CN108290824B

CN108290824B - 索拉贝隆两性离子及其应用

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Publication number: CN108290824B
Application number: CN201680069478.7A
Authority: CN
Inventors: R·E·史蒂文斯; D·赵; B·I·莫贝利
Original assignee: B3ar Therapy Co ltd
Current assignee: B3ar therapy Co.,Ltd.
Priority date: 2015-10-23
Filing date: 2016-10-24
Publication date: 2022-03-11
Anticipated expiration: 2036-10-24
Also published as: IL258856B2; PL3365321T3; US20170114005A1; FI3365321T3; WO2017070689A2; US10221126B2; DK3365321T3; US10065922B2; EP3365321A2; EP3365321B1; US20190185414A1; PT3365321T; IL258856A; US10844004B2; CA3001850A1; HK1258038A1; US20180370902A1; US11691944B2; IL258856B1; CN108290824A

Abstract

本申请涉及对下尿路症状(如，例如，膀胱过度活动症和前列腺疾病)的治疗有用的索拉贝隆两性离子。此外，本申请涉及用于治疗下尿路症状的利用索拉贝隆两性离子的药物组合物和治疗方法。本申请还涉及从索拉贝隆两性离子制备索拉贝隆盐酸盐的方法。

Description

索拉贝隆两性离子及其应用

对相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年10月23日提交的美国临时申请号62/245,656；于2015年10月23日提交的美国临时申请号62/245,670；于2016年6月3日提交的美国临时申请号62/345,327；于2016年6月3日提交的美国临时申请号62/345,357；以及于2016年6月3日提交的美国临时申请号62/345,574的权益，上述申请的公开内容特此通过引用被整体并入。

概述

本申请的实施方案涉及用于β-3-肾上腺素受体激动剂索拉贝隆(solabegron)的制备方法，和在用于制备索拉贝隆的方法中有用的化合物以及包括对治疗目的有用的化合物的组合物。

β-肾上腺素受体属于介导激素肾上腺素和去甲肾上腺素的生理作用的肾上腺素受体家族。已经例如通过J R S Arch et.al.,Nature,309,163-165(1984)；C Wilsonet.al.,Eur.J.Pharmacol.,100,309-319(1984)；L J Emorine et.al.,Science,245,1118-1121(1989)；和A.Bianchetti et.al.Br.J.Pharmacol.,100,831-839(1990)描述了这样的受体。

在例如欧洲专利申请EP-A-0455006和EP-A-0543662中公开了对β-肾上腺素受体具有活性的苯乙醇胺衍生物。

肾上腺素受体的亚型α₁-、α₂-、β₁-、β₂-和β₃-可以基于其药理性质和生理效应被识别。刺激或阻断这些受体(但不包括β3)的化学试剂被广泛用于临床医学。最近，重点已经被放在特定的受体选择性，以便降低部分由与其他受体的相互作用引起的副作用。

已知β-肾上腺素受体(β₃和/或β-3)存在于脂肪组织和胃肠道中。具有β-肾上腺素受体激动剂活性的化合物也已经被描述为在高血糖症的治疗中是有用的；被描述为在下尿路症状(如，例如，膀胱过度活动症和前列腺疾病)的治疗中是有用的；被描述为动物生长促进剂；被描述为血小板聚集抑制剂；被描述为增强肌肉收缩剂；被描述为抗动脉粥样硬化剂；以及被描述为在青光眼的治疗中是有用的。

一种特别有用的β-3肾上腺素受体激动剂是3’-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基}乙基)氨基]联苯基-3-羧酸(以下简称“索拉贝隆”)式I：

索拉贝隆在美国专利号6,251,925中作为化合物、药物组合物和治疗方法被描述并且被要求保护，并且在美国专利号8,642,661和美国专利公布号2013/0172277A1中作为与抗毒蕈碱剂的组合疗法被描述和被要求保护。此外，Ohlstein等已经证明索拉贝隆显著降低具有中度至重度OAB的女性中的OAB的症状，表明索拉贝隆是安全的、耐受良好的，并且与安慰剂相比，未证明不良反应的显著差异。Ohlstein,E.H.,et al.,A Multicenter,Double-Blind,Randomized,Placebo-controlled Trial of theβ3-AdrenoceptorAgonist Solabegron for Overactive Bladder,Eur.Urol.,2012,62(5),834-40。美国临时专利申请号62/020,889描述了在健康人类志愿者中进行的药物相互作用研究，使用单独以及彼此组合施用的重复口服剂量的索拉贝隆和奥昔布宁，以便评定对药代动力学参数和药效学参数的影响，如通过排尿后残余(PVR)量测量。

鉴于以上公开的索拉贝隆的有益治疗性质，因此期望更大规模地生产索拉贝隆。令人遗憾地，US 6,251,925中公开的用于制备索拉贝隆的实验室规模的方法虽然提供医药品质的材料但是无法经受生产规模。因此，存在对于用于生产医药级索拉贝隆的大规模方法的需求。此外，存在对于可以在用于治疗目的的组合物中有用的索拉贝隆的可替代形式的需求。

在一个实施方案中，本申请描述了根据式II的固体化合物：

或所述根据式II的固体化合物的药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或多晶型物。

在一个实施方案中，本申请描述了药物组合物，所述药物组合物包括：治疗有效的量的根据式II的化合物：

或所述根据式II的化合物的药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或多晶型物；以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

在一个实施方案中，本申请描述了用于治疗下尿路症状(以下简称“LUTS”)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效的量的根据式II的化合物或所述根据式II的化合物的药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或多晶型物。在另一实施方案中，本申请描述了用于治疗膀胱过度活动症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效的量的根据式II的化合物或所述根据式II的化合物的药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或多晶型物。

在一个实施方案中，本申请描述了用于制备根据式I-HCl的索拉贝隆盐酸盐的方法，

所述方法包括使式II的两性离子

与盐酸接触。

在一个实施方案中，本申请描述了用于制备根据式IV的3’-(2’甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-[1,1’]联苯基-3-羧酸酯，

或所述根据式IV的3’-(2’甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-[1,1’]联苯基-3-羧酸酯的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物的方法，所述方法包括：使根据式V的联苯胺中间体

与根据式VI的亚氨代乙酰氯接触，

其中所述根据式VI的亚氨代乙酰氯从N-(2-氯乙基)乙酰胺和磷酰氯的反应原位生成。

在一个实施方案中，本发明描述了根据式III的化合物

或所述根据式III的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

在一个实施方案中，本发明描述了根据式IV的化合物

或所述根据式IV的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

在一个实施方案中，本申请描述了用于制备根据式II的索拉贝隆两性离子的方法，

所述方法包括使根据式I-Na的索拉贝隆钠盐

与盐酸接触。

附图的简要说明

图1-是式II的化合物形式I的FT-IR波谱。

图2-是式II的化合物形式I的差示扫描量热曲线图。

图3-示出式II的化合物形式I的X射线粉末衍射图谱。

图4-是式II的化合物形式I的¹H NMR波谱。

图5-是式II的化合物形式I的¹³C NMR波谱。

图6-1至6-3-示出索拉贝隆两性离子形式I晶体；从程序A获得的索拉贝隆两性离子形式II晶体；以及从实施例3的程序B获得的索拉贝隆两性离子形式II晶体的通过偏振光显微术(PLM)的晶体形态。

图7-是索拉贝隆两性离子形式I(顶部线)；索拉贝隆两性离子形式II(中部)和索拉贝隆HCl盐(底部)的XRPD图谱。

图8-是索拉贝隆两性离子形式II(顶部)对比索拉贝隆两性离子形式I(底部)的TGA曲线图。

图9-顶部曲线图是索拉贝隆两性离子形式II的DSC曲线图，所述DSC曲线图揭示了分别在67℃(非常宽)、131℃(宽)和180℃(窄)附近达到峰值的三个热事件；底部曲线图是索拉贝隆两性离子形式I(184℃附近)和索拉贝隆HCl盐形式I(223℃附近)的DCS曲线图。

图10-是列出索拉贝隆两性离子形式I和形式II的相对稳定性的测试条件和结果的表。

图11-是索拉贝隆HCl盐的形式I(底部)相对于索拉贝隆HCl盐的标准物的XRPD数据。

图12-示出来自具有从粗索拉贝隆钠盐储备溶液结晶的原料索拉贝隆两性离子的索拉贝隆HCl盐的结晶的浆样品的PLM图像。

图13-是在XRPD-1Rigaku MiniFlex 600(GMP仪器)上在下列实验参数下测量的索拉贝隆两性离子形式I的XRPD峰值列表：X射线管Cu(Kα)；管电压40kV；管电流15mA；Soller(入射)2.5度；IHS 10.0mm；DS 1.250度；SS 1.250度；Soller(接收)2.5度；RS 0.15单色化Kβ滤光片(X1)；2-θ从2至40度扫描；0.01度/步；扫描速度2度/分钟。

图14-是在XRPD-1Rigaku MiniFlex 600(GMP仪器)上在下列实验参数下测量的索拉贝隆两性离子形式II的XRPD峰值列表：X射线管Cu(Kα)；管电压40kV；管电流15mA；Soller(入射)2.5度；IHS 10.0mm；DS 1.250度；SS 1.250度；Soller(接收)2.5度；RS 0.15单色化Kβ滤光片(X1)；2-θ从2至40度扫描；0.01度/步；扫描速度2度/分钟。

详细说明

本申请描述了用于制备索拉贝隆两性离子(式II)和索拉贝隆HCl盐(式I HCl)

或所述索拉贝隆两性离子(式II)和索拉贝隆HCl盐(式I HCl)的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物的方法。

此外，本文描述了对于制备索拉贝隆HCl、索拉贝隆两性离子、或所述索拉贝隆HCl和所述索拉贝隆两性离子的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物有用的化合物。

此外，本文描述了索拉贝隆两性离子作为对于膀胱过度活动症和LUTS在治疗上有益的治疗的用途。

还描述了含有索拉贝隆两性离子的药物组合物以及利用索拉贝隆两性离子和含有索拉贝隆两性离子的药物组合物治疗膀胱过度活动症和LUTS的方法。

定义

本发明不限于所描述的特定过程、组合物或方法，因为这些可以变化。说明书中使用的术语仅用于描述特定版本或实施方案的目的，而不旨在限制本发明的范围。除非另外定义，否则本文使用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。本文提到的全部出版物通过引用被整体并入。本文的任何内容不能被解释为承认本发明由于在先的发明而无权先于这样的公开。

如本文所使用的，术语“约”意为给定值的加或减10％。例如，“约50％”意为在45％-55％的范围内。

如本文所使用的，术语“激动剂”指化合物，所述化合物的存在导致受体的生物活性，所述受体的生物活性与由受体的天然存在的配体的存在引起的生物活性相同。

短语“药学上可接受的”指通常被认为是安全的和无毒的分子实体和组合物。特别地，本申请的药物组合物中使用的药学上可接受的载体、稀释剂或其它赋形剂是生理上可容忍的、与其它成分相容的，并且当被施用至患者时通常不产生过敏或类似的不利反应(例如，胃不适、头晕等)。优选地，如本文中使用的，术语“药学上可接受的”意为经联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物中，并且更特别地在人中。如本文中使用的，短语“药学上可接受的盐”包含安全的和有效的用于哺乳动物中并且具有期望的生物活性的本申请的化合物的那些盐。药学上可接受的盐包含存在于本申请的化合物中或根据本申请的方法鉴定的化合物中的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包含，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，l,l’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本申请的某些化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱式盐包含，但不限于，铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌、铁和二乙醇胺盐。药学上可接受的碱加成盐也与胺(如有机胺)被形成。合适的胺类的实施例是N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。

如本文所使用的，短语“下尿路症状”或“LUTS”指包括增加的排尿频率、增加的排尿尿急、尿痛、夜尿过多、尿流小、膀胱过度活动症、尿前踌躇、尿末滴沥、尿不净和充溢性尿失禁的一组医学症状。

如本文所使用的，短语“膀胱过度活动症”或“OAB”指包括尿急、尿频、夜尿症、无意识排尿和急迫性尿失禁的一组医学症状。

如本文所使用的，术语“治疗剂”意为用于治疗、对抗、减轻、保护免受或改善受试者的有害的病况或疾病的药剂。

如本文所使用的，术语“有效量”指导致特定的病症或病理过程的至少一种症状或参数的可测量的抑制的量。

如本文所使用的，术语本申请的组合物的“治疗有效的量”是预定的量，其以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比赋予被治疗的受试者治疗效果。治疗效果可以是客观的(即，通过一些测试或标记可测量的)或者主观的(即，受试者给出效果的暗示或者感觉效果或者医师观察到改变)。

如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”指治疗处理和预防疾病的措施或预防措施，其中目标是为了保护免受(部分地或者全部地)或者减缓(例如，减轻或推迟不期望的生理病况、紊乱或疾病的发作)不期望的生理病况、紊乱或疾病，或者为了获得有益的或期望的临床结果，如部分或全部恢复或者抑制已经或将变得异常的参数、值、功能或结果的下降。为了本申请的目的，有益的或期望的临床结果包含，但不限于，症状的缓和；病况、紊乱或疾病的程度或活力或速度的减小；病况、紊乱或疾病的状态的稳定(即，不恶化)；病况、紊乱或疾病的发作的延迟或病况、紊乱或疾病的进展的减缓；病况、紊乱或疾病的状态的减轻；以及病况、紊乱或疾病的缓解(无论是部分的或全部的)、是否转化为实际临床症状的立即减轻，或改进(enhancement)或改善。治疗设法引起临床上显著的响应而没有过度水平的副作用。

如本文所使用的，术语“脉冲(pulse)”、“脉冲(pulses)”、“脉冲递送”、“脉动递送装置”指药物组合物和治疗方法，其中治疗剂在短时间段内在特定的延迟时间之后作为生物或外部触发的结果快速地被递送。

如本文所使用的，术语“快速释放”指在短时间段内，通常少于45分钟，释放活性成分的药物组合物。

如本文所使用的，术语“调节释放”指药物组合物，所述药物组合物在一段时间内(如，例如，6小时、8小时、12小时、16小时和24小时)以持续的和可控的释放速率释放活性成分，或在设定时间之后释放药物剂量(如，例如，在肠道中释放剂量的包有肠溶衣的组合物)。

如本文所使用的，术语“w/w”、“v/v”、“wt％”和“重量％”指溶液中指定分子的重量百分数和/或体积百分数。

如本文所使用的，索拉贝隆两性离子的固体意为包含无定形固体和结晶固体两者。

索拉贝隆两性离子(式II)

在一个实施方案中，本申请描述了根据式II的化合物：

或药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，式II的化合物是固体。在一些实施方案中，式II的化合物是无定形固体。在进一步的实施方案中，式II的化合物是晶体或结晶固体。在一些实施方案中，式II的化合物是单一多晶型物。在进一步的实施方案中，式II的化合物是多于一个的多晶型物。在一些实施方案中，式II的化合物是无水固体或晶体。在进一步的实施方案中，式II的化合物是异丙醇溶剂化物的固体或结晶水合物。在一些实施方案中，式II的化合物的特征在于根据红外分析在1552cm^-1处的峰。在进一步的实施方案中，式II的化合物的特征在于根据差示扫描量热法分析在约184℃处的峰。在进一步的实施方案中，式II的化合物的特征在于根据差示扫描量热法分析在约67℃(非常宽)、131℃(宽)和180℃处的峰。在一些实施方案中，式II的化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.3、12.6；18.6；18.9；20.9；22.4；25.3；和25.5的角度2θ(±2)表示的峰。在一些实施方案中，式II的化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.2、12.5；18.8；20.6；和25.2的角度2θ(±2)表示的峰。在一些实施方案中，式II的化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.2、12.5；18.6；18.8；20.6；22.3和25.2的角度2θ(±2)表示的峰。在一些实施方案中，式II的化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.2、12.5；16.9、18.6；18.8；20.6；21.1、21.5；22.3、25.2；26.6和32.9的角度2θ(±2)表示的峰。在一些实施方案中，式II的化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在17.6、18.7、19.6、20.1、20.5、23.7和25.8的角度2θ(±2)表示的峰。在一些实施方案中，式II的化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在9.4、15.1、16.2、17.6、18.7、19.6、20.1、20.5、21.8、22.6、23.7、24.8、25.8和28.9的角度2θ(±2)表示的峰。在一些实施方案中，式II的化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.1、7.5、9.4、11.3、14.5、15.1、16.2、17.6、18.7、19.6、20.1、20.5、21.8、22.6、23.7、24.8、25.8和28.9的角度2θ(±2)表示的峰。在进一步的实施方案中，式II的化合物的特征在于¹H NMR峰(¹H NMR，300MHz，DMSO-d₆)δ8.15；7.90；7.70；7.40；7.30；7.19；6.82；6.63；6.00；4.83；3.30；2.95；和2.82。在一些实施方案中，式II的化合物的特征在于¹³C NMR的峰(¹³NMR，300MHz，DMSO-d₆)δ170.0；148.0；145.5；140.3；140.1；135.4；133.9；130.0；129.6；129.0；128.3；128.0；127.3；127.1；125.7；124.5；114.8；111.8；110.7；62.8；54.8；44.6；40.8；40.0；39.8；39.4；39.2；38.8；38.6；和25.4。在进一步的实施方案中，式II的化合物的纯度为至少约97.0重量％。在一些实施方案中，式II的化合物的纯度为至少约98.0重量％。在一些实施方案中，式II的化合物的纯度为至少约99.0重量％。在进一步的实施方案中，式II的化合物的纯度为至少约99.5重量％。在一些实施方案中，式II的化合物的纯度为至少约99.9重量％。在进一步的实施方案中，式II的化合物不具有以大于约0.5重量％的量存在的单一杂质。在一些实施方案中，式II的化合物不具有以大于约0.25重量％的量存在的单一杂质。在进一步的实施方案中，式II的化合物不具有以大于约0.10重量％的量存在的单一杂质。

在大量努力之后，申请人最近发现索拉贝隆两性离子的两种结晶形式。一种形式(形式I)是无水结晶形式，并且特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.2、12.5；18.8；20.6；和25.2的角度2θ(±2)表示的峰。第二种形式(形式II)是异丙醇溶剂化物的水合物，并且特征在于X射线粉末衍射图谱，所述所述X射线粉末衍射图谱具有以在17.6、18.7、19.6、20.1、20.5、23.7和25.8的角度2θ(±2)表示的峰。(参见实施例3和图7、12和13)。申请人还发现，形式II索拉贝隆两性离子比形式I索拉贝隆两性离子更稳定，并且形式II两性离子晶体形式(参见实施例3和图10)提供强效杂质排斥和有效的离析方法，所述强效杂质排斥和有效的离析方法是可扩展的索拉贝隆HCl方法的关键组分部分。如本文中所描述的，索拉贝隆两性离子是索拉贝隆的最小可溶的形式，并且该特征允许索拉贝隆两性离子以纯形式被离析，从而允许大规模生产。在离析之后，索拉贝隆晶体可以被溶解并且然后结晶成索拉贝隆HCl盐形式，所述索拉贝隆HCl盐形式目前正在被临床研究。同样重要的是，本文公开的索拉贝隆两性离子的药物组合物可以用作临床上的活性成分，代替对索拉贝隆的HCl盐形式的需求。

索拉贝隆两性离子(式II)的药物组合物

或药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物；以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物是固体。在一些实施方案中，式II的化合物是无定形的。在进一步的实施方案中，组合物中的式II的化合物是晶体。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物是单一多晶型物。在进一步的实施方案中，组合物中的式II的化合物是多于一个的多晶型物。在进一步的实施方案中，组合物中的式II的化合物是异丙醇溶剂化物的固体或结晶水合物。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物的特征在于根据红外分析在1552cm^-1处的峰。在进一步的实施方案中，组合物中的式II的化合物的特征在于根据差示扫描量热法分析在184.6℃处的峰。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.3、12.6；18.6；18.9；20.9；22.4；25.3；和25.5的角度2θ(±2)表示的峰。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有用在6.2、12.5；18.8；20.6；和25.2的角度2θ(±2)表示的峰。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.2、12.5；18.6；18.8；20.6；22.3和25.2的角度2θ(±2)表示的峰。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.2、12.5；16.9、18.6；18.8；20.6；21.1、21.5；22.3、25.2；26.6和32.9的角度2θ(±2)表示的峰。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在17.6、18.7、19.6、20.1、20.5、23.7和25.8的角度2θ(±2)表示的峰。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在9.4、15.1、16.2、17.6、18.7、19.6、20.1、20.5、21.8、22.6、23.7、24.8、25.8和28.9的角度2θ(±2)表示的峰。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.1、7.5、9.4、11.3、14.5、15.1、16.2、17.6、18.7、19.6、20.1、20.5、21.8、22.6、23.7、24.8、25.8和28.9的角度2θ(±2)表示的峰。在进一步的实施方案中，组合物中的式II的化合物的特征在于¹HNMR峰(¹HNMR，300MHz，DMSO-d₆)δ8.15；7.90；7.70；7.40；7.30；7.19；6.82；6.63；6.00；4.83；3.30；2.95；和2.82。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物的特征在于¹³CNMR的峰(¹³NMR，300MHz，DMSO-d₆)δ170.0；148.0；145.5；140.3；140.1；135.4；133.9；130.0；129.6；129.0；128.3；128.0；127.3；127.1；125.7；124.5；114.8；111.8；110.7；62.8；54.8；44.6；40.8；40.0；39.8；39.4；39.2；38.8；38.6；和25.4。在进一步的实施方案中，组合物中的式II的化合物的纯度为至少约97.0重量％。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物的纯度为至少约98.0重量％。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物的纯度为至少约99.0重量％。在进一步的实施方案中，组合物中的式II的化合物的纯度为至少约99.5重量％。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物的纯度为至少约99.9重量％。在进一步的实施方案中，组合物中的式II的化合物不具有以大于约0.5重量％的量存在的单一杂质。在一些实施方案中，组合物中的式II的化合物不具有以大于约0.25重量％的量存在的单一杂质。在进一步的实施方案中，组合物中的式II的化合物不具有以大于约0.10重量％的量存在的单一杂质。

在一些实施方案中，组合物还包括用于治疗LUTS和/或OAB的一种或更多种附加的治疗剂，其中所述一种或更多种附加的治疗剂选自由下列组成的组：抗毒蕈碱剂；α肾上腺素受体阻滞剂；5-α还原酶；和磷酸二酯酶-5抑制剂。

本申请的药物组合物可以通过任何合适的手段被施用以用于本文中所描述的用途中的任何一个，例如，口服地，如以片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉剂的形式；舌下地；颊地；阴道地，如经由阴道环；肠胃外地，如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内的注射或输注技术(例如，作为无菌的可注射的水性或非水性溶液或混悬液)；以含有无毒的、药学上可接受的载体(vehicle)或稀释剂的剂量单位剂型。本发明的组合物可以例如以适合于快速释放或延长释放的形式被施用。通过使用包括本发明的化合物的适合的药物组合物，或特别是在延长释放的情况下，通过使用装置(如皮下植入物或渗透泵)，可以实现快速释放或延长释放。本发明的组合物还可以被脂质体地施用。

本发明的药物组合物可以被配制用于脉动药物递送系统，其中组合物释放根据式II的化合物的至少两个脉冲，其中第一脉冲达到第一目标C_max，第二脉冲达到第二目标C_max，在第一脉冲与第二脉冲之间达到第一目标C_min，并且在第二脉冲之后达到第二C_min。

β-3肾上腺素受体激动剂的剂型可以显著地改变吸收曲线。例如，一些化合物在消化道的不同区域有区别地被吸收。涉及吸收的一些因素可以包含pH依赖的溶解度、颗粒尺寸、亲油性、离子化、肠胃运动或转运体。相应地，索拉贝隆两性离子及所述索拉贝隆两性离子的药物盐在近端消化道中显示出最佳的吸收。本文提供了改进在远端消化道中索拉贝隆两性离子的pH依赖的溶解度的药物组合物。在这些改进的条件下，索拉贝隆两性离子的第二脉冲释放和吸收将产生。此外，本文中提供了基于pH的在远端消化道中释放索拉贝隆两性离子的方法。

产生延迟的第二脉冲的另一个实施例是基于剂型的传送时间。这是通过剂型覆层的时间依赖的侵蚀可以实现的。消化道的传送时间被很好地理解，并且覆层被设计为在对应于胃肠道内的特定区域的特定时间范围内侵蚀。本文提供了用于基于时间依赖的侵蚀的剂型的释放药物组合物和使用方法。

用于口服施用的示例性组合物包含乳剂和混悬剂，所述乳剂和混悬剂可以含有(例如)用于给予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为黏度增强剂的甲基纤维素，和甜味剂或风味剂(如本领域已知的那些)；以及快速释放片剂，所述快速释放片剂可以含有，例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂(如那些本领域已知的)。本申请的组合物也可以由舌下和/或颊施用通过口腔被递送。模制片剂、压缩片剂或冻干片剂是可以被使用的示例性形式。示例性组合物包含用速溶稀释剂(如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精)配制本发明的β-3肾上腺素受体激动剂的那些。本申请的组合物可以采取脉动递送系统的形式如，例如，

MEDUSA^TM、

系统、

TIME

多层片剂、

可破裂的片剂、

系统、

Eurand

OptiDose^TM、OptiMelt^TM、

INTELLIMATRIX^TM和VERSETROL^TM。高分子量赋形剂，如纤维素(微晶粉末纤维素)或聚乙二醇(PEG)也可以被包含在这样的剂型中。这样的剂型也可以包含辅助粘膜粘附的赋形剂，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如，Gantrez)，以及控制释放的剂(如聚丙烯酸共聚物(例如，卡波姆934))。润滑剂、助流剂、风味剂、着色剂和稳定剂也可以被加入以便于制造和使用。

本申请的药物组合物中的治疗剂可以以本领域技术人员已知的任何物质形态存在，如，例如纳米颗粒、结晶固体、无定形固体、多晶型物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、溶液和悬浮液。结晶固体具有通过均匀的分子间力保持在一起的组分的规则排列的阵列，而无定形固体的组分不被排列成规则的阵列。水合物是将水分子并入其结晶基体中的物质。溶剂化物是将溶剂分子并入其结晶基体中的物质。多晶形物对于具有相同分子式和键合原子序列的分子表现出不同的晶体结构。立体异构体是具有相同分子式和键合原子序列(结构)，但是仅其原子在空间的三维取向上不同的异构体分子。

用于非肠道施用的示例性组合物包含，可以含有(例如)合适的无毒的，非肠道可接受的稀释剂或溶剂(如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液)的可注射溶液或混悬剂，或其它合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂(包含合成的单或双甘酯)，和脂肪酸(包含油酸或克列莫佛)。

用于经皮施用的示例性组合物包含经皮治疗系统(以下简称“TTS”)。TTS是具有层状结构并且在储层中包括至少一种活性药物成分的药物贴片。基质型和储层型TTS之间是有区别的：在第一种情况下含有活性药物成分的储层具有压敏粘合剂成品表面(finish)，并且在第二种情况下存在控制活性药物成分的释放速率的膜，并且在适当的地方存在附加的压敏粘合剂层。

将被理解的是，对于任何特定受试者的具体剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，所述因素包含被采用的具体的β-3肾上腺素受体激动剂的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、受试者的物种、年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、施用的方式和时间、排泄速率、联合用药以及特殊病况的严重程度。

治疗LUTS和/或OAB的方法

在一个实施方案中，本申请描述了用于治疗LUTS的方法，所述方法包括：向有需要的患者施用治疗有效的量的根据式II的化合物或药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。本申请的进一步的实施方案描述了方法，其中LUTS是膀胱过度活动症。本申请的进一步的实施方案描述了方法，其中LUTS是前列腺疾病。本申请的进一步的实施方案描述了方法，其中LUTS表现出选自由下列组成的组的症状：尿急频繁；夜尿症；排尿频率增加；以及尿失禁。

在一个实施方案中，本申请描述了用于治疗LUTS的方法，所述方法包括：向有需要的患者施用治疗有效的量的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效的量的根据式II的化合物或药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物以及药学上可接受的载体或稀释剂。本申请的进一步的实施方案描述了方法，其中LUTS是膀胱过度活动症。本申请的进一步的实施方案描述了方法，其中LUTS是前列腺疾病。本申请的进一步的实施方案描述了方法，其中LUTS表现出选自由下列组成的组的症状：尿急频繁；夜尿症；排尿频率增加；尿失禁以及排尿量减少。

根据式II的化合物：

或所述根据式II的化合物的药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或多晶型物的治疗有效的量可以是从约50mg至约1gm、从约100mg至约600mg、从约100mg至约500mg、从约100mg至约300mg、从约100mg to 200mg、从约150mg至约300mg、从约150mg至约200mg、从约175mg至约300mg、约50mg、约100mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950和约1gm。此治疗有效的量可以每天一次、每天两次或每天三次被施用。

在一些实施方案中，总日剂量是从175mg至300mg。在一些实施方案中，总日剂量是175mg、200mg、225mg、250mg、275mg或300mg。

在一些实施方案中，方法还包括施用用于治疗LUTS和/或OAB一种或更多种附加的治疗剂，其中所述一种或更多种附加的治疗剂选自由下列组成的组：抗毒蕈碱剂；α肾上腺素受体阻滞剂；5-α还原酶；和磷酸二酯酶-5抑制剂。

药物组合

本申请在其范围内还包含包括单独或与药物载体或稀释剂组合的作为活性成分的治疗有效的量的索拉贝隆两性离子的药物组合物。可选地，本发明的药物组合物可以单独或与在治疗LUTS中有用的其它合适的治疗剂组合使用，所述治疗剂包含：抗毒蕈碱剂、α肾上腺素受体阻滞剂、5-α还原酶和磷酸二酯酶-5抑制剂。

这样的一种或多种其它治疗剂可以在根据本发明的含有药物组合物的β-3肾上腺素受体激动剂施用之前、同时或之后被施用。

与本申请的药物组合物组合使用的合适的抗毒蕈碱剂的实施例包含托特罗定、奥昔布宁、曲司氯铵、索利那新(solifenacin)、达非那新、丙哌维林、弗斯特罗定(fesoterodine)及其药学上可接受的盐。

与本申请的药物组合物组合使用的合适的α肾上腺素受体阻滞剂的实施例包含坦索罗辛、阿夫唑嗪和西洛多辛(silodosin)。

与本申请的药物组合物组合使用的合适的5-α还原酶的实施例包含非那雄胺、度他雄胺及其药学上可接受的盐。

与本申请的药物组合物组合使用的合适的磷酸二酯酶-5抑制剂的实施例包括西地那非(sildenafil)，他达拉非(tadalafil)、伐地那非、乌地那非(udenafil)、阿伐那非(avanafil)及其药学上可接受的盐。

合成

可以通过如下示说明的下列合成路线制备索拉贝隆(式I)、索拉贝隆盐酸盐、(式I-HCl)、索拉贝隆两性离子(式II)或其另一种药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或多晶型物。

将(3-硝基苯基)硼酸和3-溴苯甲酸甲酯的混合物放入具有10％钯碳(Pd/C)和在甲醇(MeOH)中的碳酸钠(Na₂CO₃)的反应容器中。将反应混合物保持回流，直至原始材料已经被转化成3’-硝基-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯。3’-硝基-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯被保持在反应容器中，在没有纯化的情况下被使用，将乙酸异丙酯添加至反应容器，并且随后使混合物与10％Pd/C在氢气氛中反应，以产生根据式V的3’-氨基-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯。N-(2-氯乙基)乙酰胺与2.5当量的磷酰氯(POCl₃)在乙酸乙酯(EtOAc)中在从0至25℃升温下反应以产生根据式VI的(Z)-N-(2-氯乙基)亚氨代乙酰氯二氯磷酸酯，(Z)-N-(2-氯乙基)亚氨代乙酰氯二氯磷酸酯在没有纯化的情况下被添加至根据式V的3’-硝基-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯以产生根据式VII的(E)-3’-N-(2-氯乙基)氨基乙酰亚胺-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯盐酸盐，(E)-3’-N-(2-氯乙基)氨基乙酰亚胺-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯盐酸盐在没有纯化的情况下被使用。向反应容器中添加为饱和水溶液的5.33当量的NH₃(按质量计大约35％NH₃)。得到的反应混合物产生根据式IV的3’-(2’甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-[1,1’]联苯基-3-羧酸甲酯。

方案1

根据式IV的化合物上的咪唑啉环与(R)-2-(3-氯苯基)环氧乙烷的环氧化物环的偶联产生根据式III的3’-((2R)-2-(3-氯苯基)-7a-甲基四氢咪唑[2,1-b]噁唑-7(7aH)-基)-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯，3’-((2R)-2-(3-氯苯基)-7a-甲基四氢咪唑[2,1-b]噁唑-7(7aH)-基)-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯在用从约1当量至约5当量的氢氧化钠(约5％至约50％w/w)处理时打开以产生根据式I-Na的索拉贝隆钠盐。

方案2

经回收的根据式I-Na的索拉贝隆钠盐在没有纯化的情况下被利用。约25％w/wNaOH溶液的添加产生浆液，在55℃用约0.9当量的1N HCl缓慢中和所述浆液。在已经添加大约50％的HCl之后，将2重量％的根据式II的索拉贝隆两性离子添加到反应混合物中以引起根据式II的索拉贝隆两性离子的结晶。收集索拉贝隆两性离子、干燥并且如方案3中图示说明的在被转化成根据式I-HCl的索拉贝隆盐酸盐之前通过将1.0当量的1N HCl缓慢添加到水中的索拉贝隆两性离子的浆液中检验纯度。

用于制备索拉贝隆的方法

在一个实施方案中，本申请描述了用于制造根据式I的索拉贝隆的方法，

所述方法包括使根据式III的咪唑并[2,1,b]噁唑中间体

与氢氧化钠(NaOH)水溶液在反应容器中接触。

在一个实施方案中，本申请描述了用于制造根据式I-HCl的索拉贝隆盐酸盐的方法，

所述方法包括：使根据式III的咪唑并[2,1,b]噁唑中间体

与氢氧化钠(NaOH)水溶液在反应容器中接触。进一步的实施方案描述了方法，其中NaOH以从约1当量至约5当量存在。进一步的实施方案描述了方法，其中反应容器附加地含有异丙醇。进一步的实施方案描述了方法，其中通过将盐酸(HCl)添加到反应容器中形成索拉贝隆盐酸盐。

在一个实施方案中，本申请描述了用于制造根据式I-HCl的索拉贝隆的盐酸盐的方法，

所述方法包括使式II的两性离子

与盐酸在反应容器中接触。进一步的实施方案描述了方法，其中HCl是6N HCl。进一步的实施方案描述了方法，其中HCl与两性离子比例是1.2当量。进一步的实施方案描述了方法，所述方法包含加晶种于反应混合物以引起结晶。进一步的实施方案描述了方法，其中反应温度是50-62℃。进一步的实施方案描述了方法，其中溶剂是IPA H₂O。进一步的实施方案描述了方法，其中晶种量是05.-5％。进一步的实施方案描述了方法，其中加晶种点pH是6.6-7.2。

在一个实施方案中，本申请描述了用于制造式II的两性离子的方法，

所述方法包括使根据式I-Na的钠盐

与盐酸接触。

在一个实施方案中，本申请描述了用于制造根据式I-Na的钠盐的方法，

所述方法包括使根据式III的咪唑并[2,1,b]噁唑中间体

与氢氧化钠(NaOH)水溶液在反应容器中接触。进一步的实施方案描述了方法，其中NaOH以从约1当量至约5当量存在。进一步的实施方案描述了方法，其中反应容器附加地含有异丙醇。

在一个实施方案中，本申请描述了用于制造根据式III的咪唑并[2,1,b]噁唑中间体的方法，

所述方法包括使根据式IV的3’-(2’甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-[1,1’]联苯基-3-羧酸甲酯

与(R)-2-(3-氯苯基)环氧乙烷接触。

在一个实施方案中，本申请描述了用于制造根据式IV的3’-(2’甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-[1,1’]联苯基-3-羧酸甲酯或所述根据式IV的3’-(2’甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-[1,1’]联苯基-3-羧酸甲酯的药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或多晶型物的方法，

所述方法包括使根据式V的联苯胺

与根据式VI的亚氨代乙酰氯接触，

其中亚氨代乙酰氯从N-(2-氯乙基)乙酰胺和磷酰氯的反应原位生成。进一步的实施方案描述了方法，其中磷酰氯以从约1当量至约5当量存在。进一步的实施方案描述了方法，其中磷酰氯被溶解在乙酸乙酯(EtOAc)中。进一步的实施方案描述了方法，其中根据式V的联苯胺与根据式VI的亚氨代乙酰氯反应以形成根据式VII的氨基乙酰亚胺联苯基，

或所述根据式VII的氨基乙酰亚胺联苯基的药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或多晶型物。

在一个实施方案中，本申请描述了用于制造根据式V的联苯胺的方法，

所述方法包括将(3-硝基苯基)硼酸与3-溴苯甲酸甲酯偶联。

在一个实施方案中，本申请描述了用于制造根据式I-Na的索拉贝隆钠盐的方法，

所述方法包括：使根据式III的咪唑并[2,1,b]噁唑中间体

与氢氧化钠(NaOH)水溶液接触。

在一个实施方案中，本申请描述了根据式III的化合物或所述根据式III的化合物的药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或多晶型物。

在一个实施方案中，本申请描述了根据式IV的化合物或所述根据式IV的化合物的药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或多晶型物。

实施例

实施例1：3’-(2’甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-[1,1’]联苯基-3-羧酸甲酯(式 IV)的制备

将(3-硝基苯基)硼酸和3-溴苯甲酸甲酯的混合物放入具有10％钯碳(Pd/C)和在甲醇(MeOH)中的碳酸钠(Na₂CO₃)的反应容器中。将反应混合物保持回流，直至原始材料已经被转化成3’-硝基-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯。3’-硝基-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯被保持在反应容器中，在没有纯化的情况下被使用，将乙酸异丙酯添加至反应容器，并且随后使混合物与10％Pd/C在氢气氛中反应，以产生3’-氨基-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯。

同时，N-(2-氯乙基)乙酰胺与2.5当量的磷酰氯(POCl₃)在乙酸乙酯(EtOAc)中的在从0至25℃升温下反应以产生(Z)-N-(2-氯乙基)亚氨代乙酰氯二氯磷酸酯。

将(Z)-N-(2-氯乙基)亚氨代乙酰氯二氯磷酸酯在没有纯化的情况下添加至3’-硝基-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯以产生(E)-3’-N-(2-氯乙基)氨基乙酰亚胺-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯盐酸盐，(E)-3’-N-(2-氯乙基)氨基乙酰亚胺-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯盐酸盐在没有纯化的情况下被使用。向反应容器中添加为饱和水溶液的5.33当量的NH₃(按质量计大约35％NH₃)。得到的反应混合物产生期望的3’-(2’甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-[1,1’]联苯基-3-羧酸甲酯(式IV)。

实施例2：索拉贝隆钠盐(式I-Na的化合物)的制备

步骤1：经由3’-(2’甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-[1,1’]联苯基-3-羧酸甲酯 (式IV)的烷基化制备中间体式III

将3’-(2’甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-[1,1’]联苯基-3-羧酸甲酯(式IV，205.2g，96.6wt％，67.4mmol，1.0当量)和甲苯(1L，5体积)添加至2L圆底烧瓶，并且将得到的浆液在加热浴中加热至55-60℃以溶解。将得到的溶液在部分真空(80-115mbar)下在50-55℃的浴温在旋转蒸发器上浓缩至原始体积的～1/3。将甲苯(1L，5体积)添加至反应混合物，并且将得到的溶液在部分真空(80-115mbar)下在50-55℃的浴温在旋转蒸发器上第二次浓缩至原始体积的～1/3。将甲苯(1L，5体积)添加至反应混合物，并且将得到的溶液在部分真空(80-115mbar)下在50-55℃的浴温在旋转蒸发器上第三次浓缩至原始体积的～1/3。检验KF并且发现在可接受的范围内(KF＝49ppm，24.3μg/0.5mL)，因此反应混合物被允许继续在旋转蒸发器上浓缩至～300mL。将浓缩物转移至1-L夹套式容器并且用甲苯冲洗，并且分批体积是400mL。然后将甲苯混合物加热至60℃，加入一份(R)-3-氯苯乙烯氧化物(100.0g，647mmol，0.96当量)。将反应混合物在15-30min内加热至120℃，并且在120℃维持20-22h。通过将约5μL液体量取入LC小瓶中，将反应混合物(橙色溶液)取样，用MeCN稀释至～1.2mL用于HPLC分析。发现转化率是94.3A％(spec≥96A％，式III的化合物的LC面积百分比与3’-(2’甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-[1,1’]联苯基-3-羧酸甲酯(式IV的化合物)和式III的化合物的组合面积％的比)。因此，通过冷却至45-50℃停止反应。

步骤2：中间体式III到索拉贝隆-Na(式I-Na的化合物)的转化

在烷基化反应完成之后，将步骤1的粗中间体式III反应混合物转移至具有加热罩和和磁力搅拌器的3L圆底烧瓶。将溶液加热至60-70℃，并且在维持相同温度的同时添加IPA(900mL)。将25％w/w NaOH水溶液(323.5g，～249mL)和水(840mL)缓慢添加至反应混合物，同时保持温度在60-70℃。通过常压蒸馏从反应混合物去除甲苯。在蒸馏开始时，初始温度是78℃。当收集总共～1L的馏出物(温度是81-83℃)时，通过添加IPA(620mL)结束蒸馏。然后将混合物在温和回流下加热至81-83℃并且在相同温度保持15h。去除5μL反应混合物的样品，将样品用30:70v/v MeCN/H₂O稀释至～1.2mL并且通过HPLC分析被分析，HPLC分析表明中间体式II被完全转化成索拉贝隆钠盐(式I-Na的化合物)。将反应混合物冷却至40℃。将一份活性炭脱色(58g)在40℃加入到分批溶液中。将得到的黑色混合物在40℃搅拌2h。然后过滤混合物，将Solka

(80g)添加至2L烧结玻璃漏斗并且用1:1v/v IPA/水2×300mL预洗涤。通过过滤弃去用过的溶剂以去除用过的固体炭，并且用1:1v/v IPA/水1×200mL洗涤黑色滤饼。使合并的滤液通过作为抛光过滤的0.45微米PTFE管路过滤器，从3’-(2’甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-[1,1’]联苯基-3-羧酸甲酯(式IV)以83％的总收率产生索拉贝隆-Na储备溶液(2195g，10.5wt％)。

实施例3：从索拉贝隆-Na(式I-Na的化合物)制备索拉贝隆两性离子(式II)

索拉贝隆两性离子形式I

将37.1mL的索拉贝隆钠盐(相当于5.91g的HCl盐，13.2mmol)添加至EasyMax100mL容器中，IPA/水＝～20:80v/v。将搅拌设置成400rpm，并且将反应混合物加热至55℃。在55℃经由注射泵以3.3mL/h的速率添加1N HCl。在添加12.5mL 1N HCl之后，批次变得混浊。加入一份索拉贝隆两性离子晶种(596-10659mg)。索拉贝隆两性离子晶种没有存活。在添加总共15mL 1N HCl之后，添加第二份的索拉贝隆晶种(596-10659mg)。索拉贝隆晶种再次没有存活。在添加总共17mL 1N HCl之后，添加第三份的索拉贝隆两性离子晶种(596-10659mg)。索拉贝隆两性离子晶种此次存活。添加总共25mL 1N HCl(1.89当量)以达到pH7.8(对比具有纯化的索拉贝隆，9.5)。混合物在55℃陈化1h，在3h内冷却至25℃，然后在室温过夜。通过过滤离析浆液，用1:9v/v IPA/水1×30mL、随后水2×30mL洗涤湿滤饼。在环境温度在真空下干燥5h之后，通过LC测定分析为米黄色固体的经部分干燥的索拉贝隆两性离子(4.55g，在减去晶种之后)，显示出以83.8％的离析产率的95.6A％(87.6wt％)(用wt％校正)。图6。

索拉贝隆两性离子形式II

程序A：水中的HCl程序

将索拉贝隆-Na储备溶液(50.0g，1:1v/v IPA/水中10wt％，相当于5.0g的索拉贝隆两性离子，12.17mmol)装入EasyMax 100mL容器中，所述EasyMax 100mL容器具有温度探针、pH探针(在pH 4.00、7.00和10.00预校准)、冷凝器和氮气鼓泡器。启动搅拌速率被设置成450rpm。将反应混合物在30min内加热至55℃。反应混合物具有13.3的pH。经由注射泵将1N HCl以7.5mL/h的速率添加到水中，保持反应在55℃。当添加总共8mL1N HCl(pH＝10.1)时，一份～0.5mL的溶液被移至4mL尺寸小瓶，并且添加～2mg索拉贝隆-两性离子晶种。全部晶种溶解。在pH＝9.4、8.8、8.2、7.8和7.6处重复上述程序以找到适当的加晶种点。晶种在全部这些条件下没有存活。

当反应混合物达到7.5的pH(添加总共13mL 1N HCl)时，添加50mg的索拉贝隆-两性离子晶种(形式I)，并且批次变得混浊。通过PLM检验浆液，所述PLM示出新型晶体(通过形态)。在添加总共20mL的1N HCl之后，反应混合物处于6.9的pH。停止添加HCl。反应混合物在55℃陈化3.5h，在5h内冷却至20℃，然后在20℃陈化16h。在5min内在20℃添加附加的0.2mL的1N HCl以将反应混合物pH从8.0调整到7.1。反应混合物在20℃陈化1h。用于PLM的样品保持为新的晶体形态。通过过滤离析固体，并且用20:80v/v IPA/水1×20mL、随后水2×20mL洗涤滤饼。将固体在环境温度在真空下干燥3h，随后在真空烘箱中在50℃干燥20h。获得5.0g灰白色干燥固体，并且将固体样品通过XRPD分析晶体形式(显示出独特的新XRPD图谱，图7和图14)，并且通过PLM分析晶体形态(明显不同于两性离子形式I，图6)。固体含有2.8wt％的水(依据KF)、2.1wt％的IPA(依据GC)。

程序B：IPA中HCl程序

将索拉贝隆-Na储备溶液(50.0g，1:1v/v IPA/水中10wt％，相当于5.0g的索拉贝隆两性离子，12.17mmol)装入EasyMax 100mL容器中，所述EasyMax 100mL容器具有温度探针、pH探针(在pH 4.00、7.00和10.00预校准)、冷凝器和氮气鼓泡器。将搅拌速率设置成450rpm，将反应混合物在30min内加热至55℃。反应pH是13.2。在55℃经由注射泵以7.5mL/h的速率添加在IPA中的1-1.2N HCl。当达到pH 7.1时，停止HCl添加(添加总共13mL HCl)，没有观察到油化的外观。加入一份结晶两性离子晶种(来自程序A的干燥固体，索拉贝隆两性离子形式II，2％，100mg)，并且立即形成晶种床。浆液在55℃陈化3h。将反应混合物在5h内冷却至20℃。然后在20℃陈化5-20h。通过在20min内添加在IPA中的1-1.2N HCl(5mL)将反应混合物的pH从8.0调整到pH 7.2。浆液在20℃陈化2-5h。通过过滤离析固体，并且用20:80v/v IPA/水1×20mL、随后水2×20mL洗涤滤饼。将固体在环境温度在真空下干燥3h，随后在真空烘箱中在50℃干燥20h。获得4.42g灰白色干燥固体。将固体样品通过XRPD分析晶体形式，并且通过PLM分析晶体形态(图6)。

由程序A生成索拉贝隆两性离子的晶体形式(命名为形式II)，用索拉贝隆两性离子形式I加晶种于所述程序A。用索拉贝隆两性离子形式II(来自程序A的两性离子产物)加晶种于程序B，并且产生索拉贝隆两性离子形式II。

来自程序A的索拉贝隆两性离子的XRPD图谱(参见图7)(命名为索拉贝隆两性离子形式II)明显不同于索拉贝隆两性离子形式I晶体(形式I)。图8示出形式II对比形式I的TGA曲线图，揭示形式II的重量损失的两个步骤，一个是从25℃至100℃，2.6wt％，并且另一个是从100℃至150℃，另外的3.7wt％。如图9中所示，索拉贝隆两性离子形式II的DSC分析揭示了分别在67℃(非常宽)、131℃(宽)和180℃(窄)附近达到峰值的三个热事件。与TGA数据相关联，在较低温度的两个事件可能与溶剂损失有关。

来自程序A样品的索拉贝隆两性离子的¹H-NMR和KF分析分别显示出2.8wt％H₂O和4.3wt％IPA。数据接近通过TGA分析的wt％损失(即，分别为2.6wt％和3.7wt％)。

经由以索拉贝隆两性离子形式I或在具有不同比例的IPA/H₂O中的索拉贝隆两性离子形式I和形式II为条件的浆液评估索拉贝隆两性离子形式I和形式II的相对稳定性，用于a)两种索拉贝隆两性离子形式的相对稳定性的确认，以及b)合理的方法设计和控制。图10中的表列出测试条件和结果。从全部测试条件得到的索拉贝隆两性离子形式II起始于单独的索拉贝隆两性离子形式I或索拉贝隆两性离子形式I和形式II的混合物，表明索拉贝隆两性离子形式II比索拉贝隆两性离子形式I更稳定。这支持了为了产物的加强的纯度控制，索拉贝隆两性离子形式II应当作为离析的目标多晶型物。

程序C：索拉贝隆-两性离子结晶

将索拉贝隆-Na储备溶液(50.46g，1:1v/v IPA/水中12.8wt％)装入100mL容器中；添加12mL 1:1v/v IPA/水，并且将反应混合物在20min内加热至55℃。在55℃在120min内经由定量加料器添加2N HCl(12mL，1:1v/v IPA/水中)。当pH达到7.0时(添加总共14.9mLHCl)，暂停HCl添加。加入一份索拉贝隆两性离子(形式II)晶种(3％，194mg，596-172)，并且逐渐形成晶种床。稀浆液在55℃陈化30min，并且在此期间pH上升到7.3至7.5。连续添加HCl直至达到6.8的pH(在23min内添加总共2.3mL 2N HCl)。停止HCl添加，并且将浆液在55℃陈化30min。将混合物在5h内冷却至20℃，然后在20℃陈化2h。在20℃在10min内添加2N HCl(1.0mL)。并且浆液在20℃陈化5-15h。通过在5-30min内添加稍微更多的2N HCl(量取决于pH)将pH调整到6.8-7.2(如果pH＞7.2)。浆液在20℃陈化1-5h。通过过滤离析固体索拉贝隆两性离子。用20:80v/v IPA/水1×25mL、随后水2×25mL洗涤滤饼。然后将固体在25℃在真空下干燥3h。固体通过HPLC显示出99.43LCAP。

实施例3：索拉贝隆HCl盐(式I-HCl)的制备

程序A

将索拉贝隆两性离子固体(4.81g，87.6wt％，相当于4.21g纯的)与经脱气的IPA(21mL)和经脱气的HPLC水(19.4mL)在EasyMax 100mL容器中混合。将混合物加热至65℃，并且加入一份6N HCl(1当量)以溶解全部固体。IPA与水的比例是1:1v/v。然后将溶液冷却至55℃，通过加入一份晶种实施2％加晶种(84mg)。在55℃陈化30min之后，将得到的混合物在5h内冷却至0℃，并且在0℃保持15h。依据PLM，浆样品是微粒的附聚物。通过过滤离析固体，并且用20:80v/v IPA/水1×20mL和水2×20mL洗涤湿滤饼。为米黄色固体的湿滤饼通过索拉贝隆HCl盐的LC(MR325，242nm)显示出99.1A％。

程序B

将具有99.4A％纯度LC的充分纯化的索拉贝隆两性离子形式II转化成索拉贝隆HCl盐。实验在100mL EasyMax容器中以5g-索拉贝隆两性离子规模进行。在装入6N HCl(～1.05当量)之后，在68℃容易地溶解索拉贝隆两性离子固体。加入一份晶种(2％，100mg，HCl盐形式I)，并且立即生成浆液。将分批浆液在5h内冷却至0℃。在批次在0℃陈化8-12h(过夜)之后，通过过滤离析产物。经干燥的产物通过LC(MR325)显示出99.8A％。通过XRPD确认固体为形式I(图11)，依据PLM，固体具有类似于先前的HCl盐的晶体形态(参见图12)。不同纯度的索拉贝隆两性离子的结果表明，只要两性离子纯度足够高，用于HCl盐结晶的现有的方法就相当好地运作(没有明显问题)。

程序C

在环境温度，具有挡板的EasyMax 100mL结晶器装有索拉贝隆两性离子(形式II，4.71g＝4.0纯的，9.73mmol，99.0LCAP)、IPA(20mL)和水(18.4mL，Chromasolv用于HPLC)。搅拌速率被设置成300rpm。将为浆液的反应混合物在30min内加热至68-70℃。在68-70℃加入一份HCl(6N，1.95mL，1.2当量)。反应混合物变成透明溶液，pH在69℃为0.3-0.4。将反应混合物在20-30min内冷却至62℃，并且保持为最透明的溶液。批次变成浆液，并且搅拌被设置成500rpm。加入一份索拉贝隆HCl盐晶种(20mg)。在批次在62℃陈化15-20min之后，将得到的浆液在5h内线性冷却至0℃；并且在冷却过程中检验PLM。反应混合物在0℃陈化过夜。量取浆液样品用于PLM，反应混合物处于2.3的pH。通过过滤离析产物，通过9:1v/v水/IPA(1×15mL)、随后水(2×15mL)洗涤湿滤饼。在室温用真空抽吸干燥3h之后，将经部分干燥的固体在真空烘箱(50℃)中伴随氮气吹扫进一步干燥20小时。在减去晶种之后以93.8％的离析产率获得为灰白色固体的索拉贝隆-HCl(式II)(4.32g)。

实施例4：索拉贝隆两性离子形式I的初始制备

向250mL反应器中添加在甲苯(180mL)中的咪唑啉IV(46.96g)。将得到的溶液加热至55℃，并且伴随搅拌添加(R)-2-(3-氯苯基)环氧乙烷(22.69g)。将反应混合物加热至120℃持续26h。将反应混合物冷却至83℃，并且转移至1L反应器。将异丙醇(203mL)和水(203mL)添加至反应器。在高于60℃的温度添加氢氧化钠水溶液(42.5mL，2％wt./wt.)。蒸馏反应混合物以去除甲苯。将IPA(140mL)添加至反应器，并且将反应混合物过滤通过碳盘。添加浓HCl(18.8mL)以使两性离子结晶，用水(2×90mL)和IPA(1×90mL)洗涤两性离子，伴随着真空过滤，以产生36.32g(76％)的小晶体，被光谱分析和XRPD确认为期望的索拉贝隆两性离子。参见图13。

尽管已经参考本公开的某些优选版本相当详细地描述了本公开，但是其他版本是可能的。因此，本申请的精神和范围不应当限于本文所述的优选版本的说明。

说明书中(包含摘要和附图)公开的所有特征，以及所公开的任何方法或过程中的所有步骤可以以任何组合被组合，除了这样的特征和/或步骤中的至少一些是相互排斥的组合之外。除非另有明确规定，本说明书(包含摘要和附图)中公开的每个特征都可以被可用作相同、等效或相似目的的可替代的特征替换。因此，除非另有明确规定，所公开的每个特征仅仅是等效或类似特征的通用系列的一个实施例。除了本文所述的那些，对本申请的各种修改对于本领域技术人员从上述说明书中将是显而易见的。这样的修改也旨在落在所附的权利要求的范围内。

在整个上述说明书中，已经引用和/或参考了许多参考文献，应当被理解的是，除非明确指出，上述说明书中引用的和/或在上述说明书中参考的所有参考文献以引用方式被整体并入本文。

Claims

1.一种根据式II的固体化合物：

其中所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在17.6、18.7、19.6、20.1、20.5、23.7和25.8的角度2θ(±2)表示的峰。

2.一种根据式II的固体化合物：

其中所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在9.4、15.1、16.2、17.6、18.7、19.6、20.1、20.5、21.8、22.6、23.7、24.8、25.8和28.9的角度2θ(±2)表示的峰。

3.一种根据式II的固体化合物：

其中所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.1、7.5、9.4、11.3、14.5、15.1、16.2、17.6、18.7、19.6、20.1、20.5、21.8、22.6、23.7、24.8、25.8、28.9和39.2的角度2θ(±2)表示的峰。

4.一种根据式II的固体化合物：

其中所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图谱，所述X射线粉末衍射图谱具有以在6.1、7.5、9.4、11.3、12.0、13.6、14.5、15.1、16.2、17.6、17.8、18.7、19.6、20.1、20.5、21.8、22.6、23.1、23.7、24.8、25.8、27.2、27.5、28.9、35.9和39.2的角度2θ(±2)表示的峰。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的固体化合物，其中所述固体化合物是结晶固体。

6.根据权利要求5所述的固体化合物，其中所述结晶固体是单一多晶型物。

7.根据权利要求5所述的固体化合物，其中所述结晶固体是无水结晶固体。

8.根据权利要求5所述的固体化合物，其中所述结晶固体是异丙醇溶剂化物的水合物。

9.根据权利要求1-4中任一项所述的固体化合物，其中所述化合物的纯度为至少97.0重量％。

10.根据权利要求1-4中任一项所述的固体化合物，其中所述化合物的纯度为至少99.0重量％。

11.根据权利要求1-4中任一项所述的固体化合物，其中所述化合物的纯度为至少99.5重量％。

12.根据权利要求1-4中任一项所述的固体化合物，其中所述化合物的纯度为至少99.9重量％。

13.根据权利要求1-4中任一项所述的固体化合物，其中没有单一杂质以大于0.5重量％的量存在。

14.根据权利要求1-4中任一项所述的固体化合物，其中没有单一杂质以大于0.25重量％的量存在。

15.根据权利要求1-4中任一项所述的固体化合物，其中没有单一杂质以大于0.10重量％的量存在。

16.一种药物组合物，所述药物组合物包括：治疗有效的量的根据权利要求1-4中任一项所述的固体化合物；以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。