CN1479737A - 钠-质子交换蛋白1型抑制剂的乙醇盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及钠－质子交换蛋白1型(NHE－1)抑制剂的乙醇盐，N－(5－环丙基－1－喹啉－5－基－1H－吡唑－4－羰基)－胍，该乙醇盐的新晶型，制备该乙醇盐的方法，用该乙醇盐的治疗方法，和用该乙醇盐制备的NHE－1抑制剂的甲磺酸盐。
Description
发明领域
本发明涉及钠-质子交换蛋白1型(NHE-1)抑制剂新的乙醇盐，N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍，该乙醇盐的新晶型，制备该乙醇盐的方法，用该乙醇盐的治疗方法和用该乙醇盐制备的NHE-1抑制剂的甲磺酸盐
发明背景
钠-质子交换蛋白1型(NHE-1)抑制剂，N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍，可用于治疗或预防心肌缺血性损伤。心肌缺血性损伤可出现在门诊病人中，也可出现在手术前后的病人中并可能导致突然死亡、心肌梗死或充血性心力衰竭。可以预料，用N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍能进行抢救性治疗并能减少住院期、提高生活质量和降低高危病人总的医疗费用。
在此引用的公开号为WO99/43663A1的PCT申请公开了各种不同的NHE-1抑制剂，包括了N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍。
现在需要在本领域继续探索用于治疗和预防心肌缺血的化合物和该化合物的晶型。
发明概述
本发明一个方面是N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的一种乙醇盐。
本发明另一方面是N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的单乙醇盐。
本发明再一方面是N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的单乙醇盐，其特征为X-射线粉末衍射图在2θ约7.07，8.60，14.18，18.93，21.34和28.54度处含有峰，并优选的是在2θ为大约16.49，16.92，20.70，23.49，26.00和29.04度处含有峰。
本发明又一方面是N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4羰基)-胍的半乙醇盐。
本发明又一方面是N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的半乙醇盐，其特征为X-射线粉末衍射图在2θ为大约7.02，16.44，18.87，21.25和26.32度处含有峰，并优选的是还在2θ为约.55，12.31，14.11，16.91，23.44，24.88和25.22度处含有峰。
本发明另一方面是制备N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐的方法，包括：
形成一种含N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍在乙醇中的溶液，浓度约为所述化合物在乙醇中的饱和点；以及
从所述溶液中结晶出N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐。
本发明另一方面是制备N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐的方法，包括：
形成一种含N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍溶解在乙醇中的溶液，浓度约为所述化合物在乙醇中的饱和点；
从所述溶液中结晶出N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐；以及
使N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐在干燥条件下进行干燥以形成N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐。
本发明另一方面是预防或减轻由局部缺血或缺氧引起的组织损伤的方法，包括给需要进行这种治疗的哺乳动物，优选是人，服用治疗有效量的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐或含有该化合物的药物组合物，该化合物的特征在于其X-射线粉末衍射图在2θ为大约7.07，8.60，14.18，18.93，21.34，和28.54度处含有峰。
本发明另一方面是预防或减轻由局部缺血或缺氧引起的组织损伤的方法，包括给需要进行这种治疗的哺乳动物，优选是人，服用治疗有效量的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐或含有该化合物的药物组合物。
本发明另一方面是预防或减轻由局部缺血或缺氧引起的组织损伤的方法，包括给需要进行这种治疗的哺乳动物，优选是人，服用治疗有效量的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐或含有该化合物的药物组合物，该化合物的特征在于其X-射线粉末衍射图在2θ为大约7.02，16.44，18.87，21.25，和26.32度处含有峰。
本发明另一方面是含有N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明另一方面是含有N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物，该单乙醇盐的特征在于其X-射线粉末衍射图在2θ为大约7.07，8.60，14.18，18.93，21.34，和28.54度处含有峰。
本发明另一方面是含有N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明另一方面是含有N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物，该半乙醇盐的特征在于其X-射线粉末衍射图在2θ为大约7.02，16.44，18.87，21.25，和26.32处含有峰。
本发明另一方面是制备N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍甲磺酸盐的方法，包括将选自N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐和N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐的化合物在约40℃至约80℃，优选约50度C至约60℃温度下，在非质子溶剂，优选四氢呋喃中，与甲磺酸混合。
本发明另一方面是制备一种药物组合物的方法，包括按照本发明的方法制备N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍甲磺酸盐，以及将所述的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍甲磺酸盐与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合。本发明另一方面是预防或减轻由局部缺血或缺氧引起的组织损伤的方法，包括给需要进行这种治疗的哺乳动物，优选是人，服用治疗有效量的按照本发明方法制备的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍甲磺酸盐，或含有该化合物的药物组合物。
本发明另一方面是含有本发明方法制备的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍甲磺酸盐和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
在本发明制备N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐方法的一个优选的实施方案中，所述的结晶是通过冷却所述的溶液至足以发生这样结晶的温度而进行的，更优选的是其中所述的冷却是在至少两小时内逐步进行的。在本发明制备N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐方法的另一个优选的实施方案中，所述的结晶是通过从溶液中蒸发除去足以发生这样结晶的乙醇量而完成的。
在本发明制备N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐方法的一个优选的实施方案中，所述的干燥条件包括真空。在另一个优选的实施方案中，所述的干燥条件包括加热，优选的加热温度为约40℃至45℃。在另一个优选的实施方案中，所述的干燥条件包括加热和真空，优选其中所述的加热温度为约40℃至45℃而所述的真空是等于或小于15mmHg。
在另一个优选的实施方案中，N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐在干燥条件下至少进行5小时干燥。在另一个优选的实施方案中，所述的结晶是通过冷却所述的溶液至足以发生这样结晶的温度而完成的。在另一个优选的实施方案中，所述的结晶是通过从所述溶液中蒸发除去足以发生这样结晶的乙醇量而完成的。
这里所用的术语“半乙醇盐”是指在其晶体结构中每个N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍分子有大约0.4至约0.6分子乙醇的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍晶体。
这里所用的术语“单乙醇盐”是指在其晶体结构中每个N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍分子有大约0.9至约1.1分子乙醇的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍晶体。
这里所用的术语“饱和点”是指这样一种浓度，即在该浓度下溶液包含的被溶解物质的量不大于该溶液在已有条件(例如，温度、pH、压力)下将会溶解的该物质的量。
本领域技术人员认为，本发明某些化合物可以按特定的立体化学的或几何的构型包含一个或多个原子，从而得到立体异构体和构型异构体。所有这些异构体及其混合物均包括在本发明范围内。本领域技术人员认为，N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐、N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐和N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍甲磺酸盐能以几种互变异构形式存在。所有这些互变异构形式均被认为是本发明的一部分。
附图简述
图1是由实施例5方法制备的本发明N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐晶型的特征X-射线粉末衍射谱图。
图2是由实施例6方法制备的本发明N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐晶型的特征X-射线粉末衍射谱图。发明详述
方案I说明制备N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍乙醇盐的方法。在以下的实验方法部分对该方法和其它方法作了举例说明。
方案I
如方案I示例说明，式II化合物与式III化合物结合，制备式IV化合物。该式IV化合物用式V化合物环化，形成式VI酯。该式VI酯水解制备式VII酸。该式VII酸用亚硫酰氯处理生成式VIII活化酰氯。然后该式VIII化合物与胍偶联形成式IX的NHE-1抑制剂，N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍。
式IN-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的单乙醇盐可通过将上述NHE-1抑制剂溶解在乙醇中，接着该化合物从该溶液中结晶出来而制得。从乙醇溶液中结晶的化合物是N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的单乙醇盐。
结晶可通过本领域技术人员众所知的方法来实现。例如，充分冷却单乙醇盐的乙醇溶液使其从溶液中结晶出来而得到该单乙醇盐晶体。
从单乙醇盐的乙醇溶液中蒸发掉足够量的乙醇由此而使该化合物从溶液中结晶出来也可结晶得到这种单乙醇盐。可用加热乙醇溶液的方法来蒸发乙醇，优选加热至足以引起溶液沸腾的温度。或者，可用真空或真空与加热结合的方法来使溶液蒸发。
N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍在溶液中的起始浓度接近饱和点是优选的。本领域技术人员都知道，饱和点与溶液的温度有关，也取决于其它因素，例如，溶液的pH、溶液中的外来物质和/或大气压。
本领域技术人员也都知道，无论N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍在乙醇溶液中的起始浓度如何，使N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐从乙醇溶液中结晶所用的方法都会形成一种混合物，其N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的浓度等于或接近所述化合物在乙醇溶液中的饱和点。例如，如果是用冷却溶液的结晶方法，溶液冷却时就达到饱和点。如果结晶的方法是蒸发溶液中的乙醇，则乙醇从溶液中蒸发掉便达到了饱和点。
在一个优选的实施方案中，N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍溶于沸腾的乙醇中形成溶液并使该单乙醇盐从该溶液中结晶出来。本领域技术人员也都知道，使乙醇和N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的溶液沸腾的温度可与一些因素有关，例如大气压和在该溶液中N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的浓度。
在另一个优选的实施方案中，单乙醇盐是通过逐渐冷却它的乙醇溶液而从该溶液中结晶出来，该逐渐冷却优选的是冷却到室温，并优选经过至少大约半小时，更优选至少大约一个小时，甚至更优选至少大约两个小时而还甚至更优选大约四小时。
制备该乙醇盐的大晶体可以通过将N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍溶解在沸腾的乙醇中，接着逐渐冷却该溶液，如上所述得到该单乙醇盐的白色大晶体。由该方法制得的晶体经单晶X-射线分析确认了这种单乙醇盐，它显示出N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍分子与乙醇分子之间的一对一的相互关系。然而，在该结构中乙醇的位置是不规则的。
在另一个优选的制备单乙醇盐的实施方案中，其中通过胍与5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-碳酰氯在相对隋性的反应溶剂如四氢呋喃中的悬浮液或溶液进行混合而已经制得N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍，形成N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍在该反应溶剂中的溶液，其单乙醇盐可通过蒸发该反应溶剂而制备，例如蒸馏该溶剂的溶液，接着加乙醇再蒸发该溶液，得到该单乙醇盐。可以使用多次循环加乙醇和蒸发的方法来确保基本上完全除去四氢呋喃后最终结晶成为单乙醇盐。
用前面所述方法制备的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐得到的结晶晶型，其X-射线粉末衍射图的特征如图1所示。图中在2θ°为大约7.07，8.60，14.18，18.93，21.34和28.54上观察到主峰，在2θ°为大约16.49，16.92，20.70，23.49，26.00和29.04上观察到另外的主峰。
N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的半乙醇盐可通过在加热和/或真空等的条件下将单乙醇盐进行干燥而制得。应当注意的是，单乙醇盐在室温和在氮气流下进行干燥不足以使单乙醇盐明显地转化为半乙醇盐。因此，为实现完全转化，应当有足够强化的干燥条件。
在制备半乙醇盐的优选实施方案中，将N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的单乙醇盐在温度约40℃至约45℃，气压约15mmHg的真空烘箱中放置至少约两小时，更优选至少约5小时，甚至更优选至少约10小时，得到N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的半乙醇盐。
在另一个制备半乙醇盐的优选实施方案中，N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的单乙醇盐的制备是通过将胍与5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-碳酰氯在四氢呋喃中的悬浮液进行混合，形成N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍在四氢呋喃中的溶液。将溶液蒸馏除去四氢呋喃，留下残余物。将该残余物溶于乙醇中再蒸馏乙醇。以使用多次循环加乙醇和蒸发的方法来确保基本上完全除去四氢呋喃后最终结晶成为单乙醇盐。然后将该单乙醇盐在温度约40℃至约45℃，气压约15mmHg的真空烘箱中放置至少约两小时，更优选至少约5小时，甚至更优选至少约10小时，得到N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的半乙醇盐。
用此前所述方法制备的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐得到的结晶晶型，其X-射线粉末衍射图的特征如图2所示。该图中在2θ为大约7.02，16.44，18.87，21.25，和26.32上观察到主峰，在2θ为大约8.55，12.31，14.11，16.91，23.44，24.88和25.22上观察到另外的主峰。
N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍甲磺酸盐是由N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐与甲磺酸反应制备的。该甲磺酸盐也可通过甲磺酸与N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐进行反应而制得。优选的是，在实际应用中，该单乙醇盐或半乙醇盐是在非质子溶剂中，如四氢呋喃或约60％至约90％丙酮和余量的1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物，在约40℃至约80℃温度下与甲磺酸反应而制备的。
上述化合物的原料和反应试剂均是现成可买到的或者是本领域技术人员用常规的有机合成方法容易合成的。
本发明方法所制备的化合物的施用方法可以是通过能优选地将该化合物传送到需要治疗的组织(如，肺组织和/或心脏组织)的任何一种方法。这些方法包括口服途径、肠胃外、十二指肠内途径，等等。通常，本发明化合物是用单剂量(每天一次)或多剂量或经恒定量输液方法来施用的。
本发明方法所制备的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的乙醇盐和甲磺酸盐可用于预防、减轻或减少那些易受局部缺血/重复灌注损伤的任何组织所受到的直接损伤(例如，心脏、脑、肺、肾、肝、骨骼肌、视网膜的损伤)而造成的局部缺血后果(如，心肌梗死)。因此，该化合物可预防性地用于防止、减轻或仃止处于局部缺血(如，心肌缺血)危险的患者的组织损伤(如，心脏组织损伤)。
通常，本发明方法所制备的化合物可以被口服、或非肠胃给药(例如，静脉内、肌肉内、皮下或髓内注射)。也可以局部给药，例如对于患有肠胃疾病的患者或者当主持医生确定在组织或器官表面最需要医治的情况下进行局部给药。
用药的量和时间当然是取决于被治疗的对象、疾病严重程度、给药方法以及处方医生的判断。因为患者与患者各不相同，所以指导性的剂量总是给得较低而医生可以慢慢增加剂量以达到其认为是对患者有效的治疗。在考虑所需的治疗程度时，医生必须权衡各种因素如患者年龄、存在的疾病症状、以及存在的其它疾病(例如心血管疾病)。
例如，有一种用药方案是，在危急的心肌缺血情况下，在手术前用本发明化合物(例如心脏手术前2-4小时)，在手术过程中或手术后用本发明化合物(例如手术后2-4小时)。也可按长期每天服用的方式来施用本发明化合物。
本发明化合物的用量可以是能有效防护局部缺血的量。该化合物的优选剂量是约0.001至100mg/kg/天。特别优选的剂量是0.01至50mg/kg/天。
本发明化合物通常是以药物组合物的形式给药，该药物组合物包括至少一种本发明化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。因此，本发明化合物能够分别以口服、肠胃外、直肠或经皮的剂型被单独服用或各种剂型一起服用。
对于口服来说，可以服用的药物组合物剂型有溶液、混悬液、片剂、颗粒剂、胶囊、粉剂、等等。含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂与各种崩解剂例如淀粉优选马铃薯淀粉或木薯淀粉和某种复合硅酸盐一起使用，与粘结剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶、阿拉伯胶一起使用。另外，为制片的目的还常常使用润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石。也使用类似的固体组合物作为软和硬明胶胶囊的填料；在这种组合中优选的材料也包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当口服需要用水混悬剂和/或酏剂时，本发明化合物可与各种甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂、以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其类似的组合物结合使用。
对于肠胃外给药，可以用例如在芝麻油或花生油中的溶液或在聚丙二醇中的溶液，以及相应的水溶性盐的灭菌水溶液。如果需要，这些溶液可以适当加以缓冲，并且先将该液体稀释剂与足够量的盐水或葡萄糖等渗。这样的水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内注射的目的。在此情况下所用的无菌含水介质都可用本领域技术人员已知的标准技术制得。
为经皮给药(例如局部给药)的目的，要制备稀的灭菌液、含水或部分含水的溶液(通常是约0.1％至5％浓度)，或者与上述肠胃外用的相类似的溶液。
用含一定量活性成分制备药物组合物的方法是本领域技术人员已知的或者从本说明书中可清楚地了解到。制备药物组合物方法的实例可参见Remington：药学科学与实践(The Science & Practice of Pharmacy)，MackPublishing Company，Easton，Pa.，19th Edition 1995.
本发明的药物组合物可以包含如0.0001％-95％的本发明化合物。在任何情况下，所服用的组合物或制剂中本发明化合物的含量均应当能有效治疗所要治疗的疾病。
本发明化合物通常是以一般的制剂形式加以服用。以下的制剂例只是举例说明而不是要限制本发明的范围。
在以下这些制剂中，″活性成分″是指本发明的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的单乙醇盐或半乙醇盐或者是指本发明的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的甲磺酸盐。上述活性成分也可以是两种这样化合物或三种都是这样化合物的组合。制剂1：明胶胶囊
用以下方法制备硬明胶胶囊：
组分 用量(mg/胶囊)
活性组分 0.25-100
淀粉，NF 0-650
可流动淀粉 0-50
硅树脂液350厘沲 0-15制剂2：片剂
用以下组分制备片剂：
组分 用量(mg/片)
活性组分 0.25-100
纤维素，微晶纤维素 200-650
二氧化硅，热解法 10-650
硬脂酸 5-15
将这些组分共混后压制成片。
或者，每片含0.25-100mg活性组分的片可制备如下：制剂3：片剂
组分 用量(mg/片)
活性组分 0.25-100
淀粉 45
纤维素，微晶纤维素 35
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液 4
羧甲基纤维素钠 4.5
硬脂酸镁 0.5
滑石 1
将活性组分、淀粉、和纤维素用No.45目U.S.筛过筛后充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与上述得到的粉末通过No.14目U.S.筛后混合。由此产生的颗粒料在50-60℃下干燥，通过No.18目U.S.筛。然后将预先过No.60U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、和滑石加到该颗粒料中，混合后，在压片机上压成片剂。
每5ml剂量含0.25-100mg活性组分的混悬剂制备如下：制剂4：混悬剂
组分 用量(mg/5ml)
活性组分 0.25-100mg
羧甲基纤维素钠 50mg
糖浆 1.25mg
苯甲酸溶液 0.10mL
甜味剂 适量
着色剂 适量
纯净水 5mL
将活性组分用No.45目U.S.筛过筛后与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成润滑的糊状物。将苯甲酸溶液、甜味剂、和着色剂在搅拌下加一些水稀释。然后加足够的水达到所要求的体积。
用以下组分制备气溶胶：制备5：气溶胶
组分 用量(％重量)
活性组分 0.25
乙醇 25.75
推进剂22(二氟氯甲烷) 74.00
将活性组分与乙醇混合，将该混合物加到一部分推进剂22中，冷却到30℃，并转移到填充器件中。然后加到不锈钢容器中并用余下的推进剂稀释。然后在容器中装入单位体积的量。
栓剂制备如下：制备6：栓剂
组分 用量(mg/栓剂)
活性组分 250
饱和脂肪酸甘油酯 2,000
将活性组分用No.60目U.S.筛过筛后悬浮在预先需要稍加热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入容量一般为2克的栓剂模具中并冷却。
静脉注射剂制备如下：制剂7：静脉注射液
组分 用量
活性组分 25mg
等渗盐水 1,000mL
以上成分的溶液可给患者静脉注射用。
实验方法
NMR谱用Varian XL-300(Varian Co.，Palo Alto，California)、Bruker AM-300光谱仪(Bruker Co.，Billerica，Massachusetts)或Varian Unity 400 在大约23℃的300或400MHz的质子频率下记录。溶剂为DMSO。峰型注解如下：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰，q＝四重峰；m＝多重峰；bs＝宽峰。
粉末X-射线衍射分析在Siemens D5000粉末X-射线衍射仪(BrukerAXS，Inc.，Madison，WI，原西门子公司)上进行，该仪器装配有铜散热器，并用θ/2θ几何条件和Kevex固态检测器(Thermo Noran，Middleton，WI)。
单晶体X-射线分析在室温下进行，使用Siemens P4衍射仪。原子散射因子是以International Tables for X-Ray Crystallography，Vol.IV，pp.55，99，149 Birmingham：Kynoch Press，1974为依据。晶体结构图用SHELXTL TM软件(version 5.1，Bruker AXS，Inc.，Madison，WI)进行绘制。
实施例1甲基-3-环丙基-2-二亚甲基氨基-3-氧代丙酸酯
甲基-3-环丙基-3-氧代丙酸酯(oxopropanoate)(15g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(14.7mL)在75℃和氮气下加热1.5小时。然后将所得的有机油冷却至室温，得到粗的甲基-3-环丙基-2-二亚甲基氨基-3-氧代丙酸酯。
薄层色谱(TLC)分析(1∶1 EtOAc/己烷)表明，没有显示出原料而出现少量次要的极性色谱斑和大量主要的极性色谱斑(甲基-3-环丙基-2-二亚甲基氨基-3-氧代丙酸酯)。
实施例25-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
将实施例1制得的粗甲基-3-环丙基-2-二亚甲基氨基-3-氧代丙酸酯(20.9g)用乙醇(250mL)稀释。加三乙胺(34.4mL)，接着加喹啉-5-基-肼(22.9g)。在加喹啉-5-基-肼后观察到有少量气体逸出。所得的非均相混合物在氮气下加热回流(78℃)2小时。然后将所得的混合物冷却到室温。TLC分析(1∶1乙酸乙酯/己烷)表明有少量的极性斑(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯)。然后蒸发过量的溶剂使反应混合物浓缩。在残余物中加乙酸乙酯(300mL)和0.1N盐酸(400mL)。将所得乳液在室温下搅拌10分钟，然后经硅藻土垫(Celite Corporation，Lompoc，CA)过滤除去固体。将所得的两相混合物分离。水相用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。合并的有机相用0.1N盐酸(2×300mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，蒸去溶剂浓缩。在所得的残余物中加入热的异丙醇(80mL)。搅拌所得的溶液2分钟。然后加己烷(125mL)并将所生成的固体粒化过夜。过滤收集所得的固体，得到标题化合物为橘黄色的粉末(20.8g)。
实施例35-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸
向5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(20g)的甲醇(120mL)溶液中加2N氢氧化钠(54.5mL)。所得溶液在氮气下加热回流(65℃)1.5小时后将其冷却至室温。TLC分析(1∶1乙酸乙酯/己烷)表明原料消失。在旋转蒸发器上真空温热(35℃)除去甲醇。碱性的水层用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤。将所得的碱性水层用浓盐酸缓慢酸化至pH为1至2。在酸化过程中沉淀出产品。在室温下将该浆状产物搅拌0.5小时，然后过滤收集固体。用0.1N盐酸(2×300mL)洗涤并干燥得到标题化合物为淡棕色的固体(18.8g)。
实施例45-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-碳酰氯
在充氮的玻璃衬100立升容器中装入63立升甲苯和5.2kg5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸。加热反应器使之沸腾，收集11立升蒸馏液使该体系共沸干燥。将容器冷却至40℃，加2.4kg硫酰氯。将反应器加热至约75℃并将此温度保持13小时。将反应器冷却至20℃并过滤分离固体。用甲苯淋洗该固体得到标题化合物“湿饼”。
实施例5N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐
在充氮的含有64立升四氢呋喃(THF)的玻璃衬100立升容器中装入由实施例4得到的5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-碳酰氯湿饼。用搅拌的方法使容器中的固体悬浮。
在一个单独的200立升充氮的玻璃衬容器中装入31立升水、5.1kg氢氧化钾小片和3.60kg胍盐酸盐，使pH达到14。为将pH达到14，还可以再加氢氧化钾。可以用氢氧化钠代替氢氧化钾。
将所得溶液冷却到0-5℃。在反应器温度维持在约0℃至约5℃下用30分钟时间在该200立升反应器中加5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-碳酰氯/THF悬浮液。将该容器温热至约20℃并搅拌90分钟。反应器仃止搅拌后静止形成两层液体。除去下面的水层后，用19立升THF(共38立升)再萃取两次。合并三次THF萃取的级份与活性炭和助滤剂一起在50℃下搅拌1小时。将活性炭/助滤剂悬浮液热滤并用THF淋洗。
将所得的滤液转移至200立升容器中，容器配有在氮气下蒸馏装置。将容器加热到沸腾，收集100立升馏出液。在该蒸馏容器中加94立升乙醇(100％)再继续蒸馏，收集另外94立升馏出液。第二次加乙醇(94立升)到蒸馏器中继续蒸馏，再收集另外94立升馏出液。第三次加乙醇(94立升)到蒸馏器中继续蒸馏，再收集另外82立升蒸馏液。在蒸馏接近结束时结晶出N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐。然后将容器冷却到约20℃并过滤分离固体和用乙醇冲洗，得到标题化合物。
由本实施例制得的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐得到的粉末X-线衍射图基本上如图1所示。
实施例6N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐
将实施例5得到的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐在真空烘箱中在约40℃至约45℃温度和15mmHg压力下干燥，得到5.10kgN-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐。
该半乙醇盐的乙醇含量用NMR分析确定。
1H NMR
| δ | Mult | J-Hz | Assign. | Integration |
| 9.0 | dd | 4.1，1.9 | Ar-H | 1H |
| 8.22 | d | 8.4 | Ar-H | 1H |
| 8.01 | s | Ar-H(吡唑) | 1H | |
| 7.92 | dd | 8.4，7.5 | Ar-H | 1H |
| 7.79 | dd | 7.5，1.1 | Ar-H | 1H |
| 7.62 | m | Ar-H | 2H | |
| 4.39 | t | 5.1 | OH(EtOH) | 0.5H |
| 3.45 | m | CH2(EtOH) | 1H | |
| 1.97 | m | CH(环丙基) | 1H | |
| 1.07 | t | 6.9 | CH3(EtOH) | 1.5H |
| 0.58 | m | CH2-CH2(环丙基) | 4H |
由该实施例的方法制备的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐在粉末X-射线衍射图样中所给出的结果基本上如图2所示。
实施例7N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍甲磺酸盐
在50立升玻璃衬反应器中加入44立升THF、4.4立升二甲基亚砜和4.81kg_N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐。将反应器在氮气下温热到约35℃，形成溶液。将该溶液过滤到第二个容器除去微量的不溶物。在含该滤液容器以外的另一个瓶子中制备1246g甲磺酸在THF(约8立升)中的溶液。将该含滤液的容器温热到约53℃后将该酸溶液用1小时时间慢慢加入容器中。在酸接近加完时结晶出N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍甲磺酸盐。过滤分离固体。用THF冲洗，真空干燥，得到5.13kgN-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍甲磺酸盐。
实施例8N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐-大晶体
将1克N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍溶于36ml沸腾的乙醇(100％)中。然后使溶液逐渐冷却过夜冷至室温，结果形成大的白色N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐晶体。产量0.95克。
该单乙醇盐由单晶X-射线晶体图象分析确定。在X-射线分析之前，直接从乙醇母液中提取晶体并密封在环氧化合物中。该单晶的X-射线分析证实了在N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍分子与乙醇分子之间具有一对一关系的单乙醇盐晶体。然而，在该结构中乙醇的位置是无序的。
该单乙醇盐中乙醇的含量也可用实施例8制备的标题化合物由NMR分析确定。然而，在生成晶体之后，需要将乙醇倾析掉并在室温下通过氮气流干燥。
本申请中虽然已描述了某些优选的实施方案，但是对这些实施方案可以进行不脱离本发明构思和范围的各种改变和修饰，这是本领域技术人员显而易见的。
Claims (15)
1.N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的一种乙醇盐。
2.N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐。
3.权利要求2的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐，其特征为X-射线粉末衍射图在2θ为大约7.07，8.60，14.18，18.93，21.34和28.54度处含有峰。
4.权利要求3的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐，其特征为X-射线粉末衍射图在2θ为大约16.49，16.92，20.70，23.49，26.00和29.04度处含有峰。
5.N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐。
6.权利要求5的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐，其特征为X-射线粉末衍射图在2θ为大约7.02，16.44，18.87，21.25和26.32度处含有峰。
7.权利要求6的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐，其特征为X-射线粉末衍射图在2θ为大约.55，12.31，14.11，16.91，23.44，24.88和25.22度处含有峰。
8.一种药物组合物，含有权利要求1-7的一种化合物和一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
9.一种制备N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐的方法，包括：
形成一种含N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍在乙醇中的溶液，浓度约为所述化合物在乙醇中的饱和点；以及
从所述溶液中结晶出N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐。
10.一种制备N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐的方法，包括：
形成一种含N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍在乙醇中的溶液，浓度约为所述化合物在乙醇中的饱和点；
从所述溶液中结晶出N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐；以及
使N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐在干燥条件下进行干燥形成N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐。
11.权利要求1-7的一种化合物在制备用于预防或减轻哺乳动物由局部缺血或缺氧引起的组织损伤的药物中的用途。
12.权利要求8的化合物在制备用于预防或减轻哺乳动物由局部缺血或缺氧引起的组织损伤的药物中的用途。
13.权利要求11或12的用途，其中所述的哺乳动物是人.
14.一种制备N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍甲磺酸盐的方法，包括将N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍单乙醇盐或N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍半乙醇盐的化合物在约40℃至约80℃，在非质子溶剂中，与甲磺酸混合。
15.一种制备一种药物组合物的方法，包括按照权利要求14的方法制备N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍甲磺酸盐，以及将所述的N-(5-环丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍甲磺酸盐与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1059622 Country of ref document: HK |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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