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CN1487916A - 方法 - Google Patents

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CN1487916A
CN1487916A CNA018224393A CN01822439A CN1487916A CN 1487916 A CN1487916 A CN 1487916A CN A018224393 A CNA018224393 A CN A018224393A CN 01822439 A CN01822439 A CN 01822439A CN 1487916 A CN1487916 A CN 1487916A
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CN
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alkyl
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yuan
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trifluoromethyl
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CNA018224393A
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English (en)
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J��W��B�����
J·W·B·库克
B·N·格罗弗
R·M·劳伦斯
M·J·夏普
��Ī������
M·F·蒂莫申科
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Abstract

公开了制备芳基乙醇二胺的改进方法。已知这类化合物可用作非典型β－肾上腺受体(也称为β－3－肾上腺受体)的激动剂。

Description

方法
技术领域
本发明涉及芳基乙醇二胺衍生物的制备方法。已知这类化合物可用作非典型β-肾上腺受体(也称为β-3-肾上腺受体)的激动剂。
背景技术
已知非典型β-肾上腺受体产生于脂肪组织及胃肠道中。已经发现非典型β-肾上腺受体激动剂作为生热的抗肥胖药和作为抗糖尿病药是特别有效的。具有非典型β-肾上腺受体激动剂活性的化合物也已被描述为可用于治疗高血糖、可用作动物生长促进剂、血小板凝聚抑制剂、收缩力增强剂和抗动脉粥样硬化剂，以及可用于治疗青光眼。
可用作非典型β-肾上腺受体激动剂的化合物公开于例如WO97/21665、WO 97/21666、WO 98/43953、WO 99/65877、WO 95/33724、EP 0455006和EP 0543662中。
发明内容
本发明的发明者们已经发现了一种制备芳基乙醇二胺衍生物的改进方法。本发明的方法提供了达到比先有技术方法较高收率的优点；该方法较简单，只包含少数几个步骤，各步反应选择性高，例如环氧化物开环的区域选择性很高。本发明的方法对环境有利之处在于毒性副产物和溶剂的量减少。同时也不再需要使用含硼化学试剂。
因此，本发明一方面提供一种制备式(IA)化合物或其药物上可接受的衍生物的方法：
Figure A0182243900141
其中：
R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，这些基团中每个都可任选地被1个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢或C1-6烷基；
X1和X2各自独立地代表(a)氢、(b)C1-6烷基-CO，或(c)任选地被卤素或C1-6烷基取代的芳基-CO基团，其条件是当其中的1个是(b)或(c)时，另1个是氢(a)；
R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-COZ2H、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W)：
式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基、-CO2H或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2H、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；以及
R8和R9各自独立地代表C1-6烷基；
该方法包含制备式(IB)化合物或其药物上可接受的衍生物的步骤：
Figure A0182243900161
其中：
R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，这些基团中每个都可任选地被1个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢或C1-6烷基；
R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W)：
式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；
R8和R9各自独立地代表C1-6烷基；以及
R11代表C1-6烷基或任选地被C1-6烷基或卤素取代的芳基。
另一方面本发明提供一种制备式(IA)化合物或其药物上可接受的衍生物的方法：
其中：
R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，这些基团中每个都可任选地被1个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢或C1-6烷基；
X1和X2各自独立地代表(a)氢、(b)C1-6烷基-CO，或(c)任选地被卤素或C1-6烷基取代的芳基-CO基团，其条件是当其中的1个是(b)或(c)时，另1个是氢(a)；
R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W)：
Figure A0182243900172
式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基、-CO2H或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2H、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；以及
R8和R9各自独立地代表C1-6烷基；
该方法包括使式(IB)的化合物或其药物上可接受的盐水解：
Figure A0182243900181
其中：
R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，这些基团中每个都可任选地被1个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；
R2代表氢或C1-6烷基；
R3表氢或C1-6烷基；
R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W)：
式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；
R8和R9各自独立地代表C1-6烷基；以及
R11代表C1-6烷基或任选地被C1-6烷基或卤素取代的芳基；以及
任选地，当式(IB)中的基团R4被-CO2R8取代时，还包含使酯基-CO2R8水解的步骤，以制备一种其中R4被-CO2H基团取代的式(IA)化合物。
具体实施方式
这里所使用的术语“烷基”和“烷氧基”是指直链和支化链的饱和烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基和丁基基团。烷氧基的例子包括甲氧基和乙氧基基团。
这里所使用的术语“芳基”是指含有至少1个具有1个共轭π-电子体系的任选取代的芳香族基团，含至多2个共轭或稠合环系。“芳基”包括单环或二环芳族碳环基团，例如苯基和萘基，所有这些基团都可以任选地被取代。优选的“芳基”部分是无取代的、一取代的、二取代的或三取代的苯基和萘基。优选的“芳基”取代基选自下列一组基团：卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9、-NHSO2R8和-CO2R8。
这里所使用的术语“杂芳基”是指含有1个或多个选自氮、硫和氧的杂原子并含有至少1个具有1个共轭π-电子体系的任选取代的芳香族基团，含至多2个共轭或稠合环系。5元环基团的例子包括无取代的、一取代的、二取代的或三取代的噻吩、噻唑、吡咯、吡唑、咪唑和呋喃。6元环基团的例子包括无取代的、一取代的、二取代的或三取代的吡啶基、pyrazyl(吡嗪基)和嘧啶基。优选的“杂芳基”取代基选自下列一组：卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9、-NHSO2R8、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8。
这里使用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
优选，R1代表任选地被1个或多个选自下列的取代基取代的芳基基团：卤素、C1-6烷氧基和三氟甲基。更优选，R1代表被1个卤素或基团取代的苯基，该原子或基团优选处于间位。最优选，R1代表被1个处于间位的氯原子取代的苯基。
优选，R2代表氢。
优选，R3代表氢。
优选，X1和X2均代表氢。
优选，R4代表基团(W)。
优选，A代表苯基或者5元或6元杂芳基。更优选，A代表苯基、吡啶、呋喃或噻吩基团。优选A处于苯环的间位。
在式(IA)化合物中，R5优选是-CO2H。在式(IB)化合物中，R5优选是-CO2CH3。
优选，R6和R7代表氢。
优选，R11代表甲基。
优选，n代表0。
要理解的是本发明涵盖上述适当的、方便和优选的各基团的所有组合。本发明的特别优选的化合物或本方法的化合物包括其中各变量选自各变量的优选基团的那些化合物。本发明的更优选的化合物或本方法的化合物包括其中各变量选自各变量的更优选或最优选的基团的那些化合物。
将会知道的是上述式(IA)化合物是光活性的。制备各个分离的异构体及其混合物，包括外消旋体的方法属于本发明的范围内。
优选，式(IA)化合物选自：
3′-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}乙基)氨基][1，1′-联苯]-3-羧酸盐酸盐，
2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}-3-糠酸，
3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}异烟酸，
3′-[((2R)-2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}丙基)氨基]-1，1′-联苯-2-羧酸，和
2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}噻吩-3-羧酸及其药物上可接受的盐。
已知芳基乙醇二胺衍生物是β-3-肾上腺受体激动剂。优选，式(IA)化合物是一种β-3-肾上腺受体激动剂。更优选，式(IA)化合物是一种选择性的β-3-肾上腺受体激动剂。
这里所使用的“药物上可接受的衍生物”是指药物上可接受的盐、酯或这种酯的盐，或任何其它化合物，这种化合物在对接受者给药后能提供(直接或间接)式(IA)化合物或其活性代谢物或残基。本领域技术人员将会知道，式(IA)化合物可以改进，以提供在式(IA)化合物中任何官能基团上改性的其药物上可接受的衍生物。这类衍生物中特别有用的是在羧基官能、羟基官能或氨基官能上改性的化合物。本领域技术人员将会知道式(IA)化合物的药物上可接受的衍生物可以在超过1个位置上衍生。
式(IA)化合物的优选的药物上可接受的衍生物是其药物上可接受的盐。式(IA)化合物的药物上可接受的盐包括从药物上可接受的无机和有机的酸和碱衍生的那些。适合的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它的酸，例如草酸，虽然本身不是药物上可接受的，但也可于制备在获得本发明的化合物及其药物上可接受的酸加成盐中可用作中间体的盐。从合适的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和NR4 +(式中R是C1-4烷基)的盐。
优选，式(IB)化合物水解成式(IA)化合物的反应通过在第1族或第2族的金属氢氧化物，如NaOH或KOH的水溶液，和优选链烷醇，如MeOH的存在下回流至少4小时来进行。该水解反应可以是完全的或部分的。其中X1或X2是(b)C1-6烷基-CO，或(c)任选地被卤素或C1-6烷基取代的芳基-CO基团的式(IA)化合物可通过式(IB)化合物的部分水解制备，并通过标准色谱技术进行分离。
制备其中R4被-CO2H基团取代的式(IA)化合物的酯基-CO2R8水解的任选步骤可通过在业内人士熟知的标准水解条件下进一步水解来进行。
在下述描述中，除非另有说明，否则各基团R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、W和A的定义如上所述。除非另有说明，否则R4如上述式(IB)中所定义。
式(IB)化合物可按下述方法制备：使式(II)化合物与式(III)化合物
Figure A0182243900221
在升高的温度和压力下，任选地在一种或多种下列化合物存在下进行反应：C3-6链烷醇、乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、二甲苯或二甲基乙酰胺(DMA)，优选甲苯和/或二甲苯。反应温度较好为100℃或更高，优选100-150℃，更优选100-120℃。
式(II)化合物与式(III)化合物反应生成式(IB)的反应以及随后式(IB)化合物转化成式(IA)化合物的反应可单独进行或原位进行。该反应优选原位进行。
式(III)化合物可通过式(IV)化合物的环化制备：
Figure A0182243900222
其中L代表离去基团如卤原子(例如氯)，该环化反应在选自二氯甲烷(DCM)、EtOAc、甲苯和/或二甲苯的溶剂和选自Na2CO3、NaOH、无水Et3N和/或胺如含水NH3的碱的存在下进行。优选，该溶剂是DCM。优选，该碱是氨水。
式(IV)化合物可用适用于制备脒的方法从式(V)化合物制备：
         H2N-R4                          (V)
例如通过式(VI)化合物在选自DCM、甲苯、EtOAc或CH3CN的溶剂和PCl5或POCl3的存在下进行缩合制备：
Figure A0182243900231
式中L代表如前面所定义的离去基团。优选溶剂是EtOAc。优选存在PCl5。
式(V)化合物可按下述方法制备：使式(VII)化合物与式(VIII)化合物按Thompson方法(J.Org.Chem. 1984，49，5237)进行反应，
Figure A0182243900232
式中Z是卤素或三氟甲磺酸根，该反应采用适当的硼酸偶联条件，例如用披钯炭和碳酸钠或Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(O))，随后用标准方法，例如在氢气氛围中用适当的催化剂如披钯炭，在适当的溶剂如醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷(DME)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、异辛烷、环己烷或水或其混合物中，任选地在升高的温度下使硝基还原。
或者，按照另一种方法(方法B)，式(V)的化合物，式中A是呋喃或噻吩；R5是-CO2H或-CO2R8；R6和R7独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2H、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；可由其中Y是溴、碘或三氟甲磺酸根的式(VIIa)化合物与式(VIIb)化合物在适当的钯催化剂和适当的碱存在下进行反应，随后在标准条件下使硝基还原来制备。合适的钯催化剂包括，但不限于Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(O))。合适的碱包括，但不限于KOAc。优选存在一种选自甲苯、DMA、DMF、NMP、异丁腈和1，2-二乙氧基乙烷的溶剂。优选的溶剂是甲苯。该方法适宜在升高的温度下、优选在80-120℃，更优选在约110℃进行。在方法B中，优选R5是COOH或COOCH3，优选R6和R7代表氢，且优选Y代表溴。更优选，式(V)化合物是2-芳基-3-羧基呋喃或噻吩，或5-芳基-3-羧基呋喃或噻吩。
对于制备2-芳基-3-羧基呋喃或噻吩产物而言，优选使用钯催化Pd(PPh3)4，在碱KOAc的存在下进行反应3在制备规模为50g芳基溴化物时，发现最佳条件为1.4当量3-糠酸乙酯、5mol％Pd(PPh3)4、甲苯中回流24小时，得到2-芳基产物，收率76％。这表示合成选择性比先有技术的已知方法高。对于制备5-芳基-3-羧基呋喃产物而言，优选使用钯催化剂Pd/C，在作为溶剂的NMP和作为碱的KOAc存在下进行反应。对于制备5-芳基-3-羧基噻吩而言，优选使用钯催化剂Pd2(dba)3，在溶剂NMP和碱KOAc的存在下进行反应。
式(V)化合物也可通过式(VIII)化合物与式(IX)化合物按上述的标准硼酸偶联法进行反应来制备。
Figure A0182243900242
式(VI)化合物可通过式(X)化合物与无水HCl的反应制备。
Figure A0182243900251
制备式(V)化合物的其它方法公开于WO 97/21665中。
式(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物是已知的化合物，可通过本领域熟知的方法制备。
本领域技术人员知道，在制备式(IA)化合物或其溶剂合物时可能有必要和/或希望保护分子中的1个或多个敏感基团以避免不希望的副反应。制备式(IA)化合物时所用的保护基可按惯常方式使用。可参阅例如《有机化学中的保护基》，编者J.F.W.McOmie，Plenum出版公司，伦敦(1973)，或《有机合成中的保护基》，Theodora Green，John Wiley和Sons，纽约(1981)。常用的氨基保护基可包括例如芳烷基如苄基、二苯甲基或三苯甲基；和酰基如N-苄氧羰基或叔丁氧羰基。常用的氧保护基可包括例如烷基甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚如四氢吡喃基或叔丁基；或酯如乙酸酯。
所存在的任何保护基均可通过惯常方法脱除。芳烷基如苄基可通过在催化剂如披钯木炭的存在下进行氢解使之裂解；酰基如N-苄氧羰基可通过用例如溴化氢在乙酸中进行水解或通过例如催化加氢进行还原来脱除。
正如将会知道的那样，在上述任何一种一般方法中，可能希望或甚至必须保护分子中的任何敏感基团，如刚才所述。因此，在紧接着上述方法之后可能需要进行涉及通式(IA)的受保护衍生物或其盐脱保护的反应步骤。
因此，按照本发明的进一步方面，如果必要和/或希望的话，在紧接着上述任何一般方法之后可按任何适当的顺序进行下述反应：
(i)脱除任何保护基；和
(ii)将式(IA)化合物或其溶剂合物转化成其药物上可接受的溶剂合物。
实施例
下述中间体和实施例进一步阐明本发明。所有温度均指摄氏度。
实施例1
3′-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}乙基)氨基][1，1′-联苯]-3-羧酸盐酸盐的制备
步骤1 3′-(2-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)-1，1′-联苯-3-羧酸甲酯的制备
在0-5℃在氮气下用约20分钟时间将N-(2-氯乙基)乙酰胺(0.64wt)加入到搅拌着的五氯化磷(1.1wt)在乙酸乙酯(2.2体积)中的悬浮液中。在0-5℃搅拌约20分钟后，在0-5℃用约30分钟时间加入3′-氨基(1，1′-联苯)-3-羧酸甲酯(1wt)的乙酸乙酯(6.6体积)溶液。然后加入乙酸乙酯(2体积)，让混合物温热至20-25℃，在此温度下搅拌至少2小时，然后取样分析。将混合物冷却至2-5℃，让其陈化至少1小时，使产物完全沉淀出来。将混合物过滤，固体物用乙酸乙酯(2×2体积)洗涤。将无色固体物吸干并取样分析。
在20-25℃将上述脒盐酸盐的湿滤饼在二氯甲烷(7.3体积)和水(约7.3体积)中制成淤浆。加入氢氧化铵溶液(35wt％氨，0.77wt)，继续搅拌至少1小时。让其分层，底部的有机层通过筒形直线过滤器过滤到另一个容器中。加入二氯甲烷(3体积)洗涤该直线过滤器，在减压下将溶液浓缩至约3体积。该溶液用二氯甲烷(5.8体积)稀释，进行真空蒸馏，浓缩至约3体积。该溶液用二氯甲烷(5.8体积)稀释，进行真空蒸馏，浓缩至约3体积。加入二异丙醚(1.8体积)，接着加入3′-(2-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)-1，1′-联苯-3-羧酸甲酯晶种，将溶液冷却至2-5℃，使其开始结晶。加入二异丙醚(7.0体积)，进行真空蒸馏，将溶液浓缩至约4.5体积。加入二异丙醚(4.4体积)，所得淤浆冷却至＜5℃，陈化至少1小时。真空过滤收集产物、用二异丙醚(2×3体积)洗涤，然后在＜50℃进行真空干燥。
期望收率：理论的80-82％。
1H nmr(CDCl3)：2.10(s，3H)；3.80-3.90(m，4H)；3.95(s，3H)；7.10(d，1H)；7.30(s，1H)；
7.35-7.45(m，2H)；7.50(t，1H)；7.75(d，1H)；8.05(d，1H)；8.30(s，1H).
步骤2 3′-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}乙基)氨基][1，1′-联苯]-3-羧酸盐酸盐的制备
3′-(2-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)-1，1′-联苯-3-羧酸甲酯(1wt)、(R)-3-氯苯乙烯氧化物(0.44体积)和甲苯(1体积)一起加热回流约16-24小时。取样对反应混合物进行LC分析(在220nm处残留的3′-(2-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)-1，1′-联苯-3-羧酸甲酯＜3％a/a时认为反应完成)。将混合物冷却至约90℃，依次加入2M氢氧化钠溶液(5.3体积)和甲醇(6.2体积)。使混合物成形便于蒸馏，在大气压下除去约3体积得到一种均匀黄色溶液(约1小时)。将其回流约5小时，取样用LC分析(在242nm处＜2％a/a N-酰基)。将该溶液冷却至＜50℃，加入甲醇(4体积)。将浓盐酸(1.5体积)、甲醇(3体积)和水(1体积)加热至约40-45℃。用30-40分钟时间将上述水解混合物加入到该酸溶液中。所得淤浆在40-45℃陈化至少20分钟，然后冷却至20-25℃。过滤收集产物，用水(2×2体积)洗涤，然后在60℃进行真空干燥。
期望收率：理论的85-87％。
1H nmr(d6-DMSO)：3.0-3.3(m，4H)；3.5-3.6(m，2H)；5.05(d，1H)；6.1(bs，1H)；6.35(bs，
1H)；6.7(d，1H)；6.9-7.0(n，2H)；7.25(t，1H)；7.35-7.45(m，3H)；7.5(s，1H)；7.6(t，1H)；7.9
(d，1H)；7.95(d，1H)；8.15(s，1H)；9.0(bs，1H)；9.5(bs，1H)；13.1(bs，1H).
实施例2
3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}异烟酸的制备
Figure A0182243900301
步骤1 N-苯基异烟酰胺的制备
在一个装有顶部搅拌器、J-Kem内部温度探头、回流冷凝器和加料漏斗的4颈RBF中加入盐酸异烟酰氯(50g，0.28mol)。往该固体中加入500ml 1，2-二氯乙烷，用冰/水浴将所得淤浆冷却至0℃。往加料漏斗中加入苯胺(31.4g，0.34mol)和Et3N(59.5g，0.59mol)在50ml 1，2-二氯乙烷的混合物。用25分钟时间将该混合物慢慢加入到上述淤浆中。加入头10ml后观察到轻微放热，温度从2.4℃升至15℃。观察到反应混合物慢慢冷却下来。该反应混合物变为无色并变成非均相。30分钟后撤除冰浴，加热至回流，保持1.5小时。加入100ml去离子水，形成灰白色沉淀。通过布氏漏斗上的滤纸过滤，收集沉淀物，将其置于干燥烘箱(60℃)中干燥一夜，得到45g(理论的81％)灰白色结晶固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：10.48(br s，1H)，8.79(d，2H)，7.85(d，2H)，7.77(d，2H)，7.37(t，2H)，7.14(t，1H)。
步骤2(a) N-苯基-3-溴异烟酰胺的制备
按《合成通讯》1997，27，1075-1086中所述，在一个装有顶部搅拌器和J-Kem内部温度探头的4颈RBF中加入N-苯基异烟酰胺(35.7g，0.18mol)和无水THF(700ml)。所有物料显得溶入溶液中。混合物在干冰/IPA浴中冷却至-69℃。往其中慢慢加入分成三份的正丁基锂(158ml，2.5M己烷溶液)。在加入头一份正丁基锂时观察到放热，温度升至约-41℃。橙色反应混合物略微不均匀。让其在冰/盐水浴中在1.5小时内温热至-5-0℃。将反应混合物重新冷却至-72℃，加入1，2-二氯乙烷(36g，0.189mol)在15ml THF中的混合液。观察到略微放热，温度升至-62℃。将反应混合物搅拌过夜，然后倒入到含有10体积SiO2的烧瓶中。加入甲醇(100ml)，将混合物减压浓缩。然后将干燥的硅胶放在硅胶床层的顶部。该硅胶的柱塞用40％乙酸乙酯/己烷作洗脱液进行洗涤。浓缩10升溶剂，得到一种灰白色固体。该物料在60℃真空干燥一夜，得到34g(理论的68％)灰白色固体物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：10.65(s，1H)，8.87(s，1H)，8.68(d，1H)，7.65(m，3H)，7.37(t，2H)，7.14(t，1H)。
步骤2(b)  N-苯基-3-碘异烟酰胺的制备
在一个装有顶部搅拌器和J-Kem内部温度探头的4颈RBF中加入N-苯基异烟酰胺(35.1g，0.18mol)和无水THF(700ml)。所有物料显得溶入溶液中。混合物在干冰/IPA浴中冷却至-69℃。往其中慢慢加入分成2份的正丁基锂(156ml，2.5M己烷溶液)。在加入头一份正丁基锂时观察到放热，温度升至约-41℃。橙色反应混合物略微不均匀。在2小时内让其慢慢温热至12℃。反应混合物重新冷却至-70℃。此时，加入碘(47.2g，0.19mol)的THF溶液(175ml)。让其温热，在室温下搅拌14小时。往该溶液中加入150ml偏亚硫酸氢钾饱和溶液，用二氯甲烷稀释。让2层分离，有机层用盐水萃取。再让2层分离，有机层用MgSO4干燥，过滤，经减压浓缩后得到一种黑色油状物。该物料用SiO2柱色谱精制，用40％乙酸乙酯/己烷作洗脱液。浓缩后得到38.6g(理论的67％)灰白色固体物。
步骤3  3-溴异烟酸盐酸盐的制备
在装有冷凝器和加热罩的RBF中加入N-苯基-3-溴异烟酰胺(34g，0.123mol)和200ml 25％HCl。搅拌3天进行反应。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。萃取出水层，将2层分离。往水层中加入固体Na2CO3直至pH为4～5，并出现暗色油层。用乙酸乙酯稀释并萃取。分离2层，将水层减压浓缩，得到一种灰白色固体。往其中加入100ml 2M HCl，收集固体物。灰白色固体在60℃真空烘箱中放置一夜。收率：22.4g(理论的76％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.83(s，1H)，8.61(d，1H)，7.65(d，1H)。
该方法也适用于3-碘-异烟酸的水解。
步骤4 3-溴异烟酸甲酯盐酸盐的制备
在搅拌下往3-溴异烟酸盐酸盐(27.4g，0.10mol)在乙酸乙酯(250ml)的悬浮液中加入1滴DMF，然后加入亚硫酰氯(18.5g，0.16mol)。该混合物在回流下加热1小时，令其冷却至室温，然后在减压下浓缩，得到一种灰白色固体物。往其中加入甲醇，回流2小时，然后减压浓缩，用乙酸乙酯稀释。收集布氏漏斗上的滤纸上的沉淀物。该白色固体用乙酸乙酯洗涤，然后风干。将该白色固体物置于60℃真空烘箱中过夜，同时通氮。
收率：18.5g(理论的71％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.80(s，1H)，8.59(d，1H)，7.62(d，1H)，3.91(s，3H)。
该方法也适用于3-碘-异烟酸的酯化。
步骤5 3-(3-硝基苯基)异烟酸甲酯的制备
往装有加热罩和回流冷凝器的RBF中加入3-碘异烟酸甲酯(5.1g，0.02mmol)、甲苯/乙醇4∶1的混合物(75ml)和1.0N碳酸钠溶液(25ml)，随后再加入二氯〔1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁〕钯(II)二氯甲烷加合物(1.4g，0.002mol)。将该反应混合物加热至回流，保持6小时。该红紫色反应混合物通过硅藻土压缩垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。该乙酸乙酯层先用去离子水洗涤，然后用10％盐酸水溶液洗3次。在减压下将水层浓缩至一半，然后用乙酸乙酯稀释。水层用碳酸钠中和、萃取并分离。有机层用MgSO4干燥，经过滤及减压浓缩后得到1.9g(理论的43％)灰白色固体物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.81(d，1H)，8.78(s，1H)，8.30(d，1H)，8.23(s，1H)，7.87-7.74(m，3H)，3.37(s，3H)。
步骤6  3-(3-氨基苯基)异烟酸甲酯的制备
往RBF中加入3-(3-硝基苯基)异烟酸甲酯(1.85g，7.16mmol)，再往其中加入甲醇(50ml)、甲酸铵(6.0g，35.8mmol)和5wt％Pd/C(Degussa型)。未注意到初始放热(触摸)，也未观察到气泡或气体逸出。2小时后观察到一些SM未溶解，故加入THF(25ml)以增加溶解性。在室温下反应缓慢。然后将反应混合物装入Buchi加氢反应器中过夜。然后将混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。所得溶液用水洗涤，分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤及减压浓缩。所得橙色油状物用硅胶闪色谱精制，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.15g(理论的71％)橙色油状物。
1H NMR (300MHz，d6-DMSO)δ：8.67(，d，1H)，8.63(s，1H)，7.59(d，1H)，7.08(t，1H)，
6.61-6.44(m，3H)，5.24(br s，2H)，3.67(s，3H).
步骤7 3-〔3-(2-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)苯基〕异烟酸甲酯的制备
在0℃在氮气氛围下用10分钟时间将N-(2-氯乙基)乙酰胺(0.32g)在乙酸乙酯(5ml)中的混合物加入到五氯化磷(0.55g)在乙酸乙酯(2ml)中的搅拌着的悬浮液中，以得到一种透明的淡草色溶液。在0℃经45分钟后用15分钟时间在0-5℃加入3-(3-氨基苯基)异烟酸甲酯(0.4g)的二氯甲烷(10ml)溶液。在0℃将该混合物搅拌10分钟，然后让其温热至最高20℃。3小时后，该混合物用氢氧化铵溶液(28％，5ml)处理10分钟，继续搅拌约1小时。令其分层，收集有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物用硅胶色谱(二氯甲烷∶甲醇∶氨＝100∶10∶1，体积比)精制，得到0.25g(48％)黄色油状物。
1H NMR(400，CDCl3)δ：8.70(d，1H)，8.65(s，1H)，7.62(d，1H)，7.39(t，1H)，7.11-7.00(m，
3H)，3.87-3.80(m，2H)，3.71(s，3H)，3.60-3.56(m，2H)，2.08(s，3H).
步骤8 3-{3-〔(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基〕氨基}乙基)氨基]苯基}异烟酸的制备
3-〔3-(2-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)苯基〕异烟酸甲酯(0.25g)和(R)-3-氯苯乙烯氧化物(0.13g)在无水甲苯(2ml)中的溶液在回流下(约110℃)加热18小时。将混合物冷却至约50℃，用5～10分钟时间加入1M氢氧化钠溶液(4.8ml)和甲醇(3ml)。将该装置改成蒸馏装置，在常压下蒸出4ml溶剂。所得均匀混合物在回流下加热2小时。将混合物冷却至＜50℃，滴加浓盐酸，将pH调节至7。将该水溶液装入硅胶柱中，用二氯甲烷和甲醇的混合物(8/2体积比)洗脱。分离出0.2g(57％)收湿性棕色固体产物。
1H NMR(400，CD3OD)δ：8.48(s，1H)，8.45(d，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.33-7.27(m，3H)，
7.16(t，1H)，6.86-6.80 (n，2H)，6.66(d，1H)，5.01-4.98(m，1H)，3.49-3.45(m，2H)，3.32-
3.20(m，3H)，3.14-3.09(m，1H).
实施例3
2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}-3-糠酸的制备
                      步骤l
                      步骤2
                      步骤3
步骤1  2-(3-氨基苯基)-3-糠酸乙酯盐酸盐的制备
在搅拌下往1-溴-3-硝基苯(50g)和3-糠酸乙酯(48.6g)在甲苯(500ml)中的溶液中加入乙酸钾(36.4g)和四(三苯基膦)钯(O)(14.3g)。混合物在回流下加热66小时，然后冷却至室温并通过硅藻土(50g)过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤(2×200ml)。将合并的滤液/淋洗液浓缩成油状物。加入甲醇(500ml)和1O％披钯炭(50％湿膏状物，3.2g)。混合物在1大气压氢压下搅拌，直至停止摄取为止。混合物通过硅藻土(50g)过滤。滤饼用乙酸乙酯(200ml)淋洗。将合并的滤液/淋洗液浓缩成油状物，加入乙酸乙酯(250ml)。溶液用水(100ml)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成油状物。加入二氯甲烷(50ml)，所得溶液通过硅胶柱塞(1OOg)过滤。该柱塞用二氯甲烷(2500ml)冲洗，以萃取出全部2-(3-氨基苯基)-3-糠酸乙酯盐酸盐。合并的滤液/淋洗液浓缩成油状物，加入甲基叔丁基醚(250ml)。在搅拌下往该溶液中慢慢加入4.0M HCl的二噁烷(93ml)溶液中。在0-5℃陈化15分钟后，过滤收集沉淀物，用甲基叔丁基醚(2×100ml)洗涤，在45-50℃在真空下干燥，得到46.8g(理论的71％)棕灰色固体标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：7.90(d，1H)，7.78(m，2H)，7.51(t，1H)，7.30(d，1H)，4.25(q，2H)，1.26(t，3H)。
步骤2 2-〔3-(2-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)苯基〕-3-糠酸乙酯的制备
在0℃在氮气氛围下用10分钟时间将N-(2-氯乙基)乙酰胺(1.21g)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物加入到五氯化磷(2.08g)在乙酸乙酯(2ml)中的搅拌着的悬浮液中。在0℃经45分钟后在0-5℃往上述溶液中加入甲苯(12ml)，以及一次性加入2-(3-氨基苯基)-3-糠酸乙酯盐酸盐(1.78g)。混合物在0-5℃搅拌10分钟。然后令其温热至最高20℃。2小时后，脒的形成基本完成(HPLC分析显示在220nm处2-(3-氨基苯基)-3-糠酸乙酯盐酸盐＜2％，a/a)。将混合物冷却至0-5℃，用20分钟时间加入碎冰(18g)，以破坏磷酰氯。以使内部温度保持低于25℃的速率加入氢氧化铵(28％，6.49ml)(约15分钟)。在20℃经1小时后往上述混合物中加入额外的乙酸乙酯(12ml)，分离出有机层，用去离子水洗涤(2×12ml)，然后减压浓缩。将残留物溶于丙酮(5ml)和乙酸乙酯(5ml)中，在40℃用草酸(0.72g)处理30分钟。在低于20℃的温度陈化至少12小时后，过滤收集沉淀物，用丙酮洗涤(2×0.5体积)，然后在45-50℃进行真空干燥，得到1.9g(73％)白色固体物。
1H NMR(400，d6-DMSO)δ：8.00(s，1H)，7.92-7.90(m，2H)，7.64-7.55(m，2H)，6.90(d，1H)，4.32(t，2H)，4.22(q，2H)，3.93(t，2H)，2.22(s，3H)，1.24(t，3H)。
步骤3 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}-3-糠酸的制备
用10分钟时间将氢氧化铵(28％，13ml)加入到2-〔3-(2-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)苯基〕-3-糠酸乙酯(13.0g)、去离子水(104ml)和甲苯(104ml)的混合物中。搅拌30分钟后，收集有机层，用去离子水(26ml)洗涤，浓缩至约30ml，共沸除去痕量水。加入(R)-3-氯苯乙烯氧化物(5.17g)，所得混合物在氮气下在110℃加热至少14小时。将该混合物冷却至约50℃。加入1M氢氧化钠水溶液(77.8ml)和甲醇(39ml)，将装置改为蒸馏装置。约1小时后，将所得均匀溶液在回流下加热(约4小时)直到完全水解为止(HPLC分析显示在220nm处，乙酸酯＜2％，a/a)。将混合物冷却至＜50℃。将甲醇(26ml)和1M盐酸(78ml)加热至约50℃。用20分钟时间加入上述反应混合物，将所形成的淤浆冷却至＜20℃，再陈化30分钟。过滤收集产物，用去离子水洗涤(2×26ml)，然后在50℃进行真空干燥，得到12.7g(95％)灰白色固体物。
1H NMR(400，d6-DMS0)δ：7.66(d，1H)，7.39(s，1H)，7.32-7.26(m，4H)，7.12-7.04(m，2H)，6.72(d，1H)，6.58(d，1H)，5.75(br，1H)，4.78-4.74(dd，1H)，3.17(t，2H)，2.92-2.70(m，4H)。

Claims (23)

1.一种制备式(IA)化合物或其药物上可接受的盐的方法：
Figure A0182243900021
其中：
R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，这些基团中每个都可任选地被1个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢或C1-6烷基；
X1和X2各自独立地代表(a)氢、(b)C1-6烷基-CO，或(c)任选地被卤素或C1-6烷基取代的芳基-CO基团，其条件是当其中的1个是(b)或(c)时，另1个是氢(a)；
R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W)：
Figure A0182243900022
式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基、-CO2H或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2H、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；以及
R8和R9各自独立地代表C1-6烷基；
该方法包含制备式(IB)化合物或其药物上可接受的盐的步骤：
Figure A0182243900031
其中：
R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，这些基团中每个都可任选地被1个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢或C1-6烷基；
R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W)：
式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；
R8和R9各自独立地代表C1-6烷基；以及
R11代表C1-6烷基或任选地被C1-6烷基或卤素取代的芳基。
2.一种制备式(IA)化合物或其药物上可接受的衍生物的方法：
其中：
R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，这些基团中每个都可任选地被1个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢或C1-6烷基；
X1和X2各自独立地代表(a)氢、(b)C1-6烷基-CO，或(c)任选地被卤素或C1-6烷基取代的芳基-CO基团，其条件是当其中的1个是(b)或(c)时，另1个是氢(a)；
R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W)：
式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基、-CO2H或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；以及
R8和R9各自独立地代表C1-6烷基；
该方法包括使式(IB)的化合物或其药物上可接受的盐水解：
其中：
R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，这些基团中每个都可任选地被1个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢或C1-6烷基；
R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W)：
式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；
R8和R9各自独立地代表C1-6烷基；以及
R11代表C1-6烷基或任选地被C1-6烷基或卤素取代的芳基；以及
任选地，当式(IB)中的基团R4被-CO2R8取代时，还包含使酯基-CO2R8水解的步骤，以制备一种其中R4被-CO2H基团取代的式(IA)化合物。
3.如权利要求1或2中所要求的式(IA)化合物的制备方法，其中式(IB)化合物是通过使式(II)化合物与式(III)化合物反应制备的：
Figure A0182243900062
4.如权利要求1-3中任何一项所要求的方法，其中R4代表W。
5.如权利要求1-4中任何一项所要求的方法，其中A代表苯基或者5元或6元杂芳基。
6.如权利要求1-5中任何一项所要求的方法，其中A代表苯基、吡啶、噻吩或呋喃基。
7.如权利要求1-6中任何一项所要求的方法，其中R6和R7代表氢。
8.如权利要求1-7中任何一项所要求的方法，其中n代表0。
9.如权利要求1-8中任何一项所要求的方法，其中R1代表任选地被1个或多个选自下列的取代基取代的芳基基团：卤素、C1-6烷氧基和三氟甲基。
10.如权利要求1-9中任何一项所要求的方法，其中R1代表被1个卤素基团取代的苯基。
11.如权利要求1-10中任何一项所要求的方法，其中R2代表氢。
12.如权利要求1-11中任何一项所要求的方法，其中R3代表氢。
13.如权利要求1-12中任何一项所要求的方法，其中X1和X2均代表氢。
14.如权利要求1-13中任何一项所要求的方法，其中R11代表甲基。
15.如权利要求1-14中任何一项所要求的方法，其中式(IA)化合物选自下列一组：
3′-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}乙基)氨基][1，1′-联苯]-3-羧酸盐酸盐，
2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}-3-糠酸，
3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}异烟酸，
3′-[((2R)-2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}丙基)氨基]-1，1′-联苯-2-羧酸，和
2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基}乙基)氨基]苯基}噻吩-3-羧酸及其药物上可接受的盐。
16.式(V)化合物的制备方法
          H2N-R4                                    (V)
包含在一种选自Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(O))、Pd/C和Pd2(dba)3的催化剂、一种适当的碱和一种适当的溶剂的存在下使式(VIIa)的化合物与式(VIIb)的化合物反应，接着使硝基还原：
其中：
R4代表基团(W)：
Figure A0182243900082
A代表呋喃或噻吩；
R5代表-CO2H或-CO2R8；
R6和R7独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2H、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；以及
Y代表溴、碘或三氟甲磺酸根。
17.式(V)化合物的制备方法
         H2N-R4                                (V)
包含在Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(O))和KOAc的存在下使式(VIIa)的化合物与式(VIIb)的化合物反应，接着使硝基还原：
Figure A0182243900091
其中：
R4代表基团(W)：
Figure A0182243900092
A代表呋喃或噻吩；
R5代表-CO2H或-CO2R8；
R6和R7独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2H、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；以及
Y代表溴、碘或三氟甲磺酸根。
18.如权利要求16或17所要求的方法，其中R5表COOH或COOCH3，R6和R7代表氢。
19.如权利要求16～18中任何一项所要求的方法，其中Y代表溴。
20.如权利要求17所要求的方法，其中式(V)化合物是2-芳基-3-羧基呋喃或2-芳基-3-羧基噻吩。
21.式(IB)的化合物：
Figure A0182243900101
其中：
R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，这些基团中每个都可任选地被1个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢或C1-6烷基；
R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W)：
Figure A0182243900102
式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；
R8和R9各自独立地代表C1-6烷基；以及
R11代表C1-6烷基或任选地被C1-6烷基或卤素取代的芳基。
22.式(III)的化合物：
其中：
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢或C1-6烷基；
R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W)：
Figure A0182243900112
式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；
R8代表C1-6烷基；以及
R11代表C1-6烷基或任选地被C1-6烷基或卤素取代的芳基。
23.式(IV)的化合物：
Figure A0182243900121
其中：
R2代表氢或C1-6烷基；
R3代表氢或C1-6烷基；
L代表离去基团；
R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W)：
式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2H、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基：C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；
R8代表C1-6烷基；以及
R11代表C1-6烷基或任选地被C1-6烷基或卤素取代的芳基。
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