组合，该基质金属蛋白酶是间质溶解素、胶原蛋白酶和明胶酶，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是胶原蛋白酶-1(MMP-1)、胶原蛋白酶-2(MMP-8)、胶原蛋白酶-3(MMP-13)、间质溶解素-1(MMP-3)、间质溶解素-2(MMP-10)、和间质溶解素-3(MMP-11)和MMP-12。
本发明还涉及本发明化合物与诸如下述的其它趋化因子受体功能调节剂的组合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(针对C-C家族)，CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(针对C-X-C家族)和CX3CR1(针对C-X3-C家族)。
本发明进一步涉及本发明化合物与抗病毒用药如奈非那韦、AZT、阿昔洛维以及泛西洛维，以及防腐化合物如Valant的组合。
本发明还涉及本发明化合物与心血管药物如钙通道阻滞剂、降脂药物如他汀类、贝特类(fibrates)、β-受体阻断剂、ACE抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂，以及血小板聚集抑制剂的组合。
本发明还涉及本发明化合物与CNS药物如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森症药(如司来吉兰、L-多巴、Requip、普拉克索、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰、comP抑制剂如托卡朋、A-2抑制剂、多巴胺重吸收抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂)、和抗阿耳茨海默氏病药如多奈哌齐、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯(metryfonate)的组合。
本发明还涉及本发明化合物与以下药物的组合：(i)纤维蛋白溶酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白细胞介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)黏附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(x)抗痛风药物如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌醇；(xii)排尿酸剂如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)白细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒辣素软膏；(xix)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxii)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱发性一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂或(xxiii)TH2细胞表达的化学引诱物受体-类似分子(CRTH2拮抗剂)。
本发明化合物也可以与骨质疏松症药物，例如雷洛昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制剂例如FK-506、雷怕霉素、环孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤联用。
本发明化合物还可以与用于治疗骨关节炎的现有治疗药物联用。可联用的适宜药物包括常见的非甾类抗炎药(后文称作NSAID)例如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸类例如萘普生、氟苯布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸类如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮如保泰松、水杨酸酯如阿司匹林；COX-2抑制剂例如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔，镇痛药以及关节内治疗药如皮质激素和透明质酸类如海尔根以及synvisc和P2X7受体拮抗剂。
本发明化合物还可以与现有的治疗癌症的药物组合使用。用于组合的合适药物包括：
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(如顺铂、碳铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇(如Taxol)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调药(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂，包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、 N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺基- N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、例如在国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)和以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管他丁)；
(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；
(viii)基因治疗方法，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加病人对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；和
(ix)免疫治疗方法，包括例如在体外和体内增加病人肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或白细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用转染了细胞因子的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
一般操作
1H NMR和13C NMR在Varian Inova 400 MHz、Bruker Avance DRX 400或Varian Mercury-VX 300MHz仪器上记录。氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲基亚砜-d6(δH2.50ppm)、乙腈-d3(δH 1.95ppm)或甲醇-d4(δH3.31ppm)的中央溶剂峰作为内部参考。
柱色谱法使用硅胶(0.040-0.063mm，Merck)来完成。
LC-MS条件：
方法A：仪器Agilent 1100，柱：Waters Symmetry 2.1×30mm，C18 3.5μm，Mass APCI，流速0.7ml/分钟，波长220nm，溶剂A：水+0.1％TFA，溶剂B：乙腈+0.1％TFA，梯度5-95％/B 8分钟，95％B 2分钟。保留时间(RT)以分钟记录。
方法B：质谱仪-具有电喷射源的Finnigan TSQ700，以正或负离子模式操作。HP1050系统以2.0ml/分钟运行，以200μL/分钟分离到ESI源中，其具有在254nm处的管线内HP1050单波长UV检测器。
流动相
A)水0.1％甲酸；B)乙腈0.1％甲酸
梯度
时间        流速         ％A        ％B
0.00        2.0           95        5
1.00        2.0           95        5
15.00       2.0           5         95
17.00       2.0           5         95
18.00       2.0           95        5
20.00       2.0           95        5
柱-Higgins Clipeus C18 5um 100×3.0mm
方法C：质谱仪-具有电喷射源的平台LCT，以正离子模式操作。Waters 1525lc泵以1.0ml/分钟运行，HTS PAL自动采样器，以100μl/分钟分离到ESI源中，其具有在254nm处的管线内Waters UV2488双波长UV检测器和Sedex ELS检测。
流动相
A)水0.1％ 甲酸；B) 乙腈 0.1％ 甲酸
梯度
时间          流速         ％A       ％B
0.00          1.0          95         5
1.00          1.0          95         5
15.00         1.0          5          95
20.00         1.0          5          95
22.00         1.0          95         5
25.00         1.0          95         5
柱-Higgins Clipeus C18 5um 100×3.0mm
方法D：质谱仪-具有电喷射源的平台LCT，以正离子模式操作。Waters 1525 lc泵以2.0ml/分钟运行，HTS PAL自动采样器，以200μL/分钟分裂到ESI源中，其具有在254nm下的管线内Waters UV2488双波长UV检测器和Sedex ELS检测。
流动相
A)水0.1％甲酸；B)乙腈0.1％甲酸
梯度
时间        流速        ％A          ％B
0.00        2.0          95          5
0.50        2.0          95          5
4.50        2.0          5           95
5.50        2.0          5           95
6.00        2.0          95          5
柱-Waters Atlantis dC18 3um 4.6×20mm IS柱
方法E：质谱仪-具有电喷射源的平台LCT，以正和负离子模式操作。HP1100系统以2.0ml/分钟运行，以200μL/分钟分离到ESI源中，其具有管线内HP1100DAD检测和SEDEX ELS检测。
流动相
A)水0.1％ 甲酸；B) 乙腈 0.1％ 甲酸
梯度
时间        流速        ％A            ％B
0.00        2.0         95             5
0.50        2.0         95             5
4.50        2.0         5              95
5.50        2.0         5              95
6.00        2.0         95             5
柱-Luna 3u C18(2)30×4.6mm
方法F：质谱仪-具有电喷射源的平台ZQ，以正和负离子模式操作。HP1100系统以2.0ml/分钟运行，以200μL/分钟分离到ESI源中，其具有管线内HP1100DAD检测和SEDEX ELS检测。
流动相
A)水0.1％甲酸；B)乙腈0.1％甲酸
梯度
时间        流量       ％A       ％B
0.00        2.0        95        5
0.50        2.0        95        5
4.50        2.0        5         95
5.50        2.0        5         95
6.00        2.0        95        5
柱-Luna 3u C18(2)30×4.6mm
反相高压液相色谱纯化是使用含C18-7μm 120A二氧化硅的GenesisHPLC柱(Ref.16R10985，100mm×22.5mm)；或含C18 5μm的PurospherSTAR(50mm×21.2mm)进行的，溶剂A：水+0.1％TFA，溶剂B：乙腈+0.1％TFA，流速：15ml/分钟.
除非另外指出，起始物是市售可得的。所有的溶剂和市售的试剂是实验室级别的并直接使用。
使用下列缩写：
HBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
DIEA＝N，N-二异丙基乙胺
NMP＝1-N-甲基-2-吡咯烷酮
化合物是根据ACD命名软件(Version ACD/Labs 6.00(build 6.06/11 June2002)命名的。
制备过程
实施例1：
3-苯甲酰基-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
a)9-苯甲酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
将3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(3.44mmol，1.00g)、苯甲酸(3.44mmol，0.42g)、DIEA(6.88mmol，1.18ml)和HBTU(3.44mmol，1.31g)在NMP(5ml)中混合，并在室温下剧烈搅拌1小时。加入水，并将混合物用EtOAc萃取。经快速色谱法得到标题化合物(0.94g，76％)。
APCI-MS m/z：303.2，359[MH+]
b)3-苯甲酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
将9-苯甲酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(3.69mmol，1.32g)在三氟乙酸(10％的CH2Cl2溶液)中搅拌3小时。除去溶剂，并将剩余的残余物溶于甲醇中，并装载在SCX柱中。将作为游离胺的标题化合物用氨的甲醇溶液洗脱(0.99g，＞100％)。
APCI-MS m/z：259[MH+]
c)3-苯甲酰基-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
将3-苯甲酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(0.031mmol，8.0mg)溶于NMP(300μl)和乙酸(60μl)中，并加入2-乙氧基苯甲醛(0.062mmol，8.7μl)和树脂上的NaCNBH3(0.062mmol，15.0mg)。将混合物振荡1小时。滤出该树脂，并通过制备性HPLC(8.0mg，66％)得到纯的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.64(brs，1H)，7.53-7.27(m，7H)，7.02(t，1H)，6.94(d，1H)，4.29(brs，2H)，4.12(brd，2H)，3.8-3.3(brm，4H)，3.3-3.1(brm，2H)，2.9-2.7(brm，2H)，2.1-2.0(brt，2H)，1.85-1.80(brd，2H)，1.7-1.4(brm，4H)，1.44(brt，3H)。
APCI-MS m/z：393[MH+]
根据实施例1中所用的一般步骤制备得到下列化合物。
3-苯甲酰基-9-(2-甲氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.64(brs，1H)，7.57(brs，1H)，7.46-7.36(m，6H)，7.05(t，1H)，6.96(d，1H)，4.27(brs，2H)，3.89(s，3H)，3.73(brs，2H)，3.5-3.3(brm，4H)，2.9-2.7(brm，2H)，2.1-2.0(m，2H)，1.85-1.80(brd，2H)，1.7-1.4(brm，4H)。
APCI-MS m/z：379[MH+]
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-苯氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20048003866800741
1H NMR(400MHz，，CD3OD)δ7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51-7.37(m，7H)，7.22(t，J＝7.5Hz，2H)，7.10(d，J＝7.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.74(s，2H)，3.53-3.37(m，4H)，3.29-3.16(m，2H)，2.05(d，J＝14.6Hz，2H)，1.85-1.40(m，6H)
APCI-MS m/z：475/477(3∶1)[MH+]
3-苯甲酰基-9-(3-甲氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：3.61分钟，m/z 380(MH+)
3-苯甲酰基-9-[3-(三氟甲基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS RT：4.08分钟，m/z 417(MH+)
3-苯甲酰基-9-(3，5-二甲氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：3.79分钟，m/z 409(MH+)
3-苯甲酰基-9-(3-甲基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：3.77分钟，m/z 364(MH+)
3-苯甲酰基-9-(3-氯苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：3.80分钟，m/z 383(MH+)
3-苯甲酰基-9-(3-氟-2-甲基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：3.77分钟，m/z 381(MH+)
3-[2-(烯丙氧基)苄基]-9-苯甲酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.05分钟，m/z 405(MH+)
3-苯甲酰基-9-[3-(三氟甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
LC-MS(方法A)RT：4.21分钟，m/z 433(MH+)
3-苯甲酰基-9-(2-氟-5-甲氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：3.64分钟，m/z 397(MH+)
3-苯甲酰基-9-(4-氟-3-甲基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：3.89分钟，m/z 381(MH+)
3-苯甲酰基-9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.54分钟，m/z 455(MH+)
3-苯甲酰基-9-(5-溴-2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.30分钟，m/z 471(MH+)
3-苯甲酰基-9-(3-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：3.90分钟，m/z 393(MH+)
实施例2：
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-乙基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
方案1
Figure A20048003866800761
a)3-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
将3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(0.75g，2.9mmol)、2-乙氧基苯甲醛(0.646g，4.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.23g，5.8mmol)在室温下在DMF(16ml)和乙酸(4.5ml)中搅拌16小时。将反应混合物用水(20ml)稀释，并用饱和的Na2CO3将pH调节至8-9。将产物用EtOAc萃取，用水洗，干燥并蒸发溶剂。将生成的物质溶于二氯甲烷(30ml)中，并加入TFA(3ml)。将该溶液在室温下搅拌3小时。将蒸发后的残余物溶于MeOH中，并吸收到SCX树脂上。将产物用10％氨的MeOH溶液洗脱，并蒸发滤液，得到标题化合物(664mg，79％)。
方案2
Figure A20048003866800762
b)3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-乙基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
将3-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(1.0当量)、4-乙基苯甲酸(bensoic acid)(1.2当量)、DIEA(2.3当量)和HBTU(1.0当量)在NMP(370μl)中混合，并在室温下剧烈搅拌18小时。通过制备性HPLC制备得到纯的标题化合物。
LC-MS(方法A)RT：4.50分钟，m/z 421(MH+)
根据实施例2中所用的一般步骤制备得到下列化合物。
Figure A20048003866800771
3-(环己基羰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(m，1H)，7.43(d，J＝6.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05(m，1H)，4.34(s，2H)，4.19(q，J＝7.3Hz，2H)，3.62-3.12(m，8H)，2.63(m，1H)，2.00(d，2H)，1.83-1.60(m，9H)，1.51-1.22(m，10H)
APCI-MS/z：400[MH+]
Figure A20048003866800772
3-(2-乙氧基苄基)-9-(3-甲基丁酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(m，1H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.13(d，J＝9.1Hz，1H)，7.05(m，1H)，4.35(s，2H)，4.19(q，J＝6.9Hz，2H)，3.62-3.12(m，8H)，2.28(m，2H)，2.10-1.96(m，3H)，1.73-1.59(m，4H)，1.45(m，5H)，0.96(m，6H)
APCI-MS m/z：373[MH+]
3-(2-乙氧基苄基)-9-[3-(4-甲基苯基)丙酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20-7.03(m，6H)，4.36(s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70-3.06(m，8H)，2.94-2.88(m，2H)，2.73-2.67(m，2H)，2.32(d，J＝4.5Hz，3H)，1.98-1.89(m，2H)，1.68-1.55(m，3H)，1.51(t，J＝7.5Hz，3H)，1.44-1.37(m，2H)，1.22-1.19(m，1H)
APCI-MS m/z：435[MH+]
Figure A20048003866800782
3-[(4-氯苯基)乙酰基]-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(t，1H)，7.45(d，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，7.15(d，1H)，7.08(t，1H)，4.36(d，2H)，4.22(q，2H)，3.81(d，2H)，3.65-3.63(m，2H)，3.57-3.55(m，2H)，3，42-3.17(m，6H)，1.98(d，2H)，1.69-1.59(m，2H)，1.50(t，3H)，1.48-1.45(m，1H)，1.39-1.34(m，1H)APCI-MS m/z：441[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐
Figure A20048003866800791
1H NMR(400MHz，，CD3OD)δ7.69-7.63(m，2H)，7.62-7.55(m，1H)，7.51-7.40(m，5H)，7.22(t，J＝7.4Hz，2H)，7.14-7.06(m，2H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，4.45(app d，2H)，4.25(s，1/2×2H)，4.14(s，1/2×2H)，4.02(s，1/2×2H)，3.92(s，1/2×2H)，3.27-3.06(m，2H)，2.27(d，J＝14.4Hz，2H)，2.09-1.94(m，2H)
APCI-MS m/z：447/449(3∶1)[MH+]
3-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)
LC-MS(方法A)RT：3.78分钟，m/z 428(MH+)
(4-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二甲基胺双(三氟乙酸盐)
LC-MS(方法A)RT：3.32分钟，m/z 436(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
LC-MS(方法A)RT：4.35分钟，m/z 469(MH+)
3-(4-丁氧基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
LC-MS(方法A)RT：4.96分钟，m/z 465(MH+)
1-(4-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酮三氟乙酸盐
LC-MS(方法A)RT：3.81分钟，m/z 435(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)
LC-MS(方法A)RT：4.00分钟，m/z 444(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-(3-苯氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.89分钟，m/z 485(MH+)
3-(4-叔丁基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.96分钟，m/z 449(MH+)
4-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苄腈三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：3.90分钟，m/z 418(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-(6-甲氧基-2-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.56分钟，m/z 473(MH+)
3-(2，3-二氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.46分钟，m/z 461(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-(3-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.04分钟，m/z 423(MH+)
3-(2，3-二甲基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.29分钟，m/z 421(MH+)
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-LC-MS(方法A)RT：4.34分钟，m/z 427(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-甲基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-LC-MS(方法A)RT：4.21分钟，m/z 407(MH+)
3-(3，4-二氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.69分钟，m/z 461(MH+)
3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：3.82分钟，m/z 453(MH+)
3-(2，4-二氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.55分钟，m/z 461(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-异丙氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.51分钟，m/z 451(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-苯氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.90分钟，m/z 485(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-(2-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.53分钟，m/z 443(MH+)
3-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：3.97分钟，m/z 453(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-(1-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.42分钟，m/z 443(MH+)
(3-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二甲基胺双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.22分钟，m/z 436(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：3.66分钟，m/z 471(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.02分钟，m/z 423(MH+)
(4-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二乙基胺双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.24分钟，m/z 464(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-丙基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.81分钟，m/z 435(MH+)
3-(2-氯异烟酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.74分钟，m/z 428(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS RT：4.56分钟，m/z 461(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.60分钟，m/z 461(MH+)
3-(2-乙氧基苄基)-9-(喹啉-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.23分钟，m/z 444(MH+)
3-(3-氯-2-甲基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.46分钟，m/z 441(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.43分钟，m/z 490(MH+)
[4-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]二甲基胺双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.97分钟，m/z 498(MH+)。
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.88分钟，m/z 531(MH+)
1-[4-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酮三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.42分钟，m/z 497(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-乙基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.01分钟，m/z 483(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.58分钟，m/z 506(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.88分钟，m/z 519(MH+)
3-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苄腈三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.51分钟，m/z 480(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-叔丁基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.41分钟，m/z 511(MH+)
4-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苄腈三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.52分钟，m/z 480(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-吗啉-4-基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：7.18分钟，m/z 540(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2，3-二氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.99分钟，m/z 523(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(3-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.61分钟，m/z 485(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2，3-二甲基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.84分钟，m/z 483(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.88分钟，m/z 489(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-甲基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.77分钟，m/z 469(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-3，9一二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.41分钟，m/z 515(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-异丙氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.01分钟，m/z 513(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-苯氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.35分钟，m/z 547(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.03分钟，m/z 505(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.68分钟，m/z 489(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.57分钟，m/z 515(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(1-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。LC-MS(方法A)RT：4.92分钟，m/z 505(MH+)
[3-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]二甲基胺双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.85分钟，m/z 498(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.60分钟，m/z 485(MH+)
[4-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-二乙基胺双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.83分钟，m/z 526(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2-氯异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.39分钟，m/z 490(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.07分钟，m/z 523(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.10分钟，m/z 523(MH+)
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(喹啉-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.84分钟，m/z 506(MH+)
实施例3
3-苯甲酰基-9-(2-丙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
a)2-丙氧基苯甲醛
向水杨醛(0.82mmol，87μl)的DMF(250μl)溶液中加入NaH(60％，0.85mmol，34mg)。滴加1-溴丙烷(0.85mmol，94μl)，并将混合物搅拌4小时。将混合物在水和EtOAc之间分配，并洗涤有机层并蒸发，剩下标题化合物(89mg，66％)，纯度为80％。
APCI-MS m/z：165[MH+]
b)3-苯甲酰基-9-(2-丙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
将3-苯甲酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(0.062mmol，16mg)溶于NMP(400μl)和乙酸(200μl)中，加入2-丙氧基苯甲醛(0.124mmol)和树脂上的NaCNBH3(0.124mmol，30mg)。将混合物振荡1小时。滤出该树脂，并通过制备性HPLC制备得到纯的标题化合物(8mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.64(brs，1H)，7.53-7.36(m，7H)，7.04(t，1H)，6.96(d，1H)，4.31(brs，2H)，4.10(brd，2H)，3.8-3.1(brm，6H)，2.9-2.7(brm，2H)，2.1-2.0(brt，2H)，1.90-1.80(brd，4H)，1.7-1.4(brm，4H)，1.05(brt，3H)。
APCI-MS m/z：407[MH+]
根据实施例3中所用的一般步骤制备得到下列化合物。
3-苯甲酰基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.59(brs，1H)，7.55-7.35(m，7H)，7.04(t，1H)，6.94(d，1H)，4.30(brs，2H)，3.8-2.7(brm，10H)，2.2-2.0(brm，3H)，1.82(brd，2H)，1.7-1.4(brm，4H)，1.06(brd，6H)。
APCI-MS m/z：421[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐
Figure A20048003866800881
1H NMR(400MHz，，CD3OD)δ7.66(t，J＝8.3Hz，2H)，7.53-7.38(m，4H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，4.33(app d，2H)，4.24(s，1/2×2H)，4.12(s，1/2×2H)，4.03(s，1/2×2H)，3.91(s，1/2×2H)，3.89(t，J＝6.2Hz，2H)，3.22-3.00(m，2H)，2.16(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.04-1.91(m，2H)，1.08(app t，6H)
APCI-MS m/z：427/429(3∶1)[MH+]
实施例4
3-苯甲酰基-9-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
a)2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯甲醛
向水杨醛(0.82mmol，87μl)的DMF(250μl)溶液中加入NaH(60％，0.85mmol，34mg)。滴加2-(溴甲基)四氢呋喃(1.04mmol，118μl)，并将混合物在90℃下搅拌4小时。将混合物在水和EtOAc之间分配，并洗涤有机层并蒸发，剩下标题化合物。
APCI-MS m/z：207[MH+]
b)3-苯甲酰基-9-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
将3-苯甲酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(0.062mmol，16mg)溶于NMP(400μl)和乙酸(200μl)中，加入2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯甲醛(0.124mmol)和树脂上的NaCNBH3(0.124mmol，30mg)。将混合物振荡1小时。滤出该树脂，并通过制备性HPLC制备得到纯的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.33(brs，1H)，7.47-7.35(m，7H)，7.04(t，1H)，6.92(d，1H)，5.09(brs，2H)，4.32(brs，2H)，4.10(brd，1H)，3.9-3.3(m，9H)，2.99(brs，2H)，2.2-1.4(m，11H)。
APCI-MS m/z：449[MH+]
根据实施例4中所用的一般步骤制备得到下列化合物。
3-苯甲酰基-9-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.36(brs，1H)，7.56-7.35(m，7H)，7.05(t，1H)，6.92(d，1H)，4.35-4.27(m，2H)，3.99-3.92(m，3H)，3.8-3.3(m，9H)，2.96(brs，2H)，2.2-1.4(m，13H)。
APCI-MS m/z：463[MH+]
3-苯甲酰基-9-{2-[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲氧基]苄基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.85(brs，1H)，7.66(m，1H)，7.48-7.35(m，6H)，7.12(t，1H)，7.05(d，1H)，4.87(brs，2H)，4.18(brs，2H)，3.8-2.6(brr，8H)，2.42(brs，3H)，2.28(brs，3H)，2.10(brt，2H)，1.76(brd，2H)，1.6-1.4(brm，4H)。
APCI-MS m/z：474[MH+]
{2-[(9-苯甲酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基]苯氧基}乙腈三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.27(brs，1H)，7.83(d，1H)，7.53(m，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.21(t，1H)，7.06(d，1H)，4.99(brs，2H)，4.24(brs，2H)，3.8-3.6(brm，2H)，3.4-3.2(m，4H)，2.9-2.7(brm，2H)，2.35(brt，2H)，1.76(brd，2H)，1.6-1.4(brm，4H)。
APCI-MS m/z：404[MH+]
实施例5
3-(2-丙氧基苄基)-9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)。
a)9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
将3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.72mmol，500mg)、烟酸(1.72mmol，212mg)、DIEA(3.44mmol，589μl)和HBTU(1.72mmol，652mg)在NMP(2.5ml)中混合，并在室温下剧烈搅拌1小时。加入水，并将混合物用EtOAc萃取。经快速色谱法得到标题化合物(476g，77％)。
APCI-MS m/z：304[MH+]
b)3-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
将9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.32mmol，476mg)在三氟乙酸(10％的CH2Cl2溶液)中搅拌3小时。除去溶剂，并将剩余的残余物溶于甲醇中，并装载在SCX柱上。将作为游离胺的标题化合物用氨的甲醇溶液洗脱。
APCI-MS m/z：260[MH+]
c)3-(2-丙氧基苄基)-9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)。
将3-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(0.062mmol，16.0mg)溶于NMP(400μl)和乙酸(200μl)中，加入2-丙氧基苯甲醛(0.124mmol)和树脂上的NaCNBH3(0.124mmol，30.0mg)。将混合物振荡1小时。滤出该树脂，并通过制备性HPLC制备得到纯的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.47(brs，1H)，8.83-8.77(m，2H)，8.2-8.1(m，1H)，7.72(s，1H)，7.48(d，1H)，7.43(t，1H)，7.01(t，1H)，6.96(d，1H)，4.29(s，2H)，4.00(brs，2H)，3.74(brs，2H)，3.50-3.40(brm，4H)，2.84(brs，2H)，2.09(brt，2H)，1.90-1.79(m，4H)，1.7-1.4(brm，4H)，1.06(brs，3H)。
APCI-MS m/z：408[MH+]
实施例6
2-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(2-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐
将7-(2-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(0.11mmol，42mg)、4-氯苯磺酰氯(0.13mmol，28mg)和DIEA(0.33mmol，56μl)在DMF(500μl)中混合，并在室温下剧烈搅拌过夜。加入水和CH3CN(1∶1，1ml)，并通过制备性HPLC制备得到纯的标题化合物(47mg，72％)。
Figure A20048003866800911
1H NMR(400MHz，，CD3OD)δ7.84(d，J＝9.8Hz，2H)，7.69(d，J＝9.1Hz，2H)，7.54(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.46-7.39(m，3H)，7.26-7.17(m，2H)，7.07(d，J＝7.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.67(s，2H)，3.56(s，2H)，3.12-2.98(m，2H)，1.96-1.77(m，4H)
APCI-MS m/z：483/485(3∶1)[MH+]
实施例7
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐
方案1
Figure A20048003866800921
a)3-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐
将3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐(1.0g，3.44mmol)、2-异丁氧基苯甲醛(0.612g，3.44mmol)、三乙胺(0.718ml，5.16mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.02g，4.81mmol)和二氯乙烷(25ml)的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩该反应混合物，然后在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机层，并蒸发至干，得到油状物。将该油状物溶于二氯甲烷(25ml)中，并然后加入三氟乙酸(5ml)。搅拌3小时后浓缩反应混合物，得到橙色油状物，将其溶于乙酸乙酯中，并用1M盐酸(3x)洗。浓缩该合并的水层，然后用甲苯共沸，并用乙醚研磨，得到灰白色固体的标题化合物(1.2g，3.09mmol)。
方案2
Figure A20048003866800922
b)3-(2-异丁氧基苄基)-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐
向3-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐(42mg，0.11mmol，1当量)、异烟酸(18mg，0.14mmol，1.2当量)和二异丙基乙胺(86μl，0.50mmol，4.5当量)的干燥二氯甲烷(4ml)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(46mg，0.12mmol，1.05当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩，并使用Isolute快速NH2柱进行色谱法处理，并将乙酸乙酯和环己烷(梯度10∶90至50∶50，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到油状物。随后将该油状物用1.25M氢氯酸的甲醇溶液研磨，得到灰白色固体，将其过滤，然后真空干燥，得到白色固体的标题化合物(32mg，59％)。
1H NMR(400MHz，加入含有NaOD的CD3OD)：δ8.65(m，2H)，7.43(m，2H)，7.28(dd，1H)，7.24(ddd，1H)，6.93(dd，1H)，6.90(td，1H)，3.76(d，2H)，3.72(m，2H)，3.62(s，2H)，3.32(m，2H)，2.53(br m，4H)，2.09(m，1H)，1.60(m，6H)，1.45(m，2H)，1.06(d，6H)。LCMS(方法C)：RT＝5.98分钟；422(M+H)+.
根据实施例7中所用的一般步骤制备得到下列化合物。
化合物 LCMS方法   保留时间/分钟   质量离子/MH+
  3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   B   5.05   490/492
  3-(4-氯苯甲酰基)-9-[3-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   B   3.81   490/492
  3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苄腈   B   5.34   446
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡嗪-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.46   423
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(嘧啶-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.34   423
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.39   423
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(嘧啶-5-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.35   423
  3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(6-异丁氧基吡啶-2-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.77   456/458
  2-(4-氯苯甲酰基)-7-(3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   C   7.68   447/449
  2-苯甲酰基-7-(3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷 C 7.23 413
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(哒嗪-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷 C 6.13 423
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(哒嗪-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.29   423
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.65   422
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.29   422
  3-(4-氯苯甲酰基)-9-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.45   490/492
  3-(4-氯苯甲酰基)-9-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   5.7   490/492
  3-(3-糠酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.09   411
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(3-噻吩基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.15   427
  3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   B   5.75   455/457
  3-苯甲酰基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   B   5.54   421
  2-(3-糠酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷   B   5.07   397
  2-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉   B   5.5   458
  2-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉   B   4.92   458
  8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷   B   3.66   422
  2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   C   7.81   427/429
  2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   C   7.73   447/449
  3-[(5-氯-2-噻吩基)羰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   8.03   461/463
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(1H-吡咯-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.2   410
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[4-(1，3-唑-5-基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷 C 7.38 488
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯   C   6.9   488
  甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
  3-(4-氯苯甲酰基)-9-(3-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   8   455/457
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(5-甲基-2-噻吩基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.72   441
  3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(3-苯氧基-2-噻吩基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.73   481/483
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   8.24   489
  3-[(6-氯吡啶-2-基)羰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.26   456/458
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   5.88   436
  3-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.2   456/458
  3-(2-氯异烟酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.16   456/458
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.63   472
  2-[3-(4-氯苯基)丙酰基]-7-(2-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   C   7.9   475/477
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(1-氧化吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   5.98   438
  3-[3-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   3.79   458
  2-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   F   2.45   455/457
  9-(2-异丁氧基苄基)-2-异烟酰基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   F   1.91   422
  2-(3-糠酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   F   2.21   411
  9-(2-异丁氧基苄基)-2-(喹啉-2-基羰基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   F   2.42   472
  9-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷 F 1.82 436
  7-(4-氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷 F 2.48 441/443
  2-(2-异丁氧基苄基)-7-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷   F   1.94   408
  7-(3-糠酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷   F   2.15   397
  2-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]羰基}喹啉   F   2.34   458
  2-(2-异丁氧基苄基)-7-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷   F   1.76   422
  2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷   E   2.53   427/429
  2-(2-异丁氧基苄基)-7-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷   F   1.83   394
  2-(3-糠酰基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷   E   2.28   383
  2-{[7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]羰基}喹啉   F   2.23   444
  2-(2-异丁氧基苄基)-7-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷   F   1.72   408
  2-[(4-氯苯基)乙酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   F   2.4   441/443
  2-[3-(4-氯苯基)丙酰基]-7-(3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   F   2.35   475/477
  2-[3-(4-氯苯基)丙酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   E   2.6   455/457
  2-[(4-氯苯基)乙酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   C   7.74   441/443
  2-(4-氯苯甲酰基)-7-(3-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷   E   2.53   427/429
  2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷   E   2.46   447/449
  2-[2-(苄氧基)苄基]-7-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷   E   2.51   461/463
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(喹啉-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.11   472
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-4-基乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   5.51   436
  8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-3-基乙酰基)-2，8-二   C   5.26   422
  氮杂螺[4.5]癸烷
  8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷   C   5.4   422
  7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   C   5.64   408
  7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-3-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   C   5.35   408
  8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-3-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷   C   6.33   408
  8-(2-异丁氧基苄基)-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷   C   6.04   408
  7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   C   5.33   408
  8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷   C   6.72   408
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-2-基乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   B   3.71   436
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-3-基乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   B   3.47   436
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   B   4.74   489
  7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   C   7.12   394
  7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-3-基羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   C   6.47   394
  7-(2-异丁氧基苄基)-2-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   C   6.26   394
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(1-氧化异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.9   438
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(喹喔啉-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.7   473
  3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.55   487
  5-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2(1H)-酮   C   6.44   438
  3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2(1H)-酮   C   7.93   438
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[3-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.31   489
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(2-甲基异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   5.79   436
  3-[2-(环丙基甲氧基)苄基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.64   420
  3-[1-(2-异丁氧基苯基)乙基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   7.2   436
  3-[(6-异丁氧基吡啶-2-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.49   423
  3-[(6-异丁氧基吡啶-2-基)甲基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.98   424
  3-异烟酰基-9-{2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苄基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.58   420
  3-异烟酰基-9-(2-苯氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.93   442
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[2-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   8.12   489
  3-异烟酰基-9-[2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.04   466
  4-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯磺酰胺   C   6.65   500
实施例8
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
方案1
Figure A20048003866800981
a)2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯向2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯盐酸盐(800mg，2.89mmol，1当量)、2-吡啶基乙酸盐酸盐(500mg，2.89mmol，1当量)和三乙胺(1.2ml，8.68mmol，3当量)的干燥二氯甲烷(12ml)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(1.1g，2.89mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小的时候，然后浓缩，并在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩得到深橙色的油状物，将其通过硅胶色谱法纯化，使用甲醇和二氯甲烷(4∶96，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到深黄色油状的标题化合物(1.2g，定量的)。LCMS(方法E)：RT＝2.19分钟；360(M+H)+.
方案2
Figure A20048003866800991
b)2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
向2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(1.04g，2.89mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)。搅拌3小时后将反应混合物浓缩成油状物，将其溶于乙酸乙酯中，并用1M氢氧化钠溶液洗。分离有机层，并将水层用二氯甲烷(2x)，随后用乙酸乙酯(2x)洗。浓缩合并的有机层，得到黄色油状的标题化合物(250mg，33％)。LCMS(方法E)：RT＝0.34分钟；260(M+H)+.
方案3
Figure A20048003866800992
c)8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷将2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷(250mg，0.90mmol)和2-异丁氧基苯甲醛(160mg，0.90mmol)在二氯乙烷(5ml)中的溶液在室温下搅拌1.5小的时候，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(286mg，1.35mmol)。搅拌过夜后，浓缩该反应混合物得到橙色油状物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，使用甲醇和二氯甲烷(4∶96，v/v)作为洗脱剂，得到黄色油状物。将该黄色油状物用1M氢氯酸的甲醇溶液研磨，得到淡黄色固体的标题化合物(80mg，18％)。LCMS(方法B)：RT＝3.66分钟；422(M+H)+.
实施例9
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(2-异丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐
方案1
Figure A20048003866801001
a)9-[(2-异丁氧基吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
向3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐(293mg，1.0mmol)、2-异丁氧基烟酸(214mg，1.1mmol)和二异丙基乙胺(0.385μl，2.2mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(9.5ml)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(400mg，1.05mmol)。搅拌溶液1小时后，将反应混合物倒入到饱和的碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗，然后干燥(Na2SO4)，并浓缩成粘稠状胶质物。将该胶质物经硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯和环己烷(梯度25∶75至70∶30，v/v)的混合物作为洗脱剂，得到无色粘稠的胶质的标题化合物(403mg，94％)。
方案2
b)9-[(2-异丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
在氮气下，向9-[(2-异丁氧基吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)的干燥四氢呋喃(2.5ml)溶液中加入氢化铝锂(18mg，0.47mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用饱和的氯化铵溶液终止，并将生成的混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗，并浓缩得到胶质物，将其通过使用Isolute快速SCX-2柱的色谱法纯化，使用2M氨的甲醇溶液作为洗脱剂，得到无色油状的标题化合物(46mg，48％)。LCMS(方法E)：RT＝2.45分钟；418(M+H)+.
方案3
Figure A20048003866801012
c)3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(2-异丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐
向9-[(2-异丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(43mg，0.1mmol)的干燥二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。搅拌3小时后，浓缩该反应混合物，得到油状的残余物。在0℃下将该油状残余物悬浮于二氯甲烷(3ml)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.179μl，1.0mmol)，随后加入4-氯苯甲酰氯(22mg，0.126mmol)。将反应混合物搅拌过夜，随后浓缩并通过使用乙酸乙酯和三乙胺(97∶3，v/v)混合物的硅胶柱色谱法纯化，得到淡棕色的油状物。将该油状物用2M氢氯酸的乙醚溶液研磨，得到白色固体的标题化合物(50mg，95％)。
1H NMR(400MHz，加入含有NaOD的CD3OD)：δ8.02(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.47(m，2H)，7.39(m，2H)，6.95(dd，1H)，4.06(d，2H)，3.71(br m，2H)，3.57(s，2H)，3.38(br m，2H)，2.52(br m，4H)，2.08(m，1H)，1.60(br m，6H)，1.45(br m，2H)，1.04(d，6H)。LCMS(方法C)：RT＝7.33分钟；456&458(M+H)+.
根据实施例9中所用的一般步骤制备得到下列化合物。
化合物   LCMS方法   保留时间/分钟   质量离子/MH+
  3-[(2-异丁氧基吡啶-3-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.13   423
  3-[(2-异丁氧基吡啶-3-基)甲基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   C   6.14   424
实施例10
9-(2-异丁氧基苄基)-N-3-噻吩基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺
Figure A20048003866801021
将3-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐(32mg，0.10mmol)和3-噻吩基异氰酸酯(38mg，0.30mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液搅拌18小时。将聚合物-结合的三(2-氨基乙基)胺(100mg)加入到反应混合物中，将其再搅拌1小的时候，随后过滤。浓缩滤液，并通过用Isolute快速SCX-2柱进行纯化，使用甲醇和二氯甲烷(1∶1，v/v)随后用0.5M氨的甲醇溶液作为洗脱剂，得到标题化合物(40mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.29(dd，1H)，7.23(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.05(dd，1H)，6.93(d，1H)，6.90(td，1H)，3.76(d，2H)，3.64(s，2H)，3.46(br m，4H)，2.55(br m，4H)，2.10(m，1H)，1.58(br m，4H)，1.49(br m，4H)，1.07(d，6H)。LCMS(方法F)：RT＝2.28分钟；442(M+H)+.
根据实施例10中所用的一般步骤制备得到下列化合物。
化合物   LCMS方法   保留时间/分钟   质量离子/MH+
  N-(4-氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   2.89   470
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-(2-苯基乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   2.75   464
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   2.73   470
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-2-噻吩基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   2.7   442
  N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   2.69   478
  N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   2.72   494
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-(5-甲基-3-苯基异唑-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺 D 2.72 517
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-(3-甲基-5-苯基异唑-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺 D 2.75 517
  N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   2.87   505/507
  N-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   C   7.91   494
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-苯氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   3.04   528
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-(2-苯基环丙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   2.84   476
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   C   6.76   444
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-(苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺 F 2.34 436
  N-苄基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺 F 2.36 450
  N-环己基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   F   2.35   442
  N-(叔丁基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   F   2.22   416
  N-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}甘氨酸乙酯   F   2.11   446
  N-环戊基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   2.8   428
  N-(2，4-二氯苄基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   3.04   518/520
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-(2-甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   F   2.39   466
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   2.84   466
  4-({[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯   D   3.01   508
  3-({[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯   F   2.53   508
  N-(3-氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   3.05   470/472
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-甲氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   2.86   480
  N-[2-(4-乙基苯基)乙基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   3.11   492
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-异丙基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   3.13   478
  N-(3-氰基苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   2.91   461
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-(2-甲基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   F   2.33   450
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-(3-甲基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   2.94   450
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-甲基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   D   2.95   450
  N-(2，6-二氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   F   2.38   504/506
  N-(3，4-二氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺   F   2.65   504/506
  [5.5]十一烷-3-甲酰胺
  N-(3，5-二氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   F   2.71   504/506
  N-(4-氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酰胺   E   2.69   470/472
  N-(4-氯苯基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺   E   2.68   456/458
  N-(4-氯苯基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酰胺   E   2.54   442/444
  N-(4-氯苯基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺   E   2.57   442/444
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   F   2.34   514
  N-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   F   2.44   534/536
  9-(2-异丁氧基苄基)-N-[(2-甲基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺   F   2.34   514
  N-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酰胺   F   2.48   534/536
实施例11
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(2-噻吩基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A20048003866801051
将3-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐(32mg，0.10mmol)、噻吩-2-磺酰氯(55mg，0.30mmol)、三乙胺(40μl，0.30mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.4mg，0.02mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液搅拌18小时。将聚合物-结合的三(2-氨基乙基)胺(160mg)加入到反应混合物中，将其再搅拌3小的时候，随后过滤。浓缩滤液，并通过用Isolute快速SCX-2柱进行纯化，使用甲醇和二氯甲烷(1∶1，v/v)随后用0.5M氨的甲醇溶液作为洗脱剂，得到标题化合物(19.3mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.82(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.23(m，3H)，6.90(d，1H)，6.87(td，1H)，3.73(d，2H)，3.58(s，2H)，3.01(br t，4H)，2.46(br t，4H)，2.07(m，1H)，1.56(br t，4H)，1.41(br t，4H)，1.04(d，6H)。LCMS(方法E)：RT＝2.55分钟；463(M+H)+.
根据实施例11中所用的一般步骤制备得到下列化合物。
化合物   LCMS方法   保留时间/分钟   质量离子/MH+
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(苯基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷 F 2.39 457
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(丙基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷 E 2.4 423
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(3-甲基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   E   2.63   471
  3-(苄基磺酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   E   2.59   471
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(异丙基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   2.63   423
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(3-噻吩基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   2.77   463
  3-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   2.9   475
  3-[(3，5-二甲基异唑-4-基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷 D 2.8 476
  2-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苄腈   D   2.8   482
  4-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苄腈   D   2.76   482
  3-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   2.76   517
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷 D 2.85 487
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(3-硝基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷 D 2.94 502
  3-[(2-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-   D   2.92   491/493
  二氮杂螺[5.5]十一烷
  3-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   2.98   491/493
  3-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   2.7   492
  3-(2，1，3-苯并二唑-4-基磺酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷 D 2.79 499
  2-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   F   2.66   491/493
  7-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷   F   2.61   477/479
  2-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷   F   2.53   463/465
  2-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷   F   2.5   463/465
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   3.09   499
  4-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苯甲酸   D   2.7   501
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-(喹啉-8-基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   2.82   508
  3-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   2.73   509/511
  3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   3.16   513
  N-(4-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苯基)乙酰胺   D   2.68   514
  3-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   2.82   515
  2-羟基-5-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苯甲酸   D   2.84   517
  3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}噻吩-2-羧酸甲酯   D   2.83   521
  3-{[4-(2-呋喃基)苯基]磺酰基}-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   2.8   524
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一 D 2.89 528
  烷
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   2.92   537
  3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   2.76   543
  3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷   D   2.84   499
实施例12
3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯甲酸
Figure A20048003866801081
在氢气氛下，将3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯甲酸苄基酯(根据实施例7制备得到)(91mg，0.16mmol)、10％Pd/C(10mg)和乙醇(5ml)的溶液搅拌直至TLC显示起始物完全消耗。然后将反应混合物通过Celite过滤，然后将其用乙醇洗，并浓缩滤液，得到粗的油状物。将该油状物用乙醚研磨，得到标题化合物(60mg，81％)。LCMS(方法C)：RT＝7.79分钟；465(M+H)+.
根据用于实施例12的通常步骤制备下列化合物。
化合物   LCMS方法   保留时间/分钟   质量离子/MH+
  4-{2-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}苯甲酸   C   8.25   479
  2-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯甲酸   C   7.6   464
  (2-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸   C   7.88   479
实施例13
(3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸
Figure A20048003866801091
向(3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸乙酯(根据实施例7制备得到)(71mg，0.14mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(2ml)。搅拌2、时后，将反应混合物浓缩至干，得到粘稠的油状物，将其用乙醚研磨，得到白色固体的标题化合物(48mg，71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.30-7.10(m，6H)，6.95(t and d，2H)，3.75(d，2H)，3.55(bs，2H)，3.45-3.20(m，6H)，2.35(m，4H)，2.00(q，1H)，1.50-1.30(m，8H)，1.00(d，6H)；LCMS(方法C)：RT＝7.38分钟；479(M+H)+.
实施例14
[{2-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}(苯基)氨基]乙酸
Figure A20048003866801092
将2，2′-(苯基亚氨基)二乙酸(52mg，0.25mmol)溶于最小量的N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入到聚合物支持的碳化二亚胺(250mg，0.3mmol，1.2mmolg-1负载)和二氯甲烷(3ml)的浆料中。搅拌该混合物40分钟，随后加入3-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(57mg，0.18mmol)和二氯甲烷(1ml)的溶液。将该生成的混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤该反应，并用N，N-二甲基甲酰胺洗，并浓缩该滤液得到固体。将该固体经反相制备性HPLC纯化，使用乙腈和水(梯度10∶90至90∶10，v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(56mg，50％)。
LCMS(方法F)：RT＝2.36分钟；508(M+H)+.
根据实施例14中所用的一般步骤制备得到下列化合物。
化合物   LCMS方法   保留时间/分钟   质量离子/MH+
  5-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}噻吩-2-羧酸   F   2.18   471
  (2E，4E)-6-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-6-氧代己-2，4-二烯酸   D   2.69   441
  6-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-6-氧代己酸   E   2.23   445
  4’-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}联苯-4-羧酸   F   2.31   541
  (3-{2-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸   F   2.17   493
  3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}-1H-吡唑-5-羧酸   E   2.27   455
  {2-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙氧基}乙酸   D   2.49   433
实施例15：
下列化合物是根据实施例3中所述的一般方法，除了使用NaBH(OAc)3代替树脂上的NaCNBH3，并用DMF代替NMP作为溶剂制备得到的。将该粗的反应混合物用甲醇/水稀释，并装载在SCX柱上。将该柱用MeOH洗，并将标题化合物用氨的甲醇溶液洗脱。将某些化合物进一步用制备性HPLC纯化，得到三氟乙酸盐。实施例15的制备性HPLC条件为Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm，Akzo Nobel)，并将含有0.1％TFA的乙腈/水混合物以10mL/分钟的流速用于制备性HPLC中。
3-(4-氯苯甲酰基)-9-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]苄基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.61-7.35(m，9H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，5.45(s，2H)，4.26(s，2H)，3.78-3.61(m，2H)，3.44-3.30(m，16H)，3.19-3.00(m，2H)，1.94(d，J＝14.4Hz，2H)，1.68-1.36(m，6H)
LC-MS：m/z 557[MH+]
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(2-甲氧基苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.55-7.26(m，7H)，7.21-7.01(m，4H)，6.61(d，J＝9.0Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.75(s，5H)，3.56-3.48(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，3.31-3.22(m，2H)，2.06(d，J＝13.9Hz，2H)，1.87-1.40(m，6H)
LC-MS：m/z 505[MH+]
3-[2-(叔丁基硫基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.80-7.77(m，1H)，7.68(d，J＝7.0Hz，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，4.68(s，2H)，3.81-3.68(m，2H)，3.50-3.20(m，6H)，2.02(d，J＝14.8Hz，2H)，1.87-1.38(m，6H)，1.30(s，9H)
LC-MS：m/z 471[MH+]
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[3-(吡啶-2-基氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.13(d，J＝4.9Hz，1H)，7.88(dt，1H)，7.55(t，J＝7.7Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，3H)，7.40(d，J＝8.1Hz，4H)，7.35(d，J＝7.3Hz，4H)，7.31(s，3H)，7.25(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(dd，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，1H)，4.33(s，3H)，3.80-3.67(m，3H)，3.50-3.34(m，10H)，3.26-3.06(m，6H)，2.03(d，J＝14.9Hz，3H)，1.86-1.37(m，8H)
LC-MS：m/z 476[MH+]
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(3，5-二乙氧基吡啶-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.16(s，2H)，7.48(d，J＝8.9Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.31(q，J＝6.9Hz，4H)，3.82-3.68(m，2H)，3.51-3.39(m，4H)，3.35-3.24(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.85-1.53(m，6H)，1.50(t，J＝7.2Hz，6H)
LC-MS：m/z 472[MH+]
2-(2-{[9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}苯氧基)苄腈。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.74(dd，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.48-7.35(m，5H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(t，J＝7.7Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，3.72-3.62(m，2H)，3.58(s，2H)，3.38-3.31(m，2H)，2.54-2.39(m，4H)，1.56-1.33(m，8H)
LC-MS：m/z 500[MH+]
实施例16
下列化合物是根据实施例1中所述的一般方法，除了使用DMF代替NMP作为溶剂制备得到的。将该粗的反应混合物用甲醇/水稀释，并装载在SCX柱上。将该柱用MeOH洗，并将标题化合物用氨的甲醇溶液洗脱。将某些化合物进一步用制备性HPLC纯化，得到三氟乙酸盐。所用的实施例16的制备性HPLC的条件为Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm，Akzo Nobel)，并将含有0.1％TFA的乙腈/水混合物以10mL/分钟的流速用于制备性HPLC中。
3-[2-(烯丙氧基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT：3.97分钟，m/z 439[MH+]
3-[3-(苄氧基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT：4.86分钟，m/z 489[MH+]
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(4-苯氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT：4.78分钟，m/z 475[MH+]
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(4-甲基苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT：4.97分钟，m/z 489[MH+]
3-[2-(4-叔丁基苯氧基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT：5.63分钟，m/z 531[MH+]
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT：4.97分钟，m/z 509[MH+]
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT：4.77分钟，m/z 493[MH+]
3-(4-氯苯甲酰基)-9-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT：5.14分钟，m/z 543[MH+]
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(2，4-二氯苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT：5.18分钟，m/z 543[MH+]
3-(4-氯苯甲酰基)-9-{2-[(2-氟苯基)硫基]苄基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT：4.86分钟，m/z 509[MH+]
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(4-氟-3-苯氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT：4.82分钟，m/z 493[MH+]
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT：4.80分钟，m/z 455[MH+]
2-[2-(烯丙氧基)苄基]-7-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.24分钟，m/z 411[MH+]
7-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.91分钟，m/z 481[MH+]
7-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.72分钟，m/z 465[MH+]
7-(4-氯苯甲酰基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.07分钟，m/z 515[MH+]
2-(2-{[7-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基}苯氧基)苄腈三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.44分钟，m/z 472[MH+]
7-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(吡啶-3-基氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：3.25分钟，m/z 448[MH+]
7-(4-氯苯甲酰基)-2-(4-氟-3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.93分钟，m/z 465[MH+]
7-(4-氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.56分钟，m/z 427[MH+]
7-[2-(烯丙氧基)苄基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.21分钟，m/z 411[MH+]
7-[3-(苄氧基)苄基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.63分钟，m/z 461[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-7-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.93分钟，m/z 481[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-7-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.68分钟，m/z 465[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-7-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.08分钟，m/z 515[MH+]
2-(2-{[2-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基}苯氧基)苄腈三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.41分钟，m/z 472[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-7-[2-(吡啶-3-基氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：3.24分钟，m/z 448[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(4-氟-3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.71分钟，m/z 465[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.69分钟，m/z 427[MH+]
8-[2-(烯丙氧基)苄基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：4.25分钟，m/z 425[MH+]
8-[3-(苄氧基)苄基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：4.81分钟，m/z 475[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-8-(4-苯氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：4.71分钟，m/z 461[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-8-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：4.93分钟，m/z 495[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-8-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：4.72分钟，m/z 479[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-8-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：5.07分钟，m/z 529[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-8-[2-(2，4-二氯苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：5.11分钟，m/z 529[MH+]
2-(2-{[2-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯氧基)苄腈。
LC-MS(方法A)RT：4.40分钟，m/z 486[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-8-(4-氟-3-苯氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：4.71分钟，m/z 479[MH+]
2-(4-氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：4.62分钟，m/z 441[MH+]
2-[2-(烯丙氧基)苄基]-8-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：4.15分钟，m/z 425[MH+]
2-[3-(苄氧基)苄基]-8-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：4.82分钟，m/z 475[MH+]
8-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：4.98分钟，m/z 495[MH+]
8-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：4.75分钟，m/z 479[MH+]
8-(4-氯苯甲酰基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：5.11分钟，r/z 529[MH+]
2-(2-{[8-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]甲基}苯氧基)苄腈。
LC-MS(方法A)RT：4.52分钟，m/z 486[MH+]
8-(4-氯苯甲酰基)-2-{2-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苄基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：4.43分钟，m/z 516[MH+]
8-(4-氯苯甲酰基)-2-(4-氟-3-苯氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：4.77分钟，m/z 479[MH+]
8-(4-氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT：4.75分钟，m/z 441[MH+]
实施例17
下列化合物是根据实施例2b中所述的一般方法，除了用溶剂DMF代替NMP制备得到的。
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(3-甲基丁氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.51-7.39(m，6H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.42-3.23(m，8H)，2.03(d，J＝14.6Hz，2H)，1.90-1.45(m，9H)，1.01(d，J＝6.2Hz，6H)
APCI-MS m/z：469/471(3∶1)[MH+]
3-苯甲酰基-9-[2-(3-甲基丁氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.51-7.38(m，7H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.15(t，J＝6.7Hz，2H)，3.72-3.24(m，8H)，2.03(d，J＝14.8Hz，2H)，1.88-1.44(m，9H)，1.01(d，J＝6.0Hz，6H)
APCI-MS m/z：435[MH+]
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-氟苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.53-7.40(m，4H)，7.55-7.01(m，4H)，4.34(s，2H)，4.19(q，2H)，3.72-3.24(m，8H)，2.07-1.59(m，8H)，1.46(t，3H)
APCI-MS m/z：411[MH+]
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-硝基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ8.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(t，J＝7.4Hz，1H)，4.34(d，J＝8.2Hz，2H)，4.20(q，J＝13.3Hz，2H)，3.79-3.19(m，8H)，2.07-1.59(m，8H)，1.47(t，J＝5.9Hz，3H)
APCI-MS m/z：438[MH+]
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.47-7.39(m，6H)，7.13(d，J＝21.0Hz，1H)，7.05(t，J＝12.5Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.89(d，J＝6.6Hz，2H)，3.81-3.08(m，8H)，2.10-2.22(m，1H)，2.04(d，J＝14.5Hz，2H)，1.78-1.45(m，6H)，1.09(d，J＝6.6Hz，6H)
APCI-MS m/z：455[MH+]
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(4-硝基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ8.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51-7.42(m，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，4.35(d，J＝7.9Hz，2H)，3.89(d，J＝4.8Hz，2H)，3.78-3.20(m，8H)，2.22-2.11(m，1H)，2.05(d，J＝14.5Hz，2H)，1.82-1.45(m，6H)，1.09(t，J＝6.3Hz，6H)
APCI-MS m/z：466[MH+]
3-(4-氟苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.51-7.42(m，4H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.89(d，J＝6.4Hz，2H)，3.78-3.16(m，8H)，2.25-2.10(m，1H)，2.04(d，J＝15.4Hz，2H)，1.85-1.42(m，6H)，1.09(d，J＝6.8Hz，6H)
APCI-MS m/z：439[MH+]
2-氯-5-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯磺酰胺三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.90(d，J＝31.3Hz，2H)，3.79-3.18(m，8H)，2.26-2.10(m，1H)，2.05(d，J＝14.8Hz，2H)，1.89-1.37(m，6H)，1.09(d，J＝6.8Hz，6H)
APCI-MS m/z：534/536(3∶1)[MH+]
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(1H-吡咯-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.53-7.43(m，2H)，7.14(d，J＝10.2Hz，1H)，7.06(t，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝1.5Hz，1H)，6.56(t，J＝1.9Hz，1H)，6.20(d，J＝2.6Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.90(d，J＝6.4Hz，2H)，3.81(s，4H)，3.47-3.19(m，4H)，2.22-2.13(m，1H)，2.05(d，J＝16.5Hz，2H)，1.78-1.51(m，6H)，1.10(dd，J＝6.7，5.0Hz，6H)
APCI-MS m/z：534[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[2-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ8.12-8.06(1H)，7.85-7.69(2H)，7.56-7.35(3H)，7.16-6.98(2H)，4.39-4.23(2H)，3.92-3.83(2H)，3.75-3.64(1H)，3.55-2.95(7H)，3.27(3H)，2.24-1.85(7H)，1.13-1.01(6H)
APCI-MS m/z：485[MH+]
2-[4-氯-2-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ8.10-8.06(1H)，7.87-7.80(1H)，7.58-7.34(3H)，7.15-6.98(2H)，4.38-4.23(2H)，3.92-3.83(2H)，3.74-2.93(11H)，2.19-1.86(7H)，1.12-1.02(6H)
APCI-MS m/z：519/521(3∶1)[MH+]
2-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}烟酰胺三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，cd3od)δ8.71-8.64(1H)，8.24-8.15(1H)，7.64-7.35(3H)，7.20-6.99(2H)，4.43-4.18(2H)，3.95-3.79(2H)，3.58-2.90(10H)，2.27-1.67(7H)，1.16-0.96(6H)
APCI-MS m/z：451[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ8.35-8.21(1H)，7.70-7.61(1H)，7.53-7.35(2H)，7.20-6.90(3H)，4.39-4.21(2H)，3.92-3.85(2H)，3.77-3.71(4H)，3.71-3.39(4H)，3.39-3.34(4H)，3.28-2.91(4H)，2.21-1.85(7H)，1.12-1.03(6H)
APCI-MS m/z：493[MH+]
2-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.63-7.57(1H)，7.52-7.37(2H)，7.15-7.01(2H)，6.45-6.38(1H)，4.38-4.28(2H)，4.01-3.92(6H)，3.92-3.85(2H)，3.72-3.01(8H)，2.23-1.73(7H)，1.12-1.03(6H)
APCI-MS m/z：468[MH+]
2-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.52-7.37(2H)，7.20-7.01(3H)，6.65-6.56(2H)，4.39-4.28(2H)，3.92-3.82(2H)，3.83(3H)，3.83(3H)，3.71-3.35(5H)，3.26-2.91(3H)，2.21-1.70(7H)，1.12-1.03(6H)
APCI-MS m/z：467[MH+]
实施例18
根据实施例6中所用的一般步骤制备得到下列化合物。
3-[(4-氯苄基)磺酰基]-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.51-7.38(m，6H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，4.33(s，4H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.40-3.16(m，8H)，1.92(d，J＝14.3Hz，2H)，1.74-1.52(m，6H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)
APCI-MS m/z：477/479(3∶1)[MH+]
实施例19
根据实施例2中所用的一般步骤制备得到下列化合物。
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.05分钟，m/z 485.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.65分钟，m/z 483.3[MH+]
2-(4-丁氧基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.20分钟，m/z 479.4[MH+]
1-(4-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯基)乙酮三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.19分钟，m/z 449.3[MH+]
2-(4-乙基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.78分钟，m/z 435.3[MH+]
2-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.53分钟，m/z 458.3[MH+]
2-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.72分钟，m/z 471.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-吗啉-4-基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.19分钟，m/z 492.4[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(6-甲氧基-2-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.84分钟，m/z 487.3[MH+]
2-(2，3-二氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.83分钟，m/z 475.2[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(3-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.35分钟，m/z 437.3[MH+]
2-(2，3-二甲基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.67分钟，m/z 435.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-甲基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.49分钟，m/z 421.3[MH+]
2-(3，4-二氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.90分钟，m/z 475.2[MH+]
2-(2，4-二氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.88分钟，m/z 475.2[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-异丙氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.79分钟，m/z 465.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-苯氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.11分钟，m/z 499.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(2-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.76分钟，m/z 457.3[MH+]
2-(2-氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.53分钟，m/z 441.3[MH+]
2-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.42分钟，m/z 467.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(1-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.74分钟，m/z 457.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.33分钟，m/z 437.3[MH+]
N，N-二乙基-4-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯胺双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.70分钟，m/z 478.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-丙基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.03分钟，m/z 449.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.85分钟，m/z 475.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.88分钟，m/z 475.3[MH+]
4-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.65分钟，m/z 458.3[MH+]
2-(3-氯-2-甲基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.82分钟，m/z 455.3[MH+]
(4-{2-[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]-2-氧代乙基}苯基)二甲基胺双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.54分钟，m/z 464.4[MH+]
2-[(2-氟苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.53分钟，m/z 439.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(3-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.55分钟，m/z 466.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.57分钟，m/z 466.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(2-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.52分钟，m/z 466.3[MH+]
2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.26分钟，m/z 481.3[MH+]
2-(3-糠酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.06分钟，m/z 397.3[MH+]
2-[(4-氯苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.79分钟，m/z 455.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.01分钟，m/z 415.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.85分钟，m/z 411.3[MH+]
2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.00分钟，m/z 425.4[MH+]
2-[(4-丁氧基苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.26分钟，m/z 493.4[MH+]
2-[(3，5-二氟苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.69分钟，m/z 457.3[MH+]
2-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.00分钟，m/z 489.2[MH+]
2-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.67分钟，m/z 457.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(3-甲基异唑-4-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.27分钟，m/z 412.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(2-甲基-3-糠酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.24分钟，m/z 411.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(5-甲基异唑-4-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.02分钟，m/z 412.2[MH+]
2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基乙酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.49分钟，m/z 465.3[MH+]
2-[(3，5-二甲基异唑-4-基)羰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.03分钟，m/z 426.4[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.37分钟，m/z 438.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(5-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.18分钟，m/z 442.3[MH+]
2-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.64分钟，m/z 457.3[MH+]
2-{[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰基}-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.15分钟，m/z 557.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.07分钟，m/z 505.3[MH+]
2-(2，5-二甲基-3-糠酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.46分钟，m/z 425.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-甲基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.65分钟，m/z 435.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-异丙基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.18分钟，m/z 463.4[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.10分钟，m/z 499.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(1H-吡唑-4-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.63分钟，m/z 397.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.01分钟，m/z 442.3[MH+]
(2-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯基)二甲基胺双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.71分钟，m/z 450.3[MH+]
2-[(3，5-二甲基苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.95分钟，m/z 449.4[MH+]
2-(3-氯-4-甲基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.82分钟，m/z 455.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-甲氧基-3-噻吩基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.24分钟，m/z 443.3[MH+]
8-(2-异丁氧基苄基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.00分钟，m/z 489.3[MH+]
8-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.41分钟，m/z 442.3[MH+]
(4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.97分钟，m/z 450.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.09分钟，m/z 485.3[MH+]
8-(4-丁氧基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.28分钟，m/z 479.4[MH+]
1-(4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)乙酮三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.30分钟，m/z 449.3[MH+]
8-(4-乙基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.89分钟，m/z 435.3[MH+]
2-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.47分钟，m/z 458.3[MH+]
8-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.74分钟，m/z 471.3[MH+]
3-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苄腈三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.36分钟，m/z 432.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(3-苯氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.16分钟，m/z 499.3[MH+]
8-(4-叔丁基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.31分钟，m/z 463.4[MH+]
4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苄腈三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.36分钟，m/z 432.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-吗啉-4-基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.21分钟，m/z 492.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(6-甲氧基-2-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.94分钟，m/z 487.3[MH+]
8-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.86分钟，m/z 475.2[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(3-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.45分钟，m/z 437.3[MH+]
8-(2，3-二甲基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.74分钟，m/z 435.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-甲基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.60分钟，m/z 421.3[MH+]
8-(3，4-二氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.02分钟，m/z 475.2[MH+]
8-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.30分钟，m/z 467.3[MH+]
8-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.94分钟，m/z 475.2[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-异丙氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.90分钟，m/z 465.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(2-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.88分钟，m/z 457.3[MH+]
8-(2-氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.64分钟，m/z 441.3[MH+]
8-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.42分钟，m/z 467.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(1-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.78分钟，m/z 457.3[MH+]
(3-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.77分钟，m/z 450.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.44分钟，m/z 437.3[MH+]
N，N-二乙基-4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯胺双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.74分钟，m/z 478.4[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-丙基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.18分钟，m/z 449.4[MH+]
8-(2-氯异烟酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.21分钟，m/z 442.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.94分钟，m/z 475.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.94分钟，m/z 475.3[MH+]
4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.74分钟，m/z 458.4[MH+]
8-(3-氯-2-甲基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.82分钟，m/z 455.3[MH+]
(4-{2-[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-氧代乙基}苯基)二甲基胺双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.56分钟，m/z 464.4[MH+]
8-[(2-氟苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.59分钟，m/z 439.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(3-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.60分钟，m/z 466.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(4-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.61分钟，m/z 466.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(2-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.62分钟，m/z 466.4[MH+]
8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.30分钟，m/z 481.3[MH+]
8-(3-糠酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.14分钟，m/z 397.3[MH+]
8-[(4-氯苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.82分钟，m/z 455.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.99分钟，m/z 415.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.84分钟，m/z 411.3[MH+]
8-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.03分钟，m/z 425.3[MH+]
8-[(4-丁氧基苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.32分钟，m/z 493.4[MH+]
8-[(3，5-二氟苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.73分钟，m/z 457.3[MH+]
8-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.07分钟，m/z 489.2[MH+]
8-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.70分钟，m/z 457.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(3-甲基异唑-4-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.23分钟，m/z 412.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(2-甲基-3-糠酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.30分钟，m/z 411.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(5-甲基异唑-4-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.57分钟，m/z 412.3[MH+]
8-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基乙酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.47分钟，m/z 465.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.45分钟，m/z 438.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(5-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.20分钟，m/z 442.3[MH+]
8-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.69分钟，m/z 457.3[MH+]
8-{[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰基}-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.11分钟，m/z 557.4[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.12分钟，m/z 505.3[MH+]
8-(2，5-二甲基-3-糠酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.53分钟，m/z 425.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(4-甲基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.75分钟，m/z 435.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(3-噻吩基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.29分钟，m/z 413.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.40分钟，m/z 422.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：0.07分钟，m/z 422.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(4-异丙基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：5.18分钟，m/z 463.4[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-{[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐。
LC-MS(方法A)RT：4.14分钟，m/z 499.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(1H-吡唑-4-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.69分钟，m/z 397.3[MH+]
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：4.03分钟，m/z 442.3[MH+]
(2-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺双(三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法A)RT：3.75分钟，m/z 450.3[MH+]
药理学数据
CCL1 SPA结合测定
用来自人重组趋化因子CCR8受体转染的CHO-K1细胞的膜(ES-136-M)购自Euroscreen。将该膜制品在-70℃下，在7.5mM Tris-Cl pH 7.5，12.5mMMgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖中贮存直至使用。
将CCR8膜(50.6mg/ml)在测定缓冲液(50mM HEPES，1mMCaCl2×2H2O，5mM MgCl2×6H2O，75mM NaCl，0.1％BSA)中，在pH＝7.4下，在冰上用麦胚凝集素SPA珠(4.05mg/ml)预孵育2、时。通过在DMSO中以1∶3连续稀释化合物来制备10-点剂量-响应曲线(终浓度50μM，16.7μM，5.6μM，1.9μM，0.62μM，0.21μM，0.069μM，0.023μM)。在筛选板(聚苯乙烯NBS板，Costar Corning 3604)中，将1μl的化合物的DMSO溶液转移到每个孔中。将1μl的DMSO加入到空白对照孔中，并将1μl未标记的CCL1(300nM)加入到背景对照孔中。将50μl的SPA珠-膜混合物加入到每个孔中。最后，将50μl(30pM)125I CCL1(2000Ci/mM)加入到每个孔中。然后将该板在振荡(700rpm)下在室温下孵育90分钟，随后在没有振荡下在室温下孵育30分钟。将该板在Wallac MicroBeta计数器中以2分钟/孔读数。
典型的数据
  化合物   IC50(nM)
  3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-苯氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐   81
  3-苯甲酰基-9-(2-丙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐   165
  3-苯甲酰基-9-{2-[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲氧基]苄基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐   710
实施例中的所有化合物具有小于40μM的IC50。

Claims (17)

1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或N-氧化物：
Figure A2004800386680002C1
其中：
w、x、y和z独立地为1、2或3；
A为苯基，苄基，烷基，C3-6饱和或部分不饱和的环烷基，含1或2个选自O或N的杂原子的6-员-杂环烷基环，烷基-芳基，萘基，含1至3个杂原子的5-至7-员杂芳环，含1至4个杂原子的9-或10-员二环杂芳环，含至少一个选自O、S或N的杂原子的苯基-稠合的-5至6-员杂环烷基，或吡啶酮；
A任选被一个或多个选自下列的基团所取代：
卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷硫基、SO2C1-6烷基、NR2R3、酰胺、C1-6烷氧基羰基、-NO2、C1-6酰基氨基、-CO2H、C1-6羧基烷基、吗啉；
任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基团所取代的苯氧基；
苯基或联苯基，所述苯基和联苯基独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或-COOH的基团所取代；
任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基团所取代的苄氧基；
或含1至4个选自O、S或N杂原子的5至7员杂芳环，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基团所取代；
R2和R3独立地为卤素或C1-6烷基，或R2和R3与它们相连的氮一起形成任选含有另外的杂原子的6-员饱和环；
B为基团R4-R5，其中
R4为化学键、-N(R6)-、-R7-N(R8)-、-N(R9)-R10-、O、任选被N(R11)或O中断的C1-4烷基、C2-4链烯基或1，3-丁二烯基或-SO2-N(R12)-；
R5为C＝O或SO2；
R6、R8、R11和R12每个独立地为H或C1-6烷基；
R9为H、C1-6烷基或C1-6羧基烷基；
R7和R10独立地为C1-4烷基或C3-5环烷基；
D为C1-4烷基；
E为苯基或含一个或两个杂原子的5-或6-员芳环；
每个R1独立地代表任选被一个或多个卤素所取代的C1-6烷氧基、C4-6环烷基烷氧基、C2-6链烯氧基、卤素、OCH2CN、COC1-6烷基、OR11、OCH2R11或-S-R12；
R11为苯基或含一个或两个杂原子的5-或6-员饱和的或芳香的环，并且每个基团任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、CF3或氰基的基团所取代；
R12为C1-6烷基或R12为任选被一个或多个卤素取代的苯基，和
n为0、1、2、3或4；
条件是当E为苯基，w+x大于2并且n为1的时候，则R1在苯环E的间位上不是苯氧基，
并且条件是当A-B为乙酰基、甲苯磺酰基或叔丁氧基-羰基(t-boc)的时候，则D-E-(R1)n不是苄基。
2.式(I’)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或N-氧化物：
其中：
w、x、y和z独立地为1、2或3；
A为苯基，苄基，烷基，C3-6饱和或部分不饱和的环烷基，含1或2个选自O或N的杂原子的6-员-杂环烷基环，烷基-芳基，萘基，含1至3个杂原子的5-至7-员杂芳环，含1至4个杂原子的9-或10-员二环杂芳环，含至少一个选自O、S或N的杂原子的苯基-稠合的-5至6-员杂环烷基，或吡啶酮；
A任选被一个或多个选自下列的基团所取代：
卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷硫基、SO2C1-6烷基、NR2R3、酰胺、C1-6烷氧基羰基、-NO2、C1-6酰基氨基、-CO2H、C1-6羧基烷基、吗啉；
任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基团所取代的苯氧基；
苯基或联苯基，所述苯基和联苯基独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或-COOH的基团所取代；
任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基团所取代的苄氧基；
或含1至4个选自O、S或N杂原子的5至7员杂芳环，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基团所取代；
R2和R3独立地为卤素或C1-6烷基，或R2和R3与它们相连的氮一起形成任选含有另外的杂原子的6-员饱和环；
B为基团R4-R5，其中
R4为化学键、-N(R6)-、-R7-N(R8)-、-N(R9)-R10-、O、任选被N(R11)或O中断的C1-4烷基、C2-4链烯基或1，3-丁二烯基或-SO2-N(R12)-；
R5为C＝O或SO2；
R6、R8、R11和R12每个独立地为H或C1-6烷基；
R9为H、C1-6烷基或C1-6羧基烷基；
R7和R10独立地为C1-4烷基或C3-5环烷基；
D为C1-4烷基；
E为苯基或含一个或两个杂原子的5-或6-员芳环；
每个R1独立地代表任选被一个或多个卤素所取代的C1-6烷氧基、C4-6环烷基烷氧基、C2-6链烯氧基、卤素、OCH2CN、COC1-6烷基、OR11、OCH2R11或-S-R12；
R11为苯基或含一个或两个杂原子的5-或6-员饱和的或芳香的环，并且每个基团任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、CF3或氰基的基团所取代；
R12为C1-6烷基或R12为任选被一个或多个卤素取代的苯基，和
n为0、1、2、3或4；
条件是当E为苯基，并且n为1的时候，则R1在苯环E的间位上不是苯氧基，
并且条件是当A-B为乙酰基、甲苯磺酰基或叔丁氧基-羰基(t-boc)的时候，则D-E-(R1)n不是苄基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中w+x不大于4并且y+z不大于4。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中A为苯基、吡啶基或嘧啶基，每个基团任选被一个或多个选自下列的基团所取代：
卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷硫基、SO2C1-6烷基、NR2R3、酰胺、C1-6烷氧基羰基、-NO2、C1-6酰基氨基、-CO2H、C1-6羧基烷基、吗啉；
任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基团所取代的苯氧基；
苯基或联苯基，所述苯基和联苯基独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或-COOH的基团所取代；
任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基团所取代的苄氧基；
或含1至4个选自O、S或N杂原子的5至7员杂芳环，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基团所取代。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为OCH2CH＝CH2、丁氧基、丙氧基、环丙基甲氧基、苄氧基、乙氧基、溴、甲基、氯、OCH2CN、氟、甲氧基、CF3；或OCH2R11，其中R11为四氢呋喃、四氢吡喃、氯代噻唑或二甲基唑。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中当E为苯基或含1或2个杂原子的6-员芳环，并且R1为苯氧基的时候，则苯氧基存在于环E的邻位上。
7.根据权利要求1的化合物，其为：
3-苯甲酰基-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-乙基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
(4-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二甲基胺，
3-(2-乙氧基苄基)-9-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-丁氧基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
1-(4-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酮，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(3-苯氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-叔丁基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
4-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苄腈，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(6-甲氧基-2-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2，3-二氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(3-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2，3-二甲基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-甲基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(3，4-二氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2，4-二氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-异丙氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-苯氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(2-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(1-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
(3-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二甲基胺，
3-(2-乙氧基苄基)-9-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
(4-{[9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二乙基胺，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-丙基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-氯异烟酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(喹啉-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(3-氯-2-甲基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
[4-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]二甲基胺，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
1-[4-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酮，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-乙基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苄腈，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-叔丁基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
4-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苄腈，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-吗啉-4-基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2，3-二氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(3-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2，3-二甲基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-甲基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-异丙氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-苯氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(1-萘甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
[3-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]二甲基胺，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
[4-({9-[2-(苄氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-二乙基胺，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(2-氯异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(苄氧基)苄基]-9-(喹啉-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-苯甲酰基-9-(2-丙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-苯甲酰基-9-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-丙氧基苄基)-9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苄腈，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡嗪-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(嘧啶-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(嘧啶-5-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(6-异丁氧基吡啶-2-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-苯甲酰基-7-(3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(哒嗪-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(哒嗪-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[3-(吡啶-2-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(3-糠酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(3-噻吩基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-苯甲酰基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-(3-糠酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉，
2-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
3-[(5-氯-2-噻吩基)羰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(1H-吡咯-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[4-(1，3-唑-5-基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(3-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(5-甲基-2-噻吩基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(3-苯氧基-2-噻吩基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(6-氯吡啶-2-基)羰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-氯异烟酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-[3-(4-氯苯基)丙酰基]-7-(2-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(1-氧化吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[3-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
9-(2-异丁氧基苄基)-2-异烟酰基-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-(3-糠酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
9-(2-异丁氧基苄基)-2-(喹啉-2-基羰基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
9-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-7-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷，
7-(3-糠酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基]羰基}喹啉，
2-(2-异丁氧基苄基)-7-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-7-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-(3-糠酰基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-{[7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]羰基}喹啉，
2-(2-异丁氧基苄基)-7-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-[(4-氯苯基)乙酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-[3-(4-氯苯基)丙酰基]-7-(3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-[3-(4-氯苯基)丙酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-[(4-氯苯基)乙酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(3-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-[2-(苄氧基)苄基]-7-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(喹啉-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-4-基乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-3-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-3-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-3-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-2-基乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(吡啶-3-基乙酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-3-基羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(2-异丁氧基苄基)-2-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(1-氧化异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(喹喔啉-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
5-[[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2(1H)-酮，
3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2(1H)-酮，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[3-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(2-甲基异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(环丙基甲氧基)苄基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[1-(2-异丁氧基苯基)乙基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(6-异丁氧基吡啶-2-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(6-异丁氧基吡啶-2-基)甲基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-异烟酰基-9-{2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苄基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-异烟酰基-9-(2-苯氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[2-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-异烟酰基-9-[2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
4-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯磺酰胺，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(2-异丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(2-异丁氧基吡啶-3-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(2-异丁氧基吡啶-3-基)甲基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-3-噻吩基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(2-苯基乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-2-噻吩基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(5-甲基-3-苯基异唑-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(3-甲基-5-苯基异唑-4-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-苯氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(2-苯基环丙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-苄基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-环己基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(叔丁基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}甘氨酸乙酯，
N-环戊基-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(2，4-二氯苄基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(2-甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-甲氧基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
4-({[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯，
3-({[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯，
N-(3-氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-甲氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-[2-(4-乙基苯基)乙基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-异丙基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(3-氰基苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(2-甲基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(3-甲基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-(4-甲基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(2，6-二氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(3，4-二氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(3，5-二氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
9-(2-异丁氧基苄基)-N-[(2-甲基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酰胺，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(2-噻吩基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(苯基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(丙基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(3-甲基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(苄基磺酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(异丙基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(3-噻吩基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(3，5-二甲基异唑-4-基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苄腈，
4-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苄腈，
3-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(3-硝基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(2-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2，1，3-苯并二唑-4-基磺酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
7-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，
2-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
4-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苯甲酸，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(喹啉-8-基磺酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
N-(4-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苯基)乙酰胺，
3-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-羟基-5-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苯甲酸，
3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}噻吩-2-羧酸甲酯，
3-{[4-(2-呋喃基)苯基]磺酰基}-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)磺酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯甲酸，
4-{2-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}苯甲酸，
2-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯甲酸，
(2-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸，
(3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸，
[{2-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}(苯基)氨基]乙酸，
5-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}噻吩-2-羧酸，
(2E，4E)-6-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-6-氧代己-2，4-二烯酸，
6-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-6-氧代己酸，
4’-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}联苯-4-羧酸，
(3-{2-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸，
3-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}-1H-吡唑-5-羧酸，
{2-[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙氧基}乙酸，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]苄基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(2-甲氧基苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(叔丁基硫基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[3-(吡啶-2-基氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(3，5-二乙氧基吡啶-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-(2-{[9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}苯氧基)苄腈，
3-[2-(烯丙氧基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[3-(苄氧基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(4-苯氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(4-甲基苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-[2-(4-叔丁基苯氧基)苄基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(2，4-二氯苯氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-{2-[(2-氟苯基)硫基]苄基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(4-氟-3-苯氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-[2-(烯丙氧基)苄基]-7-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(2-{[7-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基}苯氧基)苄腈，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(吡啶-3-基氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-(4-氟-3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-[2-(烯丙氧基)苄基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
7-[3-(苄氧基)苄基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(2-{[2-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]甲基}苯氧基)苄腈，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-[2-(吡啶-3-基氧基)苄基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(4-氟-3-苯氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-异丁氧基苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，
8-[2-(烯丙氧基)苄基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[3-(苄氧基)苄基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-8-(4-苯氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-8-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-8-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-8-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-8-[2-(2，4-二氯苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-{[2-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯氧基)苄腈，
2-(4-氯苯甲酰基)-8-(4-氟-3-苯氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[2-(烯丙氧基)苄基]-8-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[3-(苄氧基)苄基]-8-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(3-氯苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(4-氟苯氧基)苄基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(4-氯苯甲酰基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-{[8-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]甲基}苯氧基)苄腈，
8-(4-氯苯甲酰基)-2-{2-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苄基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(4-氯苯甲酰基)-2-(4-氟-3-苯氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(4-氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(3-甲基丁氧基)苄基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-氟苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-乙氧基苄基)-9-(4-硝基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(4-硝基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
3-(4-氟苯甲酰基)-9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
2-氯-5-{[9-(2-异丁氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯磺酰胺，
3-(2-异丁氧基苄基)-9-(1H-吡咯-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[2-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[4-氯-2-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}烟酰胺，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
3-[(4-氯苄基)磺酰基]-9-(2-乙氧基苄基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(4-丁氧基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
1-(4-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯基)乙酮，
2-(4-乙基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉，
2-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-吗啉-4-基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(6-甲氧基-2-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2，3-二氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(3-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2，3-二甲基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-甲基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(3，4-二氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2，4-二氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-异丙氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-苯氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(2-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-氯苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(1-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
N，N-二乙基-4-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯胺，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(4-丙基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
4-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉，
2-(3-氯-2-甲基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
(4-{2-[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]-2-氧代乙基}苯基)二甲基胺，
2-[(2-氟苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(3-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(2-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(3-糠酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(4-氯苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(4-丁氧基苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(3，5-二氟苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(3-甲基异唑-4-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(2-甲基-3-糠酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(5-甲基异唑-4-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基乙酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(3，5-二甲基异唑-4-基)羰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(5-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-{[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰基}-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2，5-二甲基-3-糠酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-甲基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-异丙基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-(1H-吡唑-4-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
(2-{[8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯基)二甲基胺，
2-[(3，5-二甲基苯基)乙酰基]-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(3-氯-4-甲基苯甲酰基)-8-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-[(4-甲氧基-3-噻吩基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-异丁氧基苄基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
(4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(4-丁氧基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
1-(4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)乙酮，
8-(4-乙基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉，
8-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
3-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苄腈，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(3-苯氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(4-叔丁基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苄腈，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-吗啉-4-基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(6-甲氧基-2-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(3-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2，3-二甲基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-甲基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(3，4-二氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-异丙氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(2-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-氯苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(1-萘甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
(3-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
N，N-二乙基-4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯胺，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(4-丙基苯甲酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2-氯异烟酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
4-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉，
8-(3-氯-2-甲基苯甲酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
(4-{2-[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-氧代乙基}苯基)二甲基胺，
8-[(2-氟苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(3-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(4-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(2-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(3-糠酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(4-氯苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(4-丁氧基苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(3，5-二氟苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(3-甲基异唑-4-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(2-甲基-3-糠酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(5-甲基异唑-4-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基乙酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(5-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-{[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰基}-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
8-(2，5-二甲基-3-糠酰基)-2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(4-甲基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(3-噻吩基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(4-异丙基苯基)乙酰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-{[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-(1H-吡唑-4-基羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
2-(2-异丁氧基苄基)-8-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷，
(2-{[2-(2-异丁氧基苄基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺，
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
8.药物组合物，其包括权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
9.一种制备如权利要求8的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体进行混合。
10.用于治疗的如权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
11.如权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
12.一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中该趋化因子与一种或多种趋化因子受体结合，所述方法包括对患者给药治疗有效量的如权利要求1-7中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
13.根据权利要求12的方法，其中该趋化因子受体属于CCR趋化因子受体亚家族。
14.根据权利要求12或权利要求13的方法，其中该趋化因子受体为CCR8受体。
15.根据权利要求14的方法，其中所述疾病是哮喘。
16.如权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗趋化因子介导的疾病的药物中的用途。
17.一种制备如权利要求1-7中任一项所限定的化合物和其旋光异构体、外消旋体和互变异构体及其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)使式(II)化合物或其保护的衍生物，
Figure A2004800386680026C1
其中R1、D和E如式(I)或(I’)中所定义，与式(III)化合物或其保护的衍生物反应，
A-B-LG    (III)
其中A和B如式(I)或(I’)中所定义，并且LG为离去基。
CNA200480038668XA 2003-10-23 2004-10-21 新的二氮杂螺烷及其在治疗ccr8介导的疾病中的用途 Pending CN1898239A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE03028115 2003-10-23
SE0302811A SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1898239A true CN1898239A (zh) 2007-01-17

Family

ID=29546627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200480038668XA Pending CN1898239A (zh) 2003-10-23 2004-10-21 新的二氮杂螺烷及其在治疗ccr8介导的疾病中的用途

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20070249648A1 (zh)
EP (1) EP1678178A1 (zh)
JP (1) JP2007509141A (zh)
KR (1) KR20060088557A (zh)
CN (1) CN1898239A (zh)
AR (1) AR046600A1 (zh)
AU (1) AU2004284028B2 (zh)
BR (1) BRPI0415613A (zh)
CA (1) CA2542226A1 (zh)
IL (1) IL174698A0 (zh)
MX (1) MXPA06004300A (zh)
NO (1) NO20062335L (zh)
SE (1) SE0302811D0 (zh)
TW (1) TW200528451A (zh)
UY (1) UY28572A1 (zh)
WO (1) WO2005040167A1 (zh)
ZA (1) ZA200603174B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102939290A (zh) * 2010-03-19 2013-02-20 辉瑞大药厂 2,3-二氢-1h-茚-1-基-2,7-二氮杂螺[3.6]壬烷衍生物及其作为生长激素释放肽受体的拮抗剂或反向激动剂的用途
CN104271581A (zh) * 2011-12-22 2015-01-07 会聚制药有限公司 用作电压门控钠通道调制剂的2-(吡啶-2基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮化合物
CN104364239A (zh) * 2012-06-13 2015-02-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃
CN113207291A (zh) * 2018-10-24 2021-08-03 亚瑞克西斯制药公司 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303090D0 (sv) 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) * 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
JP4845873B2 (ja) * 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
JP2008534678A (ja) * 2005-04-04 2008-08-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規ジアザスピロアルカン類およびｃｃｒ８介在疾患の処置のためのそれらの使用
WO2006107254A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Astrazeneca Ab Novel diazaspiroalkanes and their use for treatment of ccr8 mediated diseases
CN101155810A (zh) * 2005-04-04 2008-04-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 新二氮杂螺烷和它们治疗ccr8介导的疾病的用途
GB0514018D0 (en) * 2005-07-07 2005-08-17 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compounds
TW200800999A (en) * 2005-09-06 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2298770A1 (en) 2005-11-03 2011-03-23 ChemBridge Corporation Heterocyclic compounds as TrkA modulators
US20080247964A1 (en) * 2006-05-08 2008-10-09 Yuelian Xu Substituted azaspiro derivatives
BRPI0712301A2 (pt) * 2006-06-09 2012-01-17 Icos Corp composto, composição farmacêutica, método de antagonização de um receptor dp-2, e, uso de um composto
EP2069355A4 (en) * 2006-07-19 2010-03-24 Astrazeneca Ab NOVEL TRICYCLIC SPIROPIPERIDINE COMPOUNDS, THEIR SYNTHESIS AND THEIR USE AS MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
CA2663501A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Treating pain, diabetes, and disorders of lipid metabolism
MX2009002922A (es) 2006-09-15 2009-04-01 Schering Corp Derivados de azetidina y azetidona utiles en el tratamiento del dolor y de trastornos del metabolismo lipidico.
MX2009002923A (es) * 2006-09-15 2009-03-31 Schering Corp Derivados de azetidina espiro condensados utiles en el tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos.
WO2008099165A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use for treatment of ccr8 mediated diseases
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
WO2010141817A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8268853B2 (en) 2009-06-25 2012-09-18 Abbott Laboratories 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof
US9493474B2 (en) 2011-10-31 2016-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
AU2013272288B2 (en) * 2012-06-08 2018-01-18 The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs FBXO3 inhibitors
IN2015DN00960A (zh) 2012-09-25 2015-06-12 Hoffmann La Roche
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
WO2015048570A2 (en) * 2013-09-26 2015-04-02 Sanford-Burnham Medical Research Institute Ebi2 modulators
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
UA118201C2 (uk) 2013-11-26 2018-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг НОВИЙ ОКТАГІДРОЦИКЛОБУТА[1,2-c;3,4-c']ДИПІРОЛ-2-ІЛ
WO2015140130A1 (en) * 2014-03-17 2015-09-24 Remynd Nv Oxadiazole compounds
EA032357B1 (ru) 2014-03-26 2019-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсированные [1,4]диазепиновые соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
RS59477B1 (sr) 2014-03-26 2019-12-31 Hoffmann La Roche Biciklička jedinjenja kao inhibitori proizvodnje autotaksina (atx) i lizofosfatidne kiseline (lpa)
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
MX2018000929A (es) 2015-07-31 2018-05-22 Pfizer Derivados de 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il carbamato y derivados de 1,1,1-trifluoro-4- hidroxibutan-2-il carbamato como inhibidores de magl.
CR20180058A (es) 2015-09-04 2018-02-26 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de fenoximetilo
PE20180233A1 (es) 2015-09-24 2018-01-31 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de atx / ca
PE20180461A1 (es) 2015-09-24 2018-03-06 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores de la atx
WO2017050791A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
PE20180451A1 (es) 2015-09-24 2018-03-05 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores de atx
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
TW201726656A (zh) 2015-11-16 2017-08-01 亞瑞克西斯製藥公司 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法
JP2020506899A (ja) 2017-01-20 2020-03-05 ファイザー・インク Ｍａｇｌ阻害薬としての１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート誘導体
EP3571202B1 (en) 2017-01-23 2021-06-30 Pfizer Inc. Heterocyclic spiro compounds as magl inhibitors
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
BR112019019017A2 (pt) 2017-03-16 2020-04-14 Hoffmann La Roche compostos heterocíclicos de utilidade como inibidores duplos de atx/ca
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
CN110156674A (zh) * 2018-02-13 2019-08-23 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物
JP2021532157A (ja) 2018-08-01 2021-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー がんを処置するための複素環式スピロ化合物およびその使用方法
TW202024083A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷化合物
WO2020048828A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-heteroaryl-3,9-diazaspiro[5.5]undecane compounds
EP4175949A4 (en) * 2020-07-03 2024-02-28 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd. METHODS AND COMPOSITIONS FOR TARGETING TREGS USING CCR8 INHIBITORS
TW202239402A (zh) 2021-01-29 2022-10-16 美商賽迪拉治療股份有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其使用方法
EP4358954A1 (en) 2021-06-26 2024-05-01 Cedilla Therapeutics, Inc. Cdk2 inhibitors and methods of using the same
TW202430180A (zh) 2022-11-30 2024-08-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為ccr8調節劑之芳基-及雜芳基-磺醯胺衍生物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010201A (en) * 1974-04-12 1977-03-01 The Upjohn Company Organic compounds
US4263317A (en) * 1979-09-06 1981-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran]s
AR015512A1 (es) * 1998-02-04 2001-05-02 Banyu Pharma Co Ltd Derivados ciclicos n-acilo amina, un procedimiento para su preparacion, un intermediario y una composicion farmaceutica
WO2003037271A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals,Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
SE0202133D0 (sv) * 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4332112B2 (ja) * 2002-08-09 2009-09-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害薬
US20070021498A1 (en) * 2004-10-14 2007-01-25 Nafizal Hossain Novel tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102939290A (zh) * 2010-03-19 2013-02-20 辉瑞大药厂 2,3-二氢-1h-茚-1-基-2,7-二氮杂螺[3.6]壬烷衍生物及其作为生长激素释放肽受体的拮抗剂或反向激动剂的用途
TWI410423B (zh) * 2010-03-19 2013-10-01 Pfizer ２，３-二氫-１ｈ-茚-１-基-２，７-二吖螺［３．５］壬烷衍生物類
CN102939290B (zh) * 2010-03-19 2015-09-16 辉瑞大药厂 2,3-二氢-1h-茚-1-基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷衍生物及其作为生长激素释放肽受体的拮抗剂或反向激动剂的用途
CN104271581A (zh) * 2011-12-22 2015-01-07 会聚制药有限公司 用作电压门控钠通道调制剂的2-(吡啶-2基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮化合物
CN104271581B (zh) * 2011-12-22 2016-08-31 会聚制药有限公司 用作电压门控钠通道调制剂的2-(吡啶-2基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮化合物
CN104364239A (zh) * 2012-06-13 2015-02-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃
CN104364239B (zh) * 2012-06-13 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃
CN113207291A (zh) * 2018-10-24 2021-08-03 亚瑞克西斯制药公司 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
AR046600A1 (es) 2005-12-14
BRPI0415613A (pt) 2006-12-05
KR20060088557A (ko) 2006-08-04
UY28572A1 (es) 2005-05-31
JP2007509141A (ja) 2007-04-12
ZA200603174B (en) 2007-03-28
AU2004284028B2 (en) 2008-03-06
NO20062335L (no) 2006-07-19
US20070249648A1 (en) 2007-10-25
AU2004284028A1 (en) 2005-05-06
EP1678178A1 (en) 2006-07-12
MXPA06004300A (es) 2006-06-05
TW200528451A (en) 2005-09-01
CA2542226A1 (en) 2005-05-06
WO2005040167A1 (en) 2005-05-06
IL174698A0 (en) 2006-08-20
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1898239A (zh) 新的二氮杂螺烷及其在治疗ccr8介导的疾病中的用途
CN1219780C (zh) 结合趋化因子受体的杂环化合物
CN100345829C (zh) 用作趋化因子受体调节剂的嘧啶基磺胺衍生物
CN1051548C (zh) 杂双环衍生物、含有它们的药物组合物及其制备方法与用途
CN1267430C (zh) 与多巴胺d3受体具有亲和力的三唑化合物
CN1898216A (zh) 酰胺衍生物
CN1291988C (zh) 三氮杂螺[5,5]十一烷衍生物及包含其作为活性成分的药物组合物
CN1688583A (zh) 用作治疗醛固酮介导的病症的药物的有机化合物
CN1575177A (zh) Cxcr3拮抗剂
CN1795174A (zh) 新型取代的3－硫吲哚
CN1976904A (zh) 哒嗪－3(2h)－酮衍生物及其作为pde4抑止剂的应用
CN101035774A (zh) 用于治疗前列腺素d2介导的疾病的crth2受体活性调节剂
CN1688577A (zh) 三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物及以它为活性成分的药物
CN1882580A (zh) 作为抗增殖药物的喹唑啉衍生物
CN1279668A (zh) 环胺衍生物及其作为药物的用途
CN1489581A (zh) 喹唑啉酮衍生物
CN1902171A (zh) 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物
CN101048406A (zh) 新型取代的咪唑衍生物
CN1599734A (zh) 作为cxc趋化因子受体拮抗剂的3,4－二取代的马来酰亚胺化合物
CN1950082A (zh) 双环和桥连的含氮杂环化物
CN1694871A (zh) 咪唑并吡啶及其制备和使用方法
CN1700918A (zh) 关于hiv整合酶的n－取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
CN1993129A (zh) 用于药物的噻吩并嘧啶和噻唑并嘧啶
CN1642915A (zh) 用作组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的苯甲酰胺衍生物
CN1993359A (zh) 杂环取代的环状脲衍生物、其制备及其作为激酶抑制剂的药物用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned