[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL209540B1 - Pochodna oksadiazabicyklooktanu - Google Patents

Pochodna oksadiazabicyklooktanu

Info

Publication number
PL209540B1
PL209540B1 PL363360A PL36336001A PL209540B1 PL 209540 B1 PL209540 B1 PL 209540B1 PL 363360 A PL363360 A PL 363360A PL 36336001 A PL36336001 A PL 36336001A PL 209540 B1 PL209540 B1 PL 209540B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
vol
preparation
compounds
Prior art date
Application number
PL363360A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363360A1 (pl
Inventor
Jason William Beames Cooke
Bobby Neal Glover
Ronnie Maxwell Lawrence
Matthew Jude Sharp
Maria Fumiko Tymoschenko
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL363360A1 publication Critical patent/PL363360A1/pl
Publication of PL209540B1 publication Critical patent/PL209540B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Valve Device For Special Equipments (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna oksadiazabicyklooktanu.
Ta pochodna oksadiazabicyklooktanu i podobne związki stanowią związki pośrednie przy wytwarzaniu pochodnych aryloetanolodiaminy. Wiadomo, że związki tego typu są użyteczne jako agoniści atypowych β-adrenoreceptorów (znanych również jako β-3-adrenoreceptory).
Wiadomo, że atypowe β-adrenoreceptory występują w tkance tłuszczowej i w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Odkryto, że atypowe β-adrenoreceptory są szczególnie użyteczne jako termogeniczne środki przeciw otyłości i środki przeciwcukrzycowe. Związki o czynności agonistów względem atypowego β-adrenoreceptora również opisano jako użyteczne w leczeniu hiperglikemiii, jako środki wspomagające wzrost zwierząt, jako inhibitory agregacji płytek krwi, jako środki zwiększające siłę skurczu mięśnia sercowego i jako środki przeciwmiażdżycowe, oraz jako użyteczne w leczeniu jaskry.
Związki będące agonistami atypowych β-adrenoreceptorów opisane zostały, np. w WO
97/21665, WO 97/21666, WO 98/43953, WO 99/65877, WO 95/33724, EP 0455006 i EP 0543662.
Wynalazek dotyczy pochodnej oksadiazabicyklooktanu o wzorze (IB-1), którą stanowi:
W niniejszym opisie ujawniono ulepszony sposób wytwarzania pochodnych aryloetanolodiaminy z użyciem związków o wzorze (IB). Korzystnym związkiem o wzorze (IB) jest pochodna oksadiazabicyklooktanu o wzorze (IB-1) według wynalazku. Zaletą tego sposobu jest osiągnięcie większych wydajności, niż te uzyskiwane w przypadku uprzednich sposobów: sposób ten jest krótszy i obejmuje mniejszą liczbę etapów, reakcje są bardziej selektywne, np. regioselektywność reakcji otwierania pierścienia epoksydu jest wysoce selektywna. Sposób jest także korzystniejszy dla środowiska naturalnego ze względu na ograniczenie ilości toksycznych produktów ubocznych i rozpuszczalników. Nie ma dalszej potrzeby stosowania odczynników zawierających bor.
Opisano tu sposób wytwarzania związku o wzorze (IA) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej:
gdzie:
R1 oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca;
2
R2 oznacza atom wodoru;
3
R3 oznacza atom wodoru;
X1 i X2 niezależnie oznaczają atom wodoru;
R4 oznacza grupę (W):
PL 209 540 B1 w której A oznacza fenyl; R5 oznacza -CO2R8; R6 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru;
który obejmuje etap wytwarzania związku o wzorze (IB) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej:
gdzie:
R1 oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca; R2 oznacza atom wodoru;
R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza grupę (W):
w której A oznacza fenyl; R5 oznacza -CO2R8; R6 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru; R8 C1-C6-alkil.
Po przeprowadzeniu powyższego sposobu można ewentualnie przeprowadzić etap hydrolizy estrowej grupy -CO2R8, z wytworzeniem związku o wzorze (IA), w którym R4 jest podstawiony -CO2H.
Ten ewentualny etap hydrolizy grupy estrowej -CO2R8 prowadzący do otrzymania związku o wzorze (IA), w którym R4 jest podstawiony grupą -CO2H, można prowadzić w dodatkowym etapie hydrolizy w standardowych warunkach prowadzenia hydrolizy znanych fachowcom.
Stosowane tu określenie „alkil oznacza zarówno prostołańcuchowe, jak i rozgałęzione nasycone grupy węglowodorowe. Do przykładowych grup alkilowych należą metyl, etyl, propyl i butyl.
Stosowane tu określenie „atom chlorowca oznacza atom wybrany spośród atomów fluoru, chloru, bromu i jodu.
Korzystnie A znajduje się w pozycji meta względem pierścienia fenylu. 55
W związku o wzorze (IA) R5 korzystnie oznacza -CO2H. W związku o wzorze (IB) R5 korzystnie oznacza -CO2CH3.
Należy zdawać sobie sprawę z tego, że wszystkie związki o wzorze (IA) są optycznie czynne. Opisanym sposobem można otrzymywać poszczególne, wyodrębnione izomery i ich mieszaniny, w tym racematy.
Korzystnie związkiem o wzorze (IA) jest chlorowodorek kwasu 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}etylo)amino][1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Pochodne aryloetanolodiaminy są znane jako agoniści β-3-adrenoreceptora. Korzystnie związek o wzorze (IA) jest agonistą β-3-adrenoreceptora. Korzystniej związek o wzorze (IA) jest selektywnym agonistą β-3-adrenoreceptora.
W poniższym opisie grupy R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, W i A mają powyżej podane znaczenie, o ile inaczej nie podano. R4 ma znaczenie zdefiniowane w przypadku powyższego wzoru (IB), o ile inaczej nie podano.
Związek o wzorze (IB) można wytworzyć na drodze reakcji związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III):
PL 209 540 B1
w podwyż szonej temperaturze i pod zwię kszonym ciś nieniem, ewentualnie w obecnoś ci jednego lub większej liczby C3-C6-alkanoli, acetonitrylu, N-metylopirolidynonu (NMP), octanu izobutylu, octanu izopropylu, dimetyloformamidu (DMF), toluenu, ksylenu lub dimetyloacetamidu (DMA); korzystnie toluenu i/lub ksylenu. Temperatura reakcji dogodnie wynosi 100°C lub jest wyższa, korzystnie 100-150°C, korzystniej 100-120°C.
Reakcję związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III) prowadzącą do wytworzenia związku o wzorze (IB) i dalszą konwersję związku o wzorze (IB) w związek o wzorze (IA) można prowadzić w odrębnych etapach lub in situ. Reakcję tę korzystnie prowadzi się in situ.
Związek o wzorze (III) można wytworzyć ze związku o wzorze (IV):
w którym L oznacza grupę odszczepiają c ą się taką jak atom chlorowca (np. atom chloru), na drodze cyklizacji w obecności rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej: dichlorometan (DCM), EtOAc, toluen i/lub ksylen, i zasady wybranej z grupy obejmującej: Na2CO3, NaOH, bezwodny Et3N i/lub aminę, np. wodny roztwór NH3. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest DCM. Korzystną zasadą jest wodny roztwór NH3.
Związki o wzorze (IV) można wytworzyć ze związków o wzorze (V) z zastosowaniem dowolnego odpowiedniego sposobu wytwarzania amidyn. Przykładowo związki te można wytworzyć na drodze kondensacji związku o wzorze (VI), w którym L oznacza wyżej zdefiniowaną grupę odszczepiającą, w obecności rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej: DCM, toluen, EtOAc lub CH3CN, i PCI5 lub POCI3. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest EtOAc. Korzystnie obecny jest PCI5.
(VI)
Związki o wzorze (V) można wytworzyć poddając związek o wzorze (VII) reakcji ze związkiem o wzorze (VIII) zgodnie ze sposobem Thompsona (J. Org Chem. 1984, 49, 5237),
PL 209 540 B1 gdzie Z oznacza atom chlorowca lub ugrupowanie trifluorometanosulfonianu, w odpowiednich warunkach sprzęgania kwasu boronowego, np. palladu na węglu i węglanu sodu lub Pd(PPh3)4 (tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0)), a następnie prowadząc redukcję grupy nitrowej z zastosowaniem standardowych sposobów, np. w atmosferze wodoru z użyciem odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na węglu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan (DME), octan etylu, octan izopropylu, toluen, izooktan, cykloheksan lub woda, albo mieszanina tych rozpuszczalników, ewentualnie w podwyższonej temperaturze.
Związki o wzorze (V) można również wytworzyć poddając związek o wzorze (VIII) reakcji ze związkiem o wzorze (IX) z zastosowaniem opisanych powyżej standardowych sposobów sprzęgania kwasu boronowego.
Związki o wzorze (VI) można wytworzyć poddając związek o wzorze (X) reakcji z bezwodnym HCl.
(X)
Dalsze sposoby wytwarzania związków o wzorze (V) ujawniono w WO 97/21665.
Związki o wzorach (VII), (VIII), (IX) i (X) są znanymi związkami i można je wytworzyć znanymi fachowcom sposobami.
Fachowcy zdają sobie sprawę z tego, że w wytwarzaniu związku o wzorze (IA) lub jego solwatu może okazać się konieczne i/lub pożądane zabezpieczenie w cząsteczce jednej lub większej liczby wrażliwych grup, by uniknąć niepożądanych reakcji ubocznych. Grupy zabezpieczające stosowane w wytwarzaniu związku o wzorze (IA) można stosować zgodnie z typowym sposobem. Patrz, np. „Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, London (1973) lub „Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York (1981). Typowe grupy zabezpieczające grupy aminowe mogą obejmować, np. grupy aralkilowe, takie jak benzyl, difenylometyl lub trifenylometyl; i grupy acylowe, takie N-benzyloksykarbonyl lub t-butoksykarbonyl. Typowe grupy zabezpieczające atom tlenu mogą obejmować, np. grupy alkilosililowe, takie jak trimetylosilil lub tert-butylodimetylosilil; ugrupowania eterów alkilowych, takie jak tetrahydropiranyl, lub tert-butyl; albo ugrupowania estrów, takie jak ugrupowanie octanu.
Jakiekolwiek obecne grupy zabezpieczające można usuwać z zastosowaniem typowych procedur. Grupę aryloalkilową, taką jak benzyl, można odszczepić na drodze hydrogenolizy w obecności katalizatora, np. palladu na węglu drzewnym; grupę acylową, taką jak N-benzyloksykarbonyl, można usunąć na drodze hydrolizy, z użyciem, np. bromowodoru w kwasie octowym lub na drodze redukcji, np. uwodorniania katalitycznego.
Należy zdawać sobie sprawę z tego, że w jakimkolwiek z opisanych powyżej ogólnych sposobów może okazać się pożądane, a nawet konieczne zabezpieczanie wrażliwych grup w cząsteczce, jak opisano. Zatem etap reakcji stanowiący odbezpieczanie zabezpieczonej pochodnej związku o ogólnym wzorze (IA) lub jej soli moż na prowadzić po dowolnym z powyż ej opisanych sposobów.
Tak więc, gdy jest to konieczne i/lub pożądane, prowadzić w dowolnej sekwencji po którymkolwiek z ogólnych sposobów:
(i) usuwanie jakichkolwiek grup zabezpieczających; i (ii) przemianę związku o wzorze (IA) lub jego solwatu w jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat.
Wynalazek dodatkowo zilustrowano poniższym przykładem. Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza.
P r z y k ł a d 1: Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}etylo)amino][1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
PL 209 540 B1
PL 209 540 B1
Etap 1: Wytwarzanie 3'-(2-metylo-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-ilo)-1,1'-bifenylo-3-karboksylanu metylu
W trakcie mieszania do suspensji pentachlorku fosforu (1,1 wag.) w octanie etylu (2,2 obj.) w temperaturze 0-5°C i w atmosferze azotu dodano w ciągu około 20 minut N-(2-chloroetylo)acetamidu (0,64 wag.). Po mieszaniu przez około 20 minut w temperaturze 0-5°C dodano w ciągu około 30 minut roztworu 3'-amino-(1,1'-bifenylo)-3-karboksylanu metylu (1 wag.) w octanie etylu (6,6 obj.) w temperaturze 0-5°C. Dodano następnie octanu etylu (2 obj.) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury 20-25°C, po czym mieszano w tej temperaturze przez co najmniej 2 godziny, a następnie pobrano próbkę do analizy. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 2-5°C i mieszano przez co najmniej 1 godzinę, w trakcie której doszło do całkowitego wytrącenia się produktu. Mieszaninę przesączono i substancję stałą przemyto octanem etylu (2x2 obj.). Bezbarwną substancję stałą wysuszono poprzez odessanie i pobrano próbkę w celu analizy.
Powyższy placek filtracyjny chlorowodorku amidyny przeprowadzono w stan suspensji w mieszaninie dichlorometanu (7,3 obj.) i wody (około 7,3 obj.) w temperaturze 20-25°C. Dodano roztworu wodorotlenku amonu (35% wag./wag. amoniaku, 0,77 wag.) i mieszanie kontynuowano przez co najmniej 1 godzinę. Warstwy pozostawiono do rozdzielenia, dolną warstwę organiczną przesączono przez wkład filtracyjny do innego naczynia. Zastosowano dichlorometan (3 obj.) do przepłukania przewodu i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do około 3 obj. Roztwór rozcieńczono dichlorometanem (5,8 obj.) i poddano destylacji próżniowej, zatężając roztwór do około 3 obj. Roztwór rozcieńczono dichlorometanem (5,8 obj.) i poddano destylacji próżniowej, zatężając do około 3 obj. Dodano eteru diizopropylowego (1,8 obj.), a następnie kryształów zaszczepiających 3'-(2-metylo-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-ilo)-1,1'-bifenylo-3-karboksylanu metylu i roztwór ochłodzono do 2-5°C w celu zainicjowania krystalizacji. Dodano eteru diizopropylowego (7,0 obj.) i przeprowadzono destylację próżniową, zatężając roztwór do około 4,5 obj. Dodano eteru diizopropylowego (4,4 obj.), zawiesinę ochłodzono do temperatury < 5°C i mieszano przez co najmniej 1 godzinę. Produkt zebrano poprzez odsączenie pod próżnią, przemyto eterem diizopropylowym (2x3 obj.) i wysuszono pod próżnią w temperaturze < 50°C.
Oczekiwana wydajność: 80-82% teoret.
1H-NMR (CDCl3): 2,10 (s, 3H); 3,80-3,90 (m, 4H); 3,95 (s, 3H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,357,45 (m, 2H); 7,50 (t, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,30 (s, 1H).
Etap 2: Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}etylo)amino] [1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
3'-(2-Metylo-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-ilo)-1,1'-bifenylo-3-karboksylan metylu (1 wag.), tlenek (R)-3-chlorostyrenu (0,44 obj.) i toluen (1 obj.) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 16-24 godzin. Pobrano próbki mieszaniny reakcyjnej w celu analizy metodą LC (reakcja zaszła do końca, gdy pozostało 3'-(2-metylo-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-ilo)-1,1'-bifenylo-3-karboksylanu metylu < 3% powierzchni, przy około 220 nm). Mieszaninę ochłodzono do około 90°C i dodano 2M roztworu wodorotlenku sodu (5,3 obj.), a nastę pnie metanolu (6,2 obj.). Mieszaninę poddano destylacji i usunięto około 3 obj. pod ciśnieniem atmosferycznym, z wytworzeniem homogenicznego żółtego roztworu (około 1 godziny). Roztwór ten ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 5 godzin, pobrano próbki i sprawdzono metodą LC (N-acyl < 2% powierzchni, przy około 242 nm). Roztwór ochłodzono do temperatury < 50°C i dodano dodatkowo metanolu (4 obj.).
Stężony kwas chlorowodorowy (1,5 obj.), metanol (3 obj.) i wodę (1 obj.) ogrzewano do temperatury około 40-45°C. Do roztworu kwasu dodano powyższej mieszaniny produktu hydrolizy w ciągu 30-40 minut. Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze 40-45°C przez co najmniej 20 minut, a nastę pnie ochł odzono do temperatury 20-25°C. Produkt zebrano poprzez odsą czenie, przemyto wodą (2x2 obj.), a następnie wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C.
Oczekiwana wydajność: 85-87% teoret.
1H-NMR (d6-DMSO): 3,0-3,3 (m, 4H); 3,5-3,6 (m, 2H); 5,05 (d, 1H); 6,1 (bs, 1H); 6,35 (bs, 1H);
6,7 (d, 1H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 9,0 (bs, 1H); 9,5 (bs, 1H); 13,1 (bs, 1H).

Claims (1)

  1. Pochodna oksadiazabicyklooktanu o wzorze (IB-1), którą stanowi:
PL363360A 2001-01-31 2001-12-17 Pochodna oksadiazabicyklooktanu PL209540B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0102407.4A GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-01-31 Process
PCT/US2001/049355 WO2002066418A2 (en) 2001-01-31 2001-12-17 Process for the preparation of arylethanoldiamines useful as agonists of the beta-3-adrenoceptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363360A1 PL363360A1 (pl) 2004-11-15
PL209540B1 true PL209540B1 (pl) 2011-09-30

Family

ID=9907833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363360A PL209540B1 (pl) 2001-01-31 2001-12-17 Pochodna oksadiazabicyklooktanu

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7425639B2 (pl)
EP (1) EP1366016B1 (pl)
JP (2) JP4421818B2 (pl)
KR (1) KR100895159B1 (pl)
CN (3) CN1765886A (pl)
AT (1) ATE478838T1 (pl)
AU (1) AU2002253815B2 (pl)
BR (1) BR0116853B1 (pl)
CA (1) CA2435126C (pl)
CZ (1) CZ304887B6 (pl)
DE (1) DE60142931D1 (pl)
ES (1) ES2349455T3 (pl)
GB (1) GB0102407D0 (pl)
HK (1) HK1060873A1 (pl)
HU (1) HUP0303025A3 (pl)
IL (4) IL156640A0 (pl)
MX (1) MXPA03006845A (pl)
NO (1) NO20033400L (pl)
NZ (1) NZ526845A (pl)
PL (1) PL209540B1 (pl)
WO (1) WO2002066418A2 (pl)
ZA (1) ZA200305039B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8778998B2 (en) 2009-04-10 2014-07-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
CN104684549A (zh) 2012-02-09 2015-06-03 奥瑟克斯公司 治疗膀胱过度活动症的毒蕈碱性受体拮抗剂和β-3肾上腺素能受体激动剂的组合
AU2015358378A1 (en) 2014-12-03 2017-06-29 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
ES2967863T3 (es) 2015-10-23 2024-05-06 B3Ar Therapeutics Inc Ion dipolar de solabegron y usos del mismo

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE200619C (pl)
DE2965655D1 (en) 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
DD200619A1 (de) * 1981-08-21 1983-05-25 Heinz Paul Verfahren zur herstellung von 1,2-disubstituierten deltaquadrat-imidazolinen und deren salzen
EP0103830A3 (de) 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
GB8519154D0 (en) 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
DE3718638A1 (de) 1987-06-04 1988-12-22 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3934436A1 (de) 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
GB9111426D0 (en) 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
GB9111425D0 (en) 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
NO179246C (no) 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
GB9207964D0 (en) 1992-04-10 1992-05-27 Ici Plc Chemical compounds
GB9313574D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
WO1995033724A1 (en) 1994-06-09 1995-12-14 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists
GB9525121D0 (en) * 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9525177D0 (en) * 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2751646B1 (fr) 1996-07-23 1999-01-22 Sanofi Sa Phenoxypropanolamine a action antagoniste beta3-adrenergique
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0102408D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE478838T1 (de) 2010-09-15
EP1366016B1 (en) 2010-08-25
IL195384A0 (en) 2009-08-03
IL156640A (en) 2010-12-30
ES2349455T3 (es) 2011-01-03
NZ526845A (en) 2005-09-30
CA2435126C (en) 2012-03-13
MXPA03006845A (es) 2003-11-13
CN1487916A (zh) 2004-04-07
KR100895159B1 (ko) 2009-05-04
US7425639B2 (en) 2008-09-16
CN100390160C (zh) 2008-05-28
HK1060873A1 (en) 2004-08-27
WO2002066418A3 (en) 2003-02-06
HUP0303025A2 (hu) 2003-12-29
ZA200305039B (en) 2004-08-31
CZ20032086A3 (en) 2004-03-17
CZ304887B6 (cs) 2015-01-07
CN1765893A (zh) 2006-05-03
BR0116853A (pt) 2004-02-25
HUP0303025A3 (en) 2012-01-30
BR0116853B1 (pt) 2014-04-08
CA2435126A1 (en) 2002-08-29
NO20033400D0 (no) 2003-07-30
NO20033400L (no) 2003-09-30
JP4421818B2 (ja) 2010-02-24
GB0102407D0 (en) 2001-03-14
US20040077868A1 (en) 2004-04-22
JP2009137946A (ja) 2009-06-25
JP2004524307A (ja) 2004-08-12
CN1765886A (zh) 2006-05-03
WO2002066418A2 (en) 2002-08-29
IL156640A0 (en) 2004-01-04
JP5049946B2 (ja) 2012-10-17
IL195385A0 (en) 2009-08-03
DE60142931D1 (de) 2010-10-07
KR20030087183A (ko) 2003-11-13
AU2002253815B2 (en) 2005-07-14
PL363360A1 (pl) 2004-11-15
EP1366016A2 (en) 2003-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101461291B1 (ko) 약학적 활성 화합물의 제조 방법
KR101677915B1 (ko) 다비가트란 에텍실레이트의 중간체 생성물의 제조 방법
EP2530082A1 (en) Process for preparing 2, 3-disubstituted indoles
US20070093540A1 (en) process for the preparation of angiotensin ii antagonistic compounds
JP5049946B2 (ja) β−アドレナリン受容体のアゴニストとして有用なアリールエタノールジアミンの製造方法
US7709677B2 (en) Process of preparing arylethanoldiamines
JP2008531642A (ja) 薬学活性化合物イルベサルタンおよびその合成中間体を得る方法
KR100683614B1 (ko) 항-비만 및 항-당뇨 특성을 갖는 아릴에탄올아민 유도체의제조 방법
US7232907B2 (en) Process for production of naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives
EP1751104B1 (en) Synthesis methods and intermediates for the manufacture of rizatriptan
AU2002253815A1 (en) Process for the preparation of arylethanoldiamines useful as agonists of the beta-3-adrenoceptor
WO2009064210A2 (en) Process
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
US7145014B2 (en) Process for the preparation of quinoline derivatives
KR20070117381A (ko) 로사탄의 새로운 제조방법
JP4752121B2 (ja) ニトリル誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法
WO2006010079A2 (en) Process for preparing naratriptan hydrochloride
KR20070090937A (ko) 2-(피라졸-1-일)피리딘 유도체
JP2001064265A (ja) アルキルヒダントイン類