[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN1694867A - 口服固体药用晶体及治疗排尿困难的包含它的口服固体药 - Google Patents

口服固体药用晶体及治疗排尿困难的包含它的口服固体药 Download PDF

Info

Publication number
CN1694867A
CN1694867A CNA038247968A CN03824796A CN1694867A CN 1694867 A CN1694867 A CN 1694867A CN A038247968 A CNA038247968 A CN A038247968A CN 03824796 A CN03824796 A CN 03824796A CN 1694867 A CN1694867 A CN 1694867A
Authority
CN
China
Prior art keywords
medicine
crystal
crystalline form
kmd
capsule
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038247968A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1321111C (zh
Inventor
靏荣治
户田道雄
平田一满
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31973150&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1694867(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1694867A publication Critical patent/CN1694867A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1321111C publication Critical patent/CN1321111C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

一种用于口服固体药物的晶体包含起到α1－肾上腺素受体阻断作用的二氢吲哚化合物(KMD－3213)，它用作排尿困难的治疗剂，并且如通式(I)所示：在粉末X－射线衍射图中，所述化合物的特征在于主峰2θ为5.5°±0.2°、6.1°±0.2°、9.8°±0.2°、11.1°±0.2°、12.2°±0.2°、16.4°±0.2°、19.7°±0.2°和20.0°±0.2°。还提供一种用于治疗排尿困难的包含该晶体作为活性成分的口服固体药物。

Description

口服固体药用晶体及 治疗排尿困难的包含它的口服固体药
技术领域
本发明涉及一种用于口服固体药物的晶体。更具体的是，本发明涉及二氢吲哚口服固体药物用的晶体，所述二氧吲哚由以下通式表示(下文称为KMD-3213)：
它起到α1-肾上腺素受体(α1-AR)阻断的作用，并用作排尿困难的治疗剂；并涉及一种包含所述晶体作为活性成分的用于治疗排尿困难的口服固体药物。
本发明还涉及一种口服固体药物，它包含作为活性成分的用于口服固体药物的KMD-3213晶体以及选自除KMD-3213以外的α1-AR阻断剂、抗胆碱药、5α-还原酶抑制剂、性激素剂、抗焦虑剂、拟胆碱药、胆碱酯酶抑制剂、消炎剂和抗菌剂中的至少一种。
而且，本发明涉及一种治疗排尿困难的药物，它包括将包含作为活性成分的KMD-3213口服固体药物用晶体的药物和包含选自除KMD-3213以外的α1-AR阻断剂、抗胆碱药、5α-还原酶抑制剂、性激素剂、抗焦虑剂、拟胆碱药、胆碱酯酶抑制剂、消炎剂和抗菌剂中的至少一种的药物混合。
背景技术
已知本发明用于治疗排尿困难的口服固体药物中作为活性成分的KMD-33213对尿道平滑肌收缩具有选择性的抑制作用，并且是很有用的用于治疗排尿困难的药物化合物，它不会导致强烈的降血压作用或直位性的血压过低。但是，并未报道过其具体的制备方法和纯化方法。而且，在IR(红外吸收光谱)、旋光率和NMR(核磁共振谱)数据上已经报道了KMD-3213的物理性质，但是没有报道其外观和结晶多晶型物。(见以下文献1)
即，到目前为止，并未报道任何制备KMD-3213结晶多晶型物的方法。此外，没有报道和提到晶形以何种类型存在、其制备方法及其性质等。
另一方面，至于包含KMD-3213活性成分或其药物可接受的盐、或其药物可接受的溶剂化物的药物组合物，作为涉及某些通式所示所有化合物(包括KMD-3213)的一般描述，已经列举了这些剂型。仅说明这些组合物可按照一般制药方法制备(见以下文献1)。而且，在对于用于治疗下尿道疾病的包含作为活性成分的α1-AR阻断剂(包括KMD-3213)的药物组合物的一般描述中，示例说明了口服固体剂型。已经描述了较好的制剂是连续释放类型的缓释药物剂型，且所述制剂可以按照已知方法以及药物添加剂的示例来制备(见以下文献2)。
即，到目前为止，根本没有报道或提到本发明用于固体药物的较好的KMD-3213晶形以及包含它的用于治疗排尿困难的口服固体药物。
文献1：日本未审定公报H06-220015
文献2：日本未审定公报2001-288115
发明内容
本发明提供一种用于KMD-3213口服固体药物的较好的晶体以及包含它的用于治疗排尿困难的口服固体药物；所述KMD-3213作为用于治疗排尿困难的治疗剂很有用，并且对血压的影响较少。
本发明还涉及一种用于治疗排尿困难的药物，它包含作为活性成分的KMD-3213以及选自除KMD-3213以外的α1-AR阻断剂、抗胆碱药、5α-还原酶抑制剂、性激素剂、抗焦虑剂、拟胆碱药、胆碱酯酶抑制剂、消炎剂和抗菌剂中的至少一种。
而且，本发明提供一种用于治疗排尿困难的药物，它包括将包含作为活性成分的KMD-3213口服固体药物用晶体的药物和包含选白除KMD-3213以外的α1-AR阻断剂、抗胆碱药、5α-还原酶抑制剂、性激素剂、抗焦虑剂、拟胆碱药、胆碱酯酶抑制剂、消炎剂和抗菌剂中至少一种的药物混合。
附图简述
图1是KMD-3213的晶形α的X-射线粉末衍射图。所述纵坐标显示X-射线的强度，以Kcps表示；横坐标显示为2θ(°)。
图2是KMD-3213的晶形β的X-射线粉末衍射图。所述纵坐标显示X-射线的强度，以Kcps表示；横坐标显示为2θ(°)。
图3是KMD-3213的晶形γ的X-射线粉末衍射图。所述纵坐标显示X-射线的强度，以Kcps表示；横坐标显示为2θ(°)。
发明最佳实施方式
在研究对治疗排尿困难极其有用的包含作为活性成分的KMD-3213的口服固体药物在治疗排尿困难中的情况时，本发明人对用于口服固体药物的KMD-3213的较好是晶形进行广泛深入的调查。本发明人已经发现一种适用于口服固体药物的新的晶形。基于所述发现完成了本发明。
要求治疗药物总显示恒定的作用和效果。为此，药物中活性成分的含量必须基本相同。在这种情况下，晶体溶剂或残留溶剂如附着溶剂(adhesion)的量以及活性成分的稳定性很重要。至于口服固体药物，活性成分的溶解性和比体积也是重要的因素。
通常，无定形化合物通常不适用于口服固体药物，即使它显示了较好的溶解性，这是因为其稳定性差，其比体积是变化的，并且容易附着溶剂或吸湿。另一方面，晶体化合物的溶解性较低，但是它稳定，和赋形剂比较相容，或者不会随时间变化。此外，由于它不是吸湿性的，其比体积大概是恒定的，容易控制活性成分的量。因此，口服固体药物较好使用晶体活性成分，只要所述晶体不存在溶解性的问题即可。
此外，一些化合物具有许多晶形，即多晶型现象。各晶形显示了不同的溶解性或稳定性，所述差异会影响吸湿性或药效。因此，当用于药物的活性成分存在多晶型现象时，要求确认药物所用多晶型物的特性。
本发明人已经认真研究了KMD-3213的多晶型现象，所述KMD-3213是以上文献1中所述治疗排尿困难的二氢吲哚化合物中最有用的。因此，本发明人已经发现存在至少三种晶形，且较好它们中的一个适用于口服固体药物。
即，KMD-3213具有至少三种晶形，如图1-3中的粉末X-射线衍射图所示。具体地，本发明人已经发现存在三种晶形，(1)主峰2θ为5.5°±0.2°、6.1°±0.2°、9.8°±0.2°、11.1°±0.2°、12.2°±0.2°、16.4°±0.2°、19.7°±0.2°和20.0°±0.2°的晶体(下文称为晶形α)；(2)主峰2θ为7.0°±0.2°、12.5°±0.2°、18.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.7°±0.2°和21.1°±0.2°的晶体(下文称为晶形β)；(3)主峰2θ为6.0°±0.2°、10.6°±0.2°、12.6°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、20.7°±0.2°和23.7°±0.2°的晶体(下文称为晶形γ)。这些晶形可以如下所述制备。
所述晶形α可以如下所述制备：通过在加热条件下将其粗晶体溶解在适量的乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、四氢呋喃或者丙酮和乙腈的混合溶剂(1∶1)等中，较好是乙酸乙酯中，并在室温下静置，使晶体逐渐沉淀。
所述晶形β可以如下所述制备：通过在加热条件下将其粗晶体溶解在适量的甲醇中，加入作为不良溶剂的石油，剧烈搅拌所述混合物，强制和突然使晶体沉淀。所述晶形β也可以通过将其粗晶体溶解在乙醇或1-丙醇中，并迅速冷却来制得。
所述晶形γ可以如下所述制备：通过在加热条件下将其粗晶体溶解在适量的甲苯、乙腈和甲苯的混合溶剂(1∶4)、或乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂(1∶19)中，较好是甲苯中，并在室温下静置，使晶体逐渐沉淀。所述晶形γ也可以通过将其粗晶体溶解在2-丙醇中，往其中加入适量的甲苯以沉淀出晶体来制备。
测量以上制备的各晶形的稳定性和吸湿性。结果，证实这三种晶形的吸湿性比无定形形式的吸湿性好，并且它们之间几乎不存在差异；上述无定形形式通过将晶体溶解在二噁烷中，并将溶液冻干来制得。而且，也证实这三种晶形的稳定性没有大的差异，但是，晶形α是白色的，在外观上几乎没有颜色，且最稳定。因此本发明人发现，就稳定性和吸湿性而言，晶形α是用于口服固体药物的最佳晶体。
而且，在以上KMD-3213的晶形中，晶形β在工业制备中存在制备的问题，这是因为它如上所述通过将不良溶剂加入温热溶液中，强制和突然使晶体沉淀来制得。例如，用于工业制备的设备变大，很难制得恒定质量的晶体。在通过溶解在乙醇或1-丙醇中，并迅速冷却来制备晶形β时，由于冷却速度、温度以及搅拌程度等的不同，导致其中容易混合不同的晶形，从而存在产率和纯度不一致的问题。
所述晶形γ通过冷却温热溶液，使晶体按照普通重结晶方法逐步且非强制地沉淀来制得，因此，所述工业设备可以是小的，通过控制溶剂的量、加热温度、冷却温度、冷却速度等可以容易地制备均一的晶体。因此，在工业制备中不存在问题。但是，这种晶形γ的重结晶溶剂是甲苯或者主要是甲苯的混合溶剂。因此，这种晶形γ存在难以除去所述溶剂的问题，而且要完全除去残留溶剂是相当困难的，这是因为甲苯的沸点高。至于药物所用粗原料中的残留溶剂，根据溶剂的种类已确定所述量的上限。要求甲苯的量不超过890ppm。因此，晶形γ在这一点上有问题。
另一方面，所述晶形α在工业制备上没有制备晶形β所遇到的问题，并且可以容易地有规律地大规模制备，此外，没有晶形γ所遇到的残留溶剂的问题。因此，就工业制备方法和质量而言，所述口服固体药物最好使用所述晶形α。
因此，使用KMD-3213的晶形α作为活性成分可以低成本制备包含恒定含量活性成分的用于治疗排尿困难的高质量稳定口服固体药物。
如上所述，KMD-3213的晶形β和γ的吸湿性和稳定性几乎和所述晶形α的相同。若其质量(包括残留溶剂)处于可接受的范围内，所述晶形β、晶形γ及其混合物可以一起用作本发明口服固体药物的活性成分。这时，本发明治疗排尿困难的口服固体药物包含作为活性成分的除晶形α以外其它晶形就不是问题，并且可以使用晶形α和其它晶形的混合物作为本发明口服固体药物的活性成分。
本发明口服固体药物可以通过常规制药步骤来制备。例如，通过将KMD-3213的晶形α或者晶形α和其它晶形的混合物以及赋形剂如D-甘露醇或乳糖混入水中，捏合所述混合物，筛选并干燥制得颗粒，并将所述颗粒和润滑剂如硬脂酸镁混合，将所得混合物填充到合适的胶囊中，由此制备胶囊。
通过类似于上述胶囊的方式制得颗粒，将润滑剂如硬脂酸镁混入所述颗粒中，通过常规步骤将所述混合物冲压成片剂，并用合适的包衣材料包衣，由此制备片剂。
由于本发明上述通式(I)所示KMD-3213对光相对不稳定，根据保存的条件，活性成分的含量随时间流逝而降低。因此，对于胶囊或片剂，较好是使用遮光胶囊填充的胶囊或用具有遮光效果的包衣材料包衣的片剂。至于遮光胶囊或具有遮光效果的包衣材料，最好是包含二氧化钛的胶囊或包含二氧化钛的包衣材料。
迄今为止，对上式(I)所示二氢吲哚化合物或其药物可接受的盐，或者药物可接受的溶剂化物以及包含它作为活性成分的药物组合物，已经举例说明了这些一般剂型，并且仅说明了可按照一般或已知方法(例如，在以上文献1或2中)制得的这些组合物。
如上所述，上式(I)所示KMD-3213的晶体多晶型物作为活性成分包含于本发明的口服固体药物中，它根本没有经过研究，因此，并没有提到晶形以何种类型存在，如何制备它们以及它们的性质。而且，包含作为活性成分的本发明上式(I)所示二氢吲哚的各晶形的口服固体药物根本没有提及。
上式(I)所示的KMD-3213作为活性成分包含于本发明的口服固体药物中，它是一种已知的化合物，例如可以按照以上文献1所述的步骤制备。
本发明上式(I)所示KMD-3213起到α1-AR阻断剂的作用，同时对血压没有什么影响，并且作为因前列腺肥大等所致排尿困难的治疗剂非常有用。也预计本发明上式(I)所示KMD-3213可以用作与除前列腺肥大以外的尿道组织堵塞(如尿道狭窄、尿道结石和前列腺癌)有关的排尿困难、与排尿控制神经紊乱有关的排尿困难以及与尿道功能性堵塞有关的排尿困难(不包括在上述任何排尿困难中，如膀胱颈硬化、慢性前列腺炎和不稳定的膀胱)的治疗剂。
与排尿控制神经紊乱有关的排尿困难是指因尿道或膀胱中控制神经紊乱导致的排尿困难，例如，脑病(encephalophthy)，如大脑血管疾病和脑瘤，脊髓疾病如脊髓损伤以及末梢神经疾病如糖尿病和腰区脊柱狭窄。这些疾病在男人和女人中都出现，通常称为神经性膀胱。
与尿道功能性堵塞(并未伴随出现尿道组织疾病和排尿控制神经紊乱)有关的排尿困难是指除了膀胱颈硬化、慢性前列腺炎和不稳定的膀胱以外，还指因排尿困难、膀胱颈封闭、尿道综合症、逼尿肌-括约肌协作不足、慢性膀胱炎、前列腺痛、Hinman综合症、Fowler综合症、精神性排尿困难、药物诱发的排尿困难、衰老等导致的排尿困难。这些疾病通常也称为下尿道疾病。
由于本发明的药物具有精确含量的活性成分和良好的洗提性质，它们可以有效地呈现本发明上式(I)所示KMD-3213的作用。因此，本发明药物作为治疗和尿道组织堵塞如前列腺肥大、尿道狭窄、尿道结石和前列腺癌有关的排尿困难、由排尿控制神经疾病(即神经性膀胱)所致的排尿困难以及由尿道功能性堵塞(即下尿道疾病)所致的排尿困难的药剂非常有用。
当使用本发明上述药物进行实际药物治疗时，活性成分的剂量大致根据各患者的性别、年龄或体重、要治疗的病症等来确定，大约为每个成人每天1-50mg，较好是4-20mg。
本发明的药物包含作为另一活性成分的选自除KMD-3213以外的α1-AR阻断剂、抗胆碱药、消炎剂和抗菌剂中的至少一种。
本发明的药物也可以和包含选自除KMD-3213以外的α1-AR阻断剂、抗胆碱药、5α-还原酶抑制剂、性激素剂、抗焦虑剂、拟胆碱药、胆碱酯酶抑制剂、消炎剂和抗菌剂中至少一种作为活性成分的药物一起使用。在本发明中，用于治疗排尿困难的药物包括将包含作为活性成分的KMD-3213口服固体药物用晶体的药物和包含选自除KMD-3213以外的α1-AR阻断剂、抗胆碱药、5α-还原酶抑制剂、性激素剂、抗焦虑剂、拟胆碱药、胆碱酯酶抑制剂、消炎剂和抗菌剂中至少一种的药物混合，这是指包含KMD-3213作为活性成分的药物，它制成能和包含选自除KMD-3213以外的α1-AR阻断剂、抗胆碱药、5α-还原酶抑制剂、性激素剂、抗焦虑剂、拟胆碱药、胆碱酯酶抑制剂、消炎剂和抗菌剂中至少一种的药物混合使用，以及包含所述混合物的药剂盒。
在这些条件下，上式(I)所示KMD-3213的含量以及除上式(I)所示KMD-3213以外的α1-AR阻断剂、抗胆碱药、5α-还原酶抑制剂、性激素剂、抗焦虑剂、拟胆碱药、胆碱酯酶抑制剂、消炎剂和抗菌剂的含量可以适当地降低。
实施例
还通过以下参考例、实施例和对比例更详细地说明了本发明
实施例1
制备晶形α
往1gKMD-3213粗晶体中加入3ml乙酸乙酯，并将所述混合物加热至溶解。在滤去不溶物质之后，将滤液静置在室温下。在所得晶体完全沉淀之后，往其中加入10ml的乙酸乙酯。所得晶体通过过滤收集，并在真空条件下在50℃下干燥16小时，制得930mg的晶形α。
实施例2
制备晶形β
往1gKMD-3213粗晶体中加入0.4ml甲醇，并将所述混合物加热至溶解。在滤去不溶物质之后，往其中加入20ml石油醚，并剧烈振荡。所得晶体通过过滤收集，并在真空条件下在50℃下干燥16小时，制得930mg的晶形α。
实施例3
制备晶形γ
往1gKMD-3213粗晶体中加入4ml甲苯，并将所述混合物加热至溶解。在滤去不溶物质之后，将滤液静置在室温下。在所得晶体完全沉淀之后，往其中加入10ml的甲苯。所得晶体通过过滤收集，并在真空条件下在50℃下干燥16小时，制得970mg的晶形α。
试验例1
稳定性试验
在以下条件静置之后，确定实施例1-3所得各晶体以及通过冻干KMD-3213的二噁烷溶液制得的无定形物的外观和纯度。至于外观，用肉眼观察其颜色和性质来确定。纯度通过使用液相色谱的积分百分数来确定。
存储条件：
条件1：在40℃的恒温设备中放置28天；
条件2：在60℃的恒温设备中放置28天；
条件3：在80℃的恒温设备中放置25天；
条件4：在40℃和75％相对湿度的恒温设备中放置28天；
液相色谱条件：
检测器：紫外吸收光谱计(波长：225nm)
色谱柱：Intertsil ODS-3(GL Science，5微米，4.6mm×25cm)
色谱柱温度：约25℃
移动相：往3.9g磷酸二氢钠中精确地加入2.5ml稀的磷酸溶液(1→20)，并加入水，精确地制成1000ml的溶液。一种所得溶液和乙腈的5∶2混合溶液。
流速：1.0ml/分钟
结果如表1所示，就纯度和外观而言，晶形α极其稳定。
                                                   表1
 晶体   α   β   γ   无定形
 项目   外观   纯度(％)   外观   纯度(％)   外观   纯度(％)   外观   纯度(％)
 起始   白色粉末   99.90   淡黄色粉末   99.83   淡黄色粉末   99.88   白色粉末   99.79
 条件1   白色粉末   99.84   淡黄色粉末   99.73   淡黄色粉末   99.85   白色粉末   99.66
 条件2   白色粉末   99.84   淡黄褐色粉末   99.57   淡黄色粉末   99.84   淡黄色粉末   99.56
 条件3   淡黄色粉末   99.58   淡褐色粉末   98.42   淡黄色粉末   99.64   淡黄褐色粉末   99.53
 条件4   白色粉末   99.85   淡黄色粉末   99.69   淡黄色粉末   99.85   白色粉末   99.71
试验例2
吸湿性试验
如试验例1所述相同的方式，使用实施例1-3所得的晶体和无定形物进行试验。精确称量约1g的试验物质，并置于样品小瓶中。在将试验物质置于如下条件下的敞开式恒温恒湿的设备中，测量其重量变化。
存储条件：
条件1：在25℃和60％相对湿度的恒温恒湿设备中放置3天；
条件2：在40℃和75％相对湿度的恒温恒湿设备中放置3天。
结果如表2所示，晶形α、β和γ几乎没有显示吸湿性，且相比无定形物来说是稳定的。
表2
  晶体   条件1   条件2
  起始重量(mg)   变化(％)   起始重量(mg)   变化(％)
  α   947.78   -0.01   1010.59   -0.20
  β   1000.51   +0.07   1090.14   -0.08
  γ   992.79   0.00   993.04   -0.19
  无定形   1001.09   +1.61   1005.69   +1.31
实施例4
胶囊1
配方：
KMD-3213的晶形α                2.0g
D-甘露醇                        134.4g
部分α淀粉(PCS)                 26.0g
部分α淀粉(淀粉1500)            9.0g
硬脂酸镁                        1.8g
月桂基硫酸钠                    0.2g
根据以上配方，通过常规方法配制胶囊中包含2.0mgKMD-3213的1000个胶囊。
实施例5
胶囊2
配方：
KMD-3213的晶形α                2.0g
D-甘露醇                        134.4g
部分α淀粉(PCS)                 26.0g
部分α淀粉(淀粉1500)            9.0g
硬脂酸镁                        1.8g
月桂基硫酸钠                    0.5g
根据以上配方，通过常规方法配制胶囊中包含2.0mgKMD-3213的1000个胶囊。
实施例6
胶囊3
配方：
KMD-3213的晶形α                2.0g
D-甘露醇                        134.4g
部分α淀粉(PCS)                 26.0g
部分α淀粉(淀粉1500)            9.0g
硬脂酸镁                        0.9g
月桂基硫酸钠                    1.8g
根据以上配方，通过常规方法配制胶囊中包含2.0mgKMD-3213的1000个胶囊。
实施例7
胶囊4
配方：
KMD-3213的晶形α                2.0g
D-甘露醇                        134.4g
部分α淀粉(PCS)                 26.0g
部分α淀粉(淀粉1500)            9.0g
硬脂酸镁                        1.8g
月桂基硫酸钠                    1.8g
根据以上配方，通过常规方法配制胶囊中包含2.0mgKMD-3213的1000个胶囊。
实施例8
胶囊5
配方：
KMD-3213的晶形α                 4.0g
D-甘露醇                         132.4g
部分α淀粉(PCS)                  26.0g
部分α淀粉(淀粉1500)             9.0g
硬脂酸镁                         1.8g
月桂基硫酸钠                     1.8g
根据以上配方，通过常规方法配制胶囊中包含4.0mgKMD-3213的1000个胶囊。
实施例9
片剂
配方：
KMD-3213的晶形α                 4.0g
D-甘露醇                         117.0g
玉米淀粉                         7.0g
L-HPC                            7.0g
HPC-SL                           4.0g
硬脂酸镁                         1.0g
根据以上配方，通过常规方法配制片剂中包含4.0mgKMD-3213的1000个胶囊。
工业应用性
在本发明中，上式(I)所示KMD-3213的晶形α、β和γ几乎没有显示吸湿性，并且稳定。由于晶形α是很稳定的，并且在工业制备中没有什么问题，可以容易地有规律地大规模制备。所述晶形α是口服固体药物中最好的晶体。而且，所述晶形α、β和γ几乎显示了相同的均一吸湿性以及纯度降低的稳定性，而不是外观稳定性，使得所述晶形α和其它晶形的混合物可以作为活性成分用于制备本发明的口服固体药物。
因此，用于治疗排尿困难的口服固体药物可以通过包含作为活性成分的晶形α或者晶形α和其它晶形的混合物来制备。
尤其是，本发明包含晶形α活性成分的口服固体药物显示活性成分的含量不变、稳定性良好且保藏过程中含量降低小，并且它是一种治疗排尿困难的优良口服固体药物。

Claims (10)

1.一种用于口服固体药物的以下通式所示二氢吲哚化合物的晶体，
Figure A038247960002C1
其特征在于，在X-射线粉末衍射图中，其主峰2θ为5.5°±0.2°、6.1°±0.2°、9.8°±0.2°、11.1°±0.2°、12.2°±0.2°、16.4°±0.2°、19.7°±0.2°和20.0°±0.2°。
2.一种用于治疗排尿困难的口服固体药物，它包含作为活性成分的权利要求1所述的晶体。
3.如权利要求2所述的药物，其特征在于，它包含作为另一活性成分的选自除以下通式所示的二氢吲哚化合物以外的α1-肾上腺素受体阻断剂、抗胆碱药、5α-还原酶抑制剂、性激素剂、抗焦虑剂、拟胆碱药、胆碱酯酶抑制剂、消炎剂和抗菌剂中的至少一种
Figure A038247960002C2
4.如权利要求2或3所述的药物，其特征在于，所述剂型是胶囊或片剂。
5.如权利要求4所述的药物，其特征在于，所述胶囊是在遮光胶囊中填充的或者所述片剂是用具有遮光效果的包衣材料包衣的。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于，所述遮光胶囊是包含二氧化钛的胶囊。
7.如权利要求5所述的药物，其特征在于，所述具有遮光效果的包衣材料是包含二氧化钛的包衣材料。
8.一种治疗排尿困难的药物，它包括将权利要求2所述药物和包含选自除以下通式所示的二氢吲哚化合物以外的α1-肾上腺素受体阻断剂、抗胆碱药、5α-还原酶抑制剂、性激素剂、抗焦虑剂、拟胆碱药、胆碱酯酶抑制剂、消炎剂和抗菌剂中至少一种作为活性成分的药物混合
9.如权利要求2-8任一项所述的药物，其特征在于，所述排尿困难由尿道组织堵塞有关的排尿困难、排尿控制神经紊乱有关的排尿困难以及尿道功能性堵塞有关的排尿困难所致。
10.如权利要求2-8任一项所述的药物，其特征在于，所述排尿困难由前列腺肥大、尿道狭窄、尿道结石、前列腺癌、神经性膀胱或下尿道疾病所致。
CNB038247968A 2002-09-06 2003-09-05 口服固体药用晶体及治疗排尿困难的包含它的口服固体药 Expired - Lifetime CN1321111C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP262157/2002 2002-09-06
JP2002262157 2002-09-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1694867A true CN1694867A (zh) 2005-11-09
CN1321111C CN1321111C (zh) 2007-06-13

Family

ID=31973150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038247968A Expired - Lifetime CN1321111C (zh) 2002-09-06 2003-09-05 口服固体药用晶体及治疗排尿困难的包含它的口服固体药

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20060142374A1 (zh)
EP (1) EP1541554B1 (zh)
JP (1) JP4532274B2 (zh)
KR (1) KR100670592B1 (zh)
CN (1) CN1321111C (zh)
AT (1) ATE416159T1 (zh)
AU (1) AU2003264385B2 (zh)
BR (1) BR0314338A (zh)
CA (1) CA2496780C (zh)
DE (1) DE60325074D1 (zh)
ES (1) ES2316858T3 (zh)
HK (1) HK1084396A1 (zh)
HR (1) HRP20050214B1 (zh)
IL (1) IL167168A (zh)
IS (1) IS2640B (zh)
MX (1) MXPA05002549A (zh)
NO (2) NO329855B1 (zh)
NZ (1) NZ538598A (zh)
PL (1) PL375701A1 (zh)
RU (1) RU2347774C2 (zh)
TW (1) TW200407126A (zh)
UA (1) UA78854C2 (zh)
WO (1) WO2004022538A1 (zh)
ZA (1) ZA200501884B (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102010359A (zh) * 2010-09-10 2011-04-13 北京阳光诺和药物研究有限公司 β晶型西洛多辛的制备方法
CN102229558A (zh) * 2010-08-05 2011-11-02 邹巧根 西洛多辛的新晶型δ、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN102229557A (zh) * 2010-08-05 2011-11-02 邹巧根 西洛多辛的半水合物晶体、制备方法和包含它的药物组合物
CN102283816A (zh) * 2011-08-05 2011-12-21 北京海步国际医药科技发展有限公司 西洛多辛缓释片剂及其制备方法
CN103159664A (zh) * 2013-03-29 2013-06-19 深圳市海滨制药有限公司 一种赛洛多辛原料药及其制备方法、药物组合物
CN107903201A (zh) * 2017-12-27 2018-04-13 浙江天宇药业股份有限公司 一种β晶型西洛多辛的制备方法
CN109824569A (zh) * 2019-04-04 2019-05-31 重庆医药高等专科学校 一种西罗多辛晶型i及其制备方法
CN111410626A (zh) * 2019-01-04 2020-07-14 上海汇伦医药科技有限公司 赛洛多辛α-晶型的制备方法
WO2020237643A1 (zh) * 2019-05-31 2020-12-03 上海汇伦生命科技有限公司 赛洛多辛α-晶型的制备方法
CN114601826A (zh) * 2022-03-31 2022-06-10 乐泰药业有限公司 一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100339078C (zh) * 2002-12-16 2007-09-26 橘生药品工业株式会社 固体口服剂型药物
CN1930123B (zh) 2004-03-05 2010-06-23 橘生药品工业株式会社 用于预防或治疗伴有神经障碍的膀胱过度活动症的医药组合物
WO2006038611A1 (ja) * 2004-10-05 2006-04-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 下部尿路閉塞疾患に伴う蓄尿障害の予防及び／又は治療剤
JPWO2006038619A1 (ja) * 2004-10-06 2008-05-15 キッセイ薬品工業株式会社 前立腺肥大症に対する手術療法への移行予防用医薬組成物
WO2006083608A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for producing polypeptide mixtures using hydrogenolysis
EP1848415B1 (en) * 2005-02-17 2013-04-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
US7750051B2 (en) * 2006-12-14 2010-07-06 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystalline solid rasagiline base
US20100076010A1 (en) * 2007-02-26 2010-03-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Alpha 1a-adrenoceptor antagonists
WO2008106125A2 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of silodosin as alpha la-adrenoceptor antagonists
WO2008106536A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Kissei Pharmaceuticals Co., Ltd. Use of silodosin in a once daily administration for treating benign prostatic hyperplasia
EP2299993A4 (en) * 2008-06-19 2014-08-20 Teva Pharma PROCESS FOR PURIFYING THE BASE OF RASAGILINE
WO2012000926A1 (de) 2010-06-28 2012-01-05 Ratiopharm Gmbh Silodosin-cyclodextrin einschlussverbindungen
JP2013532651A (ja) 2010-07-23 2013-08-19 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー シロドシンと塩基性コポリマーとの混合物を含む経口投与用医薬品
WO2012014186A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of silodosin and its novel intermediates
WO2012077138A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Panacea Biotec Limited Methods of crystallizing (r) -1- (3 -hydroxypropyl) -5- [2- [2- [2- ( 2, 2, 2 - trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7 -carboxamide
EP2474529B1 (en) 2010-12-23 2014-05-14 Sandoz AG Crystalline forms of an active pharmaceutical ingredient
US20140243383A1 (en) * 2011-08-24 2014-08-28 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of silodosin
WO2013072935A2 (en) 2011-10-10 2013-05-23 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of silodosin
WO2014157137A1 (ja) * 2013-03-26 2014-10-02 キッセイ薬品工業株式会社 シロドシンの苦味をマスキングした経口投与製剤
WO2015015512A2 (en) * 2013-07-29 2015-02-05 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of silodosin and its gamma form
JP2015117192A (ja) * 2013-12-17 2015-06-25 東和薬品株式会社 シロドシンγ型結晶及びその製造方法
KR20160110517A (ko) 2014-02-06 2016-09-21 우베 고산 가부시키가이샤 인돌린 화합물의 제조 방법
KR20150127996A (ko) * 2014-05-08 2015-11-18 한미정밀화학주식회사 실로도신 감마형 결정의 제조방법
KR101725393B1 (ko) * 2014-07-24 2017-04-27 주식회사 경보제약 실로도신의 제조 방법 및 신규 중간체
KR101673160B1 (ko) 2014-10-24 2016-11-07 보령제약 주식회사 실로도신 γ 결정형의 제조방법
JP2016147811A (ja) * 2015-02-10 2016-08-18 ダイト株式会社 シロドシンγ型結晶の製造方法
ES2607639B1 (es) 2015-09-30 2018-02-28 Urquima, S.A Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina
KR101733084B1 (ko) 2016-07-27 2017-05-08 (주)다산메디켐 실로도신의 결정형의 제조방법
EP3354283B1 (en) 2017-06-20 2019-08-07 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin
JP2018035199A (ja) * 2017-12-07 2018-03-08 東和薬品株式会社 シロドシンγ型結晶及びその製造方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0600675B1 (en) * 1992-12-02 1998-07-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indoline compounds for the treatment of dysuria
JP3331048B2 (ja) * 1994-06-01 2002-10-07 キッセイ薬品工業株式会社 インドール誘導体
WO1999015202A1 (fr) * 1997-09-22 1999-04-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre la dysurie resultant d'une hypertrophie de la prostate
AU3011299A (en) * 1998-03-23 1999-10-18 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
JP4324266B2 (ja) * 1999-02-26 2009-09-02 キッセイ薬品工業株式会社 α１Ａアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤
JP4921646B2 (ja) * 2001-03-08 2012-04-25 キッセイ薬品工業株式会社 １−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体およびその使用方法
DE602005027881D1 (de) * 2004-10-27 2011-06-16 Kissei Pharmaceutical Indolinverbindung und verfahren zu deren herstellung

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102229558B (zh) * 2010-08-05 2013-05-08 南京海纳医药科技有限公司 西洛多辛的晶型δ、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN102229558A (zh) * 2010-08-05 2011-11-02 邹巧根 西洛多辛的新晶型δ、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN102229557A (zh) * 2010-08-05 2011-11-02 邹巧根 西洛多辛的半水合物晶体、制备方法和包含它的药物组合物
CN102229557B (zh) * 2010-08-05 2013-03-27 南京海纳医药科技有限公司 西洛多辛的半水合物晶体、制备方法和包含它的药物组合物
CN102010359A (zh) * 2010-09-10 2011-04-13 北京阳光诺和药物研究有限公司 β晶型西洛多辛的制备方法
CN102010359B (zh) * 2010-09-10 2013-01-23 北京阳光诺和药物研究有限公司 β晶型西洛多辛的制备方法
CN102283816B (zh) * 2011-08-05 2013-09-11 北京海步国际医药科技发展有限公司 西洛多辛缓释片剂及其制备方法
CN102283816A (zh) * 2011-08-05 2011-12-21 北京海步国际医药科技发展有限公司 西洛多辛缓释片剂及其制备方法
CN103159664A (zh) * 2013-03-29 2013-06-19 深圳市海滨制药有限公司 一种赛洛多辛原料药及其制备方法、药物组合物
CN103159664B (zh) * 2013-03-29 2016-03-23 深圳市海滨制药有限公司 一种赛洛多辛原料药及其制备方法、药物组合物
CN107903201A (zh) * 2017-12-27 2018-04-13 浙江天宇药业股份有限公司 一种β晶型西洛多辛的制备方法
CN107903201B (zh) * 2017-12-27 2020-09-25 浙江天宇药业股份有限公司 一种β晶型西洛多辛的制备方法
CN111410626A (zh) * 2019-01-04 2020-07-14 上海汇伦医药科技有限公司 赛洛多辛α-晶型的制备方法
CN111410626B (zh) * 2019-01-04 2022-11-04 上海汇伦医药股份有限公司 赛洛多辛α-晶型的制备方法
CN109824569A (zh) * 2019-04-04 2019-05-31 重庆医药高等专科学校 一种西罗多辛晶型i及其制备方法
CN109824569B (zh) * 2019-04-04 2022-09-20 重庆医药高等专科学校 一种西罗多辛晶型i及其制备方法
WO2020237643A1 (zh) * 2019-05-31 2020-12-03 上海汇伦生命科技有限公司 赛洛多辛α-晶型的制备方法
CN114601826A (zh) * 2022-03-31 2022-06-10 乐泰药业有限公司 一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法
CN114601826B (zh) * 2022-03-31 2024-06-04 乐泰药业有限公司 一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2004022538A1 (ja) 2005-12-22
RU2347774C2 (ru) 2009-02-27
ZA200501884B (en) 2006-05-31
NO2011011I2 (zh) 2012-10-01
IS2640B (is) 2010-06-15
CA2496780A1 (en) 2004-03-18
PL375701A1 (en) 2005-12-12
CA2496780C (en) 2011-03-15
AU2003264385B2 (en) 2009-12-17
IL167168A (en) 2010-11-30
TWI305148B (zh) 2009-01-11
EP1541554A4 (en) 2006-11-08
NO2011011I1 (no) 2011-07-25
HRP20050214B1 (hr) 2013-09-30
AU2003264385A1 (en) 2004-03-29
DE60325074D1 (de) 2009-01-15
NO20051709L (no) 2005-06-06
ATE416159T1 (de) 2008-12-15
ES2316858T3 (es) 2009-04-16
US20060142374A1 (en) 2006-06-29
RU2005109930A (ru) 2006-01-20
EP1541554A1 (en) 2005-06-15
WO2004022538A1 (ja) 2004-03-18
TW200407126A (en) 2004-05-16
NO329855B1 (no) 2011-01-10
MXPA05002549A (es) 2005-06-03
HRP20050214A2 (en) 2006-05-31
KR100670592B1 (ko) 2007-01-17
HK1084396A1 (en) 2006-07-28
IS7785A (is) 2005-04-05
CN1321111C (zh) 2007-06-13
UA78854C2 (en) 2007-04-25
KR20050057181A (ko) 2005-06-16
BR0314338A (pt) 2005-07-05
NZ538598A (en) 2007-08-31
JP4532274B2 (ja) 2010-08-25
EP1541554B1 (en) 2008-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1694867A (zh) 口服固体药用晶体及治疗排尿困难的包含它的口服固体药
CN1832949A (zh) 二肽基肽酶－iv抑制剂的磷酸盐
CN100339078C (zh) 固体口服剂型药物
CN1678305A (zh) 卡维地洛磷酸盐和/或其溶剂合物和/或相应组合物和/或治疗方法
CN1184971C (zh) 药物组合制剂
CN1303390A (zh) 抗病毒苯并咪唑化合物的新晶体形式
CN1751032A (zh) {6,7－双(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉－4－基}－(3e)的多晶型
CN1358184A (zh) 新药物
CN1615133A (zh) 卡维地洛的结晶固体及其制备方法
CN112745323B (zh) 枸橼酸爱地那非晶型h及其制备方法和用途
CN1142227A (zh) 新的噻唑烷-4-酮衍生物
CN1308307C (zh) 假多晶型的卡维地洛
CN1929839A (zh) 托哌酮的口服控释药物组合物
CN1498216A (zh) 新的奥丹西隆盐酸盐晶体和溶剂化物及其制备方法
CN1037266C (zh) 喹啉衍生物的富马酸盐及其制法和其药物组合物
CN1144801C (zh) 玻璃状已知缓激肽拮抗剂
CN105753719A (zh) 一种盐酸曲恩汀化合物
CN1915216A (zh) 坦度螺酮及其衍生物的新用途、及含有坦度螺酮的组合物
CN1880294A (zh) 右酮洛芬氨丁三醇的多晶型、其制备方法和包含它的组合物
CN101066267A (zh) 一种含有阿立哌唑微晶的固体口服药物组合物
CN1305474A (zh) 帕罗西汀马来酸盐
CN1887277A (zh) 含有降血脂成分的分散片及其制备方法
CN1193754C (zh) 释放控制型口服制剂
TW201412348A (zh) 阿戈美拉汀（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）之安定非晶質形式、其製備方法、及含有其之醫藥組合物
CN100339072C (zh) 一种美索巴莫干混悬剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1084396

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20070613

CX01 Expiry of patent term