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CN101068782A - 合成4－(3－磺酰基苯基)－哌啶类的方法 - Google Patents

合成4－(3－磺酰基苯基)－哌啶类的方法 Download PDF

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CN101068782A
CN101068782A CNA2005800385658A CN200580038565A CN101068782A CN 101068782 A CN101068782 A CN 101068782A CN A2005800385658 A CNA2005800385658 A CN A2005800385658A CN 200580038565 A CN200580038565 A CN 200580038565A CN 101068782 A CN101068782 A CN 101068782A
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CN
China
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compound
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acid
sulfide
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CNA2005800385658A
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English (en)
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R·德斯蒙德
P·N·迪瓦恩
C·索内松
D·R·高斯尔
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NSAB Filial af Neurosearch Sweden AB
Original Assignee
A Carlsson Research AB
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Abstract

本发明涉及制备式(VI)的4－(磺酰基苯基)－哌啶类及其药学上可接受的盐的方法，该方法包含氧化式(VII)或式(VIII)的硫化物而分别得到式(IX)或式(X)的化合物，随后催化还原式(IX)的化合物或使式(X)的化合物脱水而得到式(IX)的化合物，随后催化还原式(IX)的化合物得到式(VI)的化合物。

Description

合成4-(3-磺酰基苯基)-哌啶类的方法
发明背景
4-(3-甲磺酰基苯基)-1-N-丙基哌啶可用作多巴胺神经传递的调节剂并且具有治疗应用，例如用于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和精神分裂症。制备4-(磺酰基苯基)哌啶类的合成方法描述在PCT专利公开号WO 01/46145和WO 01/46145中。
本发明提供了用于制备4-(磺酰基苯基)哌啶类及其药学上可接受的盐的方法。本发明的主题方法提供了高产率和纯度的4-(磺酰基苯基)哌啶类，同时将合成步骤减少到了最低限度。
发明概述
本发明涉及制备式VI的4-(磺酰基苯基)-哌啶类及其药学上可接受的盐的方法：
Figure A2005800385650009Q1
其中：
R1选自：
(1)-CH3；和
(2)-CH2CH3；
R2选自：
(1)-CH2CH3；
(2)-CH2CH2CH3；
(3)-CH2CH2CH2CH3；
(4)-CH(CH3)CH2CH3；
(5)-CH2CH(CH3)2；
(6)-CH2CH2OCH3；和
(7)-CH2CH＝CH2；
R3选自：
(1)氢，和
(2)氟；
R4选自：
(3)氢；和
(4)氟。
发明详述
本发明涉及制备用作药物活性剂的4-(磺酰基苯基)-哌啶类的方法。
本发明的一个实施方案涉及制备式VI的4-(磺酰基苯基)-哌啶及其药学上可接受的盐的方法：
Figure A20058003856500101
其中：
R1选自：
(1)-CH3；和
(2)-CH2CH3；
R2选自：
(1)-CH2CH3；
(2)-CH2CH2CH3；
(3)-CH2CH2CH2CH3；
(4)-CH(CH3)CH2CH3；
(5)-CH2CH(CH3)2；
(6)-CH2CH2OCH3；和
(7)-CH2CH＝CH2；
R3选自：
(1)氢，和
(2)氟；
R4选自：
(1)氢；和
(2)氟；
该方法包含氧化式VII或VIII的硫化物：
Figure A20058003856500111
分别得到式IX或X的化合物：
Figure A20058003856500112
随后催化还原式IX的化合物或使式X的化合物脱水得到式IX的化合物，随后催化还原式IX的化合物得到式VI的化合物：
Figure A20058003856500121
或其药学上可接受的盐。
本发明还分别涉及上述途径。在本发明的一个优选的实施方案中，当R1＝Me且R2＝n-Pr时，R3和R4不为H。
本发明的一个实施方案涉及制备式I的1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶或其药学上可接受的盐的方法：
该方法包含氧化式II的硫化物：
Figure A20058003856500123
从而得到式III的化合物：
随后催化还原式III的化合物而得到式I的化合物：
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及制备式I的1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶或其药学上可接受的盐的方法：
Figure A20058003856500132
该方法包含氧化式IV的硫化物：
Figure A20058003856500133
而得到式V的化合物：
随后使用强酸使式V的化合物脱水而得到式III的化合物：
Figure A20058003856500142
随后催化还原式III的化合物而得到式I的化合物：
Figure A20058003856500143
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及制备式I的1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]哌啶或其药学上可接受的盐的方法：
该方法包含使用强酸使式IV的醇脱水：
Figure A20058003856500151
从而得到式II的硫化物：
Figure A20058003856500152
氧化式III的硫化物而得到式III的化合物：
Figure A20058003856500153
随后催化还原式III的化合物而得到的式I化合物：
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及制备式XI的1-乙基-4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]哌啶或其药学上可接受的盐的方法：
Figure A20058003856500161
该方法包含氧化式XII的硫化物：
Figure A20058003856500162
而得到式XIII的化合物：
Figure A20058003856500163
随后催化还原式XIII的化合物而得到式XI的化合物：
Figure A20058003856500164
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及制备式XI的1-乙基-4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]哌啶或其药学上可接受的盐的方法：
Figure A20058003856500171
该方法进一步包含使用强酸使式XIV的醇脱水：
Figure A20058003856500172
从而得到式XII的硫化物：
随后氧化式XII的硫化物而得到式XIII的化合物：
随后催化还原式XII的化合物而得到的式XI化合物：
Figure A20058003856500181
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及制备式XI的1-乙基-4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]哌啶或其药学上可接受的盐的方法：
Figure A20058003856500182
该方法进一步包含氧化式XIV的硫化物：
Figure A20058003856500183
从而得到式XV的化合物：
Figure A20058003856500184
随后使用强酸使式XV的化合物脱水而得到式XIII的化合物：
Figure A20058003856500191
随后催化还原式XIII的化合物而得到式XI的化合物：
Figure A20058003856500192
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，所述的强酸为强无机酸或强有机酸。在本发明的一个实施方案中，所述的强酸选自硫酸、盐酸、氢氟酸、磷酸、多磷酸、硝酸和三氟乙酸。使用强酸使式VIII、IV、XIV、X、V或XV的醇类脱水任选净或在溶剂中进行。在本发明的一个实施方案中，所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、己烷和水。
在本发明的一个实施方案中，使用催化氧化剂对式VII、II、XII、IV、XIV或VIII的硫化物进行氧化，所述的催化氧化剂诸如钨、钌、铼、钼、锇、硅钨酸盐(例如(Bu4N)4[γ-SiW10O34(H2O)2])或铬氧化剂。添加咪唑、磷酸盐或羧化物显著提高了有机硫化物氧化的速率。
在本发明的一个实施方案中，所述的催化氧化剂为钨氧化剂。在该实施方案的一个方面中，所述的钨氧化剂为钨酸钠。
在本发明的一个实施方案中，所述的氧化剂为过氧化物。在该实施方案的一个方面中，所述的过氧化物为过氧化钠、过氧化氢、次氯酸钠、溴酸钠、高碘酸钠、过氧乙酸或过氧苯甲酸。在该实施方案的另一个方面中，所述的过氧化物为过氧化钠。在该实施方案中，所述的过氧化物为过氧化钠的水溶液。
在本发明的另一个实施方案中，使用化学计量的氧化剂对式VII、II、XII、IV、XIV或VIII的硫化物进行氧化。优选的化学计量的氧化剂为过氧化物、臭氧、MCPBA或KMnO4。然而，优选上述详细描述的催化氧化剂。
在本发明的一个实施方案中，氧化式VII、II、XII、IV、XIV或VIII的硫化物的步骤在低于3的pH下进行。在该实施方案中，氧化式VII、II、XII、IV、XIV或VIII的硫化物的步骤在低于2的pH下进行。进一步地，在该实施方案中，氧化式VII、II、XII、IV、XIV或VIII的硫化物的步骤在低于1的pH下进行。
在本发明的一个实施方案中，氧化式VII、II、XII、IV、XIV或VIII的硫化物的步骤在高于30℃(包括30℃)的温度下进行。在该实施方案中，氧化式VII、II、XII、IV、XIV或VIII的硫化物的步骤在高于40℃(包括40℃)的温度下进行。进一步地，在该实施方案中，氧化式VII、II、XII、IV、XIV或VIII的硫化物的步骤在40℃-60℃(包括40℃或60℃)的温度下进行。此外，在该实施方案中，氧化式VII、II、XII、IV、XIV或VIII的硫化物的步骤在50℃-55℃(包括50℃或55℃)的温度下进行。
用于对式VII、II、XII、IV、XIV或VIII的硫化物进行氧化步骤的优选溶剂包含含有有机溶剂的水溶液，所述的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醚、二甘醇二甲醚和甲基叔丁基醚。最优选的有机溶剂为甲苯。
在本发明的一个实施方案中，催化还原式IX、III或XIIII的化合物的步骤包含催化氢化。在该实施方案中，催化还原式IX、III或XIII的化合物的步骤包含使用钯催化剂、铂催化剂或钌催化剂的催化氢化。在该实施方案中，催化还原式IX、III或XIII的化合物的步骤包含使用钯催化剂的催化氢化。在该实施方案中，催化还原式IX、III或XIII的化合物的步骤包含使用钯/炭催化剂的催化氢化。进一步地，在该实施方案中，催化还原式IX、III或XIII的化合物的步骤包含使用10％钯/炭或5％钯/炭催化剂的催化氢化。
在本发明的一个替代的实施方案中，催化还原式IX、III或XIII的化合物的步骤包含催化转移氢化。在该实施方案中，催化还原式IX、III或XIII的化合物的步骤包含使用铑催化剂或钌催化剂和氢转移源催化转移氢化。在该实施方案中，铑催化剂可以选自双((五甲基环戊二烯基)铑氯化物)和双((环戊二烯基)铑氯化物)，任选有交替的配体存在。在该实施方案中，钌催化剂可以选自双((4-异丙基-亚苄基)钌氯化物)和双((环戊二烯基)钌氯化物)，任选有交替的配体存在。在该实施方案中，氢转移源可以为酸或醇，诸如甲酸、甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇或正丁醇。在该实施方案中，碱任选与氢转移源一起存在。碱可以为无机碱，诸如选自氢氧化钾或氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠、醇钾或醇钠等的碱。醇盐可以来源于低级(C1-C5)或高级(＞C6)伯、仲或叔醇类。
用于对式IX、III或XIII的化合物进行催化还原步骤的溶剂包括含有醇的水溶液，所述的醇诸如选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇或正丁醇的醇。在该实施方案中，所述的醇可以为甲醇。
术语″药学上可接受的盐″意旨由药学上可接受的无毒性碱或酸制备的盐，所述的无毒性碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。可以由药学上可接受的无毒性酸、包括无机酸和有机酸制备盐。这类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选苯磺酸、柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和酒石酸。应理解，本文所用的涉及本发明化合物的含义还包括药学上可接受的盐。
用于本发明的主题方法的原料和试剂为商购的或在文献中已知的或可以按照文献对类似化合物所述的方法制备。在进行反应或纯化所得反应产物的过程中需要的技术为本领域技术人员所公知。纯化操作步骤包括结晶、蒸馏、正相或反相色谱法。
提供下列实施例仅作为解释目的，并且绝不意味着以任何方式来限制本发明的范围。
                       实施例1
Figure A20058003856500221
    原料     量     摩尔
    2，2，6，6-四甲基哌啶THFHex-Li(在己烷中33％)1-溴-2-氟苯CH3SSCH3THF丙烯酸甲酯2M NaOHMTBE2M HCl     0.226kg0.6L0.598L0.175kg0.133L0.7L0.180L1.4L2×1.4L2×1.05L     1.6eq1.5eq1.0eq1.5eq2.0eq8eq
向在-50℃下或氮气环境中的2，2，6，6-四甲基哌啶在四氢呋喃中的溶液中加入己基锂(-50℃至-30℃)。将该混合物温热至环境温度并且于-78℃(-80℃至-60℃)下加入到1-溴-2-氟苯和二甲基二硫化物在四氢呋喃中的溶液中。将该混合物缓慢温热至环境温度，冷却至0℃并且用丙烯酸甲酯猝灭，其中在整个添加过程中将反应温度保持在＜30℃，随后添加NaOH(2M)。蒸发有机溶剂并且用叔丁基甲基醚萃取水相。用盐酸水溶液(2M)洗涤有机相并且将合并的有机相蒸发至干而得到油状物。通过柱色谱法，使用与残余物相比7个质量当量的二氧化硅并且使用庚烷作为洗脱剂纯化残余物得到标题化合物。MS m/z(相对强度，70eV)222(M+，bp)，220(M+，91)，189(24)，187(25)，126(97)。
                        实施例2
Figure A20058003856500231
  原料     量     摩尔
  1-溴-2-氟-3-(甲硫基)苯THFHex-Li(在己烷中33％)1-乙基-4-哌啶酮THFMeOH5M HCl庚烷MTBE30％ NaOHi-PrOAc饱和NaCl     11.0kg55L14L6.012kg2L4L44L44L43L33L66L44L     1.0eq1.0eq0.95eq
在50分钟内于氮气环境中向-78℃下的1-溴-2-氟-3-(甲硫基)苯在THF中的溶液中加入己基锂，其中在整个添加过程中将反应温度维持在＜-60℃。将该混合物在-78℃下搅拌1分钟且然后在50分钟内加入1-乙基-4-哌啶酮，其中在整个添加过程中将反应温度维持在＜-60℃。将该混合物在-75℃至-70℃下搅拌60分钟。然后于-70℃至-60℃下于9分钟期限内用MeOH使该反应混合物猝灭，且然后使该体系达到室温。在0-15℃下于50分钟期限内用5M HCl处理该反应混合物。首先用庚烷且然后用TBME萃取该含水混合物。然后在0-15℃下于50分钟期限内用30％NaOH碱化水层，且然后用i-PrOAc萃取。用盐水洗涤有机层且然后蒸发至干得到11.2kg油状残余物。MS m/z(相对强度，70eV)269(M+，49)，254(bp)，236(36)，169(13)，109(17)。
                       实施例3
Figure A20058003856500241
将1-乙基-4-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]哌啶-4-醇(42g，156mmol)和硫酸(18M，8.5ml，156mmol)在甲苯(200ml)中的溶液在迪安-斯达克水分离器中回流15小时。将该溶液冷却至环境温度，加入水并且在分液漏斗中分离各相。将水相冷却至0℃，使用氢氧化钠溶液(5M)进行碱化并且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。干燥合并的有机相(MgSO4)并且浓缩得到标题化合物(22.6g)。MSm/z(相对强度，70eV)251(M+，bp)，236(85)，147(65)，146(45)，110(44)。
                       实施例4
Figure A20058003856500242
  原料    量    摩尔
  1-乙基-4-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]哌啶-4-醇三氟乙酸    11.0kg42L    1.0eq
向反应器中加入1-乙基-4-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]哌啶-4-醇和三氟乙酸并且用氮气吹扫(放热的)。将该混合物加热至82-85℃下20小时。然后将该溶液冷却至室温。MS m/z(相对强度，70eV)251(M+，bp)，236(85)，147(65)，146(45)，110(44)。
                       实施例5
Figure A20058003856500251
向1-乙基-4-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(22.5g，89.6mmol)在硫酸(1N，180ml)中的溶液中加入钨酸钠二水合物(0.29g，0.89mmol)并且以将温度保持在低于55℃下的速率加入过氧化氢(在水中30％，22，9ml，224mmol)。将该混合物搅拌2小时并且冷却至10℃。用氢氧化钠溶液(5M)对水相进行碱化并且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。干燥合并的有机相(MgSO4)，浓缩并且通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇1∶1)得到标题化合物(17.2g)。MSm/z(相对强度，70eV)283(M+，63)，282(29)，268(bp)，146(51)，110(87)。
                                  实施例6
Figure A20058003856500252
   原料     量    摩尔
   1-乙基-4-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶水臭氧Na2SO3溶液(饱和)     23.5L49kg13.3+3.6kg11L    1.0eq1.1+0.1+0.1+0.1eq
    iPrOAc30％NaOHiPrOAcNaCl溶液(饱和)iPrOAc二氧化硅     21L36L2×21L32L12L20kg
将来自实施例4的溶液分成各自为23.5L的两部分。在-3.5℃-7.5℃(放热的)下用水稀释第一部分。在-7℃至-8.5℃下于90分钟过程中加入臭氧且然后在-7℃-0℃下将该反应混合物保持4.5小时，并且然后在120分钟期限内温热至20℃。在室温下将最终的反应混合物搅拌12小时。然后在室温下以6-10小时的间隔3次加入臭氧。在0℃下用饱和亚硫酸钠溶液使最终的反应混合物猝灭。用iPrOAc萃取反应溶液且然后在0℃下用30％NaOH碱化。用iPrOAc将最终的水溶液萃取2次并且用盐水洗涤合并的有机相。蒸发溶剂并且通过使用庚烷/EtOAc(1∶1)+5％NEt作为洗脱系统的色谱法纯化最终的油状残余物得到标题化合物(17.2g)。MSm/z(相对强度，70eV)283(M+，63)，282(29)，268(bp)，146(51)，110(87)。
                       实施例7
Figure A20058003856500261
在50psi下和氢气环境中将1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(5.0g，17.7mmol)、钯/炭(1.1g)和甲酸(3.4ml)在2-丙醇(50ml)中的混合物氢化15小时。将该反应混合物通过C盐垫过滤并且浓缩滤液且蒸发至干。加入碳酸钠水溶液(10％，100ml)和乙酸乙酯(100ml)并且分离各相。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相并且干燥合并的有机相(MgSO4)且在减压下蒸发而得到油状物。通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇，1∶1)得到标题化合物：2.5g(50％)。将胺转化成盐酸盐并且从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.279-280℃。MSm/z(相对强度，70eV)285(M+，12)，271(15)，270(bp)，147(7)133(8)。
                                   实施例8
Figure A20058003856500271
    原料     量     摩尔
    1-乙基-4-[2-氟-3-(甲硫基)苯基]-1-1，2，3，6-四氢吡啶10％Pd/C(55-57％湿，来自JM的87L型糊)Ca(OAc)2乙醇乙酸H2C盐乙醇TBMENaOH(5M)TBME饱和NaClTBME硅胶EtOHHCl(在EtOH中1.25M)     5.308kg4.533kg296g53L5.4L1150L5.335kg10+26L53L21L26.4L21+21L5L42kg90L6.35L     1.0eq0.1eq5.0eq
向反应器中加入Pd/C催化剂和Ca(OAc)2。然后给反应器中充氮气，随后添加1-乙基-4-[2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶、EtOH和乙酸。在12小时期限内用氢气氢化该混合物。然后将该混合物通过C盐垫过滤，然后用EtOH冲洗该垫。随后蒸发EtOH并且用5M NaOH溶液处理剩余的残余物。然后用TBME萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相且然后浓缩得到油状残余物，将其用使用庚烷/EtOAc(1∶1)+5％NEt3作为洗脱系统的色谱法纯化而得到标题化合物。然后将胺溶于EtOH并且在60℃下加入在EtOH中的HCl。将最终的溶液缓慢冷却至20℃并且开始结晶。将最终的混悬液在20℃下搅拌1小时，然后过滤出晶体且干燥得到3.2kg终产物。M.p.284℃。MS m/z(相对强度，70eV)285(M+，12)，271(15)，270(bp)，147(7)133(8)。
                       实施例9
向1-溴-3，5-二氟苯(5.0g，25.9mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中加入硫代甲醇钠(1.81g，25.9mmol)并且将该混合物加热至150℃持续10分钟。使该反应混合物达到环境温度，用饱和氯化铵水溶液(100ml)猝灭并且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。干燥合并的有机相(MgSO4)并且在真空中浓缩得到纯的标题化合物(3.84g)。MS m/z(相对强度，70eV)222(M+，100)，220(M+，100)，189(49)，187(50)，126(75)。
                       实施例10
Figure A20058003856500291
按照实施例2制备：1-溴-3-氟-5-(甲硫基)苯(3.8g，17.4mmol)、干燥四氢呋喃(70ml)、正丁基锂(在己烷中2.5M，7.7ml，19.1mmol)、1-乙基-4-哌啶酮(2.2g，17.4mmol)。产率：4.7g.MSm/z(相对强度，70eV)269(M+，73)，254(bp)，236(34)，109(136)，84(75)。
                       实施例11
Figure A20058003856500292
向1-乙基-4-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]哌啶-4-醇(8.3g，30.7mmol)在二氯甲烷(40ml)、乙腈(40ml)和水(80ml)中的溶液中加入高碘酸钠(19.7g，92.1mmol)和氯化钌(III)(15mg，0.05mol％)。将该混合物搅拌0.5小时，用氢氧化钠溶液(1M，50ml)进行碱化并且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。干燥合并的有机相(MgSO4)并且浓缩得到标题化合物(5.2g)。MS m/z(相对强度，70eV)301(M+，21)，287(16)，286(bp)，256(64)，84(42)。
                       实施例12
Figure A20058003856500293
将1-乙基-4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]哌啶-4-醇(5.2g，17.3mmol)和多磷酸(15ml)的混合物在110℃下加热1小时。将该混合物倾倒在冰上并且用5M氢氧化钠碱化。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该混合物并且干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤且蒸发至干得到油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯/甲醇1∶1)得到标题化合物(2.2g)。MS m/z(相对强度，70eV)283(M+，76)，282(36)，268(bp)，146(18)，110(19)。
                       实施例13
Figure A20058003856500301
按照实施例1制备：1-乙基-4-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(2.2g，7.7mmol)、钯/炭(0.43g)、甲酸(1.5ml)和2-丙醇(50ml)。产率：1.9g(87％)。将胺转化成盐酸盐并且从乙醇/乙醚中重结晶：M.p.176-178℃。MSm/z(相对强度，70eV)285(M+，15)，284(16)，271(16)，270(bp)，84(15)。
尽管描述了本发明并且参照其某些具体实施方案进行了解释，但是本领域技术人员可以理解可以在不脱离本发明实质和范围的情况下对操作步骤和方案进行各种改变、变化、修饰、替代、缺省或添加。例如，可以使用非上文所列具体条件的反应条件作为由上述本发明方法制备所述化合物的试剂或方法中的变化形式的结果。同样，可以按照和依赖于存在的特定取代基或制备条件的不同改变原料的特异性反应性，并且本发明的目的或实施关注这类预期的结果中的变化形式或差别。因此，本发明意欲由如下的权利要求的范围所限定。

Claims (24)

1.制备式VI的化合物及其药学上可接受的盐的方法：
Figure A2005800385650002C1
其中：
R1选自：
(1)-CH3；和
(2)-CH2CH3；
R2选自：
(1)-CH2CH3；
(2)-CH2CH2CH3；
(3)-CH2CH2CH2CH3；
(4)-CH(CH3)CH2CH3；
(5)-CH2CH(CH3)2；
(6)-CH2CH2OCH3；和
(7)-CH2CH＝CH2；
R3选自：
(1)氢，和
(2)氟；
R4选自：
(3)氢；和
(4)氟；
该方法包含氧化式VII或VIII的硫化物：
Figure A2005800385650003C1
分别得到式IX或X的化合物：
Figure A2005800385650003C2
随后催化还原式IX的化合物或使式X的化合物脱水得到式IX的化合物，随后催化还原式IX的化合物得到式VI的化合物：
Figure A2005800385650003C3
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，用于制备式VI的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A2005800385650003C4
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
该方法包含氧化式VII的硫化物：
Figure A2005800385650004C1
得到式IX的化合物：
Figure A2005800385650004C2
随后催化还原式IX的化合物得到式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2所述的方法，进一步包含使用强酸使式VIII的醇及其药学上可接受的盐脱水：
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
从而得到式VII的硫化物：
Figure A2005800385650005C1
随后进行如权利要求2中定义的步骤，从而得到式VI的化合物：
Figure A2005800385650005C2
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求3所述的方法，其中所述的强酸选自硫酸、盐酸、氢氟酸、硝酸和三氟乙酸。
5.权利要求3-4中任一项所述的方法，其中使用强酸使式VIII的醇脱水在选自甲苯、二甲苯、己烷和水的溶剂中进行。
6.权利要求3-5中任一项所述的方法，其中氧化式VII的硫化物的步骤在低于2的pH下进行。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中R1为-CH3，R2为-CH2CH3，R3为F且R4为H。
8.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中R1为-CH3，R2为-CH2CH3，R3为H且R4为F。
9.权利要求1的方法，用于制备式VI的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A2005800385650006C1
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
该方法包含氧化式VIII的硫化物：
Figure A2005800385650006C2
得到式X的化合物：
Figure A2005800385650006C3
随后使式X的化合物脱水得到式IX的化合物：
Figure A2005800385650006C4
随后催化还原式IX的化合物得到式VI的化合物：
Figure A2005800385650007C1
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9所述的方法，其中R1为-CH3，R2为-CH2CH3，R3为F且R4为H。
11.权利要求9所述的方法，其中R1为-CH3，R2为-CH2CH3，R3为H且R4为F。
12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中使用催化氧化剂和氧化剂对式VII或式VIII的硫化物进行氧化。
13.权利要求12所述的方法，其中所述的催化氧化剂为钨、钌、铼、钼、锇、硅钨酸盐或铬氧化剂。
14.权利要求13所述的方法，其中所述的催化氧化剂为钨氧化剂，诸如，例如钨酸钠。
15.权利要求14所述的方法，其中所述的氧化剂为过氧化物。
16.权利要求15所述的方法，其中所述的过氧化物为过氧化钠、过氧化氢、次氯酸钠、溴酸钠、高碘酸钠、过氧乙酸或过氧苯甲酸。
17.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中使用化学计量的氧化剂对式VII或式VIII的硫化物进行氧化。
18.权利要求17所述的方法，其中所述的氧化剂为过氧化物、臭氧、MCPBA或KMnO4。
19.权利要求1-18中任一项所述的方法，其中氧化式II的硫化物的步骤在40℃-60℃的温度下进行。
20.权利要求1-19中任一项所述的方法，其中式IX的化合物的催化还原包含使用钯催化剂、铂催化剂或钌催化剂的催化氢化。
21.权利要求20所述的方法，其中式IX的化合物的催化还原包含使用钯催化剂的催化氢化。
22.权利要求20所述的方法，其中式IX的化合物的催化还原包含使用钯/炭催化剂的催化氢化。
23.权利要求22所述的方法，其中式III的化合物的催化还原包含使用10％钯/炭催化剂的催化氢化。
24.权利要求20-23中任一项所述的方法，其中式III的化合物的催化还原步骤在含有醇的水溶液中进行。
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